Síndrome de Coffin-Lowry (RPS6KA3)

Deficiência intelectual sindrómica ligada ao X por perda de função da cinase RSK2, com dismorfia craniofacial e das mãos, cifoescoliose progressiva, episódios de queda induzidos por estímulos e expressão variável nas mulheres heterozigóticas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

Em 1966, Coffin e colaboradores descreveram, no American Journal of Diseases of Children, dois rapazes adolescentes não aparentados com deficiência intelectual, nariz de aspeto «pugilístico», orelhas grandes, dedos afilados, falanges terminais em baqueta de tambor na radiografia e pectus carinatum; a presença de manifestações menores em familiares do sexo feminino sugeria uma base genética [3, 20]. Em 1972, Procopis e Turner relataram uma família com quatro irmãos com o quadro completo e várias mulheres com dedos anómalos e deficiência intelectual ligeira, e consideraram provável uma herança dominante ligada ao X [3]. Em 1971, Lowry, Miller e Fraser publicaram na mesma revista uma «nova síndrome de deficiência mental de gene dominante» com baixa estatura, atraso da idade óssea, hipotonia, dedos afilados, hipertelorismo, narinas antevertidas e fronte proeminente, eventualmente com hidrocefalia estabilizada, transmitida em três gerações sem transmissão de homem para homem [3, 21].

Em 1975, Temtamy, Miller e Hussels-Maumenee estudaram oito doentes de três famílias e concluíram que as entidades descritas por Coffin e por Lowry eram uma só síndrome; descreveram achados esqueléticos, orodentários, dermatoglíficos e histopatológicos sugestivos de uma doença hereditária do tecido conjuntivo e notaram que a expressão grave nos homens e a transmissão por mulheres ligeiramente afetadas apontavam para herança ligada ao X ou autossómica dominante influenciada pelo sexo [22]. No mesmo ano, o grupo publicou uma segunda descrição na série Birth Defects Original Article Series, que introduziu o epónimo «síndrome de Coffin-Lowry» [10, 14, 23]. O OMIM regista que esta demonstração da identidade de duas entidades descritas separadamente é invulgar em genética médica, onde a separação de fenótipos semelhantes é mais frequente [3]. Em 1982, Hunter, Partington e Evans reuniram 12 casos de oito famílias de quatro centros: os dados físicos e genealógicos favoreciam a herança semidominante ligada ao X com uma proporção significativa de mutações novas, as biópsias cutâneas de quatro doentes não mostraram doença lisossómica nem degenerativa e os autores recomendaram prudência antes de presumir deterioração intelectual [12].

1.2. Da ligação ao gene

O locus foi ligado a marcadores de Xp por Hanauer e colaboradores em 1987–1988; em 1992, a análise de 16 famílias situou-o num intervalo de 7 cM em Xp22.2–p22.1 com pontuação LOD (logarithm of the odds) multipontual máxima de 7,30, sem heterogeneidade de ligação, e um estudo britânico de 1995 reduziu-o a cerca de 3,4 cM [3]. Em 1996, Trivier e colaboradores identificaram no intervalo de 2–3 Mb o gene da cinase RSK2 (RPS6KA3); o rastreio de 76 doentes não aparentados revelou uma deleção intragénica, uma variante sem sentido (nonsense), duas de splicing e duas de sentido trocado (missense) em locais críticos, e as proteínas mutadas eram inativas num ensaio de cinase S6. O trabalho constituiu a prova direta de que alterações da via das cinases ativadas por mitogénios (MAPK) e das RSK causam a doença [24]. Em 1999, Merienne e colaboradores mostraram que uma variante missense de RPS6KA3 com redução parcial da atividade cinase causava DI ligada ao X não sindrómica na família em que fora mapeado o locus MRX19 [6, 25]. Em 2014, o estudo de fibroblastos depositados de um doente da família original de Lowry identificou uma deleção em fase dos exões 15 e 16, no domínio cinase C-terminal [7, 26].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Os primeiros autores falavam de «síndrome de Coffin» até se reconhecer que os doentes de Lowry tinham a mesma doença, e alguns textos antigos confundiram as síndromes de Coffin-Siris e de Coffin-Lowry [1]. O OMIM regista um exemplo: duas irmãs publicadas em 1981 como SCL tinham, de facto, a síndrome de Coffin-Siris [3]. A DI ligada ao X não sindrómica por RPS6KA3 foi designada MRX19 e passou a XLID19 no OMIM [6]. Com os painéis multigénicos e os testes genómicos não dirigidos pelo fenótipo, o espetro tornou-se um contínuo entre a SCL clássica e fenótipos de neurodesenvolvimento menos específicos e de gravidade moderada; o GeneReviews adotou por isso o título RPS6KA3-related intellectual disability, segundo a abordagem diádica gene–fenótipo de Biesecker e colaboradores (2021), e sublinha que a identificação de uma variante patogénica em RPS6KA3 «não equivale a um diagnóstico de síndrome de Coffin-Lowry» [1, 2]. O OMIM manteve entradas separadas para a SCL (#303600) e para a XLID19 (#300844) e descreve doentes com fenótipo intermédio, com DI e anomalias ligeiras que lembram a SCL [6].

1.4. Definição das entidades do artigo

A SCL clássica (OMIM #303600; ORPHA:192) é uma DI ligada ao X com malformações esqueléticas, atraso do crescimento, défice auditivo, perturbações paroxísticas do movimento e défice cognitivo nos homens afetados e em algumas mulheres portadoras [3]; o Orphanet define-a como DI sindrómica ligada ao X rara com atraso global, atraso de crescimento pós-natal com baixa estatura, dismorfia facial, mãos curtas com dedos afilados e anomalias esqueléticas progressivas, incluindo cifoescoliose e deformidade torácica, com DI de ligeira a grave [4]. A forma sintomática em mulheres portadoras (ORPHA:276630) é a expressão da mesma doença em heterozigóticas, com fenótipo muito variável (fronte proeminente, hipertelorismo, fendas palpebrais oblíquas para baixo, pregas epicânticas, lábios espessos, mãos curtas com dedos afilados, baixa estatura e cifoescoliose progressiva), inteligência de normal a DI ligeira ou moderada e taxa elevada de perturbações psiquiátricas [5]. A XLID19 (OMIM #300844) é uma DI ligeira a moderada sem as alterações faciais, digitais e esqueléticas típicas, por variantes que preservam atividade residual da proteína; as portadoras podem ser ligeiramente afetadas [6]. A abordagem genérica da DI e do atraso do desenvolvimento, incluindo a escolha de testes genómicos e os apoios educativos, não é repetida; este artigo trata do que é específico de RPS6KA3.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene RPS6KA3 e a proteína RSK2

RPS6KA3 situa-se em Xp22.12 (GRCh38 chrX:20 149 911–20 267 519, cadeia negativa; ENSG00000177189) e a grelha de leitura ocupa 22 exões [7, 9]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_004586.3 / ENST00000379565.9, que codifica NP_004577.1, de 740 aminoácidos [9]. A revisão sistemática de 2025 normalizou as variantes em NM_004586.2 com um transcrito Ensembl diferente (ENST00000355265.9), e o relato coreano de 2022 também usa a versão .2, pelo que a leitura de nomenclaturas publicadas exige confirmar o transcrito antes de comparar posições [10, 27]. Os aliases incluem RSK2, MAPKAPK1B, ISPK1, HU-3, MRX19 e CLS [7, 8].

A RSK2 pertence à família das cinases ribossómicas S6 de 90 kDa (p90RSK), cinases serina/treonina reguladas por fatores de crescimento. Cada proteína tem dois domínios catalíticos funcionais: o domínio N-terminal pertence à família AGC e o C-terminal à família das cinases dependentes de cálcio/calmodulina (CamK), ligados por uma região de cerca de 100 aminoácidos que contém um local de ancoragem da PDK1. As RSK são fosforiladas e ativadas diretamente por cinases MAPK, como a ERK1, em resposta a fatores de crescimento, hormonas polipeptídicas e neurotransmissores, e fosforilam depois muitos substratos [7]. Entre estes estão CREB1, ETV1, NR4A1, a histona H3, RPS6 e EIF4B, o que liga a sinalização MAPK à transcrição e à tradução [8]. RSK1, RSK2 e RSK3 exprimem-se em todos os tecidos humanos estudados; no cérebro de ratinho adulto, a expressão de Rsk2 é máxima em regiões de elevada atividade sináptica (neocórtex, hipocampo e células de Purkinje), e na SCL as RSK1 e RSK3 mantêm níveis normais sem compensar a deficiência de RSK2 [7].

2.2. Mecanismo molecular, celular e tecidual

O mecanismo é a perda de função. A maioria das variantes da SCL elimina a atividade enzimática, e cerca de 57% das variantes de uma série de 2001 introduziam um codão de terminação prematuro [7, 8]. A RSK2 intervém na formação de neurites por fosforilação da fosfolipase D1 e síntese de ácido fosfatídico, na plasticidade sináptica e na excitabilidade neuronal, na produção lipídica necessária à exocitose, na libertação de neurotransmissores e na estabilidade genómica através do ciclo celular e da via de lesão do ADN dependente de ATM/p53 [1, 28–33]. A RSK2 é necessária para a fosforilação da histona H3 estimulada pelo fator de crescimento epidérmico: fibroblastos de um doente não a apresentavam, e a reintrodução do gene normal restaurou-a; participa também na regulação da transmissão sináptica excitatória mediada por recetores AMPA e localiza-se nos cinetócoros durante o ponto de controlo do fuso mitótico [7].

A RSK2 ativa o fator de transcrição CREB por fosforilação da serina 133. Em linhas celulares de sete doentes (cinco rapazes e duas raparigas), a capacidade da RSK2 de fosforilar um péptido semelhante ao CREB estava diminuída em todas, com correlação linear entre essa atividade e o nível cognitivo [3]. No ratinho sem Rsk2, a RSK2 é necessária à diferenciação e função dos osteoblastos por fosforilação do fator ATF4, que regula a síntese pós-transcricional de colagénio tipo I; o animal desenvolve osteopenia progressiva por disfunção osteoblástica com osteoclastos normais [7]. O mesmo modelo mostra défices ligeiros de memória de trabalho e de memória espacial de longo prazo, desinibição exploratória sem alterações anatómicas cerebrais, níveis corticais aumentados de dopamina com sobre-expressão do recetor DRD2 e do transportador da dopamina, e alteração da edição e do splicing do mRNA de Gria2 com diminuição da transmissão basal mediada por recetores AMPA em neurónios do hipocampo [7]. Estes dados de modelos animais fundamentam hipóteses sobre o fenótipo humano, mas não foram traduzidos em terapêutica.

As alterações dos tecidos conjuntivos têm documentação anatomopatológica: microscopia eletrónica de fibroblastos com inclusões limitadas por membrana simples, sugestão de acumulação de proteodermatan-sulfato, calcificação dos ligamentos amarelos com alteração do metabolismo dos glicosaminoglicanos e, em três homens na casa dos vinte anos, mielopatia por calcificação do ligamento amarelo por deposição de cristais de pirofosfato de cálcio di-hidratado [3]. A ausência de doença lisossómica primária foi verificada em biópsias cutâneas [12].

2.3. Padrão de herança e inativação do X

A SCL e a XLID19 são classificadas como dominantes ligadas ao X no OMIM [3, 6]. O Oxford Desk Reference usa a SCL como exemplo de herança semidominante ligada ao X: manifesta-se gravemente nos hemizigóticos e de forma ligeira ou subclínica numa proporção das heterozigóticas [11, 34]. A ficha web do ORPHA:276630, consultada em 18-10-2026 (versão Orphanet 1.6.9 de 01-07-2026), regista a herança como «Autosomal dominant, Not applicable», enquanto a definição da mesma página descreve uma DI sindrómica «X-linked»; trata-se de uma incoerência interna da fonte, e a herança da forma em portadoras é a da doença ligada ao X [5, 12].

Nas heterozigóticas, o padrão de inativação do X no sangue não prevê o fenótipo de forma fiável. Num estudo de duas famílias afro-americanas com a mesma variante, as médias do quociente de inteligência (QI) composto foram 90,8 nos familiares sem a variante, 65,0 nas portadoras e 43,2 nos afetados [3]. As heterozigóticas têm mais frequentemente inativação enviesada favorável no sangue, mas sem correlação significativa entre QI e padrão de inativação [35, 36]. No relato de Tise e colaboradores, a mãe tinha enviesamento completo (100:0) e fenótipo mínimo, e a filha, inativação aleatória (57:43) e quadro clínico manifesto [35]. Pelo contrário, em mulheres afetadas com translocação X;autossoma que interrompe RPS6KA3, a inativação preferencial do X normal explica a expressão completa [1, 37], e numa família com inserção que criava um codão de terminação no codão 100 as mulheres afetadas tinham inativação enviesada contra o alelo normal [38].

2.4. Espetro de variantes

As variantes são muito heterogéneas, privadas na maioria das famílias e distribuídas por todo o gene, sem agrupamento claro [7, 8]. As grandes séries históricas dão a seguinte distribuição: em 250 doentes com suspeita clínica estudados em 2001, 71 variantes distintas em 86 famílias (38% missense, 20% nonsense, 18% de splicing e 21% pequenas deleções ou inserções) [7, 39]; em 2006, entre as 128 variantes então conhecidas, 33% missense, 15% nonsense, 20% de splicing, 29% pequenas deleções ou inserções e quatro grandes deleções [3]. Na série de 37 doentes de 1998 identificaram-se 25 variantes (oito de splicing, sete nonsense, cinco com alteração da grelha de leitura e cinco missense), com taxa de 68% de novo [7]. A revisão sistemática de 2025 (72 casos, 2010–2025) encontrou variantes nos 22 exões codificantes sem hotspot único, recorrência em resíduos de arginina (Arg259, Arg300, Arg310 e Arg729), frequência alélica inferior a 0,0001 nas bases populacionais e índice pLI de 1,0 [10]. O ClinGen atribui pontuação 3 de haploinsuficiência e 0 de triplossensibilidade [8].

No ClinVar, consultado em 18-10-2026, havia 997 registos para RPS6KA3, 353 classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos (P/LP), 206 como de significado incerto (VUS) e 64 P/LP de deleção, duplicação ou variação do número de cópias (CNV). Nos 253 registos P/LP com resumo obtido, os tipos eram 95 variantes de nucleótido único, 45 deleções, 42 perdas e 39 ganhos de número de cópias, 14 duplicações e casos isolados de outros tipos [40]. As contagens do ClinVar medem submissões, não frequências em doentes.

A nomenclatura histórica numerava as variantes a partir de sequências de cDNA da época («C913T (R305X)», «298 ins TG»), pelo que a correspondência com o transcrito MANE deve confirmar-se no VariantValidator ou no ClinVar antes de qualquer comparação [38, 46]. No caso de «C913T (R305X)» (numeração histórica), a posição coincide com NM_004586.3:c.913C>T p.(Arg305Ter) no VariantValidator; «298 ins TG» fica como designação publicada. Algumas notações publicadas também não respeitam a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) (por exemplo, «c.1740delC p.Tyr580Ter» na série romena, onde se esperaria uma alteração da grelha de leitura), e são citadas tal como publicadas [41].

2.5. Mecanismos não canónicos

Os mecanismos que escapam à sequenciação de exões incluem: uma variante intrónica profunda que gera proteína aberrante e justifica a análise de ARN quando o fenótipo é sugestivo e os testes convencionais são negativos [1, 47]; uma variante na extremidade 3' de um exão que causa simultaneamente substituição missense e skipping parcial do exão, com a mãe portadora a exprimir só transcritos normais e inativação moderadamente enviesada [48]; inserções de elementos LINE-1 [7, 41]; duplicações intragénicas em tandem e em grelha [45]; uma microduplicação intragénica dos exões 5–9 com diminuição do transcrito e SCL clássica em três irmãos, que é funcionalmente uma perda de função [10, 49]; e uma translocação X;autossoma de novo que rompe o gene, identificada por sequenciação do genoma [37]. As duplicações de todo o gene comportam-se de modo diferente: uma microduplicação Xp22.12 que inclui RPS6KA3 foi descrita numa família com DI ligeira, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), epilepsia focal e perturbação pervasiva do desenvolvimento, e a revisão de 2025 agrupa as duplicações totais ou parciais com apresentações neuropsiquiátricas dependentes da dosagem e dismorfia mínima [10, 50].

2.6. Correlação genótipo-fenótipo

A atividade residual da RSK2 é o principal determinante conhecido da gravidade. Na família MRX19, a variante R383W reduzia a atividade cinase para 10–20% do normal; os doentes reexaminados aos 38 e aos 29 anos não tinham nenhum dos traços faciais, digitais ou esqueléticos nem a postura ou marcha típicas, e a DI era muito ligeira e compatível com autonomia social, o que levou os autores a concluir que 15–20% da atividade de RSK2 basta para a sinalização MAPK–RSK2 envolvida no desenvolvimento esquelético [7, 25]. Em 2006, Field e colaboradores identificaram três variantes em famílias com DI não sindrómica ligada ao X; todas afetavam o domínio cinase serina/treonina, eram pequenas deleções em fase ou missense, tal como a variante I189K de uma família com SCL ligeira, e foram interpretadas como preservando atividade residual suficiente para manter a diferenciação osteoblástica [6]. A atividade residual também se associa ao desempenho cognitivo [6]. O GeneReviews conclui que não há correlação forte com a localização ou o tipo de variante, embora certas variantes missense se associem a expressão mais ligeira; numa família, uma variante missense associou-se apenas a DI ligeira [1, 51]. Dois homens aparentados de uma família de três gerações, com uma variante missense no resíduo 189, tinham gravidades diferentes de DI, e o estudo funcional desta variante e de outra no mesmo resíduo mostrou redução significativa da atividade cinase [52].

A hipótese de que as variantes truncantes no domínio cinase N-terminal, ou a montante, conferem suscetibilidade particular aos episódios de queda (Nakamura 2005) foi contrariada por uma adolescente com fenótipo clássico, episódios de queda e duplicação c.1570dupA no domínio C-terminal, e pela deleção em fase dos exões 15–16 da família de Lowry num doente com episódios de queda [1, 26, 46, 53]. Na revisão sistemática de 2025 (n = 72), os resultados e a tabela 3 não mostram associação significativa entre o tipo de variante e a gravidade da DI (χ² = 3,58; gl = 12; p = 0,99), os episódios de queda (χ² = 1,10; gl = 5; p = 0,95), as crises (p = 0,67), a espasticidade (p = 0,76) ou a cardiomiopatia (p = 0,81); descritivamente, 35% dos portadores de variantes com alteração da grelha de leitura tinham episódios de queda e 24% crises. O resumo e a conclusão do mesmo artigo afirmam uma associação significativa entre essas variantes e os episódios de queda (p = 0,009) e as crises (p = 0,048), o que contradiz os resultados; adotam-se aqui os números dos resultados [10].

A série romena de 2026 (n = 10) descreve uma tendência para maior gravidade com variantes truncantes e espetro mais amplo, por vezes mais ligeiro, com variantes missense, sem análise estatística [41]. A comparação entre séries é limitada pelo viés de publicação de casos graves ou invulgares e pela fenotipagem incompleta [10].

2.7. Doenças alélicas, modificadores e duplos diagnósticos

A única doença alélica reconhecida é a XLID19; o GeneReviews não identifica outros fenótipos germinativos de RPS6KA3 [1, 6]. Não há modificadores genéticos estabelecidos além do padrão de inativação do X nas mulheres. A coocorrência de uma segunda doença genética está documentada e deve ser considerada quando há achados não explicados: deficiência de 10-formil-tetra-hidrofolato desidrogenase (ALDH1L2) num doente com ictiose e variante de RPS6KA3 já conhecida [54]; galactosemia numa rapariga de 2 anos com nefrolitíase e derrames pericárdicos recorrentes [55]; microdeleção 22q11.2 distal em duas de três mulheres chinesas com regurgitação mitral e tricúspide ligeira [43]; e disgenesia tiroideia com variantes de significado incerto em IYD num recém-nascido com deleção intragénica de RPS6KA3 [56]. Um homem com deleção 10q25 e fenótipo sugestivo de SCL ilustra uma fenocópia citogenética [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Panorama e fontes de dados

Mais de 200 indivíduos com variante patogénica em RPS6KA3 tinham sido identificados até à atualização do GeneReviews de 2023, mas o número exato é desconhecido, porque muitos relatos anteriores à descoberta do gene se basearam no diagnóstico clínico; a descrição fenotípica do GeneReviews junta doentes com e sem confirmação molecular [1]. A base de dados da Coffin-Lowry Syndrome Foundation incluía pelo menos 170 indivíduos com idade conhecida em 2005 [57]. No homem, a SCL clássica associa atraso do desenvolvimento e DI a manifestações neurológicas (hipotonia, episódios de queda induzidos por estímulos, paraparesia espástica, convulsões), músculo-esqueléticas (cifoescoliose, deformidade torácica) e craniofaciais e das mãos característicos, além de problemas dentários, hipoacusia neurossensorial e apneia obstrutiva do sono; no extremo ligeiro do contínuo há perturbações do neurodesenvolvimento com envolvimento multissistémico menos marcado. A qualidade de vida e o prognóstico dependem sobretudo da gravidade neurológica e músculo-esquelética [1].

As frequências publicadas variam com o método de averiguação. A tabela compara a síntese do GeneReviews (literatura até 2022, com doentes de diagnóstico clínico), os livros de referência, a revisão sistemática de 2025 (72 casos com confirmação molecular, 50 homens e 22 mulheres, mediana de idade 12 anos, intervalo 1–45), a série de um centro romeno (10 doentes diagnosticados entre 2020 e 2025, oito homens) e a revisão de 28 doentes chineses publicados [1, 10, 14, 41, 58, 59].

As frequências da revisão de 2025 são proporções de casos publicados, com fenotipagem incompleta (sobretudo psiquiátrica, endócrina e cardiopulmonar longitudinal) e idades heterogéneas; os autores consideram subestimadas a valvulopatia (13,9%) e a cardiomiopatia (2,8%) [10]. Os denominadores por característica da revisão chinesa não constam do resumo [59]. Nenhuma destas percentagens é uma prevalência populacional.

3.2. Fenótipo craniofacial, das mãos e radiológico

No homem, os traços faciais acentuam-se na criança mais velha e no adulto: olhos afastados com fendas palpebrais oblíquas para baixo, hipoplasia maxilar, fronte proeminente, ponta nasal deprimida com asas nasais e septo espessos, columela larga e narinas antevertidas, orelhas proeminentes, boca larga e aberta com vermelhão espesso de ambos os lábios e lábio inferior evertido, e embrutecimento progressivo das sobrancelhas e dos lábios com a idade [1, 14, 58]. As mãos são pequenas ou largas, moles e carnudas, com dedos curtos, largos na base e afilados distalmente, falanges terminais e unhas pequenas, dedos hiperextensíveis e prega hipotenar transversa acessória; os antebraços são cheios por aumento da gordura subcutânea, com ossos normais, sinal que Hersh e colaboradores consideraram precoce, e no lactente as mãos têm aspeto «almofadado» [3, 14]. Pés planos e laxidão ligamentar completam o quadro [14].

As alterações radiológicas incluem pseudoepífises metacárpicas, má modelação das falanges médias e falanges distais em «baqueta de tambor» (tufting), inespecíficas isoladamente; os perfis metacarpofalângicos não têm valor diagnóstico [1, 12]. O Smith acrescenta ventrículos laterais dilatados, seios perinasais e mastoides hipoplásicos, atraso da idade óssea, calcificação do ligamento amarelo cervical inferior, esterno bífido, defeitos marginais anterossuperiores das vértebras, estreitamento do foramen magnum e, nas vértebras toracolombares, estreitamento dos espaços intervertebrais, placas terminais irregulares e acunhamento anterior; a figura 1 do Smith (p. 403) ilustra o fácies, a má oclusão, os dedos afilados e as falanges em baqueta de tambor [14]. A semelhança superficial do fácies com o da síndrome de Williams foi notada desde as fotografias de 1982 [3, 14].

O PNDS francês acrescenta que os sinais faciais e das mãos podem ser mais discretos no período neonatal e em doentes não caucasianos, que o aspeto das mãos pode ser o único sinal numa mulher portadora e que a radiografia mostra, a par das pseudoepífises metacárpicas, falanges médias mal modeladas e falanges distais em tufo; as mãos são curtas, carnudas e frequentemente hiperlaxas, com prega palmar média curta e por vezes uma prega anómala na região hipotenar [15].

3.3. Neurodesenvolvimento e comportamento

Os marcos precoces estão atrasados de forma variável, e a linguagem é mais afetada do que a motricidade; nos homens com SCL clássica a DI é tipicamente grave a profunda, a ponto de a maioria não falar, embora haja casos ligeiros que hoje se classificariam como RPS6KA3-ID [1, 14]. As avaliações precoces podem sobrestimar o prognóstico cognitivo final [1, 60]. Dois irmãos com variante missense tiveram apresentação invulgarmente ligeira, inicialmente com macrocefalia, telecanto e háluces largos que sugeriram síndrome FG; com o crescimento, a macrocefalia diminuiu, os antebraços cheios e os dedos afilados tornaram-se evidentes e o fácies embruteceu [3, 44]. Os homens são habitualmente alegres, calmos e amigáveis, mas podem ocorrer PHDA, agressividade, autoagressão e traços de perturbação do espetro do autismo (PEA) [1, 14]. Na série romena, 40% tinham agressividade ou ansiedade, 40% perturbação do sono e 20% traços autistas [41].

Segundo o PNDS, a marcha é adquirida por volta dos 3 anos, com dificuldades motoras que podem persistir; a linguagem é mais afetada do que a motricidade, com variabilidade dentro da mesma família e sem correlação genótipo-fenótipo, mas a capacidade de comunicação mantém-se habitualmente mesmo sem linguagem oral. A regressão cognitiva sugerida pelas descrições iniciais não foi confirmada pelos estudos posteriores. Raros homens têm DI ligeira, por vezes de aspeto não sindrómico. A literatura revista pelo PNDS não descreve perturbações do comportamento alimentar, parassónias nem desregulação do ritmo circadiano, e os comportamentos-problema são pouco frequentes e inespecíficos [15].

3.4. Episódios de queda induzidos por estímulos

Os episódios de queda induzidos por estímulos (stimulus-induced drop episodes, SIDE) são o sinal neurológico mais característico. Um estímulo tátil ou auditivo inesperado, ou a excitação, desencadeia um breve silêncio eletromiográfico nos membros inferiores com colapso de poucos segundos, sem perda aparente de consciência; a perda transitória de tónus atinge habitualmente os músculos paraespinhais ou os quadricípites, e alguns doentes têm mioclonias ou aumento do tónus em episódios semelhantes à hiperecplexia, com resposta de sobressalto [1, 61]. A eletromiografia (EMG) de superfície com vídeo-eletroencefalograma (vídeo-EEG) simultâneo em dois rapazes não mostrou descargas epileptiformes: no primeiro, perda breve da atividade tónica paravertebral após o estímulo, semelhante à cataplexia; no segundo, quedas não epilépticas aos 6 anos e, aos 11, mioclonia breve e espasmo tónico com aumento da atividade EMG, semelhante à hiperecplexia [62]. Os SIDE são assim um grupo heterogéneo de eventos não epilépticos com traços de cataplexia e de hiperecplexia no mesmo doente [61, 62]. Num adulto coexistiam cataplexia verdadeira desencadeada por uma piada, «cataplexia» por sobressalto sonoro, reação hipertónica de hiperecplexia e crises epilépticas espontâneas [57].

O início situa-se entre os 4 e os 17 anos, com média de 8,6 anos [1, 46]. Na base de dados da fundação, 34 de 170 indivíduos (20%) com idade conhecida tinham episódios de queda, e nove destes tinham também crises epilépticas; o início era geralmente depois dos 5 anos, a frequência máxima (27%) ocorria entre os 15 e os 20 anos, e muitos ficaram dependentes de cadeira de rodas [57]. A ansiedade aumenta a probabilidade dos episódios, e o medo de cair perpetua-os [63]. Os SIDE podem tornar-se incapacitantes pelas lesões das quedas [1, 62]. Ocorrem também em mulheres [53, 64–66]. Uma doente com fenótipo completo e QI global de 53 iniciou aos 9 anos um fenómeno semelhante à cataplexia [3, 64]. As crises mioclónicas reflexas desencadeadas por estímulos táteis numa criança do sexo feminino, publicadas em 2025, mostram que nem todos os eventos desencadeados por estímulos são SIDE [67].

O PNDS indica uma frequência de 10–20% nos homens (cerca de 20% na síntese destinada ao médico assistente), com início entre os 4 e os 20 anos e pico entre os 10 e os 20, valores que não coincidem com os 13–20% e os 4–17 anos do GeneReviews (secção 7.15). Os desencadeantes são estímulos sensoriais súbitos, táteis, auditivos ou emocionais, ou um estado de excitação; o EEG é normal e a EMG de superfície mostra queda transitória da atividade nos membros inferiores ou aumento mioclónico do tónus. Sem tratamento, a frequência e a gravidade tendem a aumentar com a idade, e os episódios do tipo cataplexia parecem predominar na criança, enquanto os do tipo hiperecplexia surgem sobretudo na segunda e terceira décadas [1, 15].

3.5. Epilepsia, espasticidade e neuroimagem

A epilepsia verdadeira ocorre em pelo menos 5% e, em algumas séries, até 30%; segundo Hahn e Hanauer, as crises duram mais do que os SIDE, têm início focal e podem associar-se a movimentos clónicos e postura tónica [1, 57]. Está descrito estado de mal não convulsivo recorrente [68]. Na série romena, a epilepsia esteve bem controlada com antiepilépticos [41]; uma rapariga dessa série teve espasmos infantis aos 6 meses, que evoluíram para crises focais com perturbação da consciência e controlo parcial [41].

A espasticidade progressiva ou paraplegia, com perda da marcha, resulta da calcificação dos ligamentos amarelos e da estenose do canal vertebral, com perda de força e massa muscular e reflexos osteotendinosos diminuídos ou aumentados [1, 60, 69]. As dificuldades alimentares precoces decorrem da hipotonia [1].

A neuroimagem não tem padrão consistente: adelgaçamento ou agenesia do corpo caloso; hipodensidades frontais focais múltiplas, corpo caloso fino, hipoplasia do vérmis e ligeira assimetria ventricular em três irmãos, com gravidade proporcional à da DI; lesões quísticas periventriculares; e constrição do foramen magnum [1, 38, 42, 70, 71]. A ressonância magnética (RM) quantitativa de duas famílias mostrou redução do volume cerebral total em homens e mulheres afetados, com os lobos temporais, o cerebelo e o hipocampo mais atingidos, interpretada como alteração precoce do neurodesenvolvimento [3, 72].

O PNDS situa a epilepsia em cerca de 5% dos homens, proporção inferior à esperada numa DI grave e ao limite superior de 30% do GeneReviews; as crises podem ser generalizadas ou focais, por vezes mioclónicas, com início no primeiro ano ou mais tarde na infância, o diagnóstico é difícil na ausência de movimentos clónicos e a resposta aos antiepilépticos habituais é a regra. A espasticidade e a perda de força e de massa muscular têm origem multifatorial (hipotonia, deformidade vertebral, calcificação do ligamento amarelo com estenose do canal) e podem levar à perda da marcha, à paraplegia ou à tetraparesia. Na neuroimagem, sem estudos sistemáticos, acrescenta hipoplasia do vermis, alargamento dos espaços perivasculares e agenesia ou disgenesia do corpo caloso, descritas também em portadoras sem défice cognitivo; o perímetro cefálico é geralmente normal, por vezes aumentado por espessamento do osso frontal. Regista ainda síndrome de apneia central do sono em dois doentes publicados e um acidente vascular cerebral num doente jovem [15].

3.6. Coluna, tórax e aparelho locomotor

A cifoescoliose progressiva é um dos aspetos mais difíceis do seguimento. Afeta pelo menos 40% dos homens (Hunter 2002) e mais numa série de clínica ortopédica de referência; incluindo lordose torácica e doença degenerativa discal, as anomalias vertebrais aproximam-se de 80% [1]. Em geral não se manifesta antes dos 6 anos e é descrita como inexoravelmente progressiva e cirúrgica, podendo surgir paraplegia ou tetraplegia apesar de tratamento agressivo; a postura encurvada é comum [14]. O OMIM refere a postura curvada com lordose cervical marcada [3]. Na série de Herrera-Soto (10 doentes), oito tinham cifose toracolombar ou cifoescoliose (ângulo de Cobb coronal médio 45°, cifose toracolombar 31°), progressivas e difíceis de tratar, com necessidade de cirurgia precoce; 60% tinham pé plano-valgo flexível e indolor bilateral, e a hipoplasia do ílio e as deformidades das mãos não causavam problema funcional [73].

Welborn e colaboradores estudaram a história natural vertebral em homens recrutados pela fundação: seis homens de 13 a 22 anos com registos completos, seguidos em média 7,25 anos (3–13), tinham todos maturação esquelética atrasada; a deformidade progrediu em 100% e rapidamente em metade; a calcificação ou hipertrofia do ligamento amarelo cervical inferior acompanhava-se em todos os casos calcificados de alterações neurológicas (fraqueza e parestesias dos membros inferiores e, num, tetraparesia aguda), e as calcificações eram visíveis na tomografia computorizada (TC) muitos anos antes dos défices [69]. O artigo é internamente inconsistente quanto ao número de doentes com calcificação (três nos resultados, quatro na discussão) e de doentes com marcha (dois no resumo, quatro nos resultados, dois deles com marcha mínima); o GeneReviews resume a série como oito homens, quatro com calcificações e dois com hipertrofia [1, 69]. Dos dois doentes excluídos por registos incompletos, ambos operados, um teve síndrome centromedular após traumatismo menor por estenose cervical [69]. A primeira descrição de calcificação dos ligamentos amarelos com estreitamento do canal cervical e radiculomielopatia data de 1990 [3].

A deformidade torácica (pectus carinatum e/ou excavatum) é frequente [1]. Nas mulheres, pelo menos 32% têm cifoescoliose progressiva; uma rapariga teve escoliose e espondilolistese aos 10 anos, com artrodese L4–S1 aos 11 [1, 53]. A escoliose da série romena progrediu radiograficamente num subgrupo, e quatro doentes necessitaram de ortótese ou referenciação cirúrgica [41].

O PNDS estima que cerca de 80% dos doentes desenvolvam uma alteração da estática vertebral durante o seguimento, habitualmente entre os 10 e os 20 anos, por anomalias da forma das vértebras ou discopatia degenerativa, e considera-a causa de morbilidade e de mortalidade por compromisso motor e respiratório quando não é tratada a tempo. Acrescenta atraso da maturação óssea com encerramento tardio da fontanela anterior, osteopenia relativa e osteoporose, possivelmente relacionadas com uma alteração do metabolismo fosfocálcico com hipercalcemia na infância, e, como achados raros sem repercussão funcional, limitação da extensão dos cotovelos, polidactilia, bacia estreita e anteversão femoral [15, 69].

3.7. Coração e grandes vasos

Cerca de 14% dos homens têm doença cardiovascular, proporção provavelmente subestimada pela falta de avaliação sistemática [1]. Estão descritas anomalias das válvulas mitral, tricúspide e aórtica, cordas tendinosas curtas, cardiomiopatia (uma com fibroelastose endocárdica), insuficiência cardíaca congestiva inexplicada e dilatação da aorta e da artéria pulmonar [1]. O Smith refere prolapso da válvula mitral em 15% e insuficiência mitral [14]. Uma autópsia de dois irmãos falecidos aos 28 e aos 22 anos mostrou regurgitação mitral por cordas fundidas e encurtadas e enfisema panacinar, além de neuropatia visceral com doença diverticular intestinal extensa [3]. Um rapaz teve episódios recorrentes de insuficiência cardíaca desde pelo menos os 8 anos, com reparação cirúrgica da válvula mitral [3, 74]. Um rapaz de 14 anos com deleção de três nucleótidos teve insuficiência cardíaca de início relativamente súbito por cardiomiopatia restritiva, com alterações miocitárias hipertróficas inespecíficas na biópsia endomiocárdica [7, 75]. Um homem teve cardiomiopatia não compactada do ventrículo esquerdo (VE) de padrão restritivo, e a SCL figura entre as síndromes associadas a não compactação ou hipertrabeculação do VE [76, 77]. Dois homens de 14 e 18 anos foram operados por insuficiência mitral e tricúspide [78, 79]. Nas mulheres, cerca de 5% têm doença cardiovascular [1]. Nenhuma revisão sistemática quantificou a incidência ou a idade de início da cardiopatia [1].

O PNDS descreve as cardiomiopatias como progressivas, sobretudo restritivas, no fim da infância ou na adolescência, admite que a frequência das malformações possa estar subestimada nas publicações iniciais e lembra que as anomalias cardíacas podem causar morte prematura ainda na infância [15].

3.8. Crescimento, metabolismo e sistema endócrino

O crescimento pré-natal é habitualmente normal e diminui no período pós-natal precoce; os homens situam-se geralmente abaixo do percentil 3, mas seguem uma curva própria, com altura adulta de 115–158 cm (média 143 cm), agravada pela cifoescoliose [1, 80]. A idade óssea está habitualmente atrasada [14]. A microcefalia é comum, mas muitos têm perímetro cefálico normal; baixa estatura, hipotonia e pouca atividade aumentam o risco de obesidade [1]. A revisão de 2025 reúne achados endócrino-metabólicos sem quantificação: hipercalcemia grave recorrente com nefrocalcinose, puberdade precoce central, hipertrigliceridemia grave na infância, diabetes tipo 2 no adulto, hipotiroidismo no final da adolescência, ciclos menstruais irregulares de 45–180 dias e criptorquidia, hipospádias ou genitais hipoplásicos [10]. Uma família libanesa com variante missense tinha diabetes tipo 2 em vários membros [81]. Numa rapariga com hipercalcemia infantil (cálcio 14,7 mg/dL, 3,67 mmol/L, aos 12 meses), a hormona paratiroideia (PTH) estava suprimida (3,3 pg/mL) e o péptido relacionado com a PTH (PTHrP) elevado (9,7 pmol/L) sem causa identificada, com nefrocalcinose medular bilateral grau 3–4 e resolução com a idade [35]. A puberdade precoce central foi descrita numa rapariga coreana com idade óssea avançada, ao contrário do habitual atraso [27]. A relação causal entre a SCL e o hipotiroidismo congénito de um recém-nascido não ficou estabelecida [56].

Segundo o PNDS, o crescimento pré-natal é normal e a desaceleração estatural começa nos primeiros meses e persiste no adulto, com estatura dos rapazes abaixo do percentil 3, em parte por membros inferiores curtos; cerca de metade das mulheres tem baixa estatura. A obesidade está descrita sobretudo em mulheres heterozigóticas, com apenas dois homens obesos publicados, e a diabetes tipo 2 numa família, em homens e mulheres. Não há literatura sobre a puberdade além de uma rapariga com puberdade precoce central e ciclos irregulares, as portadoras não têm, em princípio, alteração da fertilidade, e foi descrita hipertrigliceridemia neonatal transitória [15].

3.9. Dentes, audição e visão

As alterações dentárias incluem dentes pequenos e mal posicionados, mordida aberta, hipodontia da dentição definitiva, incisivos medianos grandes, dentes espaçados, erupção decídua adiantada ou atrasada e perda precoce, com cemento radicular hipoplásico num caso; o palato é alto e a retrognatia infantil é substituída por prognatismo com a idade [1, 14, 82, 83]. Nas mulheres está descrita hipodontia [1].

A hipoacusia afeta até 30% (Pereira 2010) e, na série de Hunter, 14 de 89 homens; é neurossensorial ou mista, pode associar-se a malformação do labirinto, ter início tardio e agregação familiar; nas mulheres, 1 de 22 [1]. Hartsfield e colaboradores descreveram sete doentes com défice auditivo neurossensorial, que propuseram, com a perda dentária precoce, como manifestações precoces [3, 84]. Na série romena, 5 de 10 doentes tinham hipoacusia neurossensorial ligeira a moderada, três com prótese auditiva [41]. Os problemas visuais significativos são raros: cataratas, atrofia pigmentar da retina e atrofia ótica; a blefarite crónica pode ser mais frequente [1].

O PNDS refere hipoacusia de intensidade variável em cerca de um terço dos doentes, congénita ou progressiva, neurossensorial ou por malformação coclear. Acrescenta que o palato ogival e a má oclusão (retrognatia e depois prognatismo), por vezes com bruxismo, favorecem o desgaste do esmalte e as cáries, e, nos olhos, exoftalmia e miopia forte, sendo raros os problemas visuais graves [15].

3.10. Aparelho respiratório, sono e outros sistemas

A apneia obstrutiva do sono (AOS) é reconhecida; num doente, a traqueostomia melhorou a AOS e os episódios de queda [1, 85]. A cifoescoliose causa doença pulmonar restritiva, que pode ser grave e passar despercebida, como no homem de 33 anos descrito por Venter e colaboradores com insuficiência respiratória crónica hipercápnica não diagnosticada (ver secção 10) [86]. As complicações pulmonares incluem pneumonias recorrentes, síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) e pneumonia de aspiração com abcesso e empiema fatal [10]. As dificuldades de intubação e ventilação exigem uma estratégia de via aérea planeada [1, 87].

Em indivíduos isolados foram descritos prolapso retal, divertículos jejunais, divertículos cólicos com redução das células ganglionares, quisto poplíteo, estenose pilórica, agenesia renal unilateral, ânus anteriorizado, pigmentação facial aumentada e traqueia aumentada; um homem morreu de doença de Hodgkin [1]. O Smith acrescenta hérnia inguinal, prolapso uterino e prega palmar única [14]. A revisão de 2025 regista displasia renal, rins pequenos, cálculo coraliforme e, em autópsias, coagulação intravascular, enfisema panacinar, hipertrofia do ventrículo direito, valvulopatia mitral e timo hipoplásico [10]. Cinco autópsias (duas novas e três publicadas) documentaram lesões do coração, cérebro, pulmões, fígado, esqueleto, rins e intestino [88].

Entre as anomalias pouco típicas, o PNDS acrescenta útero bicorne, duplicação renal, divertículos jejunais ou sigmoides e hérnias umbilicais e inguinais neonatais, e associa o refluxo gastroesofágico e a obstipação à hipotonia [15].

3.11. Mulheres heterozigóticas (ORPHA:276630)

A expressão nas heterozigóticas vai de desenvolvimento e cognição típicos até ao fenótipo facial, das mãos e esquelético completo, com embrutecimento facial ligeiro, dedos afilados, baixa estatura, obesidade e DI variável, ligeira a moderada quando presente [1, 14, 64, 65]. Os números conhecidos são: cifoescoliose progressiva em pelo menos 32%; doença cardiovascular em cerca de 5%; hipoacusia em 1 de 22 (Hunter 2002); e, numa revisão de 68 mulheres (22 com RPS6KA3-ID, 38 heterozigóticas não afetadas e 8 irmãs «afetadas»), diagnósticos psiquiátricos (esquizofrenia, doença bipolar, «psicose») em 6 (8,8%) [1]. O Smith refere comportamento psicótico com início por volta dos 20 anos em algumas mulheres afetadas [14]. Numa família de três gerações, as duas mulheres ligeiramente afetadas tinham psicose depressiva e os três homens gravemente afetados tinham surdez neurossensorial, e os autores citaram dois relatos prévios de psicose depressiva em mulheres de famílias com SCL [3]. Estão também descritos perturbação pervasiva do desenvolvimento, arrancamento compulsivo das sobrancelhas e, numa adolescente de 15 anos, psicose de início recente com alteração da substância branca, que melhorou com intervenção psicológica e comportamental em ambulatório [50, 89, 90].

Nas mulheres foram descritas ainda hipercalcemia idiopática tratada com bifosfonato no segundo ano de vida, anomalias geniturinárias (prolapso uterino, útero bicórneo, duplicação do sistema coletor renal), puberdade precoce central e SIDE [1, 27, 35, 53]. Na revisão de 2025, as duplicações ocorreram sobretudo em heterozigóticas do sexo feminino [10]. A ERN ITHACA abriu uma chamada de colaboração sobre o fenótipo feminino porque o diagnóstico em mulheres só é considerado muitas vezes na idade adulta, após o diagnóstico de um familiar do sexo masculino, e a falta de conhecimento desse fenótipo dificulta os cuidados neurológicos e ortopédicos e o aconselhamento [18]. A longevidade das mulheres está pouco documentada; uma mulher afetada morreu aos 48 anos [1].

O PNDS sublinha que as mulheres raramente são casos-índice, porque a inteligência está muitas vezes preservada e os sinais são discretos; os SIDE com dismorfia, ou um atingimento ortopédico grave, podem ser a porta de entrada do diagnóstico. Descreve nas portadoras dificuldades de aprendizagem, de interação social e de concentração, DI ligeira a moderada em algumas, e perturbações psiquiátricas (depressão, esquizofrenia e outros quadros psicóticos) [15].

3.12. XLID19 (OMIM 300844)

A família em que se definiu o locus MRX19 tinha, em quatro gerações, rapazes com DI moderada sem características distintivas, sem anomalias físicas nem alterações neurológicas específicas, e três mulheres com DI ligeira; a ligação situou o locus num intervalo de 42 cM em Xp22 [6]. Em 1999, dois homens dessa família reexaminados aos 38 e 29 anos não tinham nenhum dos traços faciais, digitais ou esqueléticos da SCL, e a DI era muito ligeira [6, 25]. Em 2006, duas famílias com diagnóstico clínico de DI não sindrómica tinham traços adicionais ligeiros (numa, fácies grosseira, cifoescoliose e pele palmar redundante com pregas horizontais, sem dedos afilados nem baixa estatura; na outra, baixa estatura, hipertelorismo e lábio inferior ligeiramente cheio), considerados insuficientes para o diagnóstico de SCL; numa terceira família, a suspeita de SCL baseou-se num único homem [6]. A separação entre XLID19 e SCL ligeira é, portanto, de grau, e justifica a avaliação de qualquer portador para manifestações acionáveis do espetro, independentemente do motivo do teste [1].

3.13. História natural e doença tratada

Os dados de prevalência de complicações provêm de doentes que receberam cuidados heterogéneos ao longo de décadas, sem estudos que comparem grupos com e sem intervenções específicas. A progressão vertebral da série de Welborn ocorreu apesar de ortótese em três doentes, e a perda da marcha e a mortalidade das séries antigas refletem a história natural com cuidados da época [60, 69]. Na série romena, com seguimento de 6 a 36 meses (mediana de cerca de 12), a evolução foi estável nos domínios sistémicos, exceto a escoliose num subgrupo [41].

O PNDS repete o valor de 20,5 anos como «esperança de vida» e atribui ao relato de Venter e colaboradores (2019) o doente mais velho da literatura, com 48 anos; o doente de Venter tinha 33 anos à admissão e 34 no seguimento, e o homem vivo aos 48 anos é o de Di Stazio e colaboradores (2021), segundo o GeneReviews; o significado do valor de 20,5 anos está discutido na secção 11.1 [1, 15, 52, 86].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente, os traços são ligeiros e inespecíficos, o que torna o diagnóstico clínico difícil em crianças muito pequenas [51]. A hipotonia, as dificuldades alimentares, as mãos «almofadadas» com dedos afilados, os antebraços cheios e o hipertelorismo num rapaz com atraso global devem levar a incluir RPS6KA3 no estudo [1, 3]. Na série romena, a hipotonia surgiu no período neonatal ou de lactente e os sinais faciais eram reconhecíveis desde o primeiro ano [41]. Na idade pré-escolar e escolar, o atraso da linguagem desproporcionado em relação ao motor, o embrutecimento facial progressivo, a baixa estatura de início pós-natal, a hipodontia ou a perda precoce dos dentes decíduos, a hipoacusia neurossensorial e o pectus completam o quadro [1, 14, 84]. A partir dos 4 anos, e sobretudo na adolescência, as quedas súbitas desencadeadas por um ruído ou um toque inesperado, sem perda de consciência, são muito sugestivas; foram muitas vezes tratadas como crises atónicas resistentes antes do diagnóstico [57, 66]. Depois dos 6 anos aparece a cifoescoliose [14]. No Oxford Desk Reference, a SCL integra o subgrupo da fácies grosseira com atraso grave sem regressão, e o exame das mãos é o passo que mais orienta [91].

Nas mulheres, a suspeita surge sobretudo após o diagnóstico de um familiar do sexo masculino, ou perante dificuldades de aprendizagem com dismorfia facial e digital ligeira [7, 18]. Numa família com DI ligada ao X, os achados que orientam para RPS6KA3 são o hipertelorismo, a escoliose e os dedos afilados [58, 92]. O atraso diagnóstico é frequente: na série romena, a mediana entre os primeiros sintomas e o diagnóstico foi de 7 anos (2–16), e 7 de 10 doentes foram diagnosticados mais de 4 anos após o início, por sobreposição com perturbações comuns do neurodesenvolvimento, acesso desigual ao teste genético e falta de reembolso [41].

O PNDS resume as circunstâncias do diagnóstico no rapaz: hipotonia acentuada no recém-nascido ou lactente, atraso das aquisições ou DI na criança e DI moderada a grave no adolescente ou adulto, sempre com dismorfia e anomalias esqueléticas que se acentuam com a idade. A história familiar deve procurar DI, epilepsia e quedas em rapazes do ramo materno, e o exame da face e das mãos da mãe pode ser informativo, com ou sem perturbação do neurodesenvolvimento ou dificuldades de aprendizagem inexplicadas [15].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Em França, o PNDS prevê, para as urgências, um acolhimento organizado com ficha de «doente notável» ou cartão de urgência de doença rara, emitido pelos centros de referência ou de competência; o cartão, pessoal e em formato de bolso, por vezes bilingue, regista os contactos da família e dos médicos de referência e os gestos a evitar e a recomendar. O PNDS da SCL não inclui um cartão de urgência próprio. O médico assistente deve tratar de forma rápida qualquer infeção broncopulmonar [15].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a SCL nas fontes consultadas; o diagnóstico assenta na suspeita clínica e no teste genético.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais validados. O GeneReviews define o diagnóstico no homem pela presença de achados sugestivos e de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em RPS6KA3; na mulher, pela presença habitual de achados sugestivos com uma variante heterozigótica. As variantes P e LP são equivalentes para a decisão clínica, segundo as normas da ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology), e uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [1, 94]. A história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de homem para homem, apoia a suspeita, mas a sua ausência não a exclui, dado o elevado número de casos esporádicos [1, 3].

Os achados sugestivos no homem são: atraso do desenvolvimento e DI moderada a grave, com a linguagem mais afetada; hipotonia, SIDE, espasticidade ou paraplegia progressiva e convulsões; cifoescoliose de início na infância e pectus; o fácies descrito na secção 3.2, sobretudo na criança mais velha e no adulto; e as mãos pequenas, moles e carnudas com dedos afilados, falanges terminais e unhas pequenas e dedos hiperextensíveis [1]. As radiografias das mãos, do tórax e da coluna podem apoiar o diagnóstico clínico [58, 91].

O PNDS francês define o diagnóstico pela associação de um fenótipo sugestivo a uma variante patogénica ou a uma deleção de RPS6KA3, estudado de forma dirigida (sequenciação e pesquisa de rearranjos), em painel ou por estudo pangenómico. Reconhece que, com a sequenciação de alto débito, o diagnóstico é por vezes molecular, num doente com atraso ou DI sem suspeita clínica prévia, e que nas formas frustes e nas mulheres o teste é indispensável. Qualquer diagnóstico deve ser seguido de consulta de aconselhamento genético [15].

5.2. Algoritmo de testes

A revisão sistemática de 2025 descreve os métodos usados nos 72 casos: sequenciação de Sanger do gene em 18 (25%), painel de sequenciação de nova geração (NGS) ou exoma em 28 (38,9%), genoma em 3 (4,2%) em casos atípicos ou em mosaico, microarray cromossómico (CMA) ou MLPA em 15 (20,8%), sobretudo para CNV, e estratégias combinadas em 8 (11,1%) [10]. As ferramentas de priorização (CADD, REVEL, AlphaMissense) só servem de triagem prévia à curadoria ACMG/AMP [10].

5.3. Rendimento e limites dos testes

O GeneReviews atribui à sequenciação 85–90% e à análise de deleção/duplicação dirigida ao gene 10–15% das variantes patogénicas conhecidas, com base no HGMD [1, 96]. Estes valores são proporções do espetro de variantes detetáveis e não equivalem à sensibilidade clínica. O rendimento diagnóstico em doentes com suspeita clínica foi sempre muito inferior: na era pré-NGS detetava-se variante em cerca de 50% dos doentes com clínica sugestiva [51]; na série de 250 doentes estudados por SSCP (polimorfismo de conformação de cadeia simples), 165 (66%) ficaram sem variante, e o estudo por Western blot e ensaio de cinase de 26 destes identificou sete variantes adicionais (duas codificantes, uma deleção intragénica e quatro intrónicas fora dos locais canónicos de splicing), sem nenhuma no promotor [7]; e em 2006 não foi encontrada nenhuma variante em mais de 60% dos doentes enviados para rastreio [3]. Este défice resulta de duas parcelas que não se distinguem pelos dados publicados: variantes não detetadas pelos métodos da época e doentes com outras doenças de fenótipo semelhante [7].

Os limites atuais são: a sequenciação de exões não deteta deleções e duplicações exónicas, rearranjos estruturais nem inserções de retrotransposões; a série romena, testada só por sequenciação sem MLPA nem microarray, não pesquisou CNV [10, 41]; as variantes intrónicas profundas exigem ARN ou genoma [47]; o ADN de leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático de baixo nível e não deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo, pelo que um resultado parental negativo não exclui recorrência [1, 10]; e um exoma em trio negativo nos pais pode dar falsa segurança [10]. Um teste negativo não exclui a SCL quando o fenótipo é sugestivo.

5.4. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004586.3), a variante em nomenclatura HGVS no ADN e na proteína, a zigotia (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e, nas mulheres, eventualmente o estudo de inativação do X [1, 41, 94]. A série romena ilustra a reclassificação de quatro VUS como provavelmente patogénicas pelo critério de ocorrência de novo confirmada [41]. Para a revisão de VUS, o GeneReviews indica o contacto de um dos autores com experiência no gene [1]. Os estudos de metilação permitem avaliar a inativação do X nas mulheres, mas o seu valor preditivo do fenótipo é limitado (secção 2.3) [35, 41]. Um diagnóstico molecular de SCL não exclui uma segunda doença quando há achados que não explica [54, 55].

5.5. Exames complementares não moleculares

Nenhum exame não molecular é confirmatório. São úteis: radiografias das mãos e da coluna (cifoescoliose, lordose torácica, calcificação ou hipertrofia do ligamento amarelo, placas terminais e espaços discais), ecocardiograma, audiometria, polissonografia, provas funcionais respiratórias se a cifoescoliose for grave e EEG para distinguir crises de SIDE [8]. Nos SIDE, a EMG de superfície com vídeo-EEG simultâneo documenta o silêncio ou o aumento da atividade muscular sem descargas epileptiformes [27, 62]; numa adolescente, o EEG interictal e o vídeo-EEG durante as quedas foram normais, com artefacto muscular apenas [66].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT-M) [1]. O diagnóstico pré-natal revelou mosaicismo gonadal materno numa terceira gravidez [97], e o PGT-M com construção do haplótipo por sequenciação de leituras longas foi aplicado numa mulher afetada com variante de novo (secção 8.4) [98]. Não há sinais ecográficos pré-natais específicos nas fontes consultadas; o crescimento pré-natal é habitualmente normal [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial dos episódios de queda

Os SIDE confundem-se com crises atónicas, cataplexia da narcolepsia, hiperecplexia e epilepsia de sobressalto, e numa mesma pessoa podem coexistir vários destes distúrbios e epilepsia [57, 62]. As crises epilépticas duram mais, têm início focal e podem associar-se a movimentos clónicos e postura tónica [1]. A ausência de descargas epileptiformes no vídeo-EEG durante o episódio, com EMG de superfície a mostrar silêncio muscular ou aumento tónico, é o elemento discriminante [62, 66]. Uma adolescente com SIDE recebeu seis antiepilépticos sem benefício antes de o quadro ser reconhecido [66]. Em Coimbra foi descrita uma perturbação funcional da marcha sobreposta à SCL, o que lembra que um doente com SCL pode também ter sintomas neurológicos funcionais [100]. As crises mioclónicas reflexas a estímulos táteis são epilépticas e distinguem-se dos SIDE pelo EEG [67].

6.3. Outros contextos diferenciais

No diferencial da não compactação do VE sindrómica, a SCL integra a lista das síndromes associadas [77]. No diferencial da síndrome de Angelman, o Oxford Desk Reference lembra que o fácies da ATR-X é confundido com o da SCL, mas que as portadoras de ATRX não têm manifestações, ao contrário das portadoras de RPS6KA3 [99]. Perante DI sem sinais sugestivos, o diferencial é o das séries fenotípicas de DI autossómica dominante, recessiva e ligada ao X do OMIM [1]. Um fenótipo semelhante ao da SCL sem variante em RPS6KA3 pode corresponder a outra doença: na série de 2002, os autores concluíram que alguns doentes têm um quadro fenotipicamente muito semelhante não causado por RPS6KA3 [7], e um homem com deleção 10q25 tinha fenótipo sugestivo [3].

O PNDS lista como diagnósticos diferenciais a síndrome ATR-X, a síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann, a síndrome de Williams, a síndrome do X frágil, com dismorfia mais discreta, e, de forma pontual, a síndrome FG tipo 1, todas incluídas na tabela 6.1, e entrega a distinção à avaliação por um geneticista clínico [15].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios, diretriz francesa e organização dos cuidados

Não há cura nem tratamento dirigido para a SCL. A única diretriz nacional publicada é o PNDS francês da HAS (janeiro de 2025), um consenso de peritos baseado na revisão da literatura, cujo argumentário científico está alojado na filière DéfiScience; não fixa posologias e estabelece que os fármacos se usam dentro das indicações e condições da autorização de introdução no mercado (AIM) [15]. O GeneReviews propõe cuidados de suporte multidisciplinares por opinião de peritos [1]. A tabela de orientações de seguimento do capítulo de Hunter em Management of Genetic Syndromes (2010), citada pelo GeneReviews, e a edição seguinte desse livro (2021) não foram consultadas para este artigo [1]. Nenhuma recomendação da OrphanAnesthesia trata da SCL; a existente refere-se à síndrome de Coffin-Siris, uma entidade diferente [17]. As intervenções seguintes resultam da síntese do GeneReviews, de séries pequenas e de relatos de casos. A gestão genérica da DI e do atraso do desenvolvimento inclui intervenção precoce, fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, comunicação aumentativa e alternativa, análise comportamental aplicada e planos educativos e de transição [1].

Organização dos cuidados segundo o PNDS. O PNDS exige que os cuidados, médicos e educativos, sejam coordenados por um centro de referência ou de competência de doenças raras orientado para a DI ou para as anomalias do desenvolvimento, em articulação com o pediatra ou o médico de família, e que se mantenham na idade adulta. Os objetivos são vigiar a trajetória do neurodesenvolvimento, iniciar a reabilitação (terapia da fala, fisioterapia, psicomotricidade, terapia ocupacional) logo que surgem os primeiros sinais e antes da confirmação etiológica, rastrear e tratar as complicações neurológicas, osteoarticulares, cardíacas e sensoriais, vigiar a nutrição e o crescimento e assegurar o aconselhamento genético e, quando pedido, o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação. A terapia da fala é precoce, para a linguagem oral e para a motricidade da boca e da língua, e a comunicação aumentativa e alternativa (PECS, Makaton) pode acompanhar a aprendizagem da linguagem oral. A escolaridade adapta-se ao nível de DI: a inclusão em meio regular é possível pelo menos no pré-escolar, sempre com um acompanhante de alunos com deficiência; a partir dos 6 anos, a maioria dos rapazes é acolhida num instituto médico-educativo, porque raramente acede à leitura e à escrita, enquanto muitas raparigas têm uma vida sem limitações; por volta dos 5 anos deve propor-se uma avaliação neuropsicológica para orientar entre a escola regular, uma unidade de inclusão escolar ou o instituto médico-educativo. Nos cuidados dentários, a escovagem começa com a erupção do primeiro dente, a vigilância procura apinhamento, má implantação e cáries, e alguns doentes precisam de equipas habituadas à deficiência e de sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto. A educação terapêutica começa no anúncio do diagnóstico e prepara a família para gerir os SIDE, as crises e as situações de desconforto [15].

Doses dos fármacos citados pelo PNDS sem posologia. O PNDS menciona fármacos sem dose; como nenhum tem indicação na SCL, as doses seguintes provêm do rótulo oficial da indicação mais próxima ou de um consenso pediátrico geral e constituem extrapolação para a SCL. As doses de clonazepam, valproato, fluoxetina, clomipramina e oxibato de sódio estão nas secções 7.2 e 7.12.

Obstipação: diretriz pediátrica e rótulo. A diretriz conjunta ESPGHAN/NASPGHAN de 2014, baseada em revisão sistemática com metodologia GRADE e consenso por votação nominal, aplica-se à obstipação funcional e não às obstipações associadas a doença subjacente; a transposição das suas doses para a SCL, em que o PNDS associa a obstipação à hipotonia, é uma extrapolação [15, 109]. A diretriz recomenda ingestão normal de fibras e de líquidos e atividade física normal, desmistificação, explicação e orientação do treino de esfíncteres a partir de uma idade de desenvolvimento de pelo menos 4 anos, e não recomenda por rotina prebióticos, probióticos, programas comportamentais intensivos, biofeedback, tratamento multidisciplinar nem tratamentos alternativos [109]. Na impactação fecal, o macrogol oral e os enemas tiveram eficácia semelhante; o grupo preferiu o macrogol por ser oral, apesar de a dose alta se acompanhar de mais incontinência fecal durante a desimpactação, e reservou o enema diário durante 3–6 dias para quando o macrogol não está disponível [109]. Na manutenção, o macrogol foi mais eficaz do que a lactulose, o leite de magnésia, o óleo mineral e o placebo; não se recomenda juntar enemas ao macrogol crónico, a lactulose é a primeira linha quando o macrogol não está disponível e o leite de magnésia, o óleo mineral e os laxantes estimulantes podem considerar-se como tratamento adicional ou de segunda linha, por opinião de peritos [109]. A manutenção dura pelo menos 2 meses, os sintomas devem estar resolvidos há pelo menos 1 mês antes da suspensão, a redução é gradual e, durante a aprendizagem do controlo de esfíncteres, a medicação só se suspende depois de esta estar concluída [109]. O RCM britânico do Movicol® Paediatric Plain indica que o tratamento da obstipação crónica da criança deve ser prolongado (pelo menos 6–12 meses), mas que a segurança e a eficácia só foram demonstradas até 3 meses, e descreve casos isolados de menor eficácia de medicamentos tomados em simultâneo, por exemplo antiepilépticos, o que é pertinente nos doentes com SIDE ou epilepsia [110]. O óleo mineral, admitido pela diretriz como segunda linha, é desaconselhado pelo PNDS na SCL pelo risco de aspiração [15, 109].

7.2. Episódios de queda induzidos por estímulos

Medidas não farmacológicas. O reconhecimento dos SIDE permite intervir precocemente para minimizar os estímulos desencadeantes e proteger o doente das quedas; os estímulos específicos que desencadeiam os episódios em cada pessoa devem ser evitados [1]. A fundação de doentes descreve que a ansiedade aumenta a probabilidade dos episódios e que muitos doentes deambulam em casa e usam cadeira de rodas fora dela [63]. O capacete protetor e a cadeira de rodas reduzem as lesões quando os episódios são frequentes [1]. Num doente com AOS, a traqueostomia melhorou também os SIDE [1, 85].

Fármacos. Todos os fármacos usados nos SIDE são de uso fora de indicação, e nenhum ensaio comparou tratamentos. Foram usados benzodiazepinas (clonazepam, clobazam, lorazepam), outros antiepilépticos (tiagabina, felbamato, ácido valproico, carbamazepina), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS: fluoxetina, escitalopram), um tricíclico (clomipramina) e oxibato de sódio [1, 66]. As benzodiazepinas são habitualmente a primeira escolha, e os antiepilépticos convencionais são frequentemente ineficazes; a maioria dos fármacos não deu controlo significativo a longo prazo, com melhorias em casos selecionados com clonazepam, benzodiazepinas não especificadas, oxibato de sódio, fluoxetina e clomipramina, e o ácido valproico melhorou um doente [1, 46, 51, 66]. A tabela reúne os casos com descrição suficiente.

A Coffin-Lowry Syndrome Foundation escreve que o clonazepam ou o clorazepato são parcialmente eficazes com tolerância, sugere esquemas de três semanas com fármaco e uma sem, ou só a dose matinal, e afirma que a lamotrigina «parece ser o fármaco mais consistentemente eficaz»; estas afirmações não citam fonte primária, e os dois relatos com descrição pormenorizada registaram lamotrigina ineficaz [63, 66, 106]. A divergência mostra que a informação para famílias não substitui a decisão clínica individual.

Posologia de referência. Não há doses estabelecidas para os SIDE. As doses abaixo são as dos rótulos FDA para as indicações aprovadas e servem de limite de segurança, não de recomendação para a SCL; em Portugal e no Brasil, a decisão segue o resumo das características do medicamento nacional, que não foi consultado [114–118].

O resumo das características do medicamento (RCM) europeu do Xyrem® define a posologia na indicação aprovada, que não inclui a SCL nem os SIDE; qualquer uso nestes episódios é fora de indicação [119]. Nos adultos, a dose inicial é de 4,5 g/dia em duas doses iguais de 2,25 g, a primeira ao deitar, pelo menos 2–3 horas depois da refeição, e a segunda 2,5–4 horas mais tarde, ambas preparadas antes de deitar e diluídas em 60 mL de água; a titulação faz-se em incrementos de 1,5 g/dia (0,75 g por toma), com um intervalo mínimo de uma a duas semanas, até ao máximo de 9 g/dia (4,5 g + 4,5 g), que não deve ser excedido porque doses ≥18 g/dia podem causar sintomas graves [119]. Uma toma única de 4,5 g só se administra a quem foi titulado até essa dose, e uma interrupção superior a 14 dias consecutivos obriga a recomeçar na dose mais baixa [119]. Na pediatria, a partir dos 7 anos e 15 kg, a dose total diária inicial é ≤1 g (15–<20 kg), ≤2 g (20–<30 kg), ≤3 g (30–<45 kg) ou ≤4,5 g (≥45 kg), com aumentos semanais ≤0,5 g, ≤1 g, ≤1 g e ≤1,5 g, respetivamente; o máximo é de 0,2 g/kg/dia abaixo de 45 kg e de 9 g/dia a partir de 45 kg, com pesagem regular durante a titulação [119]. O medicamento não é recomendado abaixo dos 7 anos e não deve ser dado a crianças com menos de 15 kg [119]. A dose inicial é metade da habitual no compromisso hepático, e a associação ao valproato exige uma redução de 20% (dose inicial de 3,6 g/dia nos adultos), porque a coadministração aumentou a exposição ao oxibato em cerca de 25% e agravou a sonolência e o compromisso cognitivo [119]. Esta posologia pediátrica europeia difere da norte-americana, que não faz recomendação abaixo de 20 kg e fixa doses iniciais por toma [115, 119].

O RCM contraindica o oxibato de sódio na hipersensibilidade ao fármaco ou aos excipientes, na depressão major, na deficiência de semialdeído succínico desidrogenase e em doentes tratados com opioides ou barbitúricos [119]. As advertências com maior peso na SCL são a depressão respiratória e do sistema nervoso central (SNC), com avaliação prévia de apneia do sono, cautela na doença respiratória subjacente e vigilância apertada com índice de massa corporal ≥40 kg/m²; a recomendação de evitar a associação a benzodiazepinas pelo risco de depressão respiratória e de não o associar a álcool, hipnóticos sedativos ou outros depressores do SNC; a não recomendação na epilepsia, porque foram observadas convulsões e a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nesses doentes; os casos de coma e de concentrações aumentadas de GHB com o topiramato; o potencial de abuso; a porfiria; os acontecimentos neuropsiquiátricos (confusão, depressão, ideação suicida, psicose, sonambulismo); e o teor de sódio, de 182,24 mg por grama de oxibato, que na dose máxima equivale a 82% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS e pesa na insuficiência cardíaca, na hipertensão e no compromisso renal [119]. Na pediatria, os pais ou cuidadores devem observar a respiração nas duas primeiras horas após cada toma durante a titulação, não dar a segunda dose se houver anomalia após a primeira e não repetir uma dose em caso de dúvida; sem capacidade de vigilância, o medicamento não se recomenda sem supervisão médica [119]. Na SCL, estas advertências têm consequências práticas: a AOS, a restrição pulmonar e a hipotonia aumentam o risco respiratório, a epilepsia coexistente afasta o seu uso, e a terapêutica habitual dos SIDE com benzodiazepinas, valproato ou topiramato interage com o oxibato [1, 119]. No caso de Havaligi, os antiepilépticos (incluindo fenobarbital e topiramato) tinham sido ineficazes antes da introdução do oxibato, e no de Arslan o oxibato foi acrescentado ao clonazepam, uma associação que o RCM manda evitar [66, 106, 119].

A decisão de iniciar um fármaco deve pesar o benefício esperado, que nos relatos é parcial e inconstante, contra efeitos adversos relevantes numa população com hipotonia, AOS e risco de aspiração: a sedação e a depressão respiratória das benzodiazepinas e do oxibato de sódio, a tolerância às benzodiazepinas e a hepatotoxicidade do valproato, de risco acrescido na DI grave com crises [114–116]. A redução das benzodiazepinas deve ser gradual para limitar a privação [114].

O PNDS entrega o diagnóstico dos SIDE e a sua distinção da epilepsia, da cataplexia e da hiperecplexia ao neuropediatra ou neurologista, e cita como fármacos que «parecem ter eficácia» a lamotrigina, as benzodiazepinas (clobazam, clonazepam), a fluoxetina, o ácido valproico, a tiagabina e o oxibato de sódio; a inclusão da lamotrigina contrasta com a ineficácia descrita nos dois relatos pormenorizados (secção 7.15). Refere ainda a melhoria de um doente refratário depois do tratamento das apneias do sono por traqueostomia, uma diminuição dos episódios após o tratamento da escoliose descrita por alguns autores, sem relação causal estabelecida, porque os SIDE ocorrem também sem deformidade vertebral, e o recurso a capacete e a cadeira de rodas para limitar as lesões [15].

7.3. Epilepsia

As crises tratam-se com antiepilépticos habituais escolhidos por um neurologista experiente, porque nenhum demonstrou benefício específico na SCL [1]. A revisão de 2025 regista que o valproato foi o antiepiléptico mais relatado e cita, por atribuição indireta, levetiracetam em escalada até 1 250 mg (unidade de tempo não indicada), topiramato para prevenir crises febris e lamotrigina 75 mg duas vezes por dia, eficaz num doente refratário ao topiramato e ao levetiracetam [10]. No homem de 22 anos de Havaligi, as crises tónico-clónicas generalizadas, ausências atípicas e mioclonias desde os 3 anos estavam controladas com valproato e clonazepam, enquanto os SIDE não respondiam [106]. A distinção entre crises e SIDE por vídeo-EEG evita a escalada de antiepilépticos ineficazes [66].

O PNDS manda confirmar primeiro que se trata de epilepsia e não de SIDE, e tratar segundo o tipo de crise e os exames do bilan inicial, sem especificidade farmacológica. Perante o agravamento de uma epilepsia antes estável, devem procurar-se desencadeantes: dor (obstipação, dor ortopédica ou dentária), infeção urinária, otite, perturbação do sono, alteração do trânsito ou má adesão, sobretudo nos doentes pouco comunicativos. Uma regressão motora ou cognitiva, ou o aparecimento de alterações do comportamento, deve levar a considerar uma epilepsia mesmo sem crises prévias [15].

7.4. Comportamento e saúde mental

O GeneReviews cita uma avaliação multimodal da risperidona no comportamento destrutivo (análise funcional, observação direta, escalas e impressão psiquiátrica) como base para considerar este fármaco [1, 101]. A revisão de 2025 lista, sem doses verificáveis, aripiprazol para comportamentos compulsivos, tioridazina, clotiapina e levomepromazina para psicose e ansiedade, e haloperidol, nitrazepam, lorazepam e clorpromazina em séries antigas [10]. A PHDA trata-se de forma habitual e a agressividade grave requer psiquiatria [1]. A adolescente com psicose de início recente melhorou com intervenção psicológica e comportamental em ambulatório [90]. As perturbações psiquiátricas nas mulheres heterozigóticas (secção 3.11) justificam rastreio ativo e referenciação precoce [1].

O PNDS recomenda avaliar regularmente o comportamento, procurar primeiro uma dor e a sua causa perante qualquer alteração, adaptar os cuidados após avaliação psicológica e/ou psiquiátrica, e recorrer, quando necessário, à terapia comportamental, a psicotrópicos e a técnicas de relaxamento multissensorial (Snoezelen) contra a ansiedade [15].

7.5. Coluna vertebral e ortopedia

A ortótese e a cirurgia vertebral podem estar indicadas para prevenir a restrição do volume pulmonar e o compromisso neurológico [1]. Na série de Welborn, a ortótese foi usada em três doentes sem melhoria nem abrandamento da progressão; realizaram-se quatro artrodeses posteriores instrumentadas e uma colocação de hastes magnéticas de alongamento (MAGEC) [69]. Os autores recomendam um limiar mais baixo para a correção e para a descompressão precoce, sobretudo quando há calcificação do ligamento amarelo; as construções que preservam o crescimento podem ser consideradas, e a maturidade esquelética pode ocorrer só a meio ou no fim da terceira década, o que exige planeamento com endocrinologia [69]. Herrera-Soto e colaboradores também consideram as deformidades vertebrais difíceis de tratar e com necessidade de cirurgia precoce, e recomendam apenas observação para as alterações das mãos, dos pés e da bacia [73]. Na calcificação do ligamento amarelo cervical por deposição de pirofosfato de cálcio, um doente foi seguido durante oito anos após laminectomia [120]; Welborn cita uma melhoria neurológica duas semanas após a descompressão precoce e marcha mantida a longo prazo [69]. O pectus excavatum grave pode exigir cirurgia [1].

O PNDS considera a estática vertebral um eixo central do seguimento, a examinar em cada consulta; o tratamento é muitas vezes ortopédico (colete) e por vezes cirúrgico, e a cirurgia deve ser ponderada mais cedo do que noutras populações para limitar o risco de compressão medular, com decisão pluridisciplinar sobre o momento em função da maturação óssea. Os pés planos podem tratar-se com palmilhas. A espasticidade e as rigidezes articulares exigem fisioterapia e ortóteses, pesquisa da causa (calcificação do ligamento amarelo, estenose do canal ou do buraco occipital, deformidade vertebral) e, como tratamento sintomático, miorrelaxantes e/ou injeções locais de toxina botulínica, com medicina física e de reabilitação e/ou ortopedia. O risco de fratura, maior com mobilidade reduzida, justifica vigiar o aporte alimentar de cálcio e suplementá-lo se insuficiente, suplementar a vitamina D como em todas as crianças e encorajar a atividade física; a síntese para o médico assistente refere tratamentos preventivos da fragilidade óssea, sobretudo antes de cirurgia ortopédica (doses na secção 7.1) [15].

7.6. Coração

A valvulopatia e a cardiomiopatia seguem o tratamento habitual sob cardiologia, com eventual limitação da atividade física [1]. Estão publicadas a reparação da válvula mitral num rapaz com insuficiência cardíaca recorrente, a cirurgia mitral e tricúspide aos 14 anos e a reparação mitral com anuloplastia tricúspide aos 18 anos [74, 78, 79]. A revisão de 2025 regista, sem doses, inibidores da enzima de conversão da angiotensina para agravamento da insuficiência mitral, digoxina, diuréticos e antagonistas dos recetores da angiotensina antes da cirurgia [10].

O PNDS trata as malformações congénitas segundo os protocolos da população geral e reconhece que não há recomendação consensual para o risco de cardiomiopatia; sem malformação no bilan diagnóstico, propõe exame clínico anual e ecocardiograma no diagnóstico e depois pelo menos a cada 2–5 anos na infância e a cada 5–10 anos mais tarde, ou conforme o cardiologista (secção 11.3) [15].

7.7. Aparelho respiratório e sono

A AOS trata-se com CPAP ou cirurgia, sob medicina do sono, com otorrinolaringologia e anestesia [1]. A traqueostomia foi necessária num doente e melhorou a AOS e os SIDE [85]. A doença pulmonar restritiva da cifoescoliose grave pode causar insuficiência respiratória crónica hipercápnica não diagnosticada; no caso de Venter, a agudização foi tratada com broncodilatadores nebulizados (ipratrópio e salbutamol), intubação e extubação no dia seguinte para ventilação não invasiva com dois níveis de pressão (BiPAP), e a alta fez-se com oxigénio a 2 L/min por cânula nasal e BiPAP em SOS [86]. Num homem brasileiro de 27 anos com pneumonia grave, choque séptico e ARDS moderada, a ventilação protetora (volume corrente de 3–6 mL/kg de peso previsto, pressão de distensão ≤15 cmH2O, pressão de planalto <30 cmH2O, pressão expiratória final positiva de 12 cmH2O) e noradrenalina até 0,1 µg/kg/min durante 48 horas permitiram o desmame, apesar de tampões de secreções e atelectasia ao sétimo dia de ventilação [121]. A aspiração é causa de morte nas séries históricas, e a avaliação da deglutição deve integrar o seguimento [1, 88]. Um programa de treino da mastigação e da deglutição foi registado no ClinicalTrials.gov (NCT04199546) e publicado como relato de caso, sem confirmação de que se trate do mesmo estudo [16, 122].

Nas perturbações do sono, o PNDS manda procurar apneias e considerar consulta num centro de sono; perante apneias centrais e/ou obstrutivas ou hipoventilação alveolar, a oxigenoterapia ou a ventilação não invasiva decidem-se caso a caso, em reunião pluridisciplinar e segundo o grau de deficiência. No atraso do adormecimento ou nos despertares noturnos sem apneia, os rituais de adormecimento ou a melatonina podem ser úteis (dose na secção 7.1) [15].

7.8. Crescimento e sistema endócrino

A segurança e a eficácia da hormona de crescimento não foram estudadas, e foi sugerido que poderia agravar as deformidades e a calcificação do ligamento amarelo; a série romena conclui que a evidência atual não apoia o seu uso [1, 41, 123]. A vigilância nutricional destina-se a prevenir a obesidade [41]. Na puberdade precoce central da rapariga coreana (Tanner II aos 7 anos e 9 meses, idade óssea de 9 anos e 6 meses, pico de hormona luteinizante de 5,7 mUI/mL na prova de estimulação com hormona libertadora de gonadotrofinas), a leuprorrelina 3,75 mg a cada quatro semanas fez regredir o desenvolvimento pubertário [27]. Na hipercalcemia grave recorrente de Tise e colaboradores, o primeiro internamento resolveu com fluidos intravenosos; no segundo, aos 12,5 meses (cálcio 14,3 mg/dL), a calcitonina (quatro doses de 4 U/kg de 12 em 12 horas) foi ineficaz e uma dose única de pamidronato de 0,5 mg/kg teve boa resposta; no terceiro, aos 15 meses (12,5 mg/dL), usou-se uma dose única de zoledronato de 0,0125 mg/kg, na expectativa de maior duração de efeito [35]. Estes esquemas são de casos isolados e não constituem recomendação.

O PNDS indica que a hormona de crescimento não é habitualmente proposta e que poderia mesmo ser desaconselhada, pelos efeitos potenciais na estática vertebral, no crescimento ósseo e na calcificação ligamentar. O crescimento, o peso e o perímetro cefálico registam-se regularmente, e uma quebra da curva motiva investigação etiológica. Nas mulheres, a curva do índice de massa corporal deve detetar o excesso de peso (limiar IOTF-25 até aos 18 anos, ≥25 kg/m² depois) e a obesidade (IOTF-30, ≥30 kg/m²), e uma mudança de canal motiva avaliação de endocrinologia ou nutrição. Na nutrição e no aparelho digestivo, a perturbação da sucção-deglutição do período neonatal exige vigilância do peso e terapia da fala especializada, com sonda nasogástrica transitória se o risco de aspiração for importante e eventual nutrição entérica; o refluxo exteriorizado trata-se com espessamento, posição durante e após as refeições e, se necessário, antagonistas H2 ou inibidores da bomba de protões, a suspeita de refluxo oculto exige pH-metria de 24 h e a fundoplicatura de Nissen discute-se no refluxo complicado e não controlado; a obstipação trata-se primeiro com hidratação, fibras, mobilização, verticalização e massagem abdominal e, se insuficiente, com laxantes osmóticos como o macrogol em dose ajustada ao trânsito, evitando o óleo de parafina pelo risco de aspiração e limitando os supositórios (doses na secção 7.1) [15].

7.9. Perioperatório e anestesia

O GeneReviews recomenda abordar os problemas de intubação e ventilação antes de qualquer cirurgia ou procedimento com anestesia ou sedação [1]. As séries históricas registam várias mortes após complicações de anestesia geral e a morte de um doente com apneia crónica por complicações respiratórias após cirurgia de avanço mandibular [1, 88]. Três relatos recentes ilustram os riscos:

Uma revisão da gestão perioperatória num doente com obesidade grave está alojada pela ERN ITHACA [18, 87]. Em conjunto, os relatos apontam para avaliação pré-operatória da via aérea, do coração (ecocardiograma) e da função respiratória, preparação para via aérea difícil e atenção ao posicionamento em decúbito ventral nos doentes com deformidade torácica [1, 93, 124].

O PNDS recomenda que as cirurgias pesadas sejam ponderadas com os pais, explicitando os benefícios esperados e os riscos, como em qualquer doente com DI grave ou polideficiência. Dada a via aérea difícil (DI grave e retrognatia), considera a intubação por fibroscopia mantendo a ventilação espontânea preferível à intubação acordada, com base no relato de Ghose, e manda antecipar o pós-operatório, com atenção ao risco de osteoporose [15, 124].

7.10. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se os estímulos específicos que desencadeiam os SIDE em cada doente, e a atividade física pode ter de ser limitada na valvulopatia, conforme o cardiologista [1]. A hormona de crescimento não tem suporte (secção 7.8) [41]. Os fármacos sedativos de longa ação exigem prudência perante via aérea difícil, AOS e restrição pulmonar [114, 115, 124]. O oxibato de sódio tem alerta de depressão do sistema nervoso central e respiratória, é contraindicado com opioides ou barbitúricos e não deve associar-se a benzodiazepinas, álcool ou outros depressores do SNC [115, 119].

O PNDS desaconselha o óleo de parafina na obstipação, pelo risco de aspiração, e admite que a hormona de crescimento possa ser desaconselhada; o rótulo do macrogol de venda livre proíbe a mistura com espessantes à base de amido usados na disfagia [15, 112].

7.11. Gravidez, lactação e transição

As fontes consultadas não descrevem gravidezes de mulheres com SCL além do contexto do PGT-M (secção 8.4) [98]. A recomendação do GeneReviews de planear a via aérea antes de qualquer procedimento com anestesia ou sedação aplica-se também à analgesia e à anestesia do parto em mulheres afetadas [1]. Para os fármacos usados nos SIDE, os rótulos indicam: valproato com alerta de teratogenicidade com redução do QI e do neurodesenvolvimento [116]; clonazepam com sedação e síndrome de privação neonatais quando usado no fim da gravidez, sem associação clara a malformações major nos estudos observacionais e com registo de exposição a antiepilépticos na gravidez [114]; oxibato de sódio sem dados adequados em grávidas, excreção do GHB no leite e mortalidade aumentada da descendência em ratos expostos durante a gravidez e a lactação [115]; e fluoxetina com risco de hipertensão pulmonar persistente e de má adaptação neonatais com uso tardio [117]. A transição para cuidados de adulto deve ser planeada na adolescência, incluindo os apoios previstos até aos 21 anos no sistema norte-americano descrito pelo GeneReviews [1]. A ERN ITHACA identifica a falta de conhecimento do fenótipo feminino como obstáculo aos cuidados neurológicos e ortopédicos das mulheres adultas [18].

O PNDS não traz dados sobre a gravidez de mulheres afetadas e indica que as portadoras não têm, em princípio, alteração da fertilidade. A transição criança-adolescente-adulto deve ser antecipada com o centro de referência, frequentemente dotado de um protocolo próprio, e abrange o seguimento médico, a reabilitação e o apoio médico-social; a atualização dos exames e um processo clínico completo para a nova equipa devem preparar-se com muita antecedência. Em França, o acolhimento em instituto médico-educativo pode prolongar-se para lá dos 20 anos pela disposição «Creton» enquanto se aguarda vaga em estrutura de adultos; a passagem à idade adulta na MDPH (aos 20 anos) prepara-se 9–12 meses antes, e a partir dos 18 anos discute-se com a família uma medida de proteção jurídica (curatela, tutela ou habilitação familiar) [15].

7.12. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a SCL ou para os SIDE; todos os usos descritos são fora de indicação. A tabela compara os rótulos consultados.

As fontes: [114–119, 126]. O resumo público do EPAR (atualizado em 2021) ainda descreve a indicação apenas em adultos, enquanto a secção 4.1 do RCM em vigor inclui crianças e adolescentes a partir dos 7 anos; prevalece o RCM [119, 126].

7.13. Ensaios clínicos e limites da evidência

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 18-10-2026 («Coffin-Lowry», «RPS6KA3» e «stimulus-induced drop») não identificou ensaios terapêuticos farmacológicos para a SCL [16]. O GeneReviews já admitia que pode não haver ensaios para esta doença [1].

A evidência terapêutica é de nível de relato de caso, com viés de publicação a favor das respostas positivas, sem grupo de controlo, com doses não comparáveis (e, num relato, uma dose implausível) e com doentes heterogéneos quanto ao diagnóstico molecular. Não é possível comparar fármacos entre relatos, nem extrapolar a resposta de um adulto para crianças. Os relatos negativos (lamotrigina, escitalopram, fenobarbital, levetiracetam, fenitoína e topiramato sem benefício nos SIDE) têm o mesmo peso informativo que os positivos [66, 106]. A pesquisa no registo europeu de ensaios não devolveu resultados legíveis, e a ausência de ensaios no ClinicalTrials.gov não demonstra que não existam noutros registos.

7.14. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não foi identificada nenhuma autorização, parecer regulamentar ou ensaio terapêutico para a SCL nas fontes consultadas. As publicações do período são observacionais: uma revisão sistemática de 72 casos com confirmação molecular (volume de 2025, nível de evidência: série de casos publicados) [10]; a série romena de 10 doentes com a primeira inserção de LINE-1 no intrão 10 diagnosticada por RNA-seq (2026, série de um centro) [41]; a revisão de 28 doentes chineses (2025) [59]; o colapso cardiovascular em decúbito ventral durante artrodese (2025, relato de caso) [93]; e casos de coocorrência com galactosemia, de hipotiroidismo neonatal e de um rapaz mexicano diagnosticado por painel de 491 genes (2026, relatos de caso) [55, 56, 127]. No plano pré-clínico, a modelação computacional sugeriu combinações de fármacos para perturbações da plasticidade sináptica com vias de sinalização partilhadas, e os modelos de ratinho e de Drosophila sem RSK2 estudam a aprendizagem espacial, o condicionamento do medo e a sinalização glutamatérgica; nenhuma destas abordagens chegou a estudos em humanos [7, 10, 128].

7.15. Recomendações e divergências entre fontes

As recomendações disponíveis são as do PNDS francês de 2025, única diretriz nacional, as do GeneReviews (opinião de peritos), as propostas das séries de 2025 e 2026 e a informação da associação de doentes [1, 15]. Convergem na necessidade de vigilância vertebral e neurológica, cardíaca, auditiva, respiratória e do sono [1, 10, 41]. Divergem em três pontos: a revisão de 2025 propõe rastreio endócrino-metabólico (glicose, lípidos, puberdade) e de saúde óssea, ausente do GeneReviews [10]; o GeneReviews fixa o ecocardiograma de 5 em 5 a 10 em 10 anos mesmo se normal, e a série romena recomenda eletrocardiograma e ecocardiograma no diagnóstico e periodicamente, sem intervalo [1, 41]; e a associação de doentes atribui à lamotrigina uma eficácia nos SIDE que os relatos publicados não confirmam [63, 66, 106].

As divergências entre o PNDS e as restantes fontes são as seguintes; como o PNDS não fixa doses, as doses de referência continuam a ser as dos rótulos, da diretriz pediátrica da obstipação e dos relatos citados nas secções 7.1 e 7.2.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Mecanismo de herança e proporção de casos de novo

A RPS6KA3-ID transmite-se de forma ligada ao X [1]. A proporção de casos sem transmissão familiar é elevada, mas as fontes dão números diferentes: o OMIM, citando a revisão de Pereira e colaboradores (2010), indica que cerca de 70–80% dos doentes são casos esporádicos [3]; o GeneReviews, citando a mesma revisão, escreve que cerca de dois terços das variantes associadas à SCL surgem de novo e que não há dados equivalentes para o extremo ligeiro do espetro [1]; na série de 37 doentes de 1998, 68% das variantes eram de novo [7]; e na série romena de 2026 as 10 variantes eram de novo [41]. A diferença entre «esporádico» (sem outros familiares afetados) e «de novo» (variante ausente nos pais) explica parte da divergência, porque um caso esporádico pode ter mãe heterozigótica pouco sintomática.

8.2. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Mosaicismo germinativo e teste em cascata

O mosaicismo germinativo materno está documentado desde 1998: numa família com variante do local aceitador de splicing do intrão 4, que causava skipping em fase do exão 5 e ausência de RSK2 no Western blot, a variante estava presente num filho afetado e numa filha manifestante, ausente em duas filhas assintomáticas que tinham herdado o haplótipo de risco e ausente no ADN linfocitário da mãe, clinicamente normal, onde a análise por SSCP mostrava bandas muito ténues correspondentes a menos de 1% de ADN mutado; os marcadores ligados teriam levado a um aconselhamento errado [7, 129]. Em 2001, o diagnóstico pré-natal na terceira gravidez de uma mãe sem a variante nos linfócitos detetou-a no feto, num segundo exemplo de mosaicismo gonadal [97]. Por isso, um resultado materno negativo no sangue não exclui a transmissão, e a revisão de 2025 recomenda métodos de alta sensibilidade (sequenciação profunda, PCR digital) quando há suspeita de mosaicismo [1, 10].

O teste de heterozigóticas exige a variante familiar identificada; as heterozigóticas têm risco elevado de manifestações e devem ser avaliadas para as complicações acionáveis do espetro [1]. Os estudos de inativação do X para identificar portadoras são arriscados, salvo enviesamento quase completo (>95%) e consistente em todas as portadoras obrigatórias de uma família grande [58]. O diagnóstico materno após o da filha, no relato de Tise, numa mãe com enviesamento completo e fenótipo mínimo, mostra que o rastreio em cascata identifica heterozigóticas que a clínica não deteta [35]. O teste de raparigas menores em risco tem utilidade clínica direta, porque as heterozigóticas podem ter DI, cifoescoliose, cardiopatia e perturbações psiquiátricas que beneficiam de vigilância [1]; a decisão integra-se no aconselhamento à família.

O PNDS acrescenta regras de teste em cascata: o pai de um rapaz afetado não precisa de teste; nos casos de novo, o risco de recorrência limita-se ao mosaicismo germinativo, e por isso as irmãs dos casos esporádicos devem ser informadas e testadas a partir da maioridade; quando a mãe é portadora, deve propor-se o teste da avó materna e, se este não for possível ou desejado, informar as mulheres do ramo materno e propor-lhes o teste após consulta de genética; e, mesmo que a variante tenha surgido de novo na mãe, as irmãs desta permanecem em risco pela possibilidade de mosaicismo num dos avós [15].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ideal para determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e o PGT-M é antes da gravidez; ambos são possíveis depois de identificada a variante patogénica familiar, e as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e entre famílias [1]. A amniocentese com sequenciação dirigida e o exoma em ADN de líquido amniótico estão descritos [10]. Numa mulher com SCL por variante de novo c.1496delG p.(Gly499Valfs*25), sem outros familiares que permitissem estabelecer a fase, o haplótipo da variante e dos polimorfismos vizinhos foi construído por sequenciação de leituras longas Oxford Nanopore; os embriões foram analisados pelo método MARSALA (haplótipo e CNV), transferiu-se um embrião não afetado e a amniocentese às 17 semanas (sequenciação de Sanger e cariótipo) confirmou o resultado [98]. O PGT-M, com ou sem teste de aneuploidias, é uma opção também para famílias com mosaicismo materno [10].

No quadro francês descrito pelo PNDS, com variante herdada ou de novo, pode propor-se um diagnóstico pré-natal invasivo no feto masculino, precedido da determinação do sexo fetal em sangue materno; a biópsia das vilosidades coriónicas faz-se a partir das 11 semanas de amenorreia e a amniocentese a partir das 16. No feto feminino, a ampla variabilidade de expressão, de assintomática a grave, torna a decisão complexa e obriga a discussão caso a caso. O diagnóstico pré-implantação propõe-se quando a variante é herdada, e ambos exigem o parecer favorável de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [15].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a natureza da doença, a variabilidade nas mulheres, a ausência de correlação genótipo-fenótipo útil para prever a gravidade, o risco residual por mosaicismo germinativo e a diferença entre uma variante em RPS6KA3 e o diagnóstico clínico de SCL [1]. A Coffin-Lowry Syndrome Foundation informa as famílias de que 70–80% dos casos ocorrem sem história familiar e com mãe sem SCL, e de que uma mulher com SCL tem 50% de probabilidade de transmitir a variante [130]. Na série romena, o aconselhamento só estava disponível em centros de referência [41]. O GeneReviews inclui o novo aconselhamento sobre planeamento familiar entre os temas a rever em cada consulta [1].

O PNDS organiza o anúncio numa consulta dedicada, em ambiente adequado e com ambos os pais ou os representantes legais, com informação sobre os resultados, a doença e as suas complicações, o seguimento multidisciplinar coordenado pelo centro de referência, o modo de transmissão e a possibilidade de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação; propõe sistematicamente uma consulta de psicologia, no momento escolhido pelos pais, e uma consulta médica próxima do anúncio. A consulta de aconselhamento genético, feita por um geneticista ou um conselheiro em genética, é obrigatória, distinta do anúncio mas próxima dele, e serve para completar a informação, explicar a transmissão, propor o teste à mãe, avaliar o risco de recorrência, identificar os familiares em risco e informar da obrigação legal de os prevenir (decreto francês n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013, sobre a informação à parentela), incluindo a possibilidade de pedir ao médico que o faça [15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência: o que cada número mede

Fontes: [1, 3–5, 14, 15, 66, 121]. O GeneGuidance usa o valor do Orphanet e sublinha que todos os números são impressões de peritos, não averiguação populacional, e que o extremo ligeiro do espetro está subaveriguado [8]. O subdiagnóstico nas mulheres e nas apresentações atípicas faz com que a prevalência real seja desconhecida [10]. No contexto da DI ligada ao X, o excesso de 20–40% de homens entre as pessoas com DI e a estimativa de que as formas ligadas ao X expliquem cerca de 10% da DI não foram comprovados em inquéritos clínicos [58].

9.2. Geografia e ascendência

Não há agrupamento geográfico ou étnico descrito nem variantes fundadoras; a doença foi descrita em todo o mundo e a maioria das variantes é privada [7, 41]. A distribuição dos 72 casos da revisão de 2025 reflete onde se publica e não a prevalência: EUA 17 (23,6%), China 15 (20,8%), Japão 8 (11,1%), Itália 7 (9,7%), Turquia, Líbano e Espanha 6 cada (8,3%), Polónia 4 (5,6%) e relatos isolados de Portugal, Irão e Coreia; o resumo do mesmo artigo dá China 14, EUA 14 e Japão 9, em contradição com os resultados [10]. Outros dados por região: famílias afro-americanas com a variante Arg114Trp (designação publicada, compatível com NM_004586.3:c.340C>T p.(Arg114Trp)) nos EUA, em que a avaliação dos lábios foi considerada difícil pelo fundo étnico [3, 7]; sete famílias de cinco centros europeus descritas em 1988 [3]; quatro variantes novas em mulheres descritas em 2010 [65]; uma família libanesa com diabetes tipo 2 [81]; um lactente das Ilhas Cook com deleção de um nucleótido, cujo irmão morreu aos 7 meses [7]; 28 doentes chineses publicados até 2025, com variantes nonsense em 37,5%, alteração da grelha de leitura em 20,8%, splicing em 16,7%, missense em 12,5% e deleções de exões em 8,3% de 24 sequenciados, sem hotspots [59]; e 10 doentes num centro romeno em seis anos [41].

Portugal está representado por um caso publicado pelo Serviço de Neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra em 2019, sobre uma marcha bizarra por perturbação funcional sobreposta à SCL; só os metadados do artigo foram consultados [100]. O Brasil está representado pelo caso de um homem de 27 anos tratado num hospital público terciário de Brasília em 2015 por pneumonia grave com ARDS (secção 7.7) [121]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos nacionais de Portugal ou do Brasil, o que não demonstra a sua inexistência.

9.3. Populações especiais

As mulheres heterozigóticas são a população mais subdiagnosticada: muitas só são identificadas na idade adulta, depois de um familiar do sexo masculino [18]. Os adultos estão provavelmente subdiagnosticados, e os homens descritos em idades mais avançadas (34, 45 e 48 anos) mostram que a sobrevida pode ultrapassar largamente os valores médios históricos [1, 10, 86]. Nas pessoas com DI profunda e sem linguagem, o GeneReviews manda valorizar mudanças na expressão de dor, na marcha e nos hábitos intestinais e vesicais [1].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede pertinente é a ERN ITHACA (malformações congénitas e DI rara), que mantém uma página sobre a SCL e lançou uma chamada de colaboração, já encerrada, sobre o fenótipo neurodesenvolvimental e malformativo das mulheres, coordenada no Hôpital La Pitié-Salpêtrière, em Paris [18]. A Coffin-Lowry Syndrome Foundation (EUA), fundada em 1991, disponibiliza informação para famílias, um guia para os primeiros 100 dias após o diagnóstico (novembro de 2024), uma ficha informativa revista em abril de 2026, uma página sobre os SIDE, emparelhamento de famílias e uma base de dados que serviu a estudos como os de Stephenson e Welborn [19, 57, 69, 130]. A NORD mantém uma ficha da fundação [131]. O GeneReviews indica ainda o MedlinePlus e o NINDS como recursos informativos [1]. As fontes consultadas não identificam associações específicas da SCL em Portugal ou no Brasil.

Em França, o PNDS foi coordenado pelo centro de referência «Déficiences intellectuelles de causes rares» (coordenação no Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris), da filière DéfiScience (doenças raras do neurodesenvolvimento), que conta com 12 centros de referência e 11 centros de competência listados no anexo do PNDS, incluindo um em Pointe-à-Pitre; os centros da filière AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento) também podem coordenar os cuidados. A associação Xtraordinaire reúne famílias com DI ligada ao X, e existe um grupo de famílias de SCL em França que participou na revisão do PNDS; o PNDS indica ainda a UNAPEI, a Alliance Maladies Rares e a linha Maladies Rares Info Services. No plano administrativo, a SCL dá acesso à isenção do ticket modérateur (cobertura a 100%) como afeção de longa duração fora da lista, e a MDPH atribui a AEEH (até aos 20 anos), a AAH (adultos), a PCH, os cartões de mobilidade inclusão e as orientações escolares e médico-sociais (centros de ação médico-social precoce até aos 6 anos, serviços de educação especial ao domicílio, institutos médico-educativos, estruturas de adultos e serviços de trabalho protegido), e a CAF a AJPP; os pedidos renovam-se 6 meses antes do fim dos direitos. A coordenação da chamada da ERN ITHACA sobre o fenótipo feminino situa-se no mesmo hospital parisiense [15, 18].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapariga com SIDE, puberdade precoce e variante de novo (Song e colaboradores, 2022)

Song e colaboradores descreveram a primeira rapariga coreana com SCL confirmada molecularmente [27]. Nascida de termo com 3 210 g, filha única de pais não consanguíneos (pai com 182 cm, mãe com 168 cm), teve hipotonia e hiperlaxidão articular desde o primeiro mês, marcha aos 18 meses e frases de duas palavras só aos 5 anos. Aos 5 anos e 5 meses media 106 cm (desvio-padrão −1,386), pesava 20,0 kg e tinha perímetro cefálico de 50,0 cm; apresentava fronte proeminente, hipertelorismo, fendas palpebrais oblíquas para baixo, lábios grossos, micrognatia, pectus excavatum e dedos curtos e afilados com mãos «almofadadas». A avaliação do desenvolvimento mostrou atraso global; havia hipodontia (primeiros molares ausentes), má oclusão e astigmatismo, com audição, ecocardiograma e EEG normais. A RM mostrou lesões múltiplas da substância branca frontal bilateral e um quisto paraventricular esquerdo; a idade óssea estava 2 meses adiantada e havia escoliose lombar.

A suspeita inicial foi de RASopatia (síndromes de Noonan ou de Costello), e o exoma, realizado aos 5 anos e 5 meses, não encontrou variantes em ATRX, HRAS, MAP2K1, PHF6 nem PTPN11, mas identificou a variante heterozigótica c.326_338delinsCTCGAGAC p.(Val109Alafs*10) em RPS6KA3 (NM_004586.2), ausente nos pais e nas bases de controlo, classificada como provavelmente patogénica [27]. Desde os 7 anos teve SIDE, dezenas por dia, documentados por EMG de superfície e vídeo-EEG simultâneos. Aos 7 anos e 9 meses surgiu puberdade precoce central (Tanner II, idade óssea de 9 anos e 6 meses, pico de hormona luteinizante de 5,7 mUI/mL), tratada com leuprorrelina 3,75 mg a cada quatro semanas, com regressão pubertária. O clobazam foi substituído por clonazepam por sonolência, e o artigo descreve que a frequência dos SIDE foi «reduzida para 30%» com clonazepam, sem indicar doses. Aos 8 anos e 7 meses, a escoliose tinha 23° de Cobb; a criança comunicava, escrevia o nome, contava até oito e andava sozinha, mas caía cerca de 10 vezes por dia por hipotonia [27].

As figuras do artigo foram consultadas apenas pelas legendas, sem leitura visual das imagens: a figura 1 mostra mãos «almofadadas» com dedos curtos e afilados aos 5 anos e 5 meses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10073030/figure/f1-apem-2142134-067/), e a figura 3 as radiografias anteroposterior e lateral da coluna com escoliose de 23° (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10073030/figure/f3-apem-2142134-067/) [27].

O caso reúne vários pontos do artigo: o fenótipo completo numa heterozigótica com variante de novo, a suspeita inicial de outra doença da via RAS-MAPK, os SIDE confirmados por neurofisiologia, a idade óssea avançada por puberdade precoce (ao contrário do atraso habitual) e uma resposta apenas parcial ao clonazepam. A leuprorrelina foi usada na sua indicação de puberdade precoce central, e o tratamento dos SIDE corresponde ao uso fora de indicação discutido na secção 7.2, não a um esquema de rotina. A notação publicada usa a versão NM_004586.2 do transcrito; no VariantValidator, a variante tem a mesma designação em NM_004586.3 (NM_004586.3:c.326_338delinsCTCGAGAC p.(Val109AlafsTer10); NC_000023.11:g.20195133_20195145delinsGTCTCGAG).

10.2. Homem adulto com doença pulmonar restritiva (Venter e colaboradores, 2019)

Um homem de 33 anos com SCL de diagnóstico prévio, sem variante publicada, foi admitido por tosse com dois dias de evolução, hipoxemia e dispneia (frequência cardíaca 103/min, SpO2 88% em ar ambiente, pH 7,38, PCO2 58 mmHg, HCO3 34 mmol/L) [86]. Tinha nariz largo, orelhas grandes, hipertelorismo, fendas oblíquas para baixo, oligodontia, pectus excavatum e cifoescoliose grave com paraplegia por compressão medular, que impedia a posição de pé e a medição do ângulo de Cobb. A investigação revelou insuficiência respiratória crónica não diagnosticada por doença pulmonar restritiva secundária à cifoescoliose; com o agravamento (pH 7,23, PCO2 84 mmHg) foi intubado, extubado no dia seguinte para BiPAP e teve alta com oxigénio a 2 L/min e BiPAP em SOS, estando bem aos 6 meses [86]. Os autores apresentam-no como o terceiro homem mais velho documentado. As legendas consultadas descrevem a figura 1 como radiografia de planeamento com cifoescoliose grave (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6350156/figure/fig1-2324709618820660/) e as figuras 3 e 4 como TC axial com a gravidade das anomalias esqueléticas e a doença pulmonar restritiva associada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6350156/figure/fig3-2324709618820660/) [86]. O caso ilustra a necessidade de avaliação respiratória periódica nos adultos com cifoescoliose grave, que o GeneReviews recomenda quando há deformidade grave ou sintomas [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico e mortalidade

O prognóstico é determinado sobretudo pela gravidade neurológica e músculo-esquelética [1]. Na revisão de Hunter (2002), 13,5% dos homens descritos na literatura tinham morrido, com idade média de 20,5 anos (13–34) [1, 60]. Este valor é uma proporção de casos publicados, não um risco vitalício nem uma esperança de vida populacional, embora seja citado como «esperança de vida média de 20,5 anos» [69, 121]. As causas descritas são anomalias cardíacas, enfisema panacinar, complicações respiratórias, cifoescoliose progressiva e aspiração associada a crises [1]; segundo Welborn, todos os casos com morte cardiovascular documentada tinham enfisema panacinar [69]. As cinco autópsias reunidas por Coffin registaram mortes entre os 18 e os 28 anos por pneumonia progressiva, aspiração alimentar ou complicações pós-operatórias; um dos doentes originais morreu aos 18,8 anos por pneumonia sobre doença pulmonar e cardíaca crónica, e outro aos 18 anos por aspiração alimentar aguda [1, 88]. Um homem morreu de doença de Hodgkin [1]. O seguimento de 20 anos da série de 1982 (seis doentes e uma mãe portadora) documentou morte prematura, perda da marcha e tetraplegia, com poucos dados acima dos 30 anos [60].

Estes números contrastam com os doentes vivos em idades mais avançadas: um homem de 48 anos [1, 52], um de 45 anos na revisão de 2025 [10] e o homem de 34 anos de Venter [86]. Os adultos estão provavelmente subdiagnosticados, e as séries históricas têm viés para as formas graves [1]. A longevidade das mulheres está pouco documentada [1]. A morbilidade funcional depende da coluna e dos SIDE: a frequência máxima dos SIDE ocorre entre os 15 e os 20 anos, muitos doentes ficam dependentes de cadeira de rodas, e na série de Welborn apenas dois a quatro dos seis homens mantinham marcha no último seguimento, consoante a secção do artigo [57, 69]. Na série romena, com seguimento curto, a evolução foi estável fora da coluna e as necessidades de seguimento foram de 100% para pediatria do desenvolvimento, 90% para fisioterapia, 80% para neurologia, 70% para ortopedia e 60% para audiologia [41].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

11.3. Vigilância

O GeneReviews só fixa um intervalo numérico, o do ecocardiograma; o PNDS francês acrescenta o ritmo das consultas coordenadoras, um ecocardiograma mais frequente na infância, o exame oftalmológico anual e a idade das avaliações neuropsicológicas [1, 15].

A revisão de 2025 propõe ainda rastreio endócrino-metabólico (glicose, lípidos, puberdade) e de saúde óssea, avaliação pulmonar e ecocardiográfica sobretudo com deformidade vertebral progressiva e RM longitudinal em casos selecionados, sem intervalos [10]. A série romena recomenda avaliações regulares de cardiologia, audiologia, neurologia e genética e de medicina física, também sem intervalos [41]. Os intervalos do PNDS resultam de consenso de peritos e não de estudos de vigilância; onde faltam números, isso reflete a ausência desses estudos e não a irrelevância dos exames.

11.4. Transição para a idade adulta

O plano de transição deve começar na adolescência e prever a continuidade do seguimento vertebral, cardíaco, respiratório e psiquiátrico no adulto, a avaliação da via aérea antes de procedimentos e o apoio ao cuidador [1]. Nos adultos, a vigilância da coluna mantém-se enquanto não houver maturidade esquelética, e a insuficiência respiratória crónica deve ser procurada ativamente nos doentes com cifoescoliose grave [69, 86].

O PNDS manda antecipar a transição com o centro de referência, atualizar os exames e preparar com antecedência um processo clínico completo para a equipa de adultos, e manter o seguimento num centro de referência ou de competência no adulto, a cada 2–3 anos (secção 7.11) [15].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Coffin-Lowry resulta da perda de função da cinase RSK2, codificada por RPS6KA3 em Xp22.12, e ocupa o extremo grave de um contínuo cujo extremo ligeiro é a XLID19, distinta sobretudo pela atividade enzimática residual. Nos homens, a DI moderada a profunda, o fácies que se embrutece com a idade, as mãos moles com dedos afilados, a baixa estatura e a cifoescoliose progressiva formam um quadro reconhecível a partir da idade escolar; nas mulheres heterozigóticas, a expressão vai da normalidade ao fenótipo completo, com risco aumentado de cifoescoliose, cardiopatia e doença psiquiátrica, e o padrão de inativação do X no sangue não prevê a gravidade. A herança é dominante ligada ao X, com cerca de dois terços a 70–80% de casos sem história familiar e mosaicismo germinativo documentado, o que torna obrigatório o estudo materno e mantém um risco residual mesmo com resultado materno negativo; a incoerência da ficha Orphanet da forma em portadoras, que regista herança autossómica dominante, não altera este mecanismo.

O diagnóstico é molecular, mas os testes têm limites concretos: a sequenciação de exões deixa por detetar deleções, duplicações, inserções de LINE-1, variantes intrónicas profundas e rearranjos, e historicamente mais de 60% dos doentes com suspeita clínica ficavam sem variante, por razões técnicas ou por outra doença. Perante um fenótipo sugestivo e um teste negativo, a análise de CNV, o ARN, o genoma ou os ensaios de proteína e de atividade cinase são os passos seguintes, e um diagnóstico de SCL não exclui uma segunda doença.

Não há tratamento dirigido; a única diretriz nacional é o PNDS francês de 2025, de consenso de peritos e sem posologias, que acrescenta ao GeneReviews um ritmo de consultas e um ecocardiograma mais frequente na infância. As prioridades do seguimento são a coluna cervical e toracolombar, porque a calcificação do ligamento amarelo antecede em anos os défices neurológicos e a progressão vertebral não responde à ortótese; os SIDE, que são não epilépticos, se confundem com crises atónicas e respondem de forma parcial e inconstante às benzodiazepinas, com um único caso de resposta completa ao oxibato de sódio num adulto; o coração, com ecocardiograma no diagnóstico e de 5 em 5 a 10 em 10 anos; a audição, o sono e a função respiratória; e o planeamento anestésico, dada a via aérea difícil e o risco de colapso cardiovascular em decúbito ventral. Os dados de mortalidade das séries antigas descrevem casos publicados com cuidados da época, e os adultos vivos aos 45 e 48 anos mostram que o prognóstico atual é desconhecido. O conhecimento do fenótipo feminino, a padronização da vigilância e a avaliação controlada dos tratamentos dos SIDE são as lacunas com maior impacto clínico.

13. Referências Bibliográficas

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