Síndrome de Catel-Manzke (TGDS) e Espetro KYNU

Sequência de Robin com hiperfalangia do indicador: síndrome de Catel-Manzke associada a TGDS (13q32.1), fenótipo Catel-Manzke-like por défice de cinureninase (KYNU, 2q22.2) e outros diferenciais com ossículo acessório do segundo dedo

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A síndrome de Catel-Manzke deve o nome a duas observações alemãs separadas por cinco anos. Catel descreveu em 1961, num tratado de diagnóstico diferencial pediátrico, uma criança com a anomalia de Robin e um desvio peculiar dos indicadores, e Manzke reavaliou o mesmo doente em 1966 e demonstrou radiologicamente a causa do desvio: um osso acessório interposto entre o segundo metacarpo e a falange proximal correspondente, que designou como hiperfalangia simétrica do segundo dedo [1–3]. Esse doente original foi seguido até à idade adulta: reavaliado aos 27 e aos 47 anos, não tinha incapacidade relevante e geria o seu próprio negócio, e tinha 52 anos e dois filhos saudáveis quando a sua variante foi identificada em 2014 [3, 11, 22]. A designação «síndrome palatodigital tipo Catel-Manzke» fixou-se nas décadas seguintes, e Manzke propôs mais tarde substituí-la por «síndrome micrognatia-digital», porque uma parte dos doentes não tem fenda palatina; o sinal radiológico do indicador ficou conhecido como disostose de Manzke [3, 4].

Os relatos isolados das décadas de 1980 e 1990, entre eles os de Sundaram e colaboradores (1982), Dignan e colaboradores (1986) e Kant e colaboradores (1998), consolidaram o fenótipo; a revisão de 2008 acrescentou à descrição a cardiopatia, a hipermobilidade articular, as deformidades torácicas, os háluces curtos e a clinodactilia do quinto dedo [1, 4, 23]. Gewitz e colaboradores (1978) e Stevenson e colaboradores (1980) sugeriram uma base familiar, a segunda numa família com vários membros afetados em gerações sucessivas, e Brude (1984) propôs herança recessiva ligada ao X; a síndrome chegou a ter no OMIM o número 302380, que ainda aparece na revisão de 2008 e no artigo de 2014 [3, 11, 22]. As primeiras doentes do sexo feminino, duas irmãs, foram descritas por Dignan e colaboradores em 1986, numa família em que uma gravidez seguinte terminou com um feto nado-morto de 26 semanas com fenda palatina, anomalias dos indicadores e cardiopatia [11]. A descrição de duas irmãs afetadas numa família, de dois irmãos noutra e de consanguinidade parental numa terceira levou à proposta de herança autossómica recessiva, reforçada em 2011 por um lactente turco de pais consanguíneos com um irmão possivelmente afetado [3, 24].

1.2. Classificação clínica histórica

Em 2008, Manzke e colaboradores reviram criticamente a literatura e distribuíram os casos publicados por quatro grupos: 23 casos da forma típica, com anomalia de Robin e hiperfalangia bilateral do indicador; seis casos da forma alargada, com mais de dois ossos acessórios na mão; dois doentes com hiperfalangia e clinodactilia unilaterais do indicador; e dois doentes com a disostose de Manzke isolada, sem anomalia de Robin [22]. Em 2014, o grupo de Ehmke contabilizava 26 indivíduos de 24 famílias com a forma típica e dez casos atípicos (fenótipo alargado ou hiperfalangia unilateral), além dos dois casos de disostose de Manzke sem Robin [3]. Puri e Phadke (2003) propuseram o termo «síndrome mandíbulo-digital» para um rapaz com retrognatia e anomalias dos indicadores sem fenda nem cardiopatia, e Manzke e colaboradores preferiram «síndrome micrognatia-digital» [11]. A expressão «Catel-Manzke-like» passou a designar os doentes sem um dos dois sinais cardinais ou com malformações adicionais das mãos [4].

1.3. Descoberta molecular e reclassificação

A sequenciação do exoma de sete indivíduos não relacionados com a forma típica identificou em 2014 variantes bialélicas em TGDS em todos eles, com seis variantes diferentes e uma variante recorrente, c.298G>T p.(Ala100Ser), partilhada num haplótipo de 50 kb, o que sugeriu um efeito fundador europeu [3]. O OMIM atribuiu então à síndrome o número 616145 e ao gene o número 616146 [9, 25]. Os relatos seguintes alargaram o espetro associado a TGDS: um lactente com Robin sem fenda e complicações respiratórias graves (2015), um feto com malformações adicionais dos dedos médios e dos háluces (2017), dois indivíduos com variantes TGDS sem hiperfalangia radiológica e com baixa estatura desproporcionada (2020) e um doente com Robin sem disostose de Manzke (2020) [4, 18, 25, 26]. À luz destes casos, Boschann e colaboradores questionaram a utilidade da divisão entre forma típica e atípica e propuseram uma classificação molecular, «síndrome de Catel-Manzke associada a TGDS» [4].

Em paralelo, demonstrou-se que o fenótipo clínico tem outras causas. Em 2012, variantes homozigóticas de perda de função em IMPAD1 (hoje BPNT2) foram encontradas em dois doentes classificados como Catel-Manzke-like, e em 2015 um doente com hiperfalangia bilateral, cardiopatia e anomalias vertebrais não tinha variantes nos genes conhecidos após o exoma [27, 28]. Em 2020, três doentes com diagnóstico clínico de Catel-Manzke, cardiopatia, baixa estatura e atraso do desenvolvimento tinham variantes bialélicas em KYNU, gene da cinureninase, e em 2021 uma criança com um fenótipo sobreponível à síndrome de Catel-Manzke e à síndrome VCRL tinha uma deleção homozigótica do exão 5 de KYNU por isodissomia materna do cromossoma 2 [6, 7]. Em 2025, a descrição de dois lactentes com défice de cinureninase seguidos nos Países Baixos incluiu o primeiro relato de tratamento com nicotinamida e piridoxina [19]. Estes casos ligam a hiperfalangia do indicador à via de síntese de novo do NAD a partir do triptofano, cujo défice congénito tinha sido descrito em 2017 [8, 21].

O último marco é bioquímico. Em 2025, Jacobs e colaboradores mostraram que a TGDS produz UDP-4-ceto-6-desoxiglucose (UDP, uridina difosfato), um metabolito que reativa a UDP-xilose sintase (UXS1) quando esta fica bloqueada com a forma reduzida do cofator (NADH) no centro ativo, e que a falta deste metabolito compromete a síntese de glicanos necessários ao desenvolvimento esquelético [29]. Um modelo em peixe-zebra publicado no mesmo período reproduz alterações da cartilagem craniofacial com redução dos glicosaminoglicanos sulfatados [30].

1.4. Definições e âmbito do artigo

A síndrome de Catel-Manzke associada a TGDS define-se pela presença de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em TGDS num doente com um fenótipo compatível, que inclui quase sempre a sequência de Robin e, na maioria dos casos, a disostose de Manzke; nem a fenda palatina nem a hiperfalangia são obrigatórias [4, 18, 29]. A sequência de Robin define-se pela tríade de micrognatia, glossoptose e obstrução da via aérea superior, com fenda palatina na maioria dos doentes [20, 31]. A disostose de Manzke é a presença de um centro de ossificação acessório entre a base da falange proximal e o segundo metacarpo, que provoca desvio radial na articulação metacarpofalângica, clinodactilia ulnar e encurtamento do indicador, e que se funde com a falange proximal com a idade [1, 4].

O fenótipo Catel-Manzke-like por KYNU corresponde a doentes com hiperfalangia do indicador e variantes bialélicas em KYNU, que a GeneReviews integra na perturbação congénita por défice de NAD juntamente com HAAO e NADSYN1 [6, 8]. A CNDD e a associação VACTERL, a sequência de Robin e as braquidactilias entram no diagnóstico diferencial; aqui descrevem-se o que é específico da síndrome de Catel-Manzke, a forma por KYNU nos pontos em que se sobrepõe a ela e o diagnóstico diferencial das hiperfalangias do indicador.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TGDS e a sua proteína

O gene TGDS localiza-se em 13q32.1 e codifica a TDP-glucose 4,6-desidratase, também designada dTDP-D-glucose 4,6-desidratase ou proteína inibidora do crescimento 21 (aliases TDPGD e SDR2E1) [2, 9]. A proteína tem 350 aminoácidos, pertence à família das desidrogenases/redutases de cadeia curta (SDR), com uma dobra de Rossmann formada por uma folha β central flanqueada por hélices α, e tem domínios previstos de ligação ao NAD(P), de ligação ao substrato, um centro ativo e uma interface de homodimerização [3]. Partilha 35% de identidade com o ortólogo de Escherichia coli, que converte dTDP-glucose em dTDP-4-oxo-6-desoxi-D-glucose na via da ramnose, um açúcar da parede bacteriana que não existe nas células humanas; por isso, a função da enzima humana permaneceu desconhecida até 2025 [3, 29]. O parálogo humano mais próximo é a UXS1 (UDP-glucuronato descarboxilase 1), com 25%–27% de identidade, uma enzima do Golgi que produz UDP-xilose, o açúcar que inicia o tetrassacárido de ligação dos glicosaminoglicanos (GAG) aos proteoglicanos e que é necessário à glicosilação do α-distroglicano; os ratinhos nulos para Uxs1 morrem in utero e o défice de UXS1 encurta os ossos longos no ratinho e no ser humano [3, 29].

2.2. Mecanismo: um metabolito de resgate da UXS1

A UXS1 usa NAD+ como cofator que permanece ligado no centro ativo e alterna entre a forma oxidada e a reduzida durante a conversão de UDP-glucuronato em UDP-xilose. Ocasionalmente, o intermediário da reação (UDP-4-cetoxilose) escapa do centro ativo e a enzima fica inativa com NADH ligado; a troca do NADH por NAD+ restauraria a atividade, mas o NAD+ é escasso no retículo endoplasmático, e provavelmente no Golgi, em tipos celulares nos quais a hexose-6-fosfato desidrogenase (H6PD) consome NAD+ [29]. A TGDS produz em pequenas quantidades UDP-4-ceto-6-desoxiglucose, uma molécula que imita o intermediário da UXS1, entra no centro ativo bloqueado, é convertida em UDP-6-desoxiglucose e regenera o NAD+ no próprio bolso catalítico, completando o ciclo e reativando a enzima; os autores chamam-lhe «metabolito de resgate enzimático» [9, 29]. A inativação da H6PD dispensa a TGDS na manutenção da atividade da UXS1, e todos os vertebrados têm H6PD, UXS1 e TGDS, enquanto os insetos têm um ortólogo de UXS1 sem H6PD nem TGDS [29].

As consequências funcionais foram demonstradas em vários níveis. Em linhas celulares sem TGDS, a UDP-xilose diminui de forma marcada, a produção de heparano-sulfato desce e a glicosilação do α-distroglicano (o matriglicano que liga a laminina) fica muito reduzida; estes defeitos revertem com a reexpressão da TGDS humana, com a expressão da enzima bacteriana ArnA, que produz 4-ceto-açúcares semelhantes, ou com a sobre-expressão de UXS1 [29]. Em fibroblastos de cinco indivíduos com síndrome de Catel-Manzke e variantes bialélicas em TGDS, comparados com três controlos, a UDP-6-desoxi-hexose (produto derivado do metabolito da TGDS) estava mais de 80% abaixo dos controlos em todos os doentes, enquanto a UDP-xilose e o UDP-glucuronato não diferiam de forma sistemática, um resultado que os autores atribuem à dependência da TGDS ser específica do tipo celular [29]. Todas as variantes testadas reduziram significativamente a atividade da enzima recombinante em concentração saturante de substrato, sem alteração da constante de Michaelis nas variantes com atividade residual, e só a NM_014305.4:c.714_716del p.(Val239del) diminuiu a quantidade de proteína; os resíduos Val239, Ala100 e Thr102 revestem o bolso catalítico, ao passo que Glu90 e Glu322 são periféricos [29].

O mecanismo explica a semelhança clínica com as doenças da síntese e sulfatação de proteoglicanos. O Saudubray inclui TGDS na tabela de defeitos da síntese de GAG, ao lado de CANT1 (displasia de Desbuquois tipo 1) e XYLT1 (antiga Desbuquois tipo 2), e as hiperfalangias associadas a CANT1, IMPAD1/gPAPP e CHSY1 resultam de defeitos na mesma via [3, 6, 32]. O Bone Dysplasias propõe, a partir de modelos experimentais, que os genes da síntese de proteoglicanos regulam o tempo de maturação dos condrócitos por um ciclo de retroação da matriz, o que explicaria a maturação acelerada e a baixa estatura deste grupo [33]. Não existe ensaio clínico de atividade da TGDS nem doseamento clínico do seu metabolito [9].

2.3. Modelos animais

A inativação completa de Tgds no ratinho é letal no início da embriogénese. Os ratinhos heterozigóticos compostos TgdsA100S/−, portadores da variante humana recorrente p.Ala100Ser (modelo murino; equivalente humano NM_014305.4 p.(Ala100Ser)) e de um alelo nulo, apresentam no dia embrionário 18,5 (E18,5; 11 controlos e 9 mutantes) redução ligeira mas significativa do comprimento do crânio, da mandíbula e do osso nasal, sem fenda palatina, e encurtamento ligeiro dos ossos longos dos quatro membros; a morfologia dos dedos é normal [29]. Nos órgãos de ratinhos de 8 meses, a UDP-4-ceto-6-desoxiglucose está mais de 80% abaixo do normal no cérebro, no fígado e no rim, com menos UDP-xilose e mais UDP-glucuronato, alterações menores do que nas linhas celulares nulas [29]. No peixe-zebra, a Tgds recombinante tem atividade UDP-D-glucose 4,6-desidratase (EC 4.2.1.76), as variantes associadas à síndrome em resíduos conservados reduzem a atividade e a estabilidade da enzima, e o knockout F0 por CRISPR/Cas9 provoca defeitos do desenvolvimento, sobretudo alterações da cartilagem craniofacial com menos GAG sulfatados [30]. Estes modelos reproduzem a micrognatia e o encurtamento dos ossos longos, mas não a hiperfalangia.

2.4. Espetro de variantes em TGDS

As variantes descritas até 2020 eram sobretudo missense, e nenhum doente tinha dois alelos nulos, o que levou os autores a interpretá-las como alelos hipomórficos e a perda de função parcial como mecanismo [3]. A coorte de 2025 acrescentou uma deleção em grelha, NM_014305.4:c.714_716del p.(Val239del) (no ClinVar, NM_014305.4:c.711_716TGT[1], VCV004071468, patogénica, um submissor) [29, 34], e uma variante que suprime o aceitador de splicing do exão 6, com transcrito sem esse exão demonstrado por transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) [29]. A tabela reúne as variantes com notação confirmada no VariantValidator.

A notação de todas as variantes da tabela foi validada no VariantValidator em 31 de outubro de 2026, e as coordenadas GRCh37 coincidem com as publicadas [4, 10]. Na tabela 1 do artigo de Boschann e colaboradores, a variante recorrente aparece escrita como «c.298G>A» em várias colunas; o texto do mesmo artigo, a coordenada genómica e a consequência proteica (serina) confirmam c.298G>T [4, 10]. Os preditores in silico divergiram nas variantes da série original: o MutationTaster classificou todas como causadoras de doença, o SIFT considerou toleradas a p.Phe98Leu e a p.Tyr234His e o PolyPhen-2 considerou benigna a p.Phe98Leu, divergências que os autores atribuíram a alinhamentos diferentes [3].

2.5. A variante fundadora c.298G>T

A haplotipagem dos doentes portadores de c.298G>T, com dez marcadores informativos, reconstruiu um haplótipo de 50 kb partilhado por todos, o que indica uma origem comum [3]. Os portadores conhecidos tinham ascendência alemã, francesa, neerlandesa, checa e britânica/sul-americana, e nos oito doentes com variantes TGDS conhecidos em 2015 a variante representava 68,75% dos alelos [25]. Em 2014, a variante tinha sido observada em heterozigotia em 9 de 4300 europeus do Exome Sequencing Project e em 40 de 61 377 indivíduos do ExAC, sem homozigóticos nos controlos; assumindo uma frequência de portadores de 0,002 na Europa, os autores estimaram um homozigótico por cada milhão de pessoas, valor concordante com a prevalência clínica estimada [3]. No gnomAD v4.1, a variante tem frequência alélica de 0,0806% nos exomas (1139 em 1 413 718 alelos) e de 0,100% nos europeus não finlandeses (1101 em 1 096 926), com raras ocorrências em africanos (5 em 30 078), asquenazes (4 em 24 674) e latino-americanos (1 em 31 392) e nenhuma nos asiáticos do leste; os exomas incluem um homozigótico europeu, sem informação fenotípica disponível [36].

2.6. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida. A mesma variante c.700T>C causa hiperfalangia típica num doente e está presente, em homozigotia ou combinada com c.298G>T, em dois indivíduos sem hiperfalangia radiológica [4]. A homozigotia para c.298G>T foi descrita no doente original de Catel e Manzke, com evolução favorável até aos 52 anos, e no lactente com as complicações respiratórias mais graves da série [3, 25]. A expressividade é variável dentro da mesma variante e entre famílias, e as formas sem fenda, sem hiperfalangia ou com dedos médios e háluces afetados fazem parte do mesmo espetro [4, 18, 26]. Os heterozigóticos são saudáveis: os pais dos doentes e os dois filhos do doente original não têm sinais da síndrome [3, 25].

2.7. KYNU e a via de síntese de novo do NAD

O NAD+ forma-se por três vias: a síntese de novo a partir do triptofano pela via da cinurenina, a via de Preiss-Handler a partir do ácido nicotínico e a via de recuperação a partir da nicotinamida e dos seus derivados (mononucleótido de nicotinamida e ribósido de nicotinamida) [8]. A cinureninase, codificada por KYNU (2q22.2), é uma enzima dependente do piridoxal-5'-fosfato que cliva a L-cinurenina e a L-3-hidroxicinurenina em ácido antranílico e 3-hidroxiantranílico, com preferência pelo substrato hidroxilado [37]. A perda da sua atividade bloqueia a via de novo, acumula 3-hidroxicinurenina, cinurenina e ácido xanturénico e reduz os metabolitos distais (3-hidroxiantranilato, picolinato e quinolinato) e o NAD circulante; o défice embrionário de NAD é o mecanismo proposto para as malformações [6, 8, 21]. Em 2017, Shi e colaboradores descreveram variantes de perda de função em HAAO ou KYNU em quatro doentes com malformações cardíacas, vertebrais e renais, com NAD circulante reduzido, e mostraram que embriões de ratinho nulos para Haao ou Kynu desenvolviam defeitos semelhantes, evitados quando se prevenia o défice de NAD durante a gestação [21].

As três variantes KYNU dos doentes com fenótipo Catel-Manzke-like de 2020 normalizam-se no transcrito MANE como NM_003937.3:c.1282C>T, NP_003928.1:p.(Arg428Trp) (NC_000002.12:g.143042056C>T), combinada com uma deleção materna de 85 kb que abrange os exões 1 a 8 de 14; c.989G>A, p.(Arg330Gln) (g.143033269G>A), em homozigotia; e c.326G>C, p.(Trp109Ser) (g.142927694G>C), em homozigotia [6, 10]. Eram raras no gnomAD à data (18, 1 e 3 heterozigóticos, sem homozigóticos) e afetam resíduos conservados em elementos de estrutura secundária da enzima [6]. O caso de 2021 tem uma deleção homozigótica de 863 pb que remove o exão 5 (62 pb), com desvio da grelha de leitura previsto, resultante de isodissomia materna do cromossoma 2 [7].

Ehmke e colaboradores notaram que os seus três doentes tinham pelo menos um alelo missense, enquanto os quatro doentes de Shi tinham variantes truncantes, e sugeriram uma possível correlação genótipo-fenótipo para a hiperfalangia [6]. A revisão de Schüle e colaboradores, com mais casos, não encontrou fenótipo mais grave nos portadores de alelos nulos presumidos do que nos portadores de alelos missense, e a GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo nem diferenças de fenótipo entre HAAO, KYNU e NADSYN1 [7, 8]. Os autores de 2020 propuseram também uma ponte mecanística: a TGDS e a UXS1 são enzimas dependentes de NAD+ expressas em condrócitos, pelo que o défice de NAD poderia comprometer a mesma via de glicanos [6].

2.8. Doenças alélicas e nomenclatura das formas por KYNU

Variantes bialélicas em KYNU com atividade residual causam hidroxicinureninúria (acidúria xanturénica; OMIM 236800): em 2007, um rapaz que se apresentou aos 9 dias com icterícia e vómitos e tinha ácido xanturénico no rastreio metabólico era homozigótico para p.Thr198Ala e desenvolveu-se normalmente até aos 6 anos; o irmão, também homozigótico, era saudável com a mesma excreção; um irmão heterozigótico tinha um aumento ligeiro do ácido xanturénico [14, 38]. Esta variante conserva 64% de atividade in vitro [6]. Descrições bioquímicas anteriores, sem confirmação molecular, incluíam uma criança com excreção maciça de cinurenina, 3-hidroxicinurenina e ácido xanturénico (1964), dois irmãos de pais primos com deficiência intelectual cuja excreção corrigia temporariamente com doses elevadas de vitamina B6 e cuja atividade hepática de cinureninase aumentava com piridoxal-fosfato (1967), e uma família argelina consanguínea com hipertonia, atraso psicomotor, surdez congénita, encefalopatia não progressiva com agravamentos e disfunção tubular renal (1996) [14]. A GeneReviews considera difícil definir os efeitos desta forma para lá da urina, porque os casos vêm de famílias consanguíneas com possíveis outras doenças recessivas, e o OMIM marca a relação como provisória, com uma única família molecularmente caracterizada [8, 14]. A interpretação corrente é a de um contínuo: bloqueios ligeiros causam apenas acidúria xanturénica e bloqueios graves, com menos NAD+ disponível durante a organogénese, causam malformações [6, 7]. Quanto à nomenclatura, a forma por KYNU corresponde a VCRL2 (OMIM 617661) e a forma por HAAO a VCRL1 (OMIM 617660); o artigo de 2021 refere o seu caso KYNU como «VCRL1», uma inconsistência da fonte [6–8]. Para TGDS, o OMIM não regista outro fenótipo além da síndrome de Catel-Manzke, e a entrada da UXS1 não tem fenótipo humano associado [12, 39]. Em 2025 foram descritas duas novas variantes KYNU em heterozigotia composta, NM_003937.3:c.256dup p.(Tyr86LeufsTer3) (materna, patogénica pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) e c.1301G>A p.(Arg434Gln) (paterna, provavelmente patogénica), num lactente neerlandês, e a homozigotia para c.989G>A p.(Arg330Gln), já descrita numa doente turca, num lactente afegão de pais consanguíneos; os pais heterozigóticos tinham metabolitos urinários e plasmáticos normais [10, 19].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de frequência e as suas limitações

Há dois tipos de dados de frequência. O Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation apresenta percentagens derivadas da literatura clínica anterior à identificação do gene, sem denominador explícito, e o Bone Dysplasias descreve os achados maiores sem frequências [1, 2]. A revisão de 2008, citada pelo OMIM, estimava que cerca de 70% das crianças tinham outras anomalias congénitas graves, como cardiopatias, pé boto, luxação dos joelhos e laxidez articular, numa série clínica sem confirmação molecular [11]. Os dados com confirmação molecular vêm de séries pequenas: a tabela de Boschann e colaboradores reúne os 11 indivíduos com variantes TGDS descritos até 2020 (sete de 2014, um de 2015, um feto de 2017 e dois de 2020), e a coorte de Jacobs e colaboradores (2025) acrescenta cinco indivíduos de Berlim e Paris, um deles já incluído na série de 2014 [4, 29]. As frequências seguintes devem ler-se como proporções em séries de casos com viés de verificação, e não como estimativas populacionais.

Fontes: Smith [2]; série molecular [4]. Na série molecular, os 11 indivíduos eram quatro do sexo masculino e sete do feminino, de origem neerlandesa (três), alemã (três), camaronesa, britânica/sul-americana, francesa, alemã/checa e russa (feto), e nenhum tinha pais consanguíneos [4].

3.2. Região craniofacial e via aérea

A sequência de Robin é o traço mais constante: estava presente nos 11 indivíduos com confirmação molecular reunidos em 2020 e em todos os doentes TGDS revistos em 2021 [4, 7]. Na série de 2014, seis dos sete doentes tinham fenda palatina (em U em quatro, em V num, sem tipo especificado noutro) e o sétimo tinha palato alto com úvula bífida [3]. O lactente de 2015 tinha palato alto e estreito com um pequeno sulco do palato mole posterior, sem fenda, e anquiloglossia [25]. O Bone Dysplasias refere micrognatia com chanfradura antegonial na radiografia e uma micrognatia ligeira num subgrupo, e na coorte de 2025 a tomografia de um indivíduo mostrou micrognatia assimétrica [1, 29]. A obstrução da via aérea é a principal causa de morbilidade neonatal: o doente de origem camaronesa precisou de intubação e ventilação ao nascer e mantinha traqueostomia aos 18 meses, e o lactente de 2015 teve faringomalácia e laringomalácia graves, apneia do sono mista, supraglotoplastia e traqueostomia aos 7 meses com ventilação noturna [3, 25]. Faringo/laringomalácia, disfagia faríngea, obstrução do canal nasolacrimal, proptose, paresia facial, nariz tubular estreito, fenda labial e pescoço curto figuram entre as manifestações ocasionais [2].

A face tem traços discretos: sobrancelhas finas ou arqueadas, hipertelorismo ligeiro, fendas palpebrais oblíquas para cima, proptose, bochechas cheias, narinas estreitas, columela longa, boca pequena e orelhas baixas, rodadas posteriormente ou com hélices displásicas [2–4]. Não constitui uma gestalt reconhecível sem os sinais das mãos.

3.3. Mãos e pés

A disostose de Manzke traduz-se clinicamente por um indicador torto, com desvio radial na articulação metacarpofalângica e desvio ulnar na interfalângica proximal, ou seja, clinodactilia ulnar com encurtamento; pode haver clinodactilia do quinto dedo e, raramente, desvio ulnar do dedo médio [1, 4]. Na radiografia, um ossículo acessório na base da falange proximal anómala, de forma triangular ou «em anjo», insere-se entre o segundo metacarpo e a falange proximal; a falange média e o metacarpo do indicador podem ser ligeiramente hipoplásicos e a epífise da falange proximal do dedo médio pode estar deformada [1]. Com a idade, o ossículo funde-se com a falange proximal: numa doente de 28 anos, a mão direita mantinha o osso triangular e a esquerda já mostrava a fusão [2, 3]. O achado é quase sempre bilateral, mas a revisão de 2008 incluiu dois casos unilaterais, e foi descrito um centro de ossificação adicional em forma de alfinete na mão esquerda de uma lactente [3, 22].

O espetro digital é mais largo do que a disostose clássica. O feto de 2017 tinha desvio e clinodactilia dos indicadores e dos dedos médios, com hipoplasia e deslocamento em V das segundas e terceiras falanges proximais, hipoplasia dos primeiros metatarsos e das falanges dos háluces, mas sem hiperfalangia visível às 22 semanas [4, 26]. Os dois indivíduos de 2020 tinham desvio radial e clinodactilia ligeiros dos indicadores com radiografias seriadas sem ossículo nem encurtamento da falange proximal, e outro doente de 2020 tinha Robin sem disostose de Manzke [4, 18]. Na coorte de 2025, só um de cinco indivíduos tinha o ossículo; os outros tinham clinodactilia do quinto dedo e um deles clinodactilia do segundo ao quarto dedos com metacarpos alargados distalmente, e os autores descrevem a disostose de Manzke como um traço variável [29]. A braquimetacarpia, a camptodactilia, os polegares aduzidos, os dedos dos pés curtos, o hálux hipoplásico, o pé boto e o pé largo completam as anomalias distais descritas [2, 3].

3.4. Crescimento

O défice de crescimento pós-natal é frequente, mas tem duas componentes. Nos lactentes com obstrução grave da via aérea e disfagia, o atraso ponderal é secundário: o lactente de 2015 tinha um z de peso de −8,22 aos 2 meses e recuperou para −1,22 aos 12 meses depois da gastrostomia e da traqueostomia [25]. O Bone Dysplasias nota que, ultrapassados o período neonatal e a primeira infância, alguns doentes atingem crescimento normal [1]. Existe, porém, uma baixa estatura intrínseca: seis de nove indivíduos com confirmação molecular tinham baixa estatura, e os dois indivíduos sem hiperfalangia tinham baixa estatura desproporcionada, com altura de −4,4 desvios-padrão (DP) e razão altura sentada/altura de +4,6 DP aos 10–13 anos numa doente cuja altura-alvo familiar era 169,7 cm, e altura de −2,7 DP com razão de +3,8 DP aos 15 anos num rapaz; em ambos, o fémur curto já era visível na ecografia pré-natal [4]. O encurtamento ligeiro dos ossos longos foi descrito em 4 dos 11 indivíduos, no feto de 24 semanas da coorte de 2025 e no modelo murino [4, 29]. O Smith inclui a restrição de crescimento pré-natal entre os achados ocasionais [2].

3.5. Coração

A cardiopatia congénita ocorre numa minoria dos doentes com confirmação molecular (4/11) e é, na maioria, simples: comunicações interventriculares, uma com encerramento espontâneo, e um foramen oval e um canal arterial pequenos que encerraram até aos 6 meses [3, 4, 25]. A série clínica anterior refere sobretudo defeitos septais, aorta cavalgante, coarctação da aorta, dextrocardia e canal arterial persistente, e o feto de 2017 tinha uma cardiopatia grave [2, 26]. O Bone Dysplasias inclui a cardiopatia entre os fatores que, com a obstrução da via aérea, explicam o atraso de crescimento inicial [1]. Cardiopatias complexas, como o coração esquerdo hipoplásico ou a tetralogia de Fallot, apontam para a forma por KYNU [6].

3.6. Esqueleto axial e grandes articulações

As complicações ortopédicas aparecem na infância e adolescência. Uma doente teve doença de Perthes na anca direita aos 9 anos e na esquerda por volta dos 13, com recuperação incompleta e desigualdade do comprimento dos membros, subluxação dos dois joelhos e cotovelos hipermóveis; outra precisou de osteotomia bilateral por genu valgum; uma terceira teve displasia bilateral da anca operada com osteotomia femoral aos 9 anos [3, 4]. O Smith recomenda seguimento ortopédico por doença de Perthes, genu valgum e hipermobilidade articular [2]. A escoliose, o pectus excavatum progressivo no primeiro ano, as anomalias vertebrais e costais e o «beaking» anterior de L2 e L3 foram descritos [2–4, 25]. A laxidez articular generalizada é um dos traços que o Bone Dysplasias usa para distinguir a displasia de Desbuquois [1]; o mesmo livro, nas entradas da displasia de Desbuquois e da deficiência de XYLT1, afirma que a laxidez, a baixa estatura e as alterações metafisárias não tinham sido descritas na Catel-Manzke, afirmação que os dados moleculares posteriores corrigem para a laxidez e para a baixa estatura [4, 33, 40].

3.7. Neurodesenvolvimento, audição e outros sistemas

A grande maioria dos doentes com síndrome de Catel-Manzke tem inteligência normal [1, 2]. Na tabela comparativa de 2020, o atraso do desenvolvimento estava ausente em 8 de 8 doentes TGDS avaliados, e os lactentes graves da série desenvolveram-se bem depois de resolvidos os problemas respiratórios [3, 6]. Atraso do desenvolvimento e convulsões figuram entre os achados ocasionais da série clínica anterior ao gene, que pode incluir casos de outras etiologias [2]. Foram descritas hipoacusia numa doente adulta, otites de repetição com miringotomia no lactente de 2015 e hiper-reatividade brônquica na infância [3, 25]. Criptorquidia, hérnias umbilicais e inguinais e fontanela ampla completam os achados ocasionais [2, 3].

3.8. Fenótipo pré-natal

O Smith lista como sinais pré-natais o edema da nuca, a cardiopatia, o pé boto e a retrognatia com suspeita de Robin [2]. O feto de 2017 tinha cardiopatia grave, edema da nuca, pé boto, Robin e anomalias dos indicadores e dedos médios, e a gravidez foi interrompida às 22 semanas [26]. O feto da coorte de 2025, examinado às 24 semanas após interrupção, tinha ossos longos ligeiramente curtos, clinodactilia do quinto dedo e micro/retrognatia [29]. Nos dois indivíduos de 2020, a ecografia mostrou fémur curto, e numa delas também membros curtos e retrognatia [4]. A ausência de hiperfalangia no segundo trimestre pode refletir apenas a idade gestacional [4].

3.9. Forma por KYNU

Os quatro doentes com fenótipo Catel-Manzke-like e variantes KYNU tinham a hiperfalangia do indicador, mas um conjunto de malformações mais próximo da CNDD [6, 7]. A tabela compara-os com os doentes TGDS e com os doentes de Shi e colaboradores.

Fonte: tabela 1 de Ehmke e colaboradores [6]. ALCAPA, origem anómala da artéria coronária esquerda a partir da artéria pulmonar; CIA, comunicação interauricular; CIV, comunicação interventricular.

O primeiro doente, de origem caribenha, tinha coração esquerdo hipoplásico operado até à circulação de Fontan, baixa estatura desde os 2 anos, desvio radial e clinodactilia dos indicadores com centro epifisário supranumerário bilateral (diagnóstico clínico de Catel-Manzke aos 10 anos), atraso motor e da linguagem sem défice cognitivo na avaliação formal, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, vértebras em borboleta em T10–T11 com escoliose, hepatomegalia de congestão e bloqueio auriculoventricular completo aos 13 anos, tratado com pacemaker [6]. A segunda doente, filha de pais turcos consanguíneos, tinha tetralogia de Fallot e uma origem anómala da coronária esquerda não diagnosticada que descompensou na cirurgia aos 7 meses, com oxigenação por membrana extracorporal durante duas semanas; seguiram-se hipotonia grave, perda de aquisições, epilepsia de tipo Lennox-Gastaut, hipoacusia neurossensorial com malformações cocleares e dos canais semicirculares e, aos 3 anos e 7 meses, altura de −4,7 DP e perímetro cefálico de −6,4 DP; os autores admitem que parte do quadro neurológico decorre da hipóxia [6]. A terceira doente, também de pais turcos consanguíneos, tinha disostose de Manzke com epífises em parêntesis longitudinal nas terceiras falanges proximais e nos segundos metacarpos, dedos médios curtos, laxidez, comunicações interauricular e interventricular, agenesia renal direita, atraso cognitivo ligeiro e uma irmã nado-morta a termo com achados semelhantes [6].

A criança de 2021 tinha coração esquerdo hipoplásico com atresia mitral e aórtica operado por estádios (Norwood com shunt de Sano, conexão cavopulmonar parcial aos 5 meses e total aos 4 anos), rins hipoplásicos bilaterais com doença renal crónica estádio 2 aos 5 anos (taxa de filtração estimada de 79 mL/min/1,73 m² pela fórmula de Schwartz), úmeros curtos, vértebras lombossagradas em cunha, clinodactilia dos quartos e quintos dedos, desvio radial e polidactilia membranosa com duplicação de falanges proximais na mão direita, quartos metatarsos curtos e hálux valgo; aos 5,5 anos media 92 cm (13 cm abaixo do percentil 3) e tinha desenvolvimento psicomotor favorável [7]. Em 2025 foram descritos dois lactentes com défice de cinureninase sem hiperfalangia descrita (no segundo, a clinodactilia foi excluída por radiografia): um rapaz neerlandês com prega da nuca aumentada às 11 semanas, dupla saída do ventrículo direito tipo Fallot, ossos longos curtos, hemivértebras, vértebras em borboleta, costelas curtas, tórax em sino, surdez neurossensorial, traqueolaringobroncomalácia e micrognatia, que morreu aos 4 meses de sépsis por Candida depois de mediastinite e enterocolite necrosante; e um rapaz afegão de pais consanguíneos com ventrículo esquerdo pequeno, válvula aórtica bicúspide, coarctação, comunicação interauricular, vértebras em borboleta e hemivértebras, hipotiroidismo, broncomalácia esquerda e sépsis de repetição, com desenvolvimento motor e cognitivo normal aos 8 meses [19]. Os autores contavam dez doentes com défice de cinureninase publicados antes destes dois e chamam a atenção para as infeções oportunistas e para o hipotiroidismo como possíveis extensões do fenótipo [19]. Comparando os doentes TGDS com os doentes VCRL, a revisão de 2021 conclui que a sequência de Robin estava presente em todos os doentes TGDS e em nenhum dos VCRL, que a hiperfalangia bilateral ocorria em 9 de 12 doentes TGDS e em 4 de 12 doentes VCRL, e que o atraso ligeiro do desenvolvimento e a gravidade cardíaca e renal eram maiores nas formas VCRL [7].

3.10. História natural e doença tratada

As descrições disponíveis são quase todas de doentes tratados. A história natural sem intervenção da via aérea não está documentada nas séries com confirmação molecular; os livros referem que a obstrução neonatal, associada à cardiopatia, pode causar atraso de crescimento e que a sobrevivência depende de ultrapassar o período neonatal e a primeira infância [1, 2]. Na série TGDS, a única morte registada até 2017 correspondeu a uma interrupção de gravidez [6]. Os adultos descritos (19, 28 e 52 anos) tinham complicações ortopédicas, escoliose ou hipoacusia, e o doente original teve dois filhos saudáveis [3]. Na reavaliação desse doente aos 27 e aos 47 anos, a mandíbula tinha atingido um perfil quase normal, a fala era hipernasal por um pequeno defeito residual do palato duro, a mobilidade dos indicadores estava reduzida mas permitia a pinça entre polegar e indicador, havia contraturas progressivas dos quintos dedos, e o ossículo estava totalmente fundido com a falange proximal na mão direita e, na esquerda, operada, com a falange e o metacarpo [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal nasce quase sempre da micrognatia. A diretriz europeia da sequência de Robin recomenda considerar o diagnóstico quando a ecografia de rotina mostra um perfil facial anómalo, referenciar para um centro de referência para ecografia adicional ou ressonância magnética, e considerar a sequência de Robin a partir das 18 semanas quando o ângulo facial inferior é inferior a 45,5° ou o comprimento mandibular está 2 desvios-padrão abaixo da média; na ressonância, uma fenda palatina isolada, um índice de forma da língua superior a 80% e um ângulo facial inferior abaixo de 48° apoiam a suspeita [20]. A micrognatia muito grave pode ser visível desde as 12–14 semanas [31]. Na síndrome de Catel-Manzke, a combinação de retrognatia com fémur curto, edema da nuca, cardiopatia ou pé boto é sugestiva, mas as anomalias dos dedos podem não ser identificáveis no segundo trimestre [2, 4, 26].

4.2. Recém-nascido e lactente

Qualquer recém-nascido com sequência de Robin deve ter os indicadores examinados e radiografados, porque o sinal das mãos é o que separa a síndrome de Catel-Manzke da sequência de Robin isolada [9]. O exame procura um indicador encurtado, com desvio radial na base e curvatura ulnar, de forma bilateral, e clinodactilia do quinto dedo; a radiografia das mãos mostra o ossículo triangular na base da falange proximal [1, 3]. O exame de um lactente com compromisso respiratório deve evitar alterar a posição da cabeça e do pescoço [31]. Uma criança mais velha ou um adulto com um indicador desviado e antecedentes de fenda palatina ou de micrognatia neonatal deve ser avaliado da mesma forma, sabendo que o ossículo se funde com a idade e que na idade adulta pode restar apenas uma falange proximal triangular ou um segundo metacarpo hipoplásico [1, 3].

4.3. Sinais de alarme e de urgência

A obstrução da via aérea é a urgência principal. Estridor, dessaturação, tiragem supraesternal e intercostal, pectus excavatum profundo a cada inspiração, fadiga alimentar e atraso ponderal precoce indicam obstrução significativa e exigem monitorização por oximetria e avaliação numa equipa com experiência em via aérea pediátrica [20, 25, 31]. Um lactente com Robin cuja obstrução não melhora com o posicionamento deve ser avaliado para obstrução em vários níveis, incluindo faringomalácia e laringomalácia, que no lactente de 2015 exigiram supraglotoplastia e traqueostomia [20, 25]. A diretriz europeia recomenda estabilizar segundo os algoritmos de reanimação pediátrica os lactentes que se apresentam em dificuldade respiratória grave [20].

4.4. Pistas para uma forma por KYNU ou para outro diagnóstico

Numa criança com hiperfalangia do indicador, uma cardiopatia complexa (coração esquerdo hipoplásico, tetralogia de Fallot), vértebras em borboleta ou em cunha, agenesia ou hipoplasia renal, microcefalia, hipoacusia neurossensorial ou atraso do desenvolvimento sugerem uma forma por KYNU ou outra CNDD, sobretudo se não houver sequência de Robin completa ou se os pais forem consanguíneos [6–8]. Laxidez generalizada com luxações, baixa estatura grave com idade óssea do carpo avançada, ossículos em vários dedos, hipoacusia neurossensorial ou desvio ulnar (e não radial) do indicador na articulação metacarpofalângica sugerem os diagnósticos diferenciais da secção 6 [1, 40, 41].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a síndrome de Catel-Manzke nem para a CNDD; o reconhecimento depende do exame clínico do recém-nascido com sequência de Robin e da radiografia das mãos [8, 9].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios diagnósticos formais publicados para a síndrome de Catel-Manzke. O diagnóstico clínico assenta na combinação da sequência de Robin com a disostose de Manzke, e o diagnóstico definitivo exige variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em TGDS [3, 4]. Para a sequência de Robin, a diretriz europeia recomenda usar os três critérios originais (micrognatia, glossoptose e obstrução da via aérea), com a obstrução documentada como apneia obstrutiva do sono por polissonografia [20]. Para a CNDD também não existem critérios de consenso: o diagnóstico estabelece-se com achados sugestivos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em HAAO, KYNU ou NADSYN1, e duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto no mesmo gene, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [8].

5.2. Radiologia

A radiografia das mãos é o exame com maior peso diagnóstico: mostra o ossículo acessório entre a base da falange proximal e o segundo metacarpo, a hipoplasia da falange proximal e média e, por vezes, a assimetria da epífise proximal do dedo médio [1, 9]. A sua ausência não exclui a síndrome, porque está descrita em portadores de variantes bialélicas e, no segundo trimestre, pode simplesmente não ser visível [4, 18, 29]. A radiografia da coluna pode mostrar «beaking» anterior de L2–L3, escoliose ou anomalias vertebrais; as anomalias de segmentação, as vértebras em borboleta e os ossos longos encurtados de forma marcada apontam para a CNDD [2, 8, 25]. Na forma por KYNU, a radiografia das mãos pode mostrar, além do ossículo, epífises em parêntesis longitudinal (falanges delta) e segmentação do segundo metacarpo [6]. Na sequência de Robin, a radiografia do tórax ou o estudo esquelético servem para procurar hiatos costais quando a gravidade respiratória o justifica [31].

5.3. Estudo genético

A diretriz europeia recomenda aconselhamento genético pré-natal quando a ecografia mostra retrognatia, referenciação de todos os recém-nascidos e lactentes com sequência de Robin a um geneticista clínico num centro de referência o mais cedo possível (ou, se não for exequível, aos 6 meses), e reavaliação clínica e genética aos 2–3 anos se a primeira avaliação não tiver encontrado diagnóstico [20]. O estudo mínimo recomendado inclui análise de variantes no número de cópias (CNV) e um painel de genes associados à sequência de Robin baseado no exoma, idealmente em trio; quando isso não for exequível, pelo menos a análise de CNV e um painel limitado da síndrome de Stickler [20]. Esta recomendação não substitui a radiografia das mãos: um painel limitado à síndrome de Stickler não inclui TGDS, e uma revisão sistemática de 2026 coloca TGDS entre os genes mais frequentemente envolvidos na sequência de Robin não isolada (12 indivíduos, depois de SOX9, SNRPB e SATB2) [42]. A diretriz europeia aplica-se aos doentes com sequência de Robin sem diagnóstico sindrómico confirmado ou fortemente suspeito, pelo que a sua recomendação genética cobre o doente com Catel-Manzke antes de o diagnóstico ser estabelecido, mas não a gestão posterior, que se lhe aplica por analogia [20].

Quando a disostose de Manzke está presente, a sequenciação de TGDS ou um painel que o inclua é o teste dirigido; quando há cardiopatia complexa, anomalias vertebrais ou renais, ou quando TGDS é negativo, o exoma com análise de CNV deve incluir KYNU, HAAO e NADSYN1, e a GeneReviews propõe para a CNDD um painel multigénico de VACTERL ou o exoma/genoma [6–8]. Os autores de 2012 recomendam incluir IMPAD1 nos doentes com Catel-Manzke e malformações adicionais (baixa estatura grave, luxações, numerosos ossos acessórios, sinostose do carpo) [27]. Um doente típico sem variantes TGDS não representa necessariamente um teste falhado, porque o fenótipo é heterogéneo [9, 28].

5.4. Bioquímica na suspeita de défice de cinureninase

Não há teste bioquímico para a forma TGDS [9]. Na forma por KYNU, a análise de ácidos orgânicos urinários por cromatografia gasosa e espetrometria de massa detetou ácido xanturénico nos dois doentes testados em 2020 e na criança de 2021, e não o detetou em dez controlos e doentes com outros erros inatos nem numa mãe heterozigótica; na família de 2021, a mãe heterozigótica tinha um aumento ligeiro [6, 7]. A metabolómica plasmática e urinária de dois doentes mostrou aumento dos metabolitos proximais ao bloqueio e diminuição dos distais, e os autores propuseram cortes exploratórios num laboratório clínico específico, derivados de apenas dois doentes [6].

Fonte: tabela 2 e resultados de Ehmke e colaboradores (controlos de 272 a 2087 por metabolito) [6]. A GeneReviews descreve a medição destes metabolitos e do NAD como investigacional, sem validação clínica e sem substituir a confirmação molecular [8, 37]. O NAD+ sanguíneo pode ser pouco sensível: no ratinho adulto com défice de cinureninase o NAD+ sérico era normal, e num doente de 2017 a descida do NAD+ (9 vezes) foi muito menor do que a subida da 3-hidroxicinurenina (161 vezes) [6]. A excreção de ácido xanturénico não se correlaciona necessariamente com a gravidade das malformações, como mostram os irmãos com hidroxicinureninúria sem malformações [6]. Nos dois lactentes de 2025, o ácido xanturénico e a 3-hidroxicinurenina estavam aumentados nos ácidos orgânicos urinários e no perfil de purinas e pirimidinas, a metabolómica plasmática mostrou também 8-metoxicinurenato, que os autores consideram um marcador fiável, e o NAD+ e a N-metil-2-piridona-5-carboxamida (2PY) do sangue total não estavam diminuídos no doente medido; nos quatro pais heterozigóticos, os metabolitos eram normais [19].

5.5. Limites dos testes

A sequenciação deteta variantes pontuais e pequenas inserções ou deleções, mas não as deleções de um exão; na CNDD, a sequenciação deteta mais de 99% das variantes conhecidas segundo a GeneReviews, mas essa proporção refere-se às variantes descritas e não à sensibilidade clínica [8]. A deleção homozigótica de 863 pb do exão 5 de KYNU não foi vista no array de hibridação genómica comparativa, porque nenhuma sonda caía no exão, nem no primeiro filtro do exoma; só a inspeção manual da cobertura a revelou, confirmada depois por PCR longa (reação em cadeia da polimerase) e sequenciação de Sanger [7]. A deleção de 85 kb dos exões 1 a 8 de KYNU foi detetada por um array de resolução exónica [6]. O conteúdo dos painéis também limita o diagnóstico: num lactente de 2025, o exoma pré-natal analisado por termos fenotípicos e por um painel de anomalias fetais que não incluía KYNU foi negativo, e só a reanálise pós-natal encontrou a variante; os autores propõem incluir KYNU nos painéis de anomalias congénitas múltiplas, cardiopatias congénitas e anomalias esqueléticas [19]. Uma homozigotia aparente obriga a testar ambos os pais, porque pode resultar de uma deleção no outro alelo não detetada ou de isodissomia uniparental, e a variante pode ter surgido de novo ou num progenitor em mosaico [7, 8]. A interpretação de variantes missense em TGDS beneficia hoje de dados funcionais, porque a função da enzima é conhecida, mas não existe um ensaio clínico disponível [9, 29].

5.6. Relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_014305.4 para TGDS; NM_003937.3 para KYNU), a notação da Human Genome Variation Society (HGVS) c. e p., a zigosidade, a fase confirmada por estudo parental e a classe ACMG/AMP (com a Association for Molecular Pathology) de cada variante [8, 10]. A variante c.298G>T está classificada no ClinVar como patogénica/provavelmente patogénica com vários submissores e sem conflitos [35]. Uma variante de significado incerto em trans com c.298G>T num doente com disostose de Manzke deve ser reavaliada com a segregação, o fenótipo e os dados estruturais e funcionais; isoladamente, não confirma o diagnóstico [8, 29].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as duas variantes familiares identificadas, o teste de portadores nos familiares, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [8]. A diretriz europeia recomenda oferecer aconselhamento genético quando há suspeita pré-natal de sequência de Robin e informar os pais, num centro de referência, sobre as dificuldades respiratórias e alimentares pós-natais e as opções de tratamento [20]. O exoma trio pré-natal identificou as variantes TGDS no feto de 24 semanas da coorte de 2025, a partir de amniócitos não cultivados [29].

5.8. Algoritmo diagnóstico

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diagnóstico diferencial tem dois eixos: as outras causas de sequência de Robin e as outras causas de hiperfalangia ou de ossículo acessório do indicador, a maioria das quais pertence à família das doenças da síntese de proteoglicanos [1, 6].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

6.2. Formas por KYNU e outras CNDD

A sobreposição com a CNDD é a mais relevante na prática, porque muda o prognóstico e a vigilância. A GeneReviews da CNDD inclui a síndrome de Catel-Manzke no seu diagnóstico diferencial: a malformação da mão, com centro de ossificação acessório, encurtamento e clinodactilia do indicador, pode aparecer na CNDD; a sequência de Robin é mais frequente na Catel-Manzke; e as anomalias cardíacas, vertebrais e renais são muito mais frequentes na CNDD [8]. A revisão de 2021 encontrou a sequência de Robin em todos os doentes TGDS e em nenhum dos 12 doentes VCRL, a hiperfalangia bilateral em 9 de 12 doentes TGDS e em 4 de 12 doentes VCRL, e defeitos cardíacos em todos os doentes VCRL avaliados, cinco deles com coração esquerdo hipoplásico [7]. As formas por KYNU não descrevem a síndrome de Catel-Manzke «clássica» com Robin: dos três doentes de 2020, nenhum tinha a sequência completa com fenda, embora dois tivessem microretrognatia [6]. O ácido xanturénico urinário é o teste discriminante acessível [6].

6.3. Displasias da síntese de proteoglicanos

A displasia de Desbuquois tipo 1 (CANT1) tem uma anomalia do indicador semelhante, com ossículo extra entre o metacarpo e a falange proximal, mas distingue-se pela laxidez generalizada, pelos pequenos trocânteres proeminentes que dão ao fémur proximal o aspeto de «chave inglesa», pelas fendas coronais das vértebras e pela idade óssea do carpo avançada; a variante de Kim tem metacarpos curtos, falanges longas e ossificação do carpo muito avançada [1, 40]. A deficiência de XYLT1 partilha as alterações femorais e a ossificação acelerada, tem luxação lateral da rótula e atraso do desenvolvimento, e o Bone Dysplasias distingue-a da Desbuquois pela ausência das alterações falângicas típicas [33]. A condrodisplasia com luxações tipo gPAPP (IMPAD1) cursa com Robin, baixa estatura de membros curtos, hipoacusia e luxações múltiplas; duas irmãs com variantes IMPAD1 tinham sido diagnosticadas como «Catel-Manzke-like», e os autores recomendam estudar IMPAD1 nos doentes com Catel-Manzke e malformações adicionais [27, 41]. A síndrome de Temtamy (CHSY1) tem um fenótipo das mãos mais grave, com hiperfalangia dos três primeiros dedos e encurtamento das falanges e metacarpos que a síndrome de Catel-Manzke não tem [3]; a sobreposição foi discutida desde 2005 e reforçada pelo feto TGDS de 2017 com dedos médios e háluces afetados [26, 48, 51]. A tabela de defeitos da síntese de GAG do Saudubray resume este grupo [32]. A displasia de Desbuquois, a síndrome de Baratela-Scott (XYLT1) e a condrodisplasia com luxações relacionada com IMPAD1 pertencem ao grupo das displasias com luxações articulares congénitas, e a síndrome de Temtamy ao das braquidactilias.

6.4. Hiperfalangias por fatores de transcrição e formas isoladas

A síndrome de Chitayat, causada pela variante recorrente NM_006494.4:c.266A>G p.(Tyr89Cys) em ERF, tem hiperfalangia do indicador com angulação ulnar na metacarpofalângica (o inverso da Catel-Manzke), hálux valgo e dificuldade respiratória neonatal por broncomalácia, que pode confundir-se com a obstrução da Robin; o OMIM descreve ainda olhos proeminentes, hipertelorismo, ponte nasal deprimida, lábios grossos e nariz arrebitado, e o primeiro doente (1993) precisou de ventilação durante mais de uma semana por estreitamento dos brônquios de primeira e segunda geração com cartilagem ausente ou imatura [1, 46, 47]. Na braquidactilia tipo C, por variantes em GDF5, há centros de ossificação extra nas falanges, sobretudo do indicador e do dedo médio, que se fundem com a maturação, falanges médias curtas e encurtamento do metacarpo do polegar; a expressão é muito variável dentro da mesma família, e o Bone Dysplasias nota que o ossículo da Catel-Manzke pode confundir-se com a braquidactilia C, mas acompanha-se de outras anomalias ósseas [50]. Ehmke e colaboradores notam que variantes em ERF e GDF5, genes alheios à via dos proteoglicanos, também causam hiperfalangia [6]. A síndrome de Chitayat e a braquidactilia tipo C pertencem ao grupo das braquidactilias.

6.5. Síndrome de Devriendt e casos sem diagnóstico

Na síndrome de Devriendt, o ossículo do indicador situa-se na extremidade distal do metacarpo anómalo e o primeiro metacarpo também é malformado, com baixa estatura grave e deficiência intelectual [1]. Uma doente KYNU de 2020 tinha segmentação do segundo metacarpo, baixa estatura, micrognatia, palato alto, atraso e desvio radial do indicador, e os autores sugeriram os genes da via do triptofano como candidatos para a síndrome de Devriendt, hipótese não testada [6]. Em 2015, um doente Catel-Manzke-like (hiperfalangia bilateral do segundo dedo, falange delta unilateral do polegar, défice de crescimento, cardiopatia e anomalias vertebrais) não tinha variantes nos genes conhecidos após o exoma, numa altura em que KYNU ainda não estava associado ao fenótipo [28].

6.6. Outras causas de sequência de Robin

A sequência de Robin isolada e as síndromes de Stickler, deleção 22q11.2, Treacher Collins, Nager, cerebro-costo-mandibular, associada a SATB2 e TARP, entre outras, têm mãos normais ou anomalias diferentes (por exemplo, hiatos costais na síndrome cerebro-costo-mandibular) [31, 42]. A radiografia normal das mãos não exclui TGDS, mas a combinação de mãos normais com outros sinais sindrómicos orienta para essas entidades [4, 18].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido à causa nem para a síndrome de Catel-Manzke nem para as formas por KYNU, e nenhum medicamento tem autorização da Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para estas indicações [8, 9]. A gestão é dirigida às manifestações e, no lactente, centra-se na sequência de Robin: o suporte respiratório da obstrução da via aérea, a correção cirúrgica da fenda palatina e da cardiopatia e o seguimento ortopédico são as intervenções descritas nos livros de referência [1, 2]. Não há diretriz específica da síndrome de Catel-Manzke. A diretriz europeia da sequência de Robin, publicada em 2024 pela Rede Europeia de Referência ERN CRANIO, exclui do seu âmbito a sequência de Robin sindrómica confirmada; as suas recomendações aplicam-se aqui por analogia, porque a fisiopatologia da obstrução, da alimentação e da fenda é a mesma, e essa extrapolação está declarada em cada ponto [20]. A gestão da forma por KYNU segue a GeneReviews da CNDD, que também não se apoia em diretrizes clínicas publicadas [8].

7.2. Parto e estabilização neonatal

Quando a sequência de Robin é suspeita no pré-natal, a diretriz europeia recomenda programar o parto com a presença de um médico com experiência em via aérea neonatal difícil e preparar uma equipa de risco que inclua otorrinolaringologia, anestesia pediátrica e neonatologia, idealmente numa unidade com experiência em sequência de Robin ou em articulação com ela [20]. O recém-nascido em dificuldade respiratória grave estabiliza-se segundo os algoritmos de reanimação pediátrica e neonatal; a intubação endotraqueal é uma medida de suporte de vida e uma ponte para a decisão definitiva quando as medidas não cirúrgicas falham [20]. Na série TGDS, um recém-nascido precisou de intubação e ventilação logo após o nascimento [3].

7.3. Obstrução da via aérea

A diretriz europeia recomenda rastrear os problemas respiratórios com avaliação clínica regular e oximetria contínua, fazer uma polissonografia basal a todos os recém-nascidos com suspeita de sequência de Robin, repeti-la para avaliar o resultado do tratamento ou uma deterioração, e fazer nasoendoscopia flexível a todos para identificar todos os níveis de obstrução, com a decisão terapêutica tomada pela equipa multidisciplinar [20]. O tratamento não cirúrgico vem primeiro: decúbito ventral ou lateral com oximetria contínua, também no domicílio, como primeira linha (consenso de 85%), tubo nasofaríngeo, placa palatina e pressão positiva contínua na via aérea; o painel concordou (100%) que o benefício do decúbito ventral tem de ser ponderado com o risco de morte súbita do lactente, e (75%) que nenhuma intervenção não cirúrgica demonstrou superioridade, pelo que a escolha depende da eficácia e da experiência local [20]. Se a apneia obstrutiva não for controlada, a diretriz recomenda escalar o suporte e, quando a intervenção não cirúrgica ainda for necessária aos 6–9 meses, reavaliar com os pais a continuação ou a mudança para cirurgia [20].

Nos casos que não respondem, a diretriz recomenda distração osteogénica mandibular ou traqueostomia, depois de excluir obstrução abaixo da base da língua; a glossopexia é uma alternativa em centros com experiência, mas os resultados respiratórios e alimentares são melhores com a distração; e recomenda considerar a traqueostomia em vez da distração nos doentes sindrómicos, de baixo peso ao nascer ou com compromisso neurológico [20]. Na distração, recomenda sobrecorrigir, por causa da perturbação intrínseca do crescimento mandibular na sequência de Robin, e planear em três dimensões quando se usa um dispositivo interno [20]. Na síndrome de Catel-Manzke estão descritas a traqueostomia (dois lactentes, um deles com ventilação noturna), a supraglotoplastia por faringo/laringomalácia e a distração mandibular [3, 25]. A diretriz não distingue a síndrome de Catel-Manzke das restantes formas sindrómicas, e as fontes consultadas não comparam resultados de distração e traqueostomia nesta síndrome.

7.4. Alimentação e crescimento

A diretriz europeia recomenda protocolos padronizados de avaliação alimentar desde a primeira observação, curvas de crescimento padronizadas, consulta de dietética e avaliação por terapeuta da fala em todos os lactentes com sequência de Robin, e registo da ingestão e do crescimento (peso, comprimento e perímetro cefálico) para avaliar as intervenções, com vigilância mais apertada durante as cirurgias [20]. O tratamento começa por fórmulas hipercalóricas, passa para sonda nasogástrica quando a ingestão oral modificada é insuficiente e para gastrostomia quando a obstrução da via aérea não responde às intervenções; a diretriz sublinha que a intervenção respiratória faz parte da estratégia nutricional e que a glossopexia e a distração têm riscos alimentares próprios no pós-operatório [20]. O estudo da deglutição e da função esofágica (eletromiografia, avaliação endoscópica com fibra ótica, monitorização esofágica) pode orientar a equipa nos casos graves [20]. O lactente de 2015 ilustra esta sequência: a disfagia faríngea e o atraso ponderal grave não responderam à densificação calórica, a gastrostomia foi colocada aos 2,5 meses e o peso só recuperou depois da traqueostomia [25].

7.5. Fenda palatina, fala, audição e dentes

A palatoplastia está descrita na série TGDS (por exemplo, aos 13 meses numa doente) e é uma das intervenções principais indicadas pelo Bone Dysplasias [1, 4]. A diretriz europeia, com consenso de 70,5%, considera adequado fazer uma polissonografia antes da palatoplastia, para prever se a cirurgia vai induzir ou agravar a obstrução, e usar os seus resultados para decidir o tipo e o momento da cirurgia; com consenso de 82%, considera adequado repetir a polissonografia pelo menos 3 meses depois da cirurgia palatina ou de correção da fala; e recomenda evitar a faringoplastia, que pode induzir ou fazer recorrer a apneia obstrutiva [20]. A fala exige estimulação precoce antes e depois da palatoplastia, avaliação formal por terapeuta especializado em fendas aos 2 e aos 3 anos e rastreio a partir dos 5 anos até ao fim do crescimento, pelo menos de 5 em 5 anos [20]. A diretriz recomenda uma consulta dentária aos 5–6 anos com ortopantomografia para rastrear hipodontia e revisão semestral até à maturidade esquelética, e informar os pais de que podem surgir problemas funcionais e estéticos na maturidade, tratáveis com cirurgia de avanço mandibular e maxilar [20]. As otites de repetição podem exigir miringotomia com tubos [25].

7.6. Cardiopatia

As cardiopatias da forma TGDS são habitualmente defeitos septais, por vezes com encerramento espontâneo, e tratam-se segundo as indicações habituais; a correção cirúrgica é uma das intervenções principais referidas pelo Bone Dysplasias [1, 3, 25]. Na forma por KYNU, as cardiopatias são complexas e exigem cirurgia por estádios (Norwood, conexão cavopulmonar, Fontan) e seguimento do ritmo: um doente teve bloqueio auriculoventricular completo aos 13 anos e uma doente precisou de pacemaker depois da cirurgia [6, 7]. Uma origem anómala da artéria coronária esquerda não diagnosticada causou descompensação ventricular durante a cirurgia de uma doente KYNU, e a GeneReviews inclui essa anomalia entre as cardiopatias da CNDD [6, 8].

7.7. Ortopedia e mãos

O seguimento ortopédico destina-se à doença de Perthes, ao genu valgum, à displasia da anca, à hipermobilidade articular, à escoliose e às deformidades torácicas [2–4]. Na série TGDS estão descritas uma osteotomia bilateral por genu valgum aos ~20 anos, uma osteotomia femoral bilateral por displasia da anca aos 9 anos e uma doença de Perthes bilateral com recuperação incompleta [3, 4]. A deformidade do indicador é ortopédica e não ameaça a vida; uma doente fez tratamento de exercício para as deformidades falângicas, e as fontes consultadas não descrevem resultados de correção cirúrgica do indicador nesta síndrome [4, 9].

7.8. Forma por KYNU e outras CNDD

A GeneReviews recomenda, depois do diagnóstico de CNDD, medir peso, comprimento e perímetro cefálico, procurar fenda palatina, fazer avaliação audiológica, radiografias de toda a coluna (com tomografia se houver suspeita de anomalia cervical), ecografia da coluna ou ressonância perante estigmas sagrados, ecocardiograma, ecografia renal e vesical, ecografia abdominal (poliesplenia, hepatomegalia), avaliação do desenvolvimento e neurológica (ressonância cerebral perante convulsões, microcefalia ou achados neuromusculares), hormona estimulante da tiroide (TSH) e tiroxina livre, cálcio total com paratormona (PTH) se baixo e avaliação oftalmológica basal [8]. Recomenda ainda tratar de forma habitual as cardiopatias, a fenda palatina, as anomalias dos membros, a escoliose, a medula presa, as anomalias renais, a fístula traqueoesofágica, a estenose pilórica, a membrana laríngea, a poliesplenia, o estrabismo e a ptose, bem como a hipoacusia, o atraso do desenvolvimento, a epilepsia, o hipotiroidismo e o hipoparatiroidismo [8]. Inclui terapia ocupacional, terapia alimentar (alimentos espessados ou arrefecidos, sonda nasogástrica ou gastrostomia nos casos graves) e avaliação para comunicação aumentativa e alternativa [8]. Nos doentes com rim único ou função renal diminuída, recomenda evitar fármacos nefrotóxicos [8]. A epilepsia trata-se com antiepiléticos habituais, nenhum dos quais demonstrou eficácia específica nesta doença [8]. Na doente KYNU com epilepsia de tipo Lennox-Gastaut, o valproato e o levetiracetam melhoraram as alterações eletroencefalográficas e as crises, num relato de caso que não estabelece um tratamento específico [6].

Os precursores do NAD+ e a piridoxina não são um tratamento estabelecido, e a evidência é escassa. Em ratinhos nulos para Haao ou Kynu, a prevenção do défice de NAD durante a gestação, com suplementação materna de niacina (termo que abrange o ácido nicotínico, a nicotinamida, o ribósido de nicotinamida e o mononucleótido de nicotinamida), evitou as malformações [19, 21]. A GeneReviews de 2023 não recomenda niacina, e uma suplementação iniciada depois do nascimento não pode reverter malformações já formadas [8, 37]. Em 2025, Goorden e colaboradores descreveram o primeiro tratamento de doentes com défice de cinureninase: dois lactentes receberam nicotinamida oral desde as 2–3 semanas de vida e piridoxina (vitamina B6, cofator da cinureninase) acrescentada semanas depois, por via intravenosa quando a via oral não era possível [19]. As doses foram baseadas no formulário pediátrico neerlandês e não em estudos de dose-resposta [19].

Fonte: Goorden e colaboradores, 2025 [19]. Trata-se de uma série de dois casos, sem grupo de comparação e com seguimento curto, e o uso é fora de indicação. Os mesmos autores citam quatro doentes com défice de NADSYN1 tratados durante 6–10 semanas com nicotinamida entre 100 e 400 mg/dia, com efeito pequeno sobre o NAD+ e sem efeitos adversos relatados [19]. Preferem a nicotinamida ao ácido nicotínico por causa do rubor cutâneo deste, lembram que doses elevadas e prolongadas de nicotinamida podem inibir por retroação as enzimas consumidoras de NAD+, que o ribósido e o mononucleótido de nicotinamida têm biodisponibilidade limitada e não existem em grau farmacêutico em todos os países, e propõem, para os doentes tratados, avaliação motora, cognitiva, do crescimento e do esqueleto no início e depois anualmente, monitorização dos metabolitos da cinurenina no sangue e na urina e rastreio de toxicidade da suplementação prolongada [19]. Consideram também que os doentes com CNDD correm risco de pelagra (diarreia, dermatite e demência) quando a ingestão de niacina é limitada, como na doença aguda e no jejum, e que nessas situações está indicada a administração intravenosa de vitaminas B3 e B6; descrevem episódios graves de dermatite pelagroide em dois doentes com défice de NADSYN1 [19]. Ehmke e colaboradores tinham considerado incerto, em 2020, se a suplementação melhoraria o desenvolvimento ou se havia risco de pelagra, lembrando que 1 mg de niacina equivale a 60 mg de triptofano e que, depois do nascimento, cerca de metade dos equivalentes de niacina provém do triptofano [6].

Não existe uma diretriz que fixe doses, pelo que as doses da série de 2025 são a única referência publicada para esta indicação. A comparação com os rótulos nacionais faz-se com reservas. No Infomed, a pesquisa pela denominação «nicotinamida» não devolveu nenhum medicamento autorizado em Portugal na data da consulta. Para a piridoxina, o resumo das características do medicamento (RCM) da Piridoxina Labesfal® (comprimidos de 40 mg; existe também solução injetável de 150 mg/ml) indica, na carência de piridoxina, 5 a 25 mg/dia por via oral durante 3 semanas, até 150 mg/dia sem exceder 3 semanas, e, nos distúrbios hereditários do metabolismo dos aminoácidos, 100 a 500 mg/dia; as doses da série de 2025 (25–50 mg/dia num lactente) estão fora das indicações aprovadas [19, 52]. O mesmo RCM contraindica a piridoxina intravenosa em doentes com doença cardíaca e associa a administração prolongada de doses elevadas a neuropatia periférica grave, duas advertências relevantes numa doença em que quase todos os doentes têm cardiopatia e em que os lactentes de 2025 receberam piridoxina intravenosa durante a cirurgia [8, 19, 52]. A decisão de tratar deve ser tomada caso a caso, num centro com experiência em doenças hereditárias do metabolismo, com consentimento informado para uso fora de indicação.

7.9. Situação regulamentar e ensaios

Fonte: ClinicalTrials.gov, interface de programação v2, consulta de 31 de outubro de 2026; GeneReviews da CNDD [8].

7.10. Novidades recentes (2025–2026)

A publicação de Goorden e colaboradores (online a 19 de julho de 2025) fica pouco antes da janela de 12 meses que termina em outubro de 2026, mas é a única experiência terapêutica humana publicada [19]. As fontes consultadas não registam comunicados, pedidos regulatórios nem ensaios clínicos para a síndrome de Catel-Manzke ou para a CNDD no período. Os autores do trabalho de 2025 consideram que conhecer a função da TGDS ajudará a interpretar variantes e o aconselhamento genético; a ideia de reativar enzimas com metabolitos é, por agora, uma hipótese sem aplicação clínica [29].

7.11. Anestesia, perioperatório, gravidez e transição

A via aérea difícil acompanha os doentes com sequência de Robin em cada anestesia, sobretudo antes da palatoplastia, da distração mandibular e da cirurgia cardíaca; a diretriz europeia associa a presença de anestesia pediátrica à equipa desde o parto, e a polissonografia antes e depois da cirurgia palatina documenta o risco respiratório [20]. Na forma por KYNU com rim único ou insuficiência renal, os fármacos nefrotóxicos devem ser evitados também no perioperatório [8]. As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com síndrome de Catel-Manzke; o doente original teve dois filhos saudáveis [3]. A transição para cuidados de adultos deve manter o seguimento ortopédico e, quando indicado, maxilofacial, porque a diretriz europeia prevê cirurgia de avanço mandibular e maxilar na maturidade esquelética [2, 20].

7.12. Síntese das recomendações aplicáveis

As fontes consultadas não registam recomendações de sociedades específicas para a síndrome de Catel-Manzke nem divergências publicadas sobre estas condutas; a diretriz europeia não abrange formalmente a Robin sindrómica, e os seus autores reconhecem que a evidência sobre a via aérea é sobretudo observacional, com estudos que nem sempre separam a Robin isolada da sindrómica [20]. Existem também consensos de outras sociedades sobre a sequência de Robin.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e risco de recorrência

A síndrome de Catel-Manzke associada a TGDS e as formas por KYNU são autossómicas recessivas [1, 2, 8]. Quando os dois pais são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho sem a variante [8]. Os pais devem ser testados para confirmar que ambos são portadores, porque isso define o risco [8]. Se apenas um progenitor tiver a variante, com paternidade e maternidade confirmadas, as hipóteses são uma variante de novo no probando ou num progenitor em mosaico; se o probando parecer homozigótico, há que considerar uma deleção no outro alelo não detetada pela sequenciação ou uma isodissomia uniparental [8]. A isodissomia não é teórica nesta família de doenças: a criança de 2021 era homozigótica para a deleção do exão 5 de KYNU porque herdou duas cópias do cromossoma 2 materno, e a mãe era a única portadora; nesse cenário, o risco de recorrência é muito inferior aos 25% [7]. Os heterozigóticos não têm manifestações [8].

8.2. Antecedentes obstétricos

Várias famílias tinham perdas gestacionais prévias: três abortos espontâneos do primeiro trimestre na mãe do lactente de 2015, dois abortos precoces nos pais de um dos indivíduos de 2020 e, numa família KYNU, dois abortos espontâneos e uma nado-morta a termo com achados semelhantes aos da probanda [4, 6, 25]. Nenhuma destas perdas foi estudada geneticamente, e as fontes não permitem atribuí-las à doença [4, 25]. No ratinho, a inativação completa de Tgds é letal no início da embriogénese [29].

8.3. Teste de familiares, portadores e consanguinidade

Identificadas as variantes, pode oferecer-se teste de portadores aos familiares, e a GeneReviews da CNDD recomenda clarificar o estado genético dos irmãos aparentemente assintomáticos, mais velhos ou mais novos, para procurar malformações ocultas (cardíacas, renais, vertebrais) [8]. O teste de portadores no parceiro de um portador conhecido é adequado, sobretudo havendo consanguinidade, que estava presente nas duas famílias turcas com formas KYNU e ausente nas 11 famílias TGDS da série de 2020 [4, 6, 8]. Na Europa, a frequência alélica de c.298G>T é de cerca de 0,1% nos europeus não finlandeses do gnomAD, o que permite estimar o risco de um adulto afetado ou portador ter um parceiro portador desta variante, mas não da totalidade das variantes de TGDS [3, 36].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [8]. A ecografia pode mostrar retrognatia, fémur curto, edema da nuca, cardiopatia ou pé boto, mas um exame normal não exclui a doença, e a hiperfalangia pode não ser visível no segundo trimestre [2, 4, 26]. O aconselhamento genético e a discussão das opções reprodutivas devem idealmente acontecer antes da gravidez, e a GeneReviews recomenda oferecê-los aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o ser [8]. Para as famílias com CNDD, a suplementação materna com precursores do NAD+ na gravidez seguinte não tem eficácia demonstrada no ser humano e foi considerada especulativa em 2021 [7, 21]. Na família neerlandesa de 2025, a equipa ponderou e recusou suplementação materna em dose elevada durante a gravidez do lactente afetado por risco de toxicidade materna, e o lactente nasceu com malformações apesar de a mãe tomar desde o início um multivitamínico com 33 mg de nicotinamida por dia; na gravidez seguinte, a mãe tomou por iniciativa própria ribósido de nicotinamida (300 mg três vezes por dia desde as 3 semanas, reduzidos para 200 mg duas vezes por dia às 10 semanas) com o mesmo multivitamínico, sem efeitos adversos e com enzimas hepáticas normais; a filha não tinha a doença, pelo que o caso informa apenas sobre a tolerância [19].

8.5. Menores

Na forma por KYNU e nas outras CNDD, a GeneReviews recomenda esclarecer cedo o estado genético dos irmãos menores aparentemente saudáveis, porque o diagnóstico leva à pesquisa de malformações ocultas com benefício clínico [8]. O teste de portador com finalidade reprodutiva insere-se no aconselhamento que a GeneReviews recomenda oferecer aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o ser [8]. Os portadores heterozigóticos de variantes TGDS são saudáveis [3, 25].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

A Orphanet classifica a síndrome com prevalência pontual mundial inferior a 1 por 1 000 000 e regista 33 casos, um número que se refere à síndrome clínica e inclui casos anteriores ao gene; o subgrupo com confirmação TGDS é menor [5, 9]. O Smith estima 1 por 1 000 000 nascimentos e mais de 30 doentes descritos, e Miller e colaboradores contavam cerca de 40 em 2020 [2, 18]. Os dados com confirmação molecular resumem-se a 11 indivíduos em 2020 (incluindo um feto), a casos isolados posteriores e a uma coorte de cinco indivíduos em 2025, parcialmente sobreposta [4, 18, 29]. Numa revisão sistemática de 107 estudos genéticos da sequência de Robin, TGDS foi encontrado em 12 indivíduos com sequência de Robin não isolada [42]. Estas contagens medem casos publicados e não a frequência populacional.

9.2. Populações e efeito fundador

A variante c.298G>T é a mais frequente e, pelo haplótipo partilhado, tem provavelmente origem fundadora europeia; os doentes com a variante tinham ascendência alemã, francesa, neerlandesa, checa e britânica/sul-americana, e o feto de 2017 tinha origem russa [3, 4, 25]. No gnomAD v4.1, a frequência alélica é de 0,100% nos europeus não finlandeses e muito menor noutras populações (0,017% nos africanos e afro-americanos nos exomas, 0,003% nos latino-americanos, ausente nos asiáticos do leste) [36]. Ehmke e colaboradores estimaram, a partir de uma taxa de portadores de 0,002 na Europa, cerca de um homozigótico por milhão, o que torna a frequência da síndrome dependente da ascendência [3, 9]. Há doentes de outras origens com variantes diferentes: um doente de origem camaronesa com duas variantes privadas e os doentes neerlandeses com c.700T>C [3, 4]. As formas por KYNU com hiperfalangia foram descritas num doente de origem caribenha, em duas famílias turcas consanguíneas e numa criança de pais não consanguíneos com isodissomia materna; os doentes com défice de cinureninase de 2025 eram um lactente neerlandês e um lactente afegão de pais consanguíneos, os primeiros diagnosticados nos Países Baixos [6, 7, 19]. Num desses lactentes, a variante materna c.256dup tinha 250 heterozigóticos em 1 179 312 europeus não finlandeses do gnomAD v4.1 [19]. A CNDD, com os três genes, somava 27 indivíduos de 25 famílias em 2023 [8].

9.3. Lacunas geográficas

As fontes consultadas não incluem casos de Portugal nem do Brasil, nem dados de frequência da variante fundadora nestas populações; a coorte de 2014 inclui um doente de ascendência britânica e sul-americana sem país especificado [3]. A diretriz europeia da sequência de Robin contou com representantes de centros de Portugal na sua elaboração [20]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes.

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A ERN CRANIO (https://www.ern-cranio.eu/), dedicada às anomalias craniofaciais e às doenças otorrinolaringológicas raras, publicou a diretriz europeia da sequência de Robin e recomenda a centralização dos cuidados em centros de referência [20]. A ERN BOND (https://ernbond.eu/) cobre as doenças ósseas raras e a ERN ITHACA (https://ern-ithaca.eu/) as síndromes malformativas e a deficiência intelectual. Entre as associações citadas pelo Oxford Desk Reference contam-se a Cleft Lip and Palate Association (CLAPA, Reino Unido), a American Cleft Palate–Craniofacial Association (ACPA), a Contact a Family e a Pierre Robin Network [31]. A diretriz europeia recomenda informar os pais cedo sobre as organizações de doentes e proporcionar contacto entre pares [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Lactente com sequência de Robin sem fenda e hiperfalangia (Pferdehirt e colaboradores, 2015)

Um rapaz nasceu às 38 semanas e 4 dias, de parto vaginal sem complicações, filho de uma mãe de 29 anos com três abortos espontâneos do primeiro trimestre sem causa conhecida e um filho saudável do mesmo pai; o pai tinha ascendência alemã e a mãe checa, sem consanguinidade conhecida, e as ecografias pré-natais tinham sido normais [25]. O atraso de crescimento começou às 3 semanas e, aos 2 meses, o z do peso era −8,22 (curvas da Organização Mundial da Saúde), apesar do aumento da densidade calórica e da terapia alimentar [25]. O estudo da deglutição com bário modificado mostrou disfagia faríngea e fadiga com as refeições, e foi colocada uma gastrostomia aos 2,5 meses; foi também diagnosticado refluxo gastroesofágico [25]. Num internamento por atraso ponderal, foram notados estridor e dessaturações até 85%; a otorrinolaringologia diagnosticou faringomalácia e laringomalácia graves e fez uma supraglotoplastia [25]. Aos 6 meses tinha apneia do sono mista e insuficiência respiratória por hipotonia da via aérea e fraqueza orofaríngea, e aos 7 meses fez traqueostomia com ventilação noturna; teve ainda miringotomia com tubos por otites de repetição [25].

Aos 12 meses pesava 8,42 kg (z −1,22), media 72,4 cm (z −1,36) e tinha perímetro cefálico de 45,9 cm (z −0,13); fazia a maior parte das calorias por gastrostomia e tolerava pequenas quantidades por via oral [25]. O exame mostrava suturas cavalgadas proeminentes, nariz de aspeto tubular com ponte nasal alta e narinas estreitas, retrognatia, palato alto e estreito com pequeno sulco do palato mole posterior, anquiloglossia, edema palpebral ligeiro com proptose, dedos longos, indicadores desviados e sobrepostos e pectus ligeiro [25]. A radiografia da mão direita mostrava uma falange proximal do segundo dedo ligeiramente hipoplásica com um osso adicional na base e desvio radial do indicador; a radiografia lateral da coluna mostrava «beaking» anterior de L2 e L3; o ecocardiograma aos 3 meses mostrou um foramen oval patente e um canal arterial pequenos, resolvidos aos 6 meses; o exame neurológico e a ressonância cerebral eram normais, e o cariótipo, o array, os ácidos gordos de cadeia muito longa e o painel lisossomal eram normais [25]. A sequenciação de TGDS por Sanger mostrou homozigotia para c.298G>T p.(Ala100Ser) (NM_014305.4), com os dois pais heterozigóticos [10, 25]. A figura 1 do artigo reúne a fotografia facial, a radiografia da mão e o eletroferograma da família: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4563870/figure/f0005/ [25].

Os autores atribuíram o atraso ponderal às complicações da sequência de Robin, porque o peso melhorou com a gastrostomia e a traqueostomia, e situaram o doente no extremo grave do espetro TGDS [25]. O caso mostra que a ausência de fenda não exclui a síndrome, que a obstrução pode ter vários níveis (base da língua, faringe e laringe) e que a mesma variante homozigótica do doente original de Catel e Manzke, com evolução favorável aos 52 anos, pode acompanhar um quadro neonatal grave [3, 25]. A sequência de intervenções corresponde à escalada prevista pela diretriz europeia (suporte nutricional, avaliação de todos os níveis de obstrução e traqueostomia num doente sindrómico com obstrução abaixo da base da língua), publicada depois do caso [20].

10.2. Caso de comparação: forma por KYNU com hiperfalangia e cardiopatia (Ehmke e colaboradores, 2020)

Um rapaz de origem caribenha, nascido às 36 semanas com 2900 g (−2,16 DP), teve um coração esquerdo hipoplásico diagnosticado logo após o parto e operado até à circulação de Fontan; a baixa estatura tornou-se evidente aos 2 anos e o desvio radial com clinodactilia dos indicadores levou a radiografias que mostraram um centro epifisário supranumerário bilateral na base da falange proximal do indicador e ao diagnóstico clínico de síndrome de Catel-Manzke aos 10 anos [6]. Tinha atraso motor e da linguagem sem défice cognitivo na avaliação formal, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, microretrognatia com palato alto, vértebras em borboleta em T10–T11 com escoliose e, aos 13 anos e 3 meses, bloqueio auriculoventricular completo tratado com pacemaker [6]. O array mostrou uma deleção materna de 85 kb (exões 1–8 de KYNU), o exoma uma variante não materna NM_003937.3:c.1282C>T p.(Arg428Trp), e a metabolómica e os ácidos orgânicos urinários mostraram aumento da 3-hidroxicinurenina e do ácido xanturénico [6, 10]. A figura 1 do artigo mostra as mãos, a face e a coluna deste e dos outros dois doentes: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10521254/figure/F1/ [6]. A cardiopatia complexa e as anomalias vertebrais, sem Robin completa, são os elementos que distinguem esta forma da síndrome associada a TGDS [6, 7].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico da síndrome de Catel-Manzke associada a TGDS depende sobretudo da gravidade da obstrução da via aérea no primeiro ano e, numa minoria, da cardiopatia [1, 2]. Ultrapassado esse período, os doentes descritos desenvolvem-se normalmente: o atraso do desenvolvimento estava ausente nos 8 doentes TGDS avaliados na comparação de 2020, a grande maioria dos sobreviventes tem inteligência normal, e o crescimento pode normalizar quando o atraso inicial era secundário à via aérea [1, 2, 6, 25]. Uma parte dos doentes mantém baixa estatura, por vezes desproporcionada e marcada (−4,4 DP numa adolescente) [4]. A idade adulta está documentada até aos 52 anos, com complicações ortopédicas (doença de Perthes, genu valgum, displasia da anca), escoliose, braquimetacarpia e hipoacusia, e com descendência [3, 4]. Com a idade, o ossículo do indicador funde-se com a falange proximal [2, 3]. As fontes consultadas não fornecem dados de sobrevivência nem de mortalidade além de uma interrupção de gravidez na série molecular [6].

Na forma por KYNU, o prognóstico é o da CNDD e depende das malformações: as cardiopatias são complexas e exigem cirurgia por estádios, a função renal pode estar diminuída desde a infância, e o atraso do desenvolvimento é mais frequente [6–8]. Dos dois lactentes descritos em 2025, um morreu aos 4 meses de sépsis e o outro tinha desenvolvimento normal aos 8 meses [19]. Na CNDD em conjunto, dos nove não sobreviventes conhecidos em 2023, cinco foram interrupções ou perdas gestacionais e quatro morreram no primeiro ano por malformações graves, e o doente vivo mais velho tinha 30 anos [8].

11.2. Tabela de vigilância

A tabela combina as recomendações da diretriz europeia da sequência de Robin, aplicadas por analogia, com as da GeneReviews da CNDD para a forma por KYNU e com o seguimento ortopédico indicado nos livros de referência. As fontes consultadas não definem limiares numéricos de ação específicos da síndrome; os limiares indicados são os das fontes.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Catel-Manzke é uma doença autossómica recessiva rara, descrita por Catel em 1961 e caracterizada radiologicamente por Manzke em 1966, que associa a sequência de Robin a uma hiperfalangia bilateral do indicador: um ossículo acessório entre o segundo metacarpo e a falange proximal provoca desvio radial na base e clinodactilia ulnar do dedo [2, 3]. Desde 2014 sabe-se que a causa principal são variantes bialélicas em TGDS, com uma variante fundadora europeia, c.298G>T p.(Ala100Ser), presente em cerca de dois terços dos alelos dos primeiros doentes e com frequência alélica de 0,1% nos europeus não finlandeses [3, 25, 36]. Em 2025 ficou esclarecido que a TGDS produz um metabolito que reativa a UXS1 quando esta fica bloqueada com NADH, e que a sua falta compromete a síntese de UDP-xilose e de glicanos necessários ao esqueleto, o que integra a síndrome no grupo das doenças da síntese de proteoglicanos, ao lado das displasias de Desbuquois, da deficiência de gPAPP e da síndrome de Temtamy [29, 32].

O fenótipo é mais largo do que a definição clássica. A sequência de Robin é quase constante, mas a fenda palatina e a hiperfalangia podem faltar; a baixa estatura, por vezes desproporcionada, é frequente; a cardiopatia afeta uma minoria e costuma ser simples; e a inteligência é habitualmente normal [4, 6, 18]. O fenótipo clínico é heterogéneo: variantes bialélicas em KYNU, gene da via de síntese do NAD, causam uma forma com hiperfalangia, cardiopatia complexa, anomalias vertebrais e renais e atraso do desenvolvimento, que pertence à perturbação congénita por défice de NAD e se reconhece pelo ácido xanturénico urinário; variantes em IMPAD1 e casos sem causa identificada completam o grupo Catel-Manzke-like [6–8, 27].

Na prática, cada recém-nascido com sequência de Robin deve ter os indicadores examinados e radiografados, ser referenciado cedo a genética clínica e ter um estudo de CNV e de um painel de genes da Robin que inclua TGDS; uma forma com malformações cardíacas, vertebrais ou renais deve alargar o estudo a KYNU, HAAO e NADSYN1 [8, 9, 20]. Não há tratamento dirigido nem ensaios clínicos; a gestão segue, por analogia, a diretriz europeia da sequência de Robin para a via aérea, a alimentação, a fenda, a fala e os dentes, e acrescenta o seguimento ortopédico e, na forma por KYNU, a vigilância renal, auditiva, oftalmológica e endócrina da GeneReviews [2, 8, 20]. Na forma por KYNU, a prevenção com niacina tem apenas dados em ratinhos, e o tratamento pós-natal com nicotinamida e piridoxina está descrito em dois lactentes, fora de indicação e com seguimento curto [8, 19, 21]. O aconselhamento genético segue a herança recessiva, com atenção às isodissomias uniparentais e à frequência da variante fundadora nas populações europeias [7, 36].

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