Síndrome de Cri-du-Chat (Deleção 5p)

Monossomia parcial do braço curto do cromossoma 5 — síndrome do «miado de gato», síndrome 5p−, região crítica 5p15.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Cri-du-Chat é o exemplo histórico de uma síndrome de deleção autossómica reconhecível pela clínica antes de qualquer resolução molecular. Em 1963, Jérôme Lejeune e colaboradores comunicaram à Academia das Ciências de Paris três crianças com deleção parcial do braço curto de um cromossoma do grupo B, identificado como cromossoma 5, e com um choro agudo comparável ao miado de um gato, sinal que deu nome à entidade [5, 7, 19]. A descrição inicial associava ao choro uma dismorfia facial, a microcefalia e um atraso global do desenvolvimento, combinação que permanece no centro do diagnóstico clínico [2].

Nos anos seguintes, a delimitação da entidade beneficiou da comparação com doentes que tinham deleções do braço curto de outro cromossoma do grupo B e que não apresentavam o choro característico. Estudos de marcação autorradiográfica mostraram que, nesses casos, o cromossoma deficitário era o 4 e não o 5, o que conduziu à individualização da síndrome de Wolf-Hirschhorn como entidade distinta [20]. A literatura dos anos setenta, em particular a revisão de Niebuhr de 1978, com 331 casos, dos quais 34 dinamarqueses, estabeleceu a epidemiologia, a citogenética e a primeira localização de um segmento fenotipicamente relevante na porção média da banda 5p15 [21].

A introdução da hibridação in situ por fluorescência (FISH), da hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) e da PCR quantitativa permitiu construir um mapa fenotípico de 5p, com regiões críticas distintas para o choro, para o atraso da fala, para a dismorfia facial e para a gravidade da deficiência intelectual [2, 22, 23]. Os registos italianos e as bases de dados de famílias norte-americanas acrescentaram dados de história natural, curvas de crescimento específicas e observações que contrariaram o prognóstico pessimista derivado de séries institucionalizadas das primeiras décadas [5, 24, 25].

No período atual, o diagnóstico desloca-se progressivamente do fenótipo para o genótipo: o CMA, o rastreio pré-natal por ADN livre circulante e a sequenciação genómica identificam deleções 5p antes de o quadro clínico estar completo, ampliando o espetro fenotípico e obrigando a distinguir deleções terminais pequenas de 5p15.33, com fenótipo próprio, da síndrome clássica [5, 26, 27]. Este artigo integra as fontes de base (Smith, Oxford Desk Reference e Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar), o GeneGuidance, as entradas GeneReviews que tratam a síndrome no diagnóstico diferencial e a literatura publicada até outubro de 2026, incluindo estudos de sono, de morfometria facial tridimensional e modelos experimentais publicados nos últimos meses [6, 7, 10, 26, 28, 29].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Tipos de rearranjo e origem parental

A CdCS resulta da perda de material do braço curto do cromossoma 5. Na série de 80 doentes do registo italiano caracterizados por FISH, 62 (77,5%) tinham deleção terminal com pontos de quebra entre 5p13 e 5p15.2, 7 (8,75%) deleção intersticial, 4 (5%) translocação de novo, 3 (3,75%) translocação familiar, 3 (3,75%) mosaicismo com duas linhas celulares rearranjadas e 1 (1,25%) deleção resultante de inversão paterna [2, 8]. As revisões gerais apresentam proporções arredondadas: deleções terminais em 80–90%, intersticiais em 3–5%, mosaicismo em cerca de 1,4%, inversões e cromossomas em anel em cerca de 0,5% cada; o livro de Smith resume a etiologia em 85% de deleções esporádicas de novo e 15% de segregação desequilibrada de translocação parental [5, 7, 10]. Estas percentagens provêm de séries com métodos e denominadores diferentes e descrevem a distribuição dos mecanismos entre doentes já diagnosticados, não a frequência dos rearranjos na população. O PNDS francês retoma a distribuição da série italiana (77,5% de deleções terminais, 8,75% intersticiais, 5% de translocações de novo e 3,75% de translocações familiares), arredonda os mosaicos constitucionais para menos de 4% e os desequilíbrios resultantes de inversão pericêntrica para menos de 1%, e sublinha que, nas translocações desequilibradas, a trissomia parcial do outro cromossoma agrava e modifica o quadro clínico [8, 9].

O cromossoma deletado é de origem paterna na maioria dos casos de novo: 20/25 (80%), 10/12 (83,3%) e 55/61 (90,2%) nas séries reunidas por Cerruti Mainardi, sem diferença fenotípica atribuível a impressão genómica na coorte italiana [2, 8]. Não existe ponto de quebra recorrente, e a região contém sequências repetitivas que podem contribuir para a sua instabilidade [2, 5]. As deleções variam entre 560 kb e 40 Mb; numa série de aCGH não foram encontradas deleções terminais superiores a 33 Mb, o que levou os autores a especular que monossomias maiores seriam pouco compatíveis com a vida [5, 22]. O PNDS indica tamanhos entre cerca de 5 Mb e mais de 40 Mb, este último correspondente à perda do braço curto inteiro, e uma correlação geral entre o tamanho da deleção e a gravidade [9].

2.2. Regiões críticas e mapa fenotípico de 5p

As primeiras correlações moleculares distinguiram duas regiões: uma em 5p15.3 associada ao choro característico e outra em 5p15.2 associada à dismorfia, à microcefalia e à deficiência intelectual [6–8]. Doentes com deleção limitada a 5p15.3 apresentam o choro, mas dismorfia e atraso menos graves [7]. O estudo de aCGH de Zhang e colaboradores, em 94 doentes avaliados quanto a choro, atraso da fala, dismorfia e grau de deficiência intelectual (67 deleções terminais e 12 intersticiais), localizou o choro num segmento de 1,5 Mb em 5p15.31 distal, o atraso da fala num segmento de 3,2 Mb em 5p15.32–15.33 e a dismorfia facial num segmento de 2,4 Mb em 5p15.2–15.31 [22]. Os mesmos autores observaram que os 15 doentes com deficiência intelectual desproporcionadamente grave para o tamanho da deleção (cerca de dois terços dos doentes com deficiência grave) tinham outras alterações de número de cópias, e propuseram três regiões (MRI, MRII e MRIII) cujo efeito sobre a deficiência intelectual é cumulativo [22]. Wu e colaboradores reduziram a região do choro a 640 kb, por PCR quantitativa em dois doentes com deleções intersticiais, e caracterizaram três genes candidatos, entre os quais FLJ25076 (homólogo de enzima de conjugação de ubiquitina E2) e FLJ20303 (proteína nucleolar NOP2, atualmente designada NSUN2) [3, 23].

Estas regiões não são inteiramente concordantes entre estudos, porque dependem da resolução técnica, do número de doentes com deleções intersticiais informativas e do modo de avaliação fenotípica [2, 5]. A revisão de Nguyen e colaboradores enumera, em coordenadas da montagem genómica de fevereiro de 2009 (GRCh37/hg19), regiões de 640 kb e de 1,7 Mb para o choro, de 2,6 Mb para a dismorfia facial, de 3,2 Mb para o atraso da fala e vários segmentos associados à deficiência intelectual, ao estrabismo, às cardiopatias e às anomalias renais [5]. Em 2022, Chu e colaboradores propuseram o intervalo chr5:7 700 000–8 740 000 como responsável pelo choro, com base em cinco deleções de tamanhos distintos [30]. Em 2026, a morfometria facial tridimensional de 24 doentes com deleções que incluíam 5p15.2 e de cinco portadores de deleções 5p15.33–15.32 mostrou que estas últimas produzem uma dismorfia inespecífica, objetivamente diferente da face típica, o que sustenta a existência de várias regiões críticas para a dismorfia facial [26]. O PNDS francês, apoiado nos trabalhos de Overhauser, Gersh, Church e Simmons dos anos noventa e numa figura de Mainardi e colaboradores, resume o mapa em cinco segmentos: 5p15.3 distal para o atraso da linguagem, 5p15.3 proximal para o choro, 5p15.2 para a dismorfia, a microcefalia e o atraso global grave, 5p15.1 para um atraso global ligeiro e 5p14 proximal para um atraso moderado a grave com microcefalia; estas regiões foram deduzidas de famílias com deleções terminais e intersticiais, e não de mapeamento de alta resolução [9].

2.3. Genes dosimétricos e candidatos

Nguyen e colaboradores analisaram 314 genes de 5p: 37 (12%) foram classificados como insensíveis à dose, 5 (1,6%) como haploinsuficientes (TERT, SEMA5A, MARCH6 — atual MARCHF6 —, CTNND2 e NPR3), 6 (1,9%) como condicionalmente haploinsuficientes (SLC6A3, CDH18, CDH12, CDH10, CDH9, CDH6), 2 (0,6%) como haploletais em modelos (RICTOR, DAB2) e 264 sem informação suficiente [5]. Esta classificação foi construída com evidência de modelos animais e de séries humanas pequenas e deve distinguir-se da curadoria dosimétrica atual da ClinGen, que, em abril de 2026, atribui pontuação de haploinsuficiência 3 à região terminal 5p15 (ISCA-37390) e ao gene TRIO, mas apenas pontuação 1 («pouca evidência») a CTNND2 e a TERT [3, 4].

A delta-catenina, codificada por CTNND2, é expressa precocemente nos neurónios, regula a morfogénese de espinhas dendríticas e sinapses e participa na sinalização Wnt [3, 5]. Medina e colaboradores associaram a hemizigotia de CTNND2 à deficiência intelectual grave nas deleções terminais [32]. Um doente com rearranjo complexo que preservava a região promotora e os exões 1–14 de CTNND2 tinha fenótipo cognitivo ligeiro, e duas crianças brasileiras com deleção terminal de 6,2 Mb em 5p15.33p15.32, que poupava CTNND2, tinham choro agudo ao nascer, mas não a face típica, e melhores capacidades de comunicação [5, 27]. A ClinGen e o GeneGuidance não reconhecem, contudo, uma doença mendeliana de CTNND2, pelo que um achado isolado neste gene não deve ser relatado como diagnóstico de CdCS [3, 4].

A haploinsuficiência de TERT reduz a manutenção telomérica: Zhang e colaboradores observaram, além de telómeros curtos em linfócitos, menor tempo de vida replicativa e fusões cromossómicas em fibroblastos de doentes, corrigidas pela reexpressão ectópica de TERT [31]. Variantes germinativas de perda de função em TERT causam perturbações da biologia dos telómeros, como a disqueratose congénita e a fibrose pulmonar familiar, mas os telómeros de doentes com CdCS são significativamente menos encurtados do que os de doentes com disqueratose congénita; o risco de manifestações graves de telomeropatia após uma geração não está demonstrado e a sua eventual relevância para descendentes de portadores permanece hipotética [5, 37]. As frequências e a gestão destas doenças alélicas não se transferem para a CdCS.

2.4. Mecanismos modificadores

A gravidade clínica correlaciona-se de forma aproximada com o tamanho e o tipo da deleção: na série italiana, os doentes com deleção terminal em 5p13 tinham quadro particularmente grave, e os doentes com translocação desequilibrada podem ter efeitos adicionais da trissomia parcial do outro cromossoma, embora prevaleça o fenótipo de CdCS [2, 8]. Outros estudos não encontraram correlação entre tamanho e gravidade, e uma série brasileira de seis doentes com deleções de 11,25 a 28,67 Mb mostrou correlação fraca (ρ = 0,13) entre tamanho da deleção e grau de atraso [5, 38]. Os modificadores possíveis incluem alterações adicionais de número de cópias (presentes em cerca de 10% dos casos segundo a experiência italiana), variantes no alelo remanescente que desmascaram doenças recessivas, mosaicismo e alterações epigenéticas [5, 11]. Dois estudos de metilação do ADN em sangue — oito doentes noruegueses com controlos emparelhados e quinze doentes brasileiros — encontraram alterações de metilação fora de 5p, enriquecidas em genes de desenvolvimento embrionário e de regulação da transcrição; os autores não estabelecem relação causal [39, 40].

Nem todas as deleções de 5p causam CdCS. Deleções terminais de cerca de 4,5 Mb, deleções intersticiais de 5p14 e uma deleção intersticial de 10,8 Mb (chr5:18,5–29,3 Mb) foram transmitidas em famílias com fenótipo aparentemente normal, embora outras séries tenham descrito microcefalia, convulsões, atraso ou dismorfia em deleções da mesma região [2, 5]. Esta variabilidade justifica prudência na interpretação de deleções pequenas encontradas em diagnóstico pré-natal ou em estudos familiares (secção 5) [6, 30].

2.5. Doença recessiva desmascarada: discinesia ciliar primária

A deleção 5p remove, em mais de 90% dos doentes, um alelo de DNAH5, gene responsável por uma das formas mais frequentes de DCP [35, 36]. Quando o alelo remanescente tem uma variante patogénica, a criança apresenta DCP por hemizigotia; Shapiro e colaboradores descreveram dois doentes com esta combinação (secção 10), e o GeneReviews de DCP regista que a CdCS se associa a doença sinopulmonar crónica, mas não a alterações de situs, salvo quando coexiste DCP [35, 36]. O GeneReviews atribui provisoriamente a DNAH5 cerca de 22% dos casos de DCP; o livro de Smith, com base em literatura anterior, refere 30% [7, 36]. A coexistência de DCP deve ser considerada em doentes com sintomas oto-sino-pulmonares crónicos ou defeitos de lateralidade [7, 35]. O PNDS francês acrescenta a infertilidade masculina ao quadro de sinusite, otite e pneumonia descrito nestes doentes [9].

2.6. Fisiopatologia tecidual

O choro característico foi atribuído a anomalias da laringe (pequena, estreita, em forma de losango) e da epiglote (pequena, flácida, hipotónica), bem como a alterações neurológicas estruturais e funcionais [2]. Kjaer e Niebuhr, em radiografias de perfil de 23 doentes dinamarqueses, encontraram ângulo da base do crânio reduzido e malformações da sela turca e do clivus, e propuseram um campo de desenvolvimento comum à base do crânio, ao cerebelo, à ponte e à laringe, com origem na região notocordal [41]. Este modelo é coerente com os achados de hipoplasia pontina e cerebelosa por ressonância magnética (RM) pós-natal e fetal [42, 43]. A microcefalia, a deficiência intelectual e as alterações do comportamento refletem a haploinsuficiência simultânea de vários genes expressos no sistema nervoso, cuja contribuição individual não está quantificada [5, 44].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Período pré-natal e neonatal

O atraso de crescimento tem início pré-natal. Numa revisão de 47 fetos com CdCS, 87,2% tinham alterações ecográficas, sobretudo hipoplasia cerebelosa (29,8%), anomalias cardíacas (19,1%), hidropisia ou derrames (17,0%), ventriculomegalia (14,9%), quistos dos plexos coroideus (12,8%) e hipoplasia do osso nasal (12,8%); a translucência da nuca aumentada foi também frequente [45]. O livro brasileiro de síndromes acrescenta crescimento intrauterino lento, movimentos fetais diminuídos e, em casos descritos, holoprosencefalia, espinha bífida e meningomielocelo [10]. Em 2025, uma série de três casos diagnosticados no período pré-natal mostrou hipoplasia pontina e cerebelosa na ecografia, confirmada por RM fetal [43].

Ao nascimento, a série italiana registou peso médio de 2614 g, perímetro cefálico médio de 31,8 cm, face redonda (83,5%), base nasal larga (87,2%), hipertelorismo (81,4%), pregas epicânticas (90,2%), fendas palpebrais oblíquas para baixo (56,9%), comissuras labiais descaídas (81,0%), orelhas de implantação baixa (69,8%), micrognatia (96,7%), pregas de flexão transversais (92%) e o choro típico (95,9%) [2]. São problemas neonatais frequentes a asfixia, as crises de cianose, a sucção ineficaz e a hipotonia [2]. Na experiência italiana, cerca de 47% dos recém-nascidos foram internados em cuidados intensivos neonatais por baixo peso, dificuldade respiratória ou hipotonia, e a taxa de cesarianas (38%) foi próxima da população geral italiana (36,3%) [11]. As curvas de crescimento internacionais, construídas com 374 doentes da América do Norte, Itália, Austrália e Ilhas Britânicas, mostram peso ao nascer acima do percentil 5 em metade dos casos (média de 2,8 kg em rapazes e 2,6 kg em raparigas) [25].

Figura: características faciais de uma doente aos 8 meses, 2 anos, 4 anos e 9 anos e meio (Cerruti Mainardi, 2006, figura 1) [2]

3.2. Evolução da face e do crescimento

Com a idade, a face torna-se longa e estreita (70,8%), as arcadas supraciliares proeminentes (31,0%), o filtro curto (87,8%), o lábio inferior cheio (45,2%), surge má oclusão dentária com mordida aberta (75,0%), as fendas palpebrais tendem a horizontalizar-se (70,2%), o estrabismo divergente é frequente (44,7%), os metacarpos (82,6%) e metatarsos (75,0%) são curtos e pode surgir encanecimento precoce (30,4%) [2]. A tabela seguinte, derivada do registo italiano, ilustra a variação temporal dos sinais e explica por que razão o diagnóstico tardio depende sobretudo da voz e do atraso do desenvolvimento.

Fonte: Liverani et al., tabela 1, modificada de Cerruti Mainardi (2006) [11].

As medianas de peso e de estatura situam-se no percentil 5 ou abaixo dele ao longo da vida, e a mediana do perímetro cefálico fica abaixo do percentil 2, com afastamento crescente [25]. A estatura é menos afetada do que o peso, o que se relaciona com dificuldades alimentares e refluxo gastroesofágico nos primeiros anos e com o corpo esguio de muitos adolescentes e adultos [2]. Na base de dados norte-americana da 5p Minus Society (286 indivíduos, 59% do sexo feminino, idade média de 12 anos, dados declarados pelos pais), a deficiência de crescimento foi referida em 52–70% [5].

O PNDS francês estima em 80–90% a proporção de doentes com dismorfia facial evocadora, de intensidade variável, e enumera no lactente, além dos sinais da tabela, as bossas frontais proeminentes e o palato ogival; na criança mais velha e no adulto descreve a face alongada, as arcadas supraciliares proeminentes, as fendas palpebrais horizontalizadas, o lábio inferior espesso e o encanecimento precoce, e entre os sinais menos frequentes os apêndices pré-auriculares, a sindactilia e a brevidade dos metacarpos e metatarsos, que dá mãos e pés curtos; o anexo iconográfico do protocolo reproduz séries fotográficas por idade de Niebuhr (1978) e de Nevado e colaboradores (2021) [9]. Quanto ao crescimento, o mesmo documento situa o perímetro cefálico em média perto do percentil 2 e o peso perto do percentil 5, nota que dos 0 aos 2 anos a estatura é menos afetada do que o peso em ambos os sexos e que o défice ponderal na idade adulta é mais marcado nos homens, e recomenda registar as medições simultaneamente nas curvas gerais e nas curvas específicas de Marinescu e colaboradores [9, 25].

3.3. Voz e comunicação

O choro torna-se menos marcado com a idade, mas o timbre agudo, por vezes rouco, persiste na maioria dos adolescentes [7, 24]. Na série italiana de 220 doentes, o choro e o timbre da voz foram os sinais mais típicos, não só ao nascimento como depois, e os únicos que podem sugerir o diagnóstico em doentes com deleções pequenas e quadro ligeiro [24]. Uma análise acústica de 29 doentes entre 4 e 21 anos encontrou 26 diferenças significativas em parâmetros vocais, com valores mais altos de grau, rugosidade e astenia no subgrupo de rapazes mais velhos [46]. A compreensão é superior à expressão; o atraso da fala está associado à região 5p15.32–15.33, e cerca de metade das crianças da base norte-americana comunica por língua gestual [2, 5, 22].

3.4. Neurodesenvolvimento e comportamento

O atraso psicomotor está presente em todos os doentes, com variabilidade entre deficiência intelectual ligeira e profunda; existem indivíduos com função intelectual aparentemente normal [5, 24]. No registo italiano (91 doentes avaliados com o Denver Developmental Screening Test II), metade caminhava sem apoio aos 3 anos e todos acabaram por caminhar; 25% formavam frases curtas aos 4,5 anos, 50% aos 5,5 anos e quase todos antes dos 10 anos; metade comia com colher aos 3,5 anos e vestia-se aos 5 anos [2]. Na base norte-americana, as idades médias foram de 14 meses para sentar, 43 meses para a marcha autónoma, 78 meses para vestir-se e 90 meses para o controlo de esfíncteres [5]. No inquérito brasileiro a 73 famílias, a marcha independente foi alcançada por 72,2% e cerca de metade nunca desenvolveu linguagem expressiva, diferença que reflete a composição etária e o método de recolha [18]. O PNDS francês descreve hipotonia em mais de 70% das crianças ao diagnóstico, marcha adquirida aos 3 anos por 36–50% e, nas deleções 5p isoladas, idade média de marcha entre os 3 e os 5 anos, com aquisição final da marcha em todas as séries publicadas; a linguagem expressiva é mais afetada do que a compreensão, e a hipertonia e a microcefalia tornam-se mais evidentes com a idade. O protocolo associa um melhor prognóstico da comunicação à reabilitação precoce com comunicação aumentativa e alternativa (CAA) [9].

A hiperatividade foi descrita em cerca de 50% dos doentes italianos e em 80–90% das crianças da base norte-americana, com características de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 70% [2, 5]. São também frequentes impulsividade, birras, comportamentos obsessivos, agressividade (morder, puxar cabelos, beliscar, bater), autoagressão (morder-se, bater com a cabeça, arranhar-se), estereotipias e apego obsessivo a objetos [2, 5]. A personalidade é habitualmente afável [2, 38]. A hiperacusia afeta 70–80% (3,2% na população pediátrica geral) e pode manifestar-se por agitação, sofrimento ou sobressalto; o comportamento pode agravar-se com dor, obstipação ou défices visuais e auditivos não reconhecidos [5, 7]. Segundo o PNDS, a epilepsia afeta 10–15% dos doentes e pode surgir em qualquer idade; a partir da adolescência, as alterações do comportamento evoluem com frequência para um quadro do espetro do autismo, com estereotipias motoras (balanceio da cabeça, do tronco ou das extremidades, torção e manipulação de objetos) e ecolalia em mais de 80%; numa coorte britânica citada no protocolo, a autoagressão ultrapassou 80% e a heteroagressão 70%. Os dados da associação francesa Valentin APAC indicam que estes comportamentos persistem em doentes que beneficiaram de CAA, pelo que não se explicam apenas pela frustração de quem não comunica [9].

As perturbações do sono receberam caracterização sistemática recente. Num estudo italiano de 51 crianças (mediana de 10 anos), todos os questionários Children's Sleep Habits Questionnaire foram patológicos e as crianças mais novas tinham mais insónia, perturbação da manutenção do sono e sonolência diurna [28]. Em 70 adultos (mediana de 31 anos), recrutados em 2025 através da associação italiana, a má qualidade de sono (PSQI) foi detetada em 49% e sintomas de insónia (ISI) em 35,7%; perturbações da manutenção do sono ocorreram em 47,1%, dificuldades de início em 25,7% e sonolência diurna em 22,9%; a idade mais avançada associou-se a pior qualidade de sono e a epilepsia a maior sonolência, e muitos adultos com pontuações clinicamente relevantes nunca tinham sido avaliados [29]. Ambos são estudos por questionário aos cuidadores, sem polissonografia.

3.5. Manifestações por sistema

Mais raramente foram descritas lábio leporino e fenda palatina, úvula bífida, apêndices pré-auriculares, pescoço curto e atrofia ótica [7]. Casos isolados associaram CdCS a fenótipos de outras síndromes (Goldenhar, hiperelasticidade semelhante a Ehlers-Danlos, aspeto marfanoide, Lujan-Fryns) e a alterações metabólicas como hiperglicinemia não cetótica num doente [2]. Relatos de 2025–2026 acrescentaram hemorragia alveolar difusa numa criança e pioderma gangrenoso após osteotomia pélvica e femoral numa rapariga de 8 anos, com diagnóstico inicial erróneo de infeção da ferida; trata-se de observações isoladas, sem frequência estimável [48, 49].

3.6. Puberdade, fertilidade e vida adulta

A puberdade ocorre habitualmente em idades típicas e o desenvolvimento sexual é, em geral, normal em ambos os sexos; testículos pequenos foram registados em 2 de 6 homens adolescentes e adultos numa série antiga, e o livro brasileiro refere hipogonadismo na idade adulta [2, 5, 10]. Foi publicado um caso de procriação, numa mãe e numa filha ambas com a síndrome [2]. O PNDS francês considera o hipogonadismo inconstante e predominante no adolescente e no adulto, e afirma que nenhum doente com descendência foi descrito na literatura, o que diverge do caso de procriação referido na revisão de 2006 (secção 7.10) [2, 9]. Na vida adulta, persistem a obstipação, as perturbações do sono e a hiperacusia, que pode estender-se a mais frequências [5, 29]. Num estudo italiano de custos com 76 cuidadores (40 adultos e 36 menores), todos os doentes necessitavam de cuidador, o índice de incapacidade WHODAS 2.0 foi de 65% e a escala visual analógica EQ-5D dos doentes foi de 65,5/100 [50].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O recém-nascido com choro agudo e monocórdico, baixo peso, microcefalia, face redonda, hipertelorismo, pregas epicânticas, micrognatia e hipotonia deve ser estudado para deleção 5p mesmo quando as malformações estão ausentes, porque estas são relativamente pouco frequentes [2, 7]. As características isoladas são inespecíficas; é o conjunto, com o choro, que permite a suspeita desde o nascimento [2]. Na série italiana, 42% dos diagnósticos foram feitos no primeiro mês e 82% no primeiro ano, enquanto os restantes 18% ocorreram entre os 13 meses e os 47 anos; no inquérito brasileiro, 94,4% dos pais lembravam o choro ao nascimento, mas a idade média de diagnóstico foi de 14 meses (mediana de 6 meses, máximo de 180 meses) [18, 24]. O PNDS francês descreve três circunstâncias pós-natais de suspeita (quadro malformativo precoce; hipotonia ou atraso global do desenvolvimento; baixo peso para a idade gestacional), em que a face e o choro desde o nascimento orientam de imediato o diagnóstico; no período pré-natal não há sinal ecográfico específico, e a deleção é identificada por CMA durante a investigação de achados inespecíficos (restrição de crescimento, cardiopatia) ou passa despercebida com ecografias normais. Um CMA pedido por outra indicação pode estabelecer o diagnóstico sem que este tenha sido suspeitado [9].

Em crianças mais velhas e adultos, o diagnóstico tardio depende sobretudo da voz anormal persistente, do atraso psicomotor e da face longa e estreita, com estrabismo divergente, filtro curto e má oclusão [2, 24]. Deleções intersticiais, deleções terminais pequenas e mosaicismo podem escapar ao cariótipo convencional e devem ser procuradas quando o quadro clínico é sugestivo e o cariótipo é normal [2, 8].

Constituem sinais de alerta durante o seguimento: dificuldade respiratória neonatal num recém-nascido de termo, tosse húmida e congestão nasal persistentes durante todo o ano, otites de repetição e defeitos de lateralidade, que sugerem DCP associada [35, 36]; agravamento do comportamento ou autoagressão, que exige pesquisa de dor, obstipação, cáries, défices visuais ou auditivos [5, 11]; perda de competências adquiridas na adolescência ou idade adulta, frequentemente associada à redução dos programas de reabilitação [11]; ressonar, apneias e sonolência diurna [11, 29]; e necessidade de anestesia, pelo risco de dificuldade de intubação [2, 24].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais validados. O diagnóstico é suspeitado pelo conjunto de choro característico, dismorfia facial, microcefalia, pregas de flexão transversais e hipotonia, e é confirmado pela demonstração de uma deleção que inclua as regiões críticas de 5p15 [2, 10]. A definição citogenómica atual corresponde à monossomia de 5p que abrange a região dosimétrica ClinGen ISCA-37390 (5p15.33-p15.2), classificada com pontuação de haploinsuficiência 3 [4]. Segundo as normas ACMG/ClinGen para variantes de número de cópias, a sobreposição completa de uma região de haploinsuficiência estabelecida é, por si só, evidência suficiente para classificar a deleção como patogénica, embora o relatório deva também avaliar o conteúdo génico adicional e eventuais outras alterações [52]. Deleções que não incluem 5p15.2, como as terminais limitadas a 5p15.33–15.32, produzem fenótipo diferente e podem ser classificadas como de significado incerto em contexto pré-natal ou familiar [26, 27, 30]. O PNDS francês confirma a ausência de critérios clínicos ou de pontuação publicados e aceita como confirmação uma deleção heterozigótica de 5p que inclua as regiões críticas de 5p15.2–5p15.3, demonstrada por CMA, por cariótipo com FISH dirigida ou por MLPA; a síntese para o médico assistente do mesmo documento alarga o intervalo de referência de 5p12.2 a 5p15.3 [9].

5.2. Métodos laboratoriais e respetivos limites

O livro brasileiro propõe o cariótipo como primeiro exame perante a suspeita, seguido de CMA, FISH ou PCR se o resultado for normal; a revisão de 2006 recomendava cariótipo e FISH nos casos duvidosos [2, 10]. A atualização italiana de 2019 considera o CMA o principal teste diagnóstico, porque define pontos de quebra e tamanho e identifica rearranjos noutros cromossomas, e reserva o cariótipo e a FISH para identificar rearranjos estruturais parentais (cerca de 10% das famílias) [11]. Esta posição é coerente com o consenso que estabeleceu o CMA como teste de primeira linha em atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, PEA e anomalias congénitas múltiplas, e com a diretriz ACMG de 2021 que coloca a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com anomalias congénitas ou deficiência intelectual [6, 12, 53].

A série brasileira de 29 doentes com suspeita de síndrome 5p− estudados por CMA ilustra a utilidade do método: 23 tinham deleção terminal pura, 1 deleção intersticial, 1 deleção seguida de duplicação de 3 Mb em 5p, 3 deleção 5p com duplicação superior a 20 Mb noutro cromossoma (2, 9 ou 18) e 1 deleção 5p com deleção do cromossoma Y [54]. A deteção de duplicações associadas indica translocação desequilibrada e obriga ao estudo parental, porque a recorrência depende do mecanismo (secção 8) [6, 54].

5.3. Relatório laboratorial e nomenclatura

O relatório de CMA deve indicar a montagem genómica, as coordenadas do intervalo deletado, a citobanda, o número de cópias, a classificação ACMG/ClinGen, os genes dosimétricos incluídos e as limitações do método [52, 56]. Por exemplo, a deleção da doente 1 da série brasileira de Espirito Santo e colaboradores (chr5:151 736–11 411 700, GRCh37) corresponde, em notação ISCN, a arr[GRCh37] 5p15.33p15.2(151736_11411700)x1 [38, 56]. Coordenadas de artigos antigos (hg18 ou hg19) não devem ser comparadas diretamente com coordenadas GRCh38 sem conversão validada [4, 5]. Quando se estuda um gene contido na deleção para excluir doença recessiva desmascarada, a variante deve ser descrita com transcrito MANE e versão; por exemplo, as variantes de DNAH5 do caso da secção 10 são NM_001369.3:c.3905del, p.(Leu1302ArgfsTer19), e NM_001369.3:c.1427_1428del, p.(Phe476SerfsTer26), notações confirmadas no ClinVar (VCV000454772 e VCV000555559, patogénicas) e no VariantValidator, que substituem a forma histórica «c.3905delT» e «c.1427_1428delTT» do artigo original [35, 57].

5.4. Algoritmo diagnóstico

1. Suspeita clínica (choro, microcefalia, dismorfia, hipotonia) ou achado pré-natal: pedir CMA; se não estiver disponível, cariótipo em bandas G com resolução adequada, complementado por FISH ou MLPA dirigidos [10–12].
2. Deleção 5p confirmada: caracterizar tamanho, pontos de quebra e eventuais outras CNV; se houver duplicação noutro cromossoma, suspeitar de translocação desequilibrada [11, 54].
3. Estudo parental por cariótipo e FISH (o CMA parental pode ser normal perante rearranjo equilibrado), com aconselhamento genético pré e pós-teste e eventual conservação de material biológico [6, 11].
4. Avaliação inicial multissistémica (secção 7) e, perante sintomas oto-sino-pulmonares crónicos ou defeitos de lateralidade, investigação de DCP com estudo de DNAH5 e referenciação a centro especializado [35, 58].
5. Perante deleções pequenas que não incluem 5p15.2, interpretar com prudência, comparar com o fenótipo e estudar os progenitores antes de inferir prognóstico [6, 26, 27].

5.5. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal de deleções de novo é pouco frequente e costuma decorrer de achados ecográficos (secção 3.1), de idade materna ou de rastreio sérico alterado; foram descritos casos com hidropisia não imune, ventriculomegalia isolada, hipoplasia cerebelosa, quistos dos plexos coroideus e malformação de Dandy-Walker [2, 45]. A RM fetal pode identificar hipoplasia pontina e cerebelosa [43]. Relatos de 2026 continuam a descrever diagnósticos pré-natais com rearranjos associados, como deleção 5p com duplicação 18q [59]. O ACMG recomenda fortemente o NIPS para as trissomias 21, 18 e 13 e para aneuploidias dos cromossomas sexuais, sugere condicionalmente o rastreio da deleção 22q11.2 e considera insuficiente a evidência para recomendar o rastreio de outras microdeleções, onde se inclui a deleção 5p; um resultado de rastreio positivo exige confirmação por teste diagnóstico [60]. Um NIPS de baixo risco ou não informativo não exclui CdCS [55].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras crianças com atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual e anomalias congénitas múltiplas; o choro e a facies orientam a suspeita, mas a confirmação é sempre citogenómica [2, 10]. Entre as síndromes de deleção cromossómica com microcefalia e fenótipo reconhecível, o Oxford Desk Reference destaca a deleção 5p, a deleção 1p36 e a síndrome de Wolf-Hirschhorn [61, 62]. O PNDS francês enumera como diferenciais a síndrome de Mowat-Wilson, a síndrome de Wolf-Hirschhorn, a monossomia 1p36 e a microdeleção 17q21.31 (síndrome de Koolen-de Vries) [9].

Duas situações merecem nota. A primeira é a DCP coexistente, que não constitui diagnóstico alternativo mas comorbilidade por hemizigotia de DNAH5; as infeções respiratórias de uma criança com CdCS não devem ser atribuídas automaticamente a aspiração ou hipotonia [35, 36]. A segunda é a trissomia ou duplicação de 5p (incluindo a duplicação 5p13.3p13.2, entidade distinta), em que a mesma região tem efeito de dose oposto; a ClinGen atribui à região terminal 5p15 pontuação de triplossensibilidade 2 (alguma evidência), e famílias com translocação podem ter simultaneamente descendentes com deleção e com duplicação 5p [4, 65].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica específica para a CdCS: a lesão resulta de haploinsuficiência estabelecida durante o desenvolvimento embrionário, e o tratamento é multidisciplinar e sintomático, orientado para a qualidade de vida [2, 10]. Os programas de reabilitação devem começar o mais cedo possível, em colaboração estreita com as famílias, que necessitam de apoio psicológico e de informação atualizada, incluindo a das associações de doentes [2, 11]. A orientação específica disponível é a proposta do comité científico da associação italiana ABC, construída por revisão bibliográfica e consenso de peritos, sem graduação formal da evidência; os autores apresentam-na como proposta para gerar recomendações partilhadas [11]. Não foi identificada diretriz específica de sociedade científica americana ou europeia, nem recomendação OrphanAnesthesia para a CdCS na lista consultada; a ERN ITHACA é a rede europeia de referência para deficiência intelectual e síndromes malformativas raras [13].

Em França, o PNDS «Monosomie 5p», publicado pela HAS em julho de 2022 e elaborado segundo o método HAS de 2012 por um grupo multidisciplinar que incluiu a associação Valentin APAC, é a segunda orientação específica disponível. Reafirma a ausência de tratamento específico e o caráter sintomático dos cuidados, utiliza os fármacos dentro das indicações autorizadas e determina que a cirurgia das malformações e o tratamento das complicações sigam os protocolos da população pediátrica geral [9]. As suas recomendações estão integradas nas subsecções seguintes; o balanço inicial, o anúncio e a educação terapêutica estão na secção 7.9 e as divergências com a proposta italiana na secção 7.10.

7.2. Intervenção precoce, comunicação e educação

Os estudos de crianças criadas em casa e com intervenção precoce contrariaram o prognóstico derivado de doentes institucionalizados: Wilkins e colaboradores, em 65 crianças, observaram que algumas atingiam o nível social e psicomotor de uma criança de 5–6 anos e que metade das crianças com mais de 10 anos tinha vocabulário e estrutura frásica suficientes para comunicar [7]. Na base norte-americana, as crianças com intervenção precoce sentaram-se em média 8 meses mais cedo, andaram 2 meses mais cedo, vestiram-se 17 meses mais cedo e adquiriram controlo de esfíncteres 13 meses mais cedo do que as que não a receberam; trata-se de comparação observacional com dados declarados pelos pais [5]. A fisioterapia, a psicomotricidade, a terapia da fala e as alternativas de comunicação (língua gestual, dispositivos de comunicação aumentativa) são recomendadas, bem como o envolvimento da família nos programas educativos [2, 5, 11]. A reabilitação deve continuar ao longo da vida, porque os adultos podem adquirir novas competências e a redução dos programas após a adolescência associa-se, segundo as famílias italianas, a perda de competências [11].

O PNDS francês recomenda iniciar fisioterapia, psicomotricidade e terapia da fala logo que se identifique o atraso, sem esperar pela consulta de genética nem pela confirmação do diagnóstico, e encaminhar a criança, a partir do diagnóstico, para uma estrutura de acompanhamento global (em França, um centro de ação médico-social precoce, dos 0 aos 6 anos) [9]. A hipotonia dos primeiros meses justifica avaliação e reabilitação precoces, dirigidas à posição de sentado, à marcha, ao tónus axial e periférico e à coordenação; a terapia da fala começa depois de uma avaliação ORL que exclua fator agravante. A CAA (por exemplo, PECS ou Makaton, com pranchas, cadernos de comunicação ou aplicações em computador e tablet) é recomendada para compensar as dificuldades de expressão e de compreensão e para prevenir alterações do comportamento; o protocolo apoia-se em revisões e metanálises de intervenção na deficiência intelectual. As perturbações da oralidade exigem reabilitação oro-miofacial precoce por profissional formado [9].

A avaliação cognitiva deve ser repetida ao longo do desenvolvimento e associar componentes neuropsicológico, adaptativo, psicomotor, de linguagem, de terapia ocupacional e educativo. O PNDS refere as escalas WPPSI-IV (idade de desenvolvimento entre 2 anos e 6 meses e 7 anos e 7 meses), WISC-V (6 anos a 16 anos e 11 meses) e WAIS-IV (adultos) e, na deficiência intelectual grave ou com alterações do comportamento marcadas, o PEP-3 na criança e o TTAP no adolescente e no adulto; propõe uma avaliação cognitiva por volta dos 5 anos para orientar a escolaridade e os apoios [9]. Para as interações sociais, recomenda o acolhimento em creche nos primeiros anos e instrumentos de rastreio do autismo adaptados à deficiência intelectual, como a PDD-MRS. A associação francesa alerta para o ofuscamento diagnóstico: a PHDA, as perturbações do sono e o autismo são diagnosticados tarde quando atribuídos à síndrome, e a deficiência intelectual não deve atrasar a avaliação nem o tratamento da PHDA [9]. A escolaridade em meio regular, com apoio humano, é preferida sempre que possível, com reavaliações regulares e reorientação para unidades de inclusão ou estabelecimentos médico-sociais quando necessário; na idade adulta, o protocolo prevê atividade profissional em meio regular adaptado ou em meio protegido (secção 9.4) [9].

7.3. Alimentação, crescimento e aparelho digestivo

A amamentação é possível; nos recém-nascidos com dificuldade de sucção e deglutição, a terapia deve começar nas primeiras semanas, com instruções para manutenção da produção de leite e alimentação por sonda ou colher quando necessário [2, 11]. O crescimento deve ser monitorizado com as curvas específicas [11, 25]. Vómitos ou choro após as refeições sugerem refluxo gastroesofágico; a equipa italiana nota que o tratamento farmacológico nem sempre é necessário e que fatores posturais e de mastigação contribuem para os sintomas [11]. A obstipação é frequente desde a infância até à idade adulta, sem estudos sobre a melhor gestão específica [5, 66].

O PNDS francês trata a obstipação como o problema digestivo de maior peso prognóstico na idade adulta: pode causar dor e desconforto que o doente não exprime e evoluir para oclusão intestinal, e a associação Valentin APAC registou três óbitos de adultos por oclusão no contexto de obstipação crónica (dados não publicados) [9]. O protocolo recomenda procurá-la ativamente em todas as consultas, ensinar os cuidadores a reconhecer os seus sinais, tratá-la com hidratação adequada, alimentação rica em fibra e laxantes, supositórios ou enemas, e vigiar os fármacos que a agravam, como os neurolépticos [9]. O PNDS não indica doses. Por extrapolação da diretriz ESPGHAN/NASPGHAN para a obstipação funcional pediátrica, que exclui expressamente as crianças com atraso do desenvolvimento ou doença subjacente, a desimpactação faz-se com polietilenoglicol (macrogol) oral, com ou sem eletrólitos, 1–1,5 g/kg/dia durante 3–6 dias (ou enema diário durante 3–6 dias se o polietilenoglicol não estiver disponível), e a manutenção com polietilenoglicol a partir de 0,4 g/kg/dia, ajustado à resposta clínica (lactulose como alternativa), durante pelo menos 2 meses e até 1 mês sem sintomas, com redução gradual [67]. O refluxo gastroesofágico trata-se como na população geral [9].

Para o crescimento, o protocolo recomenda medir regularmente o peso, a estatura e o perímetro cefálico, registá-los nas curvas gerais e nas específicas, investigar qualquer cruzamento descendente de percentis, assegurar ingestão regular de cálcio, suplementar vitamina D quando há carência e promover atividade física regular para a densidade óssea [9]. O mesmo documento considera raro o internamento em cuidados intensivos neonatais e possível a amamentação, com reabilitação da sucção-deglutição desde as primeiras semanas [9].

7.4. Anestesia e cirurgia

Cerca de 40% dos doentes necessitam de anestesia ou sedação ao longo da vida, sobretudo para procedimentos eletivos nos primeiros anos [11]. As anomalias da laringe e da epiglote conferem risco de dificuldade de intubação; na série italiana houve três casos, mas, em idades mais avançadas, muitos doentes foram anestesiados sem complicações, e os autores italianos consideram que as complicações descritas no passado são hoje menos relevantes [2, 11]. Recomenda-se avaliação anestésica prévia, preferencialmente no hospital onde o procedimento será realizado, e um «cartão anestésico» com a informação clínica [11]. Um relato de 2025 descreveu um adulto de 34 anos que recusou pré-medicação farmacológica e foi preparado com uma estratégia comportamental guiada pelo cuidador; previu-se via aérea difícil (micrognatia, Mallampati III) e a intubação nasotraqueal decorreu sem incidentes [68]. A cardiopatia congénita, quando presente, integra a avaliação perioperatória [11]. O PNDS francês acrescenta que, consoante o estado geral, as intervenções cirúrgicas devem ser objeto de discussão ética que pondere o benefício esperado e o risco, que o pós-operatório deve ser preparado com particular cuidado nos doentes com atingimento multivisceral ou polideficiência e que a dificuldade de intubação ligada às malformações da laringe e da epiglote é maior nos doentes mais novos, segundo a série anestésica italiana de Guala e colaboradores (2015) [9].

7.5. Órgãos dos sentidos, dentes e aparelho locomotor

A audição deve ser avaliada em todas as crianças (otoemissões acústicas ao nascer e potenciais evocados auditivos do tronco cerebral), com tratamento das otites e próteses auditivas quando indicadas [2, 5, 11]. A avaliação oftalmológica precoce e periódica é recomendada, porque cataratas, atrofia ótica, miopia grave e retinopatia são subdiagnosticadas; deve distinguir-se o défice ocular do défice de processamento central [11]. A hipersensibilidade pupilar à metacolina e a resistência aos midriáticos devem ser conhecidas pelo oftalmologista [2]. A má oclusão justifica avaliação ortodôntica precoce: o texto italiano sugere primeira consulta dentária aos 12 meses e controlos anuais, embora a tabela do mesmo documento a coloque aos 2 anos; as cáries podem causar dor que a criança não localiza [11]. A escoliose e os pés planos exigem avaliação ortopédica, obrigatória no crescimento pré-pubertário, com tratamento da escoliose segundo os critérios da população geral [11].

O PNDS francês define exames oftalmológicos sistemáticos no período neonatal, aos 9 meses e aos 3 e 6 anos, dirigidos ao estrabismo e aos erros de refração, cuja correção não é específica [9]. No domínio ORL, as otites médias agudas tratam-se segundo as recomendações gerais e as otites seromucosas com anti-inflamatórios, desobstrução e tubos transtimpânicos; a hipoacusia e a otite crónica devem ser rastreadas nas consultas de rotina e confirmadas em consulta ORL, com audiograma ou potenciais evocados auditivos ao diagnóstico [9]. A coluna deve ser examinada em todas as consultas, com radiografia perante dúvida de escoliose e vigilância ortopédica anual quando esta é detetada; a correção das deformidades deve ser feita por ortopedista habituado a crianças com marcha tardia [9]. A escovagem dentária começa com o primeiro dente e o seguimento dentário sistemático procura apinhamento, má implantação e cáries; quando a colaboração ou a ansiedade o exigem, os tratamentos fazem-se sob sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, em consultório habilitado ou em meio hospitalar, através das redes regionais de cuidados dentários para pessoas com deficiência [9].

7.6. Comportamento, sono e farmacoterapia sintomática

A intervenção comportamental e educativa, com envolvimento dos cuidadores, é a base do tratamento da hiperatividade, das estereotipias e da autoagressão [2, 5]. Antes de qualquer fármaco, devem ser procuradas causas de dor ou desconforto (obstipação, cáries, refluxo, otite, défices visuais ou auditivos), que podem precipitar o agravamento [5, 11]. Não existem ensaios farmacológicos na CdCS; a utilização de psicofármacos baseia-se na extrapolação a partir de indicações autorizadas para sintomas semelhantes em outras populações. A hipótese de que a hemizigotia de SLC6A3 modifique a resposta ao metilfenidato permanece por testar [5]. A risperidona foi utilizada para agressividade num adulto de 23 anos com CdCS, com hiperprolactinemia e ginecomastia bilateral que regrediram com a redução do fármaco e com recrudescência de masturbação compulsiva, controlada pela reintrodução [69]. Num doente com agressividade refratária, a estimulação cerebral profunda hipotalâmica posterior bilateral associou-se, em seguimento prolongado, a melhoria do comportamento e da qualidade de vida; trata-se de relato isolado [70].

O PNDS francês detalha a abordagem da alteração do comportamento: procurar primeiro uma causa orgânica (dor, obstipação, infeção) ou sensorial; avaliar a dor com escala validada para a idade e para as capacidades cognitivas e de comunicação, preferindo a autoavaliação quando possível, recorrendo à heteroavaliação abaixo dos 4 anos ou em doentes não comunicantes e mantendo a escala da primeira avaliação como referência; se não houver causa, fazer avaliação multidisciplinar com análise funcional do comportamento, ajustar o ambiente e propor psicoterapia [9]. O protocolo admite tratamento farmacológico dirigido ao tipo de perturbação, mas pede que os ansiolíticos e os neurolépticos sejam ponderados face ao risco de limitar as aquisições ou de agravar a obstipação e as aspirações, e lembra a frequência das perturbações de ansiedade e depressivas nas perturbações do neurodesenvolvimento [9]. A epilepsia trata-se segundo as recomendações gerais (em França, as da HAS de 2020), sem especificidade farmacológica; o agravamento de uma epilepsia estável deve levar a procurar dor (obstipação, dor ortopédica), infeção ou perturbação do sono, e a regressão motora ou cognitiva ou uma alteração do comportamento num doente sem epilepsia conhecida justificam procurar crises durante o sono, pela anamnese e, se necessário, por eletroencefalograma de sono [9].

A polissonografia pode ser pedida perante suspeita de apneia do sono, em particular na idade de risco de morte súbita do lactente e como rastreio em idades posteriores [11]. Os estudos de 2026 recomendam rastreio sistemático do sono com questionários padronizados em crianças e adultos [28, 29]. A melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) está autorizada na União Europeia para a insónia em crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina e/ou despertares noturnos, quando as medidas de higiene do sono são insuficientes; a CdCS não é nomeada no RCM, pelo que a sua utilização exige avaliação individual da correspondência com a indicação [71]. O PNDS francês indica polissonografia perante ressonar persistente, sudorese noturna, fadiga matinal ou invulgar, hipertensão arterial, lentificação psicomotora ou alterações do humor, do comportamento ou da atenção, nota que a anamnese pode não detetar a apneia e pede avaliação ORL; na apneia obstrutiva grave (índice de apneia-hipopneia superior a 30 por hora) recomenda ventilação noturna por pressão positiva contínua e, em qualquer grau, controlo do excesso de peso e evicção de hipnóticos benzodiazepínicos [9]. O limiar de 30 eventos por hora corresponde à apneia grave do adulto e não se aplica à criança: na diretriz pediátrica da Academia Americana de Pediatria, a adenoamigdalectomia é o tratamento de primeira linha quando há hipertrofia adenoamigdalina, e a pressão positiva contínua está indicada se a cirurgia não for feita ou se a apneia persistir depois dela, sem limiar mínimo de 30/h; a diretriz trata a apneia não complicada, pelo que na CdCS a decisão exige avaliação especializada do sono e de ORL [72]. Para a insónia, recomenda rituais de adormecimento e melatonina; em França, o Slenyto® é comparticipado a 100% dos 2 aos 18 anos nas pessoas com PEA abrangidas por afeção de longa duração (ALD) [9].

Os efeitos adversos da risperidona nos ensaios pediátricos de irritabilidade em autismo incluíram sedação (63% versus 15% com placebo), aumento do apetite (44% versus 15%), fadiga (31% versus 9%), obstipação (17% versus 6%), sialorreia (12% versus 4%), aumento de peso (8% versus 2%) e parkinsonismo (8% versus 1%); a risperidona eleva a prolactina de forma persistente durante o tratamento crónico [73]. Na CdCS, onde a obstipação e as dificuldades alimentares já são frequentes, estes efeitos têm peso clínico particular [5]. A informação de autorização não equivale a comparticipação ou disponibilidade em cada país; não foram verificados nas fontes consultadas os dados de acesso específicos do INFARMED ou da ANVISA para estas indicações.

7.7. Gestão respiratória e discinesia ciliar primária

As infeções respiratórias recorrentes não devem ser atribuídas apenas à hipotonia ou à aspiração: Shapiro e colaboradores recomendam que se ofereça avaliação de DCP, incluindo análise de dose e sequenciação de DNAH5, a todos os doentes com CdCS e sintomas oto-sino-pulmonares crónicos ou defeitos de lateralidade, com seguimento em centro especializado [35]. A diretriz ERS/ATS de 2025 para o diagnóstico de DCP estabelece que nenhum teste adjuvante (videomicroscopia de alta velocidade, imunofluorescência, óxido nítrico nasal) é suficiente isoladamente para confirmar ou excluir a doença, que deve procurar-se o diagnóstico genético e que a avaliação deve decorrer em centro de referência [58]. O tratamento da DCP (desobstrução das vias aéreas, prevenção e tratamento precoce de infeções, macrólidos em doentes com exacerbações frequentes, intervenção ORL) segue as orientações da DCP e não específicas da CdCS [3, 36]. As vacinações devem seguir o calendário nacional [2, 11].

O PNDS francês confirma que não há contraindicações vacinais e que o calendário é o da população geral. Na cardiopatia congénita, recomenda completar a vacina pneumocócica conjugada 13-valente com a polissacárida 23-valente depois dos 2 anos e a vacinação antigripal a partir dos 6 meses; recomenda também a vacinação antigripal dos conviventes de lactentes com menos de 6 meses com fatores de risco, entre os quais as afeções de longa duração (estatuto que abrange a monossomia 5p em França), e das pessoas acolhidas em estabelecimentos de saúde ou médico-sociais [9]. Perante infeções frequentes e graves, recomenda estudo imunitário e consulta de imunologia [9].

Não existe recomendação específica de imunoprofilaxia do vírus sincicial respiratório (VSR) na CdCS. O PNDS considera razoável propor palivizumab (Synagis®) pelas malformações das vias aéreas superiores, sobretudo aos lactentes internados nas primeiras semanas por dificuldades alimentares ou respiratórias ou com cardiopatia, e retoma os critérios da Sociedade Francesa de Neonatologia de 2008 (menos de 6 meses no início da epidemia com malformação das vias aéreas, doença pulmonar intersticial, doença neuromuscular ou défice imunitário; menos de 2 anos com cardiopatia hemodinamicamente significativa) [9]. O RCM europeu do Synagis® restringe a indicação aos nascidos com 35 semanas de gestação ou menos e com menos de 6 meses no início da época, às crianças com menos de 2 anos tratadas por displasia broncopulmonar nos 6 meses anteriores e às crianças com menos de 2 anos com cardiopatia hemodinamicamente significativa; a dose é de 15 mg/kg por via intramuscular, uma vez por mês durante a época de VSR (a experiência dos ensaios assenta em 5 injeções por época), com dose adicional logo que o doente esteja estável após circulação extracorporal [76]. Fora destes grupos, a proposta do PNDS corresponde a utilização fora da indicação. Desde 31 de outubro de 2022, o nirsevimab (Beyfortus®) está autorizado na União Europeia para todos os recém-nascidos e lactentes na primeira época de VSR (dose única intramuscular de 50 mg abaixo de 5 kg e de 100 mg a partir de 5 kg) e, desde a decisão de 1 de agosto de 2024, para crianças até 24 meses que permaneçam vulneráveis a doença grave na segunda época (200 mg, em duas injeções de 100 mg), segundo as recomendações oficiais de cada país; o PNDS, redigido antes desta autorização, não o menciona [9, 77]. O clesrovimab (Enflonsia®), em dose fixa única de 105 mg IM, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época [78, 79].

7.8. Ensaios, investigação translacional e novidades

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (6 de outubro de 2026) não identificou ensaios terapêuticos dirigidos à CdCS; os registos encontrados eram estudos observacionais de rastreio pré-natal por ADN livre e registos genéricos de neurodesenvolvimento [80]. Não foram identificados medicamentos aprovados, pedidos de autorização ou designações órfãs específicos nas fontes regulatórias consultadas; esta pesquisa negativa não prova a inexistência de projetos em fase inicial.

Estes estudos devem ser lidos segundo a sua hierarquia: os modelos pré-clínicos sugerem alvos e janelas de intervenção, mas não fundamentam qualquer tratamento clínico; os estudos observacionais recentes alteram sobretudo a vigilância (rastreio do sono) e a interpretação de deleções pequenas [26, 29, 81]. A revisão de Nguyen e colaboradores enumerou estratégias teóricas para compensar a haploinsuficiência (ativação transcricional do alelo remanescente, inibição de microARN, terapia génica, chaperonas farmacológicas), nenhuma das quais tinha chegado a ensaio clínico em CdCS nas fontes consultadas [5].

7.9. Balanço inicial, anúncio do diagnóstico e educação terapêutica

Depois da confirmação, o PNDS francês recomenda um balanço inicial adaptado à idade e aos exames já realizados; no recém-nascido inclui ecografia abdominorrenal, ecocardiograma, ecografia transfontanelar, RM cerebral e potenciais evocados auditivos [9].

Fonte: PNDS «Monosomie 5p», secção 3.6 [9].

O anúncio do diagnóstico deve decorrer numa consulta dedicada, em ambiente adequado e, se possível, na presença dos dois progenitores ou dos tutores, conduzida pelo prescritor do teste com um perito na síndrome e, consoante o contexto, um psicólogo, um conselheiro genético ou um enfermeiro. Informa sobre a doença e as complicações, os cuidados multidisciplinares e o seguimento regular, os resultados dos exames e o modo de transmissão, cujo aconselhamento pode ser aprofundado num segundo tempo. O protocolo recomenda a intervenção de um psicólogo durante ou logo depois do anúncio, uma consulta posterior, a entrega dos contactos das associações e o início dos processos de cobertura a 100% e de reconhecimento da deficiência (secção 9.4) [9].

A educação terapêutica começa no anúncio e dirige-se aos pais e, quando existe autonomia suficiente, ao próprio doente. Tem como objetivos compreender a doença e os tratamentos, com os seus efeitos adversos e precauções, saber reagir a situações de desconforto e à obstipação crónica, prevenir complicações e dominar os gestos da alimentação, da nutrição e da higiene oral, em sessões individuais ou de grupo [9]. A coordenação cabe ao médico assistente (médico de família ou pediatra), em ligação com o centro de referência ou de competência: vigia o crescimento e o perímetro cefálico, o desenvolvimento e o programa vacinal, rastreia escoliose, hipogonadismo, infeções de repetição e alterações do comportamento e inicia as reabilitações; o geneticista assegura o diagnóstico, o aconselhamento e a coordenação do seguimento multidisciplinar, e o conselheiro genético organiza o diagnóstico pré-natal e o estudo dos familiares em risco [9].

7.10. Divergências entre o PNDS francês e as outras fontes

Quanto às doses, nenhuma das orientações específicas indica posologias; as doses deste artigo provêm dos rótulos oficiais (risperidona, melatonina, palivizumab, nirsevimab) ou da diretriz pediátrica de obstipação funcional, sempre como extrapolação para a CdCS [67, 71, 73, 75–77].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O cariótipo dos progenitores deve ser conhecido em todos os casos, porque a recorrência depende do mecanismo [10, 11]. Numa deleção de novo, o risco de recorrência é baixo; o Oxford Desk Reference estima cerca de 1% para microdeleções de novo, atribuível a mosaicismo germinativo ou gonossomático de baixo nível, e a revisão de 2006 refere que o mosaicismo gonadal não pode ser excluído, embora não estivessem então descritas recorrências [2, 6]. O estudo parental deve recorrer ao cariótipo ou à FISH, porque um CMA normal não exclui translocação equilibrada [6].

Quando um progenitor é portador de translocação equilibrada envolvendo 5p, o risco de descendência desequilibrada, avaliado em 54 genealogias segundo a configuração paquiténica e a localização do ponto de quebra em 5p, variou entre 8,7% e 18,8%, semelhante em portadores masculinos e femininos [2]. Uma família com translocação t(5;9)(p15;p24) publicada em 2025 ilustra que a mesma translocação pode originar, em diferentes gestações, descendentes com deleção 5p e duplicação 9p ou com duplicação 5p e deleção 9p, e que o rastreio em cascata identifica outros portadores na família [65]. Nestes casos devem ser discutidos diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e fertilização in vitro com diagnóstico genético pré-implantação para rearranjos estruturais, sobretudo quando a segregação parece favorecer produtos desequilibrados [6, 10, 82]. O risco de desequilíbrio viável deve ser estimado para cada translocação, com base na história familiar, no tamanho dos segmentos e em tabelas empíricas [82].

Quando um progenitor tem a mesma deleção, o risco de transmissão é de 50% em cada gravidez [6]. Foram descritas deleções terminais pequenas transmitidas em várias gerações com variabilidade intra e interfamiliar, como a deleção de 6,2 Mb em 5p15.33p15.32 observada numa mãe e nos seus dois filhos brasileiros [27, 38]. Nesses casos, a ausência de fenótipo no progenitor deve levar a considerar polimorfismo, penetrância incompleta ou outros mecanismos antes de propor diagnóstico pré-natal [6]. A reprodução por pessoas com CdCS é excecional, mas foi descrita, e quando ocorre o risco de transmissão da deleção é de 50% [2, 6].

O aconselhamento deve incluir informação sobre o prognóstico atual, que é mais favorável do que o descrito nas séries institucionais antigas, e sobre a variabilidade relacionada com o tamanho e o tipo do rearranjo [5, 24]. No inquérito brasileiro, 66,2% dos pais tinham sido estudados citogeneticamente, mas 52,1% não se recordavam do risco de recorrência que lhes fora comunicado, o que sustenta a necessidade de seguimento do aconselhamento [18]. Quando o diagnóstico é pré-natal, deve ser verificado se o fenótipo esperado corresponde a deleções patogénicas comparáveis, sobretudo quando a deleção é pequena e distal [6, 30].

O PNDS francês recomenda que o aconselhamento genético seja abordado na consulta de entrega do resultado e, quando o resultado é comunicado por um não geneticista, retomado em consulta de genética, com informação sobre o diagnóstico pré-natal em futuras gestações [9]. O estudo parental faz-se por cariótipo e FISH. Com cariótipos parentais normais, o protocolo estima teoricamente o risco de recorrência em cerca de 1%, por mosaicismo germinativo; com rearranjo equilibrado parental (translocação ou inversão), o risco depende da natureza e do tamanho do rearranjo e dos cromossomas envolvidos, e os dados da associação francesa apontam para cerca de 8%, todas as anomalias confundidas, valor inferior ao intervalo de 8,7–18,8% das genealogias com translocação envolvendo 5p (secção 7.10) [2, 9]. O diagnóstico pré-natal pode fazer-se por biópsia das vilosidades coriónicas a partir das 12 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 16 semanas, com variações entre equipas, e o diagnóstico genético pré-implantação só se justifica quando um progenitor tem mosaicismo ou rearranjo equilibrado [9]. Para a pessoa afetada, o risco teórico de transmissão é de 50%; o protocolo não encontrou descendência descrita e sublinha que a autonomia limitada, mesmo na idade adulta, torna difícil um projeto parental [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência

A incidência habitualmente citada, de 1:15 000 a 1:50 000 nados-vivos, resulta de dois tipos de fonte com significados distintos [5, 7, 10]. O limite superior deriva de um estudo hospitalar japonês: entre 27 472 recém-nascidos consecutivos de uma maternidade de Tóquio foram identificados dois casos de CdCS, valor que o Orphanet regista como prevalência ao nascimento de 7,0/100 000 [1, 83]. O limite inferior aproxima-se da estimativa dinamarquesa de Niebuhr, que calculou uma incidência de 1/45 000 e que o Orphanet regista como 2,22/100 000 [1, 21]. A prevalência pontual na população é considerada desconhecida pelo Orphanet [1]. Uma série hospitalar com dois casos não permite estimar com precisão uma incidência populacional, e a diferença entre as duas cifras pode refletir acaso, métodos de verificação ou diferenças populacionais, sem que as fontes consultadas permitam distinguir entre estas explicações.

Em populações com deficiência intelectual, Niebuhr estimou uma prevalência de 1,5/1000 (cerca de 1:350 entre mais de 6000 pessoas), e um estudo de Pelotas, no Rio Grande do Sul, encontrou 3 casos entre 916 doentes estudados citogeneticamente em dois serviços de aconselhamento genético entre 1986 e 2002 (cerca de 1:305) [2, 21, 84]. Estes valores descrevem populações selecionadas e não podem ser convertidos em prevalência populacional.

9.2. Sexo, idade parental e efeito fundador

Niebuhr encontrou excesso significativo de doentes do sexo feminino e não demonstrou associação com acontecimentos pré-natais, idade parental ou ordem de nascimento [21]. A predominância feminina repete-se em séries de famílias (59% na base norte-americana; 44 de 73 no inquérito brasileiro), mas estas amostras dependem da participação voluntária [5, 18]. O PNDS francês cita uma razão masculino/feminino de 0,7–0,8:1 na literatura e de 1 rapaz para 3 raparigas na base da associação Valentin APAC, que reunia 350 pessoas em 2021, e refere que a síndrome foi descrita em diversos grupos populacionais com características semelhantes, independentemente da origem [9, 24]. Como a maioria das deleções é de novo, não se espera efeito fundador populacional; a agregação ocorre em famílias portadoras de translocações equilibradas ou de deleções pequenas transmitidas, e não foram identificadas nas fontes consultadas populações fundadoras com frequência aumentada de CdCS [7, 27, 65].

9.3. Coortes por região

Figura: fácies de seis doentes brasileiros com deleção 5p, dos 6 aos 38 anos (Espirito Santo et al., 2016, figura 1) [38]

Não foram encontrados, nas fontes de base e nos artigos principais consultados, dados epidemiológicos de Portugal; esta ausência não demonstra inexistência de estudos portugueses. O inquérito brasileiro sublinhou que quase metade das famílias não recordava o risco de recorrência e defendeu a expansão dos serviços de genética no Brasil, enquanto a série de Salvador e Porto Alegre foi estudada em colaboração com a Rede Brasileira de Referência e Informação em Síndromes de Microdeleção (RedeBRIM) [18, 38].

9.4. Redes de referência e associações

Na União Europeia, a rede pertinente é a ERN ITHACA (deficiência intelectual, anomalias congénitas e síndromes malformativas raras) [13]. As associações de famílias incluem a 5p Minus Society nos Estados Unidos, o Cri du Chat Syndrome Support Group no Reino Unido, a Associazione Bambini Cri du Chat (ABC) em Itália, que sustenta reuniões anuais de famílias desde 1998 e a base de dados italiana, a Unique, com guia para famílias sobre a deleção 5p, e a associação brasileira de famílias com CdCS que colaborou no inquérito de 2018 [11, 14–18].

Em França, o diagnóstico e o seguimento são coordenados pelos centros de referência e de competência «Anomalies du développement et syndromes malformatifs» (CLAD; filière de saúde AnDDI-Rares) e «Déficiences intellectuelles de causes rares» (CRDI; filière DéfiScience), em articulação com o médico assistente, que coordena os cuidados, e com estruturas médico-sociais (centros de ação médico-social precoce, serviços de educação especial e cuidados ao domicílio, institutos médico-educativos, centros médico-psicológicos) [9]. O PNDS serve de referência para o protocolo de cuidados com isenção da taxa moderadora como afeção de longa duração fora da lista e para o certificado médico dirigido à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH). As plataformas departamentais de coordenação e orientação das perturbações do neurodesenvolvimento (PCO TND) asseguram, enquanto os direitos MDPH não são atribuídos, a cobertura pelo seguro de doença das avaliações e intervenções de psicomotricidade, terapia ocupacional, psicologia e neuropsicologia durante um ano, renovável uma vez (decretos de 2018 e de 2021, este último a alargar o dispositivo dos 0–6 aos 7–12 anos) [9]. Para percursos complexos, o protocolo indica as Communautés 360, os dispositivos de apoio à coordenação, os polos de competências e prestações externalizadas, as plataformas regionais de peritagem em doenças raras e as equipas de ligação para deficiências raras (Équipes relais handicaps rares) [9]. As prestações incluem, antes dos 20 anos, a allocation d'éducation de l'enfant handicapé (AEEH), a prestation de compensation du handicap (PCH) e a allocation journalière de présence parentale (AJPP) e, a partir dos 20 anos, a allocation aux adultes handicapés (AAH); a partir dos 18 anos discute-se uma medida de proteção jurídica (curatela, tutela ou habilitação familiar). A escolaridade apoia-se num projeto personalizado de escolarização, num acompanhante de alunos em situação de deficiência (AESH), em unidades localizadas de inclusão escolar (ULIS) ou em institutos médico-educativos, com um projeto de acolhimento individualizado para as necessidades de saúde; na idade adulta, o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência e os estabelecimentos e serviços de apoio pelo trabalho (ESAT) facilitam a integração profissional [9]. As associações e os recursos franceses indicados são a Valentin APAC (associação de pessoas portadoras de anomalias cromossómicas, que colaborou na revisão do protocolo), o Réseau Lucioles (deficiência mental grave), a Fondation Jérôme Lejeune, o fórum Maladies Rares Info Service e a secção francófona da ISAAC para a CAA [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. CdCS com discinesia ciliar primária por hemizigotia de DNAH5 (Shapiro et al., 2014)

O primeiro caso descrito por Shapiro e colaboradores é o de um rapaz de 6 anos, caucasiano, filho de pais não consanguíneos, com dismorfia facial, atraso do desenvolvimento, perturbação do espetro do autismo e hipotonia, diagnosticado com CdCS na infância [35]. Tinha situs ambiguus com dextrocardia, isomerismo pulmonar esquerdo, veia cava superior esquerda, dextrogastria, poliesplenia e fígado à esquerda. Apesar de parto de termo sem intercorrências, teve dificuldade respiratória neonatal com necessidade de oxigénio suplementar durante 14 dias. Teve 5 a 10 episódios de otite média nos primeiros 2 anos e colocação de tubos de ventilação aos 7 meses, congestão nasal e tosse húmida durante todo o ano desde os 6 meses e 4 pneumonias com internamento; a radiografia mostrava alterações crónicas do lobo médio e a tomografia computorizada bronquiectasias [35].

O óxido nítrico nasal não pôde ser medido de forma fiável por falta de colaboração. A microscopia eletrónica de cílios nasais mostrou ausência dos braços externos de dineína, compatível com DCP. A sequenciação de Sanger dos 79 exões de DNAH5 revelou uma variante de mudança de grelha aparentemente homozigótica, descrita no artigo como c.3905delT (p.Leu1302Argfs*19); a MLPA mostrou deleção de uma cópia de DNAH5, confirmando que a variante estava em hemizigotia, com o alelo trans removido pela deleção 5p. Os progenitores não estavam disponíveis para estudo de segregação [35]. Em nomenclatura atual, a variante é NM_001369.3:c.3905del, p.(Leu1302ArgfsTer19), classificada como patogénica no ClinVar (VCV000454772) [57].

Figura 1: ultraestrutura ciliar e defeitos de lateralidade, incluindo a tomografia do caso 1 e a ausência de braços externos de dineína · Figura 2: variantes de DNAH5 e MLPA com dose reduzida a metade nos dois casos [35]

O segundo caso é o de uma rapariga de 12 anos, de origem franco-canadiana, com diagnóstico citogenético de CdCS (46,XX,del(5)(p13)) aos 3 meses, durante investigação de má progressão ponderal, e com um tio paterno com DCP. Não teve dificuldade respiratória neonatal, mas tinha congestão nasal e tosse húmida diárias desde o nascimento, sinusite crónica, mais de 10 otites nos primeiros 2 anos com tubos aos 6 meses e próteses auditivas, e cerca de quatro internamentos anuais por pneumonia; tinha situs inversus totalis. Foi identificada em hemizigotia a variante c.1427_1428delTT (p.Phe476Serfs*26), atualmente NM_001369.3:c.1427_1428del, p.(Phe476SerfsTer26), patogénica no ClinVar (VCV000555559), com deleção de uma cópia de DNAH5 por MLPA; não foi feita biópsia ciliar [35, 57].

10.2. Interpretação

O caso ensina três pontos. Primeiro, as infeções respiratórias recorrentes, frequentes na CdCS, podem ter causa tratável distinta da aspiração e da hipotonia, e a dificuldade respiratória neonatal num recém-nascido de termo, a tosse húmida perene e os defeitos de lateralidade são indicadores de DCP [35, 36]. Segundo, uma variante «homozigótica» num gene contido numa deleção conhecida deve ser interpretada como hemizigótica, o que tem implicações para o aconselhamento: o progenitor que transmitiu a variante é presumivelmente portador heterozigótico, informação que só o estudo parental confirma [6, 35]. Terceiro, a MLPA de DNAH5 demonstrou a perda de dose, ilustrando a combinação de métodos de sequência e de número de cópias. Os autores sugerem que a DCP seja procurada em doentes com CdCS e sintomas oto-sino-pulmonares crónicos ou defeitos de lateralidade e que, se confirmada, sejam seguidos em centro especializado; esta conduta resulta de dois casos e não de estudos de rastreio sistemático, mas é coerente com a recomendação da diretriz ERS/ATS de referenciação a centros experientes e de procura do diagnóstico genético [35, 58]. A frequência de DCP na CdCS não é conhecida.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Mortalidade e esperança de vida

A morbimortalidade concentra-se nos primeiros anos. Na revisão de Niebuhr, 32 de 341 doentes (9,7%) morreram na infância, 75% (24/32) nos primeiros meses e 90% (29/32) no primeiro ano [5, 10, 21]. No registo italiano (220 doentes seguidos até junho de 2002, idades de 8 meses a 61 anos), morreram 14 doentes (6,4%), com 36% dos óbitos no primeiro mês e 64% no primeiro ano; a mortalidade diminuiu de 10,4% (11/106) nos doentes diagnosticados entre 1965 e 1983 para 2,6% (3/114) nos diagnosticados entre 1984 e 2002, uma descida que os autores atribuem à melhoria dos cuidados neonatais e pediátricos [5, 7, 24]. Os doentes com translocações desequilibradas tiveram mortalidade de 18,5% (5/27), contra 4,8% (9/189) nas deleções terminais [5, 24]. No mesmo registo, as causas de morte foram cardiopatia congénita (5), insuficiência respiratória (2), infeção respiratória (2), oclusão intestinal, hepatite, convulsões com cardiopatia, morte súbita aos 3 meses e uma causa desconhecida [24]. O registo é hospitalar e não populacional, e incluiu menos doentes do que os esperados pela incidência estimada, o que limita a generalização destas proporções [24]. As principais causas de morte são pneumonia, cardiopatia congénita e síndrome de dificuldade respiratória [5, 7]. Na ausência de malformações graves ou de outras doenças, a esperança de vida parece normal; há doentes com mais de 50 anos desde as séries de Niebuhr, o mais velho da base norte-americana tinha 64 anos e o doente italiano mais velho conhecido em 2019 tinha mais de 70 anos [5, 7, 10, 11]. Estas cifras são proporções de mortes em coortes de doentes diagnosticados, com seguimento incompleto, e não taxas de sobrevivência por idade; os autores italianos referem que não existem avaliações formais da mortalidade após o primeiro ano [11]. O PNDS francês, ao citar o mesmo registo italiano de 220 doentes, refere 5% de óbitos antes dos 6 anos, 45% dos quais no primeiro mês, sobretudo por infeções respiratórias e por complicações de cardiopatia, com risco maior nas translocações desequilibradas e com a maioria das mortes anterior a 1983; com a melhoria dos cuidados ORL e respiratórios precoces, os óbitos passaram a ocorrer sobretudo na idade adulta, e a oclusão intestinal por obstipação crónica não reconhecida é uma causa evitável descrita pela associação francesa [9]. Na publicação original do registo, a proporção de óbitos antes dos 6 anos (10 de 220, 4,5%) é coerente com os 5% do PNDS, mas a proporção de óbitos no primeiro mês é de 35,7% (5 de 14), e não de 45%; as causas de morte registadas incluem cinco cardiopatias congénitas e quatro causas respiratórias [24].

11.2. Prognóstico funcional

Todos os doentes têm atraso psicomotor, mas a maioria adquire marcha e comunicação funcional, com melhores resultados nas coortes recentes e com intervenção precoce [2, 5, 24]. O prognóstico é pior nas deleções extensas, em particular com pontos de quebra em 5p13, e nas translocações desequilibradas, e melhor nas deleções terminais pequenas, intersticiais que poupam 5p15.2 ou em mosaico [2, 8, 38]. A maioria dos adultos permanece dependente de terceiros nas atividades diárias, e o estudo italiano de qualidade de vida quantificou o impacto sobre doentes e cuidadores [18, 50]. A capacidade de emprego e de vida independente na idade adulta não foi quantificada [5].

11.3. Calendário de vigilância

O calendário seguinte reproduz a proposta do comité científico italiano, cuja tabela foi reconstruída a partir do ficheiro XML original para recuperar a posição das colunas [11].

Este calendário provém de consenso de peritos de um único país e deve ser ajustado às malformações presentes, aos programas nacionais e à disponibilidade local [11]. A ecografia transfontanelar é sugerida no período neonatal; a RM cerebral não é considerada rotineira, porque exige sedação e os seus achados não alteram, na opinião dos autores, a gestão [11]. Os estudos de 2026 justificam incluir o rastreio por questionário do sono em todas as idades, e a experiência japonesa mostra que a transição para cuidados de adultos é rara e dificultada pela ausência de dados de história natural na vida adulta [28, 29, 66]. O seguimento deve ainda incluir a vigilância de sinais de abuso ou negligência, que os doentes frequentemente não conseguem comunicar, e o apoio aos cuidadores [11].

O PNDS francês propõe o calendário seguinte; cada especialidade ajusta o ritmo às manifestações do doente, e as diferenças em relação à proposta italiana estão na secção 7.10 [9].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Cri-du-Chat é uma síndrome de genes contíguos causada por monossomia de 5p que inclui a região 5p15.2–5p15.3, descrita por Lejeune em 1963 e reconhecida pelo choro agudo do recém-nascido, pela microcefalia, pela face redonda com hipertelorismo e pregas epicânticas e pelo atraso global do desenvolvimento [2, 19]. A incidência citada, de 1:15 000 a 1:50 000 nados-vivos, assenta em estudos antigos com métodos distintos [1, 21, 83]. Cerca de 85% das deleções são de novo e maioritariamente paternas; 10–15% resultam de translocações parentais, que determinam o risco de recorrência [2, 5, 7].

O mapa fenotípico distingue regiões para o choro, a fala, a dismorfia e a deficiência intelectual, mas a contribuição de genes individuais (CTNND2, SEMA5A, TERT, MARCHF6, TRIO) permanece sobretudo posicional; a curadoria ClinGen reconhece a região terminal 5p15 como haploinsuficiente, mas não CTNND2 nem TERT isoladamente [4, 5, 22]. A deleção pode desmascarar doenças recessivas, de que a DCP por variante de DNAH5 no alelo remanescente é o exemplo documentado [35, 36].

O CMA é o teste diagnóstico preferencial, complementado pelo cariótipo e pela FISH parentais; deleções pequenas distais e mosaicos exigem interpretação prudente [6, 11, 26]. Não há tratamento específico: a intervenção precoce, a reabilitação contínua, a vigilância oftalmológica, auditiva, dentária, ortopédica, cardíaca e do sono, o planeamento anestésico e o apoio às famílias constituem a base dos cuidados [2, 11]. Os psicofármacos e a melatonina são usados por extrapolação de indicações autorizadas noutras populações, com diferenças entre os rótulos americano e europeu [71, 73, 75]. Em França, o PNDS da HAS de 2022 organiza os cuidados em torno dos centros de referência das filières AnDDI-Rares e DéfiScience, dá peso particular à obstipação como causa evitável de morte no adulto e diverge da proposta italiana na vigilância cardíaca, na RM, no estudo do sono, no ritmo das consultas e na estimativa de recorrência com rearranjo parental [9, 11]. Após o primeiro ano, a sobrevivência é elevada e muitos doentes atingem a idade adulta, onde os dados de história natural continuam escassos [5, 24, 29]. Os modelos animais e celulares publicados em 2025 abrem linhas de investigação, sem tradução clínica até à data deste artigo [44, 81].

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