Síndrome de Duplicação Invertida com Deleção do Braço Curto do Cromossoma 8, invdupdel(8p), e Outras Perturbações Cromossómicas 8p

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne a entidade principal, a duplicação invertida com deleção terminal do braço curto do cromossoma 8, e as restantes perturbações cromossómicas recorrentes de 8p com que partilha mecanismo, região genómica e diagnóstico diferencial. A invdupdel(8p) não tem entrada fenotípica própria no OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), nem capítulo no GeneReviews; a diretriz de referência é o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) francesa, de 2022 [1].

1. Introdução

1.1 Definição

A síndrome de duplicação invertida com deleção do braço curto do cromossoma 8, abreviada invdupdel(8p) ou inv dup del(8p), é uma anomalia cromossómica estrutural complexa em que o mesmo cromossoma 8 apresenta, de forma contígua, uma perda do segmento terminal de 8p e um ganho de um segmento intersticial de 8p cuja orientação está invertida. O PNDS francês define-a como um rearranjo que associa o ganho de um fragmento invertido do braço curto e a perda da extremidade do mesmo braço, responsável por anomalias do desenvolvimento variáveis, isoladas ou polimalformativas, associadas a uma perturbação do neurodesenvolvimento que pode chegar à polideficiência [1]. Na forma recorrente, a estrutura molecular tem três componentes: uma deleção distal de cerca de 6,7 Mb (8p23.3-p23.1), um segmento intermédio de cópia normal com cerca de 5 Mb situado entre dois blocos de repetições de 8p23.1, e uma duplicação invertida cujo extremo distal coincide com esse bloco repetitivo e cujo extremo proximal varia de doente para doente, entre 8p22 e 8p11 [7, 8, 15]. A cariotipagem descreve habitualmente o cromossoma como der(8)del(8)(p23.1)dup(8)(p23.1p11.2) ou como inv dup del(8)(qter→p23.1::p23.1→p11.2:) [16, 17].

1.2 Panorama histórico

O primeiro relato atribuído à entidade é o de Weleber e colaboradores, em 1976, que descreveram uma criança com atraso psicomotor e anomalias múltiplas, entre as quais agenesia do corpo caloso e fenda palatina, nascida após inseminação artificial com dador, cujo material cromossómico adicional foi interpretado como uma duplicação-deficiência do braço curto do cromossoma 8 [8, 18]. Em 1982, Jensen e colaboradores, já com pelo menos 13 casos publicados e 8 por publicar, caracterizaram a inv dup(8p) como uma aberração estrutural de novo não aleatória e usaram a atividade eritrocitária da glutationa redutase, aumentada só no doente cuja duplicação incluía 8p21.1, para atribuir o gene GSR a essa sub-banda; o facto mostrou também que os pontos de quebra diferiam entre doentes [19]. Em 1993, Feldman e colaboradores reuniram 10 doentes norte-americanos e notaram que a inv dup(8p) era uma das duplicações mais frequentes nos seus laboratórios, comparável em frequência às deleções clássicas de Wolf-Hirschhorn e cri-du-chat, enquanto Minelli e colaboradores, no mesmo ano, mostraram em 10 doentes que a duplicação 8p12-p22 se acompanhava sempre da deleção do locus D8S7 em 8p23.1 e que a anomalia era de origem materna [20, 21].

A demonstração de que quase todas as inv dup(8p) tinham uma deleção telomérica veio com a FISH: Guo e colaboradores confirmaram a perda de 8p23.3-pter em 3 de 7 casos e propuseram a designação inv dup del(8p) [16]. Floridia e colaboradores, em 16 casos de 1996, mostraram que estes cromossomas podem ser dicêntricos ou monocêntricos, que a região distal de 8p23 está sempre eliminada, que um segmento de 8p23 proximal fica em cópia única e que a origem é sempre materna, e propuseram que o rearranjo nasce de um emparelhamento anómalo dos dois cromossomas 8 na meiose I materna, com crossing-over entre sequências repetidas invertidas [22]. Em 2001, Giglio e colaboradores identificaram essas sequências como dois clusters de genes de recetores olfativos em 8p23.1 e demonstraram que todas as mães estudadas eram heterozigóticas para uma inversão submicroscópica delimitada por esses clusters, presente em 26% de uma população de ascendência europeia; o mesmo mecanismo explica o marcador supranumerário recíproco +der(8)(8p23.1pter) e a deleção intersticial recorrente 8p23.1 [11]. Shimokawa e colaboradores confirmaram o modelo em cinco doentes japoneses e encontraram a inversão em 39% dos alelos de uma população japonesa [15].

Com a análise cromossómica por microarray, a entidade passou a ser descrita pelas coordenadas genómicas, e os estudos mais recentes reúnem-na com as deleções e duplicações de 8p sob a designação de perturbações cromossómicas 8p (8p-related disorders, 8p cytogenomic disorders): a coorte de Okur e colaboradores, de 2021, comparou 52 doentes com invdupdel(8p), 37 com deleções e 8 com duplicações de 8p [7]; a série francesa de Vibert e colaboradores, de 2022, acrescentou 36 doentes e reviu 99 publicados, e estabeleceu que a invdupdel(8p) é o rearranjo cromossómico recorrente mais frequente em doentes com DI e anomalias do corpo caloso [12]. O PNDS da HAS, coordenado pelo centro de referência de deficiências intelectuais de causas raras da Pitié-Salpêtrière e com participação de associações de doentes, foi publicado em 2022 [1], e uma equipa do Children's Hospital Colorado publicou em 2025 uma proposta de vigilância para as síndromes 8p em geral [23].

1.3 Nomenclatura e classificação

A literatura usa as formas inv dup(8p), inv dup del(8p), invdupdel(8p) e, em textos mais antigos, duplicação-deficiência 8p ou duplicação invertida em tandem 8p [16, 18, 19]. O Orphanet classifica a entidade como síndrome malformativa (ORPHA:96092), com os sinónimos invdupdel(8p) e inverted 8p duplication/deletion syndrome, e com o código CID-10 Q99.8 e CID-11 LD41.P [2]. A Tabela 1.1 resume as classificações em vigor da classe de perturbações cromossómicas 8p.

Tabela 1.1. Classificações das perturbações cromossómicas recorrentes de 8p

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura genómica de 8p

O braço curto do cromossoma 8 tem cerca de 45 Mb e aproximadamente 250 genes codificantes, e quase todos estão incluídos em pelo menos um dos rearranjos recorrentes descritos [7]. A região 8p23.1 contém dois blocos de repetições de baixo número de cópias (LCR, low copy repeats), designados repetido distal (REPD) e repetido proximal (REPP), ricos em genes de recetores olfativos e de defensinas, situados em coordenadas hg19 de cerca de 6,7–8,0 Mb e 11,5–12,5 Mb [7, 8]. Entre os dois blocos existe um segmento de cerca de 5 Mb que, numa fração elevada da população, está invertido: a inversão 8p23.1 foi encontrada em heterozigotia em 26% de uma população de ascendência europeia e com frequência alélica de 39% numa população japonesa [11, 15]. O PNDS cita valores de cerca de 25% e 30%, respetivamente, sem indicar a fonte do segundo [1]. A análise de 12 rearranjos de 8p por Redaelli e colaboradores mostrou um contínuo de fragilidade em todo o braço, com pontos de quebra concentrados no telómero e em 8p23.1, junto do cluster de beta-defensinas e dos LCR de recetores olfativos [26]; Yu e colaboradores, em 966 crianças com perturbações do desenvolvimento estudadas por microarray, encontraram 10 CNV (variantes do número de cópias) patogénicas em 8p (cerca de 1%) e identificaram pontos quentes em ~10,45, 24,32–24,82, 32,19–32,77 e 38,94–39,72 Mb [27].

2.2 Mecanismo de formação da invdupdel(8p) recorrente

O modelo aceite assenta numa mãe heterozigótica para a inversão 8p23.1. Na meiose I materna, o cromossoma invertido e o seu homólogo normal formam uma ansa de emparelhamento; um crossing-over desigual entre os blocos REPD e REPP, mediado por recombinação homóloga não alélica (NAHR, non-allelic homologous recombination), produz um cromossoma dicêntrico com dois braços longos e uma porção de 8p em espelho [11, 15, 22]. A rotura desse dicêntrico, entre os dois centrómeros, deixa um cromossoma monocêntrico que perdeu o segmento distal a REPD, conserva em cópia única o segmento entre REPD e REPP e tem duplicado, em orientação invertida, um segmento proximal cujo comprimento depende do ponto onde a rotura aconteceu [7]. Por isso as deleções das invdupdel(8p) recorrentes são praticamente idênticas, enquanto o extremo proximal da duplicação varia: na coorte de Okur, o intervalo eliminado partilhado foi de 1 a 6 697 895 (hg19) e o duplicado partilhado de 12 635 000 a 23 675 945, com extremos proximais muito além deste intervalo [7]; na série francesa de Vibert, caracterizada por CMA em todos os 36 doentes e confirmada por FISH, o extremo proximal da deleção situava-se entre 5 078 168 e 7 753 583 (GRCh37), o extremo distal da duplicação era recorrente, entre 12 404 003 e 12 711 820, em 29 dos 36 doentes, e o tamanho da duplicação ia de 4,9 a 33,7 Mb [12]; nos 12 casos pré-natais de Yang, 11 tinham deleção de 4,5–6,8 Mb, segmento de cópia normal de 4,9–5,5 Mb e duplicação de 8,2–31,3 Mb [8]. Shimokawa e colaboradores notaram que a formação exige dois acontecimentos independentes, a recombinação dentro da ansa e o resgate posterior do dicêntrico, o que pode explicar que a invdupdel(8p) seja rara apesar da frequência da inversão [15]. A origem materna, a heterozigotia das mães para a inversão e a presença, no segmento duplicado, de alelos maternos ora heterozigóticos ora homozigóticos foram confirmadas por marcadores polimórficos [15, 22].

A extremidade partida tem de adquirir um telómero. Na forma típica, a estabilização faz-se por adição direta de repetições teloméricas (telomere healing) [28]; Buysse e colaboradores descreveram uma exceção com captura do telómero de 8q (duplicação adicional de 8q24.13-qter) e uma duplicação de apenas 3,4 Mb, invisível ao cariótipo [28], e Yu e Graf observaram captura de telómero em várias inv dup del de diferentes cromossomas [29]. Uma minoria das invdupdel(8p) não tem segmento intermédio de cópia normal: no caso 12 de Yang, uma deleção de 1,4–1,8 Mb era seguida de imediato por uma duplicação de 33,0 Mb, arquitetura melhor explicada por uma troca tipo U (formação de um dicêntrico em espelho a partir de uma única cromatídea), mecanismo também identificado num de oito casos russos [8, 24]. Kato e colaboradores, ao sequenciar as junções de inv-dup-del não recorrentes, encontraram pequenas regiões intercalares de 1741–3728 pb com micro-homologia, sugerindo um mecanismo replicativo de mudança de molde que gera dicêntricos instáveis [30]; Brewer e colaboradores propuseram um modelo unificador para as CNV invertidas a partir de uma triplicação invertida com junções palindrómicas instáveis [31]. Estas formas não recorrentes diferem da invdupdel(8p) clássica, que Zuffardi e colaboradores excluíram da sua revisão de inv-dup del precisamente por se saber que nasce de NAHR na meiose materna, ao passo que as não recorrentes têm origem predominantemente paterna [32].

2.3 Mosaicismo e discrepância fetoplacentária

O dicêntrico pode chegar intacto ao zigoto e partir-se depois, em divisões pós-zigóticas precoces, em pontos diferentes em células diferentes; daí resultam linhas com del(8p) e linhas com inv dup del(8p), e a seleção das linhas mais viáveis conduz a mosaicismo confinado à placenta, com o embrião a conservar apenas a linha invdupdel, ou a crianças com as duas linhas [33]. Soler e colaboradores encontraram nas vilosidades coriónicas um mosaico i(8q)/del(8)(p11.2) e no líquido amniótico uma dup(8)(p23p11.2) de origem meiótica materna [34], e Huynh e colaboradores relataram um mosaico i(8)(q10)/del(8)(p23) nas preparações diretas das vilosidades, com a invdupdel(8p) típica (deleção de 6,69 Mb e duplicação de 31,49 Mb) nas culturas e nos tecidos fetais e a mãe portadora da inversão críptica [35]. Hand e colaboradores descreveram uma rapariga com mosaico del(8p)/inv dup del(8p) e fenótipo ligeiro, sem as malformações das formas homogéneas [36]. Ciccone e colaboradores mostraram ainda que um dicêntrico 8p de origem paterna, formado sobre a mesma inversão polimórfica mas com outro ponto de quebra, pode gerar deleções terminais não contíguas, só detetáveis por microarray de alta resolução [37]. O PNDS indica que a invdupdel(8p) é homogénea na maioria dos casos e só raramente em mosaico [1].

2.4 Conteúdo génico e mecanismos de dosagem

A invdupdel(8p) combina monossomia de 8p23.3-p23.1 e trissomia de parte de 8p23.1-p11, pelo que o fenótipo resulta de haploinsuficiência na região eliminada e de efeitos de dosagem tripla na região duplicada. Em células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de um doente, os genes da região eliminada foram expressos em média 43% abaixo e os da região duplicada 56% acima de um clone revertente euploide do mesmo doente, e 361 genes, dentro e fora de 8p, tinham expressão diferencial [38]. A Tabela 2.1 situa os genes de interesse em relação aos segmentos do rearranjo recorrente, usando as coordenadas GRCh37 do Ensembl [39] e os intervalos partilhados da coorte de Okur (também em hg19/GRCh37).

Tabela 2.1. Genes de interesse e posição relativa aos segmentos da invdupdel(8p) recorrente

A posição de GATA4 e SOX7 no segmento de cópia normal tem consequência clínica direta: na coorte de Okur, todos os doentes com deleção de GATA4 tinham comunicação interauricular (CIA) e/ou comunicação interventricular (CIV), e 75% tinham também estenose pulmonar, mas GATA4 e SOX7 estavam em cópia normal em todos os doentes com invdupdel(8p) e, ainda assim, mais de um terço destes (38%) tinha CIV e/ou CIA, o que aponta para outro gene ou genes no segmento duplicado [7]. O GeneGuidance sublinha a diferença entre uma variante intragénica de GATA4, que causa sobretudo cardiopatia de septação sem atingimento extracardíaco, e a deleção contígua 8p23.1, que acrescenta hérnia diafragmática e problemas do desenvolvimento [42]. Os autores de Okur priorizaram DLGAP2 e CSMD1 para a deleção distal e RHOBTB2 e CHRNA2 para a duplicação, e enumeraram três genes dentro da duplicação partilhada (TUSC3, VPS37A, RHOBTB2) e dez além dela (NKX2-6, NEFL, CHRNA2, FZD3, TTI2, ERLIN2, PLPBP, ASH2L, DDHD2, KAT6A) associados a doenças neurodesenvolvimentais por mecanismos bialélicos, de perda ou de ganho de função; se algum destes genes é triplossensível permanece desconhecido [7]. Lee e colaboradores destacaram NAV3, relacionado com a migração neuronal, e CNTN4, uma proteína de membrana neuronal, entre os genes desregulados nas células do doente [38].

A presença de genes recessivos no segmento eliminado, como MCPH1 e CLN8, significa que o único alelo restante fica exposto: o Oxford Desk Reference lembra, para as CNV em geral, que uma deleção pode desmascarar um fenótipo recessivo quando o outro alelo tem uma variante de perda de função, e cita o exemplo da síndrome CEDNIK na deleção 22q11.21 [44]. Segundo Vibert e colaboradores, a deleção terminal remove no máximo 73 genes canónicos, dos quais só três estão associados a doença no OMIM: CLN8 (lipofuscinose ceroide neuronal), ARHGEF10 (diminuição da velocidade de condução nervosa) e MCPH1 (microcefalia primária 1); foi descrito adelgaçamento do corpo caloso em três doentes com variantes patogénicas de CLN8, mas nenhum destes três genes se associou a outras anomalias do corpo caloso [12]. As fontes consultadas não descrevem casos de invdupdel(8p) com doença recessiva desmascarada nestes genes.

Tokutake e Chiba relataram um lactente com bronquiolite grave pelo vírus sincicial respiratório, atividade das células natural killer (NK) e concentração de α-defensina baixas, e propuseram que a haploinsuficiência do cluster de defensinas de 8p23.1 contribua para a gravidade de infeções virais; trata-se de um relato único [45].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo

A gravidade correlaciona-se sobretudo com o tamanho da duplicação. O PNDS indica que a DI é proporcional ao tamanho da duplicação [1], e García-Santiago e colaboradores, em sete crianças espanholas com deleções semelhantes e duplicações de tamanho diferente, consideraram que a duplicação explica a variabilidade fenotípica [13]. Fisch e colaboradores, em quatro crianças, não encontraram correlação entre a DI e o tamanho da deleção, mas sim com o comprimento da duplicação em 8p21.1/8p22, e um pequeno locus sobre-expresso em 8p21.3 era comum aos três doentes com traços autistas [46]. Na coorte de Okur, as convulsões motoras foram mais frequentes quando o extremo proximal da duplicação ultrapassava as 37 Mb (9 de 25, 36%) do que quando ficava aquém (4 de 25, 17%); entre os doentes com extremo antes das 37 Mb, 36% tinham hipoplasia e 5% agenesia do corpo caloso, e entre os que o tinham antes das 32 Mb só 2 de 12 tinham hipoplasia, ao passo que, com extremo além das 37 Mb, 35% tinham hipoplasia e 57% agenesia [7]. Na série francesa de Vibert, como as deleções eram quase idênticas, a análise concentrou-se na duplicação: a gravidade da DI correlacionou-se com o tamanho da duplicação (teste de Mann-Whitney), com média de 10 Mb (8,4–16,5) nos doentes com DI ligeira e de 21,4 Mb (10,4–30,3) nos doentes com DI grave (p = 0,0045), e a única criança sem atraso, avaliada aos 18 meses, tinha a menor duplicação da série (4,9 Mb) [12]. Ao juntar 27 doentes próprios com estrutura do corpo caloso conhecida, 17 doentes da literatura (15 doentes publicados com CMA e imagem e dois doentes de Sajan e colaboradores com duplicação invertida sem deleção e anomalia do corpo caloso), os autores reduziram o intervalo crítico de 10,7 Mb antes proposto por Sajan para uma região duplicada de 5,1 Mb comum a todos os doentes com anomalia do corpo caloso (chr8:22 553 631–27 672 961, GRCh37; a legenda da figura indica 22 553 621 como início) [12]. A região contém 51 genes canónicos, 37 deles no OMIM, quatro com fenótipo neurológico: RHOBTB2 (encefalopatia epilética e do desenvolvimento 64, dominante, com corpo caloso fino em alguns doentes), NEFL (Charcot-Marie-Tooth), CHRNA2 (epilepsia frontal noturna tipo 4) e GNRH1 (hipogonadismo hipogonadotrófico 12); inclui também NEFM e DPYSL2, ligados ao crescimento e à orientação axonal [12]. RHOBTB2 é o candidato mais plausível, porque as variantes da DEE64 alteram a função da proteína em vez de causarem perda de função e a sobre-expressão do ortólogo em Drosophila aumenta a suscetibilidade a crises, mas a presença de duplicações deste gene na Database of Genomic Variants pesa contra; nenhum gene se destaca, e os autores propõem como mecanismo alternativo a disrupção de domínios topológicos de associação (TAD) da cromatina [12]. Em contraste, Yurchenko e colaboradores não encontraram associação entre o mecanismo de formação (recombinação ectópica ou troca tipo U) e o quadro clínico [24]. O mosaicismo atenua o fenótipo, como no caso de Hand [36], e o caso 11 de Yang, com a menor duplicação da série (8,2 Mb) e deleção de 4,5 Mb, foi herdado de um pai sem diagnóstico prévio e, aos cinco anos, a criança não tinha anomalias aparentes [8].

2.6 Penetrância e expressividade

A invdupdel(8p) recorrente associa-se a um atraso do desenvolvimento em quase todos os portadores (97% na série de Vibert) [12], mas a expressividade vai da polideficiência a formas ligeiras, como as descritas por Yenamandra e colaboradores e por Hand e colaboradores [36, 47]. A transmissão familiar, rara, ocorre a partir de portadores com défice ligeiro: o PNDS cita uma família com transmissão em duas gerações, a série francesa incluiu cinco indivíduos da mesma família (dois irmãos e os seus filhos, em duas gerações), todos com DI ligeira a moderada sem malformação major e portadores de uma das menores duplicações da série (8,4 Mb), e Yang relatou uma transmissão paterna [1, 8, 12].

2.7 Investigação pré-clínica em modelos celulares

Lee e colaboradores, em 2026, obtiveram iPSC de um doente com invdupdel(8p) e procuraram eliminar o cromossoma 8 rearranjado. Como a perda espontânea do cromossoma anormal exigiria, numa só linhagem, a perda do homólogo rearranjado e a duplicação do homólogo normal, nenhum revertente espontâneo foi isolado; os autores usaram duas estratégias, o inibidor da cinase TTK (MPS1) AZ3146 em dose subletal para aumentar a má segregação cromossómica e o sistema KaryoCreate, em que uma dCas9 cataliticamente inativa dirige uma proteína do cinetocoro deficiente em checkpoint para o centrómero do cromossoma 8, passando por um intermediário trissómico [38]. Obtiveram um clone revertente euploide, confirmado por sequenciação genómica de baixa cobertura e com isodissomia paterna do cromossoma 8 demonstrada por marcadores STR. O revertente proliferava mais depressa; as células do doente tinham um defeito de sobrevivência e de especificação neuronal (neurónios MAP2+) durante a diferenciação neural, parcialmente corrigido pelo cocktail citoprotetor CEPT (chroman-1, emricasan, poliaminas e trans-ISRIB), e as dendrites do revertente eram mais maduras [38]. É um resultado pré-clínico, in vitro, de um único doente; os autores sublinham que a isodissomia resultante e o imprinting exigem avaliação antes de se pensar numa terapia cromossómica, e não há qualquer estudo em humanos [38].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes de dados e limites

A descrição clínica apoia-se em três tipos de dados. O PNDS francês sintetiza a literatura e a experiência dos centros de referência e dá percentagens arredondadas [1]. A coorte de Okur e colaboradores (Columbia University, 2021) recrutou 97 indivíduos, 53 dos Estados Unidos, 14 do Reino Unido e 20 de outros países europeus, com dados de registos clínicos e de entrevistas aos cuidadores, e apresenta uma tabela comparativa para 49 doentes com invdupdel(8p) recorrente, de idade média 7,1 anos (0,9–27,2) [7]. A série francesa de Vibert e colaboradores, de 2022, reuniu pela rede Achropuce 36 novos casos (33 doentes e três fetos de interrupções médicas da gravidez às 27, 29 e 30 semanas, cinco doentes da mesma família), 23 do sexo feminino e 13 do masculino, com idades de 4 meses a 40 anos (média 8 anos e 11 meses), dados recolhidos por questionário padronizado preenchido pelos clínicos e ressonância magnética revista por um neurorradiologista em 24 doentes; dois doentes morreram, um aos 4 anos de causa não especificada e outro aos 4 meses com hérnia diafragmática; os autores reviram ainda 99 doentes publicados entre 1977 e maio de 2021 [12]. A série do Children's Hospital Colorado e do estudo de história natural do Project 8p (162 doentes com perturbações 8p, 81 com invdupdel) acrescentam dados neurológicos [12, 25]. Os estudos são de recrutamento por centros especializados e por associações de doentes, com dados frequentemente reportados pelos cuidadores; nenhum é de base populacional, e a informação sobre adolescentes e adultos é escassa [1, 7]. Os dados descrevem a evolução sob cuidados habituais (reabilitação, cirurgia cardíaca quando indicada, antiepiléticos); não existem descrições de história natural sem intervenção.

Tabela 3.1. Frequência das manifestações na invdupdel(8p) segundo as principais fontes

As percentagens divergem conforme a série, o modo de verificação e a idade; por exemplo, a frequência da cardiopatia vai de 25% no texto do Orphanet a 65% na coorte de Okur, que contabiliza o foramen oval patente e defeitos de encerramento espontâneo [2, 7].

3.2 Período pré-natal e neonatal

A restrição de crescimento intrauterino (RCIU) é um dos sinais pré-natais mais frequentes segundo o PNDS [1]. Na coorte de Okur, 47% dos doentes com invdupdel(8p) tinham pelo menos um achado pré-natal, sobretudo artéria umbilical única (16%), feto leve para a idade gestacional (14%), achado cardíaco (10%) e alterações do líquido amniótico ou renais (8%); 5 dos 7 fetos com restrição de crescimento nasceram abaixo do percentil 10 [7]. Nos 12 fetos de Yang, os achados foram translucência da nuca aumentada, ventriculomegalia lateral, agenesia do corpo caloso, cardiopatia (incluindo dupla saída do ventrículo direito com CIV), rim poliquístico, artéria umbilical única e onfalocelo, e alguns fetos não tinham anomalias detetáveis no início da gestação [8]. Um feto com displasia polivalvular grave e sinais ecográficos semelhantes aos da trissomia 18 morreu ao 12.º dia de vida [49]. Na série de Vibert, 13 de 34 gestações (38%) tiveram sinais ecográficos: nos três fetos, anomalia do corpo caloso em todos, RCIU num e hipoplasia dos ossos nasais noutro; nos 31 doentes, RCIU em cinco (isolada num, associada noutros a anomalia do corpo caloso e da giração, CIV ou oligoâmnios), tetralogia de Fallot em dois, quisto da bolsa de Blake com CIV muscular num e translucência da nuca transitoriamente aumentada noutro; 5 de 28 (18%) nasceram prematuros, 5 de 28 (18%) eram leves e 6 de 28 (21%) grandes para a idade gestacional [12]. No período neonatal, 92% dos doentes de Okur tinham pelo menos um problema: lactente hipotónico (71%), dificuldade alimentar (63%), sucção fraca (57%), sonolência excessiva (43%), irritabilidade (27%), prematuridade (22%), dificuldade respiratória (18%) e hipoglicemia (18%); os scores Z médios ao nascer estavam dentro da normalidade (peso −0,2; comprimento 0,25; perímetro cefálico 0,1) [7].

3.3 Desenvolvimento, cognição e linguagem

O atraso global do desenvolvimento é a regra e a linguagem é o domínio mais afetado. Segundo o PNDS, 40% dos doentes descritos não adquirem linguagem oral; nos que a adquirem, as primeiras palavras surgem entre os 2 e os 6 anos e a expressão fica muitas vezes limitada a algumas palavras ou frases curtas; mais de 70% andam, em média entre os 2 e os 3 anos, com perturbações da coordenação e tónus flutuante [1]. Na coorte de Okur, a idade média de sentar foi de 17,3 meses (mediana 12), a das primeiras palavras de 29 meses (mediana 24) e a da marcha de 41 meses (mediana 37), atrasos mais marcados do que nas deleções 8p (sentar aos 7–8,7 meses e andar aos 18–19 meses); só 4 de 15 doentes com primeiras palavras faziam frases curtas (idade média 48 meses), e os 11 restantes tinham em média 70 meses [7]. O score composto médio de comportamento adaptativo de Vineland foi de 52 em 39 doentes com invdupdel(8p), com a comunicação como subdomínio mais atingido [7]. Na série de Vibert, 27 de 29 doentes (93%) tinham atraso motor; andavam sem apoio 20 de 25 doentes (80%) com mais de 3 anos e 14 de 15 (93%) com mais de 6 anos, com idade média de aquisição da marcha de 31 meses (15 meses a 9 anos); as primeiras palavras surgiram entre os 24 meses e os 6 anos, 16 de 28 (57%) diziam palavras e, entre 11 doentes com dados pormenorizados, oito só diziam palavras isoladas, dois faziam frases e um conseguia conversar; entre os 19 doentes com 5 ou mais anos, todos tinham DI, grave a profunda em 58% [12]. Fisch e colaboradores encontraram défices cognitivos de ligeiros a graves e comportamento adaptativo muito abaixo do esperado em quatro crianças de 3 a 15 anos [46]. A DI vai de ligeira a grave, até à polideficiência [1].

3.4 Comportamento

O PNDS descreve indivíduos sociáveis, interativos e apreciadores de atividades sensoriais, em quem as dificuldades de comunicação conduzem a intolerância à frustração e a auto e heteroagressividade, e refere perturbação do espetro do autismo (PEA) e défice de atenção [1]. Na coorte de Okur, os problemas neurocomportamentais foram menos frequentes na invdupdel(8p) (43%) do que nas deleções de 8p (75–100%): estereotipias em 22%, agressividade/birras/impulsividade em 14%, perturbações sensoriais em 8%, autismo em 6% e perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 4%, ao passo que na deleção distal 50% tinham autismo e 50% PHDA [7]. Na série francesa, 8 de 31 doentes (26%) tinham perturbação do comportamento (bulimia nervosa em dois, PHDA em dois, baixa tolerância à frustração em dois, auto e heteroagressividade num e estereotipias manuais noutro), quatro de 33 (12%) tinham sinais de alerta de PEA e um tinha o diagnóstico confirmado [12]. Fisch e colaboradores, com a Childhood Autism Rating Scale, identificaram autismo ou traços autistas em três de quatro crianças e PHDA em três [46].

3.5 Neurologia

3.5.1 Tónus e motricidade

A hipotonia axial moderada do lactente é frequente (88% na coorte de Okur) e é seguida, mais tarde, por hipertonia de predomínio nos membros inferiores (39%), às vezes com distonia, que pode complicar-se de retrações tendinosas e contraturas que limitam a mobilidade [1, 7]. Na série de Vibert, 9 de 29 doentes (31%) tinham outros sinais neurológicos: espasticidade periférica ou hipertonia em seis, hipotonia persistente em dois, distonia em dois, parkinsonismo num e dificuldades de motricidade fina noutro; os autores sublinham que a epilepsia e a espasticidade progressiva comprometem a motricidade e a cognição e devem ser detetadas [12]. Microcefalia foi rara (4%) e macrocefalia ocorreu em 10%, três dos cinco casos com hidrocefalia ou ventriculomegalia [7].

3.5.2 Epilepsia

O PNDS estima crises em 30–50% dos doentes, com idade média de início aos 4 anos (2 meses a 9 anos) e tipos variados: ausências, tónico-clónicas generalizadas, mioclónicas, focais motoras e espasmos infantis [1]. Okur registou pelo menos uma crise em 27 doentes (55%): ausências em 37%, crises febris em 18%, tónico-clónicas em 12%, atónicas em 8% e mioclónicas em 4%; 11 de 27 tinham mais de um tipo; o início foi em geral entre 1 e 4 anos; o número de crises ao longo da vida foi de 1–10 ou superior a 100; as ausências duravam menos de um minuto e dois doentes tiveram um estado de mal; metade dos 36 com EEG tinha um traçado anormal, sobretudo lentificação generalizada (26%) e atividade epileptiforme (20%), e quatro tinham EEG anormal sem crises [7]. Na série francesa, 11 de 32 doentes (34%) tinham epilepsia, com início médio aos 3,9 anos (2 meses a 9 anos): ausências em cinco, crises tónico-clónicas generalizadas em três, mioclónicas em dois e focais motoras em dois [12]. Na série de Abbott e colaboradores, a mais recente e a maior, 37% (30/81) dos doentes com invdupdel(8p) tinham tido pelo menos uma crise, contra 35% nas deleções e 15% nas duplicações de 8p, com início médio aos 3,4 anos (do período neonatal aos 16,9 anos); no centro de Colorado, 14 de 42 doentes tinham epilepsia, um era refratário e nove ficaram livres de crises, cinco deles sem medicação [25].

3.5.3 Malformações cerebrais

Segundo o PNDS, 75–85% dos doentes com imagem têm malformações cerebrais, a mais típica das quais é a anomalia do desenvolvimento do corpo caloso (agenesia completa ou parcial, corpo caloso curto ou disgenésico); outras anomalias descritas são alargamento dos espaços subaracnoideus ou dos ventrículos, alterações da substância branca, hipoplasia cerebelosa ou do tronco cerebral, atrofia cortical e subcortical, displasia das artérias vertebral e basilar, malformação de Dandy-Walker, quistos aracnoideus, dilatação da bolsa de Blake, megacisterna e anomalias da giração [1]. Na coorte de Okur, 84% das imagens eram anormais: hipoplasia ou aplasia do corpo caloso em 67%, hidrocefalia ou ventriculomegalia em 27% (em regra ligeira e sem necessidade de derivação), atrofia cerebral ou cerebelosa em 16%, Dandy-Walker em 9% e quistos intracranianos em 9% [7]. Na série de Vibert, 21 de 28 doentes e fetos com imagem ou neuropatologia (75%) tinham anomalias cerebrais e 17 de 27 (63%) anomalia do corpo caloso: agenesia completa em 6 (22% do total; 35% das anomalias calosas), agenesia parcial em 5 (19%), corpo caloso curto e fino em 4 (15%) e hipoplasia (fino com extensão anteroposterior normal) em 2 (7%); 12 dos 17 tinham outras anomalias associadas (alargamento dos espaços subaracnoideus ou dos ventrículos em oito, alterações da substância branca em quatro, hipoplasia cerebelosa e quisto aracnoideu da fossa posterior em dois cada, complexo de Dandy-Walker num), e entre os 11 com corpo caloso normal quatro tinham outras anomalias, como atrofia cortical e subcortical, megacisterna magna ou giração frontal simplificada com lipoma da haste hipofisária; na literatura revista, 36 de 43 doentes com estrutura calosa descrita (84%) tinham anomalia do corpo caloso [12]. A frequência da agenesia aumenta com o tamanho da duplicação (secção 2.5).

3.5.4 Sono

Dificuldades de adormecimento, despertares noturnos e apneias do sono são descritos pelo PNDS, e 45% dos doentes de Okur tinham problemas de sono [1, 7].

3.6 Coração

As cardiopatias congénitas ocorrem em cerca de 40–65% dos doentes, sobretudo CIV (30%) e CIA (15%), mas também tetralogia de Fallot, válvula aórtica bicúspide, persistência do canal arterial (PCA) e foramen oval patente (FOP) [1]. Na coorte de Okur, 26 de 40 doentes avaliados (65%) tinham achados cardiovasculares; os defeitos tenderam a ser minor e a encerrar espontaneamente (19 de 26, 73%), ao contrário das deleções proximais de 8p, que incluem GATA4 (4 de 16, 25%); foram também descritas, raramente, dextroposição das grandes artérias, dupla saída do ventrículo direito, hipoplasia do coração direito, coartação, estenose e regurgitação aórticas, dilatação da aorta ascendente, prolapso mitral, cardiomegalia e arritmia [7]. Na série de Vibert, 12 de 29 (41%) tinham cardiopatia congénita: CIV em três, tetralogia de Fallot em três, válvula aórtica bicúspide em dois, e CIA, FOP, PCA, ápex bífido com ventrículo esquerdo pequeno e regurgitação aórtica intermitente num doente cada; na literatura revista, a frequência foi de 19–26% [12]. Outras séries descrevem tetralogia de Fallot, dextrocardia complexa e estenose pulmonar [17].

3.7 Sistema musculoesquelético

O PNDS descreve particularidades osteoarticulares em cerca de 30% dos doentes, ausentes ou discretas ao nascer e agravadas com o crescimento: hiperlaxidez ligamentar, escoliose, cifose ou hiperlordose, tórax estreito ou deformado, atraso da maturação óssea, polidactilia, pés planos e anteversão femoral [1]. Okur registou alterações musculoesqueléticas em 59%: escoliose em 22%, anomalias vertebrais, hipermobilidade articular, anomalias da anca, pé equinovaro ou equinovalgo e hérnia inguinal em 8% cada, anomalias costais em 6% e pé plano em 4% [7]. Na série de Vibert, 10 de 34 (29%) tinham anomalias ortopédicas: hipermobilidade em cinco, escoliose em quatro, dedos em martelo em três, cifose em dois e, num caso cada, pectus excavatum, tórax estreito, atraso da maturação óssea, polidactilia bilateral, pé plano, pé valgo, hiperlordose e anteversão femoral; na literatura revista, as anomalias ortopédicas atingem 58% e a escoliose 35–63% [12]. A definição do Orphanet refere escoliose/cifose ou luxação da anca em 60% [2].

3.8 Sistema digestivo, alimentação e crescimento

As perturbações da sucção-deglutição nas primeiras semanas ou meses afetam 30% dos lactentes, podem exigir sonda nasogástrica temporária e persistir além do primeiro ano; o refluxo gastroesofágico (RGE) causa desconforto, trava o desenvolvimento da oralidade e pode complicar-se de esofagite; a obstipação é frequente e agravada pela pouca atividade física e pela baixa ingestão de alimentos e líquidos [1]. Okur encontrou problemas gastrointestinais em 88%: obstipação em 73%, RGE em 55%, dificuldade alimentar persistente em 22% e diarreia em 6% [7]. Quanto ao crescimento, os doentes tendem a ter peso e estatura inferiores à média, há poucos dados em adolescentes e adultos [1], 37% tinham má progressão ponderal, 12% baixa estatura (score Z −2,44 a −3,69) e nenhum tinha excesso de peso, em contraste com as deleções de 8p, em que 30–67% tinham excesso de peso [7].

3.9 Sistema geniturinário

As anomalias vesico-renais são pouco frequentes e minor (hidronefrose, hipoplasia renal, rim em ferradura), e podem existir hipospádias e criptorquidia [1]. Na coorte de Okur, 7 de 20 rapazes tinham criptorquidia e 2 de 20 hipospádias, e 12% tinham hidronefrose ou outros problemas renais [7].

3.10 Órgãos dos sentidos e dentes

O PNDS descreve erros de refração (sobretudo miopia, também hipermetropia e astigmatismo), estrabismo, e raramente coloboma da íris, microftalmia e anomalias da retina e do nervo ótico, otites serosas e agudas frequentes e, em alguns doentes, hipoacusia sequelar [1]. Na coorte de Okur, 55% tinham problemas visuais: erros de refração em 29%, estrabismo em 18%, deficiência visual cortical (CVI, cortical visual impairment) em 12% e alterações do nervo ótico em 8% [7]. Numa revisão retrospetiva de 85 doentes com quatro doenças neurogenéticas, Abbott e colaboradores encontraram CVI em 14 de 26 doentes com perturbações 8p (54%), a frequência mais alta das quatro condições, e verificaram que o questionário CCSA-vision tinha 7% de falsos negativos e 1% de falsos positivos [48]. Nos dentes, o bruxismo é frequente e desgasta o esmalte; há esmalte hipoplásico, suscetibilidade a cáries e erupção e queda tardias dos dentes decíduos, e, de forma anedótica, dentes supranumerários ou grandes e hipertrofia gengival [1]; 53% dos doentes de Okur tinham problemas dentários [7].

3.11 Infeções e imunidade

Infeções frequentes foram relatadas em 43% dos doentes da coorte de Okur (otite média em 33%, infeções respiratórias superiores em 16% e urinárias em 14%) [7]. Os relatos de bronquiolite grave por vírus sincicial respiratório com atividade NK baixa e de COVID-19 grave num lactente de 11 meses com doença pulmonar crónica, que precisou de ventilação mecânica e 26 dias de internamento, são isolados e não demonstram uma predisposição específica [45, 50].

3.12 Dismorfismo

As particularidades morfológicas são pouco específicas, podem ser subtis ao nascer ou desenvolver-se durante o primeiro ano e atenuam-se no adulto: fronte proeminente, por vezes com bossas, plagiocefalia, face redonda ou quadrada, micrognatia ou retrognatia, hipertelorismo, enoftalmia, epicanto, macrostomia com lábio superior fino, macrotia, narinas antevertidas e cabelo seco e encaracolado com entradas temporais [1]. Na coorte de Okur, a fotografia facial mostrou cabeça pequena, fronte grande e proeminente, sobrancelhas ligeiramente arqueadas, olhos encovados, ptose ou pálpebras encapuçadas, bochechas cheias, boca larga e micrognatia [7]. Feldman e colaboradores registaram em pelo menos cinco de 10 doentes palato alto, boca grande com lábio superior fino, orelhas malformadas ou de implantação baixa, raiz nasal larga e laxidez articular [20]. Na série de Vibert, 28 de 32 (88%) tinham dismorfismo, sobretudo boca larga (9), fronte larga (6) ou proeminente, hipertelorismo (5), olhos encovados (4), plagiocefalia (4) e macrotia (4), e a revisão da literatura dá 97% [12]; Minelli e colaboradores descreveram boca grande com lábio inferior evertido e orelhas grandes [21].

3.13 Outras perturbações cromossómicas 8p

A classe inclui entidades com fenótipo sobreponível, mas distinto. Na coorte de Okur, as deleções de 8p tiveram atrasos motores menores, mais problemas neurocomportamentais e mais excesso de peso: a deleção distal (n=4, 1–6,7 Mb, o mesmo segmento eliminado da invdupdel) associou-se a autismo e PHDA em 50% e a convulsões em 25%; a deleção proximal e distal (n=9, 10,7 Mb) a CIV em 71%, CIA em 57% e estenose pulmonar em 71%; a deleção proximal (n=12, 3,8 Mb, com GATA4 e SOX7) a CIA em todos, estenose pulmonar em 64%, microcefalia em 58% e PHDA em 58% [7]. Um adulto com deleção distal frequentava a universidade e outro tinha carta de condução, com dificuldades de aprendizagem ligeiras e problemas de atenção, ansiedade e depressão [7]. A deleção 8p23.1 é também uma causa reconhecida de hérnia diafragmática congénita (DIH2), descrita em casos isolados e em 2 de 256 trios com hérnia diafragmática [9]. A duplicação 8p23.1 tem atraso ligeiro a moderado em 11 de 12 doentes pós-natais, dismorfismo ligeiro em 8 de 12 e cardiopatia em 4 de 5 fetos e 3 de 12 doentes pós-natais [10]. O cromossoma 8 recombinante de San Luis Valley tem cardiopatia em 39 de 42 doentes, sobretudo tetralogia de Fallot e outros defeitos conotruncais, e DI moderada a grave em todos [6].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

A invdupdel(8p) quase nunca é reconhecida pela clínica: os sinais são pouco específicos e o diagnóstico é feito pelo estudo citogenético pedido para uma perturbação do neurodesenvolvimento ou uma malformação [1]. O PNDS descreve as circunstâncias habituais por idade. No feto, a suspeita surge perante uma anomalia do corpo caloso ou outras malformações na ecografia obstétrica, embora o seguimento ecográfico possa ser normal [1]. Após o nascimento, a investigação é desencadeada por uma cardiopatia congénita ou por dificuldades alimentares que exigem assistência nutricional num lactente com atraso psicomotor e/ou hipotonia axial; na criança mais velha, por dificuldades de aprendizagem e de adaptação escolar [1]. A invdupdel(8p) é o rearranjo cromossómico mais frequente entre doentes com anomalia do corpo caloso e DI (3% segundo o PNDS), e a associação de anomalia do corpo caloso, hipotonia neonatal com dificuldades alimentares, atraso desproporcionado da linguagem e cardiopatia septal deve levar a pedir CMA sem atraso [1, 12]. O médico de família ou o pediatra encaminha estes doentes para um centro de referência ou de competência de doenças raras orientado para a deficiência intelectual ou as anomalias do desenvolvimento [1].

Tabela 4.1. Contextos de suspeita por idade

4.2 Sinais de alerta e urgências

A regressão das aquisições motoras ou cognitivas, ou o aparecimento de perturbações do comportamento, devem fazer pensar numa crise epilética, mesmo num doente sem crises anteriores [1]. Uma alteração aguda do comportamento obriga a procurar primeiro uma causa somática dolorosa, como RGE, dor dentária, otite média aguda ou fecaloma, com escalas de dor adaptadas a doentes sem linguagem [1]. O agravamento de uma epilepsia estabilizada sob tratamento exige a procura de um fator desencadeante: dor (obstipação, dor ortopédica ou dentária, RGE), infeção (urinária, otite), perturbação do sono, alteração do trânsito intestinal, aumento recente de peso ou má adesão à terapêutica [1]. Pneumonias de aspiração e esofagite são sinais de RGE complicado [1]. Na criança com cardiopatia e infeção respiratória viral, os relatos de bronquiolite e COVID-19 graves recomendam vigilância atenta, sem que haja evidência de um risco imunológico específico [45, 50]. O cartão de emergência para doenças raras, elaborado para a invdupdel(8p) pela fileira AnDDI-Rares, resume os cuidados recomendados e a evitar em urgência [1].

4.3 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a invdupdel(8p). O rastreio pré-natal não invasivo por ADN livre pode sugerir uma duplicação parcial do cromossoma 8, como aconteceu no caso 11 de Yang, mas exige confirmação por teste invasivo [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

Não há critérios clínicos; o diagnóstico é citogenómico. O PNDS exige a demonstração, por CMA associada a cariótipo e FISH, de uma deleção terminal de 8p com duplicação invertida intersticial de 8p [1]. A CMA define o tamanho e a posição exata dos segmentos eliminado e duplicado; o cariótipo e a FISH mostram a estrutura do cromossoma derivado e a orientação invertida, que a CMA não deteta, e permitem distinguir a invdupdel(8p) de uma deleção 8p com duplicação 8p em cromossomas diferentes, por exemplo por translocação parental [1, 8].

5.2 Testes por ordem

A CMA é o teste de primeira linha em DI ou atraso do desenvolvimento inexplicado, PEA ou anomalias congénitas múltiplas: o consenso do International Standard Cytogenomic Array (ISCA) Consortium, com 33 estudos e 21 698 doentes, mostrou rendimento de 15–20%, contra cerca de 3% para o cariótipo de bandas G (excluindo síndromes cromossómicas reconhecíveis), e reservou o cariótipo para síndromes cromossómicas óbvias, história familiar de rearranjo ou abortamentos múltiplos [51]. O Oxford Desk Reference cita um rendimento médio de 18% do array de alta resolução como primeiro teste na DI [52]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda fortemente a sequenciação do exoma ou do genoma (ES/GS) como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento/DI com início antes dos 18 anos [53]; a GS deteta CNV grandes, mas a demonstração da inversão e da estrutura do derivado continua a exigir cariótipo e FISH ou técnicas que leiam a orientação [1]. O cariótipo de bandas G tem resolução de cerca de 5–10 Mb [44]; deteta as invdupdel(8p) com duplicações grandes, mas não duplicações de 3,4 Mb como a de Buysse [28]. A classificação do CNV segue as normas ACMG/ClinGen de 2020, com pontuação quantitativa e cinco classes [54]; a invdupdel(8p) recorrente é patogénica.

Tabela 5.1. Testes e respetivos limites

5.3 Algoritmo diagnóstico

Perante uma criança com atraso do desenvolvimento, DI, PEA ou anomalias congénitas, pede-se CMA. Se a CMA mostrar uma deleção terminal de 8p seguida de uma duplicação de 8p, com ou sem segmento intermédio de cópia normal, confirma-se a estrutura por cariótipo e FISH, de modo a demonstrar o cromossoma invdupdel(8p) e excluir uma translocação desequilibrada, e estudam-se os progenitores por cariótipo [1, 44]. O Oxford Desk Reference lembra que um array pode ser normal num progenitor com rearranjo equilibrado e que, por isso, o estudo parental de rearranjos que envolvem regiões subteloméricas deve usar cariótipo, FISH ou GS [44]. O PNDS recomenda o cariótipo parental para excluir um progenitor paucissintomático portador da própria invdupdel(8p), e considera que a pesquisa da inversão 8p23.1 polimórfica nos progenitores tem interesse limitado e não deve ser sistemática [1]. Uma vez confirmado o diagnóstico, segue-se o bilan inicial por sistemas descrito na secção 11 [1].

5.4 Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar a fórmula ISCN (International System for Human Cytogenomic Nomenclature) do cariótipo e da CMA, com a versão do genoma de referência, as coordenadas de início e fim de cada segmento e o número de cópias, como no caso de Lo Bianco: 46,XX,der(8)del(8)(p23.1)invdup(p12p23.1) e arr 8p23.2p23 (221 611–6 914 076)×1, 8p23.1p12 (12 583 259–32 380 292)×3 [17]. As coordenadas publicadas estão em versões diferentes do genoma (por exemplo hg19 na coorte de Okur) e só se comparam depois de convertidas numa mesma versão, como fizeram Okur e colaboradores com a ferramenta LiftOver [7]. A classe do CNV (patogénico) segue as normas ACMG/ClinGen [54]. Não há variantes de sequência a normalizar em HGVS: a entidade é definida por CNV.

5.5 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A invdupdel(8p) pode ser diagnosticada em vilosidades coriónicas, líquido amniótico ou sangue fetal por CMA e cariótipo; num centro chinês, foram identificados 12 casos em 103 840 diagnósticos pré-natais invasivos com CMA entre 2016 e 2022, todos confirmados por bandas G e CMA [8]. As vilosidades coriónicas podem mostrar linhas diferentes das do feto, como del(8p), i(8q) ou mosaicos, e o resultado das vilosidades deve ser confirmado em líquido amniótico ou tecidos fetais [33–35]. Os achados ecográficos não são específicos e podem faltar no início da gestação [8]. O diagnóstico pré-natal pode ser proposto a casais com um filho afetado de novo, e o diagnóstico genético pré-implantação não é proposto pelo PNDS [1].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial tem dois planos. No plano clínico, a combinação de DI, anomalia do corpo caloso, epilepsia e cardiopatia é partilhada por outras anomalias do cromossoma 8 e por várias síndromes monogénicas; o PNDS destaca a duplicação de 8p, a trissomia 8 em mosaico e as síndromes de Mowat-Wilson, Pitt-Hopkins e Vici [1]. No plano citogenómico, uma CMA com perda distal e ganho de 8p tem de ser distinguida de outros rearranjos de 8p com perfis de dosagem semelhantes, o que exige cariótipo, FISH e estudo parental [1, 44].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da invdupdel(8p)

A distinção mais frequente na prática é entre a invdupdel(8p) e as deleções de 8p, porque o segmento distal eliminado é o mesmo na invdupdel(8p) e na deleção distal: o que distingue a invdupdel é a duplicação, responsável pela maior gravidade motora e cognitiva, pela epilepsia e pela anomalia do corpo caloso, enquanto as deleções têm mais problemas neurocomportamentais, mais excesso de peso e, quando incluem GATA4, cardiopatia septal mais grave com estenose pulmonar [7]. A cardiopatia da invdupdel(8p), com GATA4 em cópia normal, tende a ser minor e a encerrar espontaneamente [7]. A duplicação 8p sem deleção, a trissomia 8 em mosaico e a invdupdel(8p) partilham a agenesia do corpo caloso; na trissomia 8 em mosaico, as pregas palmares e plantares profundas e as malformações ósseas orientam a clínica, e o mosaicismo pode estar ausente no sangue [1, 56]. Num feto, os sinais ecográficos podem simular uma trissomia 18 [49]. Entre as síndromes monogénicas, a invdupdel(8p) só se afasta pela CMA, que deve preceder os painéis ou o exoma num doente com anomalia do corpo caloso e DI [1, 51].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe tratamento curativo nem tratamento farmacológico específico da invdupdel(8p); a gestão é sintomática, adaptada às necessidades de cada doente e conduzida por uma equipa multidisciplinar ao longo de toda a vida [1]. O PNDS fixa os objetivos: seguir a trajetória neurodesenvolvimental e iniciar cedo a reabilitação (terapia da fala com estratégias de comunicação aumentativa e alternativa, fisioterapia, psicomotricidade, terapia ocupacional e ortóptica), rastrear e tratar as complicações neurológicas (espasticidade, epilepsia) e as perturbações do comportamento, incluindo a PEA, rastrear e tratar as malformações cardíacas, geniturinárias e osteoarticulares, os défices sensoriais e as anomalias dentárias, vigiar a nutrição e o crescimento, coordenar os cuidados e informar a família sobre a evolução do conhecimento [1]. Os medicamentos usam-se nas indicações e condições da autorização de introdução no mercado (AIM), e as contraindicações de qualquer novo fármaco, em particular psicotrópicos e antiepiléticos, devem ser verificadas antes da prescrição [1]. Os protocolos cirúrgicos das malformações e o tratamento das complicações não diferem dos da população geral; as intervenções devem ser objeto de uma discussão sobre o benefício esperado e o risco consoante o estado geral, e o pós-operatório deve ser preparado com cuidado no doente com atingimento multivisceral ou polideficiência [1].

Tabela 7.1. Profissionais e funções no seguimento, segundo o PNDS [1]

7.2 Desenvolvimento, comunicação e escolaridade

O seguimento neurodesenvolvimental deve ser pelo menos anual nas crianças, e em cada consulta avalia-se a necessidade de EEG ou RM cerebral, pela possibilidade de aparecimento de epilepsia [1]. Como o atingimento da linguagem oral é constante, a terapia da fala deve começar cedo, com avaliação otorrinolaringológica para excluir um fator agravante, e a comunicação aumentativa e alternativa (CAA) deve ser introduzida precocemente (sistemas de troca de imagens como o PECS, Makaton, língua gestual ou gestos parciais), de forma multimodal e em paralelo com o trabalho da linguagem oral; a CAA melhora as competências recetivas e tem efeito favorável sobre a frustração e as perturbações do comportamento [1]. A escolaridade adapta-se às capacidades avaliadas por bilan psicométrico: inclusão no ensino regular com acompanhante e plano personalizado, unidades de inclusão escolar, ou estabelecimento médico-educativo, que é a orientação da maioria das crianças com invdupdel(8p) em França; a polideficiência pode exigir estruturas próprias [1]. As necessidades de reabilitação e de adaptação pedagógica devem ser reavaliadas regularmente na infância, na adolescência e na idade adulta [1].

7.3 Comportamento e perturbação do espetro do autismo

Uma avaliação pedopsiquiátrica, sobretudo antes da entrada na escola, ajuda a detetar perturbações do comportamento e PEA, se necessário com um centro de recursos de autismo; em função do quadro, podem ser úteis terapias comportamentais, cognitivas, cognitivo-comportamentais, remediação cognitiva ou análise comportamental aplicada [1]. Perante uma alteração aguda do comportamento, procura-se primeiro uma causa somática dolorosa [1]. O PNDS não recomenda fármacos psicotrópicos específicos e lembra que estes podem abrandar o trânsito intestinal [1].

7.4 Epilepsia

A epilepsia é explorada em neuropediatria ou neurologia e tratada segundo o tipo de crise e os exames, sem especificidade própria da invdupdel(8p) [1]. Na coorte de Okur, os doentes com invdupdel(8p) foram tratados com levetiracetam, valproato de sódio, oxcarbazepina, fenobarbital, topiramato e fenitoína, em monoterapia ou associação, e 20 já não precisavam de antiepiléticos; nas deleções de 8p, quatro de cinco doentes com crises mais frequentes ficaram controlados com valproato de sódio [7]. No centro de Colorado, só um de 14 doentes com epilepsia era refratário e nove ficaram livres de crises [25]. Nenhuma fonte define um antiepilético preferencial para a invdupdel(8p); as doses da Tabela 7.2 são as dos rótulos para as indicações gerais de epilepsia e aplicam-se por extrapolação, com a escolha do fármaco a seguir o tipo de crise.

Tabela 7.2. Antiepiléticos usados na coorte de Okur: doses de rótulo (extrapolação de indicações gerais de epilepsia)

A população da invdupdel(8p) reúne vários fatores de risco de hepatotoxicidade do valproato mencionados no rótulo (idade inferior a 2 anos, DI com epilepsia grave, malformações cerebrais), pelo que a sua prescrição em lactentes exige ponderação estrita e monitorização hepática [60]. A educação terapêutica inclui o plano de atuação perante uma crise [1].

7.5 Espasticidade, tónus e ortopedia

A espasticidade e a rigidez articular são frequentes e causam dor, dificuldade de posicionamento e perda de aquisições motoras; o PNDS recomenda prevenção com fisioterapia e ortóteses, eventualmente miorrelaxantes ou injeções locais de toxina botulínica, consulta de MFR ou ortopedia e intervenção da terapia ocupacional nas atividades diárias [1]. A coluna deve ser examinada em cada consulta, à procura de escoliose, tratada como na população geral, tendo em conta a mobilidade reduzida [1]. Para prevenir fraturas, o aporte de cálcio deve ser regular e suficiente, a suplementação de vitamina D faz-se como em todas as crianças e a atividade física regular e adaptada contribui para a densidade óssea [1]; o Comité de Nutrição da ESPGHAN recomenda 400 UI/dia de vitamina D oral nos lactentes e suplementação após 1 ano nos grupos de risco, entre os quais crianças com pouca exposição solar [61].

Tabela 7.3. Toxina botulínica, melatonina, omeprazol e macrogol: doses de rótulo (extrapolação para indicações gerais pediátricas)

7.6 Sono

As perturbações do sono devem ser procuradas sistematicamente, por anamnese e questionário aos cuidadores; no atraso do adormecimento e nos despertares noturnos, a melatonina de libertação prolongada pode ser útil; perante suspeita de apneias, o doente é orientado para um centro de sono, e as apneias graves podem justificar ventilação noturna por pressão positiva prescrita pelo especialista [1]. Na União Europeia, a melatonina de libertação prolongada Slenyto® tem indicação aprovada para crianças e adolescentes com PEA ou doenças neurogenéticas com despertares noturnos, o que abrange a utilização descrita no PNDS (Tabela 7.3) [63].

7.7 Coração

A cardiopatia, quando presente, é tratada médica ou cirurgicamente segundo os protocolos habituais da população geral, e o ritmo do seguimento é decidido pelos especialistas; se a ecocardiografia do bilan inicial for normal, não é necessário seguimento cardiológico sistemático na ausência de sintomas [1]. Na coorte de Okur, 73% dos defeitos encerraram espontaneamente [7].

7.8 Alimentação, refluxo e obstipação

As perturbações da sucção-deglutição e da oralidade exigem terapia da fala especializada [1]. Uma nutrição entérica por sonda nasogástrica pode ser necessária de forma transitória quando o crescimento é afetado; se as dificuldades se prolongarem para além de 6 meses, uma gastrostomia pode evitar a manutenção prolongada da sonda, que prejudica a oralidade, e a indicação é discutida entre gastrenterologia, cardiologia, neuropediatria e restantes intervenientes, em função da dependência da sonda e do risco de aspiração [1]. O RGE exteriorizado, com vómitos, dispensa exames; o RGE não exteriorizado deve ser confirmado por pH-metria de 24 horas antes de iniciar fármacos [1]. O tratamento começa por medidas simples (espessamento dos alimentos, posicionamento durante e após as refeições) e segue com os fármacos habituais, sobretudo inibidores da bomba de protões (doses na Tabela 7.3); no RGE complicado (esofagite, pneumonias de aspiração) não controlado, pode discutir-se uma fundoplicatura de Nissen, eventualmente no mesmo tempo operatório da gastrostomia [1, 64]. A obstipação trata-se primeiro com fibras e hidratação e, se persistir, com laxantes como o macrogol (polietilenoglicol), mantidos pelo menos um mês para evitar recidivas; clisteres e supositórios ficam para situações excecionais, e os fármacos que abrandam o trânsito, como psicotrópicos, merecem atenção [1]. O RCM britânico de Movicol® Paediatric Plain prevê tratamentos de 6–12 meses na obstipação crónica, o que é compatível com a duração mínima de um mês do PNDS (Tabela 7.3) [65].

7.9 Crescimento e nutrição

A estatura, o peso e o perímetro cefálico registam-se nas curvas de crescimento pelo menos de 3 em 3 meses antes de 1 ano e depois de 6 em 6 meses; uma desaceleração ou quebra da curva exige investigação da causa, e uma avaliação dietética para otimizar os aportes é sistemática se o crescimento for anormal [1].

7.10 Aparelho geniturinário

As anomalias renais minor (hidronefrose, hipoplasia renal, rim em ferradura) devem ser diagnosticadas, embora a simples vigilância seja em regra suficiente e o tratamento não seja específico; uma malformação genital como o hipospádias exige parecer cirúrgico [1].

7.11 Visão, audição e saúde oral

Recomenda-se uma consulta oftalmológica anual de rastreio e, pela frequência de erros de refração e estrabismo, um exame sob cicloplegia com atropina por oftalmologista pediátrico pelo menos uma vez e o mais cedo possível; a audição testa-se no bilan inicial e depois perante suspeita de perda auditiva [1]. Dada a frequência da deficiência visual cortical nas perturbações 8p (54% numa série de 26 doentes), a avaliação visual funcional complementa o exame oftalmológico [48]. A escovagem dos dentes começa com a erupção dos primeiros dentes; o seguimento oral é sistemático, à procura de má implantação, apinhamento e cáries, com prevenção por verniz fluoretado conforme o contexto; alguns doentes precisam de profissionais habituados a doentes com deficiência e de sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto (MEOPA), em meio hospitalar ou em redes de cuidados dentários especializados [1].

7.12 Avaliação da dor

O PNDS dedica um anexo à avaliação da dor, por ser frequente a impossibilidade de autoavaliação. Não há escalas específicas da invdupdel(8p); usa-se uma escala validada para a idade, a capacidade cognitiva e o contexto, preferindo a autoavaliação quando possível, e a escala usada na primeira avaliação torna-se a referência [1]. Na heteroavaliação, qualquer mudança do comportamento habitual deve evocar dor; no doente polideficiente ou com PEA, a dor pode manifestar-se por atonia ou regressão, auto ou heteroagressividade, riso paradoxal ou aumento dos movimentos anormais ou da espasticidade [1].

Tabela 7.4. Escalas de dor recomendadas pelo PNDS e limiares de tratamento [1]

7.13 Anestesia, cirurgia e situações de urgência

As cirurgias das malformações seguem os protocolos habituais; a decisão pondera benefício e risco, e o pós-operatório deve ser antecipado nos doentes com polideficiência ou atingimento de vários órgãos [1]. Para a dor pós-operatória, as escalas FLACC modificada e GED-DI estão validadas neste contexto [1]. A cardiopatia, a epilepsia, o RGE com risco de aspiração e a gastrostomia devem constar da informação transmitida às equipas de anestesia; o cartão de emergência para doenças raras da fileira AnDDI-Rares sintetiza os sintomas a considerar e os gestos recomendados e a evitar em urgência, e é entregue e preenchido pelo médico do centro de referência [1].

7.14 Agentes a evitar e precauções farmacológicas

As fontes não identificam fármacos contraindicados pela invdupdel(8p) em si. As precauções decorrem das comorbilidades: o valproato tem aviso de hepatotoxicidade fatal com risco aumentado em crianças com menos de 2 anos, DI com epilepsia grave e doença cerebral orgânica, e de teratogenicidade [60]; a toxina botulínica tem aviso de disseminação do efeito, com risco provavelmente maior em crianças com espasticidade [62]; os psicotrópicos e outros fármacos que abrandam o trânsito agravam a obstipação [1].

7.15 Gravidez e lactação

A maioria dos doentes não tem descendência, mas portadores com défice ligeiro podem transmitir o rearranjo (secção 8) [1, 8]. Numa mulher com invdupdel(8p) e epilepsia, o valproato só deve ser usado se outras opções falharem, pelos riscos de malformações, nomeadamente defeitos do tubo neural, redução do QI e perturbações do neurodesenvolvimento após exposição in utero [60]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes de mulheres com invdupdel(8p).

7.16 Transição para a idade adulta e apoio social

O seguimento por uma equipa multidisciplinar continua na idade adulta, com passagem para estruturas de adultos (geneticista e neurologista) [1]. O PNDS descreve as medidas do sistema francês: isenção de copagamento por doença de longa duração, prestações e orientação pela casa departamental das pessoas com deficiência, estruturas de reabilitação por idade, preparação da passagem à idade adulta 9–12 meses antes dos 20 anos e discussão, a partir dos 18 anos, de uma medida de proteção do adulto vulnerável (curatela, tutela ou habilitação familiar) [1]. Os princípios aplicam-se a outros sistemas de saúde com os instrumentos de cada país. A educação terapêutica ajuda doentes e famílias a compreender a doença e os tratamentos, a agir perante crises epiléticas e situações de desconforto, a prevenir complicações e a dominar gestos técnicos (nutrição entérica, gastrostomia, higiene oral) [1].

7.17 Situação regulamentar

Não há medicamentos autorizados para a invdupdel(8p) nem designações órfãs identificadas nas fontes consultadas. A Tabela 7.5 resume a situação dos fármacos sintomáticos citados.

Tabela 7.5. Situação regulamentar dos fármacos sintomáticos citados

7.18 Ensaios clínicos e novidades

Não há ensaios clínicos de intervenção na invdupdel(8p) nem nas perturbações 8p: uma pesquisa no ClinicalTrials.gov a 6 de novembro de 2026, por «8p syndrome», «chromosome 8p» e «invdupdel», não encontrou estudos pertinentes. A evidência recente é observacional ou pré-clínica (Tabela 7.6).

Tabela 7.6. Estudos recentes (últimos 12 meses ou em curso) e nível de evidência

A investigação de Lee e colaboradores é o primeiro passo descrito no sentido de uma terapia dirigida ao cromossoma anormal: a estratégia classifica-se como engenharia cromossómica ex vivo, sem edição de sequência; a metodologia usa iPSC do doente, indução de má segregação dirigida ao cromossoma 8 (KaryoCreate) ou global (inibidor de TTK), seleção de clones e confirmação por cariótipo, marcadores STR e sequenciação; o resultado pré-clínico é a restauração da euploidia com correção parcial dos defeitos celulares, e os riscos identificados são a isodissomia uniparental resultante, os efeitos de imprinting e o dano genómico das técnicas de má segregação [38]. Não há fase clínica, eficácia em humanos nem via de administração proposta; a utilidade imediata é a de plataforma para estudar genes candidatos [38].

7.19 Recomendações das diretrizes e divergências

O PNDS francês de 2022 é a única diretriz integral consultada e é a referência deste artigo [1]. A proposta norte-americana de Santucci e colaboradores, de 2025, abrange todas as síndromes 8p e propõe uma vigilância própria, cujo conteúdo não foi acessível [23]. Entre o PNDS e as restantes fontes existem as seguintes divergências: o PNDS indica epilepsia em 30–50% e malformações cerebrais em 75–85%, ao passo que a coorte norte-americana e europeia de Okur registou 55% de convulsões e 84% de imagens anormais e a série de Abbott 37% de crises na invdupdel [1, 7, 25]; o PNDS atribui à inversão 8p23.1 frequências de 25% em europeus e 30% em japoneses, enquanto os estudos originais deram 26% (heterozigotia em europeus) e 39% (frequência alélica em japoneses) [1, 11, 15]; o texto do PNDS recomenda consulta oftalmológica anual, enquanto a tabela de consultas fixa exames sistemáticos no período neonatal, aos 9 meses, aos 2,5 anos e aos 6 anos e depois conforme a necessidade [1]. O PNDS não indica doses; as doses deste artigo provêm dos rótulos para indicações gerais e da ESPGHAN para a vitamina D [58–65]. O consenso ISCA e a diretriz ACMG de 2021 sustentam a CMA, e cada vez mais a ES/GS, como primeira linha, ao passo que o PNDS exige ainda o cariótipo e a FISH para caracterizar o rearranjo; as recomendações são complementares [1, 51, 53].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Origem e risco de recorrência

Na grande maioria dos casos, a invdupdel(8p) é esporádica, de novo [1]. O rearranjo forma-se na meiose materna, e quando a inversão 8p23.1 foi procurada encontrou-se numa das mães em todos os casos estudados [1, 11, 15]. A inversão é assintomática e comum (26% de heterozigotia em europeus, 39% de frequência alélica em japoneses) [11, 15], e a prevalência da invdupdel(8p) é muito inferior à que a frequência de portadoras faria esperar; nenhuma das famílias da coorte de Okur relatou recorrência de qualquer rearranjo noutros filhos nem abortamentos de repetição, e a invdupdel(8p) não é frequente nos estudos citogenéticos de produtos de conceção, pelo que o risco absoluto para as portadoras da inversão é considerado baixo [7]. Por isso o PNDS considera que o diagnóstico da inversão paracêntrica tem interesse clínico limitado, sem impacto no aconselhamento, e não deve ser pesquisado sistematicamente [1]. A situação difere das inversões parentais visíveis ao cariótipo: Feldman e colaboradores descreveram um recombinante de uma inv(8)(p12p23.3) paracêntrica materna, para o qual o risco pode ser significativo [20], e, para as inversões em geral, o Oxford Desk Reference indica risco de 10–15% em famílias com um nado-vivo recombinante prévio e cascata desnecessária quando o risco de desequilíbrio viável é inferior a 0,5% [67]. O cromossoma 8 recombinante de San Luis Valley resulta de uma inversão pericêntrica diferente, com risco de 6,2% para o portador [6].

A transmissão da própria invdupdel(8p) é rara, mas existe: o PNDS cita uma família com transmissão em duas gerações, com portadores de DI ligeira; Vibert incluiu cinco indivíduos da mesma família; e no caso 11 de Yang, com deleção de 4,5 Mb e duplicação de 8,2 Mb, o pai, com escolaridade secundária e atividade profissional, tinha o mesmo CNV [1, 8, 12]. A família francesa, a primeira com transmissão documentada da invdupdel(8p) por CMA e FISH em vários membros, mostra que a fertilidade dos portadores pode estar conservada; como não há outras famílias, o risco nas gerações seguintes não pode ser estimado com precisão, e Vibert e colaboradores recomendam informar os portadores deste risco no aconselhamento genético [12]. Por isso o PNDS recomenda, para um casal com um filho afetado, o cariótipo parental, de modo a excluir uma invdupdel(8p) num progenitor paucissintomático [1]. Para um portador, o risco de transmitir um CNV em cada gravidez é de cerca de 50%, como para as outras CNV herdadas [44].

Tabela 8.1. Riscos de recorrência por cenário

8.2 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Após um filho com invdupdel(8p) de novo, o risco de recorrência é muito baixo, mas pode propor-se diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese numa gravidez seguinte [1, 44]. O diagnóstico genético pré-implantação não é proposto pelo PNDS [1]. Quando um progenitor é portador, o diagnóstico pré-natal é oferecido com cautela, porque a expressividade varia e o aconselhamento de pessoas com dificuldades de aprendizagem requer tempo e consentimento adequados [44]. Os resultados das vilosidades podem não refletir o feto e devem ser confirmados em amniócitos [34, 35]. Na série de Yang, 11 de 12 casais optaram por interromper a gravidez e a criança nascida, com a menor duplicação, tinha evolução favorável aos cinco anos, o que ilustra a dificuldade de prever o prognóstico a partir do CNV [8]. A deteção da inversão parental por mapeamento ótico do genoma só foi conseguida com a referência T2T [55].

8.3 Comunicação do diagnóstico e apoio

O diagnóstico deve ser comunicado numa consulta dedicada, em ambiente adequado e com tempo, de preferência na presença de ambos os progenitores ou representantes legais; se quem pediu o estudo não for especialista em anomalias cromossómicas, associa-se um geneticista clínico ou um citogeneticista e, conforme o contexto, um psicólogo, conselheiro genético ou enfermeiro [1]. A informação inclui os resultados, a doença e as suas complicações, a necessidade de seguimento regular, os cuidados previstos, o modo de transmissão e o aconselhamento genético; a presença de um psicólogo é essencial, durante ou logo após a consulta, e deve propor-se uma consulta posterior e os contactos das associações de doentes [1]. Quando o cariótipo parental mostra um progenitor portador, o estudo estende-se aos familiares em risco, função atribuída pelo PNDS ao geneticista clínico [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A incidência habitualmente citada é de 1 em 10 000 a 1 em 30 000 nascimentos [1, 13, 17]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascimento de 3,9 por 100 000 em Itália, derivada de Giglio e colaboradores, uma prevalência pontual mundial na classe inferior a 1 por 1 000 000 e cerca de 60 casos ou famílias publicados [2]; estas entradas medem coisas diferentes (nascimentos num país, prevalência pontual estimada e casos publicados) e não são comparáveis entre si. Desde o primeiro caso de 1976, foram publicados mais de 100 doentes diagnosticados após o nascimento [8], e a série francesa reviu 99 doentes da literatura [12]. Em populações referenciadas, as proporções são indicadores de carga diagnóstica e não de prevalência: 10 de 966 crianças norte-americanas com perturbações do desenvolvimento estudadas por microarray tinham CNV patogénicas em 8p (cerca de 1%), duas delas invdupdel(8p) [27]; 12 de 103 840 diagnósticos pré-natais invasivos num centro chinês de 2016 a 2022 eram invdupdel(8p) [8]; e a invdupdel(8p) é o rearranjo cromossómico mais frequente em doentes com anomalia do corpo caloso e DI (3%) [1]. Feldman e colaboradores consideraram-na, já em 1993, uma das duplicações mais observadas nos seus laboratórios [20].

9.2 Diversidade populacional

A inversão 8p23.1 que predispõe ao rearranjo é frequente em várias populações: 26% de heterozigotia numa população de ascendência europeia e 39% de frequência alélica numa população japonesa [11, 15]. As coortes clínicas vêm sobretudo dos Estados Unidos e da Europa (Okur: 53 dos EUA, 14 do Reino Unido, 20 de outros países europeus; séries de França, Espanha, Itália e Rússia), com séries também do Japão e da China [7, 8, 12, 13, 15, 17, 24]. Não se conhece efeito fundador para a invdupdel(8p); o cromossoma 8 recombinante, com efeito fundador hispânico no sul do Colorado e norte do Novo México, rastreado até uma aldeia do nordeste do Novo México no final do século XIX, é uma entidade diferente [6]. As fontes consultadas não apresentam dados específicos de Portugal ou do Brasil.

9.3 Populações especiais

Os adultos estão sub-representados (idade máxima de 27,2 anos na coorte de Okur; o PNDS assinala poucos dados após a adolescência) [1, 7]. As formas em mosaico e as formas com duplicação pequena podem ser ligeiras e passar sem diagnóstico até à identificação de um filho afetado [8, 36].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede pertinente é a ERN ITHACA, dedicada a síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento [14]. Em França, os centros de referência e de competência das fileiras DéfiScience e AnDDI-Rares asseguram o diagnóstico e o seguimento, e o PNDS lista os centros de referência de deficiências intelectuais de causas raras [1]. As associações de doentes citadas são a La Maison 8p (França), que participou na redação do PNDS, a Valentin APAC (associação francesa de portadores de anomalias cromossómicas), a Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group, Reino Unido) e o Project 8p Foundation (EUA), que financia investigação e mantém um estudo de história natural [1, 7, 68–71]. A partir do estudo de história natural do Project 8p foi desenvolvido um «passaporte do doente» individual que contextualiza os dados de cada criança no seu subgrupo genético, descrito numa pré-publicação [66].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Lo Bianco e colaboradores, de Catânia e do Hospital Pediátrico Bambino Gesù, em Roma, descreveram em 2020 uma rapariga de 8 anos com invdupdel(8p) de novo e fenótipo intermédio [17]. Era a segunda filha de pais não consanguíneos, ambos com glaucoma; a mãe tinha hipotiroidismo diagnosticado aos 33 anos. A gravidez decorreu com várias ameaças de aborto e descolamento placentário no primeiro trimestre, e o parto foi por cesariana eletiva às 39 semanas, com peso de 2640 g (percentil 5), comprimento de 46 cm (inferior ao percentil 3), perímetro cefálico de 36 cm (percentil 95) e índice de Apgar de 9 e 10. Na primeira infância teve atraso do crescimento e hipotiroidismo diagnosticado aos 2 meses, tratado com levotiroxina. Manteve a posição ortostática aos 2 anos e andou sozinha aos 3; até aos 4 anos dizia apenas algumas palavras e, apesar da terapia da fala, aos 8 anos usava cerca de 10 palavras, sem frases [17].

Aos 8 anos pesava 18,9 kg (inferior ao percentil 3), media 121 cm (percentil 10) e tinha perímetro cefálico de 51 cm (percentil 50). Apresentava marmoreado cutâneo transitório, hipertricose generalizada e cicatriz de fístula sacrococcígea; massa muscular hipotrófica e hipotónica, rotação externa dos membros inferiores, joelhos varos, pés planos com tendência à pronação e reflexos osteotendinosos diminuídos; covinhas nos cotovelos e joelhos, tórax em escudo com mamilos invertidos e omoplatas aladas; e dismorfismo com fronte proeminente, sobrancelhas arqueadas, nariz fino de ponta arredondada e narinas antevertidas, filtro plano, lábios finos com comissuras descaídas, micrognatia ligeira e orelhas de implantação baixa rodadas posteriormente, prega palmar única à direita e clinodactilia bilateral do 4.º e 5.º dedos. O comportamento caracterizava-se por emotividade, impulsividade e atenção reduzida, com diagnóstico de PHDA e de atraso grave do desenvolvimento/DI. As análises eram normais, à exceção de IgE de 522 UI/ml e eosinófilos de 10,5% [17].

A RM cerebral mostrou mielinização incompleta, ligeira dilatação dos ventrículos laterais com alargamento dos espaços de líquido cefalorraquidiano (figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7408450/figure/brainsci-10-00451-f001/), ectasia parcialmente quística da glândula pineal (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7408450/figure/brainsci-10-00451-f002/), ectasia quística moderada da cisterna magna e ectasia quística retrocerebelosa sem efeito de massa; a RM de fluxo mostrou turbulência no III e IV ventrículos com volume normal no aqueduto, pelo que não foi necessária derivação. O fundo ocular mostrou papila pálida de bordos nítidos com anel pigmentar peripapilar e distrofia coriorretiniana global, sem sinais de hipertensão intracraniana. Os EEG seriados e a ecocardiografia foram normais, e o ECG mostrou um bloqueio focal de ramo direito. A avaliação foniátrica encontrou sialorreia, amígdalas palatinas volumosas e palato ogival isolado, e a timpanometria mostrou curva tipo C com ausência de reflexo estapédico à esquerda [17].

O microarray de hibridação genómica comparativa (Agilent 8×60K) revelou uma deleção terminal de 6,7 Mb em 8p23.3p23.1 (221 611–6 914 076) e uma duplicação intersticial invertida de 19,8 Mb em 8p23.1p12 (12 583 259–32 380 292), confirmadas e orientadas por FISH com as sondas RP11-45O16 e RP11-139G9; o cariótipo foi 46,XX,der(8)del(8)(p23.1)invdup(p12p23.1), e o rearranjo era de novo [17]. A ausência de cardiopatia e de anomalia do corpo caloso, com uma duplicação de dimensão intermédia, situou a doente numa zona intermédia do espetro, coerente com a correlação entre tamanho da duplicação e gravidade descrita noutras séries [7, 17]. O relato não descreve um plano de seguimento sistematizado; à luz do PNDS, o seguimento incluiria consulta anual em centro de referência, avaliação oftalmológica e auditiva, rastreio de escoliose e de epilepsia e introdução de CAA, dado o atingimento grave da linguagem [1]. Os achados de hipotiroidismo e de IgE elevada não fazem parte do quadro habitual descrito nas séries e podem não estar relacionados com o rearranjo [17].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico é dominado pelo grau de DI e pelo atingimento da linguagem: cerca de 40% dos doentes não adquirem linguagem oral e mais de 70% andam, em média aos 2–3 anos [1]; na coorte de Okur, mais de metade dos doentes com invdupdel(8p) ainda não andava e/ou não dizia as primeiras palavras à data do estudo, e o score médio de comportamento adaptativo de Vineland foi de 52 [7]. A gravidade aumenta com o tamanho da duplicação e as formas em mosaico ou com duplicação pequena podem ser ligeiras [7, 8, 36]. A epilepsia é em regra controlável: 20 doentes da coorte de Okur deixaram de precisar de antiepiléticos, e no centro de Colorado nove de 14 ficaram livres de crises e só um era refratário [7, 25]. As cardiopatias tendem a ser minor e a encerrar espontaneamente (73%) [7]. A espasticidade progressiva, a escoliose e as dificuldades alimentares são as principais fontes de morbilidade ao longo do crescimento [1]. Não existem dados de esperança de vida nem séries de adultos: a idade máxima na coorte de Okur foi de 27,2 anos e o PNDS assinala a escassez de dados em adolescentes e adultos [1, 7]. A maioria dos casos publicados não tem malformações com risco de vida, mas foi descrito um recém-nascido com displasia polivalvular grave que morreu ao 12.º dia [49]. Nas famílias com transmissão, os portadores adultos tinham DI ligeira ou percurso escolar e profissional próprio [1, 8].

11.2 Bilan inicial

Após o diagnóstico, o bilan inicial procura os atingimentos frequentes e adapta-se à idade e aos exames já feitos [1].

Tabela 11.1. Bilan inicial segundo o PNDS [1]

11.3 Vigilância

A coordenação do seguimento prevê uma consulta em centro de referência ou de competência duas vezes por ano nos primeiros 2–3 anos e depois anual na infância, na adolescência e na idade adulta [1].

Tabela 11.2. Vigilância na invdupdel(8p)

A vigilância proposta pelo programa do Children's Hospital Colorado para as síndromes 8p complementa estas recomendações, mas o seu conteúdo não foi consultado [23]. Quanto à oftalmologia, o texto do PNDS recomenda rastreio anual e a tabela de consultas fixa exames sistemáticos no período neonatal, aos 9 meses, aos 2,5 anos e aos 6 anos; os dois esquemas não se excluem, e a tabela define os exames mínimos [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A invdupdel(8p) é um rearranjo cromossómico complexo e recorrente que associa, no mesmo cromossoma 8, uma deleção terminal de cerca de 6,7 Mb, um segmento intermédio de cópia normal e uma duplicação invertida de 8p de tamanho variável. Forma-se quase sempre de novo na meiose materna, por recombinação desigual entre os dois blocos de repetições de genes de recetores olfativos e defensinas de 8p23.1 numa mulher heterozigótica para a inversão polimórfica que os separa, frequente nas populações europeias e japonesas. A incidência estimada é de 1 em 10 000 a 1 em 30 000 nascimentos, e a entidade é o rearranjo cromossómico mais frequente em doentes com DI e anomalia do corpo caloso. O quadro clínico combina atraso global com predomínio da linguagem e DI de ligeira a grave, hipotonia que evolui para espasticidade dos membros inferiores, epilepsia em cerca de um terço a metade dos doentes, anomalias do corpo caloso em dois terços, cardiopatias septais em regra minor, escoliose, dificuldades alimentares, RGE e obstipação, erros de refração e deficiência visual cortical, com dismorfismo pouco específico. A gravidade aumenta com o tamanho da duplicação, e o mosaicismo e as duplicações pequenas associam-se a formas ligeiras, incluindo portadores adultos que transmitem o rearranjo. O diagnóstico faz-se por CMA, que dá as coordenadas, completada por cariótipo e FISH, que mostram a estrutura invertida; os progenitores fazem cariótipo para excluir um portador paucissintomático, e a pesquisa da inversão polimórfica não altera o aconselhamento. O risco de recorrência após um caso de novo é muito baixo; o diagnóstico pré-natal pode ser proposto, com a ressalva da possível discrepância entre vilosidades e feto. Não há tratamento específico: o PNDS francês de 2022 define a gestão multidisciplinar, com reabilitação e CAA precoces, tratamento da epilepsia, da espasticidade, do sono, do RGE e da obstipação pelos meios habituais, avaliação da dor com escalas adaptadas e um calendário de vigilância por idades. A investigação recente acrescenta dados de história natural sobre epilepsia e visão e um primeiro modelo celular de correção do cromossoma anormal, ainda sem tradução clínica.

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