Síndrome de Hallermann-Streiff

Discefalia óculo-mandíbulo-facial com hipotricose (síndrome discefálica de François), incluindo a forma grave e letal de Dennis-Fairhurst-Moore

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Panorama histórico

A síndrome de Hallermann-Streiff (HSS) é uma síndrome malformativa reconhecível pela associação de alterações do crânio e da face, do olho, dos dentes, do cabelo e da pele com baixa estatura proporcionada. O primeiro relato provável data de 1893 e foi publicado nos Annales de Dermatologie et de Syphiligraphie com o título de uma variedade de alopecia congénita, a «alopecia sutural», isto é, ausência de cabelo sobre as linhas das suturas cranianas; o caso era incompleto e o nome do autor surge grafado como Audry ou Aubry consoante a fonte [3, 4]. Em 1948, Hallermann publicou na Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde doentes com «face de pássaro» e catarata congénita, e em 1950 Streiff descreveu na Ophthalmologica, de forma independente, a dismorfia mandibulofacial «em cabeça de pássaro» com alterações oculares; os três casos destes dois autores fixaram a entidade [1, 3]. Em 1958, Jules François reviu os casos publicados e acrescentou a hipotricose, a atrofia cutânea, as anomalias dentárias e a baixa estatura, definindo a síndrome por sete características: discefalia com face de pássaro, anomalias dentárias, nanismo proporcionado, hipotricose, atrofia cutânea, microftalmia e catarata congénita [1, 4, 11]. O artigo de François distinguiu a nova síndrome da progeria e da disostose mandibulofacial, mas, na ausência de qualquer teste genético, é provável que a série original reunisse doentes com condições diferentes [4].

As décadas seguintes acumularam relatos de casos e revisões. Steele e Bass reuniram 50 casos em 1970 e sublinharam a ausência de ângulo mandibular e a hipoplasia das clavículas e costelas; Warburg defendeu em 1971 que o diagnóstico é duvidoso sem catarata ou microftalmia [1]. Em 1991, um número temático do American Journal of Medical Genetics publicou a revisão de Cohen, a revisão radiológica de Christian e colaboradores e relatos sobre obstrução respiratória, traqueomalácia, hipopituitarismo e sobreposição com a displasia oculodentodigital (ODDD), consolidando a noção de que as complicações da via aérea superior são a principal causa de morbilidade grave e de morte precoce [12, 16–20]. O livro de Smith registava cerca de 150 casos publicados; em 2018, Schmidt e Wollnik descreveram a HSS como uma das poucas síndromes de fenótipo muito reconhecível que permanecem sem explicação molecular, e as revisões de 2026 contam cerca de 200 doentes [3, 4, 21].

1.2 Marcos da investigação molecular

A procura de um gene seguiu três linhas. A primeira partiu da semelhança com a ODDD: em 2004, uma variante homozigótica de GJA1 foi descrita num doente com fenótipo de sobreposição HSS/ODDD, mas o mesmo trabalho não encontrou variantes de GJA1 num doente com HSS completa, e o doente com a variante foi depois reclassificado como ODDD recessiva [22, 23]. A segunda partiu da semelhança com as síndromes progeroides: em 2011, a sequenciação de LMNA, ZMPSTE24 e ICMT em oito doentes não mostrou relação com as laminopatias [24]. A terceira usou a sequenciação de exoma: em 2021, uma variante de novo em CHD6 num doente com HSS motivou um estudo funcional extenso em células estaminais pluripotentes induzidas, mas não surgiram outros doentes com variantes neste gene [4, 7]. A revisão de Cavender, Atzinger e Slavotinek, publicada em fevereiro de 2026, conclui que a etiologia permanece desconhecida em quase todos os casos e propõe critérios clínicos e um quadro de avaliação multissistémica [4].

1.3 Nomenclatura

O OMIM usa o prefixo «%» para a entrada 234100, que indica um fenótipo mendeliano confirmado ou suspeito cuja base molecular é desconhecida [1]. O epónimo «síndrome de François» desaconselha-se, porque se confunde com outra síndrome de François (OMIM 221800) [1]. A Orphanet mantém duas entidades: ORPHA:2108 para a forma habitual e ORPHA:2109 para a forma grave, também designada síndrome de Dennis-Fairhurst-Moore [2, 5]. A expressão «face de pássaro», usada nas descrições originais, tende a ser substituída por «gestalt facial característica»; Schmidt e Wollnik consideram-na inadequada e recomendam abandoná-la [4, 21].

1.4 Definição das entidades do âmbito

A HSS define-se clinicamente pela associação de catarata congénita e/ou microftalmia com a aparência facial característica (nariz fino, pequeno e afilado, que se torna «em bico» com a idade, com micrognatia ou retrognatia), acompanhada de pelo menos duas de quatro características adicionais: baixa estatura proporcionada, hipotricose ou cabelo escasso e fino, atrofia cutânea e anomalias dentárias [4]. A forma grave corresponde à irmandade descrita por Dennis, Fairhurst e Moore em 1995, com ossos longos finos e fraturas intrauterinas, crânio subossificado, face de HSS e cataratas, letal no período neonatal ou fetal; não se sabe se é a extremidade grave da HSS ou uma condição distinta [4, 6]. O diagnóstico diferencial com doenças de gene conhecido (displasia oculodentodigital, síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch, displasia óssea grácil por FAM111A, laminopatias progeroides) é parte integrante da definição, porque vários doentes publicados como HSS correspondem a estas entidades [4, 23, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Uma síndrome sem gene estabelecido

A HSS continua sem gene causal confirmado. O grupo de Schmidt e Wollnik, em Göttingen, reuniu durante cerca de dez anos uma coorte de doentes com HSS clássica e aplicou-lhe sucessivamente cariótipo, hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH), sequenciação de exoma isolada e em trio, com ADN de diferentes tecidos para detetar mosaicismo, e sequenciação de genoma isolada e em trio, sem identificar um gene comum [21]. A sequenciação de GJA1 em mais de 20 doentes com HSS clássica não identificou variantes provavelmente causais, e o exoma não revelou variantes patogénicas em genes de condições sobreponíveis, nomeadamente LMNA e ZMPSTE24 (progeria de Hutchinson-Gilford e displasia mandibuloacral), POLR3A (síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch), SLC25A24 (gerodermia progeroide), CEP152 (síndrome de Seckel) e TCOF1 (disostose mandibulofacial de Treacher Collins), nem em genes da resposta ao dano no ADN, da manutenção dos telómeros ou da instabilidade genómica; a análise dos trios também não encontrou dissomias uniparentais causais nem variantes em genes sujeitos a imprinting [4, 21]. Os autores apresentaram estes resultados numa revisão, como comunicação pessoal, sem métodos nem número exato de doentes por técnica, o que limita a sua avaliação [21]. Na revisão de 24 doentes publicados entre 2003 e 2025, três tinham cariótipo normal e apenas dois tinham sequenciação de exoma, ambos sem diagnóstico; o caso de Guerin e colaboradores juntou um exoma com análise de 82 genes de envelhecimento precoce e 1832 genes de perturbações do desenvolvimento, também negativo [4, 9]. Considera-se a HSS provavelmente genética pela elevada proporção de cataratas congénitas bilaterais e pela ausência de qualquer causa ambiental suspeita [4]. A predominância de casos esporádicos é compatível com variantes germinais de novo ou com mosaicismo, e admitem-se heterogeneidade genética, mecanismos epigenéticos e de regulação génica e interações gene-ambiente [4]. Schmidt e Wollnik consideram que a hipótese de variantes dominantes de novo continua a ser a que melhor se ajusta aos casos clássicos e atribuem a ausência de resultados a uma combinação de heterogeneidade genética extensa, variantes em elementos reguladores, pequenas alterações estruturais (por exemplo, inversões que atinjam regiões reguladoras), dissomia uniparental ou variantes em genes sujeitos a imprinting e mosaicismo somático ou reverso nas células do sangue, sem excluir modos de herança mais complexos nem exposições pré-natais; propõem sequenciação de genoma em trio com leituras curtas e longas, perfis de transcriptoma (RNA-seq), ADN de vários tecidos e coortes maiores, e admitem que, identificada a causa, venham a surgir correlações genótipo-fenótipo dentro do espetro clínico [21]. Uma explicação adicional é a heterogeneidade da própria definição clínica: as primeiras séries e muitos relatos recentes incluem doentes com outras síndromes, fenómeno de «divergência fenotípica» que os autores comparam com o da síndrome de Dubowitz [4].

2.2 Padrão de herança: dados contraditórios

O OMIM classifica a herança como «casos isolados» e regista que todos os casos foram esporádicos [1]. Os dados familiares publicados apontam em sentidos opostos e ficam registados em conjunto, porque nenhum foi confirmado molecularmente [1, 4].

A revisão de 2026 observa que, nas famílias com padrão dominante, nem todos os membros tinham a gestalt facial clássica, que várias mulheres com HSS tiveram filhos sem transmissão e que a consanguinidade parental aumentada sustenta, em alternativa, uma herança recessiva em parte dos casos [4]. A afirmação de Schmidt e Wollnik de que não há relatos formais de gémeos monozigóticos diverge do OMIM, que regista pares monozigóticos concordantes na compilação de François e pares concordantes e discordantes na revisão de Cohen; a diferença resulta provavelmente da restrição da revisão de 2018 aos casos clássicos com fotografia facial, e as gémeas monozigóticas concordantes de Sims e colaboradores foram publicadas depois [1, 21, 29]. O livro de Smith afirma que nenhum homem afetado se reproduziu; esta afirmação é contrariada pelo homem com filha afetada de Guyard, pelo homem com um filho saudável da série de David e pelo pai da família de Epée [1, 3, 15, 28].

2.3 Genes candidatos e associações não confirmadas

As variantes abaixo foram descritas em doentes com o diagnóstico clínico de HSS. A nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) foi normalizada no VariantValidator sobre o transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), na montagem GRCh38 [30].

Nenhuma destas variantes foi replicada noutro doente com HSS clássica, pelo que um resultado negativo destes genes não afeta o diagnóstico clínico e um resultado positivo em GJA1, ZMPSTE24 ou LMNA desloca, em regra, o diagnóstico para a doença conhecida desse gene [4].

2.4 CHD6: modelo celular de uma variante candidata

O trabalho de Kargapolova e colaboradores (2021) é o estudo funcional mais extenso sobre a HSS. A sequenciação de exoma do doente e dos pais, em ADN de sangue e de saliva, identificou uma única variante de novo plausível, a troca de isoleucina por metionina no resíduo 1600 de CHD6, situada no segundo domínio SANT/SLIDE (domínio CHDCT2), numa posição conservada entre espécies e também presente no domínio SLIDE de CHD1 [7]. Os autores reprogramaram fibroblastos do doente em células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) e criaram, por edição CRISPR-Cas9, linhas isogénicas com a variante em heterozigotia (como no doente) ou só com o alelo mutado, diferenciando-as em células da crista neural e em cardiomiócitos [7]. A proteína mutada ligou-se a mais locais da cromatina do que a normal, sem perder a capacidade de se ligar a nucleossomas nem de os remodelar in vitro, mas mostrou menor estabilidade térmica e falhou o recrutamento dos complexos BAF/PBAF para os promotores de genes da autofagia e da resposta ao stress; daí resultaram fluxo autofágico comprometido, acumulação de dano no ADN e marcas de senescência celular (menos heterocromatina H3K27me3, focos de HP1α, aumento da beta-galactosidase) [7]. A sobre-expressão da proteína mutada no tubo neural de embriões de galinha causou, em dois terços dos embriões, malformações faciais graves, ausência do primeiro arco branquial ou fusão do primeiro e segundo arcos, prosencéfalo aumentado e redução do mesênquima, bem como atraso do desenvolvimento ventricular e alterações do septo cardíaco [7]. Os autores interpretam a HSS como uma neurocristopatia com traços de envelhecimento precoce [7]. Os limites são claros: um único doente, sem descrição clínica publicada, e nenhuma variante adicional em CHD6 em doentes com HSS desde 2021 [4]. A associação de CHD6 à HSS integra esta síndrome no grupo das perturbações relacionadas com os genes CHD.

2.5 Relação com GJA1 e com a displasia oculodentodigital

A ODDD, causada por variantes heterozigóticas de GJA1 (conexina 43, 6q22.31), partilha com a HSS o nariz estreito, a microftalmia com microcórnea, as anomalias dentárias e a hipotricose; Meyer-Schwickerath notou essa sobreposição com a síndrome discefálica de François logo em 1957 [33]. O livro de displasias ósseas de Spranger afirma que variantes de GJA1 também causam a HSS [34]. Essa afirmação não é sustentada: o mapa fenotípico de GJA1 no OMIM inclui a ODDD dominante e recessiva, a displasia craniometafisária recessiva, a eritroqueratodermia variável e progressiva 3, a queratodermia palmoplantar com alopecia congénita e a sindactilia tipo III, mas não a HSS; o doente «Hallermann-Streiff» com variante homozigótica foi reinterpretado como ODDD recessiva; e a associação consta apenas das anotações da UniProt, sem classificação ClinGen ou GenCC [22, 23, 35]. Schmidt e Wollnik registam como consensual que o fenótipo associado às variantes recessivas da região C-terminal de GJA1 não é a HSS típica [21]. A sequenciação de GJA1 justifica-se nos doentes com sindactilia dos quarto e quinto dedos ou outros traços de ODDD [4]. A ODDD entra no diagnóstico diferencial.

2.6 Fisiopatologia das manifestações

Na ausência de um mecanismo molecular, a fisiopatologia descreve-se ao nível dos órgãos. A via aérea superior é estreita pela combinação de narinas pequenas, hipoplasia mediofacial, micrognatia com glossoptose (queda posterior da língua), microstomia e, nalguns doentes, coanas estreitas, traqueomalácia ou laringomalácia; a obstrução crónica pode evoluir para hipoventilação, hipertensão pulmonar e cor pulmonale [1, 9, 17, 18]. As alterações cranianas resultam de ossificação deficiente da calvária e das suturas, com ossos wormianos e fontanelas persistentes, e o esqueleto apendicular mostra ossos longos finos e gráceis com má demarcação entre córtex e medula, o que explica fraturas em parte dos doentes [3, 12, 36]. O olho é pequeno (microftalmia, com comprimento axial de 12 a 18 mm numa série de quatro crianças) e o cristalino opaco pode reabsorver-se espontaneamente, com risco de uveíte, glaucoma, efusões uveais, descolamentos exsudativos e opacidades corneanas [29, 37–39]. A atrofia cutânea do nariz e das áreas suturais, a hipotricose e as telangiectasias aproximam a síndrome do grupo das doenças com traços de envelhecimento, e esta semelhança orientou a pesquisa de laminopatias, até agora negativa [2, 21, 24]. Schmidt e Wollnik incluem a HSS entre os fenótipos de envelhecimento acelerado segmentar, que reproduzem traços do envelhecimento fisiológico num ou em poucos tecidos: além do nariz afilado, do cabelo fino e da hipotricose, há ossos finos com mineralização progressivamente reduzida, infeções recorrentes e perda de gordura subcutânea; um doente com diagnóstico inicial de HSS tinha uma variante de LMNA e displasia mandibuloacral [21]. A instabilidade cromossómica e genómica foi descrita num doente, mas os estudos sistemáticos de quebras cromossómicas em dois doentes foram normais, e em fibroblastos de vários doentes expostos a agentes indutores de stress a resposta ao dano no ADN, medida, por exemplo, pela histona H2AX fosforilada (γH2AX), mostrou alterações ligeiras em alguns doentes, mas não em todos [21, 24].

2.7 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

Sem gene causal não há correlações genótipo-fenótipo, estimativas de penetrância nem modificadores conhecidos. A expressividade é variável: há adultos diagnosticados na sétima década com sinais discretos e lactentes com obstrução respiratória fatal [10, 17, 40]. Não existem doenças alélicas definidas.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes de dados e frequência das características cardinais

Não existem coortes prospetivas. Os dados vêm de séries pequenas e de revisões de relatos de casos, com viés de publicação a favor das apresentações graves ou invulgares [4, 40]. A maior série clínica de um só centro reuniu 15 doentes num serviço de cirurgia plástica e reconstrutiva dos EUA (idade média 32 anos; 7 homens e 8 mulheres) [15]. A revisão de Cavender e colaboradores incluiu 24 doentes publicados entre 2003 e 2025 (10 do sexo masculino e 14 do feminino), depois de excluir os que tinham traços sugestivos de outro diagnóstico; a revisão sistemática de Abbas e colaboradores (PRISMA, registo PROSPERO CRD420251248477, pesquisa até 30 de novembro de 2025) incluiu 32 casos de 15 estudos publicados entre 1991 e 2024, de recém-nascidos a adultos de 77 anos, da Europa, Ásia, África e Américas [4, 40].

Fontes da tabela: [3, 4, 40]. As diferenças entre colunas refletem critérios de inclusão, épocas e qualidade de descrição diferentes, e nenhuma das séries permite estimar frequências populacionais [4, 40].

3.2 Crescimento e aspetos endócrinos

Um terço dos doentes nasce prematuramente, com baixo peso, ou ambos, e dois terços têm défice de crescimento pós-natal; a estatura é proporcionada e a altura final média é de 152 cm nas mulheres e de 155 a 157 cm nos homens, em regra 2 a 5 desvios-padrão abaixo da média [1, 3, 21]. Na revisão de 2026, a altura variou entre −4,4 e −1,5 desvios-padrão, 14 de 24 doentes tinham estatura abaixo do percentil 5 ou «atraso de crescimento» e 5 de 24 tinham peso reduzido; o peso e o comprimento ao nascer foram em regra normais [4]. Há doentes sem baixa estatura, como uma mulher de 26 anos com o resto do fenótipo, e adultos com défice mais acentuado (143 cm e 38 kg aos 68 anos), que levantam a possibilidade de outro diagnóstico [1, 4, 10]. O défice de hormona de crescimento é uma anomalia ocasional; Pivnick e colaboradores descreveram um rapaz de 35 meses com hipoglicemia cetótica, microgenitália e baixa estatura que tinha hipotiroidismo hipotalâmico, défice de hormona adrenocorticotrófica (ACTH), défice de hormona libertadora de gonadotrofinas e défice completo de hormona de crescimento [3, 19]. Hipogenitalismo e criptorquidia no sexo masculino e micropénis foram descritos [3, 4]. As alterações endócrinas são raras: além do hipopituitarismo, foram descritos hipotiroidismo e, num doente, hipoparatiroidismo com défice da imunidade humoral [21].

3.3 Crânio e face

O crânio é braquicefálico, com bossas frontal e parietal, calvária fina e ossificação tardia das suturas, e a calvária grande contrasta com o esqueleto facial pequeno; o perímetro cefálico é em regra normal ou no limite inferior do normal [21]; a escafocefalia, a microcefalia, a platibasia e a sela turca pouco profunda são ocasionais [1, 3]. A face combina hipoplasia malar, micrognatia com hipoplasia dos ramos mandibulares e deslocamento anterior da articulação temporomandibular, ângulo goníaco obtuso ou reto e, por vezes, ausência dos côndilos mandibulares [3, 12]. O nariz é fino, pequeno e afilado, com hipoplasia da cartilagem, e torna-se «em bico de papagaio» com a idade; o palato é estreito e alto, a boca pequena e os lábios finos [1, 3]. Há tendência para desvio do septo nasal; a mandíbula pode ter uma fenda ou covinha central e queixo duplo; as anomalias da articulação temporomandibular são comuns (aplasia ou hipoplasia dos côndilos, deslocamento anterior dos côndilos e do disco articular, ângulo mandibular obtuso, retrognatia); os seios perinasais são pequenos, e a hipoplasia maxilar com má oclusão é frequente e a mordida aberta ocasional [21]. As orelhas têm muitas vezes implantação baixa, mas forma normal, e a ausência de anomalias auriculares era um dos cinco sinais negativos de François [21]. Na série de 2026, o nariz pequeno ou as narinas pequenas existiam em 18 de 24 doentes (75%), a micrognatia em 15 (63%), a retrognatia em 12 (50%), a bossa frontal em 9 (38%), a microstomia em 7 (29%), a implantação anterior alta do cabelo em 7 (29%), o palato alto ou estreito em 5 (21%) e anomalias auriculares minor em 3 (13%) [4]. Em Caen, as deformidades craniofaciais foram registadas em 98 a 99% dos casos [41].

3.4 Olho

O defeito ocular é a principal causa de incapacidade e culmina muitas vezes em cegueira apesar da cirurgia [3]. A microftalmia é em regra bilateral e acompanha-se de microcórnea (diâmetro corneano horizontal de 5,5 a 10,5 mm e comprimento axial de 12 a 18 mm em quatro crianças indianas) [3, 37]. A catarata é total ou parcial, muitas vezes membranosa ou formada por massas cristalinianas liquefeitas de aspeto branco-leitoso, e pode reabsorver-se espontaneamente, o que se deteta na biomicroscopia ultrassónica (UBM) quando a opacidade impede o exame convencional [3, 37, 38]. Nistagmo e estrabismo são frequentes; escleróticas azuis, fendas palpebrais descendentes, colobomas da íris, coroide e disco ótico, persistência da membrana pupilar, alterações pigmentares coriorretinianas, pregas retinianas, entrópio e ptose surgem em parte dos doentes [1, 3, 4]. Na síntese de Schmidt e Wollnik, limitada aos casos clássicos, são comuns a catarata congénita, a microftalmia, as pestanas e sobrancelhas escassas, o nistagmo, o estrabismo, as escleróticas azuis e as anomalias do fundo ocular; são ocasionais os defeitos conjuntivais e corneanos, as fendas palpebrais descendentes, a hipertensão intraocular, a atrofia e o coloboma da íris, a degenerescência do vítreo, as anomalias palpebrais, a persistência da membrana pupilar, o enoftalmo, o hipotelorismo, o epicanto e a hipoplasia dos pontos lacrimais; e são raros os colobomas do disco e da coroide, a ptose, o tumor epibulbar, a afaquia e o descolamento de retina [21]. As complicações incluem glaucoma (grave em 3 de 6 doentes belgas operados de catarata), uveíte anterior, efusões uveais, descolamentos de retina, exsudativos em parte dos casos, membrana neovascular coroideia e opacidades corneanas: cinco de seis doentes belgas tinham o mesmo padrão de opacidades estromais bilaterais mal definidas, vistas por volta dos 5 anos e estáveis em 10 anos de seguimento [29, 39, 42, 43]. Foram ainda descritas distrofia retiniana pigmentar com eletrorretinograma anómalo e pregas maculares, com características do segmento posterior próximas da nanoftalmia, síndrome de Brown-McLean (edema corneano periférico após cirurgia) e descemetocelo com perfuração corneana [4, 29, 44].

3.5 Dentes e cavidade oral

As anomalias dentárias incluem dentes natais ou neonatais (7 de 24 doentes, 29%), agenesia seletiva até anodontia parcial, dentes supranumerários, persistência de dentes decíduos, hipoplasia do esmalte, microdontia, raízes curtas, má oclusão e apinhamento, com predisposição a cáries graves [1–4]. Na série norte-americana de 15 doentes, os achados variaram de dentes pequenos ou ausentes até anodontia completa [15]. Uma criança marroquina com fenótipo de sobreposição e variante homozigótica de GJA1 tinha dentes com aspeto «fantasma» por defeitos do esmalte e da dentina [31].

3.6 Pele e cabelo

A hipotricose atinge o couro cabeludo, as sobrancelhas e as pestanas, com cabelo fino e claro; a atrofia cutânea predomina no nariz e sobre as suturas, com veias visíveis, e podem existir telangiectasias e xerose [1–3]. A alopecia é mais marcada nas regiões frontal e occipital, sobretudo ao longo das linhas de sutura; Golomb e Porter descreveram uma anomalia da haste do cabelo com cutícula ausente ou mal formada, e os pelos axilares e púbicos podem ser escassos ou ausentes [21]. Numa criança de 10 anos seguida em Caen, a atrofia nasal tinha cicatrizes de ulceração provocadas pela pressão dos óculos [40].

3.7 Via aérea e aparelho respiratório

A via aérea superior estreita é a complicação potencialmente fatal mais importante [3, 16]. Na série de 15 doentes, 11 tiveram dificuldade respiratória intermitente significativa (dificuldade alimentar precoce, infeções respiratórias altas recorrentes, apneia do sono e paragem respiratória), três precisaram de traqueostomia e uma criança morreu por compromisso respiratório pós-operatório [15]. Na revisão de 2026, 7 de 24 doentes (29%) tinham infeções respiratórias recorrentes, pneumonias ou doença da via aérea, três tinham apneia obstrutiva do sono (AOS), um deles com necessidade de ventilação mecânica, e um teve dificuldade respiratória ao nascer; na revisão sistemática, a via aérea estava envolvida em mais de metade dos casos [4, 40]. Robinow descreveu um lactente com obstrução nasal desde o nascimento, pneumonias de aspiração, cor pulmonale progressivo e morte aos 11 meses, e Salbert e colaboradores um rapaz com traqueomalácia, insuficiência respiratória crónica e insuficiência cardíaca biventricular, falecido aos 6 meses [17, 18, 40]. Dificuldades alimentares graves e pneumonias causaram a morte precoce de vários lactentes, e a dificuldade respiratória no pós-operatório parece frequente [21]. A AOS pode surgir nos primeiros meses ou apenas na idade adulta: uma mulher neerlandesa de 53 anos tinha um índice de apneia-hipopneia (IAH) de 77,7 eventos por hora [9, 45]. Numa adolescente brasileira de 18 anos com linfedema dos membros inferiores, a obstrução nasal de toda a vida foi atribuída a edema linfático facial [46].

3.8 Esqueleto

A radiologia mostra crânio grande e pouco ossificado, ossos wormianos, hipoplasia mediofacial com osso nasal proeminente, ossos longos finos e gráceis com alargamento metafisário e má demarcação corticomedular, encurvamento neonatal do rádio e do cúbito, costelas finas de comprimento normal, corpos vertebrais pequenos (platispondilia em três de cinco doentes), menos centros de ossificação do esterno, metacarpos gráceis e idade óssea atrasada [3, 12]. Escoliose, lordose, escápulas aladas, pectus excavatum, hiperextensibilidade articular e espinha bífida são ocasionais [1, 3]. A revisão de 2026 identificou um subgrupo com escleróticas azuis, dentes natais e frágeis, ossos tubulares muito finos com fraturas do rádio (espontânea num caso), displasia da anca, assimetria dos membros, fontanelas grandes, pele redundante e baixa estatura grave com fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) baixo, hipotiroidismo, cardiopatia, polimicrogiria e atresia coanal; os autores não sabem se este grupo é distinto [4]. Um rapaz mexicano de 12 anos com fratura prévia do fémur sofreu uma fratura periprotésica após queda da própria altura, com diáfise femoral muito fina [36].

3.9 Neurodesenvolvimento e comportamento

A maioria dos doentes tem inteligência normal, mas foram descritos défices motores e intelectuais, por vezes graves; o défice intelectual é referido em 15% [1, 3]. Na série de 2026, 8 de 24 tinham atraso neurocognitivo, que melhorou em dois, três tinham atraso motor (marcha depois dos 16 meses) e dois hipotonia; nenhum tinha malformações cerebrais, convulsões, paralisia cerebral ou regressão [4]. Na série de 15 doentes, três tinham défice intelectual ligeiro e três grave [40]. François incluía a ausência ou o grau mínimo de défice intelectual entre os cinco sinais negativos da síndrome [21]. Hiperatividade, psicose, coreoatetose e crises tónico-clónicas generalizadas foram referidas em relatos antigos, e o défice visual grave contribui para o atraso das aquisições [3, 9, 21]. Spaepen e colaboradores sugeriram que a baixa estatura acentuada pode marcar maior risco de défice intelectual [20]. Mais recentemente foi publicado um homem de 32 anos com psicose, sem que se saiba se esta faz parte da síndrome [47].

3.10 Outros sistemas

As cardiopatias congénitas são raras (comunicações interventricular e interauricular, canal arterial persistente, estenose pulmonar e tetralogia de Fallot) [1, 4, 9, 21]. A surdez neurossensorial e a deiscência bilateral do canal semicircular posterior foram descritas [3, 48]. Fenda submucosa do palato, insuficiência velofaríngea, refluxo gastroesofágico com aspiração e necessidade de gastrostomia, anomalias renais e hepáticas, imunodeficiência e alterações hematopoiéticas surgem em casos isolados [3, 4]. Foram ainda descritos hipospadias, aumento do clitóris, assimetria ou atrofia mamária, hemi-hipertrofia, hérnias inguinais bilaterais, atresia das coanas e hipotrofia muscular, de relação incerta com a síndrome, e, em casos isolados, agenesia do corpo caloso, hidrocefalia e cerebelo pequeno, ao passo que nenhum dos 24 doentes da revisão de 2026 tinha malformações cerebrais [4, 21].

3.11 Forma grave e letal

Na irmandade de Dennis e colaboradores, um rapaz morreu no período neonatal e um feto feminino morreu às 29 semanas; ambos tinham ossos longos finos com fraturas, crânio subossificado e face de HSS, e o rapaz tinha cataratas bilaterais [6]. A displasia óssea grácil por FAM111A é o principal diagnóstico alternativo para este quadro [13, 49].

3.12 Adultos e diagnóstico tardio

A HSS pode passar despercebida até à idade adulta quando não há problemas estéticos, visuais ou respiratórios marcados: uma mulher japonesa de 68 anos foi diagnosticada depois de os cirurgiões notarem escleróticas azuis durante a cirurgia da catarata, e a família camaronesa de Epée teve a primeira consulta de oftalmologia aos 77, 39 e 19 anos, com alturas de 1,58, 1,59 e 1,60 m [10, 28]. O livro de Smith refere gravidez espontânea em mulheres afetadas [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

No recém-nascido e no lactente, a suspeita surge perante catarata congénita ou microftalmia bilateral associada a nariz pequeno e afilado, micrognatia, crânio braquicefálico com bossas e calvária mole, hipotricose das sobrancelhas e pestanas, atrofia da pele do nariz e dentes natais [2–4]. A HSS deve ser reconhecida no primeiro ano de vida; quando o quadro se torna aparente mais tarde, com perda de tecido subcutâneo, alopecia progressiva ou alterações vasculares, as síndromes progeroides passam a ser mais prováveis [4]. Na consulta de catarata pediátrica, a associação de catarata bilateral com microcefalia indica causa sindrómica: num centro londrino, entre 85 lactentes com catarata bilateral diagnosticada antes de 1 ano (1997–2001), cinco tinham microcefalia, três com síndrome de Cockayne precoce, um com síndrome Micro e um com HSS, e os autores recomendam medir o perímetro cefálico em toda a criança com catarata congénita [50]. No adulto, opacidades corneanas, comprimento axial curto com hipermetropia elevada, câmara anterior pouco profunda e escleróticas azuis, associados a nariz fino em bico, queixo retraído e estatura baixa proporcionada, podem conduzir ao diagnóstico tardio [10].

4.2 Sinais negativos que apontam para outro diagnóstico

A sindactilia dos quarto e quinto dedos, a camptodactilia ou outras anomalias dos membros sugerem ODDD; anomalias oculares complexas (descolamentos exsudativos precoces, descemetocelo, colobomas extensos) e malformações adicionais sugerem outra síndrome; anomalias auriculares e fendas palpebrais anómalas sugerem disostose mandibulofacial; atrofia muscular, artrite crónica e aterosclerose precoce sugerem uma condição progeroide; e o défice intelectual grave é invulgar na HSS [4]. Na ODDD, os ossos tubulares são largos, ao passo que na HSS são finos, e a calvária fina com ossos wormianos é própria da HSS [34].

4.3 Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de urgência são respiratórios. Ressonar, pausas respiratórias, dificuldade alimentar com engasgamento ou aspiração, choro anómalo, estridor, sibilância fixa, tosse metálica crónica, infeções respiratórias recorrentes e hipersonolência diurna exigem avaliação da via aérea e estudo do sono, porque podem traduzir AOS grave, traqueomalácia ou glossoptose, com risco de hipoxemia, cor pulmonale e morte [1, 9, 17, 18]. Uma oximetria noturna normal não exclui AOS: no caso de Guerin e colaboradores, duas oximetrias normais (dia 4 e 5 meses) precederam uma poligrafia aos 8 meses com IAH obstrutivo de 25 por hora [9]. Qualquer anestesia é uma situação de risco, porque a ventilação com máscara e a intubação podem falhar e a dificuldade aumenta com a idade [14, 51]. No olho, dor, fotofobia, olho vermelho ou turvação corneana sugerem glaucoma, uveíte ou perfuração, e a perda de visão súbita sugere descolamento de retina [29, 39, 42].

4.4 Rastreio neonatal e diagnóstico pré-natal

Não existe rastreio neonatal. A ecografia pré-natal não tem sinais específicos descritos para a forma habitual; na forma letal, os ossos longos finos com fraturas e a subossificação craniana são detetáveis, mas sobrepõem-se a displasias ósseas de gene conhecido [6, 49].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos

Não existem critérios validados por consenso. As sete características de François continuam a ser a referência histórica, e a gestalt facial foi considerada obrigatória por Schmidt e Wollnik, para quem a HSS não deve ser diagnosticada sem as alterações craniofaciais típicas enquanto a causa genética não for conhecida [4, 11, 21]. Entre os cinco sinais negativos de François contavam-se a ausência de anomalias auriculares e a ausência ou grau mínimo de défice intelectual [21]. Warburg considerava o diagnóstico duvidoso na ausência de catarata ou microftalmia [1]. A revisão de 2026 propôs critérios operacionais que todos os 24 doentes revistos cumpririam [4]:

Fonte da tabela: [4]. Estes critérios resultam de uma revisão retrospetiva de relatos, não foram testados prospetivamente e não têm sensibilidade nem especificidade conhecidas [4].

5.2 Exames complementares

A avaliação inicial inclui exame oftalmológico completo com biometria e, se a catarata impedir a observação, biomicroscopia ultrassónica e ecografia B para avaliar o cristalino, a câmara anterior e a retina antes de planear a cirurgia; a UBM pode detetar reabsorção espontânea do cristalino e evitar uma anestesia desnecessária [4, 37, 38]. O inventário esquelético no recém-nascido mostra o padrão radiológico descrito (calvária pouco ossificada, ossos wormianos, ângulo goníaco obtuso, ossos longos gráceis com alargamento metafisário, costelas finas, menos centros esternais) e ajuda a confirmar o diagnóstico [12]. A avaliação da via aérea inclui observação por otorrinolaringologia (ORL) com endoscopia das coanas, faringe e laringe, poligrafia respiratória ou polissonografia nos primeiros meses e traqueobroncoscopia perante sinais de traqueomalácia [4, 9]. A tomografia computorizada (TC) ou a ressonância magnética (RM) definem a configuração óssea facial para planeamento cirúrgico, e a TC de alta resolução dos temporais está indicada se houver surdez neurossensorial [4, 48]. A ecocardiografia e o eletrocardiograma justificam-se antes de anestesia se houver cardiopatia suspeita ou conhecida [14]. A avaliação endócrina (eixo somatotrófico, tiroide, cortisol, gonadotrofinas) justifica-se perante baixa estatura acentuada, hipoglicemia ou microgenitália [4, 19].

5.3 Papel dos testes genéticos

Não há teste confirmatório. O papel dos testes genéticos é excluir diagnósticos com gene conhecido e contribuir para a descoberta da causa [4]. A sequenciação de exoma ou de genoma, de preferência em trio, cobre GJA1 (ODDD), LMNA e ZMPSTE24 (progeria e displasia mandibuloacral), POLR3A (Wiedemann-Rautenstrauch), FAM111A (displasia óssea grácil e Kenny-Caffey), TCOF1 e restantes genes de disostose mandibulofacial, CEP152 e genes de nanismo primordial, e os genes das síndromes de Cockayne e de catarata congénita sindrómica [4, 9, 50]. O microarray cromossómico exclui variantes do número de cópias e pode revelar isodissomia uniparental, como no doente com variante de ZMPSTE24 em mosaico [25, 29]. Quando se testam genes com pseudogenes ou regiões homólogas, como GJA1, o laboratório deve garantir a especificidade da análise [35].

5.4 Limites dos testes

Um exoma negativo não exclui uma causa genética: o exoma não deteta de forma fiável variantes intrónicas profundas, rearranjos estruturais equilibrados, expansões, alterações epigenéticas nem mosaicismo de baixo nível em tecidos não sanguíneos, e a predominância de casos esporádicos torna o mosaicismo uma hipótese a considerar [4]. O doente com variante de CHD6 foi estudado em ADN de sangue e de saliva, abordagem útil quando se suspeita de mosaicismo [7]. Um resultado com uma variante de significado incerto (VUS) num gene candidato sem associação estabelecida, como CHD6, não confirma o diagnóstico; a segregação familiar e a confirmação da origem de novo são os passos indicados [4, 7].

5.5 Conteúdo do relatório

O relatório de um teste genético num doente com suspeita de HSS deve indicar o tipo de teste e a cobertura, os genes de diagnóstico diferencial analisados, e, para cada variante, o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a origem quando conhecida e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). Um resultado negativo deve referir explicitamente que não exclui a HSS, cujo diagnóstico permanece clínico [4].

5.6 Algoritmo diagnóstico

O percurso proposto é sequencial. Perante um lactente com catarata congénita e/ou microftalmia e gestalt facial sugestiva, confirmam-se pelo menos duas características de apoio e procuram-se sinais negativos; segue-se o exame oftalmológico com UBM, o inventário esquelético, a avaliação da via aérea com poligrafia e o exame dentário; depois, o microarray e o exoma ou genoma, idealmente em trio, com análise dirigida aos diagnósticos diferenciais; se o teste identificar um diagnóstico alternativo, o doente sai do âmbito da HSS; se for negativo, mantém-se o diagnóstico clínico, com reanálise periódica dos dados genómicos e consideração de genoma ou de estudo de mosaicismo [4, 9, 12].

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Sem gene causal não há diagnóstico pré-natal molecular nem diagnóstico genético pré-implantação. Se um teste identificar uma causa num diagnóstico diferencial, essa causa passa a orientar o diagnóstico reprodutivo. A ecografia morfológica pode detetar a forma letal e algumas displasias diferenciais, sem especificidade [6, 49].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Displasia oculodentodigital

A ODDD é o diferencial mais frequente; foi o motivo de exclusão de três dos doentes publicados como HSS na revisão de 2026, todos com sindactilia (uma rapariga brasileira de 5 anos, filha de pais consanguíneos, uma rapariga de 3 anos com sindactilia dos quarto e quinto dedos e uma mulher de 23 anos com fusão completa dos mesmos dedos), sem teste de GJA1 [4]. Spaepen e colaboradores descreveram em 1991 uma criança com a face da HSS, sem alterações oculares, com fenda palatina e sindactilia completa dos quarto e quinto dedos, que consideraram sobreposição das duas síndromes [20]. Na série de 54 famílias com ODDD genotipadas, a fácies característica existia em 92%, as alterações oculares em 68%, as dentárias em 70% e as digitais em 80% das famílias; a doença neurológica (30%) e a surdez de condução (26%) também ajudam a distinguir [33, 55]. A radiologia distingue-as bem: ossos tubulares largos na ODDD e finos na HSS [34]. As anomalias digitais específicas da ODDD (sindactilia dos quarto e quinto dedos, falanges hipoplásicas) são o principal elemento clínico de distinção [21].

6.3 Síndromes progeroides

A HSS partilha com as síndromes progeroides a hipotricose, a atrofia cutânea com veias visíveis e o nariz afilado. A síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch tem uma fácies que pode confundir-se com a HSS, mas é progressiva, com lipoatrofia, veias proeminentes e fontanelas largas, e leva a morte precoce [52, 53]. As síndromes progeroides dismórficas ao nascer (Wiedemann-Rautenstrauch, HSS, De Barsy, Ehlers-Danlos progeroide) distinguem-se da progeria clássica, que é normal ao nascer, pelos traços próprios e pela análise molecular [54]. A doente de 4 anos publicada como «possível HSS» que tinha défice de ZMPSTE24 por isodissomia uniparental em mosaico ilustra o risco de rotular como HSS uma laminopatia sem catarata [25].

6.4 Displasias ósseas gráceis

A osteocraniostenose (displasia óssea grácil por FAM111A) assemelha-se à HSS e chegou a ser considerada relacionada; Elliott e colaboradores notaram semelhanças radiológicas e histológicas, mas a hipoplasia esplénica não faz parte da HSS e a face é diferente [13, 49]. A forma letal de HSS e o subgrupo esquelético com fraturas descrito em 2026 devem ser estudados para FAM111A [4, 6]. Os nanismos primordiais e a síndrome 3M têm ossos finos, mas não com o alargamento metafisário nem as anomalias digitais da osteocraniostenose [49].

6.5 Outras causas de catarata e microftalmia

Na catarata congénita bilateral com microcefalia, a síndrome de Cockayne precoce foi a causa mais frequente numa série londrina, à frente da síndrome Micro e da HSS [50]. A síndrome de Nance-Horan, as síndromes de microftalmia-anoftalmia-coloboma e as cataratas congénitas hereditárias entram no diferencial quando a face não é característica [53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e fontes das recomendações

Não existe tratamento causal nem diretriz clínica publicada para a HSS [4, 14]. As recomendações disponíveis são as recomendações anestésicas da Orphananesthesia (última modificação em outubro de 2019), o quadro de avaliação proposto por Cavender e colaboradores em 2026, as recomendações de autores de relatos e séries (David e colaboradores, Guerin e colaboradores, Abbas e colaboradores) e, para cada complicação, as normas gerais da especialidade correspondente, aplicadas como noutras doenças [4, 9, 14, 15, 40]. A prioridade inicial são as complicações que ameaçam a vida e o desenvolvimento (via aérea e visão); a correção estética espera, em regra, pelo fim do crescimento [15]. O seguimento é multidisciplinar: pediatria ou genética como coordenação, oftalmologia pediátrica, ORL, pneumologia pediátrica e medicina do sono, anestesiologia, medicina dentária e ortodontia, cirurgia maxilofacial ou equipa craniofacial, endocrinologia, dermatologia e, quando necessário, imunologia ou infecciologia [4, 40].

7.2 Via aérea e apneia obstrutiva do sono

A avaliação ORL ao diagnóstico e o estudo do sono nos primeiros meses, repetido ao longo da infância, são as recomendações comuns às fontes; Guerin e colaboradores preferem a poligrafia respiratória (fluxo nasal, movimentos torácicos e abdominais, frequência cardíaca e oximetria transcutânea) ou a polissonografia à oximetria isolada, que pode subestimar a AOS [1, 4, 9]. A adenoamigdalectomia é o primeiro passo quando há hipertrofia adenoamigdalina obstrutiva, seguida de nova poligrafia ou polissonografia, porque nas malformações craniofaciais a AOS persiste com frequência após a cirurgia [9]. Quando a AOS grave persiste, discutem-se três opções numa equipa multidisciplinar. A ventilação não invasiva (VNI), por pressão positiva contínua (CPAP) ou de dois níveis (BPAP), é eficaz noutras malformações craniofaciais e foi bem-sucedida num lactente com HSS; as dificuldades são a escolha da interface num rosto com hipoplasia mediofacial, o risco de aspiração com refluxo, a tolerância a pressões elevadas e o efeito da máscara no crescimento facial, que exige vigilância maxilofacial e poligrafia sob VNI pelo menos uma vez por ano [9]. A traqueostomia resolve a obstrução e foi a opção da maioria dos casos publicados (três de 15 na série norte-americana), à custa de efeitos na alimentação oral, na fala e na socialização e de complicações (infeção, estenose, granulomas, decanulação acidental ou obstrução da cânula) [9, 15]. A cirurgia maxilofacial de avanço é eficaz na AOS, mas o avanço mediofacial exige ossificação madura e é, em regra, adiada para a adolescência tardia ou a idade adulta [9]. Numa mulher de 53 anos com IAH de 77,7, o tratamento ortodôntico e cirúrgico com avanço mandibular reduziu o IAH para 1 [45]. A traqueomalácia deve ser procurada por traqueobroncoscopia perante ruído inspiratório e expiratório precoce, sibilância fixa, infeções recorrentes ou tosse metálica crónica, e trata-se como fora da HSS [9, 18]. As infeções respiratórias recorrentes ou graves justificam referenciação a imunologia ou infecciologia e a pneumologia [4]. Numa adolescente brasileira com linfedema, a drenagem linfática cervical e facial aliviou durante meses a obstrução nasal; trata-se de um relato isolado [46].

7.3 Anestesia e período perioperatório

As cirurgias habituais (oftalmológicas, ORL, dentárias, maxilofaciais e ortopédicas) fazem-se sobretudo na infância, e a anestesia geral e a regional são ambas exequíveis, com dificuldades técnicas nas duas [14]. A Orphananesthesia recomenda avaliação pré-operatória da via aérea com imagem e consulta de ORL, exclusão de infeção broncopulmonar ativa e ecocardiograma e eletrocardiograma se houver cardiopatia [14]. A dificuldade da via aérea parece aumentar com a idade, e há relatos de dificuldade com todas as modalidades: ventilação com máscara e insuflador, laringoscopia direta e indireta (videolaringoscopia) e intubação nasal, e a intubação de adultos com HSS foi objeto de relatos próprios [14, 51, 56]. A videolaringoscopia sob indução com ventilação espontânea teve êxito, como a intubação com o laringoscópio Airtraq num lactente e com o auxílio de um condutor (bougie) num adulto [14, 40, 57]. Nos casos mais graves deve ponderar-se traqueostomia primária, e a situação de impossibilidade de intubar e de ventilar deve ser prevenida pelo planeamento [14]. A anestesia regional pode preservar a ventilação espontânea; a hiperextensibilidade articular, a fragilidade e a escoliose exigem cuidado no posicionamento; os antiepiléticos mantêm-se no perioperatório; e o pós-operatório pode complicar-se com obstrução e apneia, justificando monitorização prolongada da saturação [14]. A anestesia em regime de ambulatório é possível se a cirurgia não envolver a via aérea e houver vigilância suficiente no recobro [14]. A fragilidade cutânea complica também a cirurgia palpebral [44]. Na série de 15 doentes, uma criança morreu por compromisso respiratório pós-operatório [15].

7.4 Olho

O exame oftalmológico faz-se ao diagnóstico, e as alterações tratam-se como noutras condições, com referenciação a retina quando há achados retinianos [4]. A cirurgia da catarata deve ser precoce para preservar a visão e prevenir a ambliopia, mas é tecnicamente difícil pela microcórnea, pela microftalmia e pela catarata membranosa [15, 37, 40]. Numa série de quatro crianças, três foram submetidas a extração do cristalino e duas a cirurgia de estrabismo; ficaram sobretudo afácicas e a acuidade visual melhor corrigida passou de «fixa e segue a luz» para uma mediana pós-operatória de 20/380, com um descolamento de retina [37]. Numa lactente suíça, a lensectomia bilateral com capsulorrexe posterior e vitrectomia anterior foi seguida de correção com lentes de contacto semirrígidas e de acompanhamento visual durante 4,5 anos [40]. A UBM pré-operatória pode mostrar reabsorção espontânea do cristalino e evitar uma cirurgia desnecessária [38]. O glaucoma, frequente após cirurgia da catarata (três de seis doentes belgas), pode exigir tratamento médico e procedimentos ciclodestrutivos: nas gémeas monozigóticas, o timolol 0,25%, a prednisolona 1% e a atropina 1% tópicos precederam a extração bilateral com capsulectomia quase total, que normalizou a pressão sem timolol; o glaucoma recidivou e foi tratado com endociclofotocoagulação; num adulto chinês, a ciclocrioterapia controlou um glaucoma refratário à terapêutica médica [29, 39, 58]. As gémeas receberam prednisolona oral 1 mg/kg/dia durante uma semana após a cirurgia; os descolamentos exsudativos recorrentes não responderam à prednisolona oral, e um descemetocelo com perfuração exigiu queratoplastia penetrante, com acuidade final de 20/130 a 20/260 aos 4–5 anos [29]. Num rapaz de 7 anos, um descolamento exsudativo por membrana neovascular coroideia resolveu com bevacizumab intravítreo 1,25 mg, uso fora de indicação [42]. Na adulta japonesa, a cirurgia da catarata com goniossinequiálise e a quelação da calcificação corneana com ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) melhoraram a acuidade e estabilizaram a pressão sem medicação [10]. A proteção da pele nasal atrófica contra a pressão dos óculos deve ser considerada, porque a ulceração por pressão foi descrita [40].

7.5 Dentes, maxilares e face

A avaliação dentária e ortodôntica deve incluir exame clínico e radiografias (interproximais, periapicais individualizadas e ortopantomografia) para hipodontia, raízes curtas e outras anomalias, com ênfase na prevenção e numa higiene oral rigorosa, porque há predisposição a cáries graves e precoces; a agenesia dentária grave pode justificar referenciação a um especialista em alimentação, e a configuração óssea facial estuda-se por TC ou RM com uma equipa craniofacial [4]. Os dentes natais e as extrações de dentes com abcesso, as próteses removíveis na infância e o controlo comportamental fazem parte dos relatos [31, 40]. Num doente seguido durante 20 anos em Estrasburgo, a genioplastia precoce melhorou o crescimento facial, os implantes dentários colocados antes do fim do crescimento deram ancoragem ortodôntica e a cirurgia ortognática complementar completou a oclusão e a estética [59]. A rinoplastia, o aumento facial e a cirurgia mandibular foram realizados com êxito após o crescimento [15]. O lipofilling nasal (enxerto de gordura autóloga) melhorou a cor e a textura da pele atrófica do nariz em dois doentes de Caen [41]. A história de medicação antirreabsortiva não impediu o movimento dentário nem causou osteonecrose numa doente adulta tratada com ortodontia e cirurgia [45].

7.6 Crescimento e endocrinologia

A altura e o peso monitorizam-se regularmente, com vigilância de assimetria e escoliose, e a baixa estatura justifica consulta de endocrinologia; a eficácia da hormona de crescimento na HSS é desconhecida [4]. Quando existe défice demonstrado de hormona de crescimento ou hipopituitarismo, como no doente de Pivnick e colaboradores, a reposição segue as normas desse défice [19]. Uma lactente suíça recebeu hormona de crescimento, sem dose descrita no resumo disponível [40]. Não há dose de somatropina publicada para a HSS; usa-se a dose do rótulo para o défice de hormona de crescimento pediátrico, o que constitui extrapolação: 0,16 a 0,24 mg/kg/semana em 6 ou 7 injeções subcutâneas (SC) no rótulo da Food and Drug Administration (FDA) norte-americana de Genotropin® e 0,025 a 0,035 mg/kg/dia (ou 0,7 a 1,0 mg/m²/dia) no resumo das características do medicamento (RCM) de Omnitrope® aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) [60, 61]. Na HSS, as advertências mais relevantes são respiratórias: o rótulo norte-americano contraindica a somatropina nas crianças com síndrome de Prader-Willi com obstrução da via aérea superior ou apneia do sono, por mortes súbitas descritas, e recomenda avaliar a via aérea antes de iniciar; o RCM europeu contraindica a somatropina na insuficiência respiratória aguda e na doença crítica aguda e adverte para epifisiólise femoral, hipertensão intracraniana benigna e agravamento de escoliose [60, 61]. Por analogia, uma criança com HSS e AOS deve ter a via aérea avaliada e tratada antes e durante o tratamento [9, 60]. O tratamento suspende-se com as epífises fundidas [60].

7.7 Pele, cabelo, ortopedia, audição e neurodesenvolvimento

A hipotricose e o cabelo escasso justificam avaliação dermatológica [4]. A fragilidade óssea dos ossos longos finos implica planeamento ortopédico individual: num rapaz de 12 anos com fratura periprotésica do fémur foi usada redução aberta e fixação interna com placa de baixo perfil, com boa evolução aos 6 meses [36]. A escoliose vigia-se clinicamente [4]. Perante surdez neurossensorial faz-se TC de alta resolução dos temporais, e o implante coclear pode ser considerado segundo os critérios habituais [48]. O défice visual grave exige intervenção precoce de estimulação visual e de desenvolvimento; no caso de Guerin e colaboradores, as aquisições psicomotoras melhoraram depois do controlo da AOS [9]. As dificuldades alimentares, o refluxo e a aspiração podem exigir gastrostomia, com ou sem fundoplicatura [4, 9].

7.8 Saúde mental

Num homem de 32 anos com HSS e psicose, a risperidona resolveu a psicose e a ideação suicida em 6 dias [47]. O relato não indica a dose; o rótulo norte-americano da risperidona oral recomenda, na esquizofrenia do adulto, início com 2 mg/dia, aumentos de 1 a 2 mg, dose-alvo de 4 a 8 mg/dia e intervalo eficaz de 4 a 16 mg/dia, e, no adolescente, início com 0,5 mg e alvo de 3 mg/dia [62]. Não há dados específicos sobre a resposta a psicofármacos na HSS.

7.9 Fármacos citados: doses e fontes

7.10 Situação regulamentar

7.11 Evidência das intervenções e ensaios

Não há ensaios clínicos na HSS: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026 não devolveu estudos para «Hallermann», «Streiff» ou «oculomandibulofacial» (os resultados para «Streiff» correspondiam a um apelido) [64]. A evidência sobre intervenções vem de relatos e séries:

Nenhum destes estudos tem grupo de comparação, intervalos de confiança ou desfechos padronizados, e a publicação seletiva de casos com bom resultado é provável; os resultados não permitem comparar opções entre si [40].

7.12 Terapia génica e terapias em investigação

Sem gene causal, não há alvo para terapia génica, edição génica ou terapêutica molecular dirigida, e não existem programas pré-clínicos ou clínicos dirigidos à HSS. O modelo celular de CHD6 sugere vias de autofagia e de resposta ao dano no ADN, mas não originou estudos terapêuticos [7].

7.13 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026 foram publicadas a revisão de Cavender e colaboradores (fevereiro de 2026), com critérios clínicos e quadro de avaliação propostos, e a revisão sistemática de Abbas e colaboradores (junho de 2026), que sublinha a VNI como primeira linha para a AOS do lactente e a avaliação precoce da via aérea e do olho [4, 40]. Foram publicados também o relato de uma fratura periprotésica do fémur e uma correção ao artigo de Preudhomme e colaboradores (setembro de 2026) [36, 65]. Todas são revisões e relatos de casos; não houve ensaios, comunicados de empresas nem decisões regulamentares.

7.14 Agentes e situações a evitar

Não há fármacos contraindicados especificamente pela HSS. A anestesia sem planeamento da via aérea é a situação de maior risco, e o pós-operatório exige monitorização prolongada da saturação [14]. A somatropina não se inicia sem avaliação da via aérea, por analogia com a síndrome de Prader-Willi [60]. A pressão das armações dos óculos sobre a pele nasal atrófica deve ser evitada [40].

7.15 Gravidez, transição e idade adulta

A gravidez espontânea em mulheres com HSS está descrita, e mulheres afetadas tiveram filhos saudáveis [1, 3, 15]. A Orphananesthesia não tem dados de anestesia obstétrica, e a via aérea difícil, que se agrava com a idade, deve ser avaliada antes do parto [14, 51]. Na transição para a idade adulta mantêm-se a vigilância do sono (a AOS pode surgir ou agravar-se no adulto), do glaucoma e da córnea, e a reabilitação maxilofacial e dentária definitiva concentra-se depois do fim do crescimento [10, 15, 45, 59].

7.16 Recomendações e divergências

As fontes concordam na avaliação precoce da via aérea e do olho e na cirurgia precoce da catarata [4, 9, 15, 40]. Divergem na segunda linha da AOS do lactente: a traqueostomia foi a opção mais usada nos casos publicados, ao passo que Guerin e colaboradores e a revisão de Abbas propõem a VNI como primeira opção quando a cirurgia ORL não basta [9, 15, 40]. Sobre a hormona de crescimento, Cavender considera a eficácia desconhecida, enquanto Pivnick recomenda avaliação endócrina perante sinais de hipopituitarismo, sem contradição entre ambos [4, 19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Bases do aconselhamento

O aconselhamento parte de três factos: a causa é desconhecida, a herança não está estabelecida e quase todos os casos são esporádicos [1, 2, 4]. Os números de risco não podem, por isso, derivar de um modelo mendeliano confirmado e baseiam-se em observações empíricas limitadas, que devem ser apresentadas como tal.

8.2 Risco para os irmãos

Para os pais saudáveis de uma criança com HSS esporádica, a experiência publicada mostra recorrência rara: na série norte-americana de 15 doentes nenhum tinha irmãos afetados, e na revisão de 24 doentes publicados entre 2003 e 2025 nenhum tinha história familiar [4, 15]. A recorrência em irmãos está, contudo, descrita em famílias consanguíneas (Bueno-Sanchez), na compilação de François (pelo menos dez famílias com dois ou mais casos, quase todas em irmãos) e na forma letal de Dennis e colaboradores, o que mantém em aberto uma herança autossómica recessiva em parte das famílias ou mosaicismo germinal parental [1, 6]. Quando os pais são consanguíneos ou já existe recorrência, o risco teórico para cada irmão é o de uma doença recessiva (25%), assumindo esse modelo, e deve ser explicado como hipótese [1, 4]. Os gémeos monozigóticos podem ser concordantes ou discordantes, e um par dizigótico foi discordante [1, 27, 29].

8.3 Risco para a descendência de um doente

Mulheres e homens com HSS tiveram filhos: na série norte-americana, quatro de 15 doentes tinham filhos saudáveis, e várias mulheres com HSS tiveram descendência sem transmissão [4, 15]. Em sentido contrário, estão descritas transmissões verticais (pai e filha de Guyard; cinco casos em três gerações com transmissão de homem para homem; pai, filha e neta nos Camarões), compatíveis com herança autossómica dominante, que implicaria um risco de 50% para cada filho [1, 28]. Na família de Harrod e Friedman, a mãe, a irmã e o filho da doente tinham apenas catarata congénita, de significado incerto [26]. A informação ao doente adulto deve incluir este intervalo de possibilidades e a recomendação de avaliação oftalmológica precoce de qualquer filho [4, 26].

8.4 Teste em cascata, portadores e diagnóstico pré-natal

Sem gene identificado não há teste em cascata, deteção de portadores, diagnóstico pré-natal molecular nem diagnóstico genético pré-implantação. A sequenciação de exoma ou genoma do caso índice e dos pais é útil para excluir diagnósticos diferenciais de gene conhecido, cujo risco de recorrência e opções reprodutivas são definidos (por exemplo, ODDD autossómica dominante ou recessiva, défice de ZMPSTE24 autossómico recessivo) [4, 25, 33]. A ecografia fetal pode detetar alterações esqueléticas graves como as da forma letal, sem especificidade [6].

8.5 Aconselhamento de menores e de doentes com défice visual

O aconselhamento de crianças e adolescentes com HSS centra-se na explicação da condição e da vigilância, com a informação reprodutiva guardada para a idade em que possa ser compreendida e decidida pelo próprio. O défice visual grave e, numa minoria, o défice intelectual exigem materiais adaptados [3, 4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A Orphanet classifica a prevalência como desconhecida [2]. Contam-se cerca de 200 doentes publicados no mundo, número que mede relatos e não frequência populacional [4]. Em 2018, Schmidt e Wollnik contavam menos de 200 indivíduos com diagnóstico sugerido de HSS e consideravam que parte deles corresponde apenas a um espetro da síndrome ou a outra entidade, observação que também fizeram na sua própria coorte [21]. O único dado populacional vem de um inquérito a 27 472 recém-nascidos consecutivos numa grande maternidade de Tóquio, publicado em 1990, que registou um caso de HSS; Cavender e colaboradores leem-no como incidência de 1 em 27 472 nascimentos, mas trata-se de um único caso numa amostra hospitalar, sem intervalo de confiança útil [4, 8]. Uma carta de Numabe e Kosaki (2021) sobre a prevalência na população pediátrica japonesa é citada por Guerin e colaboradores e por Ramírez e Davila como estimativa de 1 por 10 milhões; os dois números diferem em mais de duas ordens de grandeza e medem coisas diferentes (um caso num inquérito neonatal hospitalar contra uma estimativa de prevalência pediátrica nacional) [4, 9, 36]. A razão de sexos é próxima de 1 (42 homens e 46 mulheres na compilação de François; 10 e 14 na revisão de 2026) [1, 4].

9.2 Distribuição geográfica e populações

A HSS foi descrita em todos os continentes. A revisão sistemática de 2026 incluiu casos da Europa, Ásia, África e Américas [40]. Nos EUA, a série de 15 doentes de Wake Forest é a maior de um só centro, e os relatos incluem lactentes com obstrução respiratória fatal e gémeas de ascendência filipina [15, 17, 18, 29]. Na Europa há relatos e séries da Bélgica (seis doentes com opacidades corneanas), da Alemanha (oito doentes estudados para laminopatias), da Suíça, de França, dos Países Baixos e de Espanha [9, 24, 39, 41, 43, 45, 59]. No Japão, além do inquérito neonatal, foi publicada uma doente diagnosticada aos 68 anos e um estudo sobre o sucesso reprodutivo [8, 10, 66]. Entre os casos familiares com padrão dominante conta-se a família dos Camarões, e entre os casos com consanguinidade parental os do Paquistão (variante de TRPM7) e do Brasil (doente excluída por provável ODDD) [1, 4, 28, 32]. No Brasil foi também publicada, em São José do Rio Preto, uma adolescente com HSS e linfedema dos membros inferiores [46]. As fontes consultadas não descrevem doentes portugueses nem dados de frequência em Portugal ou no Brasil, e não se identificou população fundadora.

9.3 Populações especiais

O défice visual grave condiciona a escolaridade e a autonomia, e a maioria dos doentes tem inteligência normal, o que favorece a inclusão escolar com apoio visual [3, 4]. Em contextos com acesso limitado a cuidados, o diagnóstico pode ser feito só na idade adulta, numa campanha de rastreio de catarata, como na família dos Camarões [28]. As diferenças étnicas na morfologia facial podem modificar a gestalt: Pivnick e colaboradores atribuíram ao contexto étnico a apresentação facial menos clássica de um rapaz negro [19].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

A Orphanet associa à HSS a ERN ITHACA (síndromes malformativas, défice intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento), a ERN-Skin (doenças cutâneas raras), a ERN BOND (doenças ósseas raras) e a ERN-RND (doenças neurológicas raras), bem como redes nacionais em França (AnDDI-Rares, DéfiScience, FIMARAD, OSCAR), na Alemanha (DRN-HAUT, DRN-RND, NetsOs, dITHACA), na Suíça (SwissITHACA e redes suíças de doenças neurológicas e cutâneas raras) e nos Países Baixos (Radboudumc AGORA) [2]. A Orphanet lista 477 centros especializados, 107 testes diagnósticos, 133 associações de doentes (na maioria genéricas ou de doenças raras em geral), 33 registos e um artigo para o público em sueco (Socialstyrelsen, 2024) [2]. As recomendações anestésicas da Orphananesthesia estão disponíveis em inglês e em checo [2, 14].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Lactente com HSS e apneia obstrutiva grave tratada com ventilação não invasiva

Guerin e colaboradores, do Centro Hospitalar Universitário Vaudois (Lausana), publicaram em 2022 o caso de uma rapariga nascida às 38 semanas, após gravidez normal, com peso de 3110 g (percentil 25–50), comprimento de 47 cm (percentil 5) e perímetro cefálico de 32,5 cm (percentil 5) [9]. Ao nascer tinha nariz minúsculo com hipoplasia marcada da cartilagem nasal e atrofia cutânea, micro-retrognatia, microcefalia, quatro dentes neonatais (incisivos centrais superiores e inferiores), catarata congénita bilateral, comunicação interauricular e duas pequenas comunicações interventriculares apicais; o diagnóstico de HSS foi clínico [9]. A sequenciação de exoma, com análise de 82 genes de envelhecimento precoce e 1832 genes de perturbações do desenvolvimento, não identificou causa [9]. A endoscopia ORL ao terceiro dia mostrou coanas estreitas mas permeáveis, sem laringotraqueomalácia nem hipertrofia adenoamigdalina, e as oximetrias noturnas ao quarto dia e aos 5 meses foram normais [9].

Nos meses seguintes surgiram atraso do neurodesenvolvimento e falência de crescimento por dificuldades alimentares multifatoriais, aspirações diárias e refluxo gastroesofágico grave [9]. Aos 8 meses, internada para investigação, tinha hipotonia axial (controlo cefálico difícil, sem posição de sentado), boa preensão e boa interação apesar do défice visual; foram observadas apneias, e a poligrafia mostrou AOS grave, com IAH obstrutivo de 25 por hora e 0,4% da noite com saturação de oxigénio inferior a 90%, sem hipercapnia [9]. A nova endoscopia revelou coanas ainda estreitas e hipertrofia dos adenoides; foram realizadas adenoidectomia e gastrostomia cirúrgica (sem cirurgia antirrefluxo), com peso de 3870 g, abaixo do percentil 3 [9].

Seis semanas depois, o ressonar e o sono fragmentado persistiam e a poligrafia mostrou agravamento, com IAH obstrutivo de 140 por hora e 41% da noite com saturação inferior a 90% [9]. Foi proposta traqueostomia, mas, após discussão entre pais, ORL, cirurgia maxilofacial, cuidados intensivos, pneumologia e fisioterapia, optou-se por tentar VNI noturna aos 10 meses (4450 g e 59,5 cm), numa unidade de cuidados intermédios [9]. A CPAP nasal foi bem tolerada mas não melhorou a obstrução, e o aumento da pressão expiratória foi mal tolerado; passou-se a BPAP em modo espontâneo, com circuito único e máscara nasal pediátrica, titulada para pressão expiratória de 5 e inspiratória de 9 cmH2O, e a alimentação entérica passou a ser só diurna para reduzir o risco de aspiração [9]. Ao fim de 5 dias, o IAH obstrutivo era de 7,6 por hora, com 1% do tempo abaixo de 90% de saturação [9]. O traçado poligráfico antes e sob VNI está na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9669373/figure/F1/), que mostra hipopneias frequentes com dessaturações sem ventilação e respiração regular sem eventos obstrutivos sob BPAP [9].

A criança teve alta com os pais treinados na VNI e na gastrostomia; no ano seguinte não houve eventos adversos, a mediana de uso foi de 8 horas por noite e não foram necessários ajustes [9]. Um ano depois, a poligrafia sob VNI mostrou IAH de 1,4 por hora e menos de 1% do tempo com saturação inferior a 90%; as avaliações maxilofaciais não mostraram deformação facial atribuível à máscara, e os pais referiram melhoria rápida das aquisições psicomotoras, da interação e do comportamento [9]. Aos 2 anos, o neurodesenvolvimento correspondia ao de uma criança de 12 meses [9].

10.2 Leitura clínica do caso

O caso ilustra três aspetos da HSS: a AOS pode surgir ou agravar-se rapidamente nos primeiros meses, a oximetria noturna normal não a exclui e a adenoidectomia pode não bastar [9]. A escolha da VNI em vez da traqueostomia resultou de uma decisão multidisciplinar num centro com experiência em ventilação pediátrica e com pais motivados, e os autores apresentam-na como ponte para a cirurgia maxilofacial futura; a traqueostomia continua a ser a opção mais usada nos casos publicados, e o sucesso de um caso isolado não estabelece a VNI como conduta de rotina [9, 15]. A figura facial de uma criança com HSS (escleróticas azuis, estrabismo, nariz fino de asas pequenas, mandíbula pequena e retraída, cabelo, sobrancelhas e pestanas escassos) está reproduzida na revisão de 2026 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13628979/figure/Fig2/) [4].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico vital depende sobretudo da via aérea no primeiro ano: estão publicadas mortes aos 6 e aos 11 meses por insuficiência respiratória, cor pulmonale e aspiração, e uma morte pós-operatória por compromisso respiratório na série de 15 doentes, três dos quais precisaram de traqueostomia [15, 17, 18]. A revisão sistemática de 2026 refere melhoria parcial com tratamento multidisciplinar na maioria dos casos e mortalidade na insuficiência respiratória neonatal grave [40]. Ultrapassada a infância, a sobrevida pode estender-se à sétima e oitava décadas (doentes com 68 e 77 anos) [10, 28]. Não há estudos formais da esperança de vida depois da infância; Schmidt e Wollnik admitem que as complicações da via aérea e o início precoce de doenças associadas ao envelhecimento a encurtem, sem dados que o quantifiquem [21]. O prognóstico funcional depende da visão: o defeito ocular culmina muitas vezes em cegueira apesar da cirurgia, e as séries cirúrgicas descrevem melhoria moderada (mediana de 20/380 numa série de quatro crianças; 20/130 a 20/260 nas gémeas aos 4–5 anos) com complicações frequentes (glaucoma em três de seis doentes belgas, descolamentos de retina, perfuração corneana) [3, 29, 37, 39]. A maioria tem inteligência normal, com défice intelectual em cerca de 15% [1, 3]. A altura final média é de 152 cm nas mulheres e de 155 a 157 cm nos homens [3]. A forma grave descrita por Dennis e colaboradores é letal [6].

11.2 Tabela de vigilância

Não existem intervalos de vigilância validados para a HSS; a tabela reúne as recomendações das fontes e indica quando o intervalo não está publicado.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Hallermann-Streiff é uma síndrome malformativa de diagnóstico clínico, definida pela associação de catarata congénita e/ou microftalmia com uma face característica (nariz fino e afilado, micrognatia ou retrognatia, crânio braquicefálico com bossas) e por pelo menos duas de quatro características adicionais: baixa estatura proporcionada, hipotricose, atrofia cutânea e anomalias dentárias. Cerca de 200 doentes foram publicados, quase todos esporádicos, e a prevalência é desconhecida. Quase oito décadas depois das descrições de Hallermann e Streiff não há gene estabelecido: as variantes descritas em GJA1, ZMPSTE24, LMNA e TRPM7 correspondem a diagnósticos alternativos ou não foram replicadas, e a variante de novo em CHD6, estudada num modelo celular que aponta para alterações da autofagia e da resposta ao dano no ADN, permanece num único doente. A herança continua indeterminada, com famílias de padrão dominante, irmandades com consanguinidade e numerosos casos isolados.

A gestão é sintomática e multidisciplinar. A via aérea superior estreita é a principal causa de morte na infância e exige avaliação ORL e estudo do sono desde os primeiros meses, planeamento de qualquer anestesia e escolha individual entre cirurgia ORL, ventilação não invasiva, traqueostomia e cirurgia maxilofacial. O defeito ocular é a principal causa de incapacidade e pede cirurgia precoce da catarata, vigilância de glaucoma, uveíte, córnea e retina, e reabilitação visual. Os cuidados dentários preventivos, o acompanhamento do crescimento com avaliação endócrina quando indicado e a reconstrução maxilofacial depois do crescimento completam o plano. O diagnóstico diferencial com a displasia oculodentodigital, as síndromes progeroides e a displasia óssea grácil, apoiado na sequenciação de exoma ou genoma, evita rotular como HSS doenças de gene conhecido e é também o caminho para identificar a causa.

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