Síndrome de Grange (YY1AP1)

Arteriopatia estenoclusiva multifocal de início precoce, semelhante à displasia fibromuscular, com braquissindactilia, fragilidade óssea, cardiopatia congénita e alterações do neurodesenvolvimento de penetrância variável, causada por variantes bialélicas de perda de função em YY1AP1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e delimitação clínica

A síndrome de Grange foi descrita em 1998 por D. K. Grange, I. C. Balfour, S. C. Chen e E. G. Wood, do Departamento de Pediatria da Saint Louis University (Missouri, EUA), numa fratria em que quatro de nove irmãos apresentavam estenose das artérias renais com hipertensão crónica, estenose ou oclusão variável de artérias cerebrais, abdominais e provavelmente coronárias, atribuída a displasia fibromuscular (DFM), anomalias cardíacas congénitas, braquidactilia e sindactilia das mãos e dos pés e uma fragilidade óssea compatível com uma forma ligeira de osteogénese imperfeita; três dos afetados tinham dificuldades de aprendizagem ligeiras a moderadas, e os pais e os restantes cinco irmãos tinham mãos e pés normais e nenhuma história de fraturas excessivas [20]. A entrada do catálogo OMIM, criada em abril de 1998, descreve a probanda de 29 anos com canal arterial persistente (PCA) laqueado aos 14 meses, válvula aórtica bicúspide com insuficiência ligeira a moderada, comunicação interventricular perimembranosa residual, fraturas múltiplas com mineralização reduzida, oclusões cerebrais documentadas aos 26 anos e oclusão completa do tronco celíaco com estenose de 75% da artéria mesentérica superior; o irmão de 27 anos tinha válvula bicúspide, estenose pulmonar ligeira, estenose renal bilateral com hipertensão e um padrão angiográfico cerebral de moyamoya grave; uma irmã, com fraturas numerosas e hipertensão desde os 5 anos, morreu subitamente aos 18 anos [1].

Como cada componente isolado da síndrome (DFM, braquidactilia, sindactilia, osteogénese imperfeita) era conhecido como traço autossómico dominante em muitas famílias, os autores de 1998 admitiram três explicações para a recorrência entre irmãos de pais não afetados: herança autossómica recessiva, herança autossómica dominante com penetrância reduzida, ou mosaicismo gonadal parental para uma mutação de um gene ou de genes contíguos [20]. Seguiram-se relatos isolados que consolidaram o fenótipo: em 2001, Weymann e colaboradores, em Zurique, descreveram um rapaz de 15 anos com estenoses e oclusões de artérias cranianas, renais e celíaca, aneurisma da artéria basilar, sindactilia cutânea e défice intelectual limítrofe, sublinhando que o padrão clínico e radiológico diferia da DFM e da doença moyamoya [21]; em 2006, Wallerstein e colaboradores, em Nova Jérsia, descreveram uma rapariga de 3 anos com braquissindactilia, estenose renal com hipertensão e fragilidade óssea, sem cardiopatia, o que mostrou que a cardiopatia congénita não é obrigatória [22]; e em 2012 Volonghi e colaboradores, em Brescia, apresentaram uma jovem de 18 anos com hemorragia subaracnoideia por rotura de aneurisma da basilar, vasculopatia extensa, dismorfia facial e braquissindactilia, propondo a síndrome como causa identificável de AVC no adulto jovem [23].

1.2. Identificação do gene e expansão do espetro

Em 2017, o grupo de Dianna Milewicz, em Houston, sequenciou o exoma dos pais não afetados e de dois filhos afetados da família original (designada DVD047) e identificou, como únicas variantes compatíveis com um modelo recessivo, duas variantes sem sentido em YY1AP1 em heterozigotia composta; a sequenciação de Sanger confirmou-as no terceiro irmão afetado [6]. No mesmo trabalho foram identificadas variantes homozigóticas de perda de função nos doentes de Weymann e de Wallerstein e numa terceira criança com défice intelectual limítrofe, e foram realizados os estudos funcionais que situaram a proteína no complexo de remodelação da cromatina INO80 e mostraram o seu papel na proliferação e diferenciação das células musculares lisas vasculares [6]. A partir de então, o espetro alélico alargou-se a variantes intrónicas que alteram o splicing [10], a um alelo missense associado a início vascular tardio [11], a deleções intragénicas detetadas por sequenciação do genoma ou por análise de variação do número de cópias a partir de dados de exoma [7, 13], e o espetro clínico estendeu-se ao AVC hemorrágico na primeira infância [24], ao lactente com PCA e hipertensão [12], à primeira coorte familiar alargada, com oito afetados e predomínio de fraturas [9], e ao diagnóstico estabelecido apenas por deficiência intelectual e sindactilia, antes de qualquer sinal vascular [8].

1.3. Nomenclatura e definição da entidade

O OMIM designa a entidade «Grange syndrome; GRNG» e regista como títulos alternativos «arterial occlusive disease, progressive, with hypertension, heart defects, bone fragility, and brachysyndactyly» e «Grange occlusive arterial syndrome»; a relação fenótipo-gene tem a chave de mapeamento 3 (base molecular conhecida), com herança autossómica recessiva [1]. A Orphanet (ORPHA:79094) define-a como síndrome rara de anomalias congénitas múltiplas caracterizada por hipertensão de início precoce e lesões estenóticas multifocais de várias artérias, incluindo as cerebrais, renais, abdominais e coronárias, com traços adicionais variáveis: dificuldades de aprendizagem, dismorfia facial ligeira, anomalias dos dedos das mãos e dos pés, fragilidade óssea e cardiopatia congénita [2]. Para efeitos deste artigo, a síndrome de Grange é a doença causada por variantes bialélicas patogénicas de YY1AP1; quadros clínicos semelhantes sem variantes bialélicas de YY1AP1 — como o fenótipo «Grange-like» descrito em 2026 com uma variante de novo de RNF213 [25] — tratam-se como diagnóstico diferencial. A designação «DFM-like» usada para a arteriopatia reflete a classificação angiográfica da lesão, não uma identidade com a DFM do adulto, cuja definição de consenso exige a exclusão das doenças arteriais monogénicas [14, 15].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene YY1AP1 e a sua origem evolutiva

YY1AP1 situa-se em 1q22 e codifica a proteína 1 associada a YY1 (yin yang 1-associated protein 1), identificada como coativadora do fator de transcrição YY1 [4, 6]. O gene foi clonado em 2001 com o nome HCCA2, a partir de carcinomas hepatocelulares, nos quais se expressava em 79% das amostras e não no fígado adulto normal [3]. A análise de Kuryshev e colaboradores, resumida no OMIM, mostrou que YY1AP1 nasceu da fusão da região 5′ do gene ASH1L com a região 3′ do gene GON4L durante uma duplicação segmentar em tandem no cromossoma 1, e que a sua extremidade 3′ deriva de uma repetição terminal longa de um retrovírus endógeno (MER51A) inserida no antigo exão 21 de GON4L; a proteína de 750 aminoácidos partilha 748 resíduos com os aminoácidos 590 a 1337 de GON4L, e a expressão é ubíqua, com níveis máximos no testículo e no músculo esquelético [3]. Esta origem tem consequências práticas: o gene não existe no genoma dos roedores, o que impede modelos murinos e obriga a estudar a proteína em células humanas, e a proteína de ratinho mais próxima (UniProt E9Q507, 2242 resíduos) só partilha cerca de 220 aminoácidos N-terminais com 80% de identidade [6, 13, 26]. Existem mais de nove isoformas; nas células musculares lisas e na parede aórtica detetam-se sobretudo as isoformas ENST00000295566 e ENST00000404643, com uma proteína de cerca de 88 kDa [6]. O transcrito MANE Select é o NM_139119.3 (ENST00000355499.9; região codificante entre os nucleótidos 268 e 2520), enquanto a maioria dos relatos clínicos descreve as variantes no NM_001198903.1, uma isoforma mais longa; a diferença de numeração entre os dois transcritos obriga a converter as descrições numa ferramenta de validação antes de comparar relatórios [5, 8].

2.2. Função da proteína e mecanismo celular

YY1AP1 localiza-se no núcleo das células musculares lisas, no nucleoplasma e no nucléolo, e na parede de uma carótida humana normal encontra-se nos núcleos das células musculares lisas fusiformes entre as lâminas elásticas, nas células das lesões neointimais e no endotélio dos vasa vasorum [6]. Em ensaios de co-imunoprecipitação, YY1AP1 associa-se a YY1 e às subunidades INO80E e INO80C do complexo INO80, um complexo de remodelação da cromatina dependente de ATP que participa na regulação da transcrição, na reparação e na replicação do ADN [6]. A redução de YY1AP1 por ARN de interferência, em células HEK293T e em células musculares lisas aórticas imortalizadas, diminuiu a proliferação, aumentou o inibidor das cinases dependentes de ciclinas p21 (WAF1/CDKN1A) e provocou paragem do ciclo celular em G1 e G2 (em G2 nas células musculares lisas), sem aumento da apoptose [6]. O fator de crescimento transformante β1 (TGF-β1), indutor da diferenciação contrátil das células musculares lisas, aumentou os níveis de YY1AP1 antes de aumentar a actina α do músculo liso e a calponina; o bloqueio do recetor de TGF-β de tipo I impediu esse aumento, e a deficiência de YY1AP1 impediu a subida da actina α do músculo liso e de SM22α após exposição ao TGF-β1 [6]. Nos fibroblastos do probando da família original não se detetou proteína completa nem truncada, o que é coerente com um mecanismo de perda de função [6]. A variante missense p.(Pro360Leu) (numeração do NM_001198903.1) reduz a estabilidade da proteína em fibroblastos dérmicos do doente, num ensaio de investigação que não é teste clínico [4, 11].

2.3. Da célula muscular lisa à lesão arterial

O fenótipo resultante é o de uma doença da célula muscular lisa vascular, não inflamatória nem aterosclerótica [4]. Guo e colaboradores propuseram que a combinação de desdiferenciação e paragem do ciclo celular possa predispor as células deficientes em YY1AP1 a proliferar de forma excessiva perante mitogénios, ou que a falha de diferenciação dos precursores gere em simultâneo células que proliferam de forma aberrante e células que se diferenciam sem povoar adequadamente a parede, explicando a coexistência de estenoses e aneurismas no mesmo doente; trata-se de uma hipótese, apoiada por analogia com outras doenças oclusivas por hiperplasia de músculo liso, como as associadas a ACTA2 e a NF1 [6]. Os mesmos autores notaram que a perda de outras subunidades do complexo INO80 também reduz a proliferação com aumento de p21 e citaram dois irmãos com hipoplasia aórtica, lesões arteriais oclusivas calcificadas e hipertensão associados a uma variante missense homozigótica de INO80D, o que sugere que alterações deste complexo possam estar na base de outras arteriopatias (atribuição indireta pelos autores) [6]. Não existem peças anatomopatológicas que permitam classificar histologicamente a lesão da síndrome de Grange; na criança uruguaia submetida a revascularização cerebral indireta, a histologia da parede arterial não mostrou alterações significativas [6, 13]. O mecanismo dos traços não vasculares — braquissindactilia, fragilidade óssea, cardiopatia e alterações do neurodesenvolvimento — não foi esclarecido por estudos funcionais [12]; YY1 foi um dos primeiros genes candidatos a deficiência intelectual identificados por exoma em trios, e YY1AP1 tem expressão detetável no cérebro, o que torna plausível, mas não demonstrada, uma contribuição direta para o fenótipo cognitivo [6, 8].

2.4. Herança e o papel dos heterozigóticos

A transmissão na família original é compatível com herança autossómica recessiva, e todos os doentes com confirmação molecular têm variantes bialélicas (homozigotia ou heterozigotia composta), com pais heterozigóticos clinicamente não afetados [1, 6, 7, 10, 24]. A anotação «autossómica dominante» que o ficheiro de herança do Orphadata ainda apresenta corresponde à incerteza anterior ao gene, quando os autores consideravam herança dominante com penetrância reduzida ou mosaicismo gonadal [4, 20, 23]. Permanece em aberto se a heterozigotia para variantes de perda de função confere risco aumentado de doença arterial: a mãe heterozigótica da família original tinha, aos 67 anos, hipertensão de difícil controlo, insuficiência renal crónica e estenose proximal da artéria renal esquerda; numa coorte de 282 doentes com DFM e 286 controlos emparelhados não houve excesso de variantes de YY1AP1, mas uma única variante frameshift heterozigótica foi encontrada numa mulher com DFM renal e carotídea grave e nenhuma nos controlos [6]; na família de Rath, uma irmã heterozigótica teve uma estenose de 50% da carótida externa num único eco-Doppler aos 9 anos, não confirmada nos exames seguintes, e os pais (48 e 50 anos) não tinham lesões [10]; na família francesa, o pai heterozigótico teve um «micro-AVC» hipertensivo aos 30 anos sem estenose renal e hipertrofia ventricular esquerda concêntrica [7]. Estes dados não permitem estimar penetrância nem demonstrar causalidade, e a hipótese de alelo predisponente de baixa penetrância continua a ser apenas isso [3, 6].

2.5. Espetro de variantes e normalização

O espetro publicado é dominado por variantes sem sentido e frameshift distribuídas ao longo do gene, com enriquecimento nas regiões central e C-terminal, completado por duas variantes de splicing, um alelo missense e duas deleções intragénicas [8, 12]. A Tabela 2.1 reúne as variantes publicadas convertidas pelo VariantValidator (GRCh38) para o transcrito MANE e a respetiva entrada no ClinVar; nenhuma conversão foi feita à mão [5, 27].

Tabela 2.1. Variantes de YY1AP1 publicadas na síndrome de Grange e normalização para o transcrito MANE

Três notas de nomenclatura evitam erros de interpretação. Na variante brasileira, a descrição proteica publicada não coincide com a sequência de referência segundo o VariantValidator (o resíduo 390 do NP_001185832.1 é uma fenilalanina), e o artigo não fornece coordenadas genómicas que permitam reconciliar as duas descrições; regista-se a descrição publicada a par da previsão normalizada [5, 24]. No relato de Unsel-Bolat, a variante herdada c.1489_1492del, descrita no NM_139119.3, aparece no resumo com a designação proteica da isoforma longa (p.Glu636ProfsTer13) e na discussão com a da isoforma MANE (p.Glu498ProfsTer13); as duas designações referem-se ao mesmo alelo genómico, que é o alelo homozigótico da doente de Wallerstein [5, 8]. A variante homozigótica c.895C>G p.(Leu299Val) (NM_001198903.1) encontrada no exoma do probando francês foi classificada pelos autores como provavelmente benigna e não causal; a causa era a deleção dos exões 7 e 8 [7]. O ClinVar contém outras variantes de perda de função de YY1AP1 classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas sem descrição fenotípica publicada que tenha sido verificada (por exemplo c.583+1G>A, c.207del, c.743del, c.-21+1G>T e a deleção NM_001198903.1:c.998_1293del, designação do registo ClinVar 1172641 que abrange pelo menos um intrão, pelo que não define os pontos de quebra genómicos), variantes de significado incerto (VUS) como c.923G>C p.(Cys308Ser), c.403A>G p.(Ile135Val), c.567A>T p.(Lys189Asn) e c.1303del, e numerosas variações do número de cópias de grandes dimensões em 1q21–q23 que abrangem o gene e cuja classificação se refere à CNV no seu conjunto, não à síndrome de Grange [27].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Não existe correlação genótipo-fenótipo estabelecida: a variabilidade é marcada entre famílias e dentro da mesma família, e doentes com variantes frameshift bialélicas não partilham o mesmo quadro [10, 12]. A única exceção sugestiva é o alelo missense p.(Pro360Leu), associado a início vascular tardio — hipertensão aos 25 anos, AVC isquémico aos 42 e diagnóstico aos 51 — e à ausência de atraso do desenvolvimento e de fragilidade óssea, num único indivíduo [8, 11]. Unsel-Bolat e colaboradores especularam que truncagens distais no exão 11 (numeração MANE), que preservam partes dos domínios N-terminal e central, possam associar-se a manifestações vasculares mais tardias ou atenuadas e a um fenótipo neurodesenvolvimental predominante; os próprios autores classificam a hipótese como especulativa [8]. A arteriopatia renal e carotídea comporta-se como o componente de maior penetrância, mas com idade de início muito variável, o que sugere penetrância dependente da idade; a braquissindactilia, a fragilidade óssea, a cardiopatia congénita e as dificuldades de aprendizagem são os componentes mais variáveis [8, 10]. Na família de Rath, nenhum dos três irmãos tinha atraso do desenvolvimento e só dois tinham sindactilia; na família turca de Akalin, a fragilidade óssea foi a manifestação de apresentação mais frequente [9, 10].

2.7. Doenças alélicas, modificadores e diagnósticos duplos

Não se conhecem doenças alélicas de YY1AP1 com fenótipo distinto da síndrome de Grange nas fontes consultadas. A amplificação somática de YY1AP1 participa como fator oncogénico no carcinoma hepatocelular EpCAM+ AFP+, um contexto sem relação com a doença germinativa [3, 6]. Num doente da coorte turca, uma lactente de 4 meses, coexistia uma segunda variante bialélica patogénica em CLMP (NM_024769.5 c.167dup p.(Asn56LysfsTer2)), gene da síndrome do intestino curto congénito autossómica recessiva (OMIM 615237), o que configura um diagnóstico molecular duplo, fenómeno esperável em famílias consanguíneas [9, 28]. Na criança uruguaia, a dislipidemia (colesterol LDL 205 mg/dl aos 6 anos) foi atribuída a hipercolesterolemia poligénica com base num score poligénico, não à síndrome de Grange [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

Todo o conhecimento clínico da síndrome de Grange provém de relatos de caso e de pequenas séries familiares: a família original americana (4 afetados), três doentes isolados descritos antes da identificação do gene (Suíça, EUA e Itália), uma família alemã com três irmãos, uma mulher canadiana com alelo missense, uma rapariga brasileira, uma rapariga uruguaia, uma lactente turca, uma família francesa consanguínea alargada com quatro afetados, três irmãos citados por Unsel-Bolat (Alsadiqi), uma adolescente turca e, em 2026, uma família turca consanguínea com oito afetados [7–10, 12]. Três tabelas agregadas resumem estas observações com denominadores diferentes (Tabela 3.1). As percentagens descrevem a frequência de cada achado entre os doentes publicados em que o achado foi avaliado; não são estimativas de penetrância populacional, estão sujeitas a viés de publicação (os casos com doença vascular grave são mais facilmente diagnosticados e publicados) e misturam idades muito diferentes, de lactentes a adultos de 53 anos [7, 8]. A Tabela 2 de Unsel-Bolat contém incoerências de transcrição (por exemplo, a doente uruguaia aparece como rapaz de 7 anos e a linha de uma doente da família original reproduz dados da doente de Wallerstein), pelo que as suas contagens agregadas devem ser lidas com essa limitação [8, 13, 22].

Tabela 3.1. Frequência dos achados nas revisões agregadas da literatura (denominador = doentes em que o achado foi avaliado)

3.2. Doença arterial: território renal e hipertensão

A hipertensão é o achado mais constante entre os doentes com idade suficiente para a manifestar, e resulta sobretudo de estenose uni ou bilateral das artérias renais, por vezes com envolvimento dos ramos intraparenquimatosos («poda» vascular renal na probanda original) [10, 12]. A idade de início varia de lactente a adulto: hipertensão aos 4 meses e estenose renal aos 15 meses na doente de Wallerstein, com angioplastia aos 28 meses e repetição aos 7 anos; hipertensão aos 3 anos, com hemorragia talamocaudada prévia aos 15 meses e estenose renal bilateral documentada aos 5 anos, na rapariga brasileira; estenose renal bilateral aos 6 anos, rim esquerdo não funcionante e insuficiência renal progressiva aos 13 anos no homem francês de 29 anos; e estenose renal só aos 52 anos na mulher com alelo missense [6–8, 24]. Na revisão de Saida, 10 de 11 doentes com estenose renal tinham hipertensão precoce não controlada, todos necessitavam de vários anti-hipertensores e 4 de 12 (33,3%) tinham sido submetidos a angioplastia renal [24]. O rim pequeno é um sinal indireto: na rapariga brasileira, o rim esquerdo media 7,2 × 3,2 cm (−2,2 DP) aos 7 anos [24]. A hipertrofia ventricular esquerda, descrita em vários doentes, pode ser secundária à hipertensão [8, 24].

3.3. Doença arterial: carótidas, circulação intracraniana e AVC

A estenose bilateral da carótida interna (ACI) é, com a hipertensão e a arteriopatia renal, o núcleo do fenótipo, e foi diagnosticada habitualmente na segunda década (aos 13 e 15 anos nos três irmãos alemães; aos 10, 15, 18 e 26 anos noutros doentes) [10]. A doença progride para oclusão com rede colateral: na irmã mais velha da família alemã, a angiografia mostrou oclusão da ACI esquerda logo após a bifurcação e estenose grave da direita, com colaterais a partir da artéria faríngea ascendente espessada, do tronco meningo-hipofisário, do tronco inferolateral e de ramos das artérias meníngea média e maxilar interna [10]. A colateralização na base do crânio assemelha-se à da doença moyamoya — o irmão da probanda original tinha um padrão de moyamoya grave e a mulher canadiana uma colateralização extensa «tipo moyamoya» —, mas a criança uruguaia tinha estenoses graves de ambas as vertebrais, da ACI direita e oclusão curta da ACI esquerda sem fenómeno moyamoya [1, 11, 13]. Estão descritos aneurismas da artéria basilar (com rotura e hemorragia subaracnoideia aos 15 e aos 18 anos), aneurismas intracranianos múltiplos e tortuosidade das artérias cerebrais [12, 21, 23]. Lesões hiperintensas periventriculares sugestivas de doença de pequenos vasos foram descritas no irmão da probanda original e na doente de Wallerstein aos 15 anos [6].

Os eventos cerebrovasculares incluem AIT, AVC isquémico arterial e de território fronteira, hemorragia intracerebral e hemorragia subaracnoideia, e ocorrem desde a primeira infância. A rapariga uruguaia teve dois AIT aos 6 anos e um AVC isquémico aos 7 [13]; a rapariga brasileira teve aos 15 meses convulsões, hemiparesia direita e hemorragia talamocaudada esquerda sem anomalia vascular cerebral na angio-RM, atribuída pelos autores a hipertensão grave [24]; a lactente turca teve aos 15 meses um hematoma subdural occipitoparietal esquerdo com perda súbita do movimento do membro inferior direito [12]; o rapaz francês teve aos 16 meses um AVC isquémico subagudo no território anterior esquerdo e nas zonas fronteira, com oclusão da ACI cervical esquerda e atrofia hemisférica [7]. No artigo francês, o resumo classifica este AVC como hemorrágico, mas os resultados e a imagem descrevem um AVC isquémico; prevalece a descrição dos resultados [7]. Os sintomas de apresentação neurológica no adolescente podem ser inespecíficos: cefaleias, disartria, perturbação transitória da motricidade fina e movimentos coreicos aos 15 anos na irmã alemã mais velha [10]. Na revisão de Saida, 10 de 11 doentes tinham estenose de artérias cerebrais e 6 de 11 (54,5%) tinham sofrido AVC [24].

3.4. Doença arterial: território visceral, coronário, aórtico e periférico

As estenoses do tronco celíaco e da artéria mesentérica superior são frequentes e podem causar angina abdominal e isquemia intestinal: a probanda original teve oclusão do tronco celíaco e da mesentérica superior complicada por isquemia intestinal com cirurgia, e o rapaz suíço teve dor abdominal recorrente [6, 21]. Estão descritas estenoses das artérias hepática comum, esplénica e ilíacas externas, e aneurisma renal [6, 11, 12]. A doença coronária surgiu aos 32 anos na probanda original (ramos da descendente anterior) e com dor torácica e estreitamento coronário aos 13 anos noutro membro afetado da fratria; uma irmã morreu subitamente aos 18 anos, e na família francesa um irmão com quadro compatível morreu aos 15 anos e outro aos 2 anos de causa desconhecida [1, 6–8]. A aorta pode estar envolvida: aneurisma da aorta ascendente de 4,9 cm com válvula bicúspide no irmão da probanda original e dilatação ligeira do istmo aórtico na doente italiana [6, 12]. O fenómeno de Raynaud recorrente, até três vezes por semana, levou a hospitalizações e a tratamento com alprostadil intravenoso numa das irmãs alemãs [10].

3.5. Coração

As anomalias cardíacas congénitas descritas são o PCA (família original e lactente turca), a válvula aórtica bicúspide, por vezes estenótica, a comunicação interventricular perimembranosa e a estenose pulmonar ligeira [1, 12]. A série francesa mostrou que o envolvimento cardíaco é mais diverso: miocardiopatia hipertrófica concêntrica esquerda com septo até 12 mm numa rapariga de 9 anos, hipertrofia ventricular esquerda numa lactente e dilatação do ventrículo esquerdo com disfunção sistólica no homem de 29 anos [7]. Um prolapso da válvula mitral foi descrito na adolescente turca e uma síndrome do QT longo com cardioversor-desfibrilhador implantável na probanda original [6, 8].

3.6. Esqueleto e membros

A braquidactilia (de todos os dedos ou sobretudo do 2.º e 5.º), a clinodactilia do 5.º dedo e a sindactilia cutânea, mais frequentemente entre o 3.º, 4.º e 5.º dedos das mãos e entre o 2.º e 3.º dedos dos pés, são os sinais extravasculares mais constantes e, por serem visíveis ao nascer, os mais úteis para a suspeita precoce [7, 12]. Pode existir sindactilia óssea (falanges distais do 3.º e 4.º dedos no rapaz francês) [7]. A radiografia da mão mostra encurtamento falângico, por exemplo da falange média do 5.º dedo, com idade óssea adequada [24]. Escoliose dorsolombar ligeira e pectus excavatum foram descritos [24].

A fragilidade óssea, semelhante a uma osteogénese imperfeita ligeira, foi o traço que motivou a comparação inicial com a osteogénese imperfeita, mas até 2023 só tinha sido descrita em duas famílias e ocorria em cerca de 30% dos doentes tabulados [7, 10, 20]. A coorte turca de 2026 alterou esta perspetiva: em oito afetados de uma família consanguínea, as fraturas múltiplas foram a manifestação de apresentação mais comum (6/8), com idade média da primeira fratura de 3,6 ± 1,7 anos e Z-score médio basal da densidade mineral óssea (DMO) de −4,1 ± 1,6 [9]. Os dados apenas em resumo não permitem saber se esta frequência traduz um efeito do alelo familiar, da consanguinidade ou do método de avaliação [9].

3.7. Neurodesenvolvimento, crescimento e outros sistemas

As dificuldades de aprendizagem ligeiras a moderadas, o défice intelectual limítrofe ou ligeiro e as perturbações da articulação verbal ocorrem em cerca de metade dos doentes; alguns têm desempenho cognitivo normal ou superior, como a irmã alemã mais velha, estudante universitária [10, 12]. Saida e colaboradores admitem que parte do défice cognitivo possa ser secundária a AVC silenciosos [24], mas a deficiência intelectual ligeira da adolescente turca, sem qualquer lesão vascular detetada, e a da rapariga francesa de 9 anos sem AVC indicam que o componente neurodesenvolvimental pode ser primário [7, 8]. A ressonância da adolescente turca mostrou mega cisterna magna [8].

A restrição de crescimento intrauterino (RCIU) ocorre em cerca de metade dos casos avaliados, por vezes grave e precoce (22–27 semanas no rapaz francês, antes das 22 semanas na irmã), associada a resistência elevada nas artérias uterinas, o que levou os autores franceses a sugerir uma contribuição de doença vascular materna heterozigótica [7]. Outros achados descritos são dismorfia facial ligeira (hipertelorismo, bossa frontal, pregas epicânticas, raiz nasal baixa, nariz em sela, orelhas de implantação baixa, palato ogival), livedo reticular, hiperqueratose folicular, estrabismo, hipotiroidismo (subclínico aos 6 anos na criança uruguaia; aos 38 anos na mulher canadiana), puberdade avançada com obesidade numa rapariga francesa e tecido mamário acessório na adolescente turca [6–8, 12, 13, 24].

3.8. História natural e cronologia

Tabela 3.2. Cronologia das manifestações descritas por idade (exemplos documentados)

A doença arterial é dinâmica e potencialmente progressiva, sem calendário uniforme, e lesões ausentes num exame podem surgir anos depois: a doente de Wallerstein tinha estenose renal aos 15 meses e estenoses carotídeas com colaterais aos 15 anos; a rapariga DVD112 descrita por Guo não tinha estenoses na angio-TC na idade em que foi avaliada [6, 8]. Não existem dados de doença tratada versus não tratada que permitam comparar desfechos; os relatos descrevem doentes que receberam vários anti-hipertensores e, alguns, angioplastia ou revascularização cerebral, com desfechos variáveis e seguimento curto [13, 24].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita assenta na associação de uma arteriopatia estenoclusiva não aterosclerótica e não inflamatória, de início na infância ou no adulto jovem, com anomalias dos dedos. Hausman-Kedem e colaboradores incluem a braquidactilia e a sindactilia como pista clínica específica da síndrome de Grange na avaliação de crianças com doença cerebrovascular, a par da dismorfia de Down, Williams e Alagille, das manchas café com leite da neurofibromatose tipo 1 e dos hemangiomas segmentares da síndrome PHACES [14]. Saida e colaboradores recomendam considerar a síndrome perante hipertensão de início na infância e/ou AVC hemorrágico, e AVC associado a estenose renal [24]; Volonghi e colaboradores, perante AVC no adulto jovem com vasculopatia extensa e braquissindactilia [23]. A partir de 2026 acresce um terceiro cenário: deficiência intelectual ou atraso do desenvolvimento com sindactilia corrigida, mesmo sem qualquer sinal vascular, como na adolescente turca diagnosticada pela consulta de pedopsiquiatria, em quem os eco-Doppler renal, carotídeo, vertebral e periférico eram normais [8]. Na família de Akalin, as fraturas múltiplas na infância foram a apresentação mais frequente, o que coloca a síndrome no diagnóstico diferencial da fragilidade óssea com braquissindactilia [9].

Tabela 4.1. Cenários de suspeita por idade

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Em doentes com diagnóstico estabelecido, a dor torácica ou abdominal deve ser tratada como urgência, por poder indicar isquemia coronária ou mesentérica [7, 24]. Os sinais de AIT, AVC e dissecção arterial — défice neurológico focal, dor cervical ou cefálica unilateral, síndrome de Horner parcial, amaurose fugaz — exigem avaliação imediata; o consenso internacional da DFM recomenda ensinar estes sinais aos doentes [15]. Uma subida inexplicada da pressão arterial ou um declínio da função renal após angioplastia renal impõem reavaliação por imagem antes do prazo programado [15]. Na criança com vasculopatia cerebral, episódios de hipotensão ou hipoxia são situações de risco de enfarte, pela autorregulação cerebral deficiente [14]. As convulsões podem ocorrer com ou sem estenose cerebral e podem ser a primeira manifestação de hipertensão grave no lactente [24].

Nos sinais gerais de DFM renal e cerebrovascular do consenso internacional — hipertensão antes dos 30 anos, hipertensão acelerada, maligna ou de grau 3 (>180/110 mmHg), hipertensão resistente a três fármacos incluindo diurético, rim pequeno unilateral sem causa urológica, sopro abdominal sem aterosclerose, suspeita de dissecção ou enfarte renal, enxaqueca grave ou crónica, acufeno pulsátil, sopro cervical, AVC, AIT ou amaurose fugaz e dor cervical unilateral com sinais focais — os critérios de idade e os de dissecção foram estabelecidos em adultos e aplicam-se à síndrome de Grange apenas por analogia [15].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a síndrome de Grange, e não há biomarcador bioquímico que o permita [4].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais nem um sistema de pontuação para a síndrome de Grange. O diagnóstico confirma-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas de YY1AP1 (homozigotia, ou heterozigotia composta com confirmação de que as variantes estão em trans), num doente com fenótipo compatível [4, 6]. A imagem arterial, a densitometria e as radiografias demonstram componentes do fenótipo, mas nenhuma destas avaliações é específica nem permite distinguir a síndrome de outras causas de DFM ou de arteriopatia pediátrica [4]. A definição de DFM do consenso internacional exige a exclusão das doenças arteriais monogénicas; por isso, o termo «DFM» aplica-se à lesão angiográfica (focal ou multifocal) e não substitui o diagnóstico sindrómico [15]. Os relatos descrevem lesões focais e lesões multifocais em «colar de contas» no mesmo doente, com predomínio do aspeto focal, que é também o padrão habitual da criança [6, 14].

5.2. Teste genético: estratégia e limites

Pela heterogeneidade das arteriopatias cerebrais e sistémicas da infância, a revisão de 2024 recomenda estudo genético em todas as crianças com doença vascular complexa, após fenotipagem clínica e radiológica, de preferência por exoma ou genoma em trio, com reanálise periódica dos resultados negativos [14]. No caso particular de YY1AP1, cada tipo de variante publicada põe em evidência um limite técnico diferente. As variantes intrónicas profundas que criam locais de splicing crípticos escapam a análises restritas aos exões: a variante c.997+23T>G (NM_001198903.1) só foi encontrada quando a análise do exoma incluiu as regiões a ±50 pares de bases dos exões, uma análise limitada aos exões e aos locais canónicos (±5 pb) teria falhado o diagnóstico, e a confirmação exigiu estudo do ARN por RT-PCR [10]. As deleções intragénicas pequenas ficam abaixo do limiar de deteção do microarray cromossómico: a deleção homozigótica de 1,84 kb dos exões 7 e 8 não foi detetada por array-CGH nem por um painel de malformações dos membros (que não incluía YY1AP1) e só foi identificada pela análise de CNV a partir da profundidade de leitura do exoma (XHMM), com confirmação por PCR [7]. As deleções em heterozigotia composta com uma variante pontual podem passar despercebidas quando só se procura a variante pontual: a deleção paterna de cerca de 6,8 kb que inclui o primeiro exão codificante foi detetada na sequenciação do genoma por inspeção da cobertura e por algoritmo de variantes estruturais, e os autores sublinham que poderia ter escapado ao exoma [13]. Os painéis de exoma clínico restritos, como o de cerca de 4900 genes usado por Unsel-Bolat, não cobrem todos os genes nem as regiões não codificantes [8].

Rath e colaboradores recomendam que a análise de YY1AP1 cubra todos os transcritos codificantes, as regiões próximas dos locais de splicing e a variação do número de cópias, lembrando as 23 CNV de YY1AP1 registadas no ExAC [10]. O GeneGuidance conclui que é necessária análise de número de cópias ao nível do exão antes de considerar YY1AP1 excluído [4]. Um resultado negativo em YY1AP1 não exclui um fenótipo semelhante de outra causa genética: a adolescente de Izmir com fenótipo «Grange-like» tinha exoma negativo e uma variante de novo de RNF213 no genoma em trio [25].

5.3. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — idealmente o MANE Select NM_139119.3, com a correspondência para o NM_001198903.1 usado na literatura —, a descrição HGVS ao nível do ADN e da proteína prevista, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e, nas heterozigotias compostas, a demonstração de que as variantes estão em trans por estudo dos pais [5, 13]. As variantes de perda de função publicadas foram classificadas com os critérios PVS1 (variante nula num gene em que a perda de função é mecanismo de doença), PM2 (ausência ou raridade nas bases populacionais) e PM3 (em trans com variante patogénica numa doença recessiva) [12, 13]. Para variantes intrónicas, a classificação como patogénica exigiu evidência de efeito no ARN [10]; para o único alelo missense, o apoio funcional veio de um ensaio de estabilidade proteica em fibroblastos, que não está disponível em contexto clínico [4, 11]. Uma VUS em YY1AP1 num doente com fenótipo sugestivo justifica estudo de segregação, procura de segunda variante (incluindo CNV e regiões intrónicas) e, se possível, estudo do ARN [7, 10]. A proporção de variantes detetáveis por cada técnica não equivale à sensibilidade clínica do teste, que não foi medida em nenhuma série.

5.4. Avaliação fenotípica ao diagnóstico

A avaliação ao diagnóstico, por analogia com o consenso da DFM e com a revisão das arteriopatias pediátricas, inclui imagem de todos os vasos do cérebro à pelve pelo menos uma vez por angio-TC ou angio-RM com contraste; a angio-TC é a modalidade preferida para a DFM renal no adulto pela maior resolução espacial, e a angio-RM é a alternativa quando a TC está contraindicada [15]. Na criança, a angio-RM e a angio-TC detetam a estenose do tronco principal da artéria renal, mas as estenoses de ramos, mais frequentes, diagnosticam-se melhor por angiografia de subtração digital renal; a angiografia cerebral por cateter é usual na moyamoya e nas arteriopatias estenoclusivas, e a angiografia sistémica concomitante deve ser considerada [14]. Persu e colaboradores lembram que a exclusão formal de estenose renal só se faz por angiografia por cateter [29]. A angiografia por cateter está indicada quando o resultado muda a conduta, com medição do gradiente de pressão translesional (Pd/Pa) antes de decidir angioplastia [15]. O eco-Doppler carotídeo e renal é útil para seguimento, mas não avalia a ACI distal, as vertebrais nem as artérias intracranianas [15]. A avaliação de base inclui ainda medição da pressão arterial (com monitorização ambulatória de 24 horas se necessário), ecocardiograma, densitometria por DXA, radiografias das mãos e do esqueleto e avaliação do desenvolvimento [4, 14]. Na criança uruguaia, o estudo de hipertensão secundária (catecolaminas, cortisol, ACTH, renina, aldosterona, ácido vanilmandélico) e a cintigrafia renal com DMSA foram normais, apesar da estenose renal bilateral posterior, o que mostra que o estudo bioquímico não exclui a arteriopatia [13].

5.5. Algoritmo prático

Tabela 5.1. Sequência diagnóstica proposta a partir das fontes

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A RCIU, frequente nos fetos afetados, não é específica. Quando as duas variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular é possível: na família francesa, a identificação da deleção permitiu aos pais do rapaz afetado pedir diagnóstico pré-natal na gravidez seguinte, que confirmou uma filha afetada [7]. O teste genético pré-implantação aplica-se segundo os princípios gerais das doenças monogénicas com variantes familiares conhecidas; as fontes consultadas não descrevem a sua utilização na síndrome de Grange.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da síndrome de Grange

6.2. Displasia fibromuscular e arteriopatias pediátricas

O diferencial mais frequente é a própria DFM, mas a comparação deve fazer-se com a DFM pediátrica e não com a do adulto. A DFM do adulto afeta sobretudo mulheres (80–90%), é multifocal em cerca de 85% dos casos, tem idade média de diagnóstico entre 45 e 55 anos, é rara na criança na forma multifocal e tem ocorrência familiar em 1,9–7,3% dos doentes dos registos modernos [15, 26]. Na criança, predominam lesões focais, a histologia é sobretudo de fibroplasia da íntima, comum a outras arteriopatias monogénicas da infância, e o aspeto em «colar de contas» é pouco específico; Hausman-Kedem e colaboradores defendem que a DFM pediátrica é um grupo heterogéneo de arteriopatias monogénicas ainda não definidas e propõem o termo «arteriopatias cerebrais e sistémicas da infância» (CSA-c) para descrever o envolvimento simultâneo cerebral e extracraniano [14]. No registo americano de DFM, 33 doentes pediátricos tinham envolvimento renal em 97%, idade média ao diagnóstico de 8,4 anos e 62% eram do sexo feminino, e Singh e colaboradores propõem designar a estenose renal focal da criança como «displasia aorto-renal», listando YY1AP1 entre os genes associados à estenose isolada da artéria renal, ao lado de NF1, JAG1, NOTCH2, ELN, TSC1, TSC2, PDGFRB e NOTCH3 [43]. Na síndrome de Grange, a vasculopatia é angiograficamente mais compatível com DFM focal, mas há segmentos em «contas» em alguns doentes, e o predomínio feminino nas séries (cerca de 70%) não tem explicação estabelecida [6, 7]. A ausência de anomalias dos dedos, de fragilidade óssea e de cardiopatia não exclui a síndrome, porque são componentes de penetrância variável [10].

6.3. Síndromes com estenose renal focal e aorta média

A neurofibromatose tipo 1, a síndrome de Williams-Beuren e a síndrome de Alagille são as síndromes mais frequentes com estenose renal focal na criança, e o aspeto angiográfico é indistinguível do da DFM focal pediátrica, frequentemente com coartação da aorta abdominal (síndrome da aorta média) [29]. Na NF1, a hipertensão ocorre em 16–19% das crianças, a estenose renal é a causa mais frequente, e a vasculopatia pode progredir de forma rápida [29]; os critérios cutâneos e oftalmológicos e a ausência de braquissindactilia orientam o diagnóstico. Na síndrome de Williams-Beuren, a estenose aórtica supravalvular é a anomalia mais comum e a face, o comportamento e a hipercalcemia orientam o diagnóstico [29, 32]. Na síndrome de Alagille, a colestase, a estenose das artérias pulmonares periféricas, as vértebras em borboleta e a face típica distinguem a entidade; a estenose renal é rara (1 em 268 e 2 em 187 doentes avaliados em duas séries), mas a moyamoya pode existir em até um terço [29, 35].

6.4. Moyamoya e fenocópias

A doença moyamoya e a síndrome de moyamoya partilham com a síndrome de Grange a estenose da ACI terminal com colaterais, e até 15% dos doentes com moyamoya têm envolvimento extracraniano ou sistémico, incluindo hipertensão [14]. As variantes de RNF213 associam-se a moyamoya com envolvimento sistémico de início precoce que pode ser confundida com DFM pediátrica [14]. Em 2026, uma rapariga de 15 anos com moyamoya revascularizada aos 1,5 e 3 anos, estenose renal bilateral, braquidactilia, sindactilia dos pés, polegar esquerdo largo, deficiência intelectual e dismorfia facial tinha exoma negativo e uma variante de novo provavelmente patogénica de RNF213 (c.12341C>G) no genoma em trio — o primeiro fenótipo «Grange-like» de outra causa genética publicado [25]. Na síndrome por ACTA2 Arg179, a imagem cerebral mostra dilatação da ACI até à porção terminal, oclusão distal, trajeto rectilíneo das artérias intracranianas e ausência de colaterais moyamoya, com midríase congénita em todos os doentes e doença aórtica totalmente penetrante aos 25 anos [37]; a síndrome integra o grupo das aortopatias hereditárias. A doença de moyamoya e a angiopatia moyamoya monogénica entram no diagnóstico diferencial.

6.5. Fragilidade óssea e anomalias dos dedos

A fragilidade óssea da síndrome de Grange foi inicialmente comparada a uma osteogénese imperfeita ligeira [20]. A associação de fraturas com braquissindactilia e com hipertensão ou estenose arterial é o elemento que afasta a osteogénese imperfeita clássica, e a doença vascular pode só surgir anos depois, como nos doentes de Akalin que se apresentaram com fraturas [9]. As sindactilias isoladas e sindrómicas têm um diferencial genético próprio; em doentes com sindactilia e hipertensão, atraso do desenvolvimento ou fraturas, YY1AP1 deve constar dos painéis ou da análise de exoma, porque um painel de malformações dos membros sem YY1AP1 atrasou o diagnóstico no rapaz francês [7, 8].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica modificadora da doença nem diretriz específica; a gestão baseia-se na vigilância e no tratamento das complicações, por uma equipa multidisciplinar (genética, nefrologia e hipertensão, neurologia e neurorradiologia de intervenção, cirurgia vascular, cardiologia, ortopedia e endocrinologia óssea, cirurgia da mão, desenvolvimento) [4, 14]. A referência para a arteriopatia é o Primeiro Consenso Internacional sobre o diagnóstico e o tratamento da DFM, encomendado pelo grupo «Hypertension and the Kidney» da Sociedade Europeia de Hipertensão (ESH) e pela Society for Vascular Medicine (SVM), que harmoniza as posições europeia e americana de 2014; o documento centra-se no adulto, não menciona a síndrome de Grange e assenta sobretudo em opinião de peritos, pelo que a sua aplicação aqui é feita por analogia com o fenótipo vascular [4, 15]. Para a criança, a revisão de 2024 sobre arteriopatias cerebrais e sistémicas da infância regista a ausência de diretrizes baseadas na evidência [14]. Viora-Dupont e colaboradores propõem, para a síndrome de Grange, o mesmo seguimento recomendado na DFM — exames periódicos por eco-Doppler, avaliação atenta de dor torácica ou abdominal e de sinais de isquemia —, deteção e tratamento da hipertensão, prevenção dos fatores de risco vascular e antiagregação se ocorrer AVC ou AIT [7].

7.2. Hipertensão e doença renovascular

Como o alvo tensional ideal na DFM é desconhecido, o consenso internacional recomenda seguir as diretrizes gerais de hipertensão (ACC/AHA 2017 e ESC/ESH 2018 à data do documento) e refere que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) têm sido recomendados na hipertensão renovascular; o controlo tensional é especialmente importante quando há aneurismas [15]. Na criança com vasculopatia cerebral, a redução da pressão arterial deve equilibrar a proteção renal com a manutenção da perfusão cerebral, porque a combinação de doença oclusiva cerebral com disfunção do músculo liso vascular compromete a autorregulação e episódios de hipotensão ou hipoxia podem precipitar enfartes [14]. Na NF1 e nas outras causas pediátricas de estenose renal, o tratamento médico é frequentemente o primeiro passo, para permitir o crescimento máximo antes de qualquer intervenção, embora muitas vezes não seja suficiente [29].

Existe uma divergência prática quanto aos IECA. Karakaya e colaboradores substituíram o IECA por um bloqueador dos canais de cálcio na lactente turca após o diagnóstico, pelo risco de insuficiência renal aguda com IECA se viesse a desenvolver estenose renal bilateral [12]; na criança uruguaia, o enalapril foi substituído por propranolol quando se documentou estenose renal bilateral superior a 50% [13]. O consenso da DFM, por seu lado, menciona os IECA e ARA como recomendados na hipertensão renovascular [15]. As fontes consultadas não resolvem esta divergência para a síndrome de Grange. Nos relatos, os doentes necessitaram de vários fármacos: ramipril, metoprolol e rilmenidina numa doente alemã; olmesartan medoxomilo e amlodipina na irmã; ramipril em monoterapia no irmão [10]; amlodipina e depois carvedilol na rapariga brasileira [24]. Estes esquemas descrevem casos, não recomendações.

7.3. Revascularização renal

O consenso internacional propõe um protocolo de angiografia e angioplastia transluminal percutânea (ATP) da DFM renal, com aortograma se não houver imagem prévia, arteriografia renal seletiva em múltiplas incidências, medição simultânea do gradiente translesional com fio de pressão e decisão de angioplastia com um limiar de gradiente de 10% da pressão aórtica média (Pd/Pa <0,90), extrapolado da estenose aterosclerótica e não validado na DFM [15]. O balão inicial escolhe-se pelo diâmetro da artéria distal normal e aumenta-se em incrementos de 0,5 mm até o gradiente desaparecer ou ficar abaixo de 10%; o procedimento interrompe-se se houver dor durante a insuflação ou complicação; a colocação de stent não está indicada na DFM e reserva-se para complicações (dissecção limitante do fluxo, pseudoaneurisma, rotura), alguns casos de dissecção primária ou tratamento de aneurisma [15]. A cirurgia fica para lesões complexas da bifurcação ou dos ramos, estenoses associadas a aneurismas complexos ou falência da angioplastia, e as angioplastias repetidas devem ser feitas com cautela para não comprometer opções cirúrgicas [15]. Numa meta-análise de 11 estudos citada no consenso, a cura da hipertensão (<140/90 mmHg sem fármacos) após ATP na DFM foi de apenas 36% (14–85%), mais provável em doentes jovens e com hipertensão de curta duração, e 18% necessitaram de novo procedimento; a DFM focal teve maior taxa de cura do que a multifocal [15].

Na criança, a ATP reserva-se habitualmente para estenose sintomática apesar de terapêutica médica otimizada, rotura de aneurisma ou dissecção, pela morbilidade periprocedimento; a pressão arterial pode descer abruptamente após a angioplastia renal, exigindo monitorização e suspensão dos anti-hipertensores durante o procedimento [14]. Nas estenoses renais focais sindrómicas, a revascularização preferida é a ATP renal, associada a angioplastia ou stent aórtico se houver coartação abdominal, e o stent renal ou o balão de corte na criança são controversos e restritos a centros especializados [29]. Na NF1, a ATP teve sucesso técnico de 67–72% e a cirurgia de 78–90%, com resolução da hipertensão em até 71% e 97%, respetivamente, e reestenose após ATP em até 44% [29]. Na síndrome de Grange, a angioplastia renal foi realizada em cerca de um terço dos doentes revistos até 2019 [24], incluindo a doente de Wallerstein aos 28 meses e de novo aos 7 anos [6, 8] e a criança uruguaia aos 10 anos, com dilatação incompleta e reestenose aos 11 anos [13].

7.4. Antiagregação, AVC e dissecção

Na ausência de contraindicação, o consenso internacional considera razoável a antiagregação com ácido acetilsalicílico (AAS) 75–100 mg por dia nos doentes com DFM, sintomáticos ou não, para prevenir complicações trombóticas e tromboembólicas, reconhecendo que não há ensaios controlados nem dados que favoreçam um fármaco; o benefício deve ponderar-se contra o risco hemorrágico, incluindo hemorragia subaracnoideia prévia ou aneurisma intracraniano volumoso [15]. Esta ponderação tem peso particular na síndrome de Grange, em que estão descritas hemorragia intracerebral, hematoma subdural e roturas de aneurismas da basilar na infância e na adolescência [12, 21, 23, 24]. Na criança com AVC isquémico arterial, o tratamento antitrombótico inicial é um antiagregante (AAS 3–5 mg/kg/dia) ou um anticoagulante (heparina de baixo peso molecular ou não fracionada) conforme a etiologia, e a antiagregação é a base da prevenção secundária nas arteriopatias, com duração ótima incerta e sem dados sobre o uso vitalício nas arteriopatias renais, mesentéricas, coronárias ou periféricas [14]. Na dissecção cervical associada a AVC ou AIT, o consenso aplica à DFM a recomendação de anticoagulante ou antiagregante durante pelo menos 3–6 meses, seguida de antiagregação prolongada, e reserva o stent para isquemia persistente apesar de terapêutica médica otimizada [15]. Na criança uruguaia foram usados AAS e clopidogrel após o AVC [13].

7.5. Doença cerebrovascular, revascularização cerebral e aneurismas

Para a componente tipo moyamoya, as diretrizes japonesas (2021), europeias (European Stroke Organisation, ESO, 2023) e americanas (AHA/ASA, 2021), comparadas por Rifino e colaboradores, concordam em sugerir antiagregação na moyamoya isquémica, com níveis de evidência baixos e cautela japonesa no uso prolongado; na moyamoya hemorrágica, a revascularização direta ou combinada é considerada razoável (Japão, grau B), recomendada se houver compromisso hemodinâmico e colaterais coroideias (ESO, recomendação fraca, evidência muito baixa em pediatria) ou com classe 2a no adulto (AHA/ASA); na isquémica, a revascularização considera-se perante sintomas e marcadores de compromisso hemodinâmico [44]. Estas diretrizes referem-se à angiopatia moyamoya e aplicam-se à síndrome de Grange apenas por analogia. A criança uruguaia, sem fenómeno moyamoya, foi submetida a revascularização indireta bilateral em dois tempos, aos 7 e aos 8 anos; o relato não descreve novos eventos cerebrovasculares depois da revascularização [13]. Antes de qualquer revascularização cerebral, o envolvimento arterial extracraniano deve ser conhecido, porque condiciona a anestesia; a pressão arterial perioperatória tem de evitar tanto a hiperperfusão e a hemorragia como o enfarte por hipoperfusão, e pode descer após a revascularização [14]. Os aneurismas intracranianos tratam-se, na DFM, como fora dela (clipagem ou embolização), com vigilância por imagem dos não tratados sem frequência ótima definida; a rotura de aneurisma intracraniano não roto na população geral é inferior a 1% ao ano, e desconhece-se se a DFM aumenta esse risco [15].

7.6. Doença visceral, coronária e aórtica

A dor abdominal e a dor torácica exigem avaliação urgente, por poderem traduzir isquemia mesentérica ou coronária [7, 24]. Nas dissecções renais ou viscerais da DFM, o consenso descreve anticoagulação empírica de curta duração (3–6 meses) ou antiagregação, e intervenção só se houver má perfusão progressiva, progressão da dissecção ou aneurisma secundário [15]. Fora da DFM, a intervenção em aneurismas renais ou viscerais costuma oferecer-se acima de 2 cm, e muitos peritos consideram limiares inferiores em mulheres em idade fértil que planeiam gravidez [15]. A doença coronária da síndrome de Grange (estenose aos 32 anos, estreitamento aos 13 anos, morte súbita aos 18) é mais frequente do que na DFM típica, na qual o consenso não recomenda imagem coronária sem sintomas [6, 8, 15]; as fontes consultadas não definem uma estratégia de rastreio coronário específica para a síndrome. O aneurisma da aorta ascendente com válvula bicúspide observado na família original justifica avaliação ecocardiográfica da aorta [6].

7.7. Fragilidade óssea

A única observação terapêutica dirigida a um componente da síndrome é a da coorte turca: três doentes com fragilidade óssea significativa receberam bifosfonato intravenoso durante pelo menos dois anos, e o Z-score médio da DMO passou de −4,9 ± 1,9 para −2,4 ± 0,7 [9]. Trata-se de uma comparação antes-depois, não controlada, em três doentes de uma só família, lida apenas no resumo, que não indica o fármaco, a dose nem o efeito sobre as fraturas; não estabelece uma indicação [4, 9]. Na ausência de dose publicada para a síndrome de Grange, os esquemas aplicáveis por analogia são os da osteoporose pediátrica de causa monogénica e da osteogénese imperfeita. A revisão de Cannalire e colaboradores (2024) indica os bifosfonatos na osteoporose secundária de tratamento difícil e nas fraturas recorrentes, sobretudo nas formas monogénicas de início precoce, considera a via intravenosa mais benéfica nas fraturas vertebrais e reconhece que não há consenso sobre fármaco, dose e duração [45]. No GeneReviews da osteogénese imperfeita, os bifosfonatos aumentam a densidade óssea mas a revisão Cochrane não demonstrou redução da incidência de fraturas, embora um estudo multicêntrico de 466 doentes tenha associado o tratamento a maior densidade vertebral e menor probabilidade de fratura e de escoliose [42].

Tabela 7.1. Bifosfonatos em crianças e adolescentes: esquemas de referência por analogia (uso fora de indicação na síndrome de Grange) e comparação com os rótulos

Dois aspetos da síndrome de Grange pesam na escolha. Primeiro, a arteriopatia renal pode reduzir a função renal, e os rótulos do ácido zoledrónico contraindicam-no com depuração da creatinina inferior a 35 ml/min e exigem avaliação da função renal antes de cada dose, tal como o rótulo do pamidronato [46–48]. Segundo, a referência de dose é a da revisão pediátrica e não a dos rótulos, que não têm indicação pediátrica; o tratamento deve fazer-se em centro com experiência em bifosfonatos pediátricos [45]. Os efeitos adversos mais comuns são a síndrome gripal após a primeira infusão intravenosa, a hipocalcemia transitória e, por via oral, os sintomas gastrointestinais; a osteonecrose da mandíbula não foi descrita em crianças, e as extrações dentárias não devem coincidir com o período imediato antes ou depois das infusões [42]. Durante o tratamento, Cannalire e colaboradores monitorizam marcadores de formação óssea, paratormona (PTH) e 25-hidroxivitamina D a cada 6 meses, com suplementação para valores superiores a 30 ng/ml, e DXA a cada 12 meses [45]. A ingestão de cálcio recomendada é de 200 mg/dia dos 0 aos 6 meses, 260 mg/dia dos 6 aos 12 meses e 700 mg/dia acima de 1 ano, e a suplementação de vitamina D de 400 UI/dia no primeiro ano de vida [45]. O RCM português e a bula brasileira destes fármacos não foram consultados, por não se tratar de terapêutica dirigida à doença.

7.8. Membros, desenvolvimento e reabilitação

A sindactilia é corrigida cirurgicamente na primeira infância (com 1 ano na criança uruguaia, aos 4 anos na adolescente turca, na primeira infância numa das irmãs alemãs) [8, 10, 13]. A avaliação do desenvolvimento e o apoio educativo devem ser oferecidos conforme as necessidades [4]; a adolescente turca era seguida em pedopsiquiatria com tratamento farmacológico e recomendações comportamentais por dificuldades de comunicação e isolamento social [8]. A reabilitação após AVC permitiu recuperação motora e da fala na rapariga brasileira e na lactente turca [12, 24].

7.9. Agentes e situações a evitar

O consenso da DFM recomenda cautela com triptanos, derivados da cravagem do centeio e outros vasoconstritores, contraindicados se houver história de dissecção cervical ou dissecção coronária espontânea; aconselha evitar a manipulação quiroprática cervical e as montanhas-russas, e avaliar caso a caso a extensão cervical prolongada, a tração cervical intensa, o levantamento de pesos e os desportos de contacto [15]. A cessação tabágica deve ser fortemente encorajada, porque o tabagismo se associa a DFM renal, a mais aneurismas e a mais intervenções; as estatinas não estão recomendadas por rotina sem outra indicação; o risco das hormonas exógenas (contraceção oral, terapêutica hormonal) é teórico e sem dados [15]. A hipotensão e a hipoxia devem ser evitadas em doentes com doença oclusiva cerebral, incluindo na anestesia [14]. O uso de IECA na estenose renal bilateral é objeto da divergência descrita em 7.2 [12, 15].

7.10. Gravidez, perioperatório e transição

Na DFM, o consenso recomenda aconselhamento pré-concecional com um especialista em DFM e em medicina materno-fetal, sobretudo se houver dissecção prévia ou hipertensão mal controlada, seguimento intensivo durante a gravidez com plano de parto individualizado (cesariana programada ou segundo período do trabalho de parto facilitado em caso de dissecção ou aneurisma), vigilância tensional em cada trimestre e no pós-parto imediato, dado o risco aumentado de pré-eclâmpsia na DFM renal [15]. Nas mulheres com DFM, Viora-Dupont e colaboradores citam frequências de pré-eclâmpsia de 7,5%, síndrome HELLP de 1,3%, descolamento da placenta de 1,4% e morte fetal de 3,8%; com base na RCIU grave em todas as gestações da mãe heterozigótica do rapaz francês e nas lesões de má perfusão vascular placentar, propõem vigilância ecográfica frequente com Doppler materno e fetal nas grávidas heterozigóticas para variantes patogénicas de YY1AP1 e histologia placentar, uma proposta dos autores, não uma recomendação validada [7]. Não há relatos de gravidez em mulheres com síndrome de Grange nas fontes consultadas. No período perioperatório, o envolvimento arterial extracraniano deve estar documentado antes de anestesia ou cirurgia, e a pressão arterial deve ser mantida numa janela que proteja tanto o rim como o cérebro [14]. A transição para cuidados de adulto deve garantir a continuidade do seguimento vascular pelo menos anual, porque as manifestações coronárias, aórticas e intestinais e a progressão das estenoses podem surgir na idade adulta [6, 8, 15].

7.11. Situação regulamentar

Tabela 7.2. Situação regulamentar comparada

7.12. Evidência de intervenção disponível

Tabela 7.3. Estudos de intervenção pertinentes (nenhum ensaio aleatorizado na síndrome de Grange)

Nenhum destes estudos permite comparação direta com a síndrome de Grange. Os resultados da angioplastia na DFM e na NF1 provêm de populações e de lesões diferentes, as reduções relativas da pressão arterial devem ser lidas à luz da taxa de cura absoluta de cerca de um terço, e a resposta densitométrica aos bifosfonatos não equivale a redução demonstrada de fraturas [15, 29, 42].

7.13. Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não houve ensaios clínicos, pedidos regulamentares, pareceres nem autorizações para a síndrome de Grange (pesquisa no ClinicalTrials.gov e na literatura; uma pesquisa negativa não prova inexistência) [16]. As novidades são publicações: o relato de Unsel-Bolat (2026), primeiro diagnóstico baseado apenas em deficiência intelectual e sindactilia, antes de qualquer manifestação vascular [8]; a coorte familiar turca de Akalin (publicação eletrónica em 17 de abril de 2026), com predomínio de fraturas, diagnóstico duplo com CLMP e resposta densitométrica a bifosfonatos em três doentes [9]; o fenótipo «Grange-like» por variante de novo de RNF213 (publicação eletrónica em 5 de abril de 2026) [25]; a proposta de nomenclatura de «displasia aorto-renal» pediátrica [43]; e a revisão de Robberechts e colaboradores (publicação eletrónica em 29 de abril de 2026), do grupo do consenso internacional, que propõe uma classificação nova e mais detalhada da DFM e de doenças relacionadas, biomarcadores de imagem e proteómicos e métodos de dinâmica de fluidos computacional para avaliar o significado hemodinâmico das lesões — uma proposta de peritos, não uma diretriz, lida apenas em resumo [49]. Estão a recrutar registos e estudos de DFM sem ligação direta à síndrome de Grange, como o registo europeu/internacional FEIRI (NCT04804683) e o registo de DFM renal (NCT05363748) [16].

7.14. Síntese das recomendações aplicáveis e divergências

Tabela 7.4. Recomendações das fontes e grau de aplicabilidade

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A síndrome de Grange tem herança autossómica recessiva: quando os dois progenitores são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um filho heterozigótico e 25% de um filho sem nenhuma das variantes [1, 6]. A consanguinidade é frequente nas famílias publicadas (famílias turcas e francesa) e foi sugerida, sem documentação genealógica, na família brasileira, cujos pais provinham da mesma pequena cidade e cuja doente era homozigótica numa região de 3,3 Mb do cromossoma 1 [7, 9, 12, 24]. A descendência de um doente com um parceiro não portador será, em regra, heterozigótica; o risco de descendência afetada depende da probabilidade de o parceiro ser portador, que não pode ser estimada a partir das fontes consultadas, por falta de frequências populacionais de variantes patogénicas. Na família original, dois filhos de um dos afetados eram clinicamente normais [1].

8.2. Teste em cascata e diagnóstico pré-sintomático

Ao contrário da DFM, em que o consenso internacional não justifica teste genético de familiares assintomáticos por não existir teste específico [15], na síndrome de Grange as variantes familiares são conhecidas e o teste dos irmãos permite identificar afetados pré-sintomáticos, nos quais a vigilância vascular pode começar antes de AVC ou hipertensão grave. Esta é a justificação clínica apresentada por Unsel-Bolat e colaboradores para o diagnóstico genético precoce [4, 8]. Na família francesa, o aconselhamento genético levou à identificação de outros membros compatíveis com a síndrome numa família alargada e ao diagnóstico do primo do pai do probando [7]. O teste dos pais confirma a fase das variantes (em trans) nas heterozigotias compostas e é necessário para o relatório [10, 13].

8.3. Heterozigóticos

A heterozigotia não causa síndrome de Grange. A possibilidade de que as variantes de perda de função em heterozigotia predisponham a doença arterial com penetrância reduzida assenta em observações isoladas (mãe da família original com estenose renal tardia; uma doente com DFM numa coorte de 282; pai francês com «micro-AVC» hipertensivo aos 30 anos; estenose transitória de 50% da carótida externa numa irmã heterozigótica de 9 anos) e em nenhuma análise de carga positiva [6, 7, 10]. Rath e colaboradores sugerem que os familiares em risco possam fazer exames médicos não invasivos regulares, e Viora-Dupont e colaboradores recomendam seguimento regular dos heterozigóticos e vigilância Doppler materno-fetal nas grávidas heterozigóticas; ambas são propostas de autores, sem dados de benefício [7, 10]. O aconselhamento deve apresentar esta incerteza sem a converter em risco quantificado.

8.4. Mosaicismo

Antes do gene, o mosaicismo gonadal parental foi uma das explicações consideradas para a recorrência entre irmãos de pais não afetados [20]. Com a confirmação de que os pais são heterozigóticos nas famílias estudadas, a herança recessiva explica a recorrência, e as fontes consultadas não descrevem mosaicismo somático ou germinativo em YY1AP1 [6, 10].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal molecular é possível; na família francesa, o diagnóstico pré-natal pedido pelos pais do probando confirmou uma filha afetada, que apresentou RCIU grave precoce e sindactilia, com desenvolvimento normal aos 7 meses [7]. A RCIU, frequente nos fetos afetados, não é um marcador ecográfico específico [7]. O teste genético pré-implantação é uma alternativa para casais com variantes conhecidas; as fontes consultadas não relatam o seu uso nesta síndrome.

8.6. Conteúdos do aconselhamento e menores

O aconselhamento deve explicar a variabilidade de expressão (doentes com doença cerebrovascular grave na infância e doentes diagnosticados na sexta década), a ausência de correlação genótipo-fenótipo, a natureza progressiva da arteriopatia, a necessidade de vigilância ao longo da vida e a ausência de tratamento específico [8, 10, 11]. O teste de irmãos menores tem benefício médico direto, porque orienta a vigilância vascular e óssea desde a infância [8, 9]; as fontes consultadas não abordam o teste de portador em menores saudáveis, e a incerteza sobre a predisposição heterozigótica deve ser explicada às famílias [6]. Num caso, o diagnóstico permitiu ajustar o anti-hipertensor e programar seguimento periódico desde o primeiro ano de vida [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa de prevalência nem de incidência da síndrome de Grange. A Orphanet atribui-lhe a classe de prevalência pontual <1/1 000 000 a nível mundial, que é um limite superior e não uma estimativa, e a contagem de casos da própria entrada Orphanet subestima a literatura [2, 4]. Os números disponíveis são contagens de relatos publicados: 11 doentes de 6 famílias até 2019 [10], 14 doentes de 9 famílias até ao relato turco de 2023, que acrescentou o 15.º [12], 15 indivíduos de 10 famílias até 2023 segundo o grupo francês, que acrescentou 4 [7], 22 doentes com variantes bialélicas na revisão de Unsel-Bolat, que acrescentou 1 [8], e 8 afetados de uma família turca publicados em 2026 [9]. Somando os 23 indivíduos tabulados por Unsel-Bolat aos 8 de Akalin, a literatura consultada reúne cerca de 31 indivíduos, número que reflete a raridade, o subdiagnóstico provável e a dependência do acesso à sequenciação, e não a frequência populacional. Na DFM, de que a síndrome é uma causa monogénica rara, a prevalência estimada é de cerca de 3–4% (ou 3–6% de DFM assintomática), e a DFM explica 35–50% da hipertensão renovascular pediátrica; estes números referem-se à DFM no seu conjunto e não permitem inferir a frequência da síndrome de Grange [15, 24, 26].

9.2. Geografia e ascendência

Os doentes publicados provêm dos EUA (família original de Saint Louis; doente de Wallerstein em Nova Jérsia), da Suíça (Zurique), de Itália (Brescia), da Alemanha (família estudada em Greifswald), do Canadá (Halifax), do Brasil, do Uruguai, da Turquia (Universidade Suleyman Demirel, Hospital Pediátrico de Diyarbakır e o relato de Unsel-Bolat) e de França (família estudada em Dijon, Toulouse e Montpellier) [7–13, 20–24]. Cada família tem variantes próprias, e não há variante fundadora descrita; a única variante partilhada entre famílias não relacionadas é c.1903_1906del (NM_001198903.1; c.1489_1492del no MANE), presente em homozigotia na doente americana de Wallerstein e em heterozigotia composta na adolescente turca [5, 6, 8]. A consanguinidade é frequente nas famílias turcas e na francesa, e as três publicações turcas sucessivas (2023–2026) podem traduzir a combinação de consanguinidade com o acesso crescente ao exoma [7, 9, 12].

O caso brasileiro foi estudado pelo Instituto da Criança da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo em colaboração com a Yokohama City University (Japão): a doente tinha pais saudáveis originários de Pariconha, uma pequena cidade do Nordeste do Brasil, e uma região de homozigotia de 3,3 Mb em torno da variante, o que levou os autores a admitir um ancestral comum [24]. O caso uruguaio foi diagnosticado por sequenciação do genoma no projeto URUGENOMES do Institut Pasteur de Montevideu [13]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal, e a ausência de casos publicados não demonstra ausência de doentes.

9.3. Populações especiais

As crianças são o grupo com maior carga de eventos graves precoces (AVC isquémico ou hemorrágico entre os 15 meses e os 7 anos, hipertensão desde os 4 meses), e a avaliação vascular pediátrica tem particularidades (estenoses de ramos renais, necessidade de angiografia por cateter, risco periprocedimento) [8, 14]. Nas mulheres em idade fértil, a gravidez exige planeamento conforme o consenso da DFM, e a decisão sobre aneurismas viscerais pode usar limiares mais baixos [15]. Nos doentes com deficiência intelectual, a comunicação de sintomas de alarme (cefaleia, défice focal, dor abdominal ou torácica) pode estar comprometida, o que reforça a vigilância programada [8]. Os doentes com início tardio, como a mulher com o alelo missense, podem ser diagnosticados depois de anos de hipertensão e de um AVC, o que coloca a síndrome no diagnóstico diferencial do adulto [11].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede de referência pertinente para a arteriopatia é a VASCERN (doenças vasculares multissistémicas raras), através do grupo de trabalho de Artérias de Médio Calibre, que abrange a DFM, e do grupo Neurovascular; a VASCERN disponibiliza ferramentas de apoio à decisão, vias do doente e informação sobre gravidez e planeamento familiar [17]. Para a componente malformativa e neurodesenvolvimental, a ERN ITHACA, e para a fragilidade óssea, a ERN BOND [18, 19]. Não foi encontrada associação de doentes específica da síndrome de Grange; a Fibromuscular Dysplasia Society of America (FMDSA) é uma associação de doentes com DFM que pode apoiar famílias na informação sobre a arteriopatia [50]. O registo europeu/internacional de DFM (FEIRI) está a recrutar [16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Raggio e colaboradores, do Institut Pasteur de Montevideu, descreveram em 2021 uma rapariga uruguaia, filha única de pais saudáveis e não consanguíneos, nascida às 36 semanas sem intercorrências perinatais, com crescimento e desenvolvimento considerados normais e uma sindactilia cutânea entre o 4.º e o 5.º dedos da mão esquerda corrigida com 1 ano de idade; a mãe tinha tido uma gravidez anterior com oligoâmnios e restrição de crescimento atribuída a provável síndrome antifosfolipídica [13]. Aos 6 anos foram diagnosticados hipertensão arterial, dislipidemia (colesterol total 284 mg/dl, LDL 205 mg/dl, HDL 59 mg/dl, triglicéridos 106 mg/dl) e hipotiroidismo subclínico; meses depois teve dois episódios de AIT, com TC craniana e eco-Doppler cervical normais, sem ressonância [13].

Aos 7 anos sofreu um AVC isquémico, com sequelas na substância branca supraventricular do hemisfério esquerdo e sem hemorragia na ressonância. O eco-Doppler mostrou estenose grave da ACI direita, e a angiografia dos vasos do pescoço revelou estenose grave de ambas as artérias vertebrais, estenose grave da ACI direita no segmento suprabulbar C1 e oclusão curta no segmento C5 da ACI esquerda, com circulação colateral (figura 1 b–e do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8108437/figure/Fig1/) [13]. O ecocardiograma mostrou hipertrofia ventricular esquerda mínima com fração de ejeção normal, o fundo ocular era normal e não havia acidemia láctica, alterações do líquor nem trombofilia hereditária ou adquirida. Iniciou AAS, clopidogrel, enalapril e atorvastatina. Embora sem fenómeno moyamoya, a equipa de neurocirurgia realizou revascularização cerebral indireta bilateral em dois tempos, à esquerda aos 7 anos e à direita aos 8, e a análise histopatológica da parede arterial não mostrou alterações significativas [13].

O estudo de hipertensão secundária (dopamina, adrenalina, noradrenalina, cortisol, ACTH, renina, aldosterona e ácido vanilmandélico) e a cintigrafia renal com DMSA foram normais; o eco-Doppler mostrava fluxo turbulento na artéria renal direita, e a angiografia apenas irregularidades mínimas da parede, sem estenose significativa. Aos 9 anos foi diagnosticada hipertensão renovascular: estenose grave da artéria renal direita e moderada da esquerda no eco-Doppler e estenose bilateral superior a 50% na angiografia, sem isquemia renal nem aneurismas (figura 1a do artigo); o enalapril foi substituído por propranolol. Aos 10 anos foi feita angioplastia com balão, com dilatação incompleta, sem estenose residual imediata e sem stent, e função renal e equilíbrio ácido-base normais após o procedimento. Aos 11 anos, a estenose reapareceu: inferior a 60% e com irregularidades parietais à direita, moderada a grave à esquerda, com velocidade sistólica de pico de 550 cm/s; a angio-RM foi adiada pela pandemia de SARS-CoV-2 [13].

Ao fim de anos sem diagnóstico, a sequenciação do genoma a 30× identificou heterozigotia composta para uma deleção de um nucleótido de origem materna, NM_001198903.1:c.1616del p.(Lys539ArgfsTer12) (NM_139119.3:c.1202del p.(Lys401ArgfsTer12)), e uma deleção intragénica paterna de cerca de 6,8 kb que inclui o primeiro exão codificante, detetada pela inspeção da cobertura e por um algoritmo de variantes estruturais e confirmada por PCR de junção e Sanger (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8108437/figure/Fig2/) [5, 13]. Ambas foram classificadas como patogénicas pelos critérios ACMG (PVS1, PM2, PM3). O diagnóstico molecular levou a reconhecer braquidactilia das mãos e dos pés e um défice cognitivo ligeiro que tinham passado despercebidos; a dislipidemia foi atribuída a hipercolesterolemia poligénica e não à síndrome. A doente tinha 13 anos à data da publicação [13].

O caso ilustra quatro pontos. A arteriopatia é multiterritorial e progride ao longo da infância, com estenoses renais que surgem ou se agravam anos depois do envolvimento cerebral, o que corresponde ao padrão descrito nas arteriopatias cerebrais e sistémicas pediátricas [14]. Uma das variantes era estrutural e teria escapado a uma análise limitada a variantes pontuais [13]. A braquidactilia e o défice cognitivo só foram reconhecidos depois do diagnóstico genético, o que mostra o valor de um exame dismorfológico dirigido. Por fim, algumas condutas do relato não coincidem com as recomendações de referência: a dupla antiagregação e a revascularização cerebral indireta sem padrão moyamoya são decisões individuais da equipa, e a estatina foi justificada pela dislipidemia, não pela arteriopatia, em linha com o consenso que não recomenda estatinas sem outra indicação [15, 44]. A angioplastia renal pediátrica com dilatação incompleta e reestenose em menos de um ano corresponde ao que se descreve noutras estenoses renais focais da criança [29].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não há estudos de sobrevivência nem coortes seguidas prospetivamente; o prognóstico deduz-se dos relatos. A doença arterial é a principal determinante de morbilidade e mortalidade: cerca de metade dos doentes tabulados sofreu AVC ou AIT (10/18 e 10/19 nas duas revisões mais recentes), cerca de um quinto teve eventos cardíacos isquémicos e cerca de um quarto isquemia intestinal [7, 8]. Estão descritas mortes súbitas ou precoces: uma irmã da família original morreu subitamente aos 18 anos, e na família francesa um irmão com quadro compatível morreu aos 15 anos e outro aos 2 anos de causa desconhecida [1, 7]. A insuficiência renal progressiva surgiu na adolescência no homem francês, com rim esquerdo não funcionante aos 13 anos e disfunção ventricular esquerda na idade adulta [7]. Em contraste, a probanda da família original tinha 47 anos no seguimento de 2017, com doença multiterritorial, coronária e intestinal tratadas, e a mulher com o alelo missense foi diagnosticada aos 51 anos [6, 11]. Saida e colaboradores sublinham que alguns sintomas só surgem após a adolescência e que o seguimento periódico é necessário em todos os doentes [24]. A deficiência intelectual, quando presente, é geralmente ligeira ou limítrofe, e a fragilidade óssea pode responder a bifosfonatos em termos densitométricos [9, 12]. A vasculopatia não segue um calendário uniforme, e uma imagem normal num dado momento não exclui lesões futuras [6, 8].

11.2. Vigilância

Não existe protocolo de vigilância validado para a síndrome de Grange. A Tabela 11.1 reúne as recomendações aplicáveis por analogia com a DFM, com as arteriopatias pediátricas e com a fragilidade óssea pediátrica; onde as fontes não definem intervalo, a tabela indica-o.

Tabela 11.1. Vigilância proposta a partir das fontes consultadas

11.3. Educação do doente e da família

O consenso da DFM recomenda ensinar os sinais de AIT, AVC e dissecção arterial e a necessidade de procurar cuidados imediatos; na síndrome de Grange acrescentam-se a dor torácica e a dor abdominal, consideradas sinais de urgência pelos autores dos relatos [7, 15, 24]. A adesão à antiagregação, quando prescrita, e aos anti-hipertensores deve ser verificada em cada consulta, e a transição para os cuidados de adulto não deve interromper a vigilância [15].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Grange é uma doença autossómica recessiva ultrarrara, causada por variantes bialélicas de perda de função em YY1AP1, um gene sem ortólogo nos roedores que codifica um coativador de YY1 integrado no complexo de remodelação da cromatina INO80 e necessário à diferenciação e proliferação das células musculares lisas vasculares. O fenótipo central é uma arteriopatia estenoclusiva não aterosclerótica e não inflamatória, angiograficamente semelhante à displasia fibromuscular focal, que atinge as artérias renais, as carótidas internas e a circulação intracraniana, com colaterais tipo moyamoya, e com frequência os ramos viscerais e as coronárias; a hipertensão renovascular e o AVC isquémico ou hemorrágico podem surgir desde o primeiro e segundo anos de vida. A braquidactilia, a clinodactilia e a sindactilia são os sinais extravasculares mais constantes e visíveis ao nascer, enquanto a fragilidade óssea, a cardiopatia congénita, a restrição de crescimento intrauterino e as dificuldades de aprendizagem têm penetrância variável.

Cerca de 31 indivíduos estão publicados, sem estimativa de prevalência, sem variante fundadora e com consanguinidade frequente. O diagnóstico exige um estudo genético que detete também variantes intrónicas próximas dos locais de splicing e deleções intragénicas, porque os dois tipos já escaparam a exomas e microarrays, e a nomenclatura deve ser normalizada para o transcrito MANE NM_139119.3, distinto do NM_001198903.1 usado na maioria das publicações. O diagnóstico genético antes de qualquer manifestação vascular, possível quando a suspeita parte da sindactilia, do atraso do desenvolvimento ou das fraturas, e o teste em cascata dos irmãos permitem começar a vigilância antes das complicações.

Não há tratamento específico nem diretriz própria. A gestão aplica por analogia o consenso internacional da displasia fibromuscular — imagem do cérebro à pelve, seguimento pelo menos anual, antiagregação ponderada, angioplastia renal com balão guiada por gradiente — e as recomendações para arteriopatias pediátricas, que pedem equilíbrio entre controlo tensional e perfusão cerebral e prudência nas intervenções. Persistem divergências sobre o uso de IECA na estenose renal bilateral e sobre o equilíbrio entre antiagregação e risco hemorrágico numa doença com hemorragias descritas na infância. A fragilidade óssea grave pode ser tratada com bifosfonatos intravenosos fora de indicação, com base numa observação não controlada em três doentes e em esquemas de dose da osteoporose pediátrica. A vigilância deve manter-se ao longo da vida, porque as lesões coronárias, aórticas, intestinais e a progressão das estenoses continuam a surgir na idade adulta.

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