Síndrome de Gorlin (Carcinoma Basocelular Nevoide)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Síndrome do carcinoma basocelular nevoide, síndrome do nevo basocelular ou síndrome de Gorlin-Goltz — formas relacionadas com PTCH1 e com SUFU, a questão de PTCH2 e a síndrome de microdeleção 9q22.3

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome do carcinoma basocelular nevoide é uma síndrome de predisposição tumoral de transmissão autossómica dominante que associa anomalias do desenvolvimento — macrocefalia, dismorfia facial, anomalias das costelas e das vértebras, calcificações ectópicas da dura-máter — a uma tendência para desenvolver tumores benignos e malignos derivados de tecidos em que a via Hedgehog tem papel determinante: carcinomas basocelulares da pele, queratoquistos odontogénicos dos maxilares, meduloblastoma na primeira infância e fibromas do ovário e do coração [1, 2]. A doença afeta cerca de 1 em 50 000 a 1 em 60 000 pessoas nas estimativas das obras de referência, e o registo genético do Noroeste de Inglaterra apurou uma incidência ao nascimento de 1 em 18 976 [2, 7, 8]. A esperança de vida não difere de forma significativa da da população geral; a morbilidade dominante resulta do efeito cumulativo das múltiplas excisões cutâneas, sobretudo na face, e das cirurgias maxilares repetidas [1].

A história da síndrome tem antecedentes descritivos antigos: Binkley e Johnson descreveram em 1951, num estudo clínico e autópsico, a associação de «epitelioma adenoide cístico» (nevos basocelulares), agenesia do corpo caloso e quistos dentários [8]. Coube, porém, a Robert J. Gorlin, geneticista e patologista oral da Universidade do Minnesota, e ao dermatologista Robert W. Goltz reconhecer em 1960, no New England Journal of Medicine, a extensão do padrão malformativo, com o artigo «Multiple nevoid basal-cell epithelioma, jaw cysts and bifid rib. A syndrome», que definiu a tríade clássica de epiteliomas basocelulares múltiplos, quistos dos maxilares e costelas bífidas e estabeleceu a natureza sindrómica e hereditária da associação [8, 23]. Ao longo das décadas seguintes, o próprio Gorlin ampliou o espetro, incluindo as depressões palmoplantares, a calcificação da foice, o meduloblastoma e os fibromas ováricos, e publicou revisões que serviram de referência ao diagnóstico clínico [24].

A delimitação clínica foi consolidada por dois estudos populacionais que deram origem aos critérios ainda hoje usados: o estudo de base populacional de Evans e colaboradores, em 1993, no Noroeste de Inglaterra, e a série de 105 doentes observados nos National Institutes of Health (NIH) norte-americanos, publicada por Kimonis e colaboradores em 1997 [9, 10]. A base molecular foi identificada em 1996, quase em simultâneo, por dois grupos: Hahn e colaboradores (Cell) e Johnson e colaboradores (Science) demonstraram que a síndrome resulta de variantes de perda de função no homólogo humano do gene de polaridade segmentar patched da Drosophila, o que colocou a via Hedgehog no centro da biologia do carcinoma basocelular, tanto hereditário como esporádico [25, 26]. Em 2011, o First International Colloquium on Basal Cell Nevus Syndrome reviu os critérios de diagnóstico e propôs um protocolo de vigilância [11]. Em 2014, Smith e colaboradores mostraram que variantes germinativas em SUFU causam a síndrome clássica, sem queratoquistos, e que o risco de meduloblastoma depende do gene causal — menos de 2% nas formas PTCH1 e até cerca de 20 vezes mais nas formas SUFU — o que redefiniu a vigilância neurológica na infância [2, 27]. A compreensão da via conduziu, por fim, ao desenvolvimento dos inibidores orais do SMO, vismodegib (aprovado pela FDA em 2012) e sonidegib (2015), testados também em doentes com a síndrome [13, 14, 28].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 A via de sinalização Hedgehog

A via Hedgehog regula a proliferação e a diferenciação celular durante a embriogénese e, no adulto, a homeostasia de células estaminais da pele, do folículo piloso e do cerebelo. Os ligandos secretados (Sonic, Indian e Desert hedgehog; SHH, IHH e DHH) ligam-se ao recetor transmembranar PTCH1. Na ausência de ligando, PTCH1 atua como transportador de colesterol que esgota o colesterol do folheto externo da membrana e mantém inativo o co-recetor Smoothened (SMO). A ligação do ligando suprime esta atividade, o SMO é ativado no cílio primário e os fatores de transcrição GLI (GLI1, GLI2 e GLI3) são libertados do complexo inibidor com SUFU, translocam-se para o núcleo e ativam os genes-alvo da via, entre os quais o próprio GLI1 e PTCH1 [1, 6]. SUFU é o principal travão citoplasmático da via: retém GLI1, GLI2 e GLI3 no citoplasma e, no cílio, recruta a cinase GSK3B e promove o processamento de GLI3 na sua forma repressora [1]. A perda de função de PTCH1 ou de SUFU tem, assim, a mesma consequência final — ativação constitutiva da transcrição dependente de GLI —, mas em pontos diferentes da cascata, o que tem implicações terapêuticas: os inibidores do SMO atuam a jusante de PTCH1 e a montante de SUFU, pelo que, em teoria, não são eficazes em tumores cuja ativação resulta da perda de SUFU [12, 29].

2.2 PTCH1

PTCH1 localiza-se em 9q22.32 e codifica uma proteína integral de membrana com 12 domínios transmembranares, duas ansas extracelulares e um domínio sensor de esteróis; existem pelo menos três isoformas em células humanas [1]. Funciona como gene supressor tumoral: os carcinomas basocelulares, os queratoquistos e os meduloblastomas dos doentes mostram perda de heterozigotia para PTCH1, ou seja, resultam de um segundo acontecimento somático no alelo normal, ao passo que as malformações congénitas (presentes em cerca de 5% dos doentes) são atribuídas a alterações de dose numa via especialmente sensível à quantidade de proteína disponível [1, 2]. Estão descritas mais de 500 pessoas com a forma PTCH1 [1, 30].

O espetro mutacional é dominado por variantes truncantes (sem sentido, desvio da grelha de leitura e de splicing) distribuídas ao longo do gene; as variantes missense representam uma minoria. A sequenciação deteta 50–85% das variantes nos probandos com a forma PTCH1, e a análise de deleções e duplicações (MLPA ou métodos equivalentes) acrescenta 6–21%; deleções parciais ou totais do gene contribuem com cerca de 6% dos casos [1, 8]. Estão descritas variantes intrónicas profundas que criam locais de splicing crípticos, apenas detetáveis com análise de ARN ou sequenciação que cubra essas regiões, o que justifica que se recorra a laboratórios que incluam análise de ARN de PTCH1 quando a suspeita clínica é forte e a sequenciação convencional é negativa [1, 31, 32]. Em centros de referência, a taxa de deteção global em doentes que cumprem critérios clínicos é de cerca de 70%: na série de Manchester, 134 de 193 doentes (69,4%) tinham variante patogénica em PTCH1, 11 (5,7%) em SUFU e 48 (24,9%) nenhuma variante identificada [12].

2.3 SUFU

SUFU localiza-se em 10q24.32 e codifica o supressor de fused. A curadoria de dose génica do ClinGen atribui-lhe pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) e de triplossensibilidade 0, coerente com o modelo de gene supressor tumoral [1]. As variantes germinativas de SUFU foram primeiro associadas, em 2002, ao meduloblastoma pediátrico, e só em 2014 se demonstrou que causam a síndrome de Gorlin clássica: das famílias sem variante em PTCH1 estudadas em Manchester, três tinham variantes em SUFU (uma sem sentido detetada por exoma, outra por sequenciação de Sanger e uma grande deleção detetada por MLPA); todas cumpriam critérios de diagnóstico, nenhuma tinha queratoquistos e cada uma incluía um caso de meduloblastoma, contra apenas 2 de 115 portadores de variante em PTCH1 (1,7%) [27, 33]. Até 2024 tinham sido descritas 176 pessoas com variante germinativa heterozigótica em SUFU; a idade mediana ao diagnóstico molecular era de 4,5 anos e 13,4% das variantes eram de novo [1, 33].

Para além da síndrome tumoral, variantes germinativas heterozigóticas de SUFU foram identificadas em pessoas com um fenótipo do neurodesenvolvimento no extremo ligeiro do espetro da síndrome de Joubert, com apraxia oculomotora congénita, atribuído a haploinsuficiência; até agora, as manifestações da forma tumoral não foram descritas nestes doentes [1, 34]. Uma família finlandesa com meningiomas múltiplos familiares tinha uma variante de SUFU com perda de função, com tumores do ovário e basocelulares em alguns membros [35]. Em tumores esporádicos isolados (meduloblastoma, CBC) podem encontrar-se variantes somáticas de SUFU ou de PTCH1 ausentes da linha germinativa; nessas circunstâncias, a predisposição não é hereditária [1].

2.4 PTCH2: um gene não confirmado

PTCH2 (1p34.1) é um parálogo de PTCH1 com papel mais restrito, não essencial à viabilidade. Foram publicados casos isolados — uma variante missense numa família chinesa e uma variante de desvio da grelha de leitura numa rapariga de 13 anos com queratoquistos e anomalias costais — que sugeriram associação com a síndrome [36, 37]. A evidência contrária é, porém, consistente: foi descrita uma mulher saudável homozigótica para uma variante de desvio da grelha de leitura de PTCH2; em 21 famílias com síndrome de Gorlin sem variante em PTCH1 ou SUFU não se identificou qualquer variante patogénica em PTCH2; nenhuma das variantes publicadas cumpre critérios de patogenicidade; e as variantes de perda de função, incluindo homozigotias sem doença, são frequentes na população [4, 38]. O ClinGen classifica a relação PTCH2–síndrome de Gorlin como «limitada», o OMIM não lhe atribui fenótipo germinativo, a GeneReviews baseia o diagnóstico molecular apenas em PTCH1 e SUFU, e a diretriz neerlandesa recomenda, com recomendação forte, não testar PTCH2 por evidência insuficiente [1, 4, 6]. Somaticamente, PTCH2 está alterado numa fração de CBC e meduloblastomas esporádicos, o que não equivale a predisposição hereditária [29].

2.5 Síndrome de microdeleção 9q22.3

Deleções contíguas não recorrentes em 9q22.3 que englobam PTCH1 (região crítica de 352 kb, incluindo FANCC e genes adjacentes) causam as manifestações da síndrome de Gorlin associadas a atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, craniossinostose metópica, hidrocefalia obstrutiva, macrossomia pré e pós-natal, convulsões e risco aumentado de tumor de Wilms; a gravidade depende em parte do tamanho da deleção [1, 8]. O Oxford Desk Reference recomenda microarray genómico sempre que existam sinais de atraso do desenvolvimento, porque deleções de PTCH1 ou de SUFU ocorrem numa fração dos doentes [2]. Variantes de PTCH1 e SUFU foram descritas em holoprosencefalia não sindrómica, mas várias coortes grandes não reproduziram o achado, pelo que essa associação não está estabelecida; um caso brasileiro de holoprosencefalia alobar com envolvimento ocular grave e cutâneo foi atribuído a uma variante de PTCH1 numa doente filha de pais consanguíneos [1, 39].

2.6 Mosaicismo, modificadores e correlações genótipo-fenótipo

Uma parte dos doentes sem variante detetável no sangue tem mosaicismo pós-zigótico: a identificação da mesma variante de PTCH1 em dois ou mais tumores independentes, ausente do ADN leucocitário (ou com fração alélica inferior a 50%), confirma o mosaicismo [1, 40]. O Oxford Desk Reference e o Smith's Recognizable Patterns sublinham que o primeiro membro afetado de uma família pode ter sinais mais ligeiros por esse motivo e que, em casos de novo com sangue negativo, devem ser testados pelo menos dois tumores diferentes [2, 8]. Na série de Manchester de 182 doentes, os portadores de variante identificada foram diagnosticados mais cedo e tinham mais queratoquistos, costelas bífidas e anomalias esqueléticas do que os doentes sem variante; os portadores de variantes missense de PTCH1 foram diagnosticados mais tarde e tinham menor probabilidade de desenvolver dez ou mais CBC e queratoquistos [41]. O número de CBC não se correlaciona com o tipo de variante nem com o sexo [42]. Variantes comuns de MC1R associadas ao fenótipo de cabelo ruivo e pele tipo I (por exemplo rs1805007) antecipam a idade de início dos CBC, o que explica parte da agregação familiar da gravidade cutânea [1, 43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão geral e frequências por gene

O quadro clínico é marcadamente dependente da idade: a macrocefalia é o primeiro sinal, presente ao nascimento; as anomalias esqueléticas são congénitas mas só se revelam radiologicamente; os queratoquistos surgem a partir do fim da primeira década; as depressões palmares e plantares e a calcificação da foice acumulam-se na segunda década; e os CBC proliferam da puberdade em diante [1, 2]. A tabela seguinte reúne as frequências por gene publicadas pela GeneReviews (com base em Evans 2017) e as das séries clínicas clássicas.

3.2 Pele

Os carcinomas basocelulares são a manifestação que dá nome à síndrome. Nevos basocelulares acastanhados, rosados ou alaranjados podem surgir na primeira infância e permanecer quiescentes durante anos; os CBC propriamente ditos raramente aparecem antes da puberdade, embora estejam descritos em crianças de 2 anos, e surgem habitualmente entre a puberdade e os 35 anos, com idade média de cerca de 20 anos [1, 8]. São lesões sobrelevadas de 1 a 10 mm, de cor perlada, cor da pele ou castanho-clara, mais frequentes na face e nas áreas expostas ao sol, mas que também atingem o tronco e as regiões não fotoexpostas; podem crescer a partir de nevos preexistentes ou de pele aparentemente sã, e podem descamar, sangrar, ulcerar ou apresentar-se como infeção localizada [1, 2]. O número varia entre poucos e muitas centenas: na série NIH, excluindo os doentes irradiados, os brancos tinham entre 1 e mais de 1000 CBC (mediana de 8) e os afro-americanos entre 1 e 3 (mediana de 2) [10]. A frequência aumenta com a idade — 51,4% acima dos 20 anos e 72% acima dos 40 anos segundo o Smith's —, mas cerca de 10% dos doentes nunca desenvolvem um CBC [1, 8]. Na série de 202 doentes de Manchester, a incidência cumulativa de CBC foi de 13% nos homens e 12% nas mulheres aos 20 anos e de 80% e 76,5%, respetivamente, aos 50 anos, com idade mediana ao primeiro CBC de 33 anos [12, 42]. A pele de fototipo I e a exposição ultravioleta excessiva aumentam marcadamente o número de lesões, e alguns doentes mostram radiossensibilidade, com aparecimento de numerosos CBC no campo de irradiação [1]. O comportamento antes da puberdade é habitualmente indolente; a partir daí devem preocupar as lesões que crescem, ulceram, sangram ou formam crosta [8].

Outras manifestações cutâneas incluem depressões palmares e plantares (pits), pequenas depressões circulares de 1 a 2 mm na pele espessa das palmas e plantas, presentes em 65–80% dos doentes, dependentes da idade e mais visíveis após imersão das mãos em água morna durante 10 a 15 minutos, quando surgem como depressões brancas «escavadas» ou pontos rosados [1, 2, 8]. São também frequentes a mília facial (52% no Smith's), os quistos epidermoides, os quistos meibomianos das pálpebras, os quistos sebáceos e dermoides, os hamartomas foliculares basaloides e os acrocórdons cervicais, que histologicamente se assemelham a CBC mas não têm comportamento agressivo [1, 6, 8].

3.3 Maxilares e cavidade oral

Os queratoquistos odontogénicos — designados «tumores odontogénicos queratoquísticos» na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2005 e de novo «queratoquistos odontogénicos» desde 2017, mantidos na 5.ª edição de 2022, que dedica uma secção às síndromes tumorais familiares da cabeça e pescoço — são o sinal mais frequente da forma PTCH1 e, muitas vezes, o primeiro a motivar o diagnóstico [12, 44]. Atingem a mandíbula e a maxila, podem surgir a partir dos 5 anos, têm pico na adolescência (idade média de início de cerca de 15 anos) e raramente aparecem depois dos 30 anos [1, 8]. A penetrância dependente da idade é de 80% aos 20 anos e superior a 90% aos 40 anos [2]. Manifestam-se como tumefações indolores, visíveis na ortopantomografia como áreas radiotransparentes, e, se não tratados, causam deslocação dentária importante e fraturas mandibulares; recidivam após curetagem em 15,4–50% dos casos, com tempo médio até à recidiva de 32 meses [1, 6, 8]. Não foram descritos na forma SUFU [1, 27]. O ameloblastoma, transformação rara de um queratoquisto, foi descrito pelo menos seis vezes [1, 45]. Dentes malformados ou cariados, prognatismo (33%) e hiperplasia do processo coronoide completam o quadro oral [8].

3.4 Crânio, face e olhos

A macrocefalia é o primeiro sinal reconhecível: muitos recém-nascidos têm perímetro cefálico acima do percentil 97, uma proporção importante nasce por cesariana por desproporção cefalopélvica, e o crescimento cefálico pós-natal assemelha-se ao de uma hidrocefalia estabilizada, mantendo o percentil a partir dos 10–18 meses; a hidrocefalia com necessidade de tratamento é rara [1]. A fácies inclui bossa frontoparietal (66%), raiz nasal larga (59%), arcadas supraciliares proeminentes, sobrancelhas espessas e por vezes fundidas, hipertelorismo ligeiro e prognatismo; estas características tornam-se mais evidentes depois da puberdade e são mais subtis na forma SUFU [1, 8]. As alterações oculares incluem estrabismo (63%), catarata congénita (18%), nistagmo (9%), colobomas (9%) e, com menor frequência, quisto orbitário, microftalmia, glaucoma congénito, fibras nervosas mielinizadas e alterações pigmentares do epitélio retiniano [1, 6, 8].

3.5 Esqueleto

As anomalias costais (costelas bífidas, fundidas, alargadas ou parcialmente ausentes) estão presentes em cerca de 60% e as anomalias vertebrais torácicas ou cervicais em cerca de 40% [1, 8]. Os ombros são descaídos e estreitos (41%), e descrevem-se escoliose, deformidade de Sprengel, pectus excavatum ou carinatum, metacarpos curtos (especialmente o quarto), polidactilia pré ou pós-axial, polegares imóveis, lesões líticas pseudoquísticas («em chama») das falanges, metacarpos e carpo (30% na série NIH) e lombarização do sacro [8, 10]. A série NIH não confirmou aumento significativo de quarto metacarpo curto, escoliose, costelas cervicais ou espinha bífida oculta, que antes eram considerados componentes da síndrome [10]. Defeitos esqueléticos graves por anomalias costovertebrais múltiplas e espinha bífida aberta são incomuns [1].

3.6 Sistema nervoso central

As calcificações ectópicas da dura-máter são um marcador radiológico importante: a calcificação lamelar da foice do cérebro está presente em mais de 90% dos doentes aos 20 anos e em 90% aos 30 anos, raramente sendo detetável na primeira infância; a da foice do cerebelo ocorre em cerca de 40%, a do ligamento petroclinoideu em 20% e a ponte (bridging) da sela turca em 60–80% [1, 2, 8]. O meduloblastoma, tumor embrionário do cerebelo, ocorre em cerca de 5% de todas as crianças com a síndrome, com pico entre 1 e 2 anos (idade média de cerca de 2,5 anos no Oxford Desk Reference), em contraste com o pico aos 7 anos dos meduloblastomas esporádicos; é mais frequente no sexo masculino (3:1) e tem habitualmente histologia desmoplásica/nodular, pertencendo ao subgrupo molecular SHH [1, 2, 46, 47]. O risco depende fortemente do gene, como se detalha em 3.9. O prognóstico do meduloblastoma desmoplásico associado à síndrome é em geral favorável, mas há casos com recidiva apesar do tratamento padrão [1, 48]. Os meningiomas ocorrem em cerca de 2% dos doentes com a forma PTCH1 e em 11–30% dos portadores de SUFU, sobretudo após radioterapia [1, 33]. Ocasionalmente descrevem-se agenesia do corpo caloso, disgenesia do vérmis, hidrocefalia e anosmia [8]. Um relato português de 2026 (Unidade Local de Saúde de Santo António, Porto) descreveu uma rapariga de 10 anos com síndrome confirmada geneticamente em PTCH1 e anosmia desde sempre, com ausência de função olfativa em testes psicofísicos e eletrofisiológicos, hipoplasia bilateral dos bolbos olfativos na RM e exclusão de hipogonadismo hipogonadotrófico, o que a distingue da síndrome de Kallmann; trata-se de um caso isolado que reforça uma associação ainda sem frequência estimada [49]. É frequente algum atraso motor, com recuperação até aos 5 anos; não há evidência psicométrica de atraso global, mas a diretriz neerlandesa cita défice intelectual em 4–21% das coortes e recomenda vigilância do desenvolvimento [1, 6].

3.7 Coração, gónadas e outros órgãos

Os fibromas cardíacos ocorrem em cerca de 2% (3–5% na diretriz neerlandesa), estão habitualmente presentes ao nascimento ou nos primeiros meses e podem ser assintomáticos ou causar arritmias, obstrução do fluxo ou insuficiência cardíaca; estão descritos diagnósticos tardios até aos 60 anos [1, 6, 12]. Os fibromas do ovário afetam cerca de 20% das mulheres (6–60% consoante a série e o método de deteção; 17% por ecografia sistemática na série NIH, com idade média de 30 anos), são frequentemente bilaterais, calcificados e multinodulares, podem causar torção anexial mas não parecem afetar a fertilidade, e a transformação maligna é rara [1, 6, 10]. Foram descritos teratoma gonádico e fibrossarcoma testicular na forma SUFU, e hipogonadismo masculino como achado ocasional [1, 8]. Os quistos linfomesentéricos e pleurais, que tendem a calcificar, são raros e geralmente assintomáticos [1, 8]. Outras manifestações ocasionais incluem anomalias renais (rim em ferradura, agenesia unilateral, duplicação pielouretral), calcificações subcutâneas, voz grave na mulher e hábito marfanoide [6, 8].

3.8 Outros tumores

O risco de outras neoplasias malignas não tem aumento demonstrado [1]. Estão descritos casos isolados de linfoma, leucemia linfoide crónica, melanoma, rabdomiossarcoma, carcinoma da tiroide, cancro da mama e do pulmão, carcinomas palpebrais, tumor mesenquimatoso hepático e rabdomioma lingual fetal, sem que o risco relativo esteja estabelecido [1, 8, 12]. Nos portadores de SUFU foram descritos cancro da mama de início precoce e leiomiossarcoma [1].

3.9 Distinção gene a gene: PTCH1 e SUFU

A forma PTCH1 corresponde ao fenótipo clássico: queratoquistos em cerca de 90%, fácies reconhecível em 60%, CBC múltiplos a partir da segunda ou terceira década e risco de meduloblastoma inferior a 2% [1, 27]. Na série de Manchester, apenas 2 de 115 portadores de PTCH1 tiveram meduloblastoma (1,7%), e a diretriz neerlandesa estima o risco entre 1,2% e 2,4% [6, 27].

A forma SUFU é globalmente mais ligeira — fácies mais subtil, menos CBC, ausência de queratoquistos — mas com perfil tumoral próprio e penetrância reduzida [1, 41]. A estimativa do risco de meduloblastoma varia com o modo de seleção dos doentes: até 33% (3 de 9) nos portadores identificados por critérios de Gorlin em Manchester; 13,3% de risco cumulativo aos 50 anos nos familiares portadores (analisados com o estimador de Nelson-Aalen para reduzir o viés de seleção) da coorte de 172 portadores do SIOPE Host Genome Working Group; e 7–9,2% numa estimativa populacional que cruza a incidência de meduloblastoma com a frequência de variantes de SUFU no gnomAD [1, 12, 50]. Na coorte de 172 portadores, 68% desenvolveram pelo menos um tumor — meduloblastoma (86 doentes), CBC (25), meningioma (20) e tumores gonádicos (11) —, com idades medianas ao diagnóstico de 1,5, 40, 44 e 14 anos, respetivamente; a incidência cumulativa de tumores nos familiares portadores foi de 14,4% aos 5 anos, 18,2% aos 20 anos e 44,1% aos 50 anos, e os riscos cumulativos aos 50 anos foram de 13,3% para meduloblastoma, 28,5% para CBC, 5,2% para meningioma e 4,6% para tumor gonádico [50]. Na revisão de âmbito de 176 portadores, os tumores mais frequentes foram o meduloblastoma (59 doentes, idade mediana de 1,42 anos, intervalo de 1 mês a 3 anos), o CBC (21) e o meningioma (19) [33]. Alguns portadores apresentam-se apenas com meningioma ou meningioblastoma, sem outras características da síndrome [1, 35]. Em contrapartida, apenas um de 34 familiares portadores de SUFU identificados a partir de um caso de meduloblastoma (idade mediana de 51,3 anos) tinha tido um CBC [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento depende sobretudo da idade em que o doente é observado. Na consulta, o Oxford Desk Reference recomenda heredograma de três gerações com pergunta dirigida sobre cancro cutâneo, quistos dos maxilares e cabeça volumosa, e história de cirurgias prévias; no exame objetivo, medição do perímetro cefálico e da estatura para determinar se há macrocefalia relativa, pesquisa de hipertelorismo ligeiro, bossa frontal e mandíbula volumosa, inspeção cutânea para CBC, observação das palmas para depressões, e pesquisa de braquidactilia e de anomalias do polegar [2]. A abordagem da macrocefalia do mesmo livro lembra que, perante macrocefalia isolada, se deve inquirir sobre CBC precoces ou múltiplos e meduloblastoma na família, porque PTEN e PTCH1 podem apresentar-se com poucos sinais sindrómicos [51].

Os sinais de alerta que devem desencadear a suspeita são: (1) carcinoma basocelular antes dos 20–30 anos, ou número de CBC desproporcionado à exposição solar e ao fototipo; (2) queratoquisto odontogénico em criança ou adolescente, sobretudo se múltiplo ou recidivante — o dentista e o cirurgião maxilofacial são, com frequência, os primeiros a contactar o doente [52]; (3) meduloblastoma desmoplásico ou nodular, ou do subgrupo SHH, numa criança com menos de 5 anos — situação em que o SIOPE recomenda teste germinativo de PTCH1 e SUFU em todos os casos, porque estas variantes estão presentes em 21% dos meduloblastomas SHH do lactente (17 de 80) e em 11% dos pediátricos (18 de 170) [12, 53]; (4) fibroma cardíaco no lactente ou fibroma do ovário bilateral e calcificado, sobretudo em idade jovem; (5) macrocefalia com bossa frontal associada a fenda labial ou palatina, polidactilia ou anomalias costais; (6) depressões palmoplantares; e (7) calcificação lamelar da foice em adulto jovem, achado casual frequente em tomografia computorizada (TC) [1, 6, 11]. Um sinal de alerta de natureza iatrogénica é o aparecimento de múltiplos CBC no campo de radioterapia, por exemplo após irradiação craniospinal de um meduloblastoma, o que deve levar a rever retrospetivamente o diagnóstico [1, 54].

A consequência prática do diagnóstico precoce é dupla: evitar a radioterapia e a radiação diagnóstica desnecessária, e iniciar a vigilância adequada ao gene. A diretriz neerlandesa recomenda que doentes com suspeita clínica ou com um progenitor afetado sejam seguidos como se tivessem a síndrome até que o diagnóstico seja excluído com segurança [6].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos

Não existem critérios de consenso validados quanto à relação entre sensibilidade e especificidade; os critérios em uso derivam de Evans e colaboradores (1993) e de Kimonis e colaboradores (1997), revistos no consenso de Bree e colaboradores (2011) [1, 6]. O Oxford Desk Reference apresenta a seguinte adaptação (Caixa 4.8), em que o diagnóstico exige dois critérios major, ou um major e dois minor [2].

A GeneReviews usa a regra original de Evans: diagnóstico clínico com dois critérios major e um minor, ou um major e três minor; os critérios major são a calcificação lamelar da foice (ou calcificação evidente antes dos 20 anos), o queratoquisto, duas ou mais depressões palmoplantares, CBC múltiplos (mais de 5 ao longo da vida) ou um CBC antes dos 30 anos — com ajuste para o menor risco da pele escura e o maior risco da pele clara em climas soalheiros — e um familiar em primeiro grau afetado; os minor são o meduloblastoma, os quistos linfomesentéricos ou pleurais, a macrocefalia (perímetro cefálico acima do percentil 97), a fenda labial/palatina, as anomalias costovertebrais, a polidactilia, os fibromas ováricos ou cardíacos e as anomalias oculares [1].

O consenso de Bree 2011, adotado pela diretriz neerlandesa, admite o diagnóstico com (1) um critério major e confirmação genética, (2) dois critérios major ou (3) um major e dois minor [6, 11].

A promoção do meduloblastoma a critério major é controversa. A GeneReviews alerta que reduz a especificidade, porque crianças com meduloblastoma esporádico tratadas com radioterapia tendem a desenvolver mais de um CBC; restringir o critério ao meduloblastoma nodular/desmoplásico e excluir os CBC pós-radioterapia como critério major poderia aumentar a sensibilidade sem perder especificidade. A conferência de consenso da American Association for Cancer Research (AACR) de 2017 não adotou os critérios de Bree [1, 20]. Como várias manifestações só surgem com a idade, os critérios clínicos são mais informativos no adulto do que na criança [1, 55].

5.2 Exames complementares

Para confirmar um diagnóstico clínico são habitualmente necessárias radiografias do crânio de frente e de perfil (calcificação da foice, ponte da sela turca), ortopantomografia (queratoquistos, a partir dos 7–8 anos), radiografia do tórax (costelas bífidas, fundidas ou alargadas) e da coluna (hemivértebras) [1, 2]. Estas radiografias devem ser evitadas em crianças quando não são necessárias para confirmar o diagnóstico, e, se já existirem radiografias anteriores, devem ser obtidas e revistas em vez de repetidas; as costelas bífidas, as vértebras bífidas e a calcificação da foice são muitas vezes omitidas nos relatórios por serem variantes da normalidade na população geral [1]. A diretriz neerlandesa recomenda (recomendação forte, evidência muito baixa) evitar tanto quanto possível exames radiológicos realizados apenas para preencher critérios, sem consequência terapêutica [6]. A ortopantomografia tem dose baixa (cerca de 0,010 mSv), e a RM pode substituí-la quando disponível; a TC de feixe cónico (cerca de 0,05 mSv) ou a TC convencional (cerca de 2,1 mSv) reservam-se para o planeamento cirúrgico [6]. O exame histológico confirma o CBC e o queratoquisto; a ecografia cutânea ajuda a medir a espessura das lesões antes da terapêutica fotodinâmica [1].

5.3 Teste genético

A identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em PTCH1 ou SUFU estabelece o diagnóstico quando o quadro clínico é inconclusivo; uma variante de significado incerto não confirma nem exclui a síndrome [1]. A diretriz neerlandesa recomenda o teste genético a todos os doentes com suspeita (recomendação forte), porque permite o teste preditivo dos familiares e porque o gene envolvido determina vigilâncias diferentes [6].

Fonte: GeneReviews [1].

O algoritmo proposto combina as recomendações da GeneReviews e da diretriz neerlandesa: (1) num doente com suspeita clínica, sequenciação e análise de dose de PTCH1 e SUFU em simultâneo, de preferência num painel dedicado a estes dois genes, porque painéis multigénicos amplos podem ter menor sensibilidade e não incluir análise de deleções nem de ARN de PTCH1; (2) em alternativa, abordagem sequencial — PTCH1 primeiro quando há queratoquistos pessoais ou familiares, SUFU primeiro quando há meduloblastoma sem queratoquistos; (3) se ambos forem negativos e a suspeita for alta, análise de ARN de PTCH1 e pesquisa de variantes intrónicas profundas; (4) se continuar negativo, análise de ADN de pelo menos dois CBC diferentes por sequenciação de nova geração sensível (para PTCH1 e SMO), à procura de mosaicismo pós-zigótico; (5) microarray genómico quando houver atraso do desenvolvimento ou dismorfia além da habitual; (6) exoma ou genoma quando o fenótipo é atípico e o diagnóstico não foi considerado [1, 2, 6]. Variantes germinativas em GPR161 e ELP1 predispõem ao meduloblastoma pediátrico, mas não foram encontradas em 27 doentes com diagnóstico clínico sem variante em PTCH1 ou SUFU [1, 56]. Se não for possível confirmar o diagnóstico molecular, deve ponderar-se o armazenamento de ADN do probando [1].

5.4 Diagnóstico pré-sintomático em crianças

Os exames clínicos e as radiografias funcionam, na prática, como um «teste genético» num familiar aparentemente não afetado e têm as mesmas implicações preditivas, devendo os doentes ser informados disso; na criança pequena, são menos informativos por causa da natureza dependente da idade das manifestações [1]. Quando a variante familiar é conhecida, o teste molecular dos familiares em risco, incluindo crianças, está indicado, porque a vigilância (sobretudo neurológica nas famílias SUFU) começa no primeiro ano de vida [1, 12].

5.5 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A sensibilidade de um teste depende do que ele cobre. A sequenciação de exões e fronteiras exão-intrão não deteta deleções de um ou mais exões nem deleções de todo o gene (6–21% das variantes de PTCH1), que exigem MLPA, análise de número de cópias a partir dos dados de sequenciação ou microarray; não deteta variantes intrónicas profundas que criam exões crípticos, só identificáveis por análise de ARN ou sequenciação genómica com interpretação dirigida; e não deteta mosaicismo pós-zigótico de baixa fração alélica no sangue, que exige sequenciação sensível de dois ou mais tumores independentes [1, 31, 32, 40]. Nas fontes consultadas não estão descritas expansões de repetições nem regiões de homologia que limitem a sequenciação de PTCH1 ou de SUFU, ao contrário do que sucede com genes que têm pseudogenes; os limites práticos são, por isso, os rearranjos estruturais, as variantes intrónicas profundas e o mosaicismo. Um teste negativo, mesmo completo, não exclui a síndrome perante critérios clínicos inequívocos: cerca de um quarto dos doentes que cumprem critérios fica sem variante identificada [1, 12]. Inversamente, uma variante de PTCH1 ou SUFU encontrada apenas no tumor (CBC, queratoquisto ou meduloblastoma) não prova predisposição germinativa: só a sua presença em ADN constitucional, ou em dois tumores independentes, sustenta o diagnóstico [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — para PTCH1, NM_000264.5, e para SUFU, NM_016169.4, ambos MANE Select —, a variante em nomenclatura HGVS normalizada ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade (heterozigótica na forma constitucional; fração alélica quando se suspeita de mosaicismo), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP com a evidência usada, o método e a cobertura (incluindo se houve análise de número de cópias e de ARN) e as limitações [5]. A literatura publicada usa com frequência notações antigas; por exemplo, a variante descrita numa família açoriana como «c.290dupA (p.Asn97LysfsX43)» corresponde, na forma normalizada, a NM_000264.5(PTCH1):c.290dup, p.(Asn97Lysfs*43), classificada como patogénica no ClinVar (VCV000650991, várias submissões concordantes) [57, 58]. Quando se cita um artigo com notação histórica, convém indicar as duas formas e o transcrito, para que a variante possa ser procurada nas bases de dados e testada nos familiares sem ambiguidade.

Uma variante de significado incerto não se reclassifica como patogénica por o doente responder a um inibidor do SMO — a resposta reflete a dependência tumoral da via Hedgehog, comum aos CBC esporádicos — nem pela sua presença em um ou dois familiares afetados; o estudo de segregação numa família é investigação e entra na classificação apenas com o peso que os critérios ACMG/AMP lhe atribuem [1]. Variantes em PTCH2 não devem ser reportadas como diagnósticas, pelas razões expostas em 2.4 [4, 6].

6. Diagnóstico Diferencial

No contexto do meduloblastoma, a diferenciação molecular é decisiva: os meduloblastomas associados a SUFU ou PTCH1 pertencem exclusivamente ao subgrupo SHH, enquanto a predisposição germinativa noutros subgrupos envolve genes diferentes (por exemplo APC no subgrupo WNT, TP53 no SHH da criança mais velha, BRCA2 e PALB2) [12, 53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Organização dos cuidados e avaliação inicial

As manifestações devem ser tratadas por especialistas com experiência na síndrome (dermatologista, cirurgião maxilofacial e dentista, oftalmologista, ortopedista, cirurgião plástico, neurocirurgião, oncologista pediátrico, ginecologista), idealmente numa consulta multidisciplinar num centro de referência; num inquérito nacional no Reino Unido, apenas 15% dos doentes eram seguidos por uma equipa multidisciplinar [1, 6]. Na União Europeia, a síndrome integra o âmbito da ERN GENTURIS (grupo temático 4), cujos prestadores de cuidados podem ser consultados para referenciação e discussão de casos complexos; as associações de doentes referidas na secção 0 dispõem de material educativo para famílias [22]. Após o diagnóstico, recomendam-se: perímetro cefálico de base, de preferência num gráfico que tenha em conta a estatura, com investigação de hidrocefalia se houver subida rápida de percentis; avaliação oftalmológica (estrabismo, catarata, quisto orbitário, microftalmia, alterações pigmentares retinianas, com medição da pressão intraocular quando possível); exame físico dirigido às malformações com impacto clínico (fendas orofaciais, anomalias da coluna, polidactilia); exame cutâneo por dermatologista; avaliação por dentista ou ortodontista com ortopantomografia a partir dos 8 anos; ecocardiograma no primeiro ano de vida (idealmente nos primeiros 6 meses) para excluir fibroma cardíaco; ecografia ovárica aos 18 anos; avaliação psicológica do doente e da família; e aconselhamento genético [1, 6, 12]. A GeneReviews inclui ainda RM cerebral com contraste na avaliação inicial, mas a diretriz neerlandesa considera-a dispensável quando o diagnóstico é feito no adulto [1, 6].

7.2 Prevenção e tratamento dos carcinomas basocelulares

A prevenção é central: evitar a exposição solar direta, sobretudo ao meio-dia, cobrir a pele com mangas compridas, golas altas, bonés e chapéus, e usar protetor solar de largo espetro de forma regular; a fotoproteção deve ser discutida em todas as consultas [1, 2, 6]. Os CBC são menos frequentes em doentes de pele escura e muito mais abundantes nas áreas fotoexpostas [2]. O tratamento precoce é essencial para erradicar os CBC agressivos e preservar tecido normal, evitando a desfiguração facial [1].

Segundo a diretriz europeia de 2023 (EADO, EDF, ESTRO, UEMS e EADV) e a diretriz neerlandesa, a excisão cirúrgica é o tratamento de primeira linha; a cirurgia micrográfica de Mohs é preferida nas lesões de alto risco, recidivantes e localizadas em áreas anatómicas críticas, como a face [1, 6, 21]. Como as excisões múltiplas deixam cicatrizes numerosas e têm impacto psicológico, as terapêuticas não cirúrgicas são alternativas úteis nas lesões superficiais e de baixo risco: a terapêutica fotodinâmica (com aminolevulinato de metilo, segundo recomendações de consenso específicas para a síndrome de Gorlin, adequada a lesões com menos de 2 mm de espessura na ecografia), a crioterapia, o laser nas lesões iniciais, o 5-fluorouracilo tópico (útil em CBC superficiais multicêntricos sem envolvimento folicular, não indicado em lesões infiltrativas profundas) e o imiquimod creme a 5% [1, 21, 60]. Para o CBC superficial confirmado por biópsia, com diâmetro máximo de 2 cm, no tronco, pescoço ou extremidades (excluindo mãos, pés e região anogenital), o rótulo do imiquimod 5% indica aplicação uma vez por dia ao deitar, cinco vezes por semana, durante seis semanas completas, deixando o creme na pele cerca de 8 horas; o RCM europeu do Aldara® indica o mesmo esquema [61, 62]. Uma revisão apontou taxas de controlo próximas de 90% com imiquimod nos CBC superficiais e de cerca de 50% nos agressivos ou nodulares [1]. Os retinoides sistémicos (por exemplo etretinato) são uma opção possível, mas mal tolerada [1].

7.3 Radioterapia e radiação ionizante

A radioterapia está relativamente contraindicada: a maioria das famílias — mas não todas — responde com múltiplos novos CBC no campo irradiado, por vezes em número de milhares, e os portadores de SUFU acrescentam um risco elevado de meningioma pós-irradiação [1, 2, 6]. Deve ser evitada sempre que existam alternativas, sobretudo na infância; se a equipa considerar que não há outra modalidade possível, deve ser administrada pelo menor número possível de portas cutâneas [1]. A radiografia diagnóstica deve ser usada com parcimónia, a TC deve ser evitada sempre que a RM for alternativa e a exposição ambiental a radiação deve ser minimizada [1, 2]. Os doentes já irradiados devem ter vigilância dermatológica mais precoce e seguimento prolongado para tumores secundários (meningioma, CBC, carcinoma da tiroide) [12].

7.4 Inibidores da via Hedgehog

O vismodegib e o sonidegib são pequenas moléculas orais que se ligam ao SMO e bloqueiam a transdução do sinal a jusante de PTCH1, restaurando o travão que falta nos CBC com perda de PTCH1 [1, 29]. Ambos estão aprovados para o CBC avançado do adulto, e nenhum tem indicação específica para a síndrome de Gorlin nem para a prevenção de novos CBC; nos doentes com a síndrome, a utilização fora das situações de doença avançada é uma utilização fora da indicação aprovada, sustentada pelos ensaios de Tang e colaboradores [13, 14, 28, 63].

No ensaio pivotal ERIVANCE BCC, o vismodegib 150 mg/dia produziu respostas objetivas avaliadas de forma independente em 30% dos 33 doentes com CBC metastático e em 43% dos 63 com CBC localmente avançado (21% de respostas completas), com duração mediana de resposta de 7,6 meses [64]. No ensaio BOLT, o sonidegib 200 mg/dia obteve respostas em 43% dos doentes com doença localmente avançada e em 15% dos metastáticos, com menos interrupções e descontinuações do que a dose de 800 mg; na análise final aos 42 meses, a taxa de resposta por revisão central com 200 mg foi de 56% no CBC localmente avançado e de 8% no metastático [65, 66].

Na síndrome de Gorlin, o ensaio de fase 2 aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo de Tang e colaboradores (41 doentes, NCT00957229) mostrou que o vismodegib 150 mg/dia reduziu a taxa de novos CBC com indicação cirúrgica de 29 para 2 por doente e por ano e diminuiu o tamanho dos CBC existentes em 65% (contra 11% com placebo); 83% das biópsias de locais com regressão clínica não tinham tumor residual, mas 54% dos doentes (14 de 26) descontinuaram o fármaco por efeitos adversos [28]. Nos resultados finais a 36 meses, a redução manteve-se (2 contra 34 novos CBC por doente e por ano), mas apenas 3 de 18 doentes (17%) toleraram o tratamento contínuo durante 36 meses; a administração contínua foi superior à interrompida (0,6 contra 1,7 novos CBC por doente e por ano), e a interrupção foi seguida de recidiva [63]. Num subgrupo de seis doentes com queratoquistos, 18 meses de vismodegib reduziram o maior diâmetro em média 50%, sem novos quistos [67]. O vismodegib é útil nos CBC perioculares, em que a cirurgia compromete estruturas funcionais [1, 68]. Há relatos de doentes com a síndrome intolerantes ao vismodegib que toleraram o sonidegib [69]. A diretriz neerlandesa classifica o uso de inibidores orais nos CBC múltiplos como opção a considerar (evidência moderada, recomendação forte), lembrando que não são opção para toda a vida, por causa dos efeitos adversos e da recidiva após a suspensão; a GeneReviews refere que o NICE no Reino Unido considerou o vismodegib não custo-efetivo [1, 6]. Uma revisão sistemática de autores portugueses (31 publicações, 351 doentes com a síndrome, idade média de 52 anos) estimou uma taxa de resposta completa de 44% com vismodegib, duração média de 9,3 meses nos doentes que suspenderam e de 25,1 meses nos que mantinham o tratamento, e interrupções atribuídas sobretudo a efeitos adversos (69,1%) e a resistência secundária (9,1%); por agregar sobretudo séries e casos não controlados, com definições de resposta heterogéneas, os seus números descrevem a experiência publicada e não substituem os do ensaio aleatorizado [70].

É útil separar dois conceitos. A extrapolação de evidência consiste em aplicar a um doente com a síndrome dados obtidos noutra população — por exemplo, as taxas de resposta do ERIVANCE BCC e do BOLT, que avaliaram a resposta de CBC avançados, e não a prevenção de novos CBC num doente com a síndrome. O uso fora de indicação é uma categoria regulamentar, definida pelo texto do rótulo em cada jurisdição: nos Estados Unidos, o vismodegib está indicado no CBC metastático ou localmente avançado recidivante ou não candidato a cirurgia e a radioterapia, e o sonidegib apenas no CBC localmente avançado; na União Europeia, o vismodegib exige CBC metastático sintomático ou localmente avançado inadequado para cirurgia ou radioterapia, e o sonidegib CBC localmente avançado não passível de cirurgia curativa ou radioterapia [13–16]. Assim, tratar com um inibidor oral um doente com a síndrome e CBC múltiplos ressecáveis, com o objetivo de reduzir a carga tumoral ou o número de cirurgias, é uso fora de indicação nas duas jurisdições, ainda que apoiado pelos ensaios de Tang e colaboradores [28, 63]. Na criança, ambos os rótulos declaram que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas e descrevem fusão epifisária prematura, pelo que qualquer uso pediátrico é fora de indicação e, na prática, desaconselhado [13, 14]; na gravidez, estão contraindicados pela toxicidade embriofetal [13, 14]. Nos meduloblastomas associados a SUFU, o argumento contra o seu uso não é apenas regulamentar: a perda de SUFU atua a jusante do SMO, pelo que a ineficácia é esperada pelo mecanismo [12, 29].

Os efeitos adversos são efeitos de classe. No rótulo do vismodegib (138 doentes com CBC avançado), os mais frequentes foram espasmos musculares (72%), alopecia (64%), disgeusia (55%), perda de peso (45%; grau 3 em 7%), fadiga (40%), náuseas (30%), diarreia (29%), diminuição do apetite (25%), obstipação (21%), artralgias (16%), vómitos (14%) e ageusia (11%); estão descritas amenorreia nas mulheres em idade fértil e, em crianças, fusão epifisária precoce que pode progredir após a suspensão [13]. Com o sonidegib, os mais frequentes incluem espasmos musculares, alopecia, disgeusia, fadiga, náuseas, dor musculosquelética, diarreia, perda de peso e elevação da CK; no BOLT, o fármaco foi descontinuado definitivamente em 34% e interrompido em 20% dos doentes por efeitos adversos [14]. A gestão inclui informação prévia, interrupções programadas (que reduzem a eficácia), suplementação nutricional e vigilância do peso, e, no caso do sonidegib, monitorização da CK e da função renal; um estudo exploratório em doentes com a síndrome avaliou o bloqueio dos canais de cálcio nas cãibras induzidas pelo vismodegib [14, 63, 71]. Ambos estão contraindicados na gravidez e na criança em crescimento [13, 14].

Nos doentes com CBC localmente avançado ou metastático que progridem, não toleram ou não são candidatos a inibidores da via Hedgehog, a diretriz europeia propõe o anticorpo anti-PD-1 cemiplimab (Libtayo®) em segunda linha; o rótulo da FDA indica 350 mg por perfusão intravenosa de 30 minutos a cada 3 semanas, até progressão, toxicidade inaceitável ou 24 meses; o RCM europeu indica a mesma dose e via, sem limite de 24 meses (tratamento até progressão ou toxicidade inaceitável) [21, 72, 73]. A experiência específica na síndrome de Gorlin é limitada a casos isolados.

7.5 Terapêuticas em investigação

O patidegib (derivado da ciclopamina, também designado IPI-926 ou saridegib) foi formulado como gel tópico para obter concentração cutânea suficiente sem os efeitos sistémicos dos inibidores orais. Num ensaio de fase 2A no Reino Unido, a aplicação de gel a 2% ou 4% duas vezes por dia na face durante 6 meses sugeriu, em análises post hoc, redução dos novos CBC com indicação cirúrgica e da sinalização Hedgehog, com níveis sistémicos muito baixos e efeitos adversos mínimos [74]. O ensaio de fase 3 multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado com veículo (SGT-610-01, NCT06050122; 113 adultos; gel a 2% ou veículo durante 12 meses; objetivo primário: número de novos CBC na face aos 12 meses) atingiu a conclusão primária em 20 de agosto de 2026 e a conclusão em 14 de setembro de 2026, sem resultados no registo [17]. Segundo comunicados do promotor à Securities and Exchange Commission (SEC), 102 dos 113 doentes completaram o estudo, a ocultação mantinha-se em setembro de 2026 e os resultados preliminares (topline) estão anunciados para o fim de novembro de 2026; o produto tem designações de medicamento órfão e de terapêutica inovadora (breakthrough therapy) referidas pelo promotor [18, 75]. Até à publicação de resultados — primeiro em comunicado, depois em artigo revisto por pares — e a uma eventual decisão regulamentar, o patidegib é um medicamento experimental, sem autorização em qualquer jurisdição. Na Europa está em curso um estudo de fase 2 de braço único (SIBLINGS; registo europeu EU CT 2024-515989-14-00) que testa o sonidegib 200 mg/dia durante 16 semanas seguido de um esquema intermitente de 2 semanas com e 2 sem tratamento, com a taxa de descontinuação como objetivo primário; só o protocolo foi publicado, em pré-impressão sem revisão por pares [76]. O ácido aminolevulínico com terapêutica fotodinâmica e outras aplicações tópicas continuam em estudo [1].

7.6 Queratoquistos odontogénicos

Os queratoquistos exigem habitualmente excisão cirúrgica; a estratégia deve equilibrar a erradicação (dada a taxa de recidiva) com a preservação do crescimento maxilofacial e dos dentes. Abordagens conservadoras individualizadas — marsupialização seguida de enucleação — permitem reduzir o trauma cirúrgico na criança, como mostrou um caso brasileiro sem recidiva aos 32 meses [1, 12, 52]. O dentista do doente deve ser informado do diagnóstico ou da suspeita [2].

7.7 Meduloblastoma, meningioma e outras manifestações

O meduloblastoma é tratado pela equipa de neurocirurgia e oncologia pediátrica; a identificação prévia da síndrome é determinante, porque a irradiação craniospinal provoca CBC profusos no campo de radiação e, nas formas SUFU, meningiomas [1, 2, 12]. As crianças com a síndrome e meduloblastoma desmoplásico podem ser tratadas com quimioterapia intensiva, evitando a radioterapia sempre que possível [48, 54]. Os inibidores do SMO não atuam em teoria nos tumores com perda de SUFU e, na criança, causam fusão epifisária, pelo que não constituem tratamento padrão do meduloblastoma infantil [12, 13]. Os fibromas cardíacos assintomáticos podem ser apenas vigiados pelo cardiologista pediátrico; a excisão é necessária se houver obstrução, arritmia ou insuficiência cardíaca [1, 6]. Os fibromas ováricos que exijam cirurgia devem ser removidos com preservação de tecido ovárico, aceitando o risco de recidiva; na ausência de sintomas, a cirurgia não é aconselhada pelo risco de diminuição da fertilidade ou menopausa precoce [1, 6]. A macrocefalia raramente exige tratamento de hidrocefalia; as fendas orofaciais seguem os protocolos das equipas craniofaciais; as anomalias esqueléticas (escoliose, Sprengel) são tratadas pelo ortopedista [1].

7.8 Vigilância

As recomendações de vigilância diferem entre as fontes, sobretudo quanto ao meduloblastoma, ao meningioma e aos fibromas ováricos, mas convergem na estratificação por gene. Todas são de consenso de peritos, sem ensaios que demonstrem benefício em sobrevivência [1, 6, 12].

Fontes: [1, 6, 12, 20].

O Oxford Desk Reference resume a prática britânica: vigilância dermatológica anual (ou mais frequente) desde os 12 anos, ortopantomografia anual desde os 8 anos, investigação do meduloblastoma por RM (evitando a TC) e evicção da radioterapia [2]. A vigilância por RM em lactentes exige frequentemente anestesia geral, cujo efeito no neurodesenvolvimento continua em debate, e é causa de ansiedade familiar — argumento que pesou na decisão de não a recomendar nas formas PTCH1 [6, 12]. A ação de acompanhamento clínico assenta, por isso, na informação aos pais sobre os sinais de alarme do meduloblastoma (vómitos matinais, cefaleias, ataxia, regressão motora, aumento rápido do perímetro cefálico) e na realização imediata de RM perante sintomas [12].

7.9 Gravidez

Como o feto afetado tem frequentemente perímetro cefálico aumentado, a grávida de um feto com a síndrome deve ser avaliada quanto à necessidade de indução precoce do trabalho de parto ou de cesariana por desproporção cefalopélvica [1]. Os inibidores do SMO são teratogénicos e estão contraindicados; o rótulo exige confirmação da ausência de gravidez nos 7 dias anteriores ao início do vismodegib e contraceção eficaz durante o tratamento e após a última dose (24 meses com o vismodegib e 20 meses com o sonidegib), e desaconselha a amamentação durante o mesmo período [13, 14].

7.10 Situação regulamentar comparada e interpretação dos ensaios

Não há medicamento autorizado especificamente para a síndrome de Gorlin, nem para a prevenção de CBC, nos Estados Unidos ou na União Europeia. Os fármacos com autorização foram aprovados para o CBC avançado ou superficial em geral, e o seu uso na síndrome segue as regras descritas em 7.4. A tabela distingue a data da autorização inicial do texto atual da indicação; nenhum destes medicamentos tem indicação pediátrica [13–16, 61, 72, 77, 78].

Fontes: rótulos e registos da FDA (Drugs@FDA/openFDA) e ficheiro de dados de medicamentos da EMA, consultados a 4 de outubro de 2026 [13–16, 61, 72, 77–79].

A hierarquia da evidência deve ser explícita. O ensaio de Tang e colaboradores é a única evidência aleatorizada e publicada em revista com revisão por pares na síndrome; os dados do ensaio de fase 3 do patidegib, até novembro de 2026, existem apenas como registo no ClinicalTrials.gov e comunicados do promotor, que não descrevem resultados de eficácia; o parecer favorável do CHMP precede e não substitui a decisão da Comissão Europeia; e uma autorização centralizada não garante comercialização, comparticipação ou acesso em cada Estado-Membro, que em Portugal dependem da avaliação do INFARMED, nem registo na ANVISA ou incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS) pela CONITEC, no Brasil [15–18, 28, 63].

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos. O ERIVANCE BCC e o BOLT mediram a resposta objetiva de CBC avançados, em populações diferentes (no BOLT, a população de eficácia primária excluiu os doentes com doença localmente avançada não totalmente avaliável), e não incluíram comparação direta; a coincidência de 43% de respostas no CBC localmente avançado, ou a diferença entre 30% e 15% no metastático, não constitui uma comparação válida entre vismodegib e sonidegib [64–66]. O ensaio de Tang e colaboradores mediu outro desfecho — a incidência de novos CBC com indicação cirúrgica —, expresso como taxa média por doente e por ano, e os seus números não são transferíveis para a pergunta «quantos CBC terá um doente individual»: a redução relativa é grande, mas metade dos doentes não tolerou o fármaco, a dose contínua durante 36 meses só foi mantida por 17% e a interrupção foi seguida de recidiva, pelo que a taxa residual depende sobretudo da adesão [28, 63]. O sinal de eficácia do ensaio de fase 2A do patidegib provém de análises post hoc, que geram hipóteses e não demonstram eficácia [74]. O SIBLINGS testa um esquema intermitente de sonidegib em adultos dos 18 aos 50 anos com a síndrome ou com CBC esporádico de difícil tratamento, tendo como objetivo primário a descontinuação, e não a eficácia [76].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A síndrome transmite-se de forma autossómica dominante, e cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 2]. Cerca de 70–80% dos probandos têm um progenitor afetado, e 20–30% resultam de variante de novo; o Oxford Desk Reference refere 35–50% de casos de novo e a diretriz neerlandesa 20–40%, diferenças que refletem a forma de seleção das séries [1, 2, 6]. Na forma SUFU, 73% das variantes foram herdadas nos casos em que a herança pôde ser avaliada [50].

A avaliação dos pais de um caso aparentemente isolado deve incluir exame cutâneo pormenorizado, radiografias do crânio (frente e perfil), do tórax e da coluna, e, se a variante do probando for conhecida, teste molecular [1]. Uma história familiar aparentemente negativa não pode ser aceite sem avaliação dos pais, porque a síndrome pode não ter sido reconhecida, o progenitor pode ter falecido antes das manifestações, ou pode existir penetrância reduzida (forma SUFU) ou mosaicismo somático com fenótipo ligeiro [1]. Se nenhum dos pais tiver a variante no sangue, o risco de recorrência para os irmãos estima-se em cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, por analogia com outras doenças dominantes; se os pais forem clinicamente normais mas não testados, o risco é baixo mas superior ao da população [1]. Os filhos de uma pessoa com síndrome ligeira por mosaicismo somático podem ter risco inferior a 50% de herdar a variante — mas quem a herdar tem a forma constitucional completa [1, 40].

O teste preditivo exige que a variante familiar esteja identificada. Como a vigilância começa na infância — e é decisiva nas famílias SUFU —, o esclarecimento do estatuto genético das crianças em risco é apropriado; muitos pais pretendem conhecer o resultado antes de iniciar exames, para evitar procedimentos desnecessários numa criança que não herdou a variante. O teste deve ser precedido de aconselhamento formal, com plano definido para a comunicação dos resultados aos pais e às crianças, e de discussão das consequências psicossociais e socioeconómicas [1, 12]. A participação das crianças, mesmo pequenas, deve ser adaptada à idade, e o direito a «não saber» de alguns familiares deve ser respeitado [12].

Quando a variante familiar é conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal (biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese) e o teste genético pré-implantação [1, 2]. Os pontos de vista sobre o diagnóstico pré-natal para interrupção da gravidez podem divergir entre profissionais e dentro das famílias, sobretudo numa doença com esperança de vida próxima da normal; a maioria dos centros considera tratar-se de uma decisão pessoal [1]. O momento ideal para discutir o risco genético e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Na diretriz neerlandesa, o geneticista revê o doente no momento do diagnóstico, na transição para a consulta de adultos e sempre que surjam decisões de planeamento familiar [6]. Os homens e as mulheres em tratamento com inibidores do SMO devem receber aconselhamento contracetivo específico, incluindo o uso de preservativo pelos homens mesmo após vasectomia [13, 14].

Nos tumores isolados com variante somática de PTCH1 ou SUFU sem outras características da síndrome, o aconselhamento deve esclarecer que a predisposição não é hereditária; a confirmação ou exclusão da origem germinativa (por exemplo em ADN de sangue ou de tecido normal) é o que altera a gestão do doente e da família [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

As estimativas de prevalência variam consoante o método. O registo genético do Noroeste de Inglaterra apurou uma incidência ao nascimento de 1 em 18 976 (5,3 por 100 000) e uma prevalência pontual de 1 em 30 827 (3,2 por 100 000), valores que o Orphanet regista como validados; a GeneReviews cita estes dois números como um intervalo, mas correspondem a medidas diferentes [1, 3, 7]. O Orphanet regista ainda 2,0 por 100 000 na Europa (estimativa da Agência Europeia de Medicamentos de 2018), 1,1 por 100 000 a nível mundial, 0,61 por 100 000 na Austrália e 0,39 por 100 000 em Itália [3]. Uma estimativa mais recente da incidência ao nascimento da síndrome clínica é de 1 em 14 963, e a frequência de variantes patogénicas de PTCH1 no gnomAD (cerca de 1 em 3356) sugere que muitos portadores nunca chegam a ter diagnóstico clínico; para SUFU, a frequência populacional estimada é de 1 em 41 395 (1 em 55 400 em europeus não finlandeses) [12]. A verdadeira prevalência é provavelmente superior à registada, porque os doentes com fenótipo ligeiro não são reconhecidos [1].

A expressão cutânea depende do fototipo e da exposição solar, o que torna a síndrome um exemplo de interação gene-ambiente. Na série NIH, 80% dos doentes brancos e 38% dos afro-americanos tinham pelo menos um CBC, com medianas de 8 e 2 lesões, respetivamente [10]. Num inquérito nacional no Japão, que identificou 311 doentes e caracterizou 157, a frequência de CBC acima dos 20 anos foi de 51,4%, contra 91% nos Estados Unidos, 85% na Austrália e 73% no Reino Unido, e a idade média ao primeiro CBC foi de 37,4 anos — o que justifica vigilância cutânea prolongada nos doentes asiáticos [80]. Em contrapartida, a frequência de queratoquistos na série japonesa (86%) foi semelhante ou superior à das séries ocidentais (75% na australiana e 74% na norte-americana) [12]. Na Coreia do Sul, a prevalência registada é muito baixa (cerca de 1 em 14 milhões), o que traduz provavelmente subdiagnóstico [3, 81]. Os doentes de pele escura podem ter poucos ou nenhuns CBC, e o diagnóstico assenta então nos queratoquistos, nas depressões palmoplantares, nas calcificações e no meduloblastoma; os critérios da GeneReviews preveem expressamente esse ajuste [1, 54]. As variantes de MC1R do fenótipo ruivo antecipam o início dos CBC [43].

A literatura consultada não descreve variantes fundadoras de PTCH1 ou SUFU com frequência populacional relevante, ao contrário do que sucede noutras síndromes de predisposição tumoral. Não foram encontrados estudos de prevalência populacional para o Brasil, Portugal, a América Latina, África ou o Médio Oriente; o que existe são relatos de casos e séries hospitalares, que descrevem doentes observados num centro e não permitem calcular prevalência. Em Portugal, a pesquisa dirigida identificou: uma família de Coimbra com dois familiares diretos, diagnosticados por três critérios major, um dos quais obteve remissão completa com vismodegib após excisões [82]; uma família do Norte de Portugal com três gerações afetadas e diagnóstico apenas clínico e radiológico (descrita em 10.3) [83]; um rapaz açoriano com teratoma orbitário congénito e, aos 15 anos, quatro critérios major e quatro minor, portador da variante PTCH1 c.290dup [57]; um lactente de Lisboa com CBC acrais [84]; uma criança do Porto com anosmia congénita e hipoplasia dos bolbos olfativos [49]; e uma revisão sistemática do uso de vismodegib na síndrome, feita por autores portugueses [70]. No Brasil, para além do tratamento conservador de queratoquistos múltiplos numa criança e de um caso de holoprosencefalia associada a PTCH1 [39, 52], foi descrita uma família afro-brasileira com três afetados, diagnosticada a partir de uma queixa oral, o que contraria a ideia de que a síndrome seja excecional em pessoas negras [85]; e um serviço de patologia oral identificou, em 31 anos, 97 queratoquistos, dos quais 10 em crianças, duas delas com sinais da síndrome e com recidivas e novos quistos em todos os casos — uma série de serviço, não uma estimativa de frequência [86]. Num país com elevada radiação ultravioleta e população de fototipos muito diversos, como o Brasil, é de esperar uma expressão cutânea mais precoce nos doentes de pele clara, mas esta extrapolação não foi estudada. A ausência de centros de referência e o acesso limitado ao teste de PTCH1 e SUFU em muitos países fazem com que o diagnóstico continue a basear-se nos critérios clínicos e radiológicos [6].

Em termos de género, a incidência de CBC é semelhante em homens e mulheres; o meduloblastoma é mais frequente no sexo masculino (3:1) [2, 42].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Queratoquistos múltiplos numa criança brasileira

De Arruda e colaboradores descreveram, em 2024, uma rapariga de 11 anos observada no Brasil por múltiplos queratoquistos odontogénicos dos maxilares, que conduziram ao diagnóstico da síndrome do carcinoma basocelular nevoide [52]. As radiografias do tórax e do crânio não mostravam anomalias costais nem calcificação da foice, e a análise cefalométrica revelou retrusão mandibular, relação esquelética de classe II e perfil convexo. A equipa optou por uma estratégia individualizada para cada quisto, com marsupialização seguida de enucleação, para reduzir o trauma cirúrgico num esqueleto facial em crescimento e o risco de recidiva. Ao fim de 32 meses de seguimento regular não havia recidiva nem novos quistos [52].

O caso ilustra vários pontos. Na criança, os queratoquistos são muitas vezes a primeira manifestação, e o dentista ou o cirurgião maxilofacial é o primeiro a suspeitar do diagnóstico [12]. A ausência de calcificação da foice e de costelas bífidas aos 11 anos não exclui a síndrome, porque estes sinais são dependentes da idade e frequentemente omitidos nos relatórios radiológicos; o diagnóstico pode assentar em critérios major (queratoquistos antes dos 20 anos) completados pela história familiar, pelas depressões palmoplantares, pela macrocefalia ou pelo teste genético [1, 11]. A presença de queratoquistos orienta para PTCH1, e o diagnóstico molecular define a vigilância subsequente: dermatológica anual desde os 10 anos, ortopantomografia (ou RM) periódica, ecografia pélvica no fim da adolescência, e, perante uma variante de PTCH1, ausência de RM cerebral de rotina [6, 12]. A radiação diagnóstica deve ser ponderada em cada exame, privilegiando a RM quando disponível [6].

10.2 Meduloblastoma desmoplásico multifocal e evicção da radioterapia

Smucker e Smith relataram um rapaz afro-americano de 2 anos e meio com meduloblastoma desmoplásico multifocal [54]. A suspeita de síndrome do carcinoma basocelular nevoide surgiu antes do tratamento adjuvante, a partir do exame clínico, da história pessoal e familiar e das características histológicas do tumor; a radioterapia foi suspensa e o diagnóstico foi confirmado pela identificação de uma variante de PTCH1 até então não descrita. Os autores sublinharam que foi o primeiro relato de uma criança afro-americana com meduloblastoma diagnosticada com a síndrome antes da radioterapia, e que a irradiação nestes doentes pode desencadear CBC e outras neoplasias intracranianas no campo irradiado [54].

A lição clínica é a de que todo o meduloblastoma desmoplásico/nodular ou do subgrupo SHH numa criança com menos de 5 anos deve levar à pesquisa de sinais da síndrome (macrocefalia, bossa frontal, depressões palmares, fenda, costelas bífidas, fibroma cardíaco, história familiar de CBC ou quistos maxilares) e a teste germinativo de PTCH1 e SUFU antes de decidir a radioterapia [12, 53]. Numa criança de pele escura, a ausência de CBC na família não tem valor de exclusão [10]. Se a variante identificada estiver em SUFU, os irmãos portadores devem iniciar RM cerebral periódica desde o nascimento, e o doente deve manter seguimento prolongado para meningioma, sobretudo se tiver sido irradiado [1, 12]. Em séries de casos, crianças com a síndrome e meduloblastoma desmoplásico recidivante sobreviveram após terapêutica de resgate sem irradiação [48].

10.3 Família portuguesa com diagnóstico clínico e papel da dermatoscopia

Moreira e colaboradores (Centro Hospitalar de São João, Porto) descreveram uma mulher de 50 anos, com antecedentes de fibroma uterino excisado 26 anos antes e de um CBC da face excisado 7 anos antes, observada por três lesões nodulares faciais [83]. Tinha mília dispersa na face, fácies grosseira com hipertelorismo e prognatismo e depressões palmares discretas (Figura 1); o exame cutâneo com dermatoscopia identificou oito lesões sugestivas de CBC, com vasos arboriformes, ulceração, glóbulos azul-acinzentados e áreas em roda de raios (Figura 2), e mostrou as depressões palmares como lesões cor da pele, irregulares e ligeiramente deprimidas, algumas com glóbulos vermelhos (Figura 3). A mãe falecera aos 65 anos com um CBC periorbitário destrutivo; a filha de 26 anos tivera um queratoquisto da mandíbula aos 17 anos, um fibroma uterino aos 19 e três CBC faciais desde os 19, com hipertelorismo, prognatismo, mília e depressões palmares marcadas (Figura 4); dois irmãos da doente tinham tido CBC múltiplos desde a quarta década. Os exames de imagem (radiografias e TC do crânio, face, tórax e coluna) mostraram calcificação da foice, queratoquisto da mandíbula, costelas bífidas bilaterais e escoliose dorsal com hemivértebra (Figura 5); ecocardiograma, ecografia abdominopélvica e exame oftalmológico foram normais. O diagnóstico foi clínico e familiar, sem estudo molecular relatado, e todas as lesões excisadas confirmaram CBC [83].

Pontos de ensino. O caso preenche vários critérios major (CBC múltiplos, queratoquisto, depressões palmares, calcificação da foice, familiar de primeiro grau), mas mostra também o que as diretrizes atuais acrescentariam: teste de PTCH1 e SUFU, que permitiria o teste preditivo dos netos e dos sobrinhos, e o uso de RM ou ortopantomografia em vez de TC sempre que possível, dada a sensibilidade à radiação [1, 6]. Os fibromas uterinos não são uma manifestação reconhecida da síndrome nas fontes consultadas, ao contrário dos fibromas do ovário, e não devem ser contados como critério. A dermatoscopia, por sua vez, é uma ferramenta de baixo custo para detetar CBC pequenos e para tornar visíveis as depressões palmares, frequentemente ignoradas no exame físico [83].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

A esperança de vida na síndrome não é significativamente diferente da média: no registo do Noroeste de Inglaterra, a esperança de vida dos doentes com síndrome de Gorlin foi de 73,4 anos, a mais longa entre as síndromes de predisposição tumoral estudadas, e os doentes diagnosticados depois da criação do registo genético tiveram um ganho de sobrevivência de 11,2 anos, atingindo nos anos recentes o nível da população local (80,0 anos) [1, 87]. A morbilidade dominante é cosmética e funcional: o tratamento de dezenas ou centenas de CBC ao longo da vida, sobretudo na face, e as cirurgias maxilares repetidas podem causar desfiguração, dificuldades sociais e dificuldade em manter emprego [1]. A diretriz neerlandesa recomenda avaliação psicológica ao diagnóstico e atenção ao sofrimento psicológico durante o seguimento, e propõe o uso de questionários de resultados reportados pelo doente específicos para os CBC na síndrome [6].

Nas formas PTCH1, os principais determinantes do prognóstico são o número e a localização dos CBC, a adesão à fotoproteção e a evicção da radioterapia; o meduloblastoma é raro (menos de 2%) e tem em regra histologia desmoplásica com prognóstico favorável [1, 27]. Nas formas SUFU, o risco é dominado pelo meduloblastoma antes dos 5 anos, pelos tumores gonádicos na adolescência e pelos CBC e meningiomas na vida adulta: na coorte do SIOPE, 23 de 160 doentes com seguimento tinham falecido, e a incidência cumulativa de tumores nos familiares portadores atingiu 44,1% aos 50 anos, o que justifica programas de vigilância ajustados ao longo de toda a vida [50]. Nos doentes com predisposição germinativa ao meduloblastoma em geral, a sobrevivência livre de progressão aos 5 anos foi de 52% e a global de 65%, com diferenças significativas entre genes [53].

O seguimento a longo prazo assenta em consultas anuais com o geneticista ou oncologista familiarizado com a síndrome, que verifica a realização dos exames, educa para os sinais de alarme e coordena as especialidades; num centro de referência, a presença de um gestor de caso e a concentração das consultas no mesmo dia reduzem o número de deslocações [6, 12]. A transição da consulta pediátrica para a de adultos é um momento crítico para rever o aconselhamento genético e o planeamento familiar [6]. O tratamento dos CBC múltiplos com inibidores orais do SMO pode reduzir a carga tumoral, mas os efeitos adversos limitam o uso prolongado e as lesões recidivam após a suspensão; os resultados do ensaio de fase 3 do patidegib tópico poderão alterar a prevenção dos CBC faciais [17, 63]. As auditorias propostas pela diretriz neerlandesa incluem: história familiar documentada, resultado do teste genético conhecido, aconselhamento sobre fotoproteção e sobre os inconvenientes da radiação, e marcação da vigilância em todas as especialidades relevantes [6].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome do carcinoma basocelular nevoide é uma doença autossómica dominante da via Hedgehog, causada sobretudo por variantes de perda de função de PTCH1 (67–79%) e, numa minoria, de SUFU (cerca de 6%); a associação com PTCH2 não está confirmada e o gene não deve integrar os painéis de diagnóstico [1, 4, 6]. Cerca de um quarto dos doentes com critérios clínicos não tem variante identificada, e uma parte destes tem mosaicismo pós-zigótico, detetável pela análise de dois ou mais tumores [1, 12].

O fenótipo combina anomalias do desenvolvimento — macrocefalia, fácies com bossa frontal e hipertelorismo, anomalias costovertebrais, calcificação lamelar da foice, depressões palmoplantares, fenda orofacial — com tumores dependentes da idade: queratoquistos odontogénicos (cerca de 90% na forma PTCH1, ausentes na SUFU), CBC múltiplos a partir da adolescência, fibromas do ovário e do coração e meduloblastoma desmoplásico nos primeiros anos de vida [1, 2, 8]. O diagnóstico clínico usa os critérios de Evans e Kimonis, revistos por Bree em 2011, e o teste molecular de PTCH1 e SUFU, com análise de dose e de ARN, confirma-o e define a vigilância [1, 9–11].

A distinção entre genes é a decisão clínica mais consequente: o risco de meduloblastoma é inferior a 2% na forma PTCH1 e de cerca de 8–33% na forma SUFU, conforme o método de estimativa, pelo que apenas os portadores de SUFU (e, para alguns autores, os doentes com diagnóstico clínico sem teste) devem fazer RM cerebral seriada até aos 5 anos e vigilância de meningioma a partir dos 30 anos [6, 12, 27, 50]. Os princípios transversais são a evicção da radioterapia e da radiação ionizante desnecessária, a fotoproteção, o tratamento precoce e conservador dos CBC (cirurgia, cirurgia de Mohs, terapêutica fotodinâmica e tratamentos tópicos), a excisão dos queratoquistos com preservação do crescimento facial e o seguimento multidisciplinar [1, 6, 21]. Os inibidores do SMO — vismodegib (Erivedge®, 150 mg/dia) e sonidegib (Odomzo®, 200 mg/dia) — estão aprovados para o CBC avançado do adulto e reduzem a carga de CBC nos doentes com a síndrome, mas a toxicidade (cãibras, alopecia, disgeusia, perda de peso), a teratogenicidade e a recidiva após a suspensão limitam o seu uso prolongado [13, 14, 63]. Não existe medicamento autorizado para a síndrome nem para a prevenção de CBC; os resultados preliminares do ensaio de fase 3 do patidegib tópico, anunciados pelo promotor para o fim de novembro de 2026, serão o próximo dado relevante, e só uma publicação revista por pares e uma decisão regulamentar poderão mudar a prática [17, 18]. Persistem lacunas relevantes: ausência de dados epidemiológicos para a América Latina, Portugal, África e o Médio Oriente, estimativas de risco para SUFU sujeitas a viés de seleção, e ausência de evidência sobre o benefício em sobrevivência das estratégias de vigilância [6, 12].

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