Síndrome de Fraser e Criptoftalmia (FRAS1, FREM2, GRIP1)

Espetro das doenças do complexo FRAS/FREM: síndrome de Fraser 1, 2 e 3, criptoftalmia isolada, síndrome oculotricoanal de Manitoba (MOTA), nariz bífido com ou sem anomalias anorretais e renais (BNAR) e anomalias congénitas do rim e das vias urinárias (CAKUT) por variantes recessivas nos genes do complexo.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS): 7 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A criptoftalmia, literalmente «olho escondido», foi descrita pela primeira vez como entidade oftalmológica por Zehender em 1872 [25]. Uma referência mais antiga é atribuída a Plínio, o Velho, que no século I terá descrito uma família com três crianças nascidas com uma membrana sobre os olhos, segundo a revisão de Gattuso e colaboradores citada no OMIM [1]. Antes de 1962 já se conhecia a associação da criptoftalmia a outras malformações, e um exemplar de museu do Guy's Hospital, adquirido cerca de dez anos antes da descrição moderna, foi mais tarde reconhecido como um caso da síndrome [1, 29].

Em 1962, George Fraser descreveu duas fratrias em que, em cada uma, duas irmãs apresentavam combinações de criptoftalmia, canais lacrimais ausentes ou malformados, malformações do ouvido médio e externo, palato alto, fenda mediana das narinas e da língua, hipertelorismo, estenose laríngea, sindactilia, diástase da sínfise púbica, deslocamento do umbigo e dos mamilos, mesentério primitivo do intestino delgado, rins malformados, fusão dos pequenos lábios com clitoromegalia, útero bicorne e trompas malformadas; em cada fratria uma irmã nasceu morta e a outra viável [1]. Fraser propôs a herança autossómica recessiva com base na ocorrência em irmãos e na consanguinidade [25]. François, em 1969, descreveu um par de irmãos, fez uma revisão extensa e assinalou consanguinidade parental em cerca de 15% dos casos [1].

A observação de que a criptoftalmia não é obrigatória mudou o nome da entidade. Burn e Marwood descreveram em 1982 três irmãos com agenesia renal bilateral dos quais só um tinha criptoftalmia, e Koenig e Spranger reuniram em 1986 cinco casos da síndrome sem criptoftalmia; daí a preferência pelo epónimo «síndrome de Fraser» [1, 29]. No mesmo ano, Thomas e colaboradores reviram 124 casos de criptoftalmia, dos quais 27 eram isolados e 97 associados a malformações múltiplas, e propuseram os primeiros critérios diagnósticos (quatro major e oito minor), que permitiram classificar 86 casos como síndrome e deixaram 11 por classificar [11]. A revisão de Slavotinek e Tifft, em 2002, reuniu 117 casos publicados depois de 1986 (88 que cumpriam os critérios de Thomas e 29 com criptoftalmia ou coloboma palpebral que não os cumpriam), mostrou que os critérios excluíam doentes com criptoftalmia e traços compatíveis e propôs acrescentar as malformações anorretais aos critérios minor [30]. Em 2007, van Haelst e o Fraser Syndrome Collaboration Group estudaram 59 doentes de 40 famílias e reviram os critérios, acrescentando as anomalias da via aérea e do trato urinário aos critérios major [20]. Em 2025 contavam-se mais de 280 casos publicados [2].

A síndrome oculotricoanal de Manitoba foi descrita por Marles e colaboradores em 1992 em seis crianças de quatro famílias aparentadas de origem indígena (Cree/Ojibway) da região de Island Lake, no norte de Manitoba, no Canadá [5, 31]. O BNAR foi descrito em 2002 por Al-Gazali e colaboradores numa família árabe egípcia consanguínea, e as três famílias iniciais (egípcia, afegã e paquistanesa) somavam dez doentes [12, 14].

1.2. Marcos da descoberta molecular

O ponto de partida foi um modelo murino. Em 1990, Winter sugeriu que a síndrome de Fraser era o equivalente humano do fenótipo «blebbed» do ratinho, caracterizado por bolhas epidérmicas intrauterinas e associado a pelo menos cinco loci [1]. Em 2003, McGregor e colaboradores localizaram por mapeamento de autozigotia um locus em 4q21, identificaram cinco variantes de desvio do quadro de leitura em FRAS1 e encontraram uma terminação prematura de Fras1 no ratinho blebbed (bl), que passou a ser modelo da síndrome [32]. Em 2005, Jadeja e colaboradores mapearam a estirpe «myelencephalic blebs» (my) em Frem2 e encontraram, em dois doentes de famílias consanguíneas, a mesma variante missense homozigótica em FREM2, o que confirmou a heterogeneidade genética [33]. Em 2006, Kiyozumi e colaboradores mostraram que FRAS1, FREM1 e FREM2 formam um complexo ternário e se estabilizam reciprocamente na membrana basal [1].

O gene FREM1 foi associado ao BNAR em 2009, por Alazami e colaboradores, e à MOTA em 2011, por Slavotinek e colaboradores, que propuseram reunir Fraser, BNAR e MOTA no grupo das «doenças do complexo FRAS-FREM» [34, 35]. Em 2012, Vogel e colaboradores identificaram variantes bialélicas em GRIP1, uma proteína-andaime que transporta o complexo para a membrana basal, em três famílias consanguíneas com Fraser clássico [36]. Em 2014, Kohl e colaboradores mostraram que variantes recessivas, sobretudo missense, nestes genes causam CAKUT isolada [8], e em 2018 e 2019 variantes FREM2 foram associadas a criptoftalmia isolada [9].

1.3. Definições

A criptoftalmia é a ausência da fenda palpebral com passagem contínua da pele da fronte para a face sobre o globo ocular; inclui habitualmente ausência variável de pestanas e sobrancelhas e defeitos do olho, sobretudo do segmento anterior [2, 29]. O globo é muitas vezes microftálmico e a pele adere às estruturas anteriores [37, 38]. A classificação de François (1969) distingue três formas: completa, em que as pálpebras superior e inferior estão substituídas por uma lâmina de pele contínua, sobrancelhas e pestanas mal desenvolvidas e o globo grosseiramente malformado; incompleta ou atípica, com fenda palpebral mal definida, saco conjuntival rudimentar e globo pouco desenvolvido; e abortiva, ou tipo simbléfaro congénito, em que a pálpebra inferior é normal e a superior cobre e adere à córnea superior, com risco de queratinização e vascularização corneana [25]. Na literatura das doenças FREM1 descreve-se um contínuo entre coloboma da pálpebra superior, coloboma com sinéquias corneopalpebrais («criptoftalmia abortiva») e criptoftalmia completa [14]. O coloboma da pálpebra superior é designado pelos cirurgiões «fenda de Tessier número 10» [14].

A síndrome de Fraser é uma síndrome de malformações múltiplas autossómica recessiva, caracterizada por criptoftalmia, sindactilia e anomalias das vias respiratórias e urogenitais, causada por variantes bialélicas em FRAS1 (tipo 1), FREM2 (tipo 2) ou GRIP1 (tipo 3) [1, 9]. A criptoftalmia isolada corresponde à malformação palpebral sem as restantes anomalias major; foi descrita com transmissão vertical em famílias antigas e com herança recessiva por variantes FREM2 [9, 11]. A MOTA define-se por colobomas palpebrais, criptoftalmia e anoftalmia ou microftalmia, linha anterior do cabelo aberrante, ponta nasal bífida ou larga e anomalias gastrointestinais como onfalocelo e estenose anal [35]. O BNAR define-se por nariz largo ou bífido, anomalias anorretais e malformações renais, em regra sem as anomalias oculares da MOTA [14].

1.4. Classificação e âmbito

O artigo trata a classe das doenças do complexo FRAS/FREM de forma uniforme, com aprofundamento da síndrome de Fraser. A designação «doenças do complexo FRAS-FREM» inclui Fraser, MOTA e BNAR [35] e, em sentido clínico, a síndrome ablefaria–macrostomia, que se assemelha a Fraser mas não tem variantes nestes genes [39]. A classificação genética em vigor no OMIM separa Fraser 1, 2 e 3 por gene, e a do Orphanet mantém uma entidade única (ORPHA:2052) com o subtipo «criptoftalmia completa» e a entidade «criptoftalmia isolada» com subtipos completo e parcial [3, 15, 16]. A abordagem geral da microftalmia e anoftalmia e o restante diferencial ocular servem de enquadramento, e neles a síndrome de Fraser figura apenas como diferencial. A homonímia «síndrome de Melnick-Fraser» designa a síndrome brânquio-oto-renal e não pertence a esta classe [40].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O complexo FRAS/FREM e a membrana basal embrionária

As proteínas FRAS1, FREM1 e FREM2 formam uma família de grandes proteínas da matriz extracelular localizadas na sublâmina densa das membranas basais epiteliais durante a embriogénese [14]. FRAS1 e FREM2 são proteínas transmembranares com múltiplos domínios; FREM1 é secretada pela derme [12, 41]. Quando coexpressas, as três formam um complexo ternário, e a perda de qualquer uma reduz a localização das outras na membrana basal epidérmica: os ratinhos my (Frem2) e eye-blebs (Grip1) têm menos Fras1, Frem1 e Frem2 na membrana basal, e o knockout de Frem1 reduz Fras1 e Frem2 [1, 12]. GRIP1 (glutamate receptor-interacting protein 1) é uma proteína-andaime com vários domínios PDZ, sem atividade catalítica, que interage com Fras1 e é necessária à sua localização no polo basal das células epiteliais [36, 42]. A estabilização recíproca explica que a perda de FRAS1, FREM2 ou GRIP1 produza o mesmo quadro clínico [1].

O complexo assegura a adesão entre a membrana basal epidérmica e o tecido conjuntivo da derme durante o desenvolvimento [36]. Quando falha, a epiderme destaca-se e formam-se bolhas serosas e depois hemorrágicas in utero, o fenótipo «blebbing» dos modelos murinos [33]. Nos ratinhos Grip1 nulos, a clivagem situa-se abaixo da lâmina densa, como na epidermólise bolhosa distrófica, e há também bolhas no ventrículo lateral e nas meninges [42].

2.2. Do defeito de adesão às malformações

A morfogénese das pálpebras, dos dedos, da laringe e do rim depende de interações entre um epitélio e o mesênquima subjacente. A criptoftalmia e a sindactilia resultam da perda de adesão epidérmica, que interrompe as interações entre o epitélio palpebral ou a crista ectodérmica apical do membro e o mesênquima [41]. A fusão das pálpebras, dos dedos, da laringe e da vagina foi também interpretada como falha da morte celular programada que normalmente os separa [23, 41]. No rim, o metanefro forma-se pela invasão do mesênquima metanéfrico pelo botão ureteral; Fras1 expressa-se no botão ureteral em ramificação, nos nefrónios nascentes e nos podócitos fetais, e nos ratinhos bl/bl o botão não invade o mesênquima, que involui, com expressão defeituosa de Gdnf e Gdf11 [43]. Em cultura de órgão, a adição de Gdnf ou Gdf11 restaurou a invasão, um dado pré-clínico sem aplicação clínica [43]. A expressão de Frem2 no rim adulto acompanha a formação de quistos nos ratinhos my, o que indica um papel na manutenção do estado diferenciado dos epitélios renais [33]. A hiperplasia pulmonar observada em fetos com estenose laríngea resulta da retenção do líquido pulmonar fetal pela obstrução [1]. FREM1 expressa-se na linha média onde se fundem os processos nasais mediais, o que explica o nariz fendido do BNAR e da MOTA [12, 34].

2.3. Genes do espetro

Os transcritos MANE Select, usados neste artigo para a nomenclatura HGVS, são NM_025074.7 (FRAS1), NM_207361.6 (FREM2), NM_001366722.1 (GRIP1) e NM_001379081.2 (FREM1) [47].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

Nas formas multiorgânicas predominam variantes de perda de função: as cinco variantes FRAS1 de McGregor eram de desvio do quadro de leitura ou sem sentido (por exemplo, p.Gln2863Ter e p.Gln3000Ter na numeração do artigo original, = NM_025074.7:c.8602C>T p.(Gln2868Ter) e NM_025074.7:c.9013C>T p.(Gln3005Ter) no transcrito MANE), e as variantes GRIP1 e FREM2 descritas em fetos são sobretudo truncantes [32, 43, 48, 49]. A primeira variante FREM2, NM_207361.6:c.5914G>A p.(Glu1972Lys), é uma missense homozigótica no segundo de cinco domínios CALX-beta consecutivos, num resíduo de ácido glutâmico conservado; o OMIM designa-a também E1974K (notação histórica), uma discrepância de numeração da própria entrada [33, 44, 49]. Esta variante quase aboliu a interação com FREM1 num ensaio em células 293F [44]. Todas as variantes FREM1 descritas são consideradas de perda de função [14].

A conversão para os transcritos MANE altera a numeração de GRIP1, porque o transcrito usado em 2012 (NM_021150.3) difere do transcrito MANE. As variantes publicadas que foram normalizadas no VariantValidator estão na tabela seguinte.

2.5. Variantes fundadoras e populações

Duas variantes fundadoras estão bem documentadas e uma terceira está proposta. A deleção de 60,1 kb que remove os exões 8 a 23 de FREM1 foi encontrada em homozigotia em doentes Oji-Cree com MOTA e explica que, nessa comunidade, a análise dirigida de deleções seja o primeiro teste [5, 14]. A variante FREM2 p.Glu1972Lys foi descrita em famílias ciganas espanholas e numa família francesa com apelido frequente nessa população, o que se articula com a frequência 129 vezes superior de síndrome de Fraser entre nados-vivos ciganos em Espanha [18, 44]. Uma pré-publicação de novembro de 2025, ainda sem revisão por pares, propõe FRAS1 c.370C>T p.(Arg124Ter) como variante fundadora na população franco-canadiana do Quebeque, com frequências 17 e 21 vezes superiores às dos europeus não finlandeses em duas coortes, e três de quatro probandos homozigóticos [51].

2.6. Correlações genótipo–fenótipo, penetrância e expressividade

A correlação mais consistente opõe o tipo de variante ao âmbito do fenótipo. Na coorte de Kohl e colaboradores, as variantes missense bialélicas nos genes do espetro Fraser/MOTA/BNAR associaram-se a CAKUT isolada, enquanto as variantes truncantes se encontravam na forma multiorgânica [8]. A regra não é absoluta: um adolescente homozigótico para uma variante GRIP1 sem sentido tinha um fenótipo não letal, com criptoftalmia, sindactilia, agenesia renal direita e alterações craniofaciais, sem envolvimento pulmonar, anorretal, genital ou umbilical [48]. Entre genes, os doentes com variante FRAS1 tinham mais defeitos de ossificação do crânio e inserção baixa do cordão umbilical do que os doentes sem variante FRAS1, sem significado estatístico [21]. Não se demonstrou correlação entre o gene e a gravidade, embora as formas GRIP1 descritas tenham sido sobretudo fetais e graves [2]. As manifestações são semelhantes entre probandos e irmãos afetados, com grande variabilidade entre famílias [20, 41]. Variantes FRAS1 homozigóticas idênticas produziram, em dois irmãos brasileiros, um quadro de Fraser clássico e um quadro intermédio com a síndrome ablefaria–macrostomia [1]. Nas doenças FREM1 não há correlações genótipo–fenótipo estabelecidas e a gravidade varia dentro da mesma família [14]. A penetrância nos homozigóticos e heterozigóticos compostos parece completa nas famílias descritas; os heterozigóticos são clinicamente normais [14].

2.7. Doenças alélicas, associações pendentes e modificadores

FREM2 causa também criptoftalmia isolada de herança recessiva. Uma rapariga chinesa de 3 anos com criptoftalmia unilateral isolada era homozigótica para NM_207361.6:c.6499C>T p.(Arg2167Trp), e três crianças chinesas com criptoftalmia completa bilateral isolada eram heterozigóticas compostas para p.(Arg2167Trp) e uma variante sem sentido (NM_207361.6:c.2206C>T p.(Arg736Ter), c.5309G>A p.(Trp1770Ter) ou c.4063C>T p.(Arg1355Ter)) [44, 49]. Um ratinho com as variantes equivalentes reproduziu a criptoftalmia e anomalias do segmento anterior em todos os 11 animais heterozigóticos compostos [44]. A mesma p.Arg2167Trp, combinada com uma deleção de 1 par de bases, foi encontrada numa criança com criptoftalmia unilateral e agenesia renal, classificada como Fraser 2 [9]. A criptoftalmia isolada tem também uma forma com transmissão vertical: Thomas e colaboradores registaram 11 casos familiares em três famílias com transmissão de pais para filhos, e Egier e colaboradores descreveram em 2005 o sexto caso de criptoftalmia completa bilateral isolada, que interpretaram como autossómico dominante [11, 13]. Os dois padrões de herança coexistem, portanto, nesta entidade.

Para FREM1, variantes heterozigóticas foram associadas a trigonocefalia não sindrómica (trigonocefalia 2, OMIM 614485), mas a associação é contestada: num estudo de 18 doentes com deleções intragénicas heterozigóticas e de quatro pais heterozigóticos, nenhum tinha craniossinostose metópica, e as duas missense originalmente descritas estão no gnomAD, uma delas em homozigotia [12, 53]. A trigonocefalia tem uma prevalência estimada entre 1:15 000 e 1:68 000 nados-vivos, e no estudo original foi descrita penetrância incompleta em duas famílias [54]. O GeneReviews mantém a entidade como alélica com associação questionada [14]. As deleções contíguas de 9p22.3 que incluem FREM1 associam-se à craniossinostose metópica sindrómica (OMIM 158170), com possível atraso do desenvolvimento, baixa estatura e cardiopatia congénita [14]. Uma deleção FREM1 homozigótica foi ainda descrita numa criança com anomalia de Ebstein e défice intelectual ligeiro, e variantes bialélicas FREM1 em casos isolados de hérnia diafragmática congénita e de associação VACTERL [14].

Outras associações aguardam replicação. Variantes FREM2 foram encontradas num rapaz com hérnia diafragmática congénita, e 8,2% (5 de 61) dos ratinhos Frem2-deficientes tinham hérnia diafragmática de saco anterior [44]. Um estudo de exoma em cinco trios com válvulas da uretra posterior encontrou variantes FREM2 raras em todos, o que levou os autores a propor FREM2 como gene candidato, sem estudos funcionais [46]. Uma variante missense homozigótica em VWA2, que codifica um interator do complexo Fraser, foi descrita num doente com RVU [55]. A ocorrência de padrões de anomalias da síndrome noutras síndromes sem criptoftalmia levou Slavotinek e Tifft a propor «módulos fenotípicos»: subconjuntos de anomalias conservados entre síndromes, eventualmente modulados por genes modificadores ou por herança trialélica, à semelhança do que então se descrevia na síndrome de Bardet-Biedl [30]. As sete raparigas com agenesia ou atresia vaginal da revisão tinham todas pelo menos uma anomalia anal, renal (agenesia ou quistos) ou útero bicorne, padrão semelhante ao da associação MURCS, da sequência de Rokitansky e das doentes Bardet-Biedl com hidrometrocolpos; as frequências nesse subgrupo foram estenose ou atresia anal em 4/7 (57%), contra 34/117 (29%) na série total, útero bicorne em 3/7 (42,9%), contra 5/57 (8,8%), e displasia renal quística, cardiopatia, surdez e atresia coanal em 2/7 (28,6%) cada, contra 6–12% na série total, sem significado estatístico (p = 0,12 a 0,55) [30]. A estenose laríngea e a estenose do canal auditivo externo coexistiram em 11 doentes, 52,4% dos 21 com estenose do canal, associação com p = 0,046; o hipertelorismo, as hipospádias e as malformações laríngeas, comuns à síndrome de Opitz, não se agruparam [30]. Os próprios autores notaram que a forte concordância fenotípica entre irmãos não apoia um papel importante dos modificadores; a hipótese foi formulada antes da identificação de FRAS1, em 2003 [30, 32]. No estudo molecular de 2008, as variantes foram identificadas em apenas 43% dos casos (antes da descoberta de GRIP1), o que levou os autores a admitir outros genes sinténicos com os loci murinos de «blebbing» [21].

2.8. Modelos animais

Os modelos murinos reproduzem a classe com gradação de gravidade. Os mutantes Fras1 (bl) têm bolhas hemorrágicas subepidérmicas, agenesia renal uni ou bilateral e, após o nascimento, fusão das pálpebras e dos dedos [43]. Os ratinhos Grip1 nulos têm bolhas, agenesia renal, sindactilia ou polidactilia e fusão permanente das pálpebras [42]. Em 2025 foi publicado um knockout constitutivo de Frem2 com letalidade neonatal, sobretudo por agenesia renal bilateral, bolhas hemorrágicas, criptoftalmia e sindactilia; um único animal sobreviveu até à idade adulta, com agenesia renal unilateral [45]. Os mutantes Frem1 (heb, bat) têm um quadro menos grave, com criptoftalmia, prolapso anal numa pequena proporção, colobomas palpebrais, telecanto, focinho curto e filtro reduzido, em paralelo com a menor gravidade da MOTA e do BNAR em relação a Fraser [12, 35].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Fraser: frequência das manifestações nas grandes séries

As frequências publicadas variam com o modo de recolha. As revisões da literatura (Thomas 1986, Gattuso 1987, Slavotinek e Tifft 2002) incluem sobretudo doentes nascidos e casos publicados pela sua raridade; a série de van Haelst 2007 é uma colaboração clínica internacional; a série EUROCAT é de base populacional, com registos de anomalias congénitas; a série francesa de Tessier 2016 é sobretudo fetopatológica, com interrupções e mortes in utero. A tabela reúne os denominadores disponíveis.

A série clínica de van Haelst e as fontes de referência completam o quadro. Na série de 59 doentes de 40 famílias (25 consanguíneas) de van Haelst, as anomalias do crânio, da laringe, do umbigo, do trato urinário e do ânus foram mais frequentes, e o défice intelectual e a fenda labial com ou sem fenda palatina menos frequentes, do que nas revisões anteriores; criptoftalmia verdadeira esteve presente em 85%, e 78% destes tinham a forma completa bilateral [20, 25]. A série reuniu os doentes referenciados entre 1995 e 2005 por clínicos de vários países a um projeto de investigação molecular, com questionário, relatórios de autópsia e fotografias revistas por dois autores; todos cumpriam os critérios de Thomas [20]. As frequências por manifestação, globais e por subgrupo, foram as seguintes [20]:

* Diferença estatisticamente significativa (p < 0,05) entre irmãos e probandos ou entre diagnóstico pré-natal e pós-natal. Percentagens transcritas da Tabela I do artigo, cuja extração do PDF exigiu a reconstrução das colunas; a coerência foi confirmada pelos totais ponderados (por exemplo, sobrevivência: (40 × 45% + 19 × 11%)/59 ≈ 34%) e pelas frequências citadas no texto do artigo [20].

A semelhança entre probandos e irmãos afetados levou os autores a concluir que a variabilidade intrafamiliar é baixa, limitada sobretudo às anomalias renais e laríngeas; os casos de diagnóstico pré-natal tinham mais anomalias que alteram o volume de líquido amniótico (atresia laríngea, agenesia renal bilateral com anomalias vesicais secundárias), e os de diagnóstico pós-natal um pouco mais de criptoftalmia [20]. Em relação às revisões da literatura, a sindactilia cutânea foi significativamente mais frequente, assim como as anomalias umbilicais e anais; a agenesia renal e as anomalias laríngeas foram mais frequentes do que nas revisões de 1987 e 2002, mas menos do que na de 1986 [20]. Os autores atribuem estas diferenças ao modo de recolha: a revisão de 2002 contou como ausente qualquer achado não mencionado e incluiu 29 doentes (24,8%) que não cumpriam os critérios de Thomas, e muitas publicações antigas eram oftalmológicas e não descreviam órgãos internos [20]. A comparação publicada em 2013 acrescenta os denominadores da revisão de Thomas: criptoftalmia 80/94 (85%), sindactilia 65/82 (79%), anomalias laríngeas 24/29 (83%), agenesia renal 31/37 (84%), anomalias genitais 57/71 (80%), genitais ambíguos 10/64 (15,6%), anomalias auriculares 57/68 (84%), nasais 56/66 (85%), fenda labial e/ou palatina 7/65 (11%), cardiopatia 5/86 (5,8%) e anomalias anorretais 2/86 (2,3%); e os da revisão de Gattuso: agenesia renal 25/68 (37%), anomalias laríngeas 14/68 (21%), genitais 33/68 (49%), genitais ambíguos 4/68 (6%), auriculares 30/68 (44%), nasais 20/68 (29%) e anorretais 4/68 (6%) [17]. Na mesma comparação, a série EUROCAT dá criptoftalmia em 18/24 (75%), valor inferior às anomalias oculares em geral (20/24, 83%), anomalias laríngeas em 6/24 (25%), contra 5/24 (21%) no resumo do artigo, agenesia renal uni ou bilateral em 16/24 (67%), anomalias genitais em 8/24 (33%), auriculares em 7/24 (29%), nasais e fendas em 2/24 (8%) cada e cardiopatia em 3/24 (13%) [17]. As anomalias minor estão sub-registadas na EUROCAT, porque não têm código próprio, e a estenose laríngea é difícil de diagnosticar nas interrupções, metade dos casos da série [17]. No livro de Smith, a criptoftalmia é dada em 85–93%, a fenda labial com ou sem fenda palatina em 8%, a fenda palatina isolada em 3%, a anquiloglossia em 4%, o defeito do canal lacrimal em 9% e o coloboma da pálpebra superior em 6% [29]. O Oxford Desk Reference indica sindactilia cutânea em 50–60%, orelhas malformadas com surdez de condução em 40–60%, agenesia renal em 40%, estenose laríngea em 25% e genitais anómalos em 20% [38].

O PNDS francês de 2020 transcreve, a partir da revisão de 117 casos de Slavotinek e Tifft (2002), frequências que não constam das tabelas anteriores, sem indicar os denominadores [19]. A tabela reúne-as com as frações das tabelas 2 a 14 do artigo; são frequências de casos publicados, com o viés descrito acima, porque um achado não mencionado contou como ausente [30]. Todas as percentagens do protocolo coincidem com o artigo, exceto duas: o hipertelorismo ou pseudo-hipertelorismo, transcrito como 21,45%, corresponde a 25/117 (21,4%), e a micrognatia, transcrita como 6,8%, corresponde a 11/117 (9,4%); os 6,8% (8/117) são os da microstomia e do pescoço curto [19, 30].

Tabela 3.1a. Frequências adicionais da revisão de 2002 citadas pelo PNDS

As restantes tabelas do artigo completam o perfil. A criptoftalmia foi bilateral em 62/117 (53%), unilateral em 32/117 (27,4%), não especificada em 9 e ausente em 14 (12%); muitos doentes tinham criptoftalmia completa num olho e incompleta ou abortiva no outro [30]. Acompanhavam-na a língua de cabelo da fronte lateral até à sobrancelha (40/117, 34,2%), a ausência de sobrancelhas ou pestanas (34/117, 29,1%), o coloboma palpebral (21/117, 17,9%), a microftalmia (25/117, 21,4%), o simbléfaro (17/117, 14,5%), a opacificação corneana (12/117, 10,3%), o sulco ou depressão do osso frontal (10/117, 8,5%) e a anoftalmia (7/117, 6%); as anomalias oculares limitavam-se ao segmento anterior, com exceção de seis doentes com hipoplasia ou atrofia do nervo ótico [30]. A sindactilia atingia mãos e pés em 37/117 (31,6%), só as mãos em 9 (7,7%) e só os pés em 4 (3,4%), era muitas vezes extensa a todos os dedos, e a braquidactilia, a hipoplasia ungueal e as pregas palmares anómalas ficaram abaixo de 10% [30]. No nariz, havia nariz ou raiz nasal larga em 24/117 (20,5%), nariz bífido ou sulco mediano em 18 (15,4%), raiz deprimida em 13 (11,1%) e coloboma ou entalhe das narinas em 13 (11,1%) [30]. Na via aérea e no pulmão, além da laringe, registaram-se hipoplasia pulmonar em 13/117 (11,1%) e pulmões aumentados ou hiperecogénicos em 10 (8,5%); as fendas orais (lábio, palato, úvula ou gengiva) somaram 13/117 (11,1%), com palato alto em 14 (12%) [30]. As cardiopatias (14/117, 12%) foram heterogéneas (comunicações interauriculares e interventriculares, coarctação, variante de Ebstein, tronco arterial comum, transposição, dextrocardia); as malformações cerebrais foram raras e isoladas (hidrocefalia em 4, polimicrogiria em 3, encefalocelo em 2, holoprosencefalia em 1); e descreveram-se hipoplasia ou ausência do timo, um gonadoblastoma in situ num ovário e um défice de hormona de crescimento [30]. Na gravidez, o oligoâmnio ou anidrâmnio foi a complicação mais frequente (20/117, 17,1%), seguido da hidrópsia ou edema da nuca e da ascite fetal (9/117, 7,7% cada); a maioria dos nascimentos com idade gestacional conhecida foi de termo, e entre os nascidos com 33 semanas ou mais só 9 de 50 (18%) tinham um parâmetro de crescimento abaixo do percentil 3 [30]. O sexo foi feminino em 57, masculino em 54 e indeterminado em 6; 48 doentes (41%) tinham um familiar com criptoftalmia ou traços da síndrome, as idades médias paterna e materna foram de 27 e 24 anos, e os cariótipos, quando feitos, foram normais (36 femininos e 21 masculinos; duas inversões pericêntricas do cromossoma 9 consideradas variantes sem relação com o quadro) [30]. Os dados sobre o desenvolvimento eram escassos: atraso global em 5 doentes, atraso motor em 2, atraso da linguagem em 1 e desenvolvimento normal em 13 [30].

3.2. Manifestações por sistema

Olhos e anexos. A criptoftalmia é geralmente bilateral e acompanha-se com frequência de defeito do próprio olho [29]. Na série oftalmológica indiana de Das e colaboradores (15 doentes, 2019–2020), o envolvimento bilateral foi duas vezes mais frequente do que o unilateral; por olho, a forma abortiva foi a mais comum (13), seguida da completa (8) e da incompleta (4); todas as formas completas eram bilaterais e associavam-se a globos quísticos, enquanto as abortivas tinham simbléfaro superior [25]. A madarose completa das sobrancelhas (11 doentes) e a madarose medial (2) foram os achados perioculares mais frequentes, e houve também telecanto, obstrução nasolacrimal e dacriocelo [25]. Outras anomalias oculares ocasionais incluem microftalmia, anoftalmia, opacificação corneana, ausência de sobrancelhas ou pestanas e hipertelorismo [29]. Na criptoftalmia completa, o globo malformado pode evoluir para glaucoma e olho cego doloroso [25].

Face, cabelo e nariz. O crescimento de cabelo na fronte lateral até à sobrancelha lateral, muitas vezes com depressão do osso frontal subjacente, é um sinal característico, e o padrão de cabelo de tipo couro cabeludo pode projetar-se em direção à área ocular [29, 57]. Na série de van Haelst, a linha de cabelo frontal anómala ocorreu em 17%, sempre associada a anomalias oculares ou perioculares [25]. O nariz é largo, com raiz deprimida e narinas hipoplásicas e entalhadas; podem existir sulco mediano até à ponta, ausência unilateral de narina e atresia ou estenose coanal [29]. No adolescente com Fraser 3 havia cabelo nas têmporas até à linha supraorbitária e nas asas nasais, linha anterior do cabelo muito baixa e retrusão mediofacial [48].

Orelhas e audição. A atresia do canal auditivo externo e as orelhas em concha são as anomalias mais comuns; ocorrem também defeitos do ouvido médio, microtia, implantação baixa e fusão da hélice ao couro cabeludo [29]. O livro de Smith refere audição geralmente normal, ao passo que o Oxford Desk Reference descreve surdez de condução de grau variável em 40–60% dos doentes com orelhas malformadas; a diferença reflete a presença ou ausência de atresia do canal e justifica avaliação audiológica sistemática [29, 38].

Laringe, traqueia e pulmões. A estenose ou atresia laríngea, as membranas laríngeas a vários níveis, a estenose subglótica e as anomalias traqueais são manifestações major [20, 29]. A atresia laríngea é a causa habitual da síndrome de obstrução congénita das vias aéreas superiores (CHAOS) no feto, com pulmões grandes e ecogénicos, diafragma aplanado ou invertido, vias aéreas dilatadas abaixo da obstrução e ascite ou hidrópsia [41]. Descrevem-se também hiperplasia e hipoplasia pulmonar e lobação pulmonar anómala [29]. O sentido da alteração pulmonar depende da combinação de malformações: a atresia laríngea retém o líquido pulmonar e produz pulmões hiperplásicos, ao passo que a agenesia renal bilateral reduz o líquido amniótico e produz hipoplasia pulmonar, de modo que a hiperplasia esperada na atresia laríngea pode não surgir quando coexiste agenesia renal [19, 58]. Stevens e colaboradores descreveram dois irmãos com estenose laríngea e hiperplasia pulmonar e um doente não aparentado com estenose laríngea e agenesia renal cujos pulmões tinham desenvolvimento normal, em vez da hipoplasia esperada, e reuniram mais três casos publicados de hiperplasia, todos explicados pela retenção do líquido pulmonar fetal por obstrução laríngea ou traqueal [58]. Na série anestésica de dez crianças, duas (20%) tinham intubação difícil ou impossível por estenose glótica [24].

Rim e vias urinárias. A agenesia ou hipoplasia renal, a agenesia ureteral e as anomalias da bexiga são frequentes [29]. A agenesia renal bilateral é incompatível com a sobrevivência; na agenesia unilateral, a função do rim restante determina o prognóstico [59]. Descreveram-se ainda rins displásicos, hidronefrose e atresia da uretra anterior, esta última a pesquisar em recém-nascidos com descarga umbilical ou hidroureteronefrose grave [1, 2].

Genitais. No sexo masculino surgem hipospádias, criptorquidia e pénis pequeno; no feminino, útero bicorne, atresia vaginal, clitoromegalia e fusão dos lábios; os genitais ambíguos são critério major [20, 29]. Descreveram-se disgenesia gonadal com gonadoblastoma num ovário disgenético e, num feto 46,XX, genitais externos de aspeto masculino com ureter ligado à vagina [1, 9]. Hidrometrocolpos por atresia vaginal e hímen imperfurado constam de relatos recentes [2]. Na série de van Haelst, as anomalias genitais externas (clitoromegalia, lábios hipoplásicos ou fundidos e atresia vaginal no sexo feminino; escroto hipoplásico e pénis pequeno ou rudimentar no masculino) estavam presentes em 66%; os genitais internos femininos podiam também ser anómalos (útero ausente, ovários em fita, ausência dos ductos de Müller, seio urogenital comum), em dois doentes com genitais externos normais [20].

Ânus, umbigo e parede abdominal. A atresia ou estenose anal foi encontrada em 29% da revisão de 2002 e em 42% da série EUROCAT [17, 30]. O umbigo de implantação baixa, a hérnia umbilical e o onfalocelo são critérios minor e estiveram presentes em 31 de 38 casos fetais [56]. Na série de van Haelst, as anomalias anorretais (estenose ou atresia anal, ânus imperfurado ou anteriorizado, atresia retal) ocorreram em 32%, com um caso de atresia duodenal; a hérnia umbilical e o onfalocelo em 19% e o umbigo de implantação baixa em 29%, pelo que os autores propõem um critério minor único de «anomalias umbilicais» e lembram que o umbigo normal se situa a 60% da distância entre o apêndice xifoide e o bordo superior da púbis [20]. A tabela de achados raros da mesma série inclui hérnia diafragmática, má rotação intestinal (3 doentes), fístulas retocervical e retovaginal, fístula traqueoesofágica, hipoplasia do timo e ausência da cartilagem tiroideia [20].

Membros e esqueleto. A sindactilia é cutânea, parcial ou completa, nas mãos e nos pés [2, 29]. Mais raramente há ausência de falanges, polegar hipoplásico ou ausente, ectrodactilia, anomalias costais, ausência parcial do esterno e diástase da sínfise púbica [29]. Os defeitos de ossificação do crânio são critério minor [20]. Na série de van Haelst, a sindactilia cutânea foi a manifestação mais frequente (95%), quase sempre do 2.º ao 4.º dedo, por vezes com o 5.º dedo e o polegar; a forma parcial bilateral das mãos e dos pés foi a mais comum (69%), seguida das mãos isoladas (17%) e dos pés isolados (7%), e só um doente não tinha sindactilia documentada [20]. Os defeitos de ossificação do crânio (12%) foram a anomalia esquelética não secundária mais frequente, e a sua localização sugere uma relação com os defeitos do tubo neural; a artrogripose e os pés botos ocorreram quase só com agenesia renal bilateral e interpretam-se como sequência de oligoâmnio, não como achados próprios [20].

Dentes e cavidade oral. Raízes dentárias curtas e hipodontia constam da descrição de Smith [29]. Numa série radiográfica de dez doentes não relacionados, citada numa revisão de 2026, todos tinham anomalias dentárias, com hipodontia, apinhamento, dentes retidos e um padrão de raízes permanentes encurtadas [59].

Sistema nervoso central e desenvolvimento. O défice intelectual, a microcefalia, a hidrocefalia, o encefalocelo e o padrão giral anómalo são ocasionais [29]. O défice intelectual foi menos frequente na série de van Haelst do que nas revisões anteriores e deixou de ser critério diagnóstico [1, 20]. A cognição é muitas vezes normal nos sobreviventes [29]. Num feto com variante FREM2 homozigótica descreveram-se anomalias estruturais do sistema nervoso central e pterígio poplíteo [60]. Na série de van Haelst, só dois doentes tinham atraso do desenvolvimento; os restantes com avaliação fiável tinham desenvolvimento normal, um deles frequentando a universidade, e os autores advertem que o défice visual e auditivo combinado pode atrasar o desenvolvimento motor e simular um défice cognitivo [20].

Outros órgãos. Cardiopatias congénitas (comunicações interauricular e interventricular), hérnia diafragmática, má rotação intestinal, malformação do intestino delgado, extrofia cloacal e aplasia ou hipoplasia tímica são ocasionais [2, 29]. A revisão maxilofacial de Bouaoud refere alterações hormonais e considera as malformações cardíacas e musculoesqueléticas incomuns [23].

Manifestações adicionais enumeradas pelo protocolo francês. O PNDS acrescenta à lista sistémica a ausência ou hipoplasia do timo; cardiopatias que incluem, além das comunicações interauricular e interventricular, miocardiopatia hipertrófica, hipertrofia ventricular esquerda, anomalia de Ebstein e coarctação da aorta; e, no sistema nervoso central, hidrocefalia, polimicrogiria e outras anomalias da giração, encefalocelo, holoprosencefalia, leucomalácia periventricular, gliose difusa, hipoplasia cerebelosa e espinha bífida [19]. As anomalias dentárias enumeradas são microdontia, hipodontia, má oclusão, raízes curtas e persistência dos dentes decíduos [19]. O protocolo descreve a criptoftalmia completa como prega cutânea contínua da sobrancelha à face sem fenda palpebral nem globo identificável e reúne na forma incompleta o esboço de pálpebras sem globo e o simbléfaro congénito com fenda palpebral e globo presentes; esta divisão em duas formas difere das quatro apresentações do espetro usadas nos critérios de van Haelst (secção 5.1) [19, 20]. A maioria dos doentes não tem défice intelectual, mas tem múltiplas deficiências, e as deficiências sensoriais podem atrasar o desenvolvimento [19]. A criptoftalmia ocorre em 85–93% dos doentes nas séries com denominador (85% na de van Haelst, 93% na de Gattuso) [1, 20]. Boussion e colaboradores descreveram os dois primeiros casos com confirmação molecular sem criptoftalmia: o primeiro, heterozigótico composto para uma variante sem sentido no exão 70 e uma missense no exão 24 de FRAS1, tinha sindactilia de três extremidades, coloboma narinário bilateral, orelhas displásicas com surdez de condução bilateral, blefarofimose e anomalias das vias lacrimais; o segundo, homozigótico para uma variante do último exão, tinha sindactilia membranosa das quatro extremidades, agenesia renal esquerda, malformações laríngeas e anorretais, orelhas displásicas e surdez de condução bilateral [61]. O PNDS considera que estas formas pouco sintomáticas podem levar a subestimar a prevalência [19].

3.3. Diferenças entre os tipos 1, 2 e 3

A distribuição relativa dos genes é desigual: FRAS1 é a causa mais frequente (cerca de 65% dos casos com diagnóstico molecular), FREM2 corresponde a cerca de 20% e GRIP1 a um número reduzido de famílias [41]. Na coorte de 33 famílias de 2008 identificaram-se 11 variantes FRAS1 em 10 famílias e uma variante FREM2 [43]. Até 2021 conheciam-se cinco casos de Fraser 3, quatro deles fetos com variantes truncantes homozigóticas e o quinto uma rapariga turca de quase 9 anos heterozigótica composta [48]. Schanze e colaboradores descreveram o fenótipo clínico de duas famílias com variantes GRIP1 e alargaram o espetro mutacional [62]. Os quadros por FREM2 vão desde a forma fetal letal com CHAOS e agenesia renal bilateral até à criptoftalmia isolada [9, 41]. As diferenças fenotípicas entre genes não são suficientes para orientar o teste, que deve incluir os três [21].

3.4. Síndrome oculotricoanal de Manitoba (MOTA)

A MOTA tem as anomalias oculares em primeiro plano. Os colobomas da pálpebra superior, as sinéquias corneopalpebrais e a micro ou anoftalmia e a criptoftalmia são ipsilaterais à linha de cabelo aberrante, podem ser uni ou bilaterais e de gravidade diferente entre os dois olhos [14]. O défice visual resulta da malformação ou, indiretamente, da queratopatia de exposição; o prognóstico visual é mau na criptoftalmia completa bilateral e a visão é em regra conservada com colobomas palpebrais isolados [14]. A linha anterior do cabelo desce até ao olho ipsilateral, muitas vezes em cunha, por vezes em faixa ou em língua, com sobrancelha ipsilateral ausente ou interrompida, hipertelorismo e nariz largo ou com ponta entalhada ou bífida [14]. O onfalocelo ou a hérnia umbilical ocorrem em cerca de um terço, com bons resultados do tratamento, e as anomalias anais (estenose ou ânus anteriorizado) não se associam a anomalias sagradas, vertebrais ou medula ancorada [14]. Descreveram-se ainda pielectasia e displasia renal, hidrometrocolpos e atresia vaginal, sindactilia cutânea, orelhas displásicas, hipoplasia maxilar, filtro curto e microstomia relativa, e num lactente uma membrana glótica anterior com 75% de oclusão, estenose subglótica de 40% e afonia [14]. O crescimento e a cognição são em regra normais, e o desenvolvimento só é influenciado pelo défice visual grave [14]. Num primo de uma família Oji-Cree com criptoftalmia bilateral, onfalocelo e estenose anal descreveu-se atraso ligeiro a moderado aos 4,75 anos [5]. Em 2025 foi publicado o caso de um recém-nascido britânico com agenesia renal unilateral como única anomalia pré-natal que morreu logo após o parto por intubação falhada, com diagnóstico de MOTA por sequenciação do genoma post mortem [31].

3.5. BNAR

O nariz largo ou bífido está presente em todos os doentes, com olhos afastados, linhas de cabelo aberrantes e freios orais curtos e espessos; alguns doentes têm apenas a alteração nasal [14]. As malformações renais (agenesia bilateral ou unilateral, mais frequentemente unilateral) foram encontradas em 8 de 12 doentes avaliados, as malformações anorretais em 2 de 13 e as da via aérea em 2 de 8 [14]. Na família egípcia original, os quatro irmãos tinham fenda nasal mediana, ponta nasal larga e bulbosa, filtro curto e agenesia renal (unilateral em três, bilateral em um, que morreu na primeira hora de vida após nascer às 28 semanas), sem hipertelorismo, e três tinham malformações anorretais; nas famílias afegã e paquistanesa, todos os cinco afetados tinham nariz bífido, só dois tinham agenesia renal e nenhum tinha malformação anorretal [63]. Colobomas semelhantes aos da MOTA surgiram num doente com fenótipo intermédio, e numa família turca o irmão tinha agenesia renal unilateral e nariz bífido e a irmã apenas nariz bífido, com a mesma deleção homozigótica dos exões 19–30 [12, 14]. A distinção entre MOTA e BNAR assenta na presença de anomalias oculares na primeira e de agenesia renal no segundo, mas vários doentes têm traços de ambas, incluindo atresia vaginal e displasia renal num lactente com colobomas, pelo que se consideram um espetro único, menos grave do que Fraser [5, 35, 64].

3.6. CAKUT relacionada com o complexo FRAS/FREM

Na coorte de 590 famílias com CAKUT isolada, variantes recessivas em FRAS1, FREM2, GRIP1, FREM1, ITGA8 ou GREM1 explicaram 2,5% das famílias [8]. Nos dois rapazes da Macedónia com as mesmas variantes FREM1 homozigóticas, um tinha RVU bilateral de grau III e o outro RVU direito de grau V com hipodisplasia renal direita [14]. A CAKUT é responsável por cerca de 40% das crianças com doença renal terminal nos Estados Unidos, e em 2014 mais de 90% dos casos isolados não tinham diagnóstico molecular [8].

3.7. Criptoftalmia isolada

Na forma isolada há pele contínua sobre o globo sem as restantes anomalias major. O OMIM descreve três variedades, completa, incompleta (fusão palpebral medial com estruturas laterais intactas) e tipo simbléfaro, sendo a completa a mais comum [4]. Mãe e filha descritas por Traboulsi e por Saal tinham fusão bilateral das pálpebras com depressão mediana onde a córnea aderia à pálpebra superior, globos pequenos e cristalino aderente à córnea, e a enucleação bilateral por glaucoma foi necessária num dos casos; o caso de Egier tinha anomalia de Peters na biomicroscopia ultrassónica [4]. Kulkarni e colaboradores descreveram dois irmãos, filhos de pais consanguíneos, com criptoftalmia completa uni e bilateral, sugerindo herança recessiva [4]. Na revisão de 2002, entre os doentes com criptoftalmia que não cumpriam os critérios de Fraser, só um tinha criptoftalmia sem qualquer outro achado e sem história familiar; três doentes com criptoftalmia como único achado eram filhos de pais consanguíneos, e por isso a herança recessiva deve ser considerada também na forma isolada [30]. A criptoftalmia distingue-se da microbléfaro (encurtamento vertical das pálpebras) e da metaplasia corneana mesodérmica; o simbléfaro e a ablefaria, considerados por uns uma forma abortiva e por outros uma entidade separada, surgiram na revisão em doentes com traços de Fraser, o que os coloca no espetro ocular da síndrome [30]. Na criança de Yu e colaboradores, a ressonância e a tomografia mostraram um quisto em forma de cabaça sem estruturas internas, e a exploração aos 4 anos não encontrou íris, estruturas palpebrais nem conjuntiva; nas três crianças de Zhang havia quistos bilaterais semelhantes e cérebro normal [4]. O caso de criptoftalmia completa bilateral isolada de Egier e colaboradores tinha depressão central bilateral sobre os globos, sobrancelhas normais e ausência de défice cognitivo, com prognóstico global favorável [13]. As formas recessivas por FREM2 descritas em crianças chinesas incluíam formas uni e bilaterais completas [44]. A agenesia renal unilateral numa criança com criptoftalmia unilateral e variantes FREM2 bialélicas mostra a transição para Fraser 2, e justifica a ecografia renal em toda a criptoftalmia aparentemente isolada [9].

3.8. História natural

A síndrome de Fraser é em grande parte um problema pré-natal e perinatal. A maioria dos casos apresenta-se por diagnóstico pré-natal; 8–25% são nados-mortos e a mortalidade pós-natal é elevada por anomalias renais e laríngeas [29]. Na série EUROCAT, 10 de 26 gestações (38%) terminaram num nado-vivo, 14 (54%) foram interrompidas após deteção pré-natal de anomalia grave e 2 (8%) resultaram em nado-morto [17]. Na série de Tessier, 25 de 38 casos eram interrupções, 8 mortes in utero e 4 mortes depois do nascimento [56]. Na revisão de 40 casos de Thi Pham, mais de metade teve desfecho perinatal mau [2]. Na revisão de 117 casos publicados entre 1986 e 2001, 24 morreram na primeira semana, 4 no primeiro ano e 1 em idade não referida, 8 foram nados-mortos ou abortos espontâneos e 15 interrupções; entre os vivos à data do relato, 5 tinham até 4 semanas, 16 até 1 ano, 16 entre 1 e 10 anos, 8 entre 10 e 20 anos, 2 mais de 20 anos e 18 idade não indicada [30]. As mortes da primeira semana deveram-se à estenose ou atresia laríngea ou insuficiência respiratória, à uropatia obstrutiva ou agenesia renal bilateral, ou às duas; os doentes vivos aos 10 anos ou mais tinham menos malformações major, e só 1 dos 10 cumpria os critérios de Thomas; os mais velhos estavam na quarta década [30]. A gravidade foi concordante dentro das fratrias, tanto nas graves como nas ligeiras, com a exceção de uma família em que dois irmãos chegaram à quarta década e um terceiro morreu aos 2 meses [30]. As principais causas de morte são as malformações laríngeas e renais, e o CHAOS é a anomalia mais grave [2].

Os sobreviventes têm uma evolução variável. Descreveram-se sobrevivências de 2 a 32 anos, alguns adultos com mais de 20 anos, e num adolescente craniossinostose, surdez e crises tónico-clónicas generalizadas [2]. Uma mulher de 96 anos com a síndrome, referida numa revisão de 2026, representa o extremo da sobrevivência e não a esperança de vida típica [59]. A fonte primária é o relato de Impallomeni e colaboradores (2006), com os achados clínicos, laboratoriais e de autópsia de uma mulher de 96 anos, a doente mais velha conhecida [65]; o PNDS acrescenta que tinha inteligência normal, vida social preservada e casou aos 76 anos [19]. O protocolo afirma, com base na revisão maxilofacial de Bouaoud e colaboradores (2020), que só quatro adultos estavam descritos (três mulheres de 29, 33 e 96 anos e um homem operado por Gustave Ginestet), e conclui que, na ausência de agenesia renal bilateral e de doença laríngea ou traqueal grave, a esperança de vida é praticamente normal [19]. A contagem de quatro adultos é inferior à que resulta da série de van Haelst, cuja doente mais velha tinha 51 anos, e da revisão de 2025, com vários sobreviventes acima dos 20 anos; deve ler-se como número de adultos com descrição clínica individual publicada [2, 20]. A cognição é muitas vezes normal nos sobreviventes e a probabilidade de visão útil é pequena, embora a cirurgia palpebral precoce tenha beneficiado um caso [29]. A 8.ª edição do livro de Smith não regista nenhum afetado com descendência [29]. Na série de van Haelst, a sobrevivência além de 1 ano foi de 34% (7% nos casos de diagnóstico pré-natal e 62% nos de diagnóstico pós-natal); a doente mais velha tinha 51 anos e era uma das duas descritas por Fraser em 1962; nenhum doente teve filhos, o que os autores atribuem às oportunidades reprodutivas limitadas e à fertilidade reduzida pelas malformações genitais, sem análise de sémen em nenhum caso publicado; uma doente operada a atresia vaginal em criança teve menstruações regulares entre os 15 e os 50 anos; e os sobreviventes do período neonatal não tiveram problemas renais significativos mais tarde [20]. Na série EUROCAT, 9 dos 10 nados-vivos sobreviveram à primeira semana, nasceram com 37,3 ± 2,1 semanas (34–40) e pesos médios de 2534 ± 654 g (sexo masculino) e 2126 ± 714 g (sexo feminino), e tinham fenótipo menos grave do que os casos de diagnóstico pré-natal (5 de 10 com três anomalias major); a morte neonatal ocorreu num caso de agenesia renal bilateral [17]. A estimativa clássica de 25% de nados-mortos e de outro quarto de mortes no primeiro ano não se confirmou na série EUROCAT, e os autores admitem que as revisões tenham contado as interrupções como nados-mortos; o seguimento dos registos até 1 ano não permitiu avaliar o défice intelectual [17]. Na MOTA e no BNAR, a história natural é dominada pelo prognóstico visual e renal, com crescimento e desenvolvimento normais na maioria [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal surge sobretudo de achados indiretos, porque os sinais cardinais externos são difíceis de ver com pouco líquido amniótico. Na série de Tessier, entre 26 gestações com dados ecográficos, detetaram-se oligoâmnio em 22, anomalias renais em 20, sinais de obstrução alta da via aérea em 11, ascite ou hidrópsia em 9, anomalias oftalmológicas em 4, displasia auricular em 2 e sindactilia em 2 [56]. A associação de oligoâmnio, agenesia renal e CHAOS deve levar a considerar a síndrome de Fraser [29, 56]. O CHAOS associa-se habitualmente a polidrâmnio, mas na síndrome de Fraser coexiste com oligoâmnio por insuficiência renal; assim, a combinação de hidrópsia fetal (incluindo ascite isolada) com oligoâmnio numa ecografia de rotina deve evocar a síndrome [41]. Na série EUROCAT, 85% dos casos foram suspeitados no pré-natal, muitas vezes pela associação de agenesia renal e criptoftalmia [17], com deteção ecográfica de pelo menos uma anomalia major em 17 de 20 casos com ecografia (85%), sem tendência entre 1990–1999 e 2000–2008, às 20,4 ± 2,8 semanas (16–24); em 3 casos (15%) a ecografia não detetou anomalias, dois deles com anomalias major detetáveis; dos 15 casos com descrição detalhada, todos tinham anomalias geniturinárias, 12 (80%) agenesia renal bilateral, e a associação de agenesia renal bilateral com criptoftalmia foi a mais frequente (10 de 15); 13 de 17 fetos (76%) tinham três ou mais anomalias major [17]. Em sentido contrário, na revisão de Thi Pham 27 de 40 casos só foram reconhecidos depois do nascimento, sobretudo em contextos com acesso limitado a ecografia especializada [2]. Outras pistas são a ausência de bexiga, o «sinal da suprarrenal deitada» na agenesia renal, a artéria umbilical única, pulmões hiperecogénicos e a restrição de crescimento fetal [2, 41]. A consanguinidade, um irmão anterior com anomalias semelhantes e a origem em populações com variantes fundadoras aumentam a probabilidade [2, 18]. O PNDS francês fixa as circunstâncias de suspeita pré-natal: o diagnóstico ecográfico é difícil, mas possível a partir das 18 semanas de amenorreia, e mais precoce quando há antecedente familiar; a síndrome deve ser considerada perante agenesia renal bilateral, perante uma síndrome malformativa com anomalia da diferenciação sexual e perante qualquer anasarca não imune com pulmões hiperdensos, sugestivos de atresia laríngea [19]. A criptoftalmia raramente é vista no pré-natal; pode ser suspeitada pela ausência de fenda palpebral associada a falta de diferenciação da câmara anterior, e as anomalias associadas, como a anoftalmia, são mais fáceis de detetar [19]. A identificação dos critérios major na ecografia bidimensional é difícil, sobretudo no início da gravidez [19].

4.2. Período neonatal e infância

No recém-nascido, a criptoftalmia uni ou bilateral, a sindactilia cutânea e os genitais ambíguos tornam o diagnóstico evidente na maioria dos casos [2]. A ausência de criptoftalmia não exclui a síndrome: deve ser considerada perante malformações acrofaciais e urogenitais, em particular com agenesia renal [1, 11]. Na criança com criptoftalmia aparentemente isolada, com coloboma da pálpebra superior ou com linha de cabelo aberrante até ao olho, a ecografia renal e o exame do nariz, do ânus e do umbigo distinguem as formas isoladas das doenças FREM1 e de Fraser [14, 66]. A configuração da sobrancelha e a extensão vertical anómala do cabelo são pistas para as doenças FREM1, mesmo quando o único achado aparente é hipertelorismo [66, 67]. O diagnóstico tardio, até aos 9 meses, foi descrito em contextos de seguimento pré-natal escasso, e na série oftalmológica indiana a idade média de apresentação foi de 4,5 anos, com formas abortivas em todos os doentes observados depois dos 5 anos [2, 25].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Não existe rastreio neonatal para estas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O diagnóstico clínico da síndrome de Fraser assenta em critérios major e minor. Os critérios de Thomas e colaboradores (1986) exigiam dois major e um minor, ou um major e quatro minor [11, 18]. Os critérios revistos de van Haelst e colaboradores (2007) acrescentaram as anomalias do trato urinário e da laringe e traqueia aos major, retiraram o défice intelectual e as fendas orais, e tiveram a especificidade avaliada com a London Medical Database [1, 20].

O PNDS francês de 2020 adota os critérios de van Haelst, com a mesma regra (três major, ou dois major e dois minor, ou um major e três minor), e aplica-os ao diagnóstico ao nascimento, quando várias malformações características (criptoftalmia, sindactilia, anomalias genitais) estão presentes [19]. No argumentário, a regra de Thomas surge como dois major e um minor ou um major e três minor; o artigo original e o OMIM indicam um major e quatro minor, valor que se mantém na tabela (secção 7.12) [1, 11, 19].

Na revisão de 2002, 88 dos 117 casos (75,2%) cumpriam os critérios de Thomas, e os 29 restantes tinham criptoftalmia ou coloboma palpebral com um ou mais achados compatíveis [30]. Os autores tiraram daí cinco propostas: as malformações anorretais (ânus imperfurado, atresia ou estenose anal, atresia retal), presentes em 29% e ausentes dos critérios, deviam passar a minor; a língua de cabelo da fronte até à sobrancelha lateral, comum mesmo nos casos com criptoftalmia que não cumpriam os critérios, tem pelo menos o peso de um critério minor e torna mais provável a herança recessiva; o umbigo de implantação baixa (11,1%) é mais útil do que a hérnia umbilical (6%); as malformações do nariz e das orelhas só devem pesar quando forem as distintivas da síndrome, como o coloboma ou entalhe das narinas; e a fenda orofacial e o défice intelectual, raros, quase nunca ajudam [30]. A sindactilia (61,5%) foi menos frequente do que os 79% de Thomas, mas distintiva pela extensão aos quatro membros e a todos os dedos, e a variedade de malformações genitais externas e internas justificou mantê-las como critério major [30]. Sem criptoftalmia, o diagnóstico exige cautela: 14 doentes sem criptoftalmia tinham outras anomalias oculares compatíveis e 11 deles (78,6%) cumpriam os critérios, mas as anomalias da câmara anterior podem ser confundidas com as das síndromes de Walker-Warburg ou de Peters plus, e a sindactilia e as anomalias genitais são frequentes noutras síndromes polimalformativas, o que favorece o sobrediagnóstico [30]. Um rapaz descrito como microftalmia de Lenz, com sindactilia, criptorquidia, hipospádias, hipoplasia renal e fenda palatina, cumpria formalmente os critérios, e uma criança com esclerocórnea, sindactilia, genitais ambíguos, ponta nasal sulcada, orelhas baixas e hérnia umbilical também os cumpria, sem que os autores do relato aceitassem o diagnóstico [30]. A conclusão da revisão é que a criptoftalmia não é indispensável perante achados típicos, mas que o diagnóstico sem criptoftalmia no doente ou num familiar deve ser feito com prudência [30]. A comparação entre séries depende do método: Thomas contou só os doentes em que a presença ou ausência de cada achado estava documentada, o que eleva as suas frequências, ao passo que a revisão de 2002 contou como ausente o que não era referido; mesmo assim, as anomalias anorretais passaram de 2/124 para 34/117 e a atresia coanal de 0/124 para 7/117 [30]. Para rever os critérios, van Haelst e colaboradores definiram como major um achado presente em pelo menos 50% dos doentes e cuja combinação com qualquer outro major devolvesse menos de 15 síndromes na London Medical Database, e como minor um achado presente em 10–50% cuja combinação com outro minor devolvesse menos de 30 síndromes [20]. Com três critérios major obrigatórios, a pesquisa devolveu quase sempre só a síndrome de Fraser; a combinação de sindactilia, agenesia renal e anomalia laríngea ou traqueal foi a menos específica (aplasia cútis total, disostose acrofacial de Nager, síndrome de Pallister-Hall); dois major e dois minor devolveram poucas alternativas, todas distinguíveis (microftalmia de Lenz, síndrome de Townes-Brocks, embriopatia da talidomida, síndrome de Pallister-Hall, síndrome de Mohr-Majewski, associação VATER, síndrome velocardiofacial); e um major com três minor devolveu em regra a síndrome de Fraser, exceto quando a cardiopatia entrava como minor, o que levou a excluí-la [20]. As combinações menos exigentes (dois major e um minor, ou um major e dois minor) devolveram demasiadas síndromes e foram abandonadas; as orelhas e o nariz, frequentes mas pouco específicos, ficaram como minor, e a fenda labial ou palatina (9%) e o défice intelectual saíram dos critérios [20]. A MOTA não foi recuperada nas pesquisas, por falta de dados na base [20]. O espetro de criptoftalmia admitido como critério major inclui quatro apresentações: criptoftalmia completa, uni ou bilateral; criptoftalmia incompleta, limitada à região orbitária nasal; criptoftalmia abortiva, em que uma prega epidérmica substitui a pálpebra superior e adere ao terço superior da córnea, com pálpebra inferior normal (o coloboma congénito da pálpebra superior e a microbléfaro podem pertencer a esta forma); e a língua de cabelo que se estende da linha frontal lateral ao canto superior externo do olho, por vezes com depressão do osso frontal [20]. Esta linha de cabelo, presente em 17% e sempre associada a anomalias oculares, não pode ser reconhecida antes das 28 semanas de gestação, quando o cabelo secundário ultrapassa o lanugo; a ablefaria, descrita noutros doentes, é compatível com o mesmo mecanismo [20]. A série EUROCAT sublinha que os critérios não se aplicam bem ao feto, porque a sindactilia e os genitais anómalos são difíceis de ver com oligoâmnio, ao passo que a agenesia renal, critério minor na classificação de Thomas, foi o principal marcador pré-natal [17]. Para as doenças FREM1 não existem critérios clínicos de consenso; a suspeita baseia-se nos achados da MOTA (hipertelorismo, linha de cabelo aberrante até ao olho, colobomas, sinéquias, micro ou anoftalmia ou criptoftalmia, sobrancelha ipsilateral ausente ou interrompida, nariz bífido ou largo, estenose anal ou ânus anteriorizado, onfalocelo ou hérnia umbilical, ascendência Oji-Cree), do BNAR (fenda ou entalhe nasal mediano ou ponta bulbosa larga, anomalias anorretais, malformações renais) ou da CAKUT [14].

5.2. Imagem pré-natal e pós-natal

A ecografia é o principal teste não molecular. Serville e colaboradores mostraram em 1989 a exequibilidade do diagnóstico às 18 semanas e propuseram dois de quatro sinais (uropatia obstrutiva, microftalmia, sindactilia, oligoâmnio) [1]. Na ecografia de alta resolução, a criptoftalmia aparece como pele contínua sobre os globos, sem fenda palpebral identificável e sem ecos do cristalino ou do corpo ciliar [2]. O diagnóstico mais precoce numa gravidez de risco foi feito às 11 semanas, pela fenda labiopalatina bilateral num feto de casal portador de variante FRAS1 [2]. A ressonância magnética fetal complementa a ecografia quando necessário, e a laringoscopia fetal, usada em centros de terapia fetal para caracterizar o CHAOS, mostrou num caso uma traqueia em fundo cego sem possibilidade de descompressão [2, 68]. Após o nascimento, a avaliação inclui imagem renal e urológica, laringoscopia ou broncoscopia, ecografia ocular e exame dismorfológico contra os critérios; quando a gestação termina por interrupção ou morte, a autópsia fetal confirma o fenótipo e orienta o estudo genético [41, 59]. Os genitais ambíguos justificam cariótipo e imagem urogenital [2].

O PNDS distingue a avaliação inicial pré-natal da pós-natal [19]:

Tabela 5.2a. Avaliação inicial segundo o PNDS francês

5.3. Testes moleculares

O teste molecular confirma o diagnóstico, identifica o gene e permite o diagnóstico pré-natal e pré-implantação em gravidezes futuras. Os critérios clínicos, a ecografia e a autópsia não distinguem FRAS1, FREM2 e GRIP1, e por isso o teste deve incluir os três genes e FREM1 [21, 35]. As opções são um painel multigénico de malformações ou de CAKUT que inclua estes genes, ou a sequenciação do exoma, preferencialmente em trio no contexto pré-natal, onde o tempo e a interpretação da segregação são determinantes [14, 22]. Os genes são grandes (75 exões codificantes em FRAS1) e o espetro inclui deleções intragénicas, pelo que a análise de CNV deve integrar o estudo [14, 43].

Para FREM1, a sequenciação deteta cerca de 80–90% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 10–20%, com métodos como a PCR quantitativa, a PCR longa, a amplificação múltipla de sondas dependente de ligação (MLPA) ou microarrays dirigidos; o exoma e o genoma detetam CNV por profundidade de leitura ou pontos de quebra com menor sensibilidade [14]. Estas percentagens descrevem a proporção de variantes detetadas por cada método, não a sensibilidade clínica do teste. Nos doentes Oji-Cree, a análise dirigida da deleção dos exões 8–23 pode ser feita primeiro [14].

O rendimento molecular na síndrome de Fraser clinicamente diagnosticada foi de 43% num estudo de 33 famílias anterior à descoberta de GRIP1, e um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico [21]. O PNDS indica que as variantes FRAS1 ou FREM2 são identificadas em 43% a 85% dos casos conforme as publicações, sem correlação genótipo–fenótipo estatisticamente significativa, e que as variantes são sobretudo de perda de função [19]. Quando só se encontra uma variante patogénica, o protocolo recomenda procurar uma deleção no outro alelo por análise cromossómica por microarray; a recomendação apoia-se no primeiro relato de uma grande deleção de FRAS1, numa família com dois afetados: uma deleção de 64 kb em 4q21.21 associada a uma variante nova de desvio do quadro de leitura no exão 66; os autores consideram as grandes deleções uma causa rara, a pesquisar perante uma única variante heterozigótica [19, 69]. Sem diagnóstico molecular, o protocolo admite alargar a análise do exoma a outros genes da via, como FREM1 e FREM3, e admite a existência de genes ainda não identificados [19]. Em França, o painel de sequenciação de nova geração com FRAS1, FREM2 e GRIP1 era feito no laboratório de biologia molecular de Clermont-Ferrand, e os doentes com atingimento renal podiam ser estudados no painel de anomalias do desenvolvimento do rim e das vias urinárias do Hospital Necker, em Paris [19]. Os limites incluem variantes intrónicas profundas, CNV não detetadas, variantes de significado incerto em genes grandes e a possibilidade de genes ainda não identificados.

5.4. Interpretação e relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (os MANE indicados na secção 2), a variante em HGVS, a zigosidade e a classe segundo a American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). Variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas estabelecem o diagnóstico; duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não o estabelecem nem o excluem [14]. O estudo dos pais confirma a fase (trans) das variantes [14]. Uma homozigotia aparente exige considerar uma deleção não detetada pela sequenciação no outro alelo ou isodissomia uniparental, e uma variante ausente nos dois pais com parentalidade confirmada sugere variante de novo ou mosaicismo parental [14]. O caso vietnamita de 2025 ilustra a dificuldade: o diagnóstico assentou numa variante FRAS1 provavelmente patogénica e numa variante de significado incerto em trans, num quadro clínico que cumpria os critérios [2]. Uma variante FREM2 heterozigótica isolada, como num relato tanzaniano de sobreposição MOTA/Fraser 2, não estabelece uma doença recessiva [70].

5.5. Algoritmo diagnóstico

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal por colheita invasiva de material fetal, com os riscos do procedimento explicados ao casal, e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis [2, 14]. Uma família chinesa com BNAR por FREM1 c.3274+4A>G recorreu a PGT-M e teve um filho saudável [52]. Sem variantes identificadas, a vigilância ecográfica especializada numa gravidez seguinte é a opção disponível, com a limitação de que achados ligeiros podem não ser visíveis [2, 14].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é interno à classe. A MOTA e o BNAR partilham com Fraser a criptoftalmia ou os colobomas palpebrais, a linha de cabelo lateral em cunha, a ponta nasal bífida e as anomalias anais, mas não têm a mortalidade precoce nem o défice cognitivo que o GeneReviews atribui a Fraser [14]. A presença de sindactilia, genitais ambíguos e atresia laríngea favorece Fraser; o hipertelorismo com cabelo em cunha e onfalocelo, sem anomalias genitais nem laríngeas, favorece MOTA; o nariz bífido com agenesia renal, BNAR [14, 35]. A sobreposição clínica é tal que o teste deve incluir os quatro genes. A atribuição de défice cognitivo à síndrome de Fraser pelo GeneReviews contrasta com a série de van Haelst, em que só 2 de 59 doentes tinham atraso do desenvolvimento [14, 20]. As alternativas devolvidas pela London Medical Database na validação dos critérios (aplasia cútis total, disostose acrofacial de Nager, síndrome de Pallister-Hall, microftalmia de Lenz, síndrome de Townes-Brocks, embriopatia da talidomida, síndrome de Mohr-Majewski, associação VATER e síndrome velocardiofacial) distinguem-se de Fraser pelos restantes achados [20].

A síndrome ablefaria–macrostomia assemelha-se a Fraser, mas numa coorte de 11 doentes de 10 famílias não se encontraram variantes FRAS1, FREM2 ou GRIP1, e os autores consideraram-na uma entidade distinta dentro do grupo clínico das doenças FRAS-FREM [39]. Em sentido inverso, dois irmãos brasileiros homozigóticos para a mesma variante FRAS1 tinham um quadro de Fraser clássico e outro intermédio com a ablefaria–macrostomia, o que torna o estudo dos genes FRAS/FREM útil também perante esse fenótipo [1].

No feto com agenesia renal, a síndrome brânquio-oto-renal deve ser considerada em todos os casos, com procura de fístulas branquiais e surdez e ecografia renal dos pais [71]. Os defeitos de ossificação do crânio orientam para disgenesia tubular renal autossómica recessiva ou exposição materna a inibidores da enzima de conversão da angiotensina, e os rins hiperecogénicos para HNF1B, Meckel ou doença renal poliquística recessiva [71]. Perante criptoftalmia com restrição de crescimento grave e defeitos de redução dos membros, a síndrome de Roberts deve ser pesquisada [73]. O PNDS francês restringe os diferenciais principais a quatro entidades: a criptoftalmia isolada, a displasia frontonasal, a associação MURCS e a CAKUT, esta última lembrando que variantes recessivas em FRAS1, FREM2 e GRIP1 podem causar malformações renais e das vias urinárias sem o quadro sindrómico [19]. Os diferenciais oculares mais amplos (anquilobléfaro, blefarofimose, simbléfaro, microftalmia com quisto) e as restantes síndromes de microftalmia entram igualmente no diferencial [2, 37].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e evidência disponível

Não há terapia modificadora da doença para nenhuma entidade da classe. O tratamento é cirúrgico, de suporte e orientado pelo fenótipo de cada doente, e a evidência assenta em séries retrospetivas, relatos de caso e revisões narrativas, sem ensaios controlados [23, 59]. A única diretriz específica é nacional: o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) «Syndrome de Fraser», publicado pela HAS em julho de 2020 e redigido pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas de Clermont-Ferrand (filière AnDDI-Rares), com revisão por geneticistas, oftalmologistas, otorrinolaringologistas, endocrinologistas, urologistas e cirurgiões maxilofaciais de outros centros [19]. O protocolo segue o método da HAS de 2012, assenta em 27 publicações selecionadas no PubMed sem limite temporal e, por falta de estudos de nível de evidência elevado, adota em vários pontos, incluindo o ritmo de vigilância, atitudes consensuais baseadas na experiência dos centros e na opinião de peritos, sem graduação formal das recomendações [19]. Não existe consenso de sociedade internacional para a síndrome de Fraser; o GeneReviews das doenças FREM1 declara que as suas recomendações se baseiam na experiência dos autores, e a ERN CRANIO não lista diretriz específica para estas doenças [14, 26]. As duas revisões que fazem recomendações convergem: todos os doentes e todas as gravidezes com o diagnóstico devem ser referenciados a centros especializados, com colaboração entre anestesistas, especialistas de ORL, cirurgiões maxilofaciais e geneticistas [23], e a equipa deve ser composta segundo o fenótipo individual, com prioridades que mudam ao longo da vida [59]. Para as doenças FREM1, o GeneReviews indica uma equipa com geneticista, cirurgião geral, oftalmologista, otorrinolaringologista, cirurgião plástico e assistente social [14].

7.2. Período pré-natal e planeamento do parto

Na gravidez com suspeita de síndrome de Fraser, o trabalho clínico central é o diagnóstico, o aconselhamento sobre o prognóstico e o planeamento do parto [17, 23]. A agenesia renal bilateral é incompatível com a sobrevivência; na série EUROCAT, 54% das gestações foram interrompidas após deteção pré-natal, e 82% das gestações com diagnóstico pré-natal [17]. As interrupções ocorreram às 20,6 ± 2,53 semanas (17–26); das três gestações com diagnóstico pré-natal não interrompidas, duas terminaram em nado-morto às 37 e 39 semanas e uma em morte neonatal após parto às 34 semanas [17]. Os autores sublinham a importância do diagnóstico precoce para o aconselhamento do casal sobre a interrupção, o risco de recorrência de 25% e o diagnóstico molecular pré-natal em gestações futuras [17]. Quando o feto tem CHAOS, o planeamento exige um centro de terapia fetal: Kohl e colaboradores, citados numa revisão de 2026, descreveram um feto com Fraser e CHAOS por atresia laríngea submetido a descompressão traqueal por fetoscopia e depois a parto com tratamento intraparto ex utero (EXIT), que permite estabelecer a via aérea mantendo a circulação uteroplacentária [59]. O EXIT nem sempre resulta: num caso de CHAOS com traqueia em fundo cego na laringoscopia fetal, a via aérea não foi estabelecida e o recém-nascido morreu, com hemorragia materna a exigir transfusão [68]. A laringoscopia fetal pode ajudar o aconselhamento em casos selecionados [68]. A interrupção médica da gravidez tem os seus próprios riscos, como mostra um relato de reação alérgica à mifepristona, com recurso a misoprostol isolado, e hemorragia pós-parto por retenção placentária com transfusão [76].

7.3. Via aérea, anestesia e perioperatório

A via aérea é a prioridade neonatal imediata quando há atresia ou estenose laríngea [23]. A maior série perioperatória, de Mathers e colaboradores, reviu 125 anestesias gerais em 10 crianças ao longo de 30 anos num único centro: houve 10 complicações, todas da via aérea — duas extubações acidentais, cinco obstruções da via aérea resolvidas com pressão positiva contínua (CPAP), uma hemorragia da via aérea após traqueostomia, uma intubação difícil que exigiu tubo oral de diâmetro interno de 2,5 mm e uma intubação impossível com traqueostomia de emergência numa criança sem sinais clínicos prévios de estreitamento [24]. A incidência global de complicações foi baixa, mas 20% das crianças tiveram intubação difícil ou impossível por estenose glótica [24]. Relatos isolados descrevem intubação falhada com traqueostomia em criança com estenose subglótica conhecida e via aérea cirúrgica num lactente com membrana glótica congénita, e um recém-nascido com MOTA morreu por intubação falhada [31, 59].

As recomendações práticas que decorrem destas séries são avaliação pré-anestésica da via aérea, disponibilidade de equipamento de via aérea difícil, plano alternativo definido e envolvimento precoce de ORL quando há doença laríngea conhecida ou suspeita [59]. Não existe uma estratégia universal, porque a anatomia varia; a ausência de anomalias externas evidentes não exclui patologia laríngea, e a história de estridor, obstrução, intubação difícil, traqueostomia ou anomalia laríngea documentada deve ser revista antes de cada procedimento, incluindo cirurgias eletivas oftalmológicas ou maxilofaciais [24, 59]. A atresia laríngea pode exigir traqueostomia [59]. O PNDS indica que algumas malformações devem ser operadas logo após o nascimento, em particular a atresia das coanas, a estenose laríngea, o ânus imperfurado e as malformações viscerais com risco vital, como uma cardiopatia grave, após discussão pluridisciplinar num centro de referência [19]. Na estenose laríngea, a desobstrução é urgente; nos casos mais graves é necessária traqueotomia como primeiro gesto, e a técnica depende do local e da extensão da estenose, do envolvimento das cordas vocais no segmento estenótico e das malformações associadas [19]. Na atresia coanal bilateral, o objetivo é tornar as fossas nasais permeáveis, porque o recém-nascido respira sobretudo pelo nariz e a obstrução pode exigir assistência respiratória urgente [19]. A cirurgia faz-se hoje quase sempre por via endonasal sob controlo ótico: perfura-se a porção mucosa da obstrução e alarga-se o orifício à custa do septo ósseo (vómer); a calibragem com tubos deixou de ser sistemática, porque a preservação e o reposicionamento de retalhos mucosos a dispensam muitas vezes, e a via transpalatina, mais agressiva, fica reservada às recidivas não operáveis por via nasal [19].

7.4. Rim e vias urinárias

Na agenesia renal unilateral ou na hipodisplasia, o tratamento é de suporte da função renal e do equilíbrio eletrolítico, com correção cirúrgica quando indicada e diálise ou transplante na falência renal [14]. A agenesia unilateral é compatível com sobrevivência prolongada, e a função do rim restante condiciona o prognóstico [59]. A atresia da uretra anterior deve ser pesquisada nos recém-nascidos com descarga umbilical ou hidroureteronefrose grave [1]. O RVU e a hipodisplasia da CAKUT relacionada com o complexo seguem a abordagem nefrourológica habitual [8, 14]. O PNDS acrescenta que as anomalias do ureter e da uretra se avaliam por ecografia e, se necessário, por cintigrafia e cistografia, e que podem exigir só vigilância ecográfica ou correção cirúrgica; o seguimento nefrológico destina-se a detetar a doença renal crónica e a instituir medidas dietéticas, com diálise na doença renal terminal [19]. Os medicamentos potencialmente nefrotóxicos devem ser evitados quando há atingimento renal, a única contraindicação terapêutica que o protocolo enuncia [19]. O argumentário admite que, pelo pequeno número de doentes que chegam à idade adulta, não é possível estimar a proporção que evolui para insuficiência renal [19].

7.5. Olhos e anexos

O tratamento oftalmológico depende da forma de criptoftalmia e do potencial visual, e a anatomia deve ser definida com precisão antes de qualquer decisão [25, 59]. O PNDS exige que a reconstrução palpebral se faça num centro habituado a este tipo de cirurgia [19]. Quando há potencial visual subjacente, a cirurgia é semiurgente, para desenvolver a visão e limitar a ambliopia uni ou bilateral [19]. A reconstrução exige em regra vários tempos, porque tem de refazer os planos que protegem e lubrificam o globo; libertar o globo e o eixo visual não chega, e procura-se também a recuperação funcional das pálpebras, o que é difícil nas primeiras semanas de vida, quando os enxertos de cartilagem ou de mucosa bucal são imaturos [19]. Mesmo sem recuperação visual esperada, recomenda-se libertar o eixo e recriar uma fenda palpebral, para permitir próteses de expansão, necessárias ao crescimento da órbita, que depende em parte do crescimento do globo; as complicações são frequentes e exigem vigilância próxima [19]. O argumentário afirma que a probabilidade de recuperar uma acuidade compatível com vida social satisfatória é maior na criptoftalmia parcial [19]; a fonte citada é a descrição da função visual de uma única criança de 11 anos, pelo que a afirmação tem valor de observação clínica e não de estimativa [77].

A membrana amniótica tem menor exigência metabólica do que a mucosa bucal, atua como barreira anti-aderências, promove a epitelização e tem efeito anti-inflamatório; a cola de fibrina foi preferida à sutura para a fixar [25]. Numa série de Saleh e colaboradores, citada por Das, com 13 olhos de sete doentes, seis de dez olhos com forma abortiva ficaram com melhor superfície ocular após cirurgia [25]. Na série indiana, vários olhos com forma completa não foram operados por recusa dos tutores após explicação dos riscos e do prognóstico [25]. Os erros refrativos e o défice visual seguem o tratamento oftalmológico habitual, e as crianças com baixa visão devem ter acesso a intervenção precoce e apoio escolar, e os adultos a consultas de baixa visão, terapia ocupacional e treino de orientação e mobilidade [14]. A lubrificação ocular com lágrimas artificiais é medicação de uso corrente e não tem posologia específica nestas doenças nas fontes consultadas.

7.6. Face, nariz, orelhas e cavidade oral

A rinoplastia corrige o nariz bífido ou a asa nasal entalhada, sobretudo por razões estéticas [14]. A cirurgia maxilofacial e craniofacial faz-se por etapas, primeiro a estabilidade funcional e depois a estética [2]. A avaliação audiológica é necessária pela frequência de atresia do canal auditivo e de surdez de condução [29, 38]. O PNDS considera indispensável o rastreio auditivo precoce: com canal auditivo externo de calibre suficiente, a prótese convencional por via aérea pode adaptar-se desde os primeiros meses; com canal estreito ou ausente, usa-se uma prótese de condução óssea em banda, e a cirurgia de alargamento do canal pode propor-se mais tarde em casos selecionados [19]. A reabilitação auditiva precoce é ainda mais importante quando há défice visual associado, e a cirurgia estética dos pavilhões não se faz na primeira infância [19]. As outras malformações craniofaciais (fendas labiopalatinas, desarmonias dentomaxilares e mandibulares, hipertelorismo, defeitos ósseos, duplicações nasais, assimetrias) são tratadas em centros de referência e de competência com reunião de concertação pluridisciplinar que reúne anestesista, cirurgião maxilofacial, otorrinolaringologista, neurocirurgião, terapeuta da fala, dentista e ortodontista [19]. Alguns tempos começam nos primeiros meses (queilorrinoplastia primária na fenda); no fim do crescimento, o tratamento ortodôntico pode exigir cirurgia ortognática para a mastigação e a deglutição, e a cirurgia das bases ósseas pode corrigir o hipertelorismo e outras dismorfias maxilofaciais, em regra atípicas nesta síndrome [19]. A saúde oral exige dentista e ortodontista na equipa: a série radiográfica de dez doentes encontrou anomalias dentárias em todos, e um adulto de 21 anos teve melhoria funcional e estética com sobredentaduras desenhadas e fabricadas por computador (CAD/CAM); não há diretrizes de saúde oral para a síndrome, e as anomalias renais e cardíacas podem condicionar o plano dentário [59].

7.7. Membros, genitais, ânus e parede abdominal

A sindactilia cutânea, as anomalias genitais e anorretais são tratadas pelas especialidades cirúrgicas correspondentes [23]. Na MOTA e no BNAR, a estenose anal trata-se com dilatações seriadas, o ânus anteriorizado de forma conservadora ou cirúrgica conforme o caso, e o onfalocelo e a hérnia umbilical de forma conservadora ou cirúrgica; todos os doentes com doença FREM1 operados toleraram a intervenção sem complicações [14]. A cirurgia urgente prevalece na dificuldade respiratória, e a reconstrução segue-se por etapas [2].

Genitais e puberdade. O PNDS indica a orquidopexia como tratamento de referência da criptorquidia, a realizar entre um e dois anos de idade [19]. A diretriz europeia de urologia pediátrica (European Association of Urology e European Society for Paediatric Urology, EAU/ESPU, 2026) recomenda a orquidopexia antes dos 12 meses e, no máximo, até aos 18 meses (recomendação forte), não recomenda terapêutica hormonal com o único objetivo da descida testicular na criptorquidia unilateral e pede avaliação endócrina perante testículos impalpáveis bilaterais; por ser a recomendação mais recente e graduada, é a referência para o calendário [78]. O septo vaginal, completo ou incompleto, corrige-se com técnicas adaptadas à forma anatómica; as anomalias mais complexas do desenvolvimento genital são decididas em reunião pluridisciplinar com o centro de referência do desenvolvimento genital e cirurgiões experientes, e qualquer cirurgia é precedida de avaliação hormonal da função gonádica [19]. Na puberdade, vigia-se a sua progressão e propõe-se substituição com esteroides sexuais à menor suspeita de disfunção gonádica, avaliada clinicamente (atraso ou paragem pubertária) e por avaliação hormonal completa; no fim da puberdade e no adulto jovem avalia-se a fertilidade [19].

Ânus, coração e alimentação. No ânus imperfurado, o reto termina em fundo cego ou numa fístula cuja localização varia com o sexo; a cirurgia faz-se pouco depois do nascimento, após opacificação e ecografia perineal [19]. As cardiopatias seguem a abordagem médica e cirúrgica habitual [19]. Nas dificuldades alimentares com repercussão ponderal, o PNDS pede a opinião de pediatra nutricionista ou gastrenterologista, com nutrição entérica se necessário, e terapia da fala especializada nas perturbações da oralidade [19]. A gastrostomia discute-se quando a alimentação por sonda nasogástrica dura mais de 3 meses e quando a perturbação da sucção e da deglutição, ou o refluxo gastroesofágico, fazem temer aspiração; coloca-se sob anestesia geral, por via cirúrgica ou endoscópica, pode ser a única fonte de água e calorias ou completar uma alimentação oral diurna insuficiente, em débito contínuo ou descontínuo, e os pais recebem formação no serviço especializado [19]. A fenda palatina associada segue o protocolo habitual do centro de competência regional [19].

Medidas preventivas. O PNDS enumera quatro: antibioprofilaxia nos casos, raros, de refluxo vesicoureteral; evicção de medicamentos nefrotóxicos quando há atingimento renal; prevenção odontológica com higiene dentária rigorosa; e prevenção da endocardite na cardiopatia congénita [19]. O argumentário, com base no relato da saúde oral de uma doente de 22 anos, que discute o planeamento dentário condicionado pelas anomalias cardíacas, renais e cognitivas [79], limita a antibioprofilaxia dos cuidados dentários às cardiopatias de alto risco de endocardite [19]. O protocolo não indica fármacos nem doses. As doses da tabela seguinte vêm de diretrizes de condições análogas tratadas com os mesmos fármacos (refluxo vesicoureteral na criança e profilaxia da endocardite) e da diretriz europeia de indução pubertária no hipogonadismo congénito; a extrapolação é declarada, e nenhuma destas diretrizes incluiu doentes com síndrome de Fraser [78, 80, 81].

Tabela 7.7a. Profilaxias e substituição hormonal: doses de referência por extrapolação

A indicação da profilaxia da endocardite na diretriz cardiológica é mais restrita do que a formulação do PNDS, que a refere a toda a cardiopatia congénita; a diretriz cardiológica é a referência para a indicação e para a dose [19, 80]. Na profilaxia do refluxo, a escolha do fármaco e da dose deve considerar a função renal, coerentemente com a evicção de nefrotóxicos [19, 82].

7.8. Apoio psicossocial e coordenação

O GeneReviews recomenda envolvimento do serviço social para ligar a família a recursos locais e a descanso do cuidador, coordenação das múltiplas consultas, equipamentos e materiais, avaliação continuada da necessidade de cuidados paliativos ou de enfermagem domiciliária e, quando adequado, desporto adaptado [14]. Nos sobreviventes, as prioridades deslocam-se para a visão, a comunicação, a saúde oral, as necessidades reconstrutivas, a autonomia funcional, o bem-estar psicossocial e a qualidade de vida [59].

O PNDS descreve a reabilitação das deficiências múltiplas, que deve ser precoce e multidisciplinar [19]:

Tabela 7.8a. Reabilitação segundo o PNDS francês

O protocolo sublinha o peso do primeiro ano de vida, em que os défices visual e auditivo e os internamentos repetidos afetam a vida familiar, escolar, social e profissional, com famílias que mudam de residência para ficar perto de estruturas especializadas ou que deixam o emprego [19]. A escolaridade adapta-se às deficiências e pode decorrer em meio regular com apoio de profissionais especializados; a idade adulta vai da dependência elevada, com orientação para estruturas especializadas, à vida autónoma com atividade profissional [19].

7.9. Fármacos, situação regulamentar e ensaios

Não há fármacos dirigidos à doença nem pedidos regulamentares em curso.

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 29 de outubro de 2026 não encontrou ensaios terapêuticos para síndrome de Fraser, criptoftalmia, MOTA ou para os genes FRAS1, FREM2, GRIP1 e FREM1; a ausência de registo não prova a inexistência de estudos noutros registos [84].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

7.11. Gravidez, lactação e transição

A gravidez com feto afetado envolve riscos maternos ligados ao procedimento escolhido: hemorragia materna após EXIT e hemorragia pós-parto após interrupção médica foram descritas [68, 76]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com síndrome de Fraser, e a 8.ª edição do livro de Smith não regista descendência de afetados [29]; numa mulher com MOTA descreveu-se atresia vaginal com amenorreia primária [5]. A transição para serviços de adultos é relevante para os sobreviventes, mas não foi estudada; recomenda-se um modelo flexível centrado no fenótipo [59]. O PNDS pede que a transição para os serviços de adultos se organize no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento, e inclui a avaliação da fertilidade no fim da puberdade e no adulto jovem [19]. Não há agentes farmacológicos específicos a evitar descritos nestas doenças; a precaução principal é a via aérea em qualquer sedação ou anestesia [24].

7.12. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Todas as entidades da classe com gene conhecido são autossómicas recessivas, com exceção da criptoftalmia isolada com transmissão vertical e da trigonocefalia 2, cuja associação a FREM1 é contestada [11, 14, 53]. Quando ambos os pais são heterozigóticos, cada irmão de um afetado tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador [14, 41]. Os pais de um probando são presumidos heterozigóticos e devem ser testados para confirmar a fase e permitir um cálculo fiável do risco [14]. Se só um dos pais for portador, com parentalidade confirmada, uma das variantes pode ter surgido de novo no probando ou como evento pós-zigótico num progenitor em mosaico [14]. Os heterozigóticos não têm MOTA, BNAR nem CAKUT, e os filhos de um afetado são portadores obrigatórios [14]. Cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [14]. A semelhança fenotípica entre irmãos afetados é elevada, o que permite antecipar parcialmente a gravidade numa gravidez seguinte [20, 41]. Nas famílias com criptoftalmia isolada e transmissão vertical, o risco para os filhos de um afetado deve ser considerado de 50% [11, 13]. O PNDS pede que o geneticista explique a herança autossómica recessiva desde a suspeita diagnóstica e a retome na consulta de resultados, com o risco de 25% em cada gravidez, independentemente do sexo [19]. A um familiar saudável que pede aconselhamento, o protocolo atribui um risco baixo, pela raridade dos heterozigóticos na população geral, desde que os dois membros do casal não sejam aparentados [19].

8.2. Portadores, consanguinidade e populações de risco

O teste de portador nos familiares exige a identificação prévia das variantes familiares [14]. Deve ser oferecido ao parceiro reprodutivo de portadores ou afetados, sobretudo se ambos tiverem a mesma ascendência, como na comunidade Oji-Cree, onde a incidência de MOTA é de 2–6 por 1000 nascimentos [14]. A consanguinidade parental esteve presente em 27% das famílias EUROCAT, em 24,8% da revisão de 2002, em 25 de 40 famílias da série de van Haelst e em 41% dos casos da revisão de 2025 [2, 17, 20, 30]. Na EUROCAT, as sete famílias consanguíneas eram todas da Europa ocidental (cinco uniões entre primos direitos e duas entre primos em segundo grau), e quatro já tinham um filho afetado; a revisão de Thomas registara 15% de consanguinidade [17]. Na série de van Haelst, 59% dos probandos tinham irmãos afetados, proporção que os autores atribuem ao viés de referenciação para estudo molecular [20]. O estudo espanhol de 1998 recomendou atenção dirigida às síndromes autossómicas recessivas na população cigana, onde a frequência ao nascimento da síndrome era 129 vezes superior [18].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento adequado para discutir o risco e as opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve estender-se a jovens adultos afetados, portadores ou em risco [14]. Com as variantes conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o PGT-M; a família chinesa com BNAR teve um filho saudável após PGT-M [14, 52]. O aconselhamento deve explicar os riscos dos procedimentos invasivos e as incertezas sobre os resultados a longo prazo das técnicas de procriação medicamente assistida [2]. Sem variantes identificadas, a ecografia especializada precoce numa gravidez seguinte é a alternativa; o primeiro sinal pode ser precoce (fenda labiopalatina às 11 semanas num caso), mas o oligoâmnio dificulta a visualização [2, 56]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal e pré-implantação diferem entre profissionais e entre famílias [14]. Em França, o PNDS prevê diagnóstico pré-natal molecular precoce por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese quando as variantes do caso índice são conhecidas, com resultado em 10 a 15 dias; o pedido de interrupção médica da gravidez por motivo fetal, em caso de recorrência, é em geral aceite, dada a deficiência múltipla esperada, e o diagnóstico pré-implantação pode discutir-se com o casal, explicando os seus limites e modalidades [19]. Um casal consanguíneo com antecedente familiar deve ser referenciado a um CPDPN para ecografia morfológica precoce às 18 semanas de amenorreia [19]. A decisão de interrupção é discutida com a comissão do CPDPN, e o diagnóstico pré-natal levou a pedido de interrupção em 82% dos casos da série europeia [17, 19]. A autópsia e o estudo genético de fetos e recém-nascidos falecidos são a base de um aconselhamento informado nas gravidezes seguintes [41].

8.4. Menores

O GeneReviews recomenda oferecer aconselhamento genético, incluindo os riscos para a descendência e as opções reprodutivas, aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [14]. As fontes consultadas não formulam recomendações específicas sobre o teste de portador em menores destas famílias.

8.5. Anúncio do diagnóstico e informação da família

O PNDS dedica ao anúncio uma consulta própria. Quando quem pediu o teste genético é de outra especialidade, recomenda o anúncio em conjunto com um geneticista, ou, se isso não for possível, uma consulta de genética marcada rapidamente; a presença de um psicólogo é fortemente recomendada [19]. No anúncio pré-natal, a informação inclui as características da doença, as possibilidades de tratamento e seguimento, a possibilidade de consultar os especialistas que tratarão a criança depois do nascimento, a herança e o aconselhamento genético, as modalidades de uma eventual interrupção médica discutida com a comissão do CPDPN e a existência de associações de doentes com deficiências sensoriais ou múltiplas, já que não há associação específica da síndrome [19]. No anúncio pós-natal, a informação abrange as características da doença, a herança, o plano de tratamento e seguimento, o rastreio das complicações e as diligências sociais (protocolo de cuidados e processo junto da estrutura departamental para pessoas com deficiência) [19]. Uma segunda consulta, algumas semanas depois, permite retomar a informação, difícil de assimilar no choque do anúncio, e apresentar a equipa de seguimento; cada consulta termina com uma carta de síntese aos médicos que acompanham a criança, e o apoio psicológico deve ser proposto aos pais e aos irmãos [19].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

Estavam publicados menos de 500 casos em 2020 [19]. A revisão de 2002 refere uma prevalência de cerca de 11 por 100 000 nados-vivos atribuída ao estudo espanhol, mas esse estudo dá 0,43 por 100 000 nados-vivos e 11,06 por 100 000 nados-mortos; o valor de 11 corresponde aos nados-mortos e não deve ser usado como prevalência ao nascimento [18, 30]. A prevalência mundial da síndrome de Fraser é desconhecida, e o Orphanet regista os valores europeu e espanhol como prevalência ao nascimento de 1–9 por 1 000 000 [15]. A prevalência das doenças FREM1 é desconhecida; o GeneReviews conhecia cerca de 30 doentes com MOTA em 2025 [14]. A CAKUT isolada relacionada com o complexo explicou 2,5% de 590 famílias numa coorte de nefrologia pediátrica [8].

Portugal integra o grupo de registos ocidentais com prevalência mais alta na série EUROCAT, mas o artigo não discrimina os casos por país [17]. Os autores comparam a prevalência ocidental de 0,43 por 100 000 com a do estudo espanhol, que recalculam em 0,49 por 100 000 nados-vivos e nados-mortos, e explicam a diferença entre o ocidente e o resto da Europa pela consanguinidade em algumas populações imigrantes e ciganas da Europa ocidental, sem excluir diferenças de verificação entre registos; na população cigana espanhola, com cerca de 30% de casamentos endogâmicos, a prevalência estimada da síndrome de Fraser é de 1:22 065 [17]. A idade materna dos casos (28,8 ± 5,2 anos) não diferiu da população EUROCAT, e a paterna foi de 31,3 ± 4,7 anos [17].

9.2. Diversidade populacional

Os dados disponíveis mostram concentração em populações consanguíneas e fundadoras. Para além das famílias ciganas espanholas, da comunidade Oji-Cree e da população franco-canadiana do Quebeque, os casos publicados provêm sobretudo de famílias consanguíneas do Médio Oriente, do Norte de África, do Paquistão, da Índia e da Turquia [2, 34, 48]. A série oftalmológica indiana registou uma proporção masculina de 4:1, ao contrário da revisão de 2002 com mais raparigas (57 de 117) e da revisão de Thomas sem predomínio de sexo, e os autores concluíram que o perfil demográfico no subcontinente indiano difere do europeu [25, 30]. A diferença entre os 85% de suspeita pré-natal na Europa e os 27 de 40 casos só reconhecidos depois do nascimento na revisão de 2025 reflete o acesso desigual à ecografia especializada e ao diagnóstico pré-natal [2, 17].

Do Brasil, as fontes consultadas registam dois relatos: dois irmãos nados-mortos (25 e 29 semanas) homozigóticos para uma variante de splicing FRAS1, um com Fraser clássico e outro com fenótipo intermédio com a ablefaria–macrostomia [1], e uma criança do sexo feminino filha de pais consanguíneos, diagnosticada aos 9 meses, com criptoftalmia total unilateral, sindactilia das mãos e pés, atresia do canal auditivo externo, defeito ósseo craniano major e ausência do septo pelúcido, viva à data do relato (Lorena e colaboradores, 2014, citado por Thi Pham) [2]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal.

9.3. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, os doentes enquadram-se em três Redes Europeias de Referência: a ERN CRANIO, para anomalias craniofaciais raras e complexas e doenças de ORL (com os grupos de craniossinostoses e anomalias craniofaciais, fenda labial e palatina, anomalias orodentárias e ORL), a ERN-EYE, para doenças oculares raras, e a ERKNet, para doenças renais raras, incluindo CAKUT [26–28]. O GeneReviews indica a Children's Craniofacial Association, nos Estados Unidos (ccakids.org), e a Face Equality International, no Reino Unido (faceequalityinternational.org) [14]. O estudo observacional NCT00032877, do National Human Genome Research Institute, recrutou doentes com Fraser e Fryns para investigação genética e está concluído [84]. A revisão de 2026 defende registos multicêntricos com dados genéticos, pré-natais, cirúrgicos, renais, da via aérea, funcionais e de seguimento a longo prazo [59].

Em França, o seguimento é coordenado pelos centros de referência e de competência da filière AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas com ou sem défice intelectual de causas raras) ou da filière DéfiScience (doenças raras do desenvolvimento cerebral e défices intelectuais), com oftalmologista, otorrinolaringologista e cirurgião maxilofacial ligados à filière SENSGENE (doenças raras sensoriais, incluindo o centro OPHTARA) e à filière TETECOU (centros MAFACE, de fendas e malformações faciais, e MALO, de malformações raras de ORL), e com as filières de endocrinologia (Firendo), de gastrenterologia (Fimatho), de nefrologia (ORKiD) e neuromuscular (Filnemus) conforme as malformações [19]. O médico assistente confirma que o diagnóstico foi feito por um centro de referência ou de competência, participa na coordenação, assegura o seguimento do crescimento e do desenvolvimento e vigia as complicações com as equipas de referência; o médico da proteção materno-infantil, o médico escolar e o assistente social intervêm nas questões médico-sociais, administrativas e de orientação profissional [19]. A doença dá direito a cobertura a 100% pela Segurança Social como afeção de longa duração (ALD), e a estrutura departamental para pessoas com deficiência (MDPH) pode completar o financiamento de ajudas técnicas [19]. A escolaridade pode recorrer a unidades localizadas de inclusão escolar (ULIS) para crianças com baixa visão, a acompanhantes de alunos com deficiência (AESH) e a serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD); a família pode receber o subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH) [19]. No adulto, existem o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), formações qualificantes para pessoas com baixa visão, adaptações do posto de trabalho financiadas pela AGEFIPH, o subsídio de adulto com deficiência, a prestação de compensação da deficiência (PCH) e o cartão de mobilidade inclusão, cujo componente «invalidez» exige taxa de incapacidade superior a 80% [19]. Não existe associação de doentes dedicada à síndrome de Fraser; o PNDS indica a Association Nationale pour les Personnes SourdAveugles (ANPSA, anpsa.fr) e as associações de pessoas com deficiências múltiplas, o Orphanet e a filière AnDDI-Rares (anddi-rares.org) [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Diagnóstico pré-natal de síndrome de Fraser 2 sem história familiar

Ikeda e colaboradores descreveram em 2020 uma mulher japonesa de 38 anos, segunda gravidez sem partos anteriores, sem consanguinidade e sem história familiar relevante, referenciada às 19 semanas por oligoâmnio e ascite fetal [41]. A ecografia mostrou oligoâmnio grave, agenesia renal bilateral confirmada por Doppler das artérias renais, bexiga não visível, ascite volumosa, hepatomegalia, pulmões aumentados e hiperecogénicos com diafragma invertido e traqueia distendida desde a carina até aos brônquios; a biometria da cabeça e dos ossos longos, o coração e as estruturas intracranianas eram normais, e os dedos mal se viam [41]. Os pulmões aumentados, a traqueia distendida e a ascite indicaram CHAOS; a coexistência de CHAOS com agenesia renal cumpria dois critérios major de van Haelst e levou à suspeita de síndrome de Fraser [41].

Perante o prognóstico, os pais optaram pela interrupção às 21 semanas. O feto, do sexo masculino, pesava 520 g e media 29,5 cm, e tinha criptoftalmia bilateral, hipertelorismo, nariz pequeno e baixo com ponta bífida, microtia com orelhas baixas e malformadas e sindactilia cutânea bilateral das mãos (dedos I a IV) [41]. A autópsia mostrou derrame pleural e ascite, atresia da epiglote com traqueia dilatada, pulmões hiperinsuflados e pesados e agenesia dos rins, dos ureteres e da bexiga; o cariótipo era 46,XY [41]. A sequenciação dirigida de um painel de genes, confirmada por Sanger, identificou duas variantes FREM2 em heterozigotia composta, NM_207361.6:c.3628dup p.(Thr1210AsnfsTer8), herdada do pai, e NM_207361.6:c.6203T>A p.(Leu2068Ter), herdada da mãe (na notação original NM_207361.5), ambas ausentes das bases populacionais e preditoras de codão de terminação prematuro [41, 47]. Foi o primeiro doente japonês descrito com variantes FREM2 [41].

A figura 1 do artigo, consultada no PMC, reúne as imagens ecográficas às 19 semanas (artéria renal em Doppler, ascite, pulmão hiperecogénico com diafragma invertido, traqueia distendida) e o fenótipo pós-natal (criptoftalmia, hipertelorismo, nariz com ponta bífida, microtia e sindactilia das mãos): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7532185/figure/Fig1/ [41].

10.2. Ensinamentos

O caso reúne os elementos que permitem a suspeita sem irmão afetado: oligoâmnio com ascite ou hidrópsia, agenesia renal e sinais de obstrução alta da via aérea [41, 56]. Mostra também que os sinais externos cardinais, como a criptoftalmia e a sindactilia, só foram reconhecidos depois da interrupção, como na maioria das séries com oligoâmnio [56]. A conduta seguida (interrupção a pedido dos pais após aconselhamento) é uma das opções num feto com agenesia renal bilateral e não se apresenta como rotina; a autópsia e o estudo molecular com estudo dos pais foram o que permitiu oferecer à família diagnóstico pré-natal ou pré-implantação numa gravidez seguinte [14, 41].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital da síndrome de Fraser depende da gravidade das malformações renais e laríngeas [2, 29]. Na série EUROCAT só 38% das gestações terminaram num nado-vivo, e entre 8% e 25% dos casos são nados-mortos [17, 29]. A agenesia renal bilateral e a atresia laríngea grave determinam a morte fetal ou neonatal, enquanto a agenesia unilateral é compatível com sobrevivência prolongada [59]. Os sobreviventes chegam à adolescência e à idade adulta, com cognição muitas vezes normal, prognóstico visual reservado e necessidades reconstrutivas, dentárias e auditivas de longo prazo [29, 48, 59]. Na MOTA e no BNAR, o crescimento e o desenvolvimento são em regra normais; o prognóstico visual é mau na criptoftalmia completa bilateral e bom com colobomas palpebrais isolados, e o tratamento do onfalocelo e das anomalias anais tem bons resultados [14]. Na criptoftalmia isolada, o prognóstico global é favorável, limitado pela função visual [13]. O PNDS resume o prognóstico vital: a maioria das crianças morre in utero ou no primeiro ano, sobretudo por agenesia renal bilateral, por insuficiência respiratória de causa laríngea ou traqueal, ou pelas duas; sem estas anomalias, a esperança de vida é praticamente normal, e o pequeno número de adultos impede estimar a evolução renal a longo prazo [19].

11.2. Vigilância

O único intervalo fixo publicado para a síndrome de Fraser é a consulta anual de coordenação num centro de referência, recomendada pelo PNDS francês por consenso de peritos; as restantes avaliações têm a periodicidade decidida pelo especialista responsável [19].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Fraser é uma síndrome de malformações múltiplas autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em FRAS1, FREM2 ou GRIP1, genes que codificam componentes ou o transportador de um complexo da matriz extracelular que fixa a epiderme à derme durante a embriogénese. A falha deste complexo perturba as interações epitélio–mesênquima nas pálpebras, nos dedos, na laringe, no rim e nos genitais, e explica a associação de criptoftalmia, sindactilia, atresia laríngea, agenesia renal e genitais ambíguos. FREM1, do mesmo complexo, causa a MOTA e o BNAR, quadros menos graves com colobomas palpebrais, linha de cabelo aberrante, nariz bífido, onfalocelo e anomalias anais, e variantes recessivas missense nos quatro genes explicam uma pequena fração da CAKUT isolada. FREM2 causa também criptoftalmia isolada recessiva, e existe uma forma isolada com transmissão vertical.

Na Europa, a prevalência total mínima é de 0,20 por 100 000 nascimentos, mais elevada no ocidente, e a maioria das gestações afetadas termina em interrupção ou morte fetal. As populações ciganas espanholas, a comunidade Oji-Cree e, segundo dados preliminares, a população franco-canadiana do Quebeque têm variantes fundadoras. O diagnóstico clínico usa os critérios de van Haelst (três major, ou dois major e dois minor, ou um major e três minor), e a suspeita pré-natal assenta na associação de oligoâmnio, agenesia renal e CHAOS. O teste molecular deve incluir os quatro genes e a análise de CNV, e um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico.

Não há terapêutica dirigida nem ensaios terapêuticos. O PNDS francês de 2020, a única diretriz específica, assenta em consenso de peritos e recomenda cirurgia precoce das coanas, da laringe e do ânus, reconstrução palpebral em centro especializado (semiurgente quando há potencial visual), reabilitação auditiva e de baixa visão precoces, evicção de nefrotóxicos e uma consulta anual de coordenação num centro de referência. A gestão faz-se em centros especializados, com prioridade à via aérea, onde a intubação foi difícil ou impossível em duas de dez crianças da maior série anestésica, seguida da função renal, da proteção da superfície ocular e da reconstrução palpebral, craniofacial, auditiva e dentária. Nas famílias, o aconselhamento recessivo, o estudo dos pais, o teste de portador do parceiro em populações fundadoras e o acesso ao diagnóstico pré-natal e pré-implantação dependem da identificação das variantes, para a qual a autópsia e o estudo genético de cada feto ou recém-nascido falecido são decisivos.

13. Referências Bibliográficas

1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #219000 Fraser syndrome 1; FRASRS1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/219000
2. Thi Pham XT, Nguyen PN, Hoang XS. Fraser Syndrome: A Narrative Review Based on a Case from Vietnam and the Past 20 Years of Research. Diagnostics (Basel). 2025;15(13). doi:10.3390/diagnostics15131606. PMID: 40647604. PMC12249031.
3. Orphanet. Isolated cryptophthalmia (ORPHA:91396). https://www.orpha.net/en/disease/detail/91396
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #123570 Cryptophthalmos, unilateral or bilateral, isolated; CRYPTOP [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/123570
5. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #248450 Manitoba oculotrichoanal syndrome; MOTA [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/248450
6. Orphanet. Oculotrichoanal syndrome (ORPHA:2717). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2717
7. Orphanet. BNAR syndrome (ORPHA:217266). https://www.orpha.net/en/disease/detail/217266
8. Kohl S, Hwang DY, Dworschak GC, Hilger AC, Saisawat P, Vivante A, et al. Mild recessive mutations in six Fraser syndrome-related genes cause isolated congenital anomalies of the kidney and urinary tract. J Am Soc Nephrol. 2014;25(9):1917-22. doi:10.1681/ASN.2013101103. PMID: 24700879. PMC4147986.
9. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #617666 Fraser syndrome 2; FRASRS2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/617666
10. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #617667 Fraser syndrome 3; FRASRS3 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/617667
11. Thomas IT, Frias JL, Felix V, Sanchez de Leon L, Hernandez RA, Jones MC. Isolated and syndromic cryptophthalmos. Am J Med Genet. 1986;25(1):85-98. doi:10.1002/ajmg.1320250111. PMID: 3099574.
12. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *608944 FRAS1-related extracellular matrix protein 1; FREM1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/608944
13. Egier D, Orton R, Allen L, Siu VM. Bilateral complete isolated cryptophthalmos: a case report. Ophthalmic Genet. 2005;26(4):185-9. doi:10.1080/13816810500374557. PMID: 16352480.
14. Li C, Slavotinek A. FREM1 Autosomal Recessive Disorders. 2008 Jul 9 [updated 2025 May 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1728/ PMID: 20301721.
15. Orphanet. Fraser syndrome (ORPHA:2052). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2052
16. Orphanet. Complete cryptophthalmia (ORPHA:98949). https://www.orpha.net/en/disease/detail/98949
17. Barisic I, Odak L, Loane M, Garne E, Wellesley D, Calzolari E, et al. Fraser syndrome: epidemiological study in a European population. Am J Med Genet A. 2013;161A(5):1012-8. doi:10.1002/ajmg.a.35839. PMID: 23532946.
18. Martínez-Frías ML, Bermejo Sánchez E, Félix V, Calvo Celada R, Ayala Garcés A, Hernández Ramón F. [Fraser syndrome: frequency in our environment and clinical-epidemiological aspects of a consecutive series of cases]. An Esp Pediatr. 1998;48(6):634-8. PMID: 9662850.
19. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndrome de Fraser. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2020 ago 12 [texto do centro de referência de julho de 2020, com argumentário e síntese para o médico assistente; citado 2026 nov 7]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3198232
20. van Haelst MM, Scambler PJ, Hennekam RC. Fraser syndrome: a clinical study of 59 cases and evaluation of diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2007;143A(24):3194-203. doi:10.1002/ajmg.a.31951. PMID: 18000968.
21. van Haelst MM, Maiburg M, Baujat G, Jadeja S, Monti E, Bland E, et al. Molecular study of 33 families with Fraser syndrome new data and mutation review. Am J Med Genet A. 2008;146A(17):2252-7. doi:10.1002/ajmg.a.32440. PMID: 18671281.
22. Wei W, Fan Y, Song J, Lou Y, Zhang T, Yuan H, et al. Case Report: A case of Fraser syndrome 2 in a Chinese fetus caused by novel compound heterozygous variants in the FREM2 gene. Front Med (Lausanne). 2025;12:1705708. doi:10.3389/fmed.2025.1705708. PMID: 41426592. PMC12711493.
23. Bouaoud J, Olivetto M, Testelin S, Dakpe S, Bettoni J, Devauchelle B. Fraser syndrome: review of the literature illustrated by a historical adult case. Int J Oral Maxillofac Surg. 2020;49(10):1245-1253. doi:10.1016/j.ijom.2020.01.007. PMID: 31982235.
24. Mathers JD, Breen TM, Smith JH. Delivery of anesthesia and complications for children with Fraser syndrome: a review of 125 anesthetics. Paediatr Anaesth. 2014;24(12):1288-94. doi:10.1111/pan.12522. PMID: 25230075.
25. Das D, Modaboyina S, Raj S, Agrawal S, Bajaj MS. Clinical features and orbital anomalies in Fraser syndrome and a review of management options. Indian J Ophthalmol. 2022;70(7):2559-2563. doi:10.4103/ijo.IJO_2627_21. PMID: 35791156. PMC9426139.
26. ERN CRANIO — European Reference Network for rare and/or complex craniofacial anomalies and ENT disorders [Internet]. [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://www.ern-cranio.eu/
27. ERN-EYE — European Reference Network for rare eye diseases [Internet]. [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://www.ern-eye.eu/
28. ERKNet — European Rare Kidney Disease Reference Network [Internet]. [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://www.erknet.org/
29. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Fraser syndrome (cryptophthalmos syndrome); p. 348–349.
30. Slavotinek AM, Tifft CJ. Fraser syndrome and cryptophthalmos: review of the diagnostic criteria and evidence for phenotypic modules in complex malformation syndromes. J Med Genet. 2002;39(9):623-33. doi:10.1136/jmg.39.9.623. PMID: 12205104. PMC1735240.
31. Nabhan MS, Maher MA, Parthasarathy S. MOTA syndrome diagnosis following unexpected neonatal death. BMJ Case Rep. 2025;18(10). doi:10.1136/bcr-2025-268083. PMID: 41052809.
32. McGregor L, Makela V, Darling SM, Vrontou S, Chalepakis G, Roberts C, et al. Fraser syndrome and mouse blebbed phenotype caused by mutations in FRAS1/Fras1 encoding a putative extracellular matrix protein. Nat Genet. 2003;34(2):203-8. doi:10.1038/ng1142. PMID: 12766769.
33. Jadeja S, Smyth I, Pitera JE, Taylor MS, van Haelst M, Bentley E, et al. Identification of a new gene mutated in Fraser syndrome and mouse myelencephalic blebs. Nat Genet. 2005;37(5):520-5. doi:10.1038/ng1549. PMID: 15838507.
34. Alazami AM, Shaheen R, Alzahrani F, Snape K, Saggar A, Brinkmann B, et al. FREM1 mutations cause bifid nose, renal agenesis, and anorectal malformations syndrome. Am J Hum Genet. 2009;85(3):414-8. doi:10.1016/j.ajhg.2009.08.010. PMID: 19732862. PMC2771533.
35. Slavotinek AM, Baranzini SE, Schanze D, Labelle-Dumais C, Short KM, Chao R, et al. Manitoba-oculo-tricho-anal (MOTA) syndrome is caused by mutations in FREM1. J Med Genet. 2011;48(6):375-82. doi:10.1136/jmg.2011.089631. PMID: 21507892. PMC4294942.
36. Vogel MJ, van Zon P, Brueton L, Gijzen M, van Tuil MC, Cox P, et al. Mutations in GRIP1 cause Fraser syndrome. J Med Genet. 2012;49(5):303-6. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100590. PMID: 22510445.
37. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Microphthalmia and anophthalmia; p. 236–237.
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Ptosis, blepharophimosis, and other eyelid anomalies; p. 292–293.
39. Schanze D, Harakalova M, Stevens CA, Brancati F, Dallapiccola B, Farndon P, et al. Ablepharon macrostomia syndrome: A distinct genetic entity clinically related to the group of FRAS-FREM complex disorders. Am J Med Genet A. 2013;161A(12):3012-7. doi:10.1002/ajmg.a.36119. PMID: 24115501.
40. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Melnick-Fraser syndrome (branchio-oto-renal syndrome); p. 350–351.
41. Ikeda S, Akamatsu C, Ijuin A, Nagashima A, Sasaki M, Mochizuki A, et al. Prenatal diagnosis of Fraser syndrome caused by novel variants of FREM2. Hum Genome Var. 2020;732. doi:10.1038/s41439-020-00119-5. PMID: 33082983. PMC7532185.
42. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *604597 Glutamate receptor-interacting protein 1; GRIP1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/604597
43. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *607830 Fraser extracellular matrix complex subunit 1; FRAS1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/607830
44. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *608945 FRAS1-related extracellular matrix protein 2; FREM2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/608945
45. Simikyan RG, Zhang X, Strelkova O, Li N, Zhu M, Eckhard A, et al. Frem2 knockout mice exhibit Fraser syndrome phenotypes and neonatal lethality due to bilateral renal agenesis. Sci Rep. 2025;15(1):32956. doi:10.1038/s41598-025-14737-y. PMID: 41006360. PMC12475133.
46. Sharma J, Kumar S, Pandey H, Mukherjee S, Jain V, Yadav DK, et al. FREM2 as a candidate gene for posterior urethral valves: Evidence from a case-parent cohort. J Pediatr Urol. 2026;22(4):105880. doi:10.1016/j.jpurol.2026.105880. PMID: 41950885.
47. VariantValidator [Internet]. Manchester: University of Manchester; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://variantvalidator.org/
48. Koprulu M, Kumare A, Bibi A, Malik S, Tolun A. The first adolescent case of Fraser syndrome 3, with a novel nonsense variant in GRIP1. Am J Med Genet A. 2021;185(6):1858-1863. doi:10.1002/ajmg.a.62163. PMID: 33709629.
49. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information; [consultado 2026 Nov 1]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
50. ClinVar. VCV000197861: NM_025074.7(FRAS1):c.370C>T (p.Arg124Ter) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/197861/
51. Gagnon G, Pelletier J, Ashton-Beaucage D, Dekhordi MS, Chapdelaine V, Delrue M, et al. An elevated birth prevalence of Fraser syndrome in Quebec linked to a founder pathogenic variant [preprint]. medRxiv. 2025 Nov 6. doi:10.1101/2025.10.30.25336922.
52. Yan L, Liu Y, Zhang Y, Han C, Cao J, Zou J, et al. A novel homozygous splicing variant in FREM1 expands the phenotypic spectrum of BNAR syndrome: functional validation and successful PGT-M. BMC Med Genomics. 2026;19(1). doi:10.1186/s12920-026-02361-2. PMID: 41923049. PMC13188615.
53. Dawson AJ, Hovanes K, Liu J, Marles S, Greenberg C, Mhanni A, et al. Heterozygous intragenic deletions of FREM1 are not associated with trigonocephaly. Clin Dysmorphol. 2021;30(2):83-88. doi:10.1097/MCD.0000000000000351. PMID: 33038106.
54. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #614485 Trigonocephaly 2; TRIGNO2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/614485
55. van der Ven AT, Kobbe B, Kohl S, Shril S, Pogoda HM, Imhof T, et al. A homozygous missense variant in VWA2, encoding an interactor of the Fraser-complex, in a patient with vesicoureteral reflux. PLoS One. 2018;13(1):e0191224. doi:10.1371/journal.pone.0191224. PMID: 29351342. PMC5774751.
56. Tessier A, Sarreau M, Pelluard F, André G, Blesson S, Bucourt M, et al. Fraser syndrome: features suggestive of prenatal diagnosis in a review of 38 cases. Prenat Diagn. 2016;36(13):1270-1275. doi:10.1002/pd.4971. PMID: 27859469.
57. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Hair patterning; p. 965 e fig. 3.19, p. 970.
58. Stevens CA, McClanahan C, Steck A, Shiel FO, Carey JC. Pulmonary hyperplasia in the Fraser cryptophthalmos syndrome. Am J Med Genet. 1994;52(4):427-31. doi:10.1002/ajmg.1320520407. PMID: 7747754.
59. Rana S. Fraser Syndrome From Prenatal Diagnosis to Multidisciplinary Management and Long-Term Care: A Narrative Review. Cureus. 2026;18(9):e116461. doi:10.7759/cureus.116461. PMID: 42894799. PMC13677118.
60. Turgut GT, Sarac Sivrikoz T, Komurcu-Bayrak E, Kalayci T. FREM2-related Fraser syndrome with popliteal pterygium and structural central nervous system anomalies. Eur J Med Genet. 2023;66(3):104712. doi:10.1016/j.ejmg.2023.104712. PMID: 36720431.
61. Boussion S, Lyonnet S, Van Der Zwaag B, Vogel MJ, Smol T, Mezel A, et al. Fraser syndrome without cryptophthalmos: two cases. Eur J Med Genet. 2020;63(4):103839. doi:10.1016/j.ejmg.2020.103839. PMID: 31923588.
62. Schanze D, Kayserili H, Satkın BN, Altunoglu U, Zenker M. Fraser syndrome due to mutations in GRIP1--clinical phenotype in two families and expansion of the mutation spectrum. Am J Med Genet A. 2014;164A(3):837-40. doi:10.1002/ajmg.a.36343. PMID: 24357607.
63. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #608980 Bifid nose with or without anorectal and renal anomalies; BNAR [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://omim.org/entry/608980
64. Nathanson J, Swarr DT, Singer A, Liu M, Chinn A, Jones W, et al. Novel FREM1 mutations expand the phenotypic spectrum associated with Manitoba-oculo-tricho-anal (MOTA) syndrome and bifid nose renal agenesis anorectal malformations (BNAR) syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A(3):473-8. doi:10.1002/ajmg.a.35736. PMID: 23401257. PMC3581754.
65. Impallomeni M, Subramanian D, Mahmood N, Illes J. Fraser syndrome in a 96-year-old female. Age Ageing. 2006;35(6):642-3. doi:10.1093/ageing/afl109. PMID: 17047011.
66. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Ocular hypertelorism; p. 258–259.
67. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Nasal anomalies; p. 242–245.
68. Hasegawa A, Schenone CV, Fadiloglu E, Didier R, Krispin E, Rahbar R, et al. Role of Fetal Laryngoscopy in Prenatal Counseling for Fetuses With Congenital High Airway Obstruction Syndrome: A Case Report and Review of the Literature. J Obstet Gynaecol Res. 2026;52(7):e70383. doi:10.1111/jog.70383. PMID: 42373134. PMC13349516.
69. Hoefele J, Wilhelm C, Schiesser M, Mack R, Heinrich U, Weber LT, et al. Expanding the mutation spectrum for Fraser syndrome: identification of a novel heterozygous deletion in FRAS1. Gene. 2013;520(2):194-7. doi:10.1016/j.gene.2013.02.031. PMID: 23473829.
70. Mwipopo E, Massomo MM, Moshiro R, Manji KP. Bilateral cryptophthalmos with overlapping features of Manitoba oculo-tricho-anal (MOTA) syndrome and Fraser syndrome 2. BMJ Case Rep. 2023;16(6). doi:10.1136/bcr-2022-252618. PMID: 37353237. PMC10314527.
71. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Oligohydramnios/Potter sequence; p. 770–771.
72. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. Apert syndrome; p. 829–830.
73. Fareed MU, Rehman A, Shehryar A, Singla S, Singla B, Mazari S. Roberts syndrome presenting with bilateral Cryptophthalmos: a case report. Oxf Med Case Reports. 2026;2026(7):omag128. doi:10.1093/omcr/omag128. PMID: 42438665. PMC13356589.
74. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Hydrolethalus syndrome; p. 254–255.
75. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. Mycophenolate mofetil embryopathy; p. 804–805.
76. Rana S. Prenatal Diagnosis of Fraser Syndrome at 20 Weeks' Gestation: A Case Report and Review of Literature. Cureus. 2025;17(11):e96652. doi:10.7759/cureus.96652. PMID: 41399579. PMC12701852.
77. Bergwerk K, Schorr N, Rabinowitz YS. Visual function in an 11 year old with Fraser cryptophthalmos syndrome. Am J Ophthalmol. 2004;137(3):591-3. doi:10.1016/j.ajo.2003.11.012. PMID: 15013902.
78. European Association of Urology, European Society for Paediatric Urology. EAU Guidelines on Paediatric Urology. Edn. presented at the EAU Annual Congress London 2026. Arnhem: EAU Guidelines Office; 2026. Capítulos «Management of Undescended Testes» e «Urinary Tract Infections in Children» (Tabela 1, fármacos de profilaxia antibacteriana). Consultado em 2026 Nov 6. Disponível em: https://uroweb.org/guidelines/paediatric-urology
79. Hassona Y, Kharoub H, Scully C. Oral healthcare in Fraser syndrome. Spec Care Dentist. 2017;37(5):263-6. doi:10.1111/scd.12247. PMID: 29120500.
80. Delgado V, Ajmone Marsan N, de Waha S, Bonaros N, Brida M, Burri H, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of endocarditis. Eur Heart J. 2023;44(39):3948-4042. doi:10.1093/eurheartj/ehad193. PMID: 37622656.
81. Nordenström A, Ahmed SF, van den Akker E, Blair J, Bonomi M, Brachet C, et al. Pubertal induction and transition to adult sex hormone replacement in patients with congenital pituitary or gonadal reproductive hormone deficiency: an Endo-ERN clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):G9-G49. doi:10.1530/EJE-22-0073. PMID: 35353710; PMC9066594.
82. Nitrofurantoin oral suspension. Prescribing information [Internet]. DailyMed; revisão 2024-03-29 (set id 04af8b73-7e15-7da8-e063-6294a90af284). Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=04af8b73-7e15-7da8-e063-6294a90af284
83. Eugia US LLC. Testosterone enanthate injection [prescribing information]. ANDA212659. DailyMed set ID 82a98132-9d5f-40a5-8c4f-f52f2a5de60e; effective 2026-06-12. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=82a98132-9d5f-40a5-8c4f-f52f2a5de60e
84. ClinicalTrials.gov. NCT00032877: Genetic Analysis of Fraser Syndrome and Fryns Syndrome [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026 Out 29]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00032877
85. Ettoini K, Mesbah K, Elboussaadni Y, Oulmaati A. Fraser Syndrome in a Newborn: Diagnostic Challenges Based on Clinical Criteria. Cureus. 2026;18(4):e107268. doi:10.7759/cureus.107268. PMID: 42158768. PMC13181294.
86. Kryshtalskyj MT, Florido A, Schell CD, Hyrcza MD, Dolman PJ, Lagrou L, et al. Management of eyelid colobomas associated with FREM1-related disorder (Manitoba oculotrichoanal syndrome). Can J Ophthalmol. 2026;. doi:10.1016/j.jcjo.2026.06.004. PMID: 42392200.