Síndrome de Feingold

Classe de síndromes malformativas por défice de dosagem do eixo MYCN–miR-17~92: síndrome de Feingold tipo 1 (MYCN), síndrome de Feingold tipo 2 (deleção de MIR17HG em 13q31.3), deleções de genes contíguos em 2p24 e, em espelho, a síndrome de megalencefalia-polidactilia por ganho de função de MYCN.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A primeira descrição é atribuída a Murray Feingold, que em 1975 publicou um caso familiar num periódico de identificação de síndromes; o relato não tem registo PubMed e a sua citação faz-se através do GeneReviews, da OMIM e de Cognet et al. [3, 26–28]. A OMIM resume-o como um pai, um filho e uma avó com microcefalia, anomalias das mãos, fístula traqueoesofágica, atresia duodenal e inteligência normal, com transmissão de pai para filho; segundo a reconstituição de Klaniewska et al., o probando era um rapaz com fístula traqueoesofágica tipo C, atresia duodenal, microcefalia, micrognatia, ausência aparente da falange média do 5.º dedo e sindactilia 2–3 dos pés, e as anomalias digitais e a microcefalia do pai e da avó paterna ocorriam com inteligência normal [27, 29]. A versão de Samara et al., que descreve a família de outra forma, diverge destas duas fontes [15]. Em 1978, Feingold descreveu uma mãe e uma filha com achados semelhantes, sem fístula nem atresia, e em 1990 König et al. designaram o quadro, numa mãe e num filho, como síndrome de microcefalia, mesobraquifalangia e fístula traqueoesofágica (MMT) [27]. O mesmo epónimo designa também, de forma independente, a síndrome de Floating-Harbor, descrita por Pelletier e Feingold em 1973, o que obriga a não confundir os dois quadros [30].

Em 1991, Brunner e Winter, de Nijmegen, descreveram duas famílias com transmissão autossómica dominante de anomalias das mãos e dos pés, fendas palpebrais curtas e microcefalia variável com dificuldades de aprendizagem; entre um terço e um quarto dos afetados nascia com atresia esofágica, duodenal ou ambas, alguns doentes isolados tinham polegares hipoplásicos ou cardiopatia congénita, e o fenótipo lembrava o das deleções 13q22-qter, embora o cariótipo fosse normal [31]. Essa semelhança com as deleções do braço longo do cromossoma 13 antecipou, duas décadas antes, a identificação do tipo 2. Em 1997, Courtens et al. descreveram a sétima família, com o probando portador de atresia esofágica e duodenal, e a mãe, uma tia, um tio e a avó materna com o mesmo fenótipo; estimaram que cerca de um terço dos doentes tinha atresia ou obstrução intestinal e registaram os sinónimos então em uso [32]. No mesmo ano, Kawame, Pagon e Hudgins descreveram quatro doentes com microcefalia, inteligência normal e anomalias digitais, que consideraram uma entidade diferente; Teszas et al. identificaram em 2006 a variante p.(Glu73Ter) de MYCN num rapaz de 4 anos com a forma clássica, cuja mãe e avó, portadoras, tinham microcefalia e anomalias digitais com inteligência normal, e propuseram que esse quadro fosse uma forma ligeira da síndrome [27, 33]. Ainda em 1997, Feingold et al. reviram 6 novas famílias (12 doentes), com dificuldades de aprendizagem ou défice intelectual em 87%, transmissão por pelo menos duas gerações em 8 de 11 famílias e variabilidade intrafamiliar sobretudo nos achados gastrointestinais; Innis et al. estimaram, juntando os casos publicados, um risco de fístula traqueoesofágica e/ou atresia duodenal de 8 em 29 (cerca de 28%); e Frydman et al., que usaram a designação MODED, encontraram microcefalia em 78%, atresia esofágica ou duodenal em 25% (16,6% após correção do viés de averiguação) e dificuldades de aprendizagem em 31% [27].

1.2. Mapeamento e identificação dos genes

Celli et al. estudaram em 2000 quatro genealogias com a designação de síndrome oculodigitoesofagoduodenal, incluindo uma família neerlandesa de três gerações com 11 afetados; depois de excluírem 12 regiões genómicas, obtiveram ligação ao marcador D2S390 com LOD máximo de 4,51 (θ = 0), e uma deleção submicroscópica numa quarta família estreitou a região crítica para 7,3 cM em 2p23-p24 [34]. Em 2003, a revisão clínica do mesmo grupo contava pelo menos 79 doentes em 25 famílias, com penetrância completa e expressividade variável [35]. Em 2005, van Bokhoven et al. encontraram numa família uma microdeleção de no máximo 1,2 Mb que continha apenas MYCN e, numa coorte de 23 famílias, 12 variantes heterozigóticas diferentes em 15 famílias, 6 delas de novo, a maioria truncantes junto ou dentro das regiões que codificam os domínios bHLH e de fecho de leucina, e 3 missense em dois resíduos de arginina adjacentes do domínio bHLH [27, 36]. As variantes eram todas previstas para afetar a proteína completa e a isoforma curta ΔMYCN, e os autores concluíram que a embriogénese precoce e o crescimento cerebral pós-natal dependem da dosagem de MYCN [37]. Marcelis et al. analisaram em 2008 93 doentes de 50 famílias com forte suspeita clínica, encontraram 16 variantes em 17 famílias (26 doentes) e reuniram os 77 doentes com variante ou deleção de MYCN então descritos, com os quais estabeleceram as correlações genótipo-fenótipo e as frequências dos traços que ainda servem de referência [27, 38].

A heterogeneidade genética tornou-se visível quando Cognet et al. encontraram variante ou deleção de MYCN em apenas 8 de 17 doentes franceses com diagnóstico clínico (47%), sem alterações nos elementos reguladores conservados do locus [28]. Em 2011, de Pontual et al. estudaram por hibridização genómica comparativa em microarray (aCGH) dez índices com os traços esqueléticos da síndrome e sem variante de MYCN, e encontraram em dois deles microdeleções hemizigóticas germinativas de 13q31.3 que removiam o agrupamento policistrónico miR-17~92; ratinhos com deleção dirigida do agrupamento reproduziram os traços cardinais, e o trabalho constituiu o primeiro exemplo de um gene de microRNA (miRNA) responsável por uma síndrome do desenvolvimento humano [13]. Um dos índices dessa série (AO39) pertencia ao grupo de doentes sem variante de MYCN da série de Cognet, com pai e irmã microcefálicos e com anomalias digitais [13, 28]. Tassano et al. descreveram em 2013 uma deleção intersticial de novo de 13q31.1–q32.1 com o agrupamento, num relato que já usava no título a designação «síndrome de Feingold 2» [39].

O terceiro marco foi a descrição do fenótipo oposto. Kato et al. identificaram em 2019, por exoma em trio, a variante de novo c.173C>T p.(Thr58Met) de MYCN num doente japonês com megalencefalia, ventriculomegalia, corpo caloso hipoplásico, défice intelectual, polidactilia e neuroblastoma [40]. Nishio et al. acrescentaram em 2023 dois doentes, um francês com p.(Pro60Leu) e um japonês com p.(Thr58Met), demonstraram a estabilização da proteína e reproduziram o fenótipo num modelo murino, e designaram o quadro como síndrome de megalencefalia-polidactilia com «fenótipo em espelho» da síndrome de Feingold [12].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

A Orphanet classifica a síndrome de Feingold (ORPHA:1305) como síndrome malformativa congénita rara com dois subtipos, que distingue pela presença (tipo 1, ORPHA:391641) ou ausência (tipo 2, ORPHA:391646) de atresia gastrointestinal, ambos com o código Q87.8 da Classificação Internacional de Doenças, 10.ª revisão (CID-10) [1, 2, 4]. Na OMIM, o tipo 1 corresponde a 164280 e o tipo 2 a 614326; o ganho de função de MYCN tem a entrada 620748 [3, 19]. Uma base de curadoria atribui ao tipo 1 o código C69.2 e a categoria de doença neoplásica, um erro de mapeamento incoerente com a Orphanet, cujo código é Q87.8 [2, 9]. O ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou a relação MYCN–síndrome de Feingold tipo 1 como definitiva em 2 de julho de 2025 e a relação MYCN–síndrome de megalencefalia-polidactilia como moderada em 7 de janeiro de 2026; MIR17HG não tem curadoria de validade nem de dosagem [7]. Em 2011, de Pontual et al. deixaram em aberto se o tipo 2 seria uma síndrome de Feingold verdadeira ou uma braquidactilia sindrómica distinta, e apoiaram a ligação entre os dois tipos na demonstração de que MYC e MYCN ativam a transcrição de miR-17~92; a Orphanet trata hoje os dois quadros como subtipos da mesma entidade [1, 13].

1.4. Entidades do âmbito e quadro da classe

A síndrome de Feingold tipo 1 (FS1) define-se pela associação de braquimesofalangia dos 2.º e 5.º dedos, sindactilia dos dedos dos pés, microcefalia, fendas palpebrais curtas, atresias gastrointestinais (sobretudo esofágica e duodenal) e dificuldade de aprendizagem ligeira a moderada, causada por haploinsuficiência de MYCN [2, 3]. A síndrome de Feingold tipo 2 (FS2) partilha a microcefalia, a baixa estatura, a braquimesofalangia, a sindactilia dos pés e a hipoplasia do polegar, sem atresia gastrointestinal, e resulta da deleção hemizigótica de MIR17HG [3, 4]. As deleções de genes contíguos em 2p24 que incluem MYCN produzem o fenótipo do tipo 1 com traços adicionais e agrupam-se no tipo 1 [5]. A síndrome de megalencefalia-polidactilia (OMIM 620748, «Megalencephaly-polydactyly syndrome», acrónimo oficial MPAPA; designada «megalencephaly-polydactyly syndrome» no ClinGen e «Megalencephaly-postaxial polydactyly-ventriculomegaly-neuroblastoma syndrome» na Orphanet, ORPHA:730286), causada por ganho de função de MYCN, é a doença alélica de mecanismo oposto [6–8, 12]. Duas variantes de número de cópias em espelho completam o eixo: a duplicação germinativa de 2p24 que inclui MYCN e DDX1, com predisposição a neuroblastoma e tumor de Wilms, e a microduplicação de 13q31.3 com MIR17HG, com macrocefalia e estatura alta [23, 41]. A amplificação somática de MYCN em tumores é um evento adquirido sem implicação germinativa [3, 19].

AD, autossómica dominante; CMA, microarray cromossómico; CNV, variante de número de cópias.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene MYCN e a proteína N-Myc

MYCN pertence à família MYC, com c-Myc e L-Myc, e foi identificado por homologia com c-Myc em sequências amplificadas de neuroblastomas [3]. No neuroblastoma, a amplificação somática de MYCN é a alteração genómica mais relevante e associa-se a mau prognóstico, enquanto a predisposição hereditária se deve a variantes germinativas de ALK e PHOX2B [43]; a amplificação de MYCN explica ainda uma pequena percentagem dos retinoblastomas não hereditários com RB1 normal [44]. São alterações somáticas, distintas dos mecanismos germinativos da classe. O gene tem três exões; embora o exão 1 contenha um codão de iniciação potencial, a síntese proteica começa no primeiro ATG do exão 2 por ação de um local interno de entrada do ribossoma (IRES) situado na região 5' não traduzida, com atividade aumentada em células neuronais [3, 45]. A proteína canónica é codificada pelos exões 2 e 3, com um domínio N-terminal de transativação e, na região C-terminal, os domínios básico hélice-alça-hélice (bHLH) e de fecho de leucina, necessários para a dimerização com outro parceiro bHLH e para a ligação ao DNA [9, 46]. Existe ainda uma isoforma curta, ΔMYCN, também afetada pelas variantes patogénicas da síndrome [37, 38]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_005378.6, que codifica NP_005369.2; a versão NM_005378.4 usada no GeneReviews codifica a mesma proteína com a mesma numeração c. [10].

N-Myc é um fator de transcrição nuclear que regula a proliferação de progenitores e a diferenciação durante o desenvolvimento [9]. A proteína deduzida tem 456 aminoácidos e cerca de 49 kD, com maior semelhança com MYC no domínio C-terminal de ligação ao DNA; a transcrição parte de dois promotores, com dois primeiros exões alternativos (1a e 1b) que se unem ao exão 2, e o promotor rico em GC é bidirecional, conduzindo também a transcrição antisense de MYCNOS (NCYM) [36]. No feto humano do segundo trimestre, o RNA de MYCN é abundante na camada germinativa cerebral, no córtex primordial e nas camadas nuclear interna e ganglionar da retina primitiva, e desaparece com a diferenciação [36]. No embrião humano, Cognet et al. observaram expressão ubíqua no estádio de Carnegie 13, mais intensa no mesênquima dos botões dos membros; no estádio 15, expressão elevada no sistema nervoso central e periférico, nos epitélios esofágico e brônquico, na bolsa de Rathke, nos gânglios simpáticos e nos componentes ectodérmico e mesenquimatoso do membro superior; e, nos estádios 17–18, na hipófise em formação, na suprarrenal e no intestino posterior, sem expressão cardíaca no estádio 18 [28]. A expressão na bolsa de Rathke levou os autores a levantar a hipótese de um contributo hipofisário para o défice de crescimento [28]. No ratinho, Mycn é muito expresso em E13.5 e decresce até um mínimo em P15 [19].

2.2. Haploinsuficiência de MYCN e fisiopatologia tecidular

O mecanismo do tipo 1 é a haploinsuficiência: todas as variantes germinativas descritas reduzem a quantidade de proteína funcional, seja por deleção do gene, por codão de terminação prematuro (PTC) ou por substituição de resíduos do domínio de ligação ao DNA [3, 38]. Os modelos murinos explicam a distribuição das malformações. Os ratinhos sem Mycn morrem entre E10.5 e E12.5 com atraso do desenvolvimento e mesonefro, pulmão, coração e intestino pequenos, e os ratinhos com 25% dos níveis normais de proteína morrem ao nascer por défice grave da ramificação pulmonar [19, 28]. N-Myc é necessário na neurogénese para a expansão rápida das populações de progenitores [47], e no membro em desenvolvimento liga o controlo do tamanho esquelético à separação dos dedos [48]; o knockout condicional em células estaminais mesenquimatosas esqueléticas reproduz as anomalias dos membros da síndrome através da redução da sinalização PI3K (fosfatidilinositol-3-cinase) [12]. No cerebelo murino, Nmyc é alvo da sinalização Sonic Hedgehog e sustenta a proliferação dos progenitores dos neurónios granulares, e na retina regula a proliferação dos progenitores através da repressão de p27(Kip1) [36]. Um modelo hipomórfico tem asplenia, achado que Cognet et al. registaram num doente com variante de MYCN que tinha também hérnia diafragmática [28]. As regiões reguladoras de Mycn foram caracterizadas em ratinhos transgénicos [49], mas Cognet et al. não encontraram variantes em cinco elementos não codificantes conservados nem microrrearranjos numa região de 3,3 Mb do locus em doentes sem variante codificante [28].

2.3. Espetro de variantes de MYCN no tipo 1

O espetro inclui deleções de todo o gene e de genes contíguos, deleções e duplicações intragénicas e variantes missense, nonsense, de desvio da grelha de leitura e de splicing [3]. Na compilação de Marcelis et al., os 77 doentes com diagnóstico molecular tinham 4 variantes missense no domínio de ligação ao DNA, 19 variantes com PTC (seis sujeitas a degradação mediada por nonsense, NMD) e 5 deleções maiores [38]. As variantes truncantes distribuem-se pelos exões 2 e 3; as missense patogénicas concentram-se no exão 3, no domínio bHLH, em resíduos como Arg382, Arg391, Arg393, Arg394 e Pro409 [46]. A variante c.64C>T p.(Gln22Ter) no exão 1, que afeta apenas a isoforma ΔMYCN iniciada nesse exão, foi encontrada por Marcelis et al. num probando que tinha também p.(Glu73Ter); p.(Glu73Ter) segregava com a doença na mãe e na avó materna, enquanto p.(Gln22Ter) estava no pai não afetado, o que indica que as variantes restritas a ΔMYCN não causam a síndrome [3, 36]. O efeito de variantes sobre outros transcritos alternativos permanece desconhecido [3]. A OMIM lista nove variantes alélicas selecionadas de MYCN.

No ClinVar existiam, em outubro de 2026, 74 registos patogénicos, 45 provavelmente patogénicos e 209 de significado incerto em MYCN [50].

As notações das fontes foram normalizadas no VariantValidator para o transcrito MANE e confrontadas com o ClinVar; nenhuma conversão foi feita à mão [10, 50].

A variante c.454G>A p.(Ala152Thr), descrita em 2026 numa família de Málaga, ilustra os limites da interpretação de missense no domínio N-terminal: co-segregou em duas meioses informativas e era quase ausente do gnomAD v4.1.0 (1 em 1 431 958 alelos), mas as previsões in silico apontavam para benignidade (REVEL 0,018; AlphaMissense 0,074) e a conservação era baixa a moderada, pelo que ficou classificada como variante de significado incerto pelo enquadramento bayesiano da Association for Clinical Genomic Science (ACGS) de 2024 [46].

2.4. Deleções de genes contíguos em 2p24

As deleções que englobam MYCN e genes adjacentes foram consideradas relativamente comuns pelo GeneReviews, que contava nove indivíduos em 2019, a maioria identificada por CMA na investigação de anomalias congénitas múltiplas [3]. Chen et al. descreveram uma deleção de novo de 4,4 Mb em 2p24.3→p24.2 com FAM84A, NBAS, DDX1, MYCNOS e MYCN numa menina com hipoacusia bilateral profunda e malformação do ouvido interno [21]. Burnside et al. reuniram seis indivíduos com deleções sobrepostas de 3,4 a 16,8 Mb e definiram uma região mínima comum de 1,53 Mb (chr2:14 614 477–16 148 021, hg19) com cinco genes: NBAS, DDX1, MYCNUT, MYCNOS e MYCN; os traços do tipo 1 dominavam o quadro [5]. Segundo a síntese de Samara et al., as deleções maiores associam-se a défice intelectual mais grave e, dos genes da região, só SOX11 e MYCN têm efeito de haploinsuficiência conhecido [15]. As deleções e variantes de novo de SOX11 causam por si uma perturbação do neurodesenvolvimento com traços de síndrome de Coffin-Siris [42]. As deleções mais pequenas descritas têm 425 kb, com MYCN isolado [28], e cerca de 342 kb, com DDX1, MYCNUT, MYCNOS e MYCN [15].

2.5. MIR17HG, o agrupamento miR-17~92 e o tipo 2

MIR17HG não codifica proteína: é o gene hospedeiro de um transcrito policistrónico com seis miRNA (miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-19b-1, miR-20a e miR-92a-1) que modulam sobrevivência, proliferação, diferenciação e angiogénese [11, 17]. MYC e MYCN ativam diretamente a sua transcrição [13]. Nos portadores de deleção, a expressão das seis miRNA em leucócitos é cerca de 50% do normal, sem compensação alélica [13]. Os ratinhos heterozigóticos para a deleção dirigida (miR-17~92Δ/+) são viáveis, férteis e menores, com encurtamento da mesofalange do 5.º dedo, crânio mais pequeno e encurtado no eixo anteroposterior e sem sindactilia, e a deleção não altera a expressão de Gpc5 nos membros, o que atribui os traços a Mir17-92 e não a Gpc5 [53]; os homozigóticos morrem no período perinatal com atraso grave da ossificação endocondral e membranosa, ausência da mesofalange do 5.º dígito, hipoplasia do 1.º raio, fusão de vértebras cervicais, microcefalia e fusão dos ossos proximais do carpo [13]. Os mesmos ratinhos heterozigóticos são mais ativos em campo aberto e mostram, em adultos, défices seletivos de capacidade espacial, de reconhecimento de novidade social e de memória, com alterações da dopamina no córtex pré-frontal medial e da serotonina no hipocampo [53, 54].

Todos os alelos patogénicos descritos são deleções, de 165 kb a 17,2 Mb [11, 14]. A deleção de 165 kb da família AO70 removia apenas o agrupamento e o primeiro exão de GPC5, e as deleções de GPC5 encontradas em controlos saudáveis indicam que a perda isolada deste gene não explica o fenótipo [13]. Muriello et al. assinalam que a região onde se situam as deleções maiores contém 141 genes adicionais, 31 com entrada OMIM e 7 com fenótipo associado, e que, dos 18 casos do DECIPHER com deleção de MIR17HG, cinco tinham alguns traços do tipo 2 [14]. Os genes vizinhos explicam traços que não pertencem ao núcleo da síndrome: o queratocone de um doente com deleção de 17,2 Mb foi atribuído a genes do locus KTCN7 [55], e SOX21 foi proposto como candidato ao défice de hormona de crescimento nas deleções 13q, embora falte em muitas deleções do tipo 2, incluindo a de um doente com esse défice [14]. Por isso, a extensão da deleção tem de ser lida antes de atribuir todo o fenótipo a MIR17HG [11].

2.6. Mecanismos distintos para fenótipos sobrepostos

A semelhança entre os dois tipos levou a propor que MYCN atuaria através de miR-17~92, mas a ausência de atresia gastrointestinal nos doentes com deleção do agrupamento e nos ratinhos indica que MYCN controla o desenvolvimento do intestino por vias independentes [13]. Mirzamohammadi et al. mostraram em ratinhos que o défice de Mir17-92 aumenta a sinalização TGF-β (fator de crescimento transformador β), enquanto o défice de Mycn reduz a sinalização PI3K nas células mesenquimatosas do membro; a inibição genética ou farmacológica de TGF-β corrige os defeitos esqueléticos do défice de Mir17-92, mas não os do défice de Mycn, que são parcialmente corrigidos pela heterozigotia de Pten [56]. Segundo Muriello et al., a sobre-expressão de miR-17~92 corrige as anomalias esqueléticas dos ratinhos sem Mycn no mesmo trabalho [14]. Estes resultados são pré-clínicos e nenhum foi testado em doentes [56].

2.7. Ganho de dosagem: MPAPA e duplicações em espelho

A treonina 58 de MYCN, no domínio N-terminal, é fosforilada pela GSK3B (glicogénio-sintase-cinase 3β), sinal que dirige a proteína para ubiquitinação pela ubiquitina-ligase FBXW7 e degradação [12, 40]. As variantes p.(Thr58Met) e p.(Pro60Leu) reduzem essa fosforilação, aumentam a estabilidade da proteína mesmo na presença de FBXW7 e mantêm a ativação de CCND1 e CCND2 em células HEK293T [12]. A sobre-expressão de Mycn que mimetiza a variante promove a proliferação e altera a migração neuronal na corticogénese murina [40]. No modelo T58M/WT, os ratinhos nascem em proporção mendeliana e têm megalencefalia por excesso de proliferação de precursores intermédios, com atraso da migração neuronal; mais de 90% têm polidactilia pós-axial, e observam-se vagina imperfurada com hidrometra e anomalias tubulares renais, sem tumores [12]. No mesmo trabalho, os ratinhos com uma variante de desvio da grelha de leitura no exão 1 (FS/WT) tinham cérebros mais leves e córtex motor primário mais fino, por proliferação insuficiente de progenitores neurais, ao contrário dos T58M/WT, com córtex mais espesso; estes tinham ainda rins maiores, rim único ou dilatação dos túbulos contornados, e as fêmeas eram inférteis, com malformações uterovaginais [36]. A variante p.(Thr58Met) é frequente como variante somática em neuroblastoma, astrocitoma e carcinoma mesonéfrico, e p.(Pro60Leu), ausente do gnomAD, consta do COSMIC como somática em carcinoma basocelular [12].

A duplicação germinativa de 2p24 com MYCN e DDX1, genes separados por cerca de 340 kb, associa-se a neuroblastoma e tumor de Wilms; ALK, também implicado na predisposição a neuroblastoma, situa-se cerca de 14 Mb mais longe, em 2p23.1, e nem sempre está incluído [23]. O ClinGen atribui à região ISCA-46287 (chr2:15 568 553–16 045 215, GRCh38) triplossensibilidade 2, com evidência limitada, para neuroblastoma [7]. Para MYCN isolado, a triplossensibilidade é 0 [7]. Em 13q31.3, Siavrienė et al. descreveram uma microduplicação de novo com MIR17HG sem GPC5 numa mulher com atraso do desenvolvimento, anomalias esqueléticas e digitais, estatura alta e macrocefalia, e reuniram duas famílias anteriores com duplicações sobrepostas e fenótipo semelhante [41].

2.8. Penetrância, expressividade, correlações e modificadores

A penetrância dos traços major, sobretudo dos digitais, é aparentemente completa, mas a expressividade é muito variável [3]. Não se demonstraram diferenças fenotípicas significativas entre deleções e variantes missense, nonsense ou de desvio da grelha de leitura [3]. Na série de Cognet et al., os doentes com e sem variante de MYCN não diferiam nos traços nucleares, exceto na sindactilia 4–5 dos pés, mais frequente no grupo com variante [28]. A variabilidade intrafamiliar inclui gémeas monozigóticas com a variante p.(Arg382His), uma com hipoacusia neurossensorial e a outra com atresia duodenal, cuja mãe e avô materno portadores tinham só anomalias dos dedos e cujo tio materno tinha défice intelectual e anomalias renais estruturais [27, 57], e famílias em que um portador tem só microcefalia enquanto outro tem atresia esofágica [29]. Na família polaca de Klaniewska et al., os autores não confirmaram associação entre a atresia e um fenótipo global mais grave, e a hipótese de modificadores genéticos não tem prova suficiente [29].

Uma parte dos fenótipos graves ou atípicos resulta de um segundo diagnóstico. Tedesco et al. descreveram o primeiro doente com tipo 1 e défice intelectual grave que tinha, além da variante materna de MYCN, uma variante paterna de GNAO1 [16]. Outros exemplos são a hipoacusia por variantes bialélicas de GJB2 [52], a síndrome de Alport por COL4A5 num doente com tipo 2 [17], variantes em SLC26A4 e COMP num doente chinês com tipo 2 [58] e a sinostose radiocubital atribuída a uma variante de SMAD6 num doente com tipo 1 [59]. O mesmo princípio aplica-se às deleções em 2p24, onde a extensão modula o défice intelectual [15].

2.9. Alterações somáticas de MYCN: contraste

A amplificação somática de MYCN ocorre em 20–30% dos neuroblastomas e é marcador de pior prognóstico; encontra-se também em cerca de 25% dos rabdomiossarcomas alveolares, em 5–10% dos meduloblastomas (grupo Sonic Hedgehog, SHH) e em tumor de Wilms, retinoblastoma, carcinoma basocelular e cancro do pulmão [12, 19]. A variante somática mais frequente é p.(Pro44Leu), presente em 1,7% dos neuroblastomas de alto risco sem amplificação [19]. Em série mais antiga, Cognet et al. citavam amplificação em cerca de 10% dos neuroblastomas [28], e o GeneReviews resume a amplificação como presente em até 25% de um conjunto diverso de cancros, sempre com sobre-expressão [3, 60]. Estes eventos adquiridos não alteram a interpretação de uma variante germinativa de perda de função, e a amplificação tumoral não confere acionabilidade nem vigilância oncológica ao tipo 1 [9].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência e o que cada uma mede

As frequências publicadas vêm de séries pequenas, com critérios de inclusão diferentes e enviesamentos de recrutamento, e não podem ser lidas como risco individual. A tabela seguinte resume as coortes usadas ao longo do artigo.

3.2. Tipo 1: frequência dos traços

Fontes: [3, 15, 28, 38, 46]. Os valores de Celli 2003 e o valor de micrognatia e de baixa estatura de Marcelis 2008 são citados através da síntese de Samara et al. [15]. O Oxford Desk Reference indica frequências inferiores para a atresia esofágica (25%) e duodenal (20%), sem identificar a série de origem; a diferença reflete a coorte usada e não uma alteração do fenótipo [20]. A atresia é mais frequente nas séries de recrutamento cirúrgico, como a de Cognet et al. [28]. A sinopse clínica da OMIM indica microcefalia em 79% dos casos, sindactilia dos dedos 2–3 dos pés em 56% e dos dedos 4–5 em 86%, e dificuldades de aprendizagem em 90%, sem identificar o denominador [27].

3.3. Tipo 1: manifestações por sistema

Mãos e pés. A braquimesofalangia (encurtamento da falange média dos 2.º e 5.º dedos da mão, com clinodactilia do 5.º dedo) é o traço mais constante, e a sindactilia dos pés atinge os espaços 2–3 e/ou 4–5 [3, 20]. A hipoplasia do polegar existe em cerca de um em cada seis doentes [3]. A expressão digital pode ser mínima: numa família polaca de três gerações com a variante c.266dup, todos os portadores tinham microcefalia e sindactilia dos pés, apenas um tinha clinodactilia e nenhum tinha braquimesofalangia ou polegares hipoplásicos [29]. Peleg et al. descreveram a ausência congénita do tendão do flexor longo do polegar em cinco afetados de três gerações de uma família israelita com p.(Arg391Cys) [51]. Ferroul et al. propuseram procurar nos pés a amesofalangia dos dedos [59].

Crânio, face e sistema nervoso central. A microcefalia é o segundo traço mais frequente; o GeneReviews usa como limiar o perímetro cefálico inferior ao percentil 10 [3]. O perímetro cefálico pode ser normal ao nascer: na série de Cognet et al. era normal em três doentes ao nascimento e a microcefalia pós-natal era constante depois dos 3 anos [28], e a probanda de Mérida De la Torre et al. tinha perímetro cefálico no percentil 35 ao nascer [46]. Noutros casos, a microcefalia é detetável no segundo trimestre de gestação [15, 18]. Os traços faciais são discretos: fendas palpebrais curtas, raiz nasal larga, micrognatia e face redonda [28]. Foram descritas fenda palatina [46], fenda laríngea, agenesia do corpo caloso [59], atresia das coanas, calvície frontal e epilepsia focal [61], e hiperintensidades da substância branca em ponderação T2 [46].

Trato gastrointestinal. A atresia é a principal preocupação médica e exige cirurgia imediata [3]. A atresia esofágica, com ou sem fístula traqueoesofágica (FTE), e a atresia duodenal são as formas dominantes, isoladas ou combinadas [3, 32]. Holder-Espinasse et al. descreveram atresia duodenal num pai e nos dois filhos [62]. A atresia intestinal distal foi primeiro descrita por Büttiker et al. numa família australiana: a filha tinha atresia esofágica de longo intervalo sem fístula (tipo A) e o pai, com baixa estatura e dificuldades de aprendizagem, tinha ânus imperfurado com fístula retovesical [63]. A síndrome é descrita como a causa mais frequente de atresia gastrointestinal sindrómica familiar [38], e numa série de 148 casos de atresia esofágica do Necker-Enfants Malades figurava entre as síndromes associadas [64].

Neurodesenvolvimento e comportamento. Predomina o défice de aprendizagem ligeiro; o défice intelectual franco é raro, mas a inteligência média é inferior à da população e à dos familiares não afetados, e a maioria dos adultos vive de forma independente [3]. Há exceções: um rapaz do Kosovo com défice intelectual grave e variante nova [65], o doente de Tedesco et al. com variante adicional de GNAO1 [16] e o irmão de 9 anos da família de Klaniewska et al., sem atresia, com marcha aos 3 anos, fala aos 5, hiperatividade e défice de atenção [29].

Crescimento. A baixa estatura inferior ao percentil 3 é pouco comum, mas a estatura média é inferior à da população [3]. Na revisão de Shaw-Smith et al., dos 18 casos com estatura registada, 3 (16,7%) estavam no percentil 0,4 ou abaixo e 9 (50%) no percentil 10 ou abaixo; a OMIM resume a mesma revisão como 4 casos no percentil 3 ou abaixo e 9 no percentil 10 ou abaixo, com o pai e o filho descritos ambos de baixa estatura [27, 66]. O pai da família de Málaga tinha baixa estatura tratada com hormona de crescimento [46].

Rins e vias urinárias. As anomalias renais, presentes em menos de metade dos doentes, incluem rim em ferradura, rins displásicos, hidronefrose e dilatação piélica, nefrite crónica e refluxo vesicoureteral com displasia e insuficiência renal [3]. Aslam et al. descreveram uma menina com nefropatia de refluxo e doença renal terminal aos 6 anos [67], e Celli et al. registaram um doente com hidronefrose de um rim e displasia quística do outro, submetido a nefrectomia [35].

Coração. As cardiopatias descritas incluem canal arterial patente, comunicações interventriculares (CIV) múltiplas, estenose tricúspide, CIV com atresia tricúspide e interrupção do arco aórtico [3]; Cognet et al. observaram comunicação interauricular e CIV [28].

Audição. A hipoacusia, mais vezes neurossensorial do que condutiva, atinge 7–10% dos doentes [3, 59]. A malformação do ouvido interno é relevante para a reabilitação: Dodds et al. descreveram estenose grave dos canais auditivos internos com nervos auditivos ausentes, o que impossibilitava o implante coclear [68], e Chen et al. encontraram hipoplasia do nervo coclear com estenose do canal auditivo interno e dilatação dos vestíbulos numa deleção de 4,4 Mb [21].

Outros. Foram descritas anomalias vertebrais [35, 69], incluindo, numa família de um pai e dois filhos, fenda sagital do corpo de S4 com ausência de S5 num filho e bloco vertebral C5–C7 no pai [27], asplenia e hérnia diafragmática [28]. A sinopse clínica da OMIM acrescenta fontanela anterior pequena, occipital proeminente, face triangular, assimetria facial, orelhas de implantação baixa e anguladas para trás, epicanto, fendas palpebrais oblíquas para cima, palato alto, simfalangismo do polegar, paralisia das cordas vocais, pâncreas anular, baço supranumerário, asplenia congénita e, no período pré-natal, diminuição dos movimentos fetais e polidrâmnio [27]. Uma doente com a variante p.(Glu73Ter) tinha nefrite crónica, insuficiência renal e hipertensão [27]. Uma rapariga de 12 anos com traços de MMT e de síndrome de Rett foi proposta como síndrome de genes contíguos, hipótese que a OMIM considera improvável por os dois loci estarem em cromossomas diferentes [27].

3.4. Deleções de genes contíguos em 2p24

Dos seis indivíduos de Burnside et al., cinco tinham dados clínicos: traços nucleares do tipo 1 (microcefalia, anomalias digitais, atresias gastrointestinais) com cardiopatia estrutural, hipoacusia e anomalias renais, e ainda atraso motor, anomalias estruturais cerebrais, anomalias genitais e sinostose radiocubital, que os autores não associaram especificamente ao tipo 1 [5]. A menina de 26 meses de Chen et al. tinha hipoacusia profunda bilateral, microcefalia, atraso psicomotor, fendas palpebrais curtas, hipertelorismo, braquimesofalangia dos 2.º e 5.º dedos e clinodactilia bilateral [21]. As deleções pequenas, de 342 kb a 1,5 Mb, podem dar quadros ligeiros identificados apenas após um diagnóstico pré-natal no feto [15, 18].

3.5. Tipo 2

A tabela compilada por Demir et al. em 2022 é a síntese mais completa do tipo 2 [17].

Na literatura, a braquimesofalangia estava em 16/16 (100%), a baixa estatura em 13/16 (81%) e a clinodactilia do 5.º dedo em 11/16 (68%) [17]. As contagens publicadas divergem conforme o critério de inclusão: 10 doentes até 2015 [70], 12 casos publicados até abril de 2017 [14], seis segundo Sirchia et al. em 2017 [55], menos de 25 até 2021 [58] e 23 com o DECIPHER em 2022 [17]. Uma compilação de 2026 atribui ao tipo 2 hipoacusia em 66%, valor que não é sustentado pela série de origem, cujos três doentes tinham audiologia normal ou não referida; a tabela de Demir et al. (2 em 23, com 15 sem informação) é a que as fontes primárias sustentam [14, 17, 46].

O tipo 2 acrescenta traços próprios. Muriello et al. descreveram em três doentes défice de hormona de crescimento com compressão da adeno-hipófise, dilatação da raiz aórtica, válvula aórtica bicúspide, contraturas das articulações interfalângicas, dor musculoesquelética crónica, fenómeno de Raynaud, esclerodactilia distal, problemas de memória e perturbações do sono [14]. A cardiopatia estava presente em 50% dos doentes com exame cardíaco reportado, incluindo válvula aórtica bicúspide com estenose e tetralogia de Fallot em relatos anteriores [14, 70]. Grote et al. descreveram o primeiro doente pediátrico sem microcefalia, um rapaz de 14 anos com válvula aórtica bicúspide e estenose aórtica, hipoacusia e dificuldades de aprendizagem ligeiras [70]. Ganjavi et al. descreveram uma apresentação psiquiátrica com ansiedade grave, obsessões, dermatotilexomania e autolesão [71]. Foram ainda descritos displasia do desenvolvimento da anca e polissindactilia do polegar [17, 58], queratocone bilateral numa mulher de 58 anos com deleção que incluía o locus KTCN7 [55] e polegares hipoplásicos acentuados em dois doentes da série fundadora [13]. A análise do perfil metacarpofalângico foi aplicada a um lactente de 3 meses com tipo 2 [72]. Na série fundadora, as duas probandas tinham défice intelectual ligeiro, os pais eram igualmente afetados e uma delas tinha uma irmã afetada [53]. A OMIM classifica o tipo 2 como síndrome de deleção de genes contíguos que envolve MIR17HG [53].

3.6. MPAPA

Fonte: [12]. A sinopse clínica da OMIM descreve no primeiro doente polidactilia pós-axial das mãos e dos pés, epicanto, hipertelorismo, palato alto, filtro longo, fronte proeminente e alta, orelhas rodadas para trás e sobrancelhas espessas e estendidas lateralmente, e regista eventração do diafragma, traqueomalácia, divertículo de Meckel e dilatação pieloureteral, cada uma num só doente [6]. No doente 1, a ecografia do segundo trimestre mostrou ventriculomegalia e polidactilia pós-axial, a ressonância magnética (RM) fetal às 30 semanas mostrou macrocefalia com diâmetros biparietal e fronto-occipital acima do percentil 95, e a autópsia revelou divertículo de Meckel, dilatação pieloureteral esquerda e peso cerebral acima do percentil 95 [12]. No doente 2, um tumor detetado ao nascer foi classificado aos 3 meses como neuroblastoma de risco intermédio do Children's Oncology Group, com lesões em ambas as suprarrenais, no fígado e em posição pré-vertebral [12]. Os autores descrevem uma face reconhecível, com hipertelorismo, raiz nasal larga e deprimida, base nasal larga e ponta nasal arrebitada, e salientam o corpo caloso hipoplásico apesar da megalencefalia como traço radiológico distintivo [12].

3.7. Duplicações em espelho

A microduplicação de 13q31.3 com MIR17HG associa estatura alta e macrocefalia a atraso do desenvolvimento e anomalias esqueléticas e digitais, o inverso do tipo 2 [41]. A duplicação de 2p24 com MYCN e DDX1 manifesta-se sobretudo pela predisposição a neuroblastoma e tumor de Wilms [23].

3.8. História natural e doença tratada

As fontes não incluem séries de mortalidade nem de sobrevivência; a informação sobre desfechos vem de relatos de casos já tratados. Na família de Klaniewska et al., os dois irmãos com atresia esofágica tipo C corrigida por toracoscopia no 2.º dia de vida desenvolveram estenose anastomótica tratada por 2 e 3 dilatações endoscópicas e, aos 5 e aos 3 anos, comiam sem dificuldade ou só com dificuldade ligeira com sólidos [29]. Os adultos com tipo 2 descritos atingiram a sétima e oitava décadas, um deles a trabalhar como contabilista aos 70 anos [14, 55]. A doença renal terminal na infância é uma complicação possível do refluxo vesicoureteral não reconhecido [67]. Na MPAPA, os dois neuroblastomas tratados com quimioterapia e cirurgia estavam em remissão [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal. O polidrâmnio com estômago pequeno ou ausente sugere atresia esofágica ou duodenal, e o Oxford Desk Reference recomenda considerar uma causa monogénica, como a síndrome de Feingold, quando há história familiar de atresia intestinal [20, 73]. A microcefalia fetal isolada no segundo trimestre, com ou sem clinodactilia bilateral, levou ao diagnóstico de deleções em 2p24 em dois relatos recentes, ambas herdadas de pais com traços ligeiros não diagnosticados [15, 18]. A combinação de ventriculomegalia, macrocefalia e polidactilia pós-axial é o padrão pré-natal da MPAPA [12].

Recém-nascido. Um recém-nascido com atresia esofágica, fístula traqueoesofágica ou atresia duodenal deve ter as mãos e os pés examinados à procura de 5.os dedos curtos com clinodactilia, braquimesofalangia dos 2.os e 5.os dedos e sindactilia dos dedos dos pés, e o perímetro cefálico medido [3, 20]. A atresia esofágica associa-se a outras anomalias em cerca de metade dos casos, e a síndrome de Feingold é uma das causas a considerar perante uma fístula traqueoesofágica associada a outras anomalias [74, 75].

Criança. A associação de microcefalia, dificuldades de aprendizagem e anomalias digitais, sem atresia, sugere tanto o tipo 1 como o tipo 2 [3, 4]. A baixa estatura marcada, sobretudo com défice de hormona de crescimento, válvula aórtica bicúspide ou dilatação da raiz aórtica, orienta para o tipo 2 [14, 70]. A hipoacusia neurossensorial numa criança com microcefalia e 5.os dedos curtos é outro modo de apresentação [21, 52]. Uma criança com megalencefalia, polidactilia pós-axial e neuroblastoma na lactância deve fazer pensar em MPAPA [12].

Adulto e progenitores. Como cerca de 60% dos diagnosticados têm um progenitor afetado e a expressão pode ser mínima, os pais de um probando devem ser examinados, incluindo radiografias das mãos, antes de se considerar a história familiar negativa [3, 9, 16].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A atresia esofágica exige cuidados imediatos: a impossibilidade de progredir uma sonda nasogástrica de calibre igual ou superior a 10 Fr confirma a suspeita, e a colocação de uma sonda de Replogle no coto esofágico superior com aspiração contínua de baixa pressão previne a aspiração antes da cirurgia [76]. Na suspeita pré-natal, o parto deve decorrer num hospital com cuidados intensivos neonatais e cirurgia pediátrica, com pediatra sénior presente [20]. Depois da correção, a aversão alimentar, a impactação do bolo alimentar, a odinofagia, o engasgamento, a tosse, a pneumonia, os vómitos e a malnutrição sugerem disfagia e exigem estudo [77]. O estridor ou as perturbações da deglutição levantam a hipótese de fenda laríngea [59], e os episódios com risco de vida obrigam a excluir causas anatómicas e aspiração antes de qualquer cirurgia [77]. Infeções urinárias de repetição ou hidronefrose impõem a pesquisa de refluxo vesicoureteral, pela possibilidade de doença renal terminal [67]. Na MPAPA e na duplicação de 2p24, a família deve conhecer os sinais de neuroblastoma: massa ou dor abdominal, opsoclonia-mioclonia ou ataxia, nódulos subcutâneos, diarreia aquosa, distensão abdominal e equimose periorbitária [23].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das entidades do âmbito; o reconhecimento depende do exame do recém-nascido com atresia e da ecografia pré-natal [3, 20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos validados por consenso; os critérios publicados são critérios de inclusão de séries ou propostas de autores [3].

O diagnóstico do tipo 1 estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de MYCN; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [3, 78]. O tipo 2 estabelece-se por uma deleção de 13q31.3 que inclua MIR17HG, e a MPAPA por uma variante de ganho de função demonstrado de MYCN [11, 12].

5.2. Avaliação clínica e imagiológica não molecular

Não há biomarcador bioquímico nem teste confirmatório não molecular [9]. A avaliação inclui radiografias das mãos e dos pés (braquimesofalangia dos 2.º e 5.º dedos, hipoplasia do polegar, amesofalangia dos dedos dos pés), perímetro cefálico em curvas de referência, exame dismorfológico, imagem pré e pós-natal do trato gastrointestinal, ecografia renal, ecocardiograma, avaliação audiológica e do desenvolvimento [9, 59]. As radiografias das mãos dos progenitores ajudam a avaliar a herança [9]. Na abordagem de uma atresia, o Oxford Desk Reference recomenda registar a história familiar, a idade materna, a diabetes materna e a exposição a teratogénios, examinar a coluna, os membros superiores, os dígitos, as orelhas e os olhos, pedir radiografia da coluna na atresia esofágica, estudo de quebras cromossómicas para anemia de Fanconi quando há anomalias bilaterais dos membros superiores, ecocardiograma, ecografia renal e avaliação oftalmológica, guardar DNA e, nas atresias jejunoileais ou cólicas, testar fibrose quística [20].

5.3. Testes moleculares e algoritmo

O GeneReviews descreve duas vias. Quando o fenótipo é típico, faz-se sequenciação de MYCN (que deteta pequenas inserções e deleções e variantes missense, nonsense e de splicing, mas não deleções ou duplicações de exões ou do gene) e, se negativa, análise dirigida de deleções e duplicações por PCR quantitativa, PCR longa, amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA) ou microarray dirigido; em alternativa, usa-se um painel multigénico que inclua MYCN e análise de número de cópias, sabendo que alguns painéis de défice intelectual não incluem MYCN [3]. Quando o fenótipo é atípico, faz-se exoma ou genoma e, se o exoma não for diagnóstico, um microarray de exoma para deleções e duplicações de um ou mais exões [3]. A diretriz de 2021 do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomenda fortemente o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com uma ou mais anomalias congénitas antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual antes dos 18 anos, depois do CMA ou de teste dirigido segundo o juízo clínico, e mantém o teste dirigido primeiro quando a apresentação sugere fortemente um diagnóstico específico; a recomendação assenta numa revisão sistemática de 167 estudos e numa avaliação de tecnologia de saúde do Ontário [22, 79]. Nessa avaliação, o rendimento diagnóstico foi de 38% com sequenciação genómica alargada contra 21% com o teste padrão (razão de risco 1,76; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 1,20–2,58), 43% com genoma e 34% com exoma [22].

5.4. Rendimento e limites dos testes

Os valores do GeneReviews são proporções de probandos com variante detetada por cada método e não sensibilidades clínicas [3].

A soma de 68% sugere que cerca de um terço dos doentes com diagnóstico clínico nas séries que alimentaram a tabela não tinha variante de MYCN [3]. Os dados primários são coerentes com essa leitura: Cognet et al. encontraram variante ou deleção em 8 de 17 doentes (47%) e nenhuma em 12 doentes com atresia esofágica isolada [28], de Pontual et al. estimaram que MYCN explicava cerca de 70% das famílias [13], e dois dos dez índices sem variante de MYCN tinham a deleção do tipo 2 [13]. Os casos sem causa podem corresponder ao tipo 2, a fenocópias ou a mecanismos ainda não descritos; a sequenciação de cinco elementos não codificantes conservados e um microarray de alta densidade de 3,3 Mb em torno de MYCN foram negativos [28]. O exoma deteta mal variantes intrónicas fora das junções exão-intrão, expansões de repetições, alterações de metilação e muitas CNV [22]. As deleções de MIR17HG não são detetadas por sequenciação de painel nem por exoma sem chamada de CNV, porque o gene não é codificante [11]. Uma deleção identificada por CMA tem de ser delimitada para saber se inclui SOX11 ou, em 13q, GPC5, GPC6 e outros genes [11, 15]. Nenhum caso de mosaicismo germinativo foi descrito, mas o progenitor em quem a variante surgiu pode ter mosaicismo somático e ser pouco afetado [3]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico.

5.5. Relatório, interpretação de variantes e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a sua versão (NM_005378.6 para MYCN), a notação HGVS c. e p., a zigosidade, a classe segundo a ACMG/Association for Molecular Pathology (AMP) e, para CNV, as coordenadas genómicas com a versão do genoma e os genes incluídos [10, 78]. As classes patogénica e provavelmente patogénica têm o mesmo valor clínico [3, 78]. As variantes missense fora do domínio bHLH exigem dados adicionais: a família de Málaga mostra como co-segregação, raridade e especificidade do fenótipo podem coexistir com previsões in silico benignas e deixar a variante como VUS [46]. Como a expressividade é muito variável, a segregação deve combinar o genótipo com exame clínico e radiográfico, porque vários familiares ligeiramente afetados só foram identificados após o teste [16]. A pontuação de haploinsuficiência 3 do ClinGen sustenta a classificação das deleções de MYCN como patogénicas [7, 15]. O armazenamento de DNA é recomendado quando o diagnóstico molecular não fica estabelecido [3, 80].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Nos 18 registos europeus de anomalias congénitas analisados por Haeusler et al., cerca de um terço das obstruções gastrointestinais foi detetado antes do nascimento, 40% destas antes das 24 semanas [20, 81]. A ecografia do segundo e terceiro trimestres mostra polidrâmnio e estômago pequeno ou ausente [20]. Na microcefalia fetal, definida por perímetro cefálico 2–3 desvios-padrão abaixo da média ou relação perímetro cefálico/perímetro abdominal inferior ao percentil 3, Gouveia et al. propõem história clínica e familiar, ecografia detalhada, serologias do grupo TORCH (toxoplasmose, sífilis, parvovírus, varicela-zóster, Zika, rubéola, citomegalovírus, herpes e vírus da imunodeficiência humana) e revisão de fármacos, teste invasivo infeccioso e genético e RM fetal, com amniocentese idealmente entre as 15+0 e as 17+6 semanas e possível depois das 24 semanas com risco ligeiramente maior [18]. Nos dois relatos pré-natais, o diagnóstico resultou do CMA em líquido amniótico, depois de PCR quantitativa fluorescente (QF-PCR) e pesquisa de citomegalovírus negativas no caso português [15, 18]. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, e qualquer gravidez com feto portador ou com risco de 50% deve ter ecografia de alta resolução com ecocardiograma fetal [3, 18].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AR, autossómica recessiva.

6.2. Diferenciais principais

O diferencial com a associação VACTERL é o mais frequente na prática, porque ambas juntam atresia esofágica ou anal, cardiopatia e anomalias renais. O GeneReviews distingue o tipo 1 pela microcefalia, braquimesofalangia e sindactilia dos pés, e lembra que a base molecular da VACTERL é desconhecida [3]. A VACTERL é um diagnóstico de exclusão e não tem critérios diagnósticos estabelecidos [20, 35]. Numa série de 68 doentes com VACTERL do Erasmus MC não se encontraram CNV de novo maiores do que 30 kb, e os autores incluíram a síndrome de Feingold, a de Townes-Brocks e a anemia de Fanconi no diferencial [82]. O livro brasileiro de síndromes genéticas lista as mesmas diferenças (braquimesofalangia, sindactilia dos dedos dos pés, microcefalia, compromisso cognitivo e fácies) e estima que cerca de 90% dos casos de VACTERL sejam esporádicos, com risco de recorrência desprezível, o que contrasta com os 50% do tipo 1 [83]. A distinção tem por isso consequências diretas no aconselhamento.

A anemia de Fanconi partilha a hipoplasia do polegar, a microcefalia, a restrição do crescimento, a atresia intestinal ou anal e as anomalias renais, mas não tem braquimesofalangia nem sindactilia dos pés e associa-se a risco tumoral que não existe no tipo 1 [3]. Perante anomalias bilaterais dos membros superiores, o estudo de quebras cromossómicas está indicado [20]. A síndrome CHARGE distingue-se pelo coloboma e pelas anomalias das orelhas e genitais [3]. Na série de 148 casos de atresia esofágica do Necker-Enfants Malades, 9 (6%) tinham causa genómica conhecida, 22 (14%) VACTERL ou VACTERL com espetro oculoauriculovertebral e 65 (44%) outras malformações sem síndrome conhecida, e as síndromes citadas como mais frequentes foram CHARGE, a disostose mandibulofacial por EFTUD2, a síndrome de Feingold, a trissomia 18 e a anemia de Fanconi [64].

A braquidactilia tipo A4, ou braquimesofalangia dos 2.º e 5.º dedos (ORPHA:93394; OMIM 112800), tem um padrão digital muito semelhante ao do tipo 1 [3]. Não foram encontradas variantes de MYCN em famílias com BDA4, mas o GeneReviews admite testar MYCN nessas famílias [3]. Zhao et al. associaram uma contração de polialaninas de HOXD13 a um fenótipo que sobrepõe as braquidactilias A4, D e E com sindactilia ligeira dos dedos 2–3 dos pés [84]. A braquimesofalangia do 5.º dedo isolada (braquidactilia tipo A3) é uma variante normal comum, presente em 24,5% das mulheres japonesas, e não deve ser sobrevalorizada [89]. Outras causas de braquimesofalangia incluem a síndrome de Robinow autossómica dominante tipo 2 por DVL1, a displasia mesomélica tipo Werner com polegares hipoplásicos, a displasia isquiopúbica-patelar, as síndromes de Apert, Pfeiffer, Carpenter e Poland e a síndrome de sinostoses múltiplas [86, 90–92]. O diferencial do sinal digital inclui também a síndrome orofaciodigital tipo 18 (ORPHA:508501; OMIM 617927), com baixa estatura e braquimesofalangia [93].

O diferencial da atresia duodenal começa pela trissomia 21, responsável por 30–50% dos casos, e inclui a diabetes materna com regressão caudal, o complexo OEIS (onfalocelo, extrofia, ânus imperfurado e defeitos espinais), a disrupção vascular, as síndromes de Martínez-Frías, Mitchell-Riley e Fryns, a displasia alveolocapilar por FOXF1 e as alterações da lateralidade [20]. Na atresia jejunoileal, a fibrose quística tem de ser excluída: numa série, 4 de 38 lactentes caucasianos com atresia jejunoileal tinham fibrose quística [20]. O carbimazol e o metimazol na gravidez são teratogénios associados a atresia esofágica [20]. O livro brasileiro acrescenta ao diferencial da VACTERL as síndromes de Alagille, Baller-Gerold, Currarino, deleção 22q11.2, Fryns, Holt-Oram, MURCS, Goldenhar, Opitz G/BBB, Pallister-Hall e Townes-Brocks [83].

A distinção entre os tipos 1 e 2 é clínica (atresia gastrointestinal só no tipo 1) e molecular, e por isso de Pontual et al. recomendaram testar MYCN e MIR17HG em todos os doentes com os traços esqueléticos da síndrome [13]. Na MPAPA, o diferencial principal é a MPPH3 por ganho de função de CCND2, um alvo de MYCN: a polimicrogiria perissilviana, a hidrocefalia e o corpo caloso espesso apontam para CCND2, e o corpo caloso hipoplásico com neuroblastoma aponta para MYCN [12]. As doenças das vias SHH e Wnt com polidactilia, como as síndromes de Greig e de Pallister-Hall por GLI3, a polidactilia pós-axial A1/B, a síndrome de Robinow e a síndrome de Fuhrmann, entram também no diferencial da polidactilia pós-axial [19]. Um doente com retinopatia exsudativa, calcificações cerebrais, atresia duodenal, polidactilia pré-axial, micropénis, microcefalia e baixa estatura, com MYCN e miR-17~92 normais e sem alterações em CTC1 nem nos telómeros, foi descrito como possível síndrome nova [88]. O epónimo Feingold aplica-se também à síndrome de Floating-Harbor, sem relação com esta classe [30].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Nenhuma das entidades do âmbito tem tratamento modificador da doença, diretriz própria ou ensaio clínico registado; a gestão é dirigida a cada órgão, por equipa multidisciplinar, e assenta no GeneReviews e nas diretrizes das malformações associadas [3, 9]. As atresias exigem tratamento cirúrgico, as anomalias dos dedos das mãos e dos pés são tratadas por terapia ocupacional ou cirurgia, as anomalias cardíacas e renais seguem a prática habitual, a hipoacusia significativa é reabilitada e o desenvolvimento é acompanhado com intervenção educativa [3]. Para a atresia esofágica, o consenso da European Reference Network for rare Inherited and Congenital Anomalies (ERNICA) de 2020 recomenda, por unanimidade, referenciar a gravidez com suspeita para aconselhamento pré-natal multidisciplinar num centro especializado, operar e seguir os doentes em centros com equipa multidisciplinar e uma casuística média mínima de 5 novos casos por ano, com seguimento até à transição, e envolver os pais em associações de doentes o mais cedo possível [94]. Num inquérito aos centros da ERNICA e afiliados realizado entre dezembro de 2020 e janeiro de 2021, 29 de 32 centros de 17 países responderam: 79% tratavam mais de 5 novos casos por ano e dois terços tinham uma consulta multidisciplinar dedicada, acessível a todos os doentes em 60% dos centros [95].

7.2. Atresia esofágica: período neonatal e cirurgia

Na suspeita pré-natal de atresia esofágica, o parto deve ser planeado num hospital com cuidados intensivos neonatais completos e ligação a cirurgia pediátrica especializada, com pediatra sénior presente para reduzir o risco de pneumonia de aspiração [20]. Na fístula traqueoesofágica isolada, a divisão cirúrgica da fístula é curativa [20]. As recomendações do consenso ERNICA de 2020 para a atresia esofágica com fístula e anastomose primária, votadas numa escala de 1 a 9 com consenso definido por pontuação 6–9 em pelo menos 75% dos votantes, são as seguintes [76].

Apenas 4 das 52 recomendações (7,7%) tinham evidência de nível 1 do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, e a maioria assenta em opinião de peritos [76]. A ecografia renal antes da alta tem particular interesse no tipo 1, dado o risco de refluxo e displasia renal [3, 67].

7.3. Atresia esofágica de longo intervalo

A atresia de longo intervalo, como a da filha da família de Büttiker et al. [63], tem consenso ERNICA próprio de 2021, com 97 itens votados, consenso total em 56 (58%) e consenso de pelo menos 75% em 90 (93%) [96]. A definição adotada é qualquer atresia sem ar no abdómen ou com intervalo de pelo menos três corpos vertebrais [96]. Quando é necessária substituição esofágica, as preferências foram a transposição gástrica (39%), a interposição jejunal (17%) e a interposição cólica (13%); a esofagostomia cervical (com consenso total) e a técnica de Kimura não são recomendadas, nem a antibioterapia profilática pós-operatória por mais de 48 horas [96]. Após a reconstrução, o consenso recomenda avaliação clínica e nutricional de 3 em 3 meses no primeiro ano e, depois, pelo menos de 2 em 2 anos até à transição, endoscopia digestiva alta e/ou pH-impedância um ano após a reconstrução depois de reduzir o inibidor da bomba de protões (IBP), pelo menos mais duas endoscopias até à transição, revisão respiratória por pneumologia, broncoscopia só se houver sintomas, rastreio de dumping nos doentes com microgastria, piloroplastia ou cirurgia antirrefluxo, programa de transição específico e avaliação da qualidade de vida com instrumento validado [96].

7.4. Atresia duodenal e atresias distais

A atresia duodenal, jejunal ou anal é tratada cirurgicamente segundo a prática habitual da cirurgia pediátrica, e o GeneReviews não indica particularidades técnicas no tipo 1 [3]. As fontes consultadas não descrevem séries de desfechos cirúrgicos destas atresias na síndrome; os relatos disponíveis são familiares e descritivos [62, 63].

7.5. Seguimento gastrointestinal após a correção da atresia esofágica

Supressão ácida. A diretriz conjunta de 2016 da European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition e da North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN-NASPGHAN) recomenda tratar o refluxo gastroesofágico (RGE) com supressão ácida em todos os doentes com atresia esofágica no período neonatal, com IBP como primeira linha, e manter o tratamento sistemático para prevenir complicações pépticas e estenose anastomótica até ao primeiro ano de vida ou mais, conforme a persistência da doença de refluxo; as três recomendações têm evidência baixa e a diretriz não indica doses [77]. O consenso ERNICA de 2020 concordou com a supressão ácida de rotina (88,9%) e com o uso de IBP (100%), recomendou a redução progressiva no fim da profilaxia (94,4%), mas não obteve consenso para a duração de 12 meses (66,7%), porque dois estudos citados pelos autores, com 63 e 128 doentes, não mostraram redução das estenoses com profilaxia prolongada [94]. Na prática dos centros ERNICA, 86% prescreviam IBP após a correção, com duração mediana de um ano e variação de menos de 6 meses a mais de 2 anos [95]. A dose do omeprazol segue o rótulo, como extrapolação: o uso no recém-nascido com menos de 1 mês e a profilaxia prolongada após a correção estão fora das indicações aprovadas [77, 97].

A suspensão oral de libertação retardada pode ser dada por via oral ou por sonda nasogástrica ou gástrica, antes das refeições [97].

Monitorização do refluxo. A pH-metria é útil para avaliar a gravidade e a relação com sintomas do refluxo ácido e a pH-impedância em casos selecionados; a endoscopia com biópsias é obrigatória na monitorização da doença de refluxo; e todos os doentes, mesmo assintomáticos, devem ter monitorização ao suspender a terapêutica antiácida e no seguimento a longo prazo [77]. A ESPGHAN-NASPGHAN recomenda três endoscopias de rotina nos assintomáticos durante a infância: uma após suspender o IBP, uma antes dos 10 anos e uma na transição para a idade adulta, porque se encontram alterações da mucosa em até 35% dos doentes sem sintomas [77]. O consenso ERNICA de 2020 recomendou endoscopia ao primeiro ano (83,3%) e pelo menos mais duas até à transição (100%), monitorização de pH segundo calendário (93,8%) e na suspensão do antiácido (83,3%), sem consenso para duas pH-metrias adicionais (55,6%), e provas de função respiratória segundo calendário (77,8%); o estudo contrastado e a broncoscopia de rotina não foram recomendados [94].

Estenose anastomótica. A estenose clinicamente relevante exige estreitamento com compromisso funcional; não há evidência de que o rastreio e a dilatação de rotina sejam superiores ao tratamento dos sintomáticos [77]. O diagnóstico faz-se por estudo contrastado e/ou endoscopia, e a dilatação faz-se com balão ou dilatador semirrígido sobre fio-guia, sob controlo endoscópico ou fluoroscópico e sob anestesia geral com intubação traqueal, com repetição em 2–4 semanas se os sintomas persistirem [77, 94]. A estenose recorrente define-se por três ou mais recidivas que exigem dilatação, e o consenso ERNICA considera a fundoplicatura depois de um máximo de cinco dilatações (83,3%) [77, 94]. Como adjuvantes nas estenoses recorrentes, a ESPGHAN-NASPGHAN admite corticoides intralesionais e/ou sistémicos, mitomicina C tópica, próteses e faca endoscópica; o consenso ERNICA de 2020 aprovou as próteses e balões de permanência (100%), mas não a mitomicina C (26,7%) nem os corticoides (46,2%), enquanto o consenso de 2021 para o longo intervalo admitiu ambos (77,8% e 94,4%) [77, 94, 96]. As fontes consultadas não indicam doses nem concentrações destes adjuvantes, e a mitomicina C mostrou resultados inconsistentes conforme a concentração [94].

Fundoplicatura. As indicações potenciais incluem estenoses anastomóticas recorrentes, doença de refluxo mal controlada com IBP em dose máxima, dependência prolongada de alimentação transpilórica e crises de cianose [94]. A dismotilidade grave predispõe a complicações após a fundoplicatura, e antes dela fazem-se trânsito baritado, endoscopia com biópsias e pH-metria [77].

Esofagite eosinofílica, disfagia e malformações vasculares. A esofagite eosinofílica deve ser excluída, com biópsias múltiplas acima e abaixo da anastomose, em qualquer idade quando há disfagia, refluxo, tosse, engasgamento ou estenose refratária ao IBP, antes de cirurgia antirrefluxo, e trata-se como na população geral [77]. Todos os doentes com disfagia devem ter estudo contrastado e esofagoscopia com biópsias; a manometria é útil, e perante disfagia, dispneia ou cianose devem excluir-se malformações vasculares por angiotomografia ou angiorressonância [77]. A estenose esofágica congénita estuda-se por esofagograma e endoscopia, com dilatação endoscópica como primeira linha [77].

Via aérea e nutrição. A avaliação regular por equipa multidisciplinar com pneumologia e otorrinolaringologia faz-se mesmo sem sintomas; com sintomas respiratórios excluem-se fenda laríngea, paralisia das cordas vocais, fístula recorrente ou não identificada, estenose anastomótica, estenose congénita e anel vascular, e a supressão ácida usa-se com cautela nas manifestações extraesofágicas [77]. A fenda laríngea descrita no tipo 1 torna esta avaliação especialmente pertinente [59]. As perturbações alimentares exigem abordagem multidisciplinar, e as comorbilidades aumentam o risco de malnutrição [77].

7.6. Rins, coração, audição, mãos e pés

As anomalias renais e cardíacas tratam-se conforme a prática habitual de nefrologia e cardiologia pediátrica [3]. O refluxo vesicoureteral merece atenção, porque a nefropatia de refluxo pode evoluir para doença renal terminal na infância, e Aslam et al. recomendam imagem do trato urinário em todas as crianças com suspeita da síndrome [67]. A hipoacusia significativa trata-se segundo as normas da hipoacusia hereditária [3]. Antes de considerar um implante coclear, a tomografia computorizada (TC) ou a RM do ouvido interno e do nervo coclear são indispensáveis, porque a agenesia dos nervos auditivos o pode tornar impossível [68]; na doente de Nitta et al., com estenose do canal do nervo coclear e alargamento vestibular, o implante melhorou os limiares auditivos, embora os atrasos de linguagem e sociais persistissem [52]. As anomalias digitais avaliam-se com cirurgião da mão, terapeuta ocupacional e especialista do pé, conforme as necessidades funcionais [3]. Ferroul et al. recomendam verificar a flexão da articulação interfalângica do polegar à procura de ausência do tendão do flexor longo [51, 59].

7.7. Neurodesenvolvimento, educação e comportamento

O GeneReviews descreve um modelo norte-americano, que admite variar entre países: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educação especial e especialistas sensoriais), pré-escola com plano educativo individual entre os 3 e os 5 anos, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento em todas as idades, plano revisto anualmente em ambiente o menos restritivo possível, consultores de visão e audição na equipa e planeamento da transição na adolescência [3]. A mensagem sobre o prognóstico cognitivo exige cuidado, porque é fácil sobrestimá-lo ou subestimá-lo [9]. No tipo 2, Muriello et al. recomendam atenção ao humor, à memória e ao sono [14]; um dos seus doentes tinha perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) tratada com farmacoterapia não especificada, e os modelos murinos mostram défices de memória e alterações de neurotransmissores [14, 54].

7.8. Tipo 2: défice de hormona de crescimento e vigilância aórtica

No doente 1 de Muriello et al., a RM cerebral pedida aos 2 anos por baixa estatura mostrou a adeno-hipófise comprimida por um provável quisto da bolsa de Rathke, com sela parcialmente vazia e neuro-hipófise normal; aos 3 anos, o pico de hormona de crescimento (GH) nas provas de estímulo foi de 2,2 ng/ml, e iniciou somatropina em dose ajustada ao peso [14]. A velocidade de crescimento, inferior ao percentil 3 antes do tratamento, subiu acima do percentil 75 entre os 3,5 e os 5,5 anos e desceu para o percentil 50 ou abaixo depois dos 6 anos, com fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) normal-alto e um planalto aos 8 anos sem causa secundária; aos 11 anos estava no percentil 1 de estatura, para um alvo parental no percentil 75 [14]. Dois doentes com tipo 2 tratados antes com GH não tiveram benefício claro na estatura, e em nenhum deles a hipófise foi estudada por imagem [14, 55, 70]. Os autores recomendam referenciar à endocrinologia e testar o défice de GH em qualquer doente com tipo 2 e baixa estatura [14]. A diretriz de 2016 da Pediatric Endocrine Society (PES) sobre GH e IGF-1 orienta essa avaliação [98]. Só dispensa a prova de estimulação quando coexistem critérios auxológicos, defeito hipotálamo-hipofisário (malformação congénita major, tumor ou irradiação) e défice de pelo menos outra hormona hipofisária; no défice isolado, como no doente de Muriello et al., recomenda não usar as provas como critério único (forte) e exige resposta inadequada a duas provas diferentes, que podem fazer-se sequencialmente no mesmo dia [14, 98]. O limiar habitual de 10 µg/L não tem padrão de referência controlado e teve especificidade estimada em 25% no registo norte-americano NCGS, enquanto os picos muito baixos (inferiores a 5 µg/L) se associam a défice grave e a melhor resposta; o pico de 2,2 ng/ml (2,2 µg/L) do doente de Muriello et al. situa-se nessa faixa, próxima da mediana de 2,7 µg/L observada em 1071 doentes do registo GeNeSIS com anomalias de imagem [14, 98]. A PES recomenda que os laboratórios usem ensaios harmonizados com o padrão de somatropina IRP IS 98/574 (forte), porque as diferenças entre ensaios classificaram erradamente até 29% dos doentes; lembra que a resposta diminui com o excesso de peso e que o hipotiroidismo e o hipercortisolismo devem ser excluídos antes da prova; e sugere priming com esteroides sexuais nos rapazes pré-púberes com mais de 11 anos e nas raparigas com mais de 10 anos com prognóstico de altura adulta dentro de −2 DP (2 mg de β-estradiol oral, 1 mg abaixo de 20 kg, nas duas noites anteriores, ou, nos rapazes, 50–100 mg de testosterona depot IM uma semana antes) [98].

A somatropina, hormona de crescimento humana recombinante, está aprovada no défice de GH pediátrico, que é a indicação a usar quando o défice é demonstrado; a síndrome de Feingold não é, em si, uma indicação [99, 100]. O rótulo norte-americano do Genotropin® recomenda 0,16–0,24 mg/kg/semana por via subcutânea, com a dose semanal dividida em 6 ou 7 injeções e rotação dos locais para evitar a lipoatrofia, e a suspensão quando as epífises fecham; a falta de resposta no primeiro ano obriga a rever a adesão e a excluir hipotiroidismo, subnutrição, idade óssea avançada e anticorpos anti-GH [99]. O resumo das características do medicamento europeu do Omnitrope® recomenda 0,025–0,035 mg/kg/dia ou 0,7–1,0 mg/m²/dia, com continuação na adolescência até ao desenvolvimento somático completo quando o défice persiste, e refere que já foram usadas doses superiores [100]. Nenhum dos dois rótulos define dose máxima no défice de GH pediátrico [99, 100]. As duas posologias são equivalentes na prática (0,16–0,24 mg/kg/semana corresponde a cerca de 0,023–0,034 mg/kg/dia) [99, 100]. As contraindicações incluem doença aguda crítica, neoplasia ativa (qualquer neoplasia prévia deve estar inativa e com tratamento concluído), retinopatia diabética proliferativa, hipersensibilidade e epífises fechadas; antes de iniciar deve excluir-se tumor hipofisário ou cerebral, porque o défice de GH pode ser o seu primeiro sinal, e durante o tratamento vigiam-se a progressão de tumores pré-existentes, o risco de segunda neoplasia nos sobreviventes de cancro, a intolerância à glicose, a hipertensão intracraniana (fundoscopia à procura de papiledema) e a retenção de líquidos [99]. A RM hipofisária antes do tratamento tem, no tipo 2, a dupla justificação do rótulo e do quisto descrito por Muriello et al. [14, 99]. A dose da diretriz da PES é a referência e os rótulos figuram em comparação: dose inicial de 0,16–0,24 mg/kg/semana (22–35 µg/kg/dia), por peso ou superfície corporal, 6–7 dias por semana, individualizada depois (forte), igual ao rótulo do Genotropin® e com limite inferior abaixo dos 0,025 mg/kg/dia do RCM do Omnitrope® [98–100]. A PES sugere medir o IGF-1 para controlar a adesão e baixar a dose se ultrapassar o intervalo do laboratório para a idade ou o estádio pubertário (condicional), recomenda não subir por rotina para 0,7 mg/kg/semana na puberdade (forte) e não manter a dose pediátrica depois de a velocidade de crescimento descer abaixo de 2–2,5 cm/ano (forte), critério mais restritivo do que a continuação até ao desenvolvimento somático completo do RCM do Omnitrope® [98, 100]. Recomenda informar e vigiar, em cada consulta, a hipertensão intracraniana (cerca de 28 por 100 000 anos de tratamento), a epifisiólise femoral proximal (73 por 100 000 anos de tratamento) e a progressão da escoliose (cerca de 0,2%), reavaliar os eixos suprarrenal e tiroideu depois de iniciar a GH quando a causa pode envolver outros défices hipofisários, e sugere não fazer por rotina avaliação cardíaca, absorciometria nem perfil lipídico; no tipo 2, o ecocardiograma justifica-se pela válvula aórtica bicúspide e pela dilatação aórtica, não pela GH [14, 98]. Nas condições com risco intrínseco aumentado de neoplasia, a PES recomenda aconselhar sobre a falta de evidência quanto ao efeito da GH nesse risco; a diretriz não menciona a MPAPA nem a duplicação de 2p24, e a aplicação desta recomendação a estas entidades, com predisposição a neuroblastoma, é uma extrapolação [23, 98].

A dilatação da raiz aórtica do mesmo doente foi detetada aos 32 meses (raiz 1,88 cm, Z +3,49; anel 1,32 cm, Z +3,02) e mantinha-se aos 10 anos (raiz 2,65 cm, Z +3,11; anel 1,83 cm, Z +2,60; junção sinotubular 2,11 cm, Z +2,86) [14]. Como a válvula aórtica bicúspide se associa a dilatação ou aneurisma da aorta em 20–84% dos casos na população geral, os autores recomendam ecocardiograma com avaliação da válvula aórtica e da aorta ascendente no diagnóstico de qualquer doente com tipo 2 [14]. As fontes consultadas não indicam tratamento farmacológico da dilatação aórtica nem intervalos de reavaliação específicos para esta síndrome; o doente foi reavaliado sete anos depois [14].

7.9. Tipo 2: perturbações psiquiátricas

A única descrição de tratamento psiquiátrico é a de Ganjavi et al., numa rapariga com tipo 2, quociente de inteligência de 70–75, ansiedade grave, obsessões, autolesão e uma tentativa de suicídio por sobredosagem medicamentosa aos 17 anos [71]. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina e sertralina) pareceram aumentar a agitação; os antipsicóticos risperidona, paliperidona, quetiapina e clorpromazina aumentavam a agitação ou sedavam em excesso, com ressalto ao passar o efeito; as benzodiazepinas (clonazepam, lorazepam) ajudavam o sono sem melhorar o humor nem o comportamento [71]. No internamento, a gabapentina, iniciada a 100 mg três vezes por dia e aumentada para 200 mg três vezes por dia, teve efeito calmante e reduziu a agitação e a autolesão; o aripiprazol, iniciado a 5 mg de manhã e aumentado de forma gradual até 15 mg por dia, melhorou em dias a ansiedade, o humor e a tolerância à frustração, a autolesão cessou e o agravamento ao suspender ou reduzir a dose reverteu com a reintrodução [71]. Os autores sugerem considerar o aripiprazol nas perturbações do humor e do comportamento do tipo 2 ou de outro atraso do desenvolvimento e a gabapentina na agitação, admitindo que não se sabe se a resposta se relaciona com a deleção [71]. Trata-se de um caso único e de uso fora de indicação para a gabapentina; o aripiprazol tem indicação norte-americana na irritabilidade associada ao autismo, condição análoga cuja posologia serve de referência [101].

O rótulo norte-americano do Abilify® recomenda, na irritabilidade associada a perturbação autista entre os 6 e os 17 anos, iniciar 2 mg/dia, aumentar para 5 mg/dia e, se necessário, para 10 ou 15 mg/dia, com ajustes de até 5 mg/dia a intervalos de pelo menos uma semana, num intervalo terapêutico de 5–15 mg/dia; nos metabolizadores lentos do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) usa-se metade da dose [101]. Na União Europeia, a irritabilidade associada ao autismo não é indicação aprovada abaixo dos 18 anos, e o resumo das características do medicamento não recomenda posologia; as indicações pediátricas europeias são a esquizofrenia a partir dos 15 anos (início com 2 mg durante 2 dias, 5 mg durante 2 dias e dose alvo de 10 mg/dia, com aumentos de 5 mg até ao máximo de 30 mg/dia) e os episódios maníacos da perturbação bipolar I a partir dos 13 anos, até 12 semanas [102]. Os efeitos adversos mais comuns nos doentes pediátricos com autismo foram sedação, fadiga, vómitos, sonolência, tremor, pirexia, sialorreia, diminuição do apetite, perturbação extrapiramidal e letargia; as advertências incluem síndrome maligna dos neurolépticos (suspender e vigiar), discinesia tardia, alterações metabólicas (hiperglicemia, dislipidemia e aumento de peso, com monitorização da glicemia e do peso), hipotensão ortostática, leucopenia e neutropenia (hemograma frequente nos primeiros meses em doentes com antecedentes), convulsões, comportamentos compulsivos e ideação suicida [101].

O rótulo norte-americano do Neurontin® não tem indicação psiquiátrica; na epilepsia a partir dos 12 anos, a dose inicial é de 300 mg três vezes por dia, titulável até 600 mg três vezes por dia, e entre os 3 e os 11 anos inicia-se com 10–15 mg/kg/dia em três tomas, com titulação em cerca de 3 dias até 40 mg/kg/dia (3–4 anos) ou 25–35 mg/kg/dia (5–11 anos), com ajuste à função renal [103]. A dose usada por Ganjavi et al. ficou abaixo da dose antiepilética do rótulo [71, 103]. As advertências incluem reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), anafilaxia e angioedema (suspender), sonolência e tonturas, ideação suicida, convulsões após suspensão abrupta, depressão respiratória com depressores do sistema nervoso central, como as benzodiazepinas e os opioides, e reações neuropsiquiátricas, incluindo hostilidade, nas crianças dos 3 aos 12 anos [103]. A associação com benzodiazepinas, usada no caso descrito, exige vigilância respiratória [71, 103].

7.10. MPAPA e duplicação de 2p24: tumores e cautelas terapêuticas

Os neuroblastomas dos dois doentes com MPAPA foram tratados com quimioterapia e cirurgia segundo a estratificação de risco habitual, e ambos estavam em remissão [12]. A vigilância tumoral recomendada por extrapolação está descrita em 11.2. Como o rótulo da somatropina contraindica o seu uso em neoplasia ativa e manda vigiar tumores pré-existentes, a eventual prescrição de GH a um doente com MPAPA ou duplicação de 2p24, ambos com predisposição a neuroblastoma, exige essa ponderação; as fontes não descrevem tal uso [23, 99].

7.11. Fármacos com dados publicados nas entidades do âmbito

7.12. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não incluem os resumos do INFARMED nem da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para estes fármacos.

7.13. Evidência de intervenção

Não há ensaios clínicos registados para nenhuma das entidades: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 26 de outubro de 2026 com os termos «Feingold syndrome», «MIR17HG», «oculodigitoesophagoduodenal» e «megalencephaly polydactyly MYCN» devolveu zero estudos, e o GeneReviews admite que possa não haver ensaios [3, 104]. A evidência disponível é a seguinte.

Os dados de doentes com a síndrome vêm de casos únicos, sem grupo de comparação, e não permitem estimar eficácia; os estudos de profilaxia antiácida são observacionais e foram citados pelo consenso ERNICA, não lidos em texto integral; o NSIGHT2 incluiu apenas parte da população de interesse [22, 94]. Nenhum estudo publicado avaliou a vigilância de neuroblastoma na MPAPA [12, 23].

7.14. Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não houve ensaios clínicos nem processos regulamentares, e as novidades são de nível de evidência baixo. Ferroul et al. (dezembro de 2025) descreveram três doentes com tipo 1 sem atresia e com fenda laríngea, surdez congénita, agenesia do corpo caloso e sinostose radiocubital, e propuseram critérios major e recomendações de avaliação (série de casos) [59]. Samara et al. (janeiro de 2026) relataram o diagnóstico pré-natal de uma deleção de 342 kb numa gravidez complicada por pré-eclâmpsia grave e restrição do crescimento fetal (caso único, sem nexo causal demonstrado) [15]. Mérida De la Torre et al. (maio de 2026) descreveram a primeira variante missense N-terminal segregante, classificada como VUS (relato familiar) [46]. Segal (2026) publicou uma entrevista à mãe de gémeos monozigóticos com a síndrome, sem dados clínicos no resumo [105]. O ClinGen classificou a relação de MYCN com a síndrome de megalencefalia-polidactilia como moderada em 7 de janeiro de 2026, e o ClinVar reavaliou p.(Thr58Met) como patogénica/provavelmente patogénica em 12 de agosto de 2026 (curadoria) [7, 50]. A revisão de 2024 de Nishio et al. não cita outros doentes com MPAPA além dos três descritos, e não se localizaram relatos posteriores até outubro de 2026, o que não prova que não existam [19].

7.15. Agentes a evitar, gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes não identificam fármacos contraindicados especificamente pela síndrome; as precauções são as de cada fármaco e as da cirurgia [3]. A somatropina não deve ser usada com neoplasia ativa [99]. Na gravidez, os dados sobre mulheres afetadas são escassos: na família de Klaniewska et al., a mãe portadora teve três filhos afetados, dois com atresia esofágica, partos às 38 e às 42 semanas e polidrâmnio na segunda gravidez [29]; nos outros relatos pré-natais, o portador era o pai [15, 18]. A pré-eclâmpsia grave descrita numa gravidez com feto afetado é um achado isolado [15]. Os rótulos referem, para o aripiprazol, risco de sintomas extrapiramidais e de privação no recém-nascido exposto no terceiro trimestre; para a gabapentina e para o omeprazol, os dados epidemiológicos não mostraram aumento de malformações major, com limitações metodológicas [97, 101, 103]. As fontes consultadas não descrevem a lactação nestes doentes.

No perioperatório, as dilatações esofágicas fazem-se sob anestesia geral com intubação traqueal [77], e o consenso ERNICA prevê traqueoscopia pré-operatória, cateter venoso central e linha arterial, antibioterapia perioperatória e limites de pressão e duração na toracoscopia [76]. Nos episódios com risco de vida, a avaliação multidisciplinar precede qualquer cirurgia [77].

A disfagia e o refluxo persistem na idade adulta, com mais esofagite e metaplasia de Barrett nos adultos operados de atresia esofágica, sem aumento demonstrado do cancro esofágico; a ESPGHAN-NASPGHAN recomenda transição para um médico de adultos com experiência na doença, seguimento clínico regular (disfagia, refluxo, sintomas respiratórios, anemia) e endoscopia com biópsias na transição e a cada 5–10 anos [77, 94]. Só 55% dos centros ERNICA e afiliados tinham uma via de transição, iniciada numa mediana de 18 anos, e apenas dois centros (7%) tinham um programa de educação para a transição [95].

7.16. Diretrizes aplicáveis e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

Todas as entidades da classe têm transmissão autossómica dominante. No tipo 1, cerca de 60% dos diagnosticados têm um progenitor afetado e cerca de 40% têm variante de novo, segundo Marcelis et al. e comunicação pessoal dos autores do GeneReviews; o resumo do mesmo documento declara desconhecida a proporção de novo, uma incoerência interna, e o valor de cerca de 40% é o que o corpo do texto fundamenta [3, 107]. No tipo 2 há transmissão vertical documentada, de pai para filho, e deleções que segregam em famílias, além de casos presumidos de novo [13, 14]. Os três doentes com MPAPA tinham variante de novo [12].

A comparação com as atresias não sindrómicas é central no aconselhamento: o risco de recorrência de atresia esofágica numa família sem síndrome é de 0,2–2%, enquanto 30–40% dos doentes com síndrome de Feingold têm atresia esofágica [29]. Como a atresia só ocorre numa parte dos portadores, o risco de um filho de um afetado ter atresia é inferior a 50%; as séries não permitem calcular esse valor com precisão para cada família [3, 29].

8.2. Teste dos progenitores e em cascata

Os progenitores de um probando com variante aparentemente de novo devem ser testados, e a avaliação deve incluir exame clínico e radiografias das mãos, porque familiares com expressão mínima, como a microcefalia isolada, só são reconhecidos após o teste [3, 9, 16]. Uma história familiar aparentemente negativa só se confirma depois dessa avaliação [3]. O progenitor em quem a variante surgiu pode ter mosaicismo somático e ser apenas ligeiramente afetado [3]. O risco para os restantes familiares depende do estado dos progenitores [3]. Nos dois relatos pré-natais recentes, a deleção fetal levou ao diagnóstico de pais pouco afetados, num deles também da avó paterna [15, 18]. O diagnóstico molecular permite rastrear os familiares em risco e oferecer teste genético pré-implantação [17]. Na investigação de uma variante de novo aparente devem considerar-se a paternidade ou maternidade alternativas e a adoção não revelada [3].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [3]. Em qualquer gravidez com feto portador conhecido ou com risco de 50%, o GeneReviews recomenda ecografia de alta resolução com ecocardiograma fetal, pelo risco de malformações gastrointestinais, cardíacas e renais [3]. A deteção de uma atresia que exija cirurgia precoce condiciona o local e o planeamento do parto [15, 94]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal para interrupção da gravidez variam entre famílias e profissionais [3]. No caso português, o aconselhamento multidisciplinar apoiou o casal, que decidiu prosseguir a gravidez [18].

8.4. Conteúdos do aconselhamento e menores

O aconselhamento deve começar antes da gravidez e ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [3]. A expressividade variável dentro da mesma família impede prever, a partir do fenótipo de um progenitor, a gravidade num filho [29, 57]. A informação sobre o prognóstico cognitivo, em geral favorável no tipo 1, deve evitar tanto a sobrestimação como a subestimação [3, 9]. O armazenamento de DNA deve ser proposto quando o diagnóstico molecular não fica estabelecido [3, 80]. No tipo 1, o esclarecimento do estado de um recém-nascido ou lactente em risco orienta a avaliação renal, cardíaca, audiológica e do desenvolvimento recomendada após o diagnóstico [3]. Na MPAPA e na duplicação de 2p24, a AACR recomenda teste preditivo precoce nos lactentes em risco, porque o neuroblastoma pode estar presente ao nascer [23]. Klaniewska et al. recomendam aconselhamento genético para todos os doentes com atresia esofágica e as suas famílias [29].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa validada de prevalência ou incidência para nenhuma das entidades da classe [3]. A Orphanet coloca os tipos 1 e 2 na classe de prevalência pontual inferior a 1/1 000 000, com cerca de 120 casos para o tipo 1 a partir de fonte especializada; trata-se do limite superior de uma classe e não de uma taxa medida [9, 11]. A penetrância completa dos traços digitais, a frequência de progenitores ligeiramente afetados e a identificação das deleções por CMA, muitas vezes classificadas noutras categorias, sugerem subdeteção [9]. Os números disponíveis são contagens de casos publicados: 116 afetados de 69 famílias na revisão de 2019 do GeneReviews, mais de 120 doentes com tipo 1 até 2021 e mais de 200 casos segundo uma contagem de 2026 sem fonte primária indicada [3, 15, 16]; 23 doentes com tipo 2 até 2022 [17]; e 3 doentes com MPAPA até 2024 [19].

O contexto epidemiológico das malformações associadas ajuda a interpretar a frequência da síndrome. A obstrução gastrointestinal de todos os tipos ocorre em cerca de 1 em 2000 nascimentos, a fístula traqueoesofágica em cerca de 1 em 3000 nados-vivos, com ligeiro predomínio masculino e associação a atresia esofágica em mais de 85% dos casos, e a associação VACTERL em 1,6 por 10 000 [20, 75]. Cerca de metade dos doentes com fístula traqueoesofágica tem uma malformação major associada, e só cerca de 45% são anomalias isoladas [20]. A síndrome de Feingold foi descrita como a causa mais frequente de atresia gastrointestinal sindrómica familiar [38], mas numa série consecutiva de 148 casos de atresia esofágica de Paris apenas 6% tinham causa genómica conhecida [64]. A trissomia 21 continua a ser a causa mais frequente de atresia duodenal (30–50%) [20].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

As séries e os relatos vêm sobretudo da Europa: Países Baixos (a família de três gerações com 11 afetados e a série de Nijmegen) [34, 38], França, incluindo a ilha da Reunião [28, 59], Itália [16], Bélgica [32], Polónia [29], Hungria [69], Espanha [46], Grécia [15], Lituânia [41] e Reino Unido [62, 66, 67]. Fora da Europa há relatos dos EUA [5, 14, 70], do Canadá [71, 74], da Austrália [63], da Turquia [17, 61, 107], do Kosovo [65], de Israel [51], do Japão [12, 40, 52], da China [58] e de Taiwan [21]. Um dos doentes norte-americanos com tipo 2 era filho de mãe de ascendência chinesa e pai europeu [14]. Nenhuma variante fundadora nem agregação populacional foi descrita; a única população fundadora mencionada no diferencial é a franco-canadiana, nas atresias intestinais múltiplas por TTC7A [20]. A distribuição geográfica dos relatos reflete onde há serviços de genética e publicação, e não a frequência real da síndrome.

Em Portugal, Gouveia et al. publicaram em 2023, a partir de Vila Nova de Gaia e do Porto, o diagnóstico pré-natal de uma deleção de 1,5 Mb em 2p24.3 com MYCN num feto com microcefalia isolada, herdada do pai [18]. Do Brasil, as fontes consultadas não incluem casos publicados; o livro brasileiro de síndromes genéticas inclui a síndrome de Feingold no diagnóstico diferencial da associação VACTERL [83]. A ausência de dados brasileiros nas fontes não demonstra a inexistência de casos.

9.3. Populações especiais

A variabilidade entre gémeos monozigóticos foi descrita por Blaumeiser et al., e em 2026 foi publicada uma entrevista à mãe de gémeos monozigóticos com a síndrome [57, 105]. Os dados de adultos são escassos e concentram-se no tipo 2: um homem de 28 anos com dor musculoesquelética crónica, contraturas, fenómeno de Raynaud, depressão e perturbações do sono, o seu pai de 70 anos com apneia obstrutiva do sono, hipogonadismo hipogonadotrófico de início tardio, cataratas e doença coronária, a trabalhar como contabilista, e uma mulher de 58 anos com queratocone [14, 55]. Nenhum destes achados tem nexo causal estabelecido com a deleção [14]. No tipo 1, a maioria dos adultos vive de forma independente, e vários foram diagnosticados apenas como progenitores de crianças afetadas, com profissões como agricultor e tratorista [3, 15, 29]. As fontes não descrevem desfechos de gravidez em mulheres com tipo 2 nem séries de gravidez no tipo 1 [29].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

As redes europeias pertinentes são a ERN ITHACA, para anomalias congénitas e défice intelectual, e a ERNICA, para as atresias e outras anomalias digestivas [24, 25]. A EAT (Federation of Esophageal Atresia and Tracheo-Esophageal Fistula support groups) federa as associações europeias de atresia esofágica, a TOFS (Tracheo-Oesophageal Fistula Support) apoia as famílias no Reino Unido, e a Unique apoia famílias com alterações cromossómicas raras, incluindo deleções de 2p24 e 13q [109–111]. O GeneReviews lista também a Children's Craniofacial Association, a Face Equality International, a Learning Disabilities Association of America, o MedlinePlus e a REACH, associação britânica para diferenças dos membros superiores [3]. As fontes consultadas não identificam associações portuguesas ou brasileiras específicas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Diagnóstico pré-natal de síndrome de Feingold tipo 1 por microcefalia fetal isolada (Portugal)

Gouveia et al. descreveram uma mulher de 30–39 anos, G3P1, sem antecedentes relevantes e com rastreio combinado do primeiro trimestre negativo [18]. Na ecografia morfológica das 21+2 semanas, o perímetro cefálico estava 1 desvio-padrão abaixo da média (172,2 mm), e o exame ficou incompleto por imagem subótima; na repetição às 23+6 semanas, o perímetro cefálico desacelerara para mais de 2 desvios-padrão abaixo da média (191,5 mm, abaixo do percentil 5), com as restantes biometrias no percentil 5 e sem outras malformações [18]. Uma equipa de obstetras, pediatra e geneticista propôs amniocentese, feita às 24+1 semanas: a pesquisa de citomegalovírus e a QF-PCR para os cromossomas 13, 18, 21, X e Y foram negativas, e o aCGH fetal (Agilent 8×60k) mostrou uma deleção de cerca de 1,5 Mb em 2p24.3 com MYCN [18]. A RM fetal às 24+0 semanas confirmou a microcefalia, com biometrias supratentoriais e infratentoriais mais de 2 semanas abaixo da média, e o ecocardiograma fetal foi normal [18]. O pai tinha a mesma deleção, sindactilia 2–3 dos pés, dificuldade de aprendizagem ligeira e perímetro cefálico de 55 cm (percentil 3); a mãe era normal, e a avó paterna revelou-se depois também afetada [18].

O casal decidiu prosseguir a gravidez [18]. Às 33+1 semanas, a microcefalia persistia (2–3 desvios-padrão abaixo da média), sem outras malformações; o parto foi eutócico às 39+6 semanas, e a recém-nascida pesava 2850 g, com índice de Apgar de 9/10, microcefalia, clinodactilia bilateral do 5.º dedo, encurtamento bilateral das falanges médias dos 2.º e 5.º dedos, sindactilia bilateral 2–3 dos pés e fendas palpebrais curtas [18]. O ecocardiograma, o eletrocardiograma, a ecografia abdominal (para excluir atresia), as funções hepática e renal e a ecografia transfontanelar foram normais, tal como no pai [18]. Aos 13 meses, o crescimento estatural e ponderal estava entre os percentis 3 e 15, o perímetro cefálico ligeiramente abaixo do percentil 3 e o desenvolvimento neuromotor sem alterações major [18]. As fotografias dos pés com sindactilia (Figura 6) e das mãos com clinodactilia do 5.º dedo (Figura 7) mostram os sinais que permitiriam reconhecer o pai antes do diagnóstico fetal; a legenda original da Figura 6 refere «sindactilia do quinto dedo», mas a imagem é dos pés e a sindactilia descrita no texto é a dos dedos 2–3 [18]. O artigo situa o primeiro relato da síndrome em 1997, quando a descrição original é de 1975 [18, 26].

O caso mostra três pontos do artigo: a microcefalia fetal pode ser o único sinal ecográfico, a deleção pode ser herdada de um progenitor com expressão ligeira nunca diagnosticado, e a avaliação neonatal dirigida (ecocardiograma, ecografia abdominal e renal) segue as recomendações gerais [3, 18]. A amniocentese às 24 semanas foi mais tardia do que a janela ideal das 15–17 semanas proposta pelos próprios autores, por a microcefalia só se ter tornado evidente no segundo exame [18].

10.2. Caso complementar: atresia esofágica em irmãos de uma família de três gerações (Polónia)

Klaniewska et al. descreveram dois irmãos com atresia esofágica tipo C, ambos operados por toracoscopia no 2.º dia de vida, com estenose anastomótica tratada por dilatações endoscópicas (aos 13 e 15 meses num, aos 14, 20 e 23 meses no outro) e, no segundo, impactação de bolo alimentar aos 27 meses sem estenose [29]. O exoma identificou NM_005378.6:c.266dup p.(Ser90GlnfsTer176), prevista para degradação por NMD, presente também num irmão de 9 anos sem atresia e com défice intelectual, na mãe, que só tinha microcefalia, e no avô materno, com microcefalia e intelecto limítrofe [29]. Um primo operado de atresia duodenal não tinha a variante, o que mostra que nem toda a atresia numa família afetada pertence à síndrome [29]. A genealogia e a sequenciação (Figura 1), os fenótipos (Figura 2) e a sindactilia dos pés e dos dedos (Figura 3) estão no artigo; as legendas foram consultadas [29]. As dilatações seguiram a abordagem das estenoses sintomáticas preconizada pela ESPGHAN-NASPGHAN [77].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

No tipo 1, a atresia gastrointestinal é o principal determinante da morbilidade precoce; depois da correção, os relatos descrevem estenoses anastomóticas tratáveis e alimentação normal ou quase normal na idade pré-escolar [3, 29]. A maioria dos adultos vive de forma independente, e o défice intelectual franco é raro [3]. O refluxo vesicoureteral com displasia renal pode levar a insuficiência renal, incluindo doença renal terminal aos 6 anos num relato [3, 67]. A hipoacusia profunda com agenesia do nervo coclear limita a reabilitação [68]. As deleções maiores de 2p24 associam-se a défice intelectual mais acentuado [5, 15]. No tipo 2 há adultos na sétima e oitava décadas com vida profissional, e as morbilidades descritas são a baixa estatura, a dilatação aórtica, os problemas de memória, sono e humor e a dor musculoesquelética crónica [14, 55]. Na MPAPA, o primeiro doente tinha défice intelectual grave, e os dois neuroblastomas entraram em remissão após tratamento [12]. As fontes não têm dados de sobrevivência nem de esperança de vida para nenhuma das entidades.

11.2. Vigilância

No tipo 1 e no tipo 2 não há vigilância oncológica, porque a perda de função de MYCN e a deleção de MIR17HG não conferem risco tumoral conhecido [3, 9]. O protocolo de neuroblastoma aplica-se à MPAPA por extrapolação: a AACR exige, para recomendar vigilância, segregação com neuroblastoma em pelo menos dois indivíduos de duas genealogias ou prevalência de neuroblastoma de pelo menos 1% nos portadores, e incluiu a duplicação de 2p24, também um ganho de dosagem de MYCN, mas não a MPAPA, com neuroblastoma em 2 dos 3 doentes descritos [12, 23]. Nishio et al. defendem tratar a MPAPA como síndrome neoplásica hereditária, sem especificar protocolo [12]. Como 80% dos neuroblastomas são diagnosticados até aos 6 anos e 98% até aos 10 anos, a vigilância termina aos 10 anos; a RM substitui a ecografia quando esta é tecnicamente inadequada [23, 106]. A versão de 2024 reduziu a frequência da radiografia do tórax em relação à de 2017, que a fazia em cada visita [23, 106]. A síntese de 2025 do mesmo workshop identificou perto de 100 síndromes de predisposição ao cancro pediátrico com benefício de vigilância dirigida e assinalou que poucos estudos avaliaram a eficácia dessa vigilância [112].

11.3. Transição para a idade adulta

Os doentes operados de atresia esofágica devem passar para um médico de adultos com experiência na doença, com programa de transição específico, endoscopia na transição e a cada 5–10 anos e vigilância de Barrett segundo os consensos [77, 94, 96]. A transição educativa e social começa na adolescência [3]. No tipo 2, o ecocardiograma de seguimento e a atenção ao humor, à memória, ao sono e à dor musculoesquelética mantêm-se na idade adulta [14]. Nos doentes do tipo 2 tratados com GH, a PES recomenda reavaliar o eixo somatotrófico na transição, depois de pelo menos um mês sem GH, no défice isolado idiopático ou com hipófise pequena, começando pelo IGF-1 e passando à prova de estimulação se for baixo, e dispensa o reteste no défice com três ou mais défices hipofisários, variante causal documentada ou defeito estrutural hipotálamo-hipofisário específico (exceto a neuro-hipófise ectópica) [98]. A diretriz não trata a deleção de MIR17HG nem o quisto da bolsa de Rathke, pelo que a classificação de um doente como o de Muriello et al. num destes grupos é uma decisão individual [14, 98].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Feingold é uma classe de doenças autossómicas dominantes definida pelo défice de dosagem de um eixo de desenvolvimento em que MYCN ativa o agrupamento miR-17~92. O tipo 1 resulta da haploinsuficiência de MYCN, por variantes de perda de função ou por deleções que podem englobar genes contíguos em 2p24, e associa braquimesofalangia dos 2.º e 5.º dedos, sindactilia dos dedos dos pés, microcefalia, fendas palpebrais curtas e, em cerca de um terço a metade dos doentes, atresia esofágica ou duodenal, com défice de aprendizagem em geral ligeiro [3, 38]. O tipo 2 resulta da deleção de MIR17HG em 13q31.3, partilha o padrão esquelético e a microcefalia, não tem atresia e acrescenta baixa estatura mais frequente, défice de hormona de crescimento, válvula aórtica bicúspide e dilatação aórtica [14, 17]. O ganho de função de MYCN produz o quadro inverso, com megalencefalia, polidactilia pós-axial, ventriculomegalia e neuroblastoma na lactância [12].

O reconhecimento depende do exame das mãos e dos pés de qualquer recém-nascido com atresia e da avaliação dos progenitores, porque cerca de 60% dos casos do tipo 1 são herdados de pais com expressão por vezes mínima [3, 16]. O CMA deteta as deleções dos dois tipos, e a sequenciação de MYCN com análise de número de cópias ou o exoma detetam as variantes pontuais; cerca de um terço dos doentes com diagnóstico clínico permanece sem causa identificada, e os fenótipos graves justificam a procura de um segundo diagnóstico [3, 16, 28]. A transcrição de variantes deve usar o transcrito NM_005378.6, e as missense fora do domínio bHLH exigem evidência adicional antes de serem consideradas patogénicas [10, 46].

Não há tratamento específico. A gestão segue as diretrizes da atresia esofágica da ESPGHAN-NASPGHAN e da ERNICA, com cirurgia em centros especializados, supressão ácida, vigilância endoscópica ao longo da infância e da idade adulta e transição estruturada, a que se juntam a vigilância renal, cardíaca, audiológica e do desenvolvimento [3, 76, 77, 94]. No tipo 2, o ecocardiograma no diagnóstico e o estudo do défice de hormona de crescimento perante baixa estatura são recomendações dos autores da maior série [14]. Na MPAPA, a vigilância de neuroblastoma até aos 10 anos aplica-se por extrapolação do protocolo da AACR [23]. O risco de recorrência é de 50% para os filhos de um portador, muito superior ao das atresias não sindrómicas e da associação VACTERL, o que torna o diagnóstico diferencial determinante no aconselhamento [3, 29, 83].

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