Síndrome de Deleção 10q26

Monossomia 10q distal: deleções terminais e intersticiais da banda 10q26 (10q26.11 a 10q26.3), isoladas ou resultantes de translocações desequilibradas, com nota sobre a perturbação relacionada com EBF3 (síndrome de hipotonia, ataxia e atraso do desenvolvimento) quando a deleção inclui este gene.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Panorama histórico

A primeira descrição de uma deleção parcial do braço longo do cromossoma 10 deve-se a Lewandowski e colaboradores, em 1978, que compararam o doente com o quadro, então já conhecido, da trissomia parcial 10q [22]. Um ano depois, Turleau e colaboradores descreveram uma rapariga de 11 anos com deleção 10q26→qter e propuseram como traços característicos a DI grave, o atraso de crescimento, a microcefalia e uma face longa e triangular com raiz nasal larga e proeminente, ponta nasal pouco desenvolvida, filtro curto e ângulos mandibulares aplanados, notando que vários destes traços se opunham, em «tipo e contratipo», aos da trissomia 10qter [23]. O argumentário do PNDS francês atribui o primeiro caso a Turleau em 1979, mas o texto do próprio PNDS, o OMIM e a literatura primária datam a primeira descrição de 1978 [2, 3, 12].

Em 1985, Shapiro e colaboradores reuniram oito doentes com deleções de diferentes segmentos de 10q, dos quais um tinha deleção terminal 10q26 e quatro resultavam de translocações (8;10) com deleção 10q26 e duplicação 8q24.3, o que mostrou desde cedo a importância dos derivados de translocação nesta região [24]. Mehta e colaboradores (1987) chamaram a atenção para a perturbação do comportamento, ao descreverem um rapaz com hipercinesia, agressividade, défice de atenção e menor necessidade de sono, alternando entre comportamento provocador e afetuoso [25]. Wulfsberg e colaboradores (1989) compararam três novos doentes com 15 publicados e consideraram a combinação de nariz proeminente «em bico», orelhas grandes ou malformadas, DI grave, cardiopatia e anomalias anogenitais suficientemente distinta para sugerir o diagnóstico ao exame clínico, cunhando a designação «síndrome de deleção 10qter» [26, 27]. Schrander-Stumpel e colaboradores (1991) reviram os dados psicológicos de 18 sobreviventes [28], e Wilkie e colaboradores (1993) descreveram dois lactentes 46,XY com genitais externos femininos ou atípicos, concluindo que as deleções terminais 10q se associam de forma marcada ao desenvolvimento genital masculino anómalo e devem ser procuradas no estudo citogenético destes casos [29, 30].

A maior série da era pré-microarray é a de Irving e colaboradores (2003), com 15 casos (oito familiares, quatro de novo e três intersticiais 10q25.2–q26.3) mapeados por hibridação in situ fluorescente (FISH) com sondas de cromossomas artificiais de levedura; numa família com seis afetados e deleção 10q26.2→qter o indivíduo vivo mais velho tinha 63 anos, o que demonstrou que a deleção pode ser compatível com sobrevivência longa e transmissão [2, 31]. Tanabe e colaboradores (1999) tinham já revisto 25 doentes publicados, e Courtens e colaboradores (2006), a propósito de uma rapariga de 13 anos com deleção subterminal 10q26.2 de novo de cerca de 6,1 Mb, reviram 15 doentes com deleção subterminal «pura» [2, 32, 33]. A partir de 2009, o microarray cromossómico permitiu medir com rigor o tamanho das deleções e propor regiões críticas: Yatsenko e colaboradores definiram uma região mínima de sobreposição (SRO, smallest region of overlap) de cerca de 600 kb em 10q26.2 com DOCK1 e C10orf90, e Miller e colaboradores associaram a perda de HMX2 e HMX3 à surdez neurossensorial e às malformações da orelha interna [9, 34]. Entre 2014 e 2025 sucederam-se propostas de regiões críticas para o comportamento (CALY), as anomalias urinárias (10q26.12–q26.13), as anomalias genitais (WDR11), a craniossinostose e o fenótipo cognitivo (INSYN2A, NPS), e a demonstração de que a haploinsuficiência de EBF3, em 10q26.3, causa por si só uma síndrome do neurodesenvolvimento [6, 35–40].

Em novembro de 2022, a HAS publicou o PNDS «Délétion 10q26», elaborado pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento do Centro Hospitalar Universitário (CHU) de Reims, com base numa revisão de 44 publicações (1975–2022) e numa coorte nacional de 37 doentes reunida entre maio de 2020 e maio de 2021 em dez centros de genética franceses, dos quais 33 foram analisados [3, 12]. É, à data de redação, a única diretriz clínica dedicada a esta condição encontrada nas fontes consultadas.

1.2 Nomenclatura e definição das entidades

O termo «síndrome de deleção 10q26» designa uma síndrome de deleção de genes contíguos e não uma doença monogénica; o OMIM identifica-a como #609625, com o título alternativo «síndrome de deleção terminal do cromossoma 10q26» [2]. O Orphanet usa «síndrome de deleção 10q distal» (ORPHA:96148), com os sinónimos deleção 10qter, monossomia 10q distal, monossomia 10qter e deleção telomérica 10q, e reserva ORPHA:1581 para as deleções 10q não distais [1, 14]. Na literatura usam-se ainda «monossomia 10q26», «microdeleção 10q26» e «deleção subtelomérica 10q». O PNDS inclui sob a mesma designação quatro tipos de rearranjo: deleções terminais, deleções intersticiais, rearranjos complexos (por exemplo, duplicação invertida associada a deleção) e derivados de translocação com monossomia 10q26 e trissomia parcial de outro segmento cromossómico [3].

O âmbito abrange três situações. A primeira é a deleção 10q26 «pura», terminal ou intersticial, que constitui o núcleo da síndrome. A segunda é a deleção 10q26 integrada num desequilíbrio duplo (derivado de translocação), em que o fenótipo combina a monossomia 10q com a trissomia do segmento parceiro e que, por isso, foi excluída da análise da coorte francesa quando o fenótipo era discordante [12]. A terceira é a haploinsuficiência de EBF3, que pode ocorrer por deleção pequena de 10q26.3 ou por variante pontual e tem entrada OMIM própria (#617330); é abordada sobretudo como componente do fenótipo das deleções que incluem 10q26.3 e como diagnóstico diferencial [4, 6]. A duplicação 10q distal (trissomia 10q24→qter), descrita por Yunis e Sanchez em 1974, é uma entidade distinta e é tratada no diagnóstico diferencial [41].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura da região 10q26

A banda 10q26 é o segmento terminal do braço longo do cromossoma 10, com mais de 16 Mb e três sub-bandas (10q26.1, subdividida em 10q26.11, 10q26.12 e 10q26.13; 10q26.2; e 10q26.3), rica em genes [3]. O OMIM situa a região da síndrome entre as posições 117 300 001 e 133 797 422 do cromossoma 10 na montagem GRCh38 [2]. Ao contrário das síndromes de microdeleção recorrentes mediadas por repetições de baixo número de cópias (como 22q11.2 ou 7q11.23), não existe uma deleção 10q26 «típica»: os pontos de quebra distribuem-se de 10q26.11 a 10q26.3 e o tamanho varia de menos de 1 Mb a 17,4 Mb [3, 5]. As séries com microarray descrevem deleções de 3,5 a 17,4 Mb nos casos sindrómicos clássicos e deleções de 600 kb a 977 kb nos casos mais pequenos [5, 6, 27, 39]. Como as coordenadas publicadas usam montagens diferentes (muitos trabalhos usam GRCh37/hg19), a comparação de pontos de quebra entre estudos exige conversão para a mesma montagem [10].

A distribuição aproximada dos genes com papel proposto, de proximal para distal, é a seguinte: EMX2 (10q26.11), WDR11 (10q26.12), FGFR2, HMX2, HMX3, CTBP2 e BUB3 (10q26.13), DOCK1, FOXI2, INSYN2A e NPS (10q26.2) e, em 10q26.3, CALY, EBF3, MGMT, GLRX3, PPP2R2D, BNIP3, JAKMIP3, TCERG1L e INPP5A [3, 39, 42–44].

2.2 Mecanismos de formação

As deleções subteloméricas afetam regiões muito densas em genes, adjacentes às repetições TTAGGG dos telómeros e às sequências repetitivas subteloméricas, de modo que perdas pequenas podem ter fenótipo grave [19]. Depois da quebra, a extremidade do cromossoma pode ser estabilizada por três mecanismos: regeneração de um novo telómero na quebra (telomere healing), retenção do telómero original com formação de uma deleção intersticial, ou aquisição de outra extremidade por rearranjo, originando um cromossoma derivado (telomere capture) [19]. As deleções terminais podem ser isoladas ou resultar da segregação desequilibrada de uma translocação recíproca equilibrada num progenitor, associando-se então à duplicação do segmento do cromossoma parceiro [19]. Na literatura da região estão descritos derivados t(8;10), t(6;10), t(10;16), t(4;10) e t(3;10), além de rearranjos complexos com duplicação 10q26.11–q26.2 adjacente a deleção 10q26.2–q26.3 e captura de material satélite de um acrocêntrico [3, 24, 29, 45–47]. O PNDS sublinha que a estrutura da deleção deve ser verificada, porque pode ser complexa (duplicação invertida com deleção terminal), e que a identificação exata do rearranjo condiciona o aconselhamento genético [3].

Duas situações de mosaicismo merecem destaque. Na primeira, o mosaicismo é fetal ou constitucional e o prognóstico pode ser favorável: num feto 46,XY com del(10)(q26.13) em 35–40% das células de amniócitos não cultivados, a proporção de células anómalas diminuiu ao longo da gestação e o recém-nascido tinha fenótipo e desenvolvimento normais aos 4 meses, com 8% de células deletadas na mucosa bucal [48]. Na segunda, o mosaicismo é materno e de baixo grau: deleções 10q25→qter de cerca de 20 Mb detetadas no rastreio pré-natal não invasivo (NIPS) genómico de oito gravidezes não se confirmaram no teste invasivo e correspondiam a mosaicismo materno associado a expansões do local frágil FRA10B, em 10q25 [49].

2.3 Haploinsuficiência e regiões críticas

O mecanismo geral aceite é a haploinsuficiência de um ou mais genes sensíveis à dosagem, contida num modelo de genes contíguos: os doentes têm um cromossoma 10 intacto e outro deletado, e as consequências clínicas resultam provavelmente da presença de uma só cópia dos genes da região [3]. As tentativas de definir regiões críticas produziram resultados parcialmente contraditórios, que se resumem na tabela.

A heterogeneidade destes resultados tem várias explicações possíveis, discutidas por Lin e colaboradores: penetrância incompleta e expressividade variável dos genes da região, existência de várias regiões críticas independentes com contribuição aditiva (modelo de «dois golpes») e número insuficiente de doentes bem caracterizados [10]. Um estudo de transcriptoma numa jovem adulta com deleção 10q26.2→qter de 6,525 Mb (48 genes) sem DI mostrou que DOCK1, C10orf90 e CALY não estavam desregulados no sangue, sugerindo que o mecanismo é mais complexo do que a simples haploinsuficiência de DOCK1 [51]. Em sentido inverso, num prematuro com derivado t(4;10)(q31.22;q26.13) e deleção 10q26.13–q26.3 de 10,77 Mb, a expressão em células mononucleares do sangue periférico estava reduzida para FGFR2, EMX2, WDR11, NSMCE4A, EBF3, DMBT1, CUZD1, CTBP2, CHST15, OAT e LHPP, com diminuição média regional da expressão ao longo do intervalo deletado, compatível com efeito de dosagem [45]. Iourov e colaboradores, num rapaz com atraso psicomotor moderado e dismorfia minor e uma deleção intersticial 10q26.2q26.3 de 5,8 Mb com 24 genes, propuseram PPP2R2D e BNIP3 como candidatos [52]. O PNDS considera fracos os dados que apoiam DOCK1 como gene candidato das anomalias genitourinárias [3].

2.4 Genes da região com evidência específica

EBF3. O gene do fator de transcrição EBF3 (early B cell factor 3), da família COE, participa na diferenciação e maturação neuronal e é reprimido transcricionalmente por ARX [16, 53]. Em 2017, três grupos independentes demonstraram que variantes de perda de função de EBF3 causam uma síndrome do neurodesenvolvimento com DI, ataxia, hipotonia, dismorfia facial ligeira, estrabismo e anomalias genitourinárias [16, 53, 54]. Numa família, dois irmãos afetados herdaram de uma mãe saudável em mosaico a variante NM_001375380.1:c.625C>T, p.(Arg209Trp), validada no VariantValidator sobre o transcrito MANE (o OMIM refere-a no transcrito não MANE NM_001005463.2) [7, 8, 16]. A deleção de 600 kb que inclui EBF3, descrita por Lopes e colaboradores num centro português, e as séries japonesa e italiana com deleções 10q26.3 confirmam que a perda do gene inteiro reproduz o quadro, apoiando a haploinsuficiência como mecanismo [6, 17, 20]. O ClinGen atribui a EBF3 pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) e de triplossensibilidade 0 [11]. Em 41 doentes com HADDS, 2 tinham deleções 10q que interrompiam EBF3, e numa revisão de 47 casos publicados outros 5 tinham deleção 10q26 [4, 55]. Assim, uma parte da hipotonia, da ataxia, do atraso motor desproporcionado e da bexiga neurogénica das deleções 10q26.3 é atribuível a EBF3.

HMX2 e HMX3. São genes homeobox da família NKL, contíguos em 10q26.13 (HMX2 em 10:123 148 136–123 150 672 e HMX3 em 10:123 135 970–123 139 423, GRCh38) [43, 44]. Os ratinhos Hmx2−/− têm hiperatividade, inclinação da cabeça, comportamento em círculo e disgenesia dos três ductos semicirculares; os Hmx3−/− têm defeitos vestibulares graves; os heterozigóticos compostos Hmx2+/− Hmx3+/− são normais e férteis; e os duplos knockout perdem totalmente o equilíbrio, com espasmos, afeção do hipotálamo e da hipófise anterior e morte por volta do 5.º dia pós-natal [43, 44]. Miller e colaboradores observaram surdez neurossensorial congénita com malformações cocleares e vestibulares nos dois doentes cuja deleção incluía estes genes, e o ratinho headbobber, com deleção de 648 kb no cromossoma 7 distal e regulação negativa de Hmx3, Hmx2 e Nkx1.2, reproduz a ausência de canais semicirculares, a fusão do utrículo e do sáculo e a perda do potencial endococlear [34, 56]. O PNDS aceita HMX2 e HMX3 como explicação provável da surdez e das malformações da orelha interna, embora a penetrância seja incompleta [3, 10]. Uma deleção de novo 10q26.11–q26.13 com surdez congénita e disfunção do equilíbrio indica que o gene responsável se situa neste intervalo [57].

DOCK1. Codifica DOCK180, fator de troca de nucleótidos de guanina que ativa RAC (e/ou CDC42) na via RhoG–ELMO–DOCK180–RAC1, implicada na adesão mediada por integrinas, no crescimento de neurites e na fagocitose de células apoptóticas [58]. Foi proposto como gene central da síndrome por estar no SRO de 600 kb, mas não há variantes pontuais de DOCK1 associadas a doença humana nas fontes consultadas e o transcriptoma de Laudier não mostrou desregulação [9, 42, 51].

WDR11. Situado em 10q26.12, associa-se a hipogonadismo hipogonadotrófico 14 com ou sem anosmia (autossómico dominante, OMIM 614858) e a uma perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica recessiva (OMIM 620237) [59]. Choucair e colaboradores propuseram a sua haploinsuficiência como causa das anomalias genitais das deleções 10q26.1, e Sutani e colaboradores descreveram uma variante missense NM_018117.12:c.2108G>A, p.(Arg703Gln) (MANE, VariantValidator) num rapaz com atraso de crescimento grave, comunicação interventricular (CIV) e coloboma, sugerindo contribuição de WDR11 para coloboma, cardiopatia e crescimento [8, 37, 60]. A curadoria do GenCC para a relação com o hipogonadismo é divergente entre submissores e o ClinGen não avaliou o gene [42].

FGFR2, CTBP2, CALY, INSYN2A e NPS. FGFR2 (10q26.13) foi proposto para a dismorfia facial, as anomalias renais e a diferenciação sexual masculina, mas as suas doenças conhecidas (Apert, Crouzon, Pfeiffer) resultam de ganho de função, mecanismo distinto da haploinsuficiência por deleção [36, 37, 42, 61]. CTBP2 codifica um repressor transcricional e a proteína RIBEYE das sinapses em fita, e foi proposto para o fenótipo renal [36, 42]. CALY (calcyon), associado à PHDA, foi proposto para o comportamento [31, 35]. INSYN2A, componente das sinapses inibitórias, e NPS, que codifica o neuropéptido S, foram propostos para o fenótipo cognitivo a partir da menor deleção 10q26.2 conhecida e do intervalo de 500 kb definido em 2025 [39, 40]. O PNDS menciona ainda DPYSL4 como candidato à suscetibilidade para perturbação bipolar e EMX2 como gene da região; para EMX2, a associação com esquizencefalia é considerada limitada ou contestada (ClinGen Limited) e a associação com hipogonadismo hipogonadotrófico é recente [3, 42].

2.5 Desmascaramento de alelos recessivos

Uma deleção hemizigótica pode revelar uma variante recessiva no alelo homólogo. Su e colaboradores identificaram num feto com CIV, restrição de crescimento intrauterino (RCIU) e microcefalia uma deleção 10q26.13–q26.2 herdada da mãe, classificada como provavelmente patogénica, que desmascarava a variante homozigótica c.1544A>G, p.(Tyr515Cys), de MMP21 (gene de heterotaxia recessiva), classificada como de significado incerto [40]. O manual de Oxford lista o desmascaramento de um fenótipo recessivo entre as explicações para a discordância entre um progenitor portador e o filho [19]. A sequenciação do exoma ou do genoma permite analisar em simultâneo o número de cópias e as variantes pontuais [40].

2.6 Herança, penetrância e expressividade

A maioria das deleções é de novo (94% na coorte francesa de 33 doentes); as herdadas provêm de um progenitor com a mesma deleção, muitas vezes menos afetado, ou da segregação desequilibrada de uma translocação equilibrada [3, 12]. O OMIM e o MedlinePlus classificam a transmissão como autossómica dominante, porque uma cópia alterada basta para o fenótipo e o portador transmite a deleção com probabilidade de 50% [2, 13]; o Orphanet regista a herança como «não aplicável» ou «desconhecida», refletindo o caráter maioritariamente esporádico [1]. Ambas as classificações descrevem aspetos reais e não se contradizem.

A expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família e com a mesma deleção [13, 27]. Exemplos documentados são o pai com displasia da anca, ansiedade e dificuldades de aprendizagem cuja filha tinha atraso do desenvolvimento e má progressão ponderal com a mesma deleção intersticial de 5,8 Mb [9]; a mulher grego-cipriota de 29 anos com deleção 10q26.2q26.3 de 6,3 Mb e desenvolvimento e intelecto quase normais [62]; a jovem adulta sem DI com deleção de 6,525 Mb [51]; a mãe com DI ligeira e o filho fetal com a deleção de 860 kb [39]; e os gémeos com perturbação do espetro do autismo (PEA) e deleção 10q26.3 de 977 kb herdada de um pai assintomático, num dos quais também havia uma variante de TRIO herdada da mãe assintomática [5]. Em termos gerais, as deleções maiores ou complexas associam-se a quadros mais graves, e as deleções terminais pequenas foram associadas a DI ligeira com hiperatividade [3, 63].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Frequência das manifestações

As frequências disponíveis provêm de revisões de casos publicados, muitas vezes com denominadores pequenos e viés de publicação a favor dos quadros graves, e da coorte francesa do PNDS. Não existem estudos de história natural prospetivos. Os valores da tabela descrevem, portanto, populações de doentes diagnosticados e não a população de portadores.

Fontes: texto do PNDS e tabelas do argumentário (leitura das tabelas em imagem, páginas 20 a 23) [3, 12]. Nos subgrupos 10q26.1, 10q26.2 e 10q26.3 isolados da coorte francesa os denominadores são de 1 a 6 doentes; por exemplo, DI em 1/1, 2/2 e 3/4, comportamento em 0/1, 2/2 e 3/4 e anomalias renais em 1/1, 1/1 e 2/5, respetivamente [12]. A coorte tinha 3 fetos, 1 criança com menos de 3 anos, 11 entre 3 e 12 anos, 9 entre 12 e 18 anos e 6 adultos, com razão de sexos 0,9 [12].

Numa revisão de 18 doentes com deleção 10q26.12→qter (11 do DECIPHER e 6 publicados, além do caso índice; 11 do sexo feminino), Li e colaboradores observaram dismorfia facial em 70,6%, atraso global do desenvolvimento em 88,9%, cardiopatia em 38,9%, defeitos oculares (estrabismo, blefarofimose, catarata) em 33,3%, anomalias auriculares ou surdez neurossensorial em 33,3%, aplasia ou hipoplasia cerebral em 27,8%, anomalias renais ou urinárias em 27,8% e microcefalia em 22,2% [27]. Na revisão de Lin e colaboradores dos 18 doentes estudados por microarray até 2016, a dismorfia craniofacial e o atraso do desenvolvimento estavam presentes em praticamente todos [10].

3.2 Período pré-natal e neonatal

Os sinais ecográficos são inespecíficos: feto leve para a idade gestacional ou RCIU, oligoâmnios ou hidrâmnios, anomalias esqueléticas, renais ou genitais (incluindo discordância entre o sexo ecográfico e o cariótipo fetal), cardiopatia ou malformação cerebral; o PNDS sublinha que não há sinais pré-natais consensuais que apontem especificamente para a deleção [3]. A obstrução vesical aparentemente isolada, sobretudo em fetos do sexo feminino, deve fazer considerar a monossomia 10qter [64]. Movimentos fetais diminuídos foram descritos [65].

Ao nascimento, pode haver prematuridade com dificuldade respiratória e hipotonia persistente, com infeções respiratórias recorrentes favorecidas pela prematuridade, pela reanimação ou por atresia das coanas; a hipotonia é tipicamente axial, com hipertonia segmentar [3]. Uma dificuldade respiratória com infeção das vias aéreas superiores pode surgir alguns meses depois do nascimento e ser fatal [3]. O PNDS atribui a Wulfsberg e colaboradores uma mortalidade neonatal de 23% «em 10 doentes», ligada à prematuridade e, em três, a cardiopatia; a percentagem é incompatível com esse denominador, e o artigo original é uma revisão de 18 doentes (3 novos e 15 publicados até 1989), pelo que o valor deve ser lido como proporção aproximada numa série histórica pequena, anterior ao microarray e enviesada para os quadros graves, e não como risco atual [3, 26]. A hipotonia neonatal causa perturbações da sucção e da alimentação, por vezes com necessidade de alimentação entérica [3].

3.3 Crescimento, fácies e crânio

Mais de metade dos doentes tem atraso de crescimento, frequentemente precedido de RCIU e agravado pelas dificuldades alimentares; uma parte normaliza depois o crescimento, e alguns desenvolvem excesso de peso ou obesidade, por vezes ligados a medicamentos psicotrópicos [3]. Não existem curvas de crescimento específicas [3]. Numa jovem adulta sem DI, a baixa estatura desde o nascimento foi o sinal principal [51].

A fácies descrita no PNDS inclui microcefalia (67%), implantação baixa do cabelo na fronte (widow's peak), fronte curta ou alta, nariz largo (89%) com narinas por vezes antevertidas, orelhas grandes, malformadas ou em concha (83%), estrabismo (67%), fendas palpebrais estreitas e oblíquas para baixo e para fora (33%), hipertelorismo com ou sem epicanto (44%), lábio superior fino, fenda labiopalatina, micrognatia, palato ogival (28%) e pescoço curto (39%) e largo (11%) [3]. A face triangular com nariz proeminente «em bico» e orelhas baixas e mal orladas é a combinação mais citada desde os anos 1980, e a assimetria facial foi um dos traços mais consistentes na série de Irving [2, 26, 31]. Algumas crianças com fácies sugestiva de outras síndromes foram descritas, como um rapaz com estigmas semelhantes aos da síndrome de Noonan (pescoço curto e alado, pectus, mamilos afastados, criptorquidia, trigonocefalia) e outro com fenótipo semelhante ao da síndrome de Prader-Willi na infância [65, 66].

As anomalias cranianas incluem saliência da sutura metópica com trigonocefalia, escafocefalia por sinostose sagital, plagiocefalia e sinostose lambdoide, que podem exigir cirurgia a partir dos primeiros meses [3]. Faria e colaboradores, em dois doentes brasileiros com deleções de 13,1 e 10,9 Mb, interpretaram a craniossinostose como provavelmente secundária à alteração do desenvolvimento cerebral, e não a uma sinalização sutural anómala [38]. A assimetria facial ao choro por agenesia ou hipoplasia do músculo depressor do ângulo da boca foi descrita numa recém-nascida com deleção 10q26.12→qter [27].

3.4 Neurodesenvolvimento, cognição e linguagem

O atraso do desenvolvimento é praticamente constante: a posição de sentado é adquirida entre os 8 e os 10 meses e a marcha autónoma entre os 18 meses e os 6 anos; aos 3 anos existem atraso da linguagem, perturbações da coordenação e do equilíbrio, tremor dos membros superiores e dificuldades de motricidade fina [3]. As perturbações da oralidade antecedem a disartria, e estão descritas apraxia verbal e disfasia do desenvolvimento [3]. A DI está presente em 95% dos doentes descritos, geralmente moderada a grave e global, com quocientes de inteligência médios na ordem de 41 a 44 segundo o PNDS; alguns doentes mantêm linguagem limitada toda a vida e a interação social pode melhorar com comunicação aumentativa e alternativa [3, 13]. Existem, no entanto, indivíduos com cognição normal ou quase normal [51, 62]. Schrander-Stumpel e colaboradores reviram os dados de desenvolvimento de 18 sobreviventes [28].

A ataxia com perturbação da coordenação, dificuldade na escrita e perseguição ocular sacádica é descrita pelo PNDS [3]. Lacaria e colaboradores descreveram quatro doentes, dois deles irmãos, com deleções terminais quase idênticas de 10q26.3, ataxia, DI ligeira a moderada e hiperemia das mãos e dos pés, sem muitos dos traços habituais [67]. Nas deleções que incluem EBF3, o atraso motor tende a ser mais acentuado do que o cognitivo (diferença significativa entre os domínios motor e cognitivo-adaptativo, p = 0,0016, em oito doentes japoneses) e a ressonância magnética (RM) mostra hipoplasia do vérmis com disposição radial das folhas cerebelosas («sinal do dente-de-leão») [17, 20].

3.5 Comportamento, sono e sensorialidade

Mais de metade dos doentes tem perturbações do comportamento: hipercinesia, défice de atenção, irritabilidade, agitação, jogo sexualizado, ansiedade e agressividade de grau variável; as famílias descrevem também afetividade excessiva com aproximação inadequada a estranhos, e algumas publicações sugerem agravamento no período pré-pubertário [3]. Hiperatividade e défice de atenção foram associados a deleções terminais pequenas e a doentes com cognição relativamente preservada [35, 63]. Traços autísticos foram referidos em 4 de 26 crianças (14%) do grupo de apoio Unique, e a PEA foi o motivo de estudo genético nos gémeos eslovacos com deleção de 977 kb [3, 5]. O PNDS descreve a deleção 10q26 como fator de suscetibilidade para perturbação bipolar de início pré-pubertário, com tiques, comportamento sexual inadequado, perturbação da orientação espacial, fugas, oposição e exploração oral de objetos [3].

As perturbações do sono incluem adormecer tardio, despertar difícil com fadiga e, nalgumas crianças, necessidade de apenas cerca de 6 horas de sono por noite; a menor necessidade de sono já fora notada em 1987 [3, 25]. Hipersensibilidade tátil e oral e hiperacusia (cerca de metade das famílias inquiridas) coexistem frequentemente com tolerância aumentada à dor, de modo que as crianças podem não se aperceber de lesões; a dor e o ruído podem desencadear alterações do comportamento [3]. A diminuição da resposta à dor é também característica da perturbação relacionada com EBF3 (95% numa série de 41 doentes) [4].

3.6 Epilepsia e sistema nervoso central

A epilepsia surge em 31% dos doentes durante a infância, com penetrância incompleta nas famílias, e pode manifestar-se por convulsões febris, ausências, crises atónicas, crises tónico-clónicas generalizadas ou espasmos infantis, por vezes com início neonatal [3]. Na série de Irving, quatro de 15 doentes tinham convulsões [2]. A RM cerebral pode mostrar hipoplasia do vérmis inferior com alargamento da cisterna magna, dilatação ventricular, hipoplasia cerebelosa ou agenesia do corpo caloso [3, 12].

3.7 Coração e circulação

O PNDS estima cardiopatia congénita em 39 a 50% dos doentes, com espetro heterogéneo: CIV com ou sem hipertensão pulmonar, estenose pulmonar, canal arterial persistente, comunicação interauricular (CIA), tetralogia de Fallot, malformações conotruncais, dupla saída do ventrículo direito com hipoplasia do ventrículo esquerdo, duplo arco aórtico e hipertrofia cardíaca [3]. Na coorte francesa, a cardiopatia concentrou-se nas deleções maiores de 8 Mb (5/11) e esteve ausente nas deleções 10q26.2–q26.3 (0/6) [12]. Estão ainda descritas dilatação do ventrículo esquerdo, taquicardia postural ortostática numa adulta e fibrilhação auricular num doente francês [12, 62, 68]. Várias famílias referem extremidades frias ou fenómeno de Raynaud, e Lacaria descreveu hiperemia das mãos e pés [3, 67].

3.8 Aparelho urinário, genitais e região anal

As anomalias urinárias, genitais e anais, por vezes graves, são particularmente associadas às deleções que incluem 10q26.11–q26.12 e afetam cerca de 30% dos doentes [3]. Em indivíduos 46,XY estão descritos hipospádias, pénis curvo por hipoplasia do corpo esponjoso, micropénis (67%) e criptorquidia (83 a 100%); a revisão de Tanabe já registava criptorquidia em 10 de 12 homens (83%) [2, 3, 32]. Em indivíduos 46,XX estão descritas hipoplasia vaginal e dos grandes e pequenos lábios [3]. Os genitais externos podem ser atípicos ao ponto de impedir a atribuição imediata do sexo, sobretudo quando coexistem malformações anais (ânus anteposto, estenose, imperfuração, cloaca) [3, 29].

Os dados endócrinos publicados são parciais. Na única observação 46,XY com genitais não masculinizados em que a testosterona neonatal foi medida, esta era normal, a hormona anti-mülleriana (AMH) estava discretamente diminuída e existia um utrículo de grande dimensão interpretado como vagina; o PNDS interpreta o conjunto, em indivíduos 46,XX e 46,XY, como defeito dos primórdios genitais externos e do seio urogenital, sem disgenesia gonadal, e considera a disgenesia gonadal 46,XY rara neste contexto [3]. O caso de Tosur e colaboradores ilustra-o: um recém-nascido 46,XY de termo (3230 g), com falo de 0,5 cm, meato basal, ausência de gónadas palpáveis e ânus imperfurado com fístula retal, tinha vagina distal, colo uterino e testículos abdominais, testosterona normal às 24 horas e AMH baixa, sem alteração do gene AMH, e uma deleção intersticial de 8,2 Mb 10q25.3q26.13 [61]. Ogata e colaboradores mapearam genes distintos para o desenvolvimento urinário e genital em 10q26 distal [50].

Do lado urinário predominam anomalias do seio urogenital: em indivíduos 46,XY, válvulas da uretra posterior (VUP) com megabexiga e hidronefrose (1 de 18 casos explorados) ou hipoplasia renal; em indivíduos 46,XX, disfunções vesicais que podem ser diagnosticadas no período pré-natal [3]. Estão também descritos rim em ferradura, rins ectópicos, refluxo vesicoureteral, hiperecogenicidade renal e hipoplasia renal bilateral [3, 12, 31, 45]. A megabexiga em raparigas com deleções 10q26.2 e 10q26.3 e a insuficiência renal de débito elevado por uropatia obstrutiva num adolescente mostram que a obstrução infravesical pode ter consequências renais tardias [12, 64]. Nas deleções que incluem EBF3, a bexiga neurogénica é diagnosticada na infância (mediana de 6,5 meses) e exigiu cistostomia em sete de oito doentes japoneses [17].

3.9 Membros e esqueleto

As anomalias dos membros incluem clinodactilia do 5.º dedo (44%), pés botos (22%), dedos dos pés em martelo (17%), limitação da extensão dos cotovelos (22%), sindactilia dos dedos dos pés 2-3 ou 4-5 (22%), hipoplasia ungueal (22%) e prega palmar única (39%); são ainda descritos tórax largo (22%), mamilos afastados (28%), pectus excavatum, escoliose, cifose, hiperlordose na puberdade, hiperlaxidez articular, displasia da anca e pé plano [3, 9, 12, 37].

3.10 Audição e visão

Cerca de 20% dos doentes têm surdez e/ou anomalias oftalmológicas [3]. A surdez congénita bilateral, sobretudo neurossensorial, ocorre em 17%, é geralmente diagnosticada no primeiro ano, pode surgir mais tarde e é agravada por otites médias crónicas; o PNDS descreve limiares auditivos assistidos de 50 a 60 dB e sem prótese de 75 dB nos primeiros meses [3]. A tomografia computorizada (TC) pode mostrar malformação de Mondini bilateral, com vestíbulo alargado e canais semicirculares dilatados [3]. Surdez de condução foi descrita numa deleção de 600 kb com EBF3 [6].

O estrabismo é o achado ocular mais frequente (55 a 100%); são descritos também ambliopia, miopia moderada a grave, astigmatismo, hipermetropia, coloboma da íris ou do disco ótico, catarata e hipoplasia dos nervos óticos [3, 12, 68, 69]. Num lactente de 4 semanas com deleção terminal 10q26 foram descritos disgenesia bilateral do segmento anterior e vasculatura fetal persistente bilateral, com microftalmia, microcórnea, corectopia, cataratas congénitas e embriotoxon posterior [70].

3.11 Outros sistemas

O PNDS descreve infeções recorrentes (pneumonias, infeções otorrinolaringológicas e urinárias), potencialmente fatais em contexto de hipotonia; obstipação de grau variável; alterações dos fâneros em raros doentes (cabelo de crescimento lento e quebradiço, unhas pequenas de crescimento lento, dentes pequenos e amarelados); eczema; puberdade precoce, por vezes aos 8 anos; e, na coorte francesa, atraso pubertário, atrofia pancreática, hérnias inguinais ou umbilicais e estenose da abertura piriforme [3, 12]. Atresia duodenal foi descrita numa criança chinesa [10] e alopecia em placas numa criança americana [71].

3.12 História natural e idade adulta

Os dados sobre adultos são escassos. A coorte francesa incluía seis doentes com mais de 18 anos e a série de Irving um indivíduo vivo com 63 anos [12, 31]. A maioria dos adultos com DI vive em estruturas especializadas, e o PNDS sublinha o risco de perda de aquisições quando o seguimento e a reabilitação são interrompidos na transição; nos doentes com seguimento assegurado, as aquisições mantêm-se [3]. Os adultos diagnosticados a propósito de um filho afetado têm frequentemente fenótipo ligeiro (baixa estatura, dificuldades de aprendizagem, ansiedade) [5, 9, 39]. Não existem dados de esperança de vida.

3.13 Perturbação relacionada com EBF3 (HADDS)

Na forma por variante pontual, a HADDS manifesta-se por hipotonia congénita (100% numa série de 41 doentes), atraso motor (98%), atraso da fala (>97%, com défice de linguagem expressiva em mais de 85%), ataxia (78%), incoordenação (63%), hipertonia (39%), eletroencefalograma (EEG) anormal (34%), convulsões febris (20%) e crises não provocadas (15%), resposta diminuída à dor (95%), comportamentos repetitivos de coçar (54%), traços autísticos (68%, com PEA formal em 27%) e alterações cerebelosas (29%) [4, 55]. Estão descritos estrabismo, refluxo vesicoureteral, micropénis, criptorquidia e falência testicular [53, 54]. A sobreposição com as deleções 10q26.3 é ampla e explica por que estas deleções podem apresentar sobretudo ataxia e DI ligeira [20, 67].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Princípio geral

O PNDS francês sublinha que a síndrome de deleção 10q26 pode ser evocada perante um conjunto de sinais clínicos, mas que o diagnóstico resulta, na maioria dos casos, de um estudo genómico pedido de forma sistemática perante um quadro polimalformativo, com ou sem atraso do desenvolvimento ou DI [3]. A combinação mais sugestiva, descrita desde Wulfsberg (1989), é a de face triangular com nariz proeminente, orelhas baixas e mal orladas, lábio superior fino e estrabismo, associada a atraso de crescimento, atraso do desenvolvimento e malformações cardíacas ou anogenitais [3, 26]. Nenhum destes sinais é específico, e o próprio PNDS reconhece que o diagnóstico é difícil sem análise genética [3].

4.2 Período pré-natal

Os sinais ecográficos que levam ao estudo quantitativo do genoma são inespecíficos: feto leve para a idade gestacional (LIG) ou RCIU, oligoâmnios ou hidrâmnios, anomalias esqueléticas, anomalias renais, variações genitais ou discordância entre o aspeto genital ecográfico e o cariótipo fetal, cardiopatia e malformação cerebral [3]. A deleção pode também ser um achado de um microarray pedido por outra anomalia ecográfica ou de um cariótipo feito por marcadores séricos anormais [3]. A megabexiga ou outra obstrução vesical aparentemente isolada, sobretudo num feto do sexo feminino, justifica considerar a monossomia 10qter [64]. A diminuição dos movimentos fetais foi referida num doente com deleção 10q26.3 e, na perturbação relacionada com EBF3, como sinal pré-natal possível [65, 72].

O rastreio pré-natal não invasivo genómico pode sinalizar uma deleção 10q25→qter que não pertence ao feto: em oito gravidezes, o sinal correspondia a mosaicismo materno de baixo grau associado a expansão do local frágil FRA10B, e o teste invasivo foi normal [49]. Em sentido oposto, uma deleção fetal em mosaico confirmada no líquido amniótico pode diminuir ao longo da gestação e associar-se a um recém-nascido sem alterações aos 4 meses [48].

4.3 Período neonatal

O PNDS lista como sinais neonatais de alerta a prematuridade com dificuldade respiratória, a hipotonia, a RCIU ou LIG, a fácies característica, a microcefalia ou a craniossinostose, as variações genitais enquadráveis numa diferença do desenvolvimento sexual (DSD), as malformações urinárias, as malformações digestivas baixas, as malformações cerebrais, esqueléticas e cardíacas e a morte neonatal sem causa esclarecida [3]. Um recém-nascido 46,XY com genitais externos atípicos ou femininos, sobretudo com malformação anorretal associada, é um contexto em que a deleção 10q terminal deve ser procurada, a par da deleção 9p24.3 [29, 30, 61]. A assimetria facial ao choro por hipoplasia do músculo depressor do ângulo da boca foi o sinal de apresentação de uma recém-nascida prematura com deleção 10q26.12→qter [27].

4.4 Lactente, criança e qualquer idade

Depois do período neonatal, os sinais que motivam a suspeita são a fácies, as particularidades craniofaciais, o atraso do desenvolvimento ou a DI, a disartria, as cardiopatias, as malformações urinárias, genitais e digestivas baixas, as malformações esqueléticas, o atraso de crescimento pós-natal, a surdez neurossensorial, a miopia, o coloboma ou a catarata, as perturbações do comportamento e a combinação de epilepsia, ataxia e malformação cerebral [3]. A hipotonia grave do lactente, com dificuldades de sucção e hipogenitalismo, pode lembrar a síndrome de Prader-Willi, e a associação de pescoço curto e alado, pectus, mamilos afastados e criptorquidia pode lembrar a síndrome de Noonan [65, 66]. Nas deleções 10q26.3 pequenas, a apresentação pode ser sobretudo neurológica, com ataxia, DI ligeira a moderada e hiperemia das mãos e dos pés, ou dominada por bexiga neurogénica com infeções urinárias de repetição quando EBF3 está incluído [17, 67, 72].

4.5 Adultos

Os adultos são diagnosticados sobretudo em duas situações. A primeira é o estudo dos progenitores de uma criança afetada, que pode revelar a mesma deleção num progenitor com fenótipo ligeiro, como baixa estatura, dificuldades de aprendizagem, ansiedade ou DI ligeira [5, 9, 39]. A segunda é o estudo de um casal com descendência afetada ou com dificuldades reprodutivas, que pode revelar uma translocação equilibrada envolvendo 10q26 num progenitor sem manifestações clínicas [3, 19].

4.6 Sinais de alerta e situações urgentes

O PNDS integra um cartão de urgência no anexo 5, destinado a acompanhar o doente [3]. As situações que exigem atuação rápida, segundo o PNDS e as séries publicadas, resumem-se na tabela.

4.7 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a deleção 10q26. Na recém-nascida descrita por Li e colaboradores, o rastreio auditivo neonatal foi normal, o que é compatível com o caráter frequentemente tardio ou progressivo da surdez descrito no PNDS e indica que um rastreio normal não dispensa a avaliação audiológica subsequente [3, 27].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais. O diagnóstico é citogenómico e corresponde à demonstração de uma perda de número de cópias que envolva 10q26 (pontos de quebra entre 10q26.11 e 10q26.3), terminal, intersticial, complexa ou integrada num derivado de translocação [3]. A deleção deve ser classificada segundo as normas técnicas do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e do Clinical Genome Resource (ClinGen), que atribuem pontos ao conteúdo génico, à sobreposição com regiões ou genes de sensibilidade à dosagem estabelecida, ao número de genes, à literatura e à segregação, e classificam a variante de número de cópias (CNV) numa de cinco categorias, de benigna a patogénica, separando a classificação da variante das suas implicações para o indivíduo [73]. O ClinGen não tem uma região 10q26 terminal curada; dos genes da região, EBF3 tem pontuação de haploinsuficiência 3 e EMX2 pontuação 1, de modo que as deleções que incluem EBF3 obtêm pontuação elevada pela sobreposição com um gene de haploinsuficiência estabelecida [11, 73].

5.2 Algoritmo diagnóstico

O anexo 4 do PNDS propõe a seguinte sequência: perante a suspeita, orientação para um centro de referência «anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas», consulta de genética e consulta de neuropediatria; pedido de microarray cromossómico (análise cromossómica por microarray, ACPA, ou hibridação genómica comparativa em microarray, aCGH) ou de FISH dirigida; após confirmação, orientação para as estruturas de cuidados (centro de ação médico-social precoce, CAMSP; instituto médico-educativo, IME); e nova consulta de genética para aconselhamento e eventual diagnóstico pré-natal [3].

5.3 Testes disponíveis e respetivos limites

O consenso do International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA), baseado em 33 estudos com 21 698 doentes, mostrou que o microarray cromossómico tem um rendimento diagnóstico de 15–20% em doentes com atraso do desenvolvimento, DI, PEA ou anomalias congénitas múltiplas, contra cerca de 3% do cariótipo, e recomendou-o como teste de primeira linha, reservando o cariótipo para síndromes cromossómicas evidentes, história familiar de rearranjo cromossómico ou abortos espontâneos múltiplos [18]. O manual de Oxford adota a mesma recomendação e lembra que o cariótipo de bandas G tem uma resolução de cerca de 5 a 10 Mb [19]. Numa série brasileira de 5778 doentes com perturbações do neurodesenvolvimento ou anomalias congénitas estudados por microarray, 1024 tinham um resultado patogénico, e a síndrome de deleção 10q26 foi identificada em 3 doentes [15].

As coordenadas devem ser indicadas com a montagem do genoma usada. Muitos relatórios e publicações anteriores a 2015 usam GRCh37/hg19 e os mais recentes usam GRCh38, de modo que a mesma deleção tem coordenadas diferentes; o OMIM situa a síndrome em GRCh38, entre as posições 117 300 001 e 133 797 422 do cromossoma 10 [2, 10, 27]. O relatório deve incluir a nomenclatura citogenómica internacional, o tamanho, a lista dos genes OMIM incluídos (em particular EBF3, HMX2, HMX3, WDR11, FGFR2 e DOCK1), a classificação ACMG/ClinGen e, quando os progenitores tiverem sido estudados, a origem [73]. As variantes pontuais de EBF3 descrevem-se na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) sobre o transcrito MANE NM_001375380.1, e não sobre o transcrito NM_001005463.2 usado no OMIM [7, 8].

5.4 Interpretação das deleções pequenas e das deleções herdadas

A interpretação das deleções pequenas é a parte mais difícil do diagnóstico. Uma deleção de 600 kb que inclui EBF3 é patogénica, porque reproduz a haploinsuficiência de um gene com evidência suficiente [6, 11]. Uma deleção de 860 kb em 10q26.2 com DOCK1, INSYN2A, NPS e FOXI2, encontrada num feto com RCIU e na mãe com DI ligeira, sugere um efeito do intervalo, mas a evidência provém de uma só família [39]. Uma deleção de 977 kb em 10q26.3, com 28 genes, herdada de um pai assintomático em gémeos com PEA, não permitiu concluir pela causalidade e foi interpretada como possível contribuição para uma carga genética combinada, a par de uma variante de TRIO num dos gémeos [5]. A herança de um progenitor sem fenótipo aparente não basta para classificar a deleção como benigna, dada a expressividade variável documentada nesta região, e a presença no progenitor de um fenótipo ligeiro deve ser procurada ativamente [9, 10, 19].

O manual de Oxford lista as explicações para a discordância entre um progenitor portador e um filho com a mesma CNV: desmascaramento de uma variante recessiva no outro alelo, imprinting, penetrância incompleta, herança complexa e amplificação ou extensão da CNV na transmissão [19]. Na região 10q26, o desmascaramento de uma variante homozigótica de MMP21 por uma deleção materna de 10q26.13–q26.2 ilustra a primeira possibilidade, e justifica a sequenciação do alelo restante quando o fenótipo inclui sinais que a deleção não explica, como uma heterotaxia [40].

5.5 Mosaicismo

O mosaicismo é raro, mas tem consequências diagnósticas e prognósticas. Num feto com del(10)(q26.13) em mosaico, a proporção de células deletadas variou entre técnicas e tecidos (cerca de 35% em amniócitos não cultivados por aCGH, 29,8% por FISH em amniócitos, 16 de 40 e depois 4 de 26 células no sangue fetal, 6 de 40 no sangue do cordão e 8% na mucosa bucal aos 4 meses), com cariótipo normal na placenta e no cordão; a criança não tinha alterações aos 4 meses [48]. Noutro feto, um derivado der(10)t(3;10) em mosaico de 20% no líquido amniótico, com duplicação 3q26.32–q29 (17%) e deleção 10q26.12–q26.3 (18%), revelou-se de novo, com cariótipos e microarrays parentais normais e FISH dos espermatozoides paternos sem desequilíbrio [46]. O manual de Oxford refere que o SNP-array é mais sensível do que o aCGH para o mosaicismo, mas quantifica mal a percentagem, de modo que a FISH em interfase em vários tecidos é útil [19, 48]. A presença de mosaicismo materno de baixo grau, como nos falsos positivos do rastreio não invasivo associados a FRA10B, deve ser considerada quando um progenitor parece portador de uma deleção de grande tamanho sem fenótipo [49].

5.6 Avaliação complementar na confirmação

O PNDS recomenda, no diagnóstico, um exame clínico completo e pluridisciplinar com exames complementares orientados [3]. A avaliação cardiovascular inclui consulta de cardiologia pediátrica com ecocardiograma sistemático, mesmo sem sintomas [3]. A avaliação urogenital e anal inclui exame clínico e biológico pediátrico, completado por cirurgia pediátrica e endocrinologia pediátrica, ecografia abdominal e pélvica, eventual TC abdominopélvica, estudo da função renal e controlo ecográfico pélvico aos 3 e aos 5 anos [3]. A avaliação endócrina compreende o exame dos genitais externos ao nascer; doseamentos às 24 horas de vida de hormona de crescimento (GH), testosterona, AMH e hormonas tiroideias; repetição da testosterona e da AMH a 1 mês, que podem ser normais; 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) plasmática, que pode estar ligeiramente elevada e normalizar ao fim de 4 meses; perfil de esteroides urinários de 24 horas e gonadotrofinas; e, quando indicado, estudo do eixo somatotrófico com fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e proteína de ligação 3 (IGFBP-3) basais e eventual prova de estimulação da GH [3]. O estudo do recetor de androgénios, quando realizado, mostrou ligação e termolabilidade normais [3]. A avaliação sensorial inclui otoemissões acústicas e potenciais evocados auditivos ou audiometria, TC dos rochedos quando há surdez, e exame oftalmológico; a avaliação neurológica inclui o exame do tónus, EEG perante crises e RM cerebral para procurar malformações [3]. A avaliação do desenvolvimento e, quando há sinais, a orientação para um centro de recursos de autismo completam a avaliação inicial [3].

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Perante sinais ecográficos, o microarray em vilosidades coriónicas ou amniócitos é o exame que estabelece o diagnóstico, e a descoberta de uma deleção 10q26 durante a gravidez deve conduzir ao estudo dos progenitores [3]. Os resultados do rastreio não invasivo devem ser confirmados por teste invasivo, porque o mosaicismo materno associado a FRA10B pode produzir falsos positivos [49]. Uma discrepância entre amniócitos cultivados e não cultivados, ou entre amniócitos e sangue fetal, sugere mosaicismo e justifica estudos em mais de um tecido [48]. O prognóstico de um feto com deleção 10q26 não em mosaico é difícil de individualizar, porque o tamanho e o conteúdo génico se correlacionam apenas parcialmente com a gravidade; o PNDS baseia-se na DI em 95% dos casos descritos para considerar admissível, em França, um pedido de interrupção médica da gravidez após parecer do centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) [3]. O diagnóstico genético pré-implantação aplica-se sobretudo aos portadores de deleção ou de translocação equilibrada [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Abordagem

O PNDS considera que o diagnóstico é difícil sem análise genética, porque o fenótipo, por vezes pouco específico, se assemelha ao de outros rearranjos cromossómicos com sinais inespecíficos [3]. Na prática, o diferencial resolve-se pelo microarray cromossómico, que distingue a deleção 10q26 das outras síndromes de deleção ou duplicação, e pela sequenciação do exoma ou do genoma quando o microarray é normal e o quadro sugere uma síndrome monogénica [3, 18]. Os diferenciais com mais interesse prático dividem-se em três grupos: os desequilíbrios do próprio braço longo do cromossoma 10, as síndromes de deleção terminal de outros cromossomas com fenótipo sobreponível e as síndromes monogénicas que reproduzem uma parte do quadro.

6.2 Tabela comparativa

6.3 Diferenciais principais

O diferencial mais próximo é a perturbação relacionada com EBF3. Uma deleção de 10q26.3 que inclua EBF3 pode produzir um quadro em que predominam hipotonia, atraso motor desproporcionado, ataxia, DI ligeira a moderada e bexiga neurogénica, sem o atraso de crescimento, a cardiopatia e as anomalias genitais das deleções maiores [17, 20, 67]. Perante uma criança com hipotonia, ataxia congénita não progressiva e hipoplasia do vérmis com folhas cerebelosas dispostas radialmente, o exoma deteta as variantes pontuais de EBF3 e o microarray as deleções, pelo que os dois testes se complementam [20, 72].

As síndromes de deleção terminal de outros cromossomas partilham com a deleção 10q26 a combinação de DI, dismorfia e malformações múltiplas, e algumas partilham sinais particulares: a deleção 9p associa-se a trigonocefalia e a genitais ambíguos no sexo masculino, e a deleção 1p36 a cardiopatia, epilepsia e défice grave da linguagem [30, 76, 77]. A sobreposição clínica é suficientemente ampla para que o diagnóstico assente no microarray e não na fácies [3].

As semelhanças com a síndrome de Prader-Willi limitam-se ao primeiro ano (hipotonia, dificuldades de sucção, hipogenitalismo); na adolescência, o doente com deleção 10q26.3 descrito por Lukusa e Fryns desenvolveu hiperatividade e comportamento destrutivo, sem hiperfagia nem obesidade [65, 79]. As semelhanças com a síndrome de Noonan (pescoço curto e alado, pectus, mamilos afastados, criptorquidia) foram descritas num rapaz com deleção terminal pequena [66, 78].

No contexto das DSD 46,XY, a deleção 10q terminal deve ser procurada a par da deleção 9p24.3, que contém os genes DMRT1 e DMRT2 e se associa a disgenesia gonadal; na deleção 10q26, os dados disponíveis apontam para um defeito dos primórdios genitais externos e do seio urogenital, com testosterona neonatal normal e sem disgenesia gonadal na maioria dos casos [3, 30, 61]. A perda de Fgfr2 causa reversão sexual XY parcial no ratinho, o que tornou FGFR2 um candidato para os casos 46,XY com genitais pouco masculinizados [12, 61].

A duplicação 10q distal é o desequilíbrio recíproco da mesma região e foi descrita por Turleau como o «tipo» de que a monossomia 10qter seria o «contratipo», com traços faciais opostos; distingue-se pelo ganho, e não pela perda, de número de cópias, e pela maior gravidade das duplicações que começam em 10q24 [23, 41]. Nos derivados de translocação, o quadro combina os efeitos da monossomia 10q26 e da trissomia do segmento parceiro, o que explica por que a coorte francesa excluiu da análise os três derivados com fenótipo discordante [12, 45].

As entidades do diferencial incluem a deleção 1p36, a síndrome de Noonan, a síndrome de Prader-Willi, a polipose juvenil associada às deleções 10q23, a malformação de mão-pé fendidos, o hipogonadismo hipogonadotrófico, as craniossinostoses relacionadas com FGFR2 e as DSD.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento específico da deleção 10q26; os tratamentos são sintomáticos e dependem dos órgãos atingidos [3]. O PNDS recomenda uma abordagem multidisciplinar com seguimento regular, diagnóstico precoce e acesso a reabilitação personalizada dirigida ao desenvolvimento motor, à cognição, à comunicação e às competências sociais [3]. A coordenação cabe a um médico do centro de referência ou de competência, em articulação com o médico assistente e com os profissionais hospitalares e da comunidade: geneticistas, neuropediatras, cardiologistas pediátricos, cirurgiões pediátricos, otorrinolaringologistas, oftalmologistas, gastrenterologistas e endocrinologistas pediátricos, ortopedistas, fisiatras, pedopsiquiatras, médicos dentistas e ortodontistas, fisioterapeutas, psicomotricistas, terapeutas da fala, audioprotesistas, ortoptistas, terapeutas ocupacionais, educadores especializados, psicólogos, assistentes sociais e professores do ensino especial [3]. O PNDS atribui ao médico assistente a orientação para confirmação diagnóstica num centro de referência ou de competência, a verificação de que o seguimento é feito por uma equipa com experiência e o seguimento das complicações em coordenação com essa equipa [3].

7.2 Comunicação do diagnóstico

O PNDS recomenda que o diagnóstico seja comunicado numa consulta dedicada; quando quem pediu a análise não é geneticista, a comunicação deve ser feita em conjunto com um médico geneticista ou, na impossibilidade, deve marcar-se uma consulta de genética num prazo que não ultrapasse 1 a 2 semanas, para limitar a ansiedade da família e as pesquisas desadequadas na internet [3]. A presença de um psicólogo é fortemente recomendada [3]. No diagnóstico pré-natal, a informação inclui as características da doença, as possibilidades de cuidados e de seguimento, a possibilidade de parecer de outros especialistas, o modo de transmissão e as opções quanto à gravidez: acolhimento da criança, cuidados paliativos perante malformação incurável (em particular cardíaca), parto anónimo com entrega para adoção, acolhimento familiar sem perda dos direitos parentais ou interrupção médica da gravidez após discussão no CPDPN [3]. No diagnóstico pós-natal, a informação inclui a doença e o prognóstico, a transmissão e o aconselhamento genético, o plano de cuidados, o rastreio das complicações e o enquadramento social, com o protocolo de cuidados de afeção de longa duração (ALD) e os pedidos à Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) e à Caisse d'Allocations Familiales (CAF) para a prestação diária de presença parental [3]. Uma segunda consulta algumas semanas depois permite retomar a informação e apresentar a equipa, incluindo o assistente social; é enviada uma carta aos médicos que seguem a criança e é proposto apoio psicológico aos pais e aos irmãos [3].

7.3 Reabilitação, desenvolvimento e escolaridade

A intervenção precoce, em França através do CAMSP, associa psicomotricidade, fisioterapia, terapia da fala com formação em comunicação aumentativa e alternativa (CAA), terapia ocupacional, psicologia e educação especializada [3]. A fisioterapia começa logo que a hipotonia é reconhecida e apoia o controlo cefálico, a posição de sentado, as transferências, o gatinhar, a posição de pé e a marcha, com reforço muscular quando há escoliose, cifose ou problemas ortopédicos [3]. A psicomotricidade e a terapia da fala trabalham a oralidade, as praxias bucofaciais, a sucção e a deglutição, a motricidade global e fina e a aquisição da linguagem; a CAA recorre à língua gestual, ao método Makaton (gestos e pictogramas), ao sistema PECS ou a outros sistemas, e a associação ISAAC é indicada como recurso [3]. A terapia ocupacional apoia a autonomia diária e a adaptação do domicílio e da escola; perante perturbação da coordenação do gesto, o PNDS recomenda introduzir cedo a escrita em teclado, com passagem posterior para tablet [3]. As crianças frequentam habitualmente o ensino pré-escolar com apoio de um acompanhante (AESH, accompagnant d'élève en situation de handicap) e são depois orientadas para serviços de educação especial e de cuidados no domicílio (SESSAD) ou para um IME, com hospital de dia pedopsiquiátrico quando há perturbação do comportamento [3]. A integração na comunidade (creche, escola, centros de lazer, férias adaptadas) deve ser favorecida, e o PNDS refere benefício da terapia assistida por animais (equitação terapêutica, asinoterapia) na ansiedade [3]. A abordagem geral da DI e da PEA segue as recomendações próprias dessas condições.

7.4 Perturbações do comportamento

O PNDS recomenda técnicas de gestão comportamental, terapias comportamentais, cognitivas e cognitivo-comportamentais para a gestão da frustração, das crises de cólera, da impulsividade e da auto e heteroagressividade, orientação parental e seguimento pedopsiquiátrico, completado por terapia ocupacional [3]. Para algumas crianças, os psicotrópicos foram a única abordagem eficaz, em particular a risperidona em dose baixa, e o PNDS admite também as estratégias usadas na PEA [3]. Antes de intensificar o tratamento farmacológico de uma crise comportamental deve procurar-se dor, ruído ou doença intercorrente, dada a tolerância aumentada à dor e a hiperacusia; o PNDS remete para grelhas de avaliação da dor adaptadas (Pédiadol, Evadol, EVS, San Salvadour) [3].

O PNDS não indica doses. A dose de referência é por isso a do rótulo, e a indicação europeia mais próxima do uso descrito no PNDS é a do resumo das características do medicamento (RCM) aprovado em Portugal pelo INFARMED: tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressão persistente na perturbação do comportamento em crianças a partir dos 5 anos e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou atraso mental, integrado num programa terapêutico abrangente e prescrito por especialista [80]. O rótulo da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprova a risperidona para a irritabilidade associada à perturbação autista entre os 5 e os 17 anos, com um esquema de titulação diferente [81]. O uso na deleção 10q26 fora destas indicações é uso fora de indicação.

Nos ensaios pediátricos controlados da perturbação autista que sustentam o rótulo FDA (risperidona 0,5–4 mg/dia, n = 107, contra placebo, n = 115), os efeitos adversos mais frequentes foram fadiga (31% contra 9%), vómitos (20% contra 17%), nasofaringite (19% contra 9%), obstipação (17% contra 6%), boca seca (10% contra 4%), aumento de peso (8% contra 2%) e sialorreia (7% contra 1%) [81]. Os rótulos alertam para hiperprolactinemia persistente, aumento de peso significativo, hipotensão ortostática, sintomas extrapiramidais e discinesia tardia, síndrome neuroléptica maligna e leucopenia ou neutropenia [80, 81]. Na deleção 10q26, o PNDS acrescenta um risco próprio: os antipsicóticos agravam a obstipação e a hipotonia, o que pode levar a oclusão intestinal e a aspiração; exige-se vigilância dos efeitos adversos por todos os cuidadores, seguimento mais regular, ajuste dos tratamentos e informação à família e às instituições [3]. O aumento de peso deve ser vigiado, porque o PNDS refere excesso de peso e obesidade ligados aos tratamentos do comportamento, com necessidade de acompanhamento dietético [3, 80].

O PNDS descreve ainda a deleção 10q26 como fator de suscetibilidade para perturbação bipolar de início pré-pubertário, com agravamento na puberdade, a tratar pela pedopsiquiatria segundo a natureza dos sintomas, por exemplo com antipsicóticos e hospital de dia [3].

7.5 Perturbações do sono

O PNDS indica que as perturbações do sono podem exigir melatonina ou um ansiolítico, após parecer de neurologia ou de pedopsiquiatria e com seguimento num centro especializado, sem precisar fármaco nem dose; o ansiolítico não é especificado [3]. A formulação de melatonina com autorização centralizada europeia para a insónia pediátrica é o Slenyto® (melatonina de libertação prolongada, 1 mg e 5 mg), autorizado na UE a 20 de setembro de 2018 para a insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou síndrome de Smith-Magenis. A decisão da Comissão de 26 de agosto de 2024 alargou a indicação às doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina e/ou despertares noturnos, e a de 17 de março de 2025 acrescentou a insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA, sempre que a higiene do sono não baste [82]. A deleção 10q26 é uma condição neurogenética que pode enquadrar-se nesta indicação quando se cumprem as condições do rótulo; nas restantes situações o uso é fora de indicação.

7.6 Epilepsia

O tratamento da epilepsia depende do tipo e da frequência das crises e é conduzido por um neuropediatra, que ajusta a terapêutica com o crescimento com base na clínica e nos EEG; o PNDS não recomenda um antiepilético preferencial nem doses específicas para a deleção 10q26 [3]. A escolha do fármaco e a sua posologia seguem as recomendações para o tipo de crise ou de síndrome epilética identificado. Antes de iniciar um antiepilético devem ser excluídas as contraindicações individuais, e a interação com outros tratamentos deve ser considerada [3].

7.7 Crescimento e endocrinologia

O crescimento é seguido nas curvas de referência habituais, porque não há curvas específicas; muitos doentes nascem LIG ou com RCIU e têm dificuldades alimentares, e alguns recuperam espontaneamente [3]. O PNDS não emite recomendação sobre a hormona de crescimento: a decisão cabe ao endocrinologista pediátrico, após estudo do eixo somatotrófico com IGF-1 e IGFBP-3 basais e eventual prova de estimulação [3]. Fora de um défice demonstrado de GH, a indicação europeia aplicável a uma parte destas crianças é a das crianças nascidas LIG sem recuperação do crescimento: o rótulo de Omnitrope® (somatropina) aprova o tratamento quando o peso e/ou o comprimento ao nascer são inferiores a −2 desvios-padrão (DP), a estatura atual é inferior a −2,5 DP, a estatura ajustada à média parental é inferior a −1 DP e a velocidade de crescimento no último ano foi inferior a 0 DP aos 4 anos ou mais tarde, com dose habitual de 0,035 mg/kg/dia (1 mg/m² de superfície corporal por dia) até à estatura final; o tratamento suspende-se após o primeiro ano se a velocidade de crescimento for inferior a +1 DP [83]. O mesmo rótulo recomenda excluir outras causas de atraso de crescimento, medir a insulina e a glicemia em jejum antes do início e anualmente, medir o IGF-1 antes do início e duas vezes por ano, não iniciar o tratamento perto da puberdade e não usar somatropina quando há evidência de tumor ativo [83]. A aplicação deste esquema à deleção 10q26 é uma extrapolação, sem dados publicados de eficácia ou segurança nesta condição nas fontes consultadas.

Na hipoplasia peniana, o PNDS refere que pode ser usado enantato de testosterona, sem indicar a dose [3]. A dose de referência é, por extrapolação, a do micropénis de outras causas descrita numa revisão de endocrinologia pediátrica: quatro doses de 25 mg de cipionato ou enantato de testosterona em óleo, por via intramuscular, de 3 em 3 semanas durante 3 meses (esquema de Guthrie: 25 mg de testosterona depot de 3 em 3 semanas durante 3 meses); como alternativa tópica, gel de di-hidrotestosterona a 2,5% em dose diária de 0,2–0,3 mg/kg durante 3–4 meses [84]. A mesma revisão refere que não existe consenso sobre dose, via e duração, e que os efeitos adversos são mínimos, embora o tratamento possa acelerar de forma transitória a velocidade de crescimento e a maturação óssea [84]. O caso de Tosur e colaboradores mostra a resposta num recém-nascido 46,XY com deleção 10q25.3q26.13: o falo passou de 0,5 cm para 1,5 cm com testosterona [61]. Nas DSD, o PNDS recomenda a vigilância e a adaptação dos tratamentos hormonais, e a puberdade precoce, que pode surgir por volta dos 8 anos, requer seguimento especializado [3]. As hormonas tiroideias doseiam-se de 2 em 2 anos [3].

7.8 Anomalias urogenitais, anais e renais

A avaliação cirúrgica deve ser precoce, segundo o modelo das anomalias congénitas do rim e das vias urinárias (CAKUT), muitas vezes a partir de um diagnóstico pré-natal [3]. As VUP em crianças 46,XY são tratadas segundo o PNDS francês dedicado às VUP [3]. O parecer cirúrgico é obrigatório no processo de atribuição do sexo civil e em todas as anomalias dos genitais externos, incluindo criptorquidia, hipospádias e ectopia testicular [3]. Como a disgenesia gonadal parece rara neste contexto, o PNDS não indica gonadectomia profilática sem diagnóstico formal de disgenesia gonadal [3]. Quando os genitais não permitem atribuir o sexo com segurança, a lei francesa de bioética permite diferir a declaração do sexo civil para além dos 5 dias, até um máximo de 3 meses, mediante parecer de um centro de referência especializado, após informação dos pais e eventual apoio de associações [3]. A abordagem das DSD segue as recomendações gerais dessas condições. No caso de Tosur, a orquidopexia bilateral e a anorretoplastia sagital posterior foram realizadas aos 11 meses e foram encontrados restos müllerianos rudimentares [61]. Nas deleções que incluem EBF3, a bexiga neurogénica exigiu cistostomia em sete de oito doentes de uma série japonesa [17]. A função renal, a tira-teste urinária e a razão albumina/creatinina na primeira urina da manhã vigiam-se anualmente, e a tensão arterial é medida sistematicamente quando há cardiopatia ou malformação renal [3].

7.9 Cardiopatias

O tratamento das cardiopatias depende da lesão e cabe à cardiologia pediátrica; as cardiopatias congénitas complexas são operadas em centros cirúrgicos especializados, e o PNDS remete para o PNDS francês da tetralogia de Fallot, da atresia pulmonar com septo aberto e da agenesia das válvulas pulmonares com comunicação interventricular [3]. No caso descrito por Li e colaboradores, a CIA, o foramen oval patente e o canal arterial persistente, associados a hipertensão pulmonar de cerca de 74 mmHg aos 5 meses, foram tratados por encerramento percutâneo e laqueação do canal arterial [27].

7.10 Audição, visão e otorrinolaringologia

A correção auditiva inclui próteses auditivas, tubos transtimpânicos e implantes cocleares, prescritos pelos especialistas segundo a avaliação clínica, com tratamento preventivo das otites serosas, controlos repetidos e terapia da fala; a TC dos rochedos e a RM centrada nos canais auditivos fazem-se de acordo com a evolução [3]. A surdez genética e as malformações da orelha interna não são desenvolvidas aqui. O estrabismo pode ser corrigido cirurgicamente por volta dos 3–4 anos; a ambliopia trata-se com oclusão do olho são ou penalização ótica alternada, e a miopia é vigiada [3].

7.11 Alimentação, gastrenterologia e estado nutricional

As dificuldades de sucção e de alimentação do recém-nascido hipotónico podem exigir alimentação por sonda nasogástrica, com reabilitação da oralidade, da esfera bucofacial e da deglutição por psicomotricidade e terapia da fala [3]. A obstipação, de grau variável, surge mais tarde e é agravada pelos antipsicóticos [3]. O excesso de peso associado aos tratamentos do comportamento pode exigir acompanhamento dietético, e as carências vitamínicas devem ser vigiadas [3].

7.12 Ortopedia, crânio e pele

A hiperlaxidez e a coluna vertebral devem ser vigiadas, porque a escoliose pode ser precoce e a hiperlordose surge sobretudo na puberdade; o tratamento inclui fisioterapia, reabilitação, ortóteses e cirurgia [3]. As craniossinostoses podem ser operadas a partir dos primeiros meses de vida [3]. A distrofia ungueal e os surtos de eczema tratam-se de forma sintomática [3].

7.13 Saúde oral

A higiene oral habitual, com escovagem, e o seguimento regular, a partir dos 3 anos, procuram prevenir as cáries; quando a perturbação do comportamento ou da linguagem o exige, os cuidados podem ser prestados numa rede de saúde oral para pessoas com deficiência, que em França é a rede Handident [3].

7.14 Agentes a evitar, anestesia e cirurgia

O PNDS não identifica fármacos contraindicados de forma específica, mas exige que se excluam as contraindicações individuais de cada tratamento (antiepiléticos, antipsicóticos, tratamentos hormonais e cardiológicos) e que, antes de qualquer cirurgia, se excluam contraindicações anestésicas ou operatórias [3]. Os antipsicóticos merecem vigilância particular pelo agravamento da obstipação e da hipotonia [3]. A somatropina está contraindicada perante evidência de tumor ativo [83].

7.15 Gravidez e lactação

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com deleção 10q26 além das que resultaram na transmissão da deleção, como nas famílias de Irving e de Cherik [31, 39]. Uma mulher portadora transmite a deleção com probabilidade de 50% em cada gravidez, o que justifica consulta de genética antes da conceção [3]. Quanto aos fármacos usados, o RCM da risperidona refere ausência de dados adequados na gravidez e risco de sintomas extrapiramidais ou de abstinência no recém-nascido exposto no terceiro trimestre, e o rótulo do Slenyto® recomenda, por precaução, evitar a melatonina na gravidez [80, 82].

7.16 Transição para a idade adulta

O PNDS recomenda organizar no fim da adolescência a transição para os serviços de adultos, para evitar a interrupção do seguimento e a perda de aquisições [3]. A maioria dos doentes passa a viver em estruturas médico-sociais para adultos (foyer d'accueil médicalisé, FAM, ou maison d'accueil spécialisé, MAS), que conhecem mal a síndrome e coordenam pouco o seguimento médico com os centros de referência, o que é preocupante nas situações de risco (cardíacas, comportamentais e de contraindicação medicamentosa) [3]. A fisioterapia, a psicomotricidade, a terapia ocupacional, a terapia da fala e o acompanhamento psicológico ou psiquiátrico devem manter-se após uma avaliação prévia, também quando o adulto vive com os pais [3]. Quando o diálogo entre a família e a instituição é difícil, o PNDS propõe recorrer a um mediador, às equipas de referência para deficiências raras (ERHR) ou a um assistente social, e lista recursos de apoio às famílias, como as comunidades 360, as plataformas de especialização em doenças raras e os cadernos do Orphanet sobre direitos e prestações; o seguimento pode ser feito em hospital de dia pluridisciplinar, coordenado por um pediatra de referência, de 6 em 6 meses [3]. Nos doentes com seguimento assegurado, as aquisições mantêm-se [3].

7.17 Organização dos cuidados em França

O PNDS foi elaborado pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da inter-região Este (CHU de Reims), no âmbito da filière AnDDI-Rares, a pedido das famílias através da associação Valentin APAC [3, 12]. Os doentes são orientados para os centros de referência e de competência das filières AnDDI-Rares ou DéfiScience, e o PNDS serve de referência para o protocolo de cuidados com isenção de taxa moderadora ao abrigo de uma ALD fora de lista [3]. A educação terapêutica do doente é proposta no seguimento anual [3].

7.18 Situação regulamentar dos fármacos usados

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a deleção 10q26. A tabela compara a situação dos fármacos que o PNDS refere ou que se aplicam por extrapolação.

7.19 Ensaios clínicos

O ClinicalTrials.gov não tinha, em novembro de 2026, nenhum estudo registado para a deleção 10q26; o único registo relacionado com um gene da região é o Simons Searchlight (NCT01238250), um registo observacional de doenças genéticas do neurodesenvolvimento que inclui EBF3 [85]. Os dados de eficácia dos fármacos usados provêm de ensaios em populações análogas, nenhum com doentes com deleção 10q26 identificados.

Estes ensaios não incluíram doentes identificados com deleção 10q26, e os seus resultados não podem ser transpostos diretamente: a deleção associa hipotonia e obstipação que o PNDS considera agravadas pelos antipsicóticos, e o perfil de sono descrito (adormecer tardio, necessidade reduzida de sono) não foi estudado especificamente [3]. Nos ensaios da risperidona, o rótulo apresenta a significância estatística sem intervalos de confiança, e o ensaio de dose baixa foi negativo, o que mostra que doses muito inferiores às do rótulo não se distinguem do placebo [81]. As comparações entre ensaios de fármacos diferentes não são válidas, por diferenças de população, desfecho e duração.

7.20 Terapias dirigidas e novidades recentes

Não existe terapia dirigida à causa. Por se tratar de uma deleção de dezenas de genes contíguos, as estratégias de terapia génica de substituição de um só gene não são aplicáveis ao quadro global, e não foram identificados programas pré-clínicos ou clínicos de terapia génica ou de modulação da expressão dirigidos a genes da região nas fontes consultadas, nem para a perturbação relacionada com EBF3 [85]. A investigação da região concentra-se na correlação genótipo-fenótipo e na transcriptómica [40, 45].

7.21 Recomendações do PNDS e divergências entre fontes

O PNDS da HAS é a única diretriz dedicada; as restantes fontes são consensos de citogenómica, rótulos de medicamentos e literatura primária. As divergências identificadas resumem-se na tabela.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Consulta de genética e estudo familiar

O PNDS considera a consulta de aconselhamento genético indispensável para todos os pais e urgente quando há gravidez em curso ou projeto de gravidez; o seu conteúdo inclui a transmissão e o risco de recorrência depois do estudo familiar, a doença, as complicações e o prognóstico, as possibilidades de diagnóstico pré-natal e pré-implantação e a informação aos familiares [3]. O estudo dos dois progenitores destina-se a confirmar o caráter de novo ou herdado da deleção e a procurar um rearranjo equilibrado ou desequilibrado [3]. O manual de Oxford sublinha a importância especial deste estudo nos rearranjos subteloméricos, pela possibilidade de uma translocação críptica equilibrada num progenitor, e lembra que o microarray é normal num portador equilibrado, pelo que o estudo parental deve recorrer ao cariótipo, à FISH ou à sequenciação do genoma [19].

8.2 Riscos de recorrência por cenário

As translocações equilibradas não são raras: o PNDS estima que 1 em cada 500 pessoas seja portadora de uma [3]. O portador equilibrado não tem, em regra, manifestações clínicas, porque não há perda nem ganho de material genético relevante, mas pode ter dificuldades de fertilidade [3]. Os derivados de translocação descritos na região incluem t(8;10), t(6;10), t(10;16), t(4;10) e t(7;10), e os filhos de um portador podem herdar o cromossoma 10 derivado, com monossomia 10q26 e trissomia parcial do segmento parceiro [3, 12, 24, 29, 45].

8.3 Estudo em cascata e familiares

Quando um progenitor é portador de uma deleção ou de uma translocação equilibrada, o estudo deve alargar-se aos familiares em risco, segundo o rearranjo observado; o calendário do PNDS prevê o aconselhamento genético dos familiares durante o seguimento pediátrico e na idade adulta [3]. A expressividade variável dentro das famílias implica que um familiar com a deleção e sem DI pode ter descendência mais afetada, como nas famílias de Irving, Yatsenko e Cherik [9, 31, 39].

8.4 Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal consiste no estudo cromossómico de uma biópsia de vilosidades coriónicas ou de líquido amniótico, segundo a idade gestacional [3]. Quando um progenitor é portador, o manual de Oxford recomenda oferecer o diagnóstico pré-natal se a deleção for considerada causa da anomalia, com prudência nos casos de penetrância variável, e com tempo e consentimento adequados quando o progenitor tem dificuldades de aprendizagem [19]. Nos casos de novo, o diagnóstico pré-natal pode ser oferecido para tranquilização [19]. O rastreio pré-natal não invasivo não substitui o diagnóstico invasivo, pelo risco de falsos positivos por mosaicismo materno associado a FRA10B [49].

8.5 Diagnóstico genético pré-implantação

O diagnóstico pré-implantação exige fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoide e a análise de uma ou duas células do embrião entre o 2.º e o 5.º dia de desenvolvimento, para excluir desequilíbrio dos cromossomas envolvidos; só os embriões equilibrados para as regiões analisadas são transferidos [3].

8.6 Aspetos psicossociais e menores

O PNDS recomenda apoio psicológico aos pais e aos irmãos, a informação sobre associações de doentes e um acompanhamento contínuo em cada etapa do desenvolvimento [3]. Os adultos com deleção e DI ligeira, ou diagnosticados a propósito de um filho, devem receber informação adaptada às suas capacidades, com tempo e consentimento adequados [19]. O estudo de irmãos menores sem sintomas para determinar o estado de portador de uma translocação equilibrada não altera a sua saúde na infância, e as fontes consultadas não definem a idade em que deve ser proposto; o PNDS remete o aconselhamento dos familiares para o contexto do rearranjo observado [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não existem estudos populacionais de prevalência ou incidência da deleção 10q26. O PNDS indica uma incidência inferior a 1/10 000 nascimentos e menos de 200 doentes publicados, e o seu argumentário menos de 150 [3, 12]. O Orphanet classifica a prevalência pontual mundial na classe inferior a 1/1 000 000 e regista cerca de 40 casos ou famílias, e o MedlinePlus refere pelo menos 100 casos publicados [1, 13]. Estes números descrevem casos publicados ou limites superiores, não a frequência real, que inclui portadores com fenótipo ligeiro nunca estudados [5, 51, 62]. A razão de sexos na coorte francesa foi de 0,9, com predomínio ligeiro do sexo feminino, e na revisão de Li 11 de 17 doentes com deleção 10q26.12→qter eram do sexo feminino [3, 27].

9.2 Dados por região

Não há populações fundadoras descritas, o que é coerente com o caráter não recorrente das deleções, que não são mediadas por repetições de baixo número de cópias [3]. A distribuição geográfica dos casos publicados reflete o acesso ao microarray e a atividade de publicação dos centros, e não diferenças de frequência entre populações. As fontes consultadas não descrevem séries portuguesas além do caso de Lopes, nem dados brasileiros além da série de Krepischi e dos casos de Faria [6, 15, 38].

9.3 Populações especiais

Os adultos constituem uma população pouco descrita: seis na coorte francesa, um com 63 anos na família de Irving, e vários progenitores portadores com fenótipo ligeiro [9, 12, 31, 39]. Os fetos com deleção em mosaico podem ter evolução favorável [48]. Os indivíduos 46,XY com genitais atípicos exigem decisões sobre a atribuição do sexo e intervenções cirúrgicas que o PNDS enquadra na legislação francesa e em reuniões multidisciplinares, eventualmente nacionais, reconhecendo o debate sobre a definição de género [3, 12]. As pessoas com DI grave, comunicação limitada e tolerância aumentada à dor necessitam de avaliação ativa da dor e de cuidados de saúde oral adaptados [3].

9.4 Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e à DI rara [21]. Em França, os doentes são seguidos nos centros de referência e de competência da filière AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas) e da filière DéfiScience (doenças raras do neurodesenvolvimento) [3]. Não existe associação francesa específica; o PNDS recomenda propor sistematicamente o contacto com a associação Valentin APAC (Association de Porteurs d'Anomalies Chromosomiques, Éragny) [3]. O grupo de apoio britânico Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group) publica guias para famílias sobre as deleções 10q25 e 10q26, em inglês e francês, e as suas famílias forneceram dados sobre comportamento e sensorialidade citados no PNDS [3, 19, 86]. O Orphanet e o MedlinePlus têm páginas informativas sobre a condição [1, 13]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Apresentação

Li e colaboradores descreveram, em 2021, uma recém-nascida chinesa, primeira filha de pais saudáveis e não consanguíneos de 24 anos, sem história familiar de DI, perturbação do comportamento ou malformações [27]. A gravidez, por conceção natural, complicou-se de placenta prévia total e de restrição de crescimento fetal diagnosticada às 28 semanas; o rastreio de trissomia 21 e a prova de tolerância à glicose oral foram normais, a translucência da nuca às 11 semanas era de 1,5 mm e as ecografias seguintes não mostraram anomalias, não tendo sido feito estudo genético pré-natal [27]. Nasceu por cesariana às 34 semanas, com 1480 g (abaixo do percentil 3), 40 cm de comprimento (percentis 3 a 10) e perímetro cefálico de 28 cm (percentil 3), e índices de Apgar de 8 e 9 [27].

10.2 Achados

Ao exame, a face era simétrica em repouso e assimétrica ao choro, com desvio inferolateral da comissura labial direita, quadro de assimetria facial ao choro; tinha também palidez, hélices espessas e sobredobradas bilateralmente, órbitas profundas, abertura bucal pequena e palato ogival [27]. A figura 1 do artigo, consultada, mostra a criança em repouso e a chorar aos 15 dias e aos 6 meses, documentando a assimetria da boca ao choro e a simetria em repouso (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8278754/figure/Fig1/) [27]. Havia sucção e deglutição fracas e descoordenadas, hipotonia e reflexos primitivos fracos; ao 2.º dia, a hemoglobina era de 100 g/L e as plaquetas de 17 × 10⁹/L [27]. O rastreio auditivo neonatal e a radiografia toracoabdominal foram normais; o ecocardiograma mostrou CIA de 3 mm, foramen oval patente de 2 mm e canal arterial persistente de 2,5 mm; a RM cerebral mostrou sinal anómalo na substância branca periventricular e uma hemorragia focal no hemisfério cerebeloso esquerdo [27].

10.3 Diagnóstico genético

O cariótipo de bandas G (400–550 bandas) da criança foi 46,XX,del(10)(q26), e os cariótipos dos pais foram normais [27]. O aCGH (CGX 8 × 60 K, coordenadas GRCh37/hg19) mostrou uma deleção 10q26.12→qter entre as posições 122 119 070 e 135 403 394, com 106 genes RefSeq, dos quais 62 OMIM, incluindo WDR11 e FGFR2 [27]. O artigo indica 13,49 Mb no texto e 13,28 Mb no resumo e na tabela para o mesmo intervalo; a diferença entre as duas coordenadas corresponde a cerca de 13,28 Mb. Os autores consideraram a deleção provavelmente de novo, mas reconheceram que, sem FISH nos pais, não podiam excluir uma translocação equilibrada parental [27].

10.4 Conduta e evolução

A criança foi internada nos cuidados intensivos neonatais por prematuridade e respiração irregular, recebeu concentrado eritrocitário, plasma e oxigénio, foi alimentada por sonda nasogástrica até atingir a ingestão suficiente e teve alta ao 18.º dia [27]. Cerca dos 5 meses, o ecocardiograma mostrou CIA de 2,1 mm, foramen oval de 1,4 mm, canal arterial de 4 mm e pressão arterial pulmonar de cerca de 74 mmHg, e a criança foi submetida a encerramento percutâneo da CIA e do foramen oval e a laqueação do canal arterial [27]. Aos 8 meses, a lesão cerebelosa tinha desaparecido na RM e a mielinização correspondia a 5–6 meses; não sentava, não rolava e só segurava a cabeça brevemente, e a avaliação de Gesell às 31 semanas de vida mostrou motricidade global equivalente a 4 semanas, motricidade fina a 13 semanas, comportamento adaptativo a 9 semanas, linguagem a 8 semanas e competências sociais a 12 semanas [27]. Iniciou fisioterapia dirigida ao controlo cefálico, à posição de sentado e ao gatinhar, com melhoria do controlo cefálico, bem como terapia ocupacional e terapia da fala [27].

10.5 Comentário

O caso reúne vários elementos frequentes da deleção 10q26 extensa: RCIU, prematuridade, hipotonia com dificuldades alimentares, dismorfia, cardiopatia e atraso global, aqui com um sinal pouco descrito, a assimetria facial ao choro [3, 27]. A conduta corresponde às recomendações do PNDS quanto ao ecocardiograma, ao tratamento cirúrgico da cardiopatia e à reabilitação precoce, mas o estudo parental limitou-se ao cariótipo, enquanto o PNDS e o manual de Oxford recomendam FISH ou outro método capaz de detetar uma translocação equilibrada críptica, que condiciona o risco de recorrência [3, 19]. A trombocitopenia neonatal não é uma manifestação descrita nas séries da síndrome, e a sua relação com a deleção não é discutida pelos autores [27].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo do tamanho e do conteúdo da deleção, da presença de cardiopatia e de malformações urogenitais e da gravidade da DI [3]. As deleções maiores ou complexas associam-se a quadros mais graves; na coorte francesa, as deleções com mais de 8 Mb concentraram a baixa estatura grave (6/15) e a cardiopatia (5/11), enquanto as deleções 10q26.2–q26.3 tinham sobretudo DI e perturbação do comportamento, sem cardiopatia [3, 12]. A DI está presente em 95% dos doentes descritos, geralmente moderada a grave, mas existem adultos com cognição normal ou quase normal e deleções de 6,3 a 6,5 Mb [3, 51, 62]. A mortalidade precoce está ligada à prematuridade, às infeções respiratórias em contexto de hipotonia e às cardiopatias; o valor de 23% de morte neonatal que o PNDS retira da revisão de 1989 (18 doentes publicados, com denominador incoerente no PNDS) pertence à era anterior ao microarray e reflete a seleção de casos graves [3, 26]. A sobrevivência até à idade adulta está documentada, com um indivíduo de 63 anos, mas não existem dados de esperança de vida [3, 31]. A dependência na idade adulta é a regra nos doentes com DI moderada a grave, e o PNDS identifica a interrupção do seguimento e da reabilitação como causa de perda de aquisições [3].

11.2 Ritmo das consultas

O PNDS recomenda duas consultas pluridisciplinares por ano nos primeiros anos, consoante os sintomas, espaçadas depois para uma por ano, com consultas do médico assistente nos intervalos [3]. O seguimento pediátrico é mensal até aos 6 meses e depois aos 9, 12, 18 e 24 meses; na infância há consulta anual num centro de referência; na idade adulta, avaliação anual ou de 2 em 2 a 3 em 3 anos conforme a evolução, e consulta no centro de referência de 3 em 3 anos [3]. O seguimento não médico (estruturas da primeira infância, CAMSP) é contínuo pelo menos nos primeiros 6 anos [3].

11.3 Tabela de vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de deleção 10q26 resulta da perda de um segmento terminal ou intersticial do braço longo do cromossoma 10, de menos de 1 Mb a 17,4 Mb, sem pontos de quebra recorrentes, e é uma síndrome de genes contíguos com haploinsuficiência de vários genes, dos quais EBF3, HMX2 e HMX3 têm a evidência mais consistente para a ataxia e a hipotonia e para a surdez com malformação da orelha interna [3, 11, 34]. A maioria das deleções é de novo, mas cerca de 6% são herdadas, de um progenitor portador com fenótipo frequentemente mais ligeiro ou de uma translocação equilibrada parental, o que torna indispensável o estudo dos progenitores por um método capaz de detetar rearranjos equilibrados [12, 19].

O quadro clínico associa face triangular com nariz proeminente e orelhas displásicas, atraso de crescimento, microcefalia, DI em 95% dos casos descritos, perturbações do comportamento em mais de metade, cardiopatia em 39 a 50%, anomalias urogenitais e anais em cerca de 30%, surdez em 17% e epilepsia em 31%, com expressividade muito variável e adultos com cognição quase normal [3, 51, 62]. As deleções maiores do que 8 Mb concentram a cardiopatia e a baixa estatura grave, e as deleções 10q26.3 que incluem EBF3 aproximam-se da perturbação relacionada com este gene, com hipotonia, ataxia e bexiga neurogénica [12, 17].

O diagnóstico assenta no microarray cromossómico, completado pela FISH ou pelo cariótipo para a estrutura e pelo estudo dos progenitores; a sequenciação do genoma reúne a deteção de CNV e de variantes pontuais e permite identificar o desmascaramento de alelos recessivos [3, 18, 40]. O tratamento é de suporte e multidisciplinar, segundo o PNDS da HAS de 2022: ecocardiograma sistemático, avaliação urogenital e endócrina neonatal, reabilitação precoce com comunicação aumentativa, vigilância auditiva e oftalmológica, tratamento da epilepsia por tipo de crise, gestão comportamental com risperidona em dose baixa quando necessária e vigilância do agravamento da obstipação e da hipotonia, e melatonina para a insónia [3, 80, 82]. O risco de recorrência é inferior a 1% nas deleções de novo e de 50% quando um progenitor é portador, com risco mais elevado nas translocações equilibradas, e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação estão disponíveis nestas situações [3]. A transição para a idade adulta deve evitar a interrupção do seguimento, porque a perda de aquisições está associada à interrupção da reabilitação [3].

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Distal deletion 10q syndrome (ORPHA:96148) [Internet]. Paris: INSERM; dados de 23 jun 2026 [consultado 2 nov 2026]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/96148
2. OMIM. #609625 Chromosome 10q26 deletion syndrome [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; atualizado 23 fev 2023 [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/609625
3. Haute Autorité de Santé; Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est (CHU de Reims), filière AnDDI-Rares. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Délétion 10q26. Texte du PNDS et synthèse à destination du médecin traitant. Saint-Denis La Plaine: HAS; novembre 2022 (publicado em 12 dez 2022). https://www.has-sante.fr/jcms/p_3390484
4. OMIM. #617330 Hypotonia, ataxia, and delayed development syndrome; HADDS [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/617330
5. Lakatošová S, Miklošovičová M, Konečný M, Wachsmannová L, Krasňanská G, Kopčíková M, et al. 1 Mb Deletion in 10q26.3 and the Likely Pathogenic Variant in the TRIO Gene: A Twin Case Study Challenging Their Role in Autism Diagnosis. Case Rep Pediatr. 2025;2025:8859738. doi:10.1155/crpe/8859738. PMID: 40988857. PMC12453924.
6. Lopes F, Soares G, Gonçalves-Rocha M, Pinto-Basto J, Maciel P. Whole Gene Deletion of EBF3 Supporting Haploinsufficiency of This Gene as a Mechanism of Neurodevelopmental Disease. Front Genet. 2017;8:143. doi:10.3389/fgene.2017.00143. PMID: 29062322. PMC5640723.
7. OMIM. *607407 EBF transcription factor 3; EBF3 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/607407
8. Freeman PJ, Wagstaff JF, et al. VariantValidator [Internet]. Manchester; consultado 2 nov 2026. https://variantvalidator.org
9. Yatsenko SA, Kruer MC, Bader PI, Corzo D, Schuette J, Keegan CE, et al. Identification of critical regions for clinical features of distal 10q deletion syndrome. Clin Genet. 2009;76(1):54-62. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01115.x. PMID: 19558528.
10. Lin S, Zhou Y, Fang Q, Wu J, Zhang Z, Ji Y, et al. Chromosome 10q26 deletion syndrome: Two new cases and a review of the literature. Mol Med Rep. 2016;14(6):5134-5140. doi:10.3892/mmr.2016.5864. PMID: 27779662. PMC5355737.
11. ClinGen. Dosage sensitivity curations (genes e regiões, GRCh38) [Internet]. Clinical Genome Resource; ficheiro de 2 nov 2026. https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-dosage
12. Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est (CHU de Reims). PNDS Délétion 10q26: argumentaire. Saint-Denis La Plaine: HAS; novembre 2022. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3390484
13. MedlinePlus Genetics. 10q26 deletion syndrome [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine; atualizado 1 set 2019 [consultado 2 nov 2026]. https://medlineplus.gov/genetics/condition/10q26-deletion-syndrome/
14. Orphanet. Non-distal deletion 10q syndrome (ORPHA:1581) [Internet]. Paris: INSERM; dados de 23 jun 2026 [consultado 2 nov 2026]. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1581
15. Krepischi ACV, Villela D, da Costa SS, Mazzonetto PC, Schauren J, Migliavacca MP, et al. Chromosomal microarray analyses from 5778 patients with neurodevelopmental disorders and congenital anomalies in Brazil. Sci Rep. 2022;12(1):15184. doi:10.1038/s41598-022-19274-6. PMID: 36071085. PMC9452501.
16. Harms FL, Girisha KM, Hardigan AA, Kortüm F, Shukla A, Alawi M, et al. Mutations in EBF3 Disturb Transcriptional Profiles and Cause Intellectual Disability, Ataxia, and Facial Dysmorphism. Am J Hum Genet. 2017;100(1):117-127. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.012. PMID: 28017373. PMC5223027.
17. Nishi E, Uehara T, Yanagi K, Hasegawa Y, Ueda K, Kaname T, et al. Clinical spectrum of individuals with de novo EBF3 variants or deletions. Am J Med Genet A. 2021;185(10):2913-2921. doi:10.1002/ajmg.a.62369. PMID: 34050706.
18. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091. PMC2869000.
19. Firth HV, Hurst JA. Deletions and duplications (including microdeletions and microduplications). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 660–665.
20. Ciaccio C, Pantaleoni C, Moscatelli M, Chiapparini L, Nigro V, Valente EM, et al. Neurologic, Neuropsychologic, and Neuroradiologic Features of EBF3-Related Syndrome. Neurol Genet. 2023;9(2):e200049. doi:10.1212/NXG.0000000000200049. PMID: 37090941. PMC10117703.
21. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA) [Internet]. [consultado 2 nov 2026]. https://ern-ithaca.eu
22. Lewandowski RC Jr, Kukolich MK, Sears JW, Mankinen CB. Partial deletion 10q. Hum Genet. 1978;42(3):339-43. doi:10.1007/BF00291317. PMID: 669716.
23. Turleau C, de Grouchy J, Ponsot G, Bouygues D. Monosomy 10qter. Hum Genet. 1979;47(3):233-7. doi:10.1007/BF00321014. PMID: 457112.
24. Shapiro SD, Hansen KL, Pasztor LM, DiLiberti JH, Jorgenson RJ, Young RS, et al. Deletions of the long arm of chromosome 10. Am J Med Genet. 1985;20(1):181-96. doi:10.1002/ajmg.1320200122. PMID: 3970071.
25. Mehta L, Duckett DP, Young ID. Behaviour disorder in monosomy 10qter. J Med Genet. 1987;24(3):185-6. doi:10.1136/jmg.24.3.185. PMID: 3573005. PMC1049957.
26. Wulfsberg EA, Weaver RP, Cunniff CM, Jones MC, Jones KL. Chromosome 10qter deletion syndrome: a review and report of three new cases. Am J Med Genet. 1989;32(3):364-7. doi:10.1002/ajmg.1320320319. PMID: 2658586.
27. Li Q, Sun C, Guo J, Zhai W, Zhang L. Terminal 10q26.12 deletion is associated with neonatal asymmetric crying facies syndrome: a case report and literature review. Mol Cytogenet. 2021;14(1):36. doi:10.1186/s13039-021-00554-1. PMID: 34256807. PMC8278754.
28. Schrander-Stumpel C, Fryns JP, Hamers G. The partial monosomy 10q syndrome: report on two patients and review of the developmental data. J Ment Defic Res. 1991;35 ( Pt 3):259-67. doi:10.1111/j.1365-2788.1991.tb01059.x. PMID: 1920392.
29. Wilkie AO, Campbell FM, Daubeney P, Grant DB, Daniels RJ, Mullarkey M, et al. Complete and partial XY sex reversal associated with terminal deletion of 10q: report of 2 cases and literature review. Am J Med Genet. 1993;46(5):597-600. doi:10.1002/ajmg.1320460527. PMID: 8322827.
30. Firth HV, Hurst JA. Ambiguous genitalia, including sex reversal. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 54–57.
31. Irving M, Hanson H, Turnpenny P, Brewer C, Ogilvie CM, Davies A, et al. Deletion of the distal long arm of chromosome 10; is there a characteristic phenotype? A report of 15 de novo and familial cases. Am J Med Genet A. 2003;123A(2):153-63. doi:10.1002/ajmg.a.20220. PMID: 14598339.
32. Tanabe S, Akiba T, Katoh M, Satoh T. Terminal deletion of chromosome 10q: clinical features and literature review. Pediatr Int. 1999;41(5):565-7. doi:10.1046/j.1442-200x.1999.01105.x. PMID: 10530074.
33. Courtens W, Wuyts W, Rooms L, Pera SB, Wauters J. A subterminal deletion of the long arm of chromosome 10: a clinical report and review. Am J Med Genet A. 2006;140(4):402-9. doi:10.1002/ajmg.a.31053. PMID: 16419133.
34. Miller ND, Nance MA, Wohler ES, Hoover-Fong JE, Lisi E, Thomas GH, et al. Molecular (SNP) analyses of overlapping hemizygous deletions of 10q25.3 to 10qter in four patients: evidence for HMX2 and HMX3 as candidate genes in hearing and vestibular function. Am J Med Genet A. 2009;149A(4):669-80. doi:10.1002/ajmg.a.32705. PMID: 19253379. PMC2743949.
35. Plaisancié J, Bouneau L, Cances C, Garnier C, Benesteau J, Leonard S, et al. Distal 10q monosomy: new evidence for a neurobehavioral condition? Eur J Med Genet. 2014;57(1):47-53. doi:10.1016/j.ejmg.2013.11.002. PMID: 24275544.
36. Vera-Carbonell A, López-González V, Bafalliu JA, Ballesta-Martínez MJ, Fernández A, Guillén-Navarro E, et al. Clinical comparison of 10q26 overlapping deletions: delineating the critical region for urogenital anomalies. Am J Med Genet A. 2015;167A(4):786-90. doi:10.1002/ajmg.a.36949. PMID: 25655674.
37. Choucair N, Abou Ghoch J, Fawaz A, Mégarbané A, Chouery E. 10q26.1 Microdeletion: Redefining the critical regions for microcephaly and genital anomalies. Am J Med Genet A. 2015;167A(11):2707-13. doi:10.1002/ajmg.a.37211. PMID: 26114870.
38. Faria ÁC, Rabbi-Bortolini E, Rebouças MRGO, de S Thiago Pereira ALA, Frasson MGT, Atique R, et al. Craniosynostosis in 10q26 deletion patients: A consequence of brain underdevelopment or altered suture biology? Am J Med Genet A. 2016;170A(2):403-409. doi:10.1002/ajmg.a.37448. PMID: 26566760.
39. Cherik F, Lepage M, Remerand G, Francannet C, Delabaere A, Salaun G, et al. Further refining the critical region of 10q26 microdeletion syndrome: A possible involvement of INSYN2 and NPS in the cognitive phenotype. Eur J Med Genet. 2021;64(9):104287. doi:10.1016/j.ejmg.2021.104287. PMID: 34252586.
40. Su J, Zhang S, Li W, Wei Y, Lin F, Zhou C, et al. Unmasking a Recessive Allele by a Rare Interstitial Deletion at 10q26.13q26.2: Prenatal Diagnosis of MMP21 -Related Disorder and Further Refine INSYN2A Involvement in the Postnatal Cognitive Phenotype. Mol Genet Genomic Med. 2025;13(2):e70082. doi:10.1002/mgg3.70082. PMID: 39976347. PMC11840842.
41. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Duplication 10q syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 46–47.
42. GeneGuidance. Fichas dos genes DOCK1, FOXI2, CTBP2, EMX2, FGFR2, BUB3, WDR11, HMX2 e INPP5A [base de dados local]. 2026 [consultado 2 nov 2026].
43. OMIM. *600647 H6 family homeobox 2; HMX2 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/600647
44. OMIM. *613380 H6 family homeobox 3; HMX3 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/613380
45. Töpfer ET, Zähringer M, Baumgartner MK, Garbe AC, Dunstheimer D, Shoukier M, et al. Terminal 4q duplication and extended 10q deletion in a preterm infant with linear growth restriction: transcriptomic evidence of disrupted developmental and metabolic pathways. Front Pediatr. 2026;14:1850899. doi:10.3389/fped.2026.1850899. PMID: 42395604. PMC13323318.
46. Ke C, Wang H, Zhang S, Huang Y, Ge S, Li X. [Prenatal diagnosis and genetic analysis of a fetus with mosaicism 3q26-qter duplication and 10q26-qter deletion]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2026;43(9):715-720. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20260323-00135. PMID: 42663028.
47. Sarri C, Douzgou S, Gyftodimou Y, Tümer Z, Ravn K, Pasparaki A, et al. Complex distal 10q rearrangement in a girl with mild intellectual disability: follow up of the patient and review of the literature of non-acrocentric satellited chromosomes. Am J Med Genet A. 2011;155A(11):2841-54. doi:10.1002/ajmg.a.34259. PMID: 21964744.
48. Chen CP, Wang LK, Wu FT, Pan YT, Wu PS, Lee CC, et al. Mosaic distal 10q deletion or 46,XY,del(10) (q26.13)/46,XY at amniocentesis and cordocentesis in a pregnancy associated with cytogenetic discrepancy between cultured amniocytes and uncultured amniocytes, perinatal progressive decrease of the aneuploid cell line and a favorable fetal outcome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2024;63(3):398-401. doi:10.1016/j.tjog.2024.03.008. PMID: 38802206.
49. Huijsdens-van Amsterdam K, Straver R, van Maarle MC, Knegt AC, Van Opstal D, Sleutels F, et al. Mosaic maternal 10qter deletions are associated with FRA10B expansions and may cause false-positive noninvasive prenatal screening results. Genet Med. 2018;20(11):1472-1476. doi:10.1038/gim.2018.32. PMID: 29493577.
50. Ogata T, Muroya K, Sasagawa I, Kosho T, Wakui K, Sakazume S, et al. Genetic evidence for a novel gene(s) involved in urogenital development on 10q26. Kidney Int. 2000;58(6):2281-90. doi:10.1046/j.1523-1755.2000.00412.x. PMID: 11115062.
51. Laudier B, Epiais T, Pâris A, Menuet A, Briault S, Ozsancak C, et al. Molecular and clinical analyses with neuropsychological assessment of a case of del(10)(q26.2qter) without intellectual disability: Genomic and transcriptomic combined approach and review of the literature. Am J Med Genet A. 2016;170(7):1806-12. doi:10.1002/ajmg.a.37677. PMID: 27113058.
52. Iourov IY, Vorsanova SG, Kurinnaia OS, Yurov YB. An interstitial deletion at 10q26.2q26.3. Case Rep Genet. 2014;2014:505832. doi:10.1155/2014/505832. PMID: 24649379. PMC3932651.
53. Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. A Syndromic Neurodevelopmental Disorder Caused by De Novo Variants in EBF3. Am J Hum Genet. 2017;100(1):128-137. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.018. PMID: 28017372. PMC5223093.
54. Sleven H, Welsh SJ, Yu J, Churchill MEA, Wright CF, Henderson A, et al. De Novo Mutations in EBF3 Cause a Neurodevelopmental Syndrome. Am J Hum Genet. 2017;100(1):138-150. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.020. PMID: 28017370. PMC5223060.
55. Deisseroth CA, Lerma VC, Magyar CL, Pfliger JM, Nayak A, Bliss ND, et al. An Integrated Phenotypic and Genotypic Approach Reveals a High-Risk Subtype Association for EBF3 Missense Variants Affecting the Zinc Finger Domain. Ann Neurol. 2022;92(1):138-153. doi:10.1002/ana.26359. PMID: 35340043.
56. Buniello A, Hardisty-Hughes RE, Pass JC, Bober E, Smith RJ, Steel KP. Headbobber: a combined morphogenetic and cochleosaccular mouse model to study 10qter deletions in human deafness. PLoS One. 2013;8(2):e56274. doi:10.1371/journal.pone.0056274. PMID: 23457544. PMC3572983.
57. Sangu N, Okamoto N, Shimojima K, Ondo Y, Nishikawa M, Yamamoto T. A de novo microdeletion in a patient with inner ear abnormalities suggests that the 10q26.13 region contains the responsible gene. Hum Genome Var. 2016;3:16008. doi:10.1038/hgv.2016.8. PMID: 27274859. PMC4871931.
58. OMIM. *601403 Dedicator of cytokinesis 1; DOCK1 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/601403
59. OMIM. *606417 WD repeat-containing protein 11; WDR11 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/606417
60. Sutani A, Shima H, Hijikata A, Hosokawa S, Katoh-Fukui Y, Takasawa K, et al. WDR11 is another causative gene for coloboma, cardiac anomaly and growth retardation in 10q26 deletion syndrome. Eur J Med Genet. 2020;63(1):103626. doi:10.1016/j.ejmg.2019.01.016. PMID: 30711679.
61. Tosur M, Geary CA, Matalon R, Radhakrishnan RS, Swischuk LE, Tarry WF, et al. Persistence of müllerian duct structures in a genetic male with distal monosomy 10q. Am J Med Genet A. 2015;167A(4):791-6. doi:10.1002/ajmg.a.37014. PMID: 25820398.
62. Tanteles GA, Nikolaou E, Christou Y, Alexandrou A, Evangelidou P, Christophidou-Anastasiadou V, et al. Mild Phenotype in a Patient with a De Novo 6.3 Mb Distal Deletion at 10q26.2q26.3. Case Rep Genet. 2015;2015:242891. doi:10.1155/2015/242891. PMID: 26294985. PMC4532806.
63. Petit P, Devriendt K, Azou M, Gewillig M, Fryns JP. Terminal deletion of chromosome 10q26: delineation of two clinical phenotypes. Genet Couns. 1998;9(4):271-5. PMID: 9894164.
64. Scigliano S, Grégoire MJ, Schmitt M, Jonveaux PH, LeHeup B. Terminal deletion of the long arm of chromosome 10. Clin Genet. 2004;65(4):294-8. doi:10.1111/j.1399-0004.2004.00218.x. PMID: 15025722.
65. Lukusa T, Fryns JP. Pure distal monosomy 10q26 in a patient displaying clinical features of Prader-Willi syndrome during infancy and distinct behavioural phenotype in adolescence. Genet Couns. 2000;11(2):119-26. PMID: 10893663.
66. Lukusa T, Smeets E, Vermeesch JR, Fryns JP. Small terminal 10q26 deletion in a male patient with Noonan-like stigmata: diagnosis by cytogenetic and FISH analysis. Genet Couns. 2002;13(4):417-25. PMID: 12558112.
67. Lacaria M, Srour M, Michaud JL, Doja A, Miller E, Schwartzentruber J, et al. Expansion of the clinical phenotype of the distal 10q26.3 deletion syndrome to include ataxia and hyperemia of the hands and feet. Am J Med Genet A. 2017;173(6):1611-1619. doi:10.1002/ajmg.a.38231. PMID: 28432728.
68. Ramos M, Wilkens A, Krantz ID, Wu Y. Hearing loss, coloboma and left ventricular enlargement in a boy with an interstitial 10q26 deletion. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016;172(2):109-16. doi:10.1002/ajmg.c.31496. PMID: 27125467.
69. Chang YT, Chou IC, Wang CH, Chin ZN, Kuo HT, Lin CC, et al. Chromosome 10q deletion del (10)(q26.1q26.3) is associated with cataract. Pediatr Neonatol. 2013;54(2):132-6. doi:10.1016/j.pedneo.2012.10.010. PMID: 23590959.
70. Yang JF, Roohipourmoallai R, Straughn PE, Sherwood MB, Agarwal-Sinha S, Zori RT, et al. Bilateral anterior segment dysgenesis and persistent fetal vasculature associated with terminal 10q26 deletion. J AAPOS. 2021;25(5):309-311. doi:10.1016/j.jaapos.2021.05.014. PMID: 34582953.
71. Waggoner DJ, Chow CK, Dowton SB, Watson MS. Partial monosomy of distal 10q: three new cases and a review. Am J Med Genet. 1999;86(1):1-5. PMID: 10440820.
72. Hu L, Li D, Zhen L, Wang Y. Unveiling the prenatal features of HADDS: A case report and literature review. Heliyon. 2025;11(2):e41591. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e41591. PMID: 39911434. PMC11795036.
73. Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A, et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genet Med. 2020;22(2):245-257. doi:10.1038/s41436-019-0686-8. PMID: 31690835. PMC7313390.
74. OMIM. #612242 Chromosome 10q22.3-q23.2 deletion syndrome [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2 nov 2026]. https://www.omim.org/entry/612242
75. Firth HV, Hurst JA. Limb reduction defects. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 212–215.
76. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Deletion 9p syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 40–41.
77. Jones KL, Jones MC, del Campo M. 1p36 deletion syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 76–79.
78. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Noonan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 148–151.
79. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Prader-Willi syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 278–283.
80. INFARMED. Risperdal 1 mg/ml solução oral: resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED, I.P. (Infomed, med_id 7607) [consultado 2 nov 2026]. https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
81. U.S. Food and Drug Administration. Risperidone tablets, oral solution and orally disintegrating tablets: prescribing information (Janssen Pharmaceuticals; set id 701e1cd8-2868-4d29-85a9-a2212c88165f; revisão 20 ago 2026) [Internet]. Silver Spring: FDA/DailyMed; 2026. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=701e1cd8-2868-4d29-85a9-a2212c88165f
82. European Medicines Agency. Slenyto (melatonin) prolonged-release tablets: EPAR — product information (summary of product characteristics), secções 4.1 e 4.2. EMEA/H/C/004425; primeira autorização 20 set 2018; alargamento a doenças neurogenéticas (II/0025) 26 ago 2024; indicação PHDA (II/0028) 17 mar 2025; informação do medicamento atualizada a 10 jun 2026 [consultado 7 nov 2026]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/slenyto
83. European Medicines Agency. Omnitrope (somatropin): EPAR – product information [Internet]. Amsterdam: EMA; primeira autorização 12 abr 2006, renovação 28 fev 2011 [consultado 6 nov 2026]. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/omnitrope
84. Hatipoğlu N, Kurtoğlu S. Micropenis: etiology, diagnosis and treatment approaches. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5(4):217-23. doi:10.4274/Jcrpe.1135. PMID: 24379029. PMC3890219.
85. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «10q26 deletion» e condição «EBF3» (API v2) [Internet]. Bethesda: NLM; consultado 2 nov 2026. https://clinicaltrials.gov
86. Unique – The Rare Chromosome Disorder Support Group. Disorder guides: 10q deletions [Internet]. Oxted: Unique [consultado 2 nov 2026]. https://www.rarechromo.org/disorder-guides/