Síndrome de Carey-Fineman-Ziter e Miopatias Congénitas por MYMK e MYMX

Miopatias congénitas por défice de fusão de mioblastos: síndrome de Carey-Fineman-Ziter tipo 1 (MYMK, myomaker) e tipo 2 (MYMX, myomixer), com fraqueza facial congénita, sequência de Robin e hipoplasia muscular generalizada

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original

Em 1982, John C. Carey, Robert M. Fineman e Fred A. Ziter publicaram no Journal of Pediatrics uma análise da sequência de Robin como consequência de malformações, displasias e doenças neuromusculares, em que descreveram uma família com uma doença neuromuscular distinta que incluía a sequência de Robin [21]. Os dois irmãos afetados tinham fraqueza facial bilateral marcada, sequência de Robin (hipoplasia mandibular, hipoglossia e fenda palatina), incapacidade de abduzir por completo ambos os olhos, dismorfismo facial característico, hipoplasia muscular generalizada com hipotonia e fraqueza proximal ligeira, atraso de crescimento, atraso dos marcos motores, escoliose e inteligência normal [2]. Ambos necessitaram de alimentação por sonda durante meses, mantiveram peso e estatura abaixo do normal, e os autores propuseram que a paralisia do VII par alterasse o movimento mandibular e conduzisse à hipoplasia da mandíbula e à sequência de Robin [8]. No seguimento publicado por Carey em 2004, resumido no OMIM, os dois irmãos tinham sido operados com hastes vertebrais por escoliose grave na adolescência, a irmã desenvolvera doença pulmonar restritiva e morrera de pneumonia aos 37 anos e o irmão tinha uma perturbação gastrointestinal prolongada com atrofia vilositária em biópsia [3, 8, 22]. Em 2017 confirmou-se que ambos tinham hipoventilação noturna, doença pulmonar restritiva e hipertensão pulmonar depois dos 35 anos [2].

1.2. Literatura clínica anterior à identificação dos genes

Entre 1993 e 2016 foram descritas crianças com o diagnóstico clínico de síndrome de Carey-Fineman-Ziter (CFZS). Schimke e colaboradores relataram em 1993 um rapaz de 27 meses com miopatia congénita generalizada inespecífica, sequência de Moebius, sequência de Robin e atraso de crescimento, que consideraram o terceiro caso, propuseram o nome «miopatia congénita não progressiva com sequência de Moebius e sequência de Robin» e sugeriram herança autossómica recessiva [23]. Baraitser e Reardon descreveram em 1994 o quarto caso conhecido e sublinharam a hipotonia, a fraqueza, a oftalmoplegia e o quadro semelhante ao de Moebius [24]. Ryan, Marshall e FitzPatrick relataram em 1999 um par de irmãos escoceses com micrognatia, sequência de Moebius, miopatia generalizada, macrocefalia relativa e atraso do desenvolvimento, e acrescentaram a escoliose, o pé boto equinovaro e uma miopatia primária inespecífica como manifestações relevantes [25]. Em 2004, um número do American Journal of Medical Genetics reuniu um lactente com hipoplasia da ponte, hidronefrose unilateral, hipospádias glandular e atrofia das fibras tipo 1 [8, 26], um rapaz com miopatia congénita grave, sequências de Möbius, Poland e Robin, estenose laríngea e atraso grave do desenvolvimento [27] e uma série de nove crianças não aparentadas com sequência de Moebius, complexo de Robin em seis e hipotonia, algumas com hipoventilação primária e anomalias acrais [28]. Verloes e colaboradores encontraram em duas crianças heterotopias neuronais e focos de necrose com microcalcificações no tronco cerebral, propuseram designar «fenótipo Robin-Möbius» uma variante da sequência de Moebius com envolvimento extenso do tronco cerebral e consideraram que a família original de Carey poderia corresponder a uma síndrome privada dentro desse espetro [28]. Carey discordou que os irmãos escoceses tivessem a mesma doença e, embora admitisse um espetro de associação entre as sequências de Moebius e de Robin, manteve a família original como entidade distinta, pela face característica; apontou ainda como genes candidatos o homólogo de Hoxb1 e o de Cacna1s, cuja mutação no ratinho causa disgenesia muscular com fenda palatina, miopatia e contraturas [8, 22]. Em 2016, Pasetti e colaboradores descreveram uma menina italiana de 21 meses com diagnóstico clínico de CFZS, dificuldade respiratória grave ao nascer, paralisia facial e oculomotora, ausência de deglutição, estenose laríngea, heterotopia subependimária, comunicação interauricular e abertura bucal limitada por desenvolvimento anómalo da articulação temporomandibular, sem anquilose verdadeira; o exoma não identificou a causa [8, 29].

Estes relatos clínicos misturavam doentes com paralisia do VI par, deficiência intelectual, crises epiléticas e lesões cerebrais com doentes de cognição normal e abdução ocular quase completa, o que levou a definição clínica a oscilar entre uma disgenesia do tronco cerebral e uma miopatia primária [2, 30].

1.3. Identificação molecular

Em 2017, Di Gioia e colaboradores sequenciaram o exoma de três famílias não consanguíneas, cada uma com dois irmãos afetados, incluindo a família original de Carey, e identificaram MYMK como o único gene com variantes recessivas raras comum às três [2]. MYMK codifica o myomaker, proteína de membrana específica do músculo descoberta em 2013 por Millay e colaboradores como ativador da fusão de mioblastos, sem a qual o ratinho morre perinatalmente por ausência de fibras multinucleadas [31]. O estudo de 2017 caracterizou a doença como miopatia congénita com fraqueza facial marcada, mostrou in vitro e no peixe-zebra que as variantes reduzem, sem abolir, a função do myomaker e alargou o espetro das miopatias congénitas aos defeitos de fusão celular [2]. Seguiram-se a descrição de um homem britânico de 69 anos com forma ligeira [13], de três irmãos suecos com hipertrofia marcada das fibras musculares [14] e de um rapaz espanhol com a primeira variante de splicing [30].

Em 2017 foi descoberto o segundo fusogénio muscular, um micropéptido de 84 aminoácidos designado myomixer por Bi e colaboradores [32], myomerger por Quinn e colaboradores [33] e minion por Zhang e colaboradores [34]. Em 2022, Ramirez-Martinez e colaboradores identificaram dois irmãos homozigóticos para uma variante sem sentido em MYMX com um fenótipo muito semelhante à CFZS, o que estabeleceu a CFZS2 [4], e em 2025 Rahman e colaboradores descreveram o terceiro e o quarto doentes [5].

1.4. Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM mantém duas entradas fenotípicas, 254940 para a forma por MYMK e 619941 para a forma por MYMX [8, 10]. A Orphanet agrupa ambas em ORPHA:1358, com o sinónimo «Myopathy-Moebius-Robin syndrome», classifica a entidade como síndrome malformativa de herança autossómica recessiva e início neonatal, e regista MYMK como gene com mutações germinativas causais e MYMX com mutações germinativas causais de perda de função [1]. A ontologia MONDO distingue o grupo (MONDO:0031415) dos tipos 1 (MONDO:0800437) e 2 (MONDO:0100292) [35].

Do ponto de vista neuromuscular, o 277.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), reunido em 2024 e publicado em 2026, adotou a sigla CMYO para as miopatias congénitas, definiu-as como doenças musculares genéticas de início perinatal ou na infância, com hipotonia e fraqueza em geral não ou lentamente progressivas e alterações histopatológicas estruturais não distróficas, e propôs uma nomenclatura que integra gene, modo de herança e histopatologia [15]. O workshop reuniu 26 participantes de 8 países e 5 continentes em Hoofddorp, nos Países Baixos, em junho de 2024, e partiu de duas constatações: a classificação tradicional pela anomalia estrutural dominante na biópsia tem grande sobreposição entre genes e já não serve doentes que muitas vezes não são biopsados, e o grupo inclui mais de 40 genes causais, com até 40% dos doentes sem diagnóstico molecular [15]. Na coorte do laboratório de Beggs, com 1110 indivíduos de 918 famílias, 70% tinham diagnóstico genético, 84% dos casos resolvidos dependiam de nove genes (ACTA1, DNM2, MTM1, NEB, RYR1, SELENON, TPM2, TPM3 e TTN) e as restantes 105 famílias com diagnóstico repartiam-se por 53 genes diferentes, o que coloca as formas por MYMK e MYMX entre as formas raras e ultrarraras [15]. A designação proposta enumera, por esta ordem, o modo de herança, o gene, a sigla CMYO e o achado histopatológico principal, como em «AR RYR1 CMYO with cores», isto é, miopatia congénita autossómica recessiva (AR) por RYR1 com cores; uma classificação paralela ordena os mesmos elementos a partir do termo miopatia congénita, e o termo só deve aplicar-se a quem tenha diagnóstico genético confirmado num gene de miopatia congénita ou histopatologia compatível, ficando «CMYO provável» como designação transitória [15]. O relatório não menciona MYMK, MYMX nem a CFZS; a aplicação do esquema, que os autores não fizeram para estes genes, daria uma designação do tipo «AR MYMK CMYO» seguida do achado histológico documentado, por exemplo a desproporção congénita de tipos de fibras (CFTD) [2, 15]. O workshop registou ainda que a Orphanet mantém para as miopatias congénitas apenas dois grupos baseados na histopatologia, em que muitas entidades recentes não cabem, e pediu à ClinGen, ao OMIM, à Orphanet e à 11.ª revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-11) que harmonizem a nomenclatura; a revisão das normas de cuidados e um novo algoritmo diagnóstico ficaram atribuídos a grupos de trabalho dedicados [15]. Ganassi e colaboradores incluíram a CFZS entre as «satellite cell-opathies» primárias, doenças em que a mutação compromete diretamente a função das células satélite, ao lado da miopatia congénita progressiva com escoliose por PAX7, da miopatia com rigidez espinal por SELENON, da miopatia de início precoce com arreflexia, dificuldade respiratória e disfagia (EMARDD) por MEGF10 e da miopatia por MYOD1 [36]. Uma revisão de 2025 agrupa MYMK, PAX7, MYOD1 e MEGF10 como miopatias congénitas por perturbação de passos sucessivos da biologia das células satélite, da especificação à fusão [37].

1.5. Definição das entidades e âmbito

A CFZS1 define-se como miopatia congénita autossómica recessiva por variantes bialélicas em MYMK, com fraqueza facial bilateral congénita, micro ou retrognatia, frequentemente com fenda palatina ou palato alto, hipoplasia muscular generalizada, atraso motor e cognição normal, sem paralisia do VI par [2, 3]. A CFZS2 corresponde ao fenótipo sobreponível causado por variantes bialélicas em MYMX [4, 5]. As duas formas constituem uma classe, a das miopatias congénitas por défice de fusão de mioblastos, distinta do fenótipo clínico «Robin-Möbius» sem confirmação molecular, que historicamente recebeu o mesmo nome e entra no diagnóstico diferencial [2, 28]. A sequência de Moebius e os distúrbios congénitos da inervação craniana, a sequência de Robin, a artrogripose múltipla congénita, as miopatias congénitas em geral, as miopatias relacionadas com RYR1, as miopatias nemalínicas, as síndromes miasténicas congénitas e a sequência de Poland, incluindo Poland-Möbius, entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A fusão de mioblastos e os dois fusogénios musculares

As fibras musculares esqueléticas são sincícios com centenas de núcleos, formados durante a embriogénese pela fusão de mioblastos mononucleados que migram do mesoderme pré-somítico para o local de formação do músculo; a multinucleação aumenta a capacidade transcricional do tecido e permite transmitir força entre inserções esqueléticas distantes [2, 4]. O myomaker é expresso à superfície dos mioblastos durante a fusão e depois desce; a sua sobre-expressão aumenta a fusão, a expressão forçada em fibroblastos leva-os a fundir-se com mioblastos e a sua atividade depende do citoesqueleto de actina [31]. O myomixer, identificado num rastreio genómico por CRISPR, coincide com a diferenciação, localiza-se na membrana, associa-se ao myomaker e, em conjunto com ele, induz a fusão de células que normalmente não se fundem [32]. O myomaker, proteína de sete passagens transmembranares, é necessário nas duas células que se fundem, enquanto o myomixer, de uma só passagem, basta numa delas [4]. Estudos de marcação celular resumidos no OMIM atribuem ao myomaker a etapa de hemifusão, em que os lípidos das duas membranas se misturam, e ao myomixer, através do seu ectodomínio, a abertura do poro de fusão [9, 11]. Ratinhos sem Mymk ou sem Mymx morrem ao nascer por falta de fibras multinucleadas funcionais, e a deleção de qualquer dos dois genes nas células satélite do adulto impede a regeneração muscular após lesão [4, 31]. Em mioblastos humanos, o myomaker é suficiente para uma fusão de baixo grau e o myomixer aumenta a eficiência até à formação de miotubos gigantes; o fator MyoD ativa a expressão de ambos através de caixas E nos respetivos promotores [38]. Estudos de 2026 mostraram que lípidos de ligação éter modulam a atividade do myomaker e que a sua elevação induz fusão mesmo sem myomerger, com exposição de fosfatidiletanolamina e fosfatidilserina à superfície celular, um mecanismo ainda restrito a células em cultura [39].

2.2. O gene MYMK e a proteína myomaker

MYMK localiza-se em 9q34.2, tem cinco exões e ocupa cerca de 10 kb na cadeia negativa (chr9:133514585–133524958, GRCh38); o símbolo anterior era TMEM8C [6, 9]. O transcrito MANE Select é NM_001080483.3 (ENST00000339996.4), que codifica NP_001073952.1, de 220 aminoácidos [2, 7]. O modelo topológico prevê sete domínios transmembranares, com o terminal amino extracelular e o terminal carboxilo intracelular [2].

2.3. O gene MYMX e o micropéptido myomixer

MYMX localiza-se em 6p21.1, tem cinco exões e o transcrito MANE Select é NM_001315494.2 (ENST00000573382.3), que codifica NP_001302423.1 [6, 7]. A proteína humana tem 84 aminoácidos: um segmento transmembranar N-terminal, um segmento extracelular de carga positiva e um segmento hidrofóbico curto com o motivo AxLyCxL, o único estritamente conservado entre espécies e necessário à fusão; os mamíferos têm ainda um segmento C-terminal hidrofílico ausente nos peixes e tartarugas [4].

2.4. Mecanismo da doença: alelos nulos, alelos hipomórficos e limiar de fusão

Na CFZS1, as variantes descritas na família original e nas famílias seguintes reduzem a função do myomaker abaixo de um limiar sem a abolir [2]. Em células HeLa, nenhuma proteína mutada de tamanho esperado foi visível na fração solúvel, o que sugere instabilidade ou agregação; p.(Pro91Thr) e p.(Ile154Thr) chegaram à membrana em pequena proporção e mantiveram atividade fusogénica num ensaio de fusão entre fibroblastos e mioblastos C2C12, ao passo que p.(Cys185Arg), p.(Gly100Ser) e a perda do codão de iniciação não tiveram atividade [2]. No peixe-zebra sem mymk, o mRNA humano normal resgatou a fusão em 80% dos embriões, os alelos p.(Pro91Thr) e p.(Ile154Thr) resgataram-na parcialmente e p.(Cys185Arg) e p.(Gly100Ser) não a resgataram [2]. Os doentes combinam um alelo hipomórfico com um nulo, ou dois hipomórficos; o alelo p.(Pro91Thr) é o que conserva mais atividade, e os autores preveem que dois alelos nulos sejam incompatíveis com a vida, por analogia com o ratinho knockout, enquanto os heterozigóticos são normais em ratinho e peixe-zebra [2, 30]. Mioblastos primários de um doente diferenciaram-se normalmente, mas formaram mais células mononucleadas e menos miotubos multinucleados, de menor diâmetro [2].

Na CFZS2, a variante p.(Arg46Ter) de MYMX produz uma proteína truncada estável, com localização normal na membrana, que perde o ectodomínio hidrofóbico e o motivo AxLyCxL e conserva fusogenicidade mínima, ou seja, comporta-se como alelo hipomórfico [4]. Miócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) do doente diferenciaram-se mas quase não se fundiram, e a correção da variante por edição de bases de adenina, com 84% de eficiência, restaurou a fusão numa linha isogénica [4]. Os autores admitem que, em humanos, outros genes compensem em parte a falta de myomixer, porque o myomaker humano sozinho induz fusão de baixo grau, ao contrário do que sucede no ratinho [4, 38].

2.5. Consequências histológicas e fisiológicas no músculo

A biópsia do vasto lateral de um dos irmãos originais, aos 15 anos, mostrou predomínio de fibras tipo I (60%), muitas atróficas e poligonais, e hipertrofia constante das fibras tipo II, com área de secção de 17 077 ± 4770 µm², cerca de 330% da dos controlos (4842 ± 1288 µm²), o que preenche os critérios de desproporção congénita de tipos de fibras (CFTD), sem bastonetes, cores, necrose, inflamação nem sinais de armazenamento ou mitocondriais [2]. Uma biópsia anterior do mesmo doente na primeira infância só mostrara redução ligeira do calibre e aumento do tecido conjuntivo perimisial, o que sugere que as alterações distintivas surgem ao longo da infância [2]. Nos três irmãos suecos, quatro biópsias entre os 11 meses e os 18 anos mostraram como única alteração major uma hipertrofia das fibras tipo 1 e tipo 2, com diâmetro mediano superior ao dobro dos controlos da idade; como o volume muscular não estava aumentado, os autores estimaram uma redução do número de fibras para cerca de um quarto do normal [14]. No rapaz espanhol, a biópsia do quadricípite aos 18 meses só mostrou raras fibras tipo 2 atróficas, num músculo que a ressonância magnética mostrava preservado [30]. No homem de 69 anos, a biópsia mostrou variação do calibre, núcleos internos ocasionais e alterações ligeiras da rede intermiofibrilhar [13].

O estudo de fibras isoladas de dois irmãos suecos mostrou fibras com área de secção cerca de quatro vezes superior à dos controlos (17 407 ± 9134 contra 4046 ± 1720 µm²), força absoluta maior, mas força específica (força por área de secção) cerca de 60% inferior, o dobro dos núcleos por milímetro de fibra, domínios mionucleares aumentados, distribuição nuclear mais aleatória e diminuição de proteínas da respiração celular e da fosforilação oxidativa [12]. Os autores concluem que a hipertrofia é patológica e não compensa a redução do número de fibras, que a fusão persiste com acreção nuclear desregulada e que a fraqueza resulta também da menor força intrínseca de cada fibra [12].

A ressonância magnética muscular mostra infiltração gordurosa preferencial do grande adutor e do costureiro e, em menor grau, dos músculos paravertebrais e dos glúteos máximos, mais acentuada nos doentes mais velhos [2]; num rapaz de 3 anos, os glúteos estavam já moderada a gravemente infiltrados [30]; no homem de 69 anos, os isquiotibiais, os adutores e o costureiro estavam gravemente substituídos por gordura, com preservação relativa do grácil e do quadricípite e envolvimento assimétrico das pernas [13]. O padrão assemelha-se ao da miopatia por SELENON com CFTD, em que a fraqueza facial não é proeminente [2].

2.6. Vulnerabilidade dos músculos craniofaciais e sequência de Robin

A fraqueza facial e a sequência de Robin traduzem uma vulnerabilidade seletiva de certos grupos musculares à redução da fusão e a influência do músculo sobre o desenvolvimento ósseo: os músculos craniofaciais seguem vias de desenvolvimento próprias e têm composição de fibras distinta, e ratinhos sem músculos por ausência de Myf5 e MyoD nascem com retrognatia e fenda palatina secundárias [2]. No peixe-zebra, myomaker e myomixer são expressos nas fibras lentas e rápidas dos músculos craniofaciais, que se fundem a partir dos 3 dias após a fertilização, ao contrário do tronco, e a sua perda compromete a fusão craniofacial e deforma a mandíbula [40, 41]. O peixe-zebra mymk mutante adulto é pequeno, tem mandíbula retrognática e, aos 3 meses, não consegue fechar a boca [2]. A micrognatia por défice do movimento mandibular precoce é o mesmo mecanismo que, na sequência de Moebius, produz fenda palatina em U ou úvula bífida em cerca de um terço dos casos [42].

2.7. Espetro de variantes

Todas as descrições foram confirmadas no VariantValidator sobre os transcritos MANE Select; os irmãos suecos foram descritos sobre NM_001080483.2, com a mesma numeração [7, 14]. O ClinVar classifica c.2T>A como p.Met1Lys, nomenclatura que prevê a troca de aminoácido no codão de iniciação, enquanto a descrição recomendada para a perda desse codão é p.(Met1?) [7, 43]. O ClinVar regista ainda variantes de MYMK classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas sem publicação identificada, como c.457C>T p.(Gln153Ter), c.586C>T p.(Pro196Ser), c.587C>G p.(Pro196Arg) e c.305T>C p.(Leu102Pro), e, em MYMX, c.31C>T p.(Arg11Ter) e c.239T>A p.(Leu80Ter) [43].

2.8. Variante fundadora, frequência populacional e classificação de p.(Pro91Thr)

A variante p.(Pro91Thr) foi encontrada em quatro das cinco primeiras famílias, todas com haplótipo idêntico numa região de 41 kb, o que indica origem comum, e depois no doente britânico, nos irmãos suecos e no rapaz espanhol, ou seja, em sete das oito famílias publicadas com CFZS1, sempre em heterozigotia composta [2, 13, 14, 30]. A sua frequência alélica era de 0,0013 no ExAC (0,002 em europeus), com um homozigótico de fenótipo desconhecido e não recontactável [2]; os irmãos suecos citaram 328 alelos em 276 516 no gnomAD, todos em heterozigotia [14], e o ClinVar regista frequências de 0,00116 a 0,00125 no gnomAD, 0,00133 no TOPMed e 0,00177 no ESP [43]. Em outubro de 2026, o ClinVar classifica a variante com «classificações conflituosas de patogenicidade»: entre as submissões que contribuem para o agregado, onze são de patogénica, quatro de provavelmente patogénica e uma de significado incerto, emitida em agosto de 2026 por um laboratório do Serviço Nacional de Saúde britânico [43]. O conflito reflete a combinação de uma frequência populacional relativamente elevada para um alelo recessivo com uma atividade residual próxima da normal in vitro, mas os ensaios no peixe-zebra mostraram resgate apenas parcial, e os autores do estudo original mantêm a patogenicidade em combinação com um alelo nulo ou hipomórfico [2]. A variante p.(Gly100Ser) surgiu de forma independente em duas famílias, num dinucleótido CpG propenso a mutação [2]. A variante MYMX p.(Arg46Ter) estava ausente do gnomAD e os pais da família neerlandesa eram aparentados várias gerações atrás, o que sugere efeito fundador local [4].

2.9. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Com menos de duas dezenas de doentes com confirmação molecular, não existe correlação genótipo-fenótipo estabelecida [12, 30]. No grupo inicial de oito doentes, a pontuação de 19 sinais clínicos e 4 laboratoriais variou entre 68% e 96% por indivíduo, com o mesmo genótipo p.(Pro91Thr)/p.(Gly100Ser) em quatro irmãos de duas famílias e expressão variável entre eles [2]. O mesmo genótipo da família original, p.(Pro91Thr)/p.(Cys185Arg), produziu no doente britânico uma miopatia de início na adolescência, ainda ambulatória aos 69 anos [13], o que mostra expressividade variável dentro de um genótipo. Os autores do estudo de fibra isolada sublinham que a capacidade fusogénica de cada alelo isolado não prevê o fenótipo, porque depende da combinação com o segundo alelo [12]. Na CFZS2, a doente neerlandesa tinha quadro mais grave do que o irmão com a mesma variante [4]. A penetrância nos genótipos bialélicos descritos foi completa, mas a amostra é pequena e enviesada para casos com fenótipo evidente [2, 5].

2.10. Modelos animais

O ratinho Mymk−/− morre perinatalmente sem fibras multinucleadas e os heterozigóticos são indistinguíveis dos selvagens [2, 31]. O peixe-zebra mymk mutante é viável, porque as fibras lentas, mononucleadas nesta espécie, asseguram parte da função; os adultos são pequenos, com cerca de um terço do peso dos irmãos selvagens aos 3 meses, deformidades craniofaciais, fibras pequenas maioritariamente mononucleadas e infiltração adipocitária intramuscular [2, 41]. O ratinho com a variante humana Mymx p.(Arg46Ter) nasce nas proporções mendelianas esperadas, mas 40% morrem logo após o nascimento por hipóxia, sem insuflar os pulmões nem mamar, e nenhum sobrevive além dos 14 dias; os músculos são hipoplásicos, com menos núcleos por fibra, desproporção de calibres e sarcómeros fragmentados [4].

2.11. Doenças alélicas e associações comuns

Não estão descritas doenças dominantes nem fenótipos em heterozigóticos de MYMK ou MYMX [2, 4]. Um estudo caso-controlo chinês com 1626 casos de fenda labial com ou sem fenda palatina, 930 de fenda palatina isolada e 2255 controlos identificou um bloco de haplótipos em MYMK associado às fendas orofaciais não sindrómicas; trata-se de uma associação de variantes comuns, sem implicação diagnóstica individual [44]. Duplicações e deleções grandes de 9q34 ou de 6p21 que incluem estes genes são classificadas pelo fenótipo da variação do número de cópias e não pela CFZS [43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo nuclear e frequências por série

O conhecimento clínico assenta em oito famílias com CFZS1 e três com CFZS2. A primeira série molecular reuniu oito indivíduos de cinco famílias (seis mulheres e dois homens; cinco dos EUA, dois da Nova Zelândia e uma do Brasil; idades entre 1,3 e 37 anos), examinados em quatro casos no centro clínico dos National Institutes of Health (NIH) [2]. Todos tinham fraqueza facial bilateral congénita, ponta nasal larga e arrebitada, micro ou retrognatia, hipoplasia muscular generalizada com fraqueza axial e apendicular ligeira, atraso dos marcos motores e cognição normal, e nenhum tinha paralisia do VI par, embora pudesse existir limitação mínima nas posições extremas do olhar [2]. A tabela compara as séries publicadas; as percentagens só se aplicam ao denominador de cada estudo.

Fontes da tabela: [2, 4, 5, 10, 13, 14, 30]. Numa revisão dos casos publicados com variantes em MYMK ou MYMX, Rahman e colaboradores encontraram escoliose em 34,5% e contraturas em 71,4%, e sequência de Robin em cerca de metade [5].

3.2. Face e cavidade oral

A face combina fraqueza e dismorfismo: pregas nasolabiais apagadas, face alongada e fina, hipoplasia do terço médio, nariz proeminente com ponta larga, micro ou retrognatia e, em alguns doentes, orelhas de implantação baixa e lagoftalmo na tentativa de fechar os olhos [2]. Outros sinais descritos são fendas palpebrais descendentes, epicanto e raiz nasal plana [3, 30]. Num estudo prospetivo do NIH com 60 pessoas com fraqueza facial congénita, o subgrupo com CFZS tinha face oblonga e comissuras labiais descaídas em 100% e audição anormal em 60%, e, tal como a síndrome de Moebius e a forma TUBB3, apresentava a maior prevalência de anomalias craniofaciais [45]. A disartria é moderada a grave, por fraqueza labial, lingual e palatina [14], e a voz pode ser hipernasal por insuficiência velofaríngea, que levou a velofaringoplastia aos 9 anos numa doente com CFZS2 [5]. A sobremordida aumentada e o apinhamento dentário foram documentados na CFZS2 [4]. Numa criança com diagnóstico clínico de CFZS, sem confirmação molecular, foi descrita limitação da abertura bucal por suspeita de anquilose temporomandibular [29].

3.3. Olhos e oculomotricidade

A abdução é completa ou quase completa, com limitação mínima nas posições extremas, o que distingue a CFZS1 da sequência de Moebius, em que a limitação da abdução é completa ou quase completa [2]. Nos irmãos suecos houve ptose ligeira bilateral, limitação ligeira da abdução num doente e défice ligeiro da elevação em dois, e todos usavam óculos por hipermetropia ou miopia [14]. O homem de 69 anos tinha lagoftalmo, limitação mínima do olhar horizontal, catarata unilateral e glaucoma, cuja relação com MYMK não foi estabelecida [13]. Na CFZS2 descreveram-se estrabismo, ambliopia e ptose [5].

3.4. Sistema muscular esquelético

A hipotonia está presente ao nascer e a hipoplasia muscular é generalizada [2, 30]. A fraqueza é axial e proximal, ligeira nos membros, com manobra de Gowers, marcha anserina e hiperlordose em algumas crianças, e com fraqueza grave dos flexores do pescoço em dois dos três irmãos suecos [14, 30]. Os oito doentes da série de 2017 adquiriram marcha independente na infância e nenhum referiu progressão significativa da fraqueza apendicular nem necessitou de apoio para andar, mas o mais velho dos sobreviventes tinha fraqueza axial muito lentamente progressiva [2]. O doente britânico notou a fraqueza no fim da adolescência, quando não conseguia subir cordas nem encher balões, foi observado aos 19 anos por luxação do joelho e, aos 69 anos, mantinha força proximal de 3–4/5 e distal de 4–5/5, marcha autónoma e progressão pouco relevante [13]. A distribuição sobretudo proximal coloca a CFZS1 no diferencial das distrofias musculares das cinturas [13]. A creatina quinase (CK) varia entre valores normais e cerca de seis vezes o limite superior do laboratório [2, 14, 30]. A eletromiografia mostra unidades motoras de curta duração e recrutamento precoce, sem atividade espontânea nem sinais neurogénicos, e a condução nervosa é normal [2]; num doente com 69 anos, o padrão foi de miopatia necrosante crónica ligeiramente ativa [13]. Não foi descrita suscetibilidade a hipertermia maligna [2, 30].

3.5. Sistema respiratório

Os dois irmãos originais tiveram hipoventilação noturna e desenvolveram doença pulmonar restritiva e hipertensão pulmonar depois dos 35 anos; um deles morreu aos 37 anos [2]. Como a família tinha história de hipertensão pulmonar idiopática, os autores não atribuíram com segurança a hipertensão pulmonar nem a fraqueza progressiva do adulto à CFZS [2]. Nos irmãos suecos, a capacidade vital forçada (CVF) era de 49%, 66% e 88% do previsto aos 37, 31 e 28 anos, sem sintomas de hipoventilação [14]. O doente de 69 anos e o rapaz espanhol não tinham envolvimento respiratório clínico [13, 30]. A doença pulmonar restritiva é assim uma complicação possível na idade adulta [30].

3.6. Alimentação, aparelho digestivo e crescimento

As dificuldades alimentares neonatais são quase constantes: sete dos oito doentes de 2017 tinham problemas alimentares e cinco necessitaram de gastrostomia ou jejunostomia [2]; os irmãos suecos tiveram dificuldades alimentares desde o nascimento [14]; o rapaz espanhol precisou de sonda nasogástrica durante dois meses e, aos 4 anos, ainda necessitava de alimentos húmidos e macios [30]. O doente britânico tinha disfagia e sintomas gastrointestinais crónicos, com diarreia e obstipação alternadas, evicção alimentar e perda de peso, que eram a sua principal queixa aos 69 anos [13]. O atraso de crescimento estava presente em sete de oito doentes da série de 2017 [2], e os irmãos suecos tinham baixa estatura relativa (167, 158 e 160 cm, com pais de 183 e 163 cm) [14].

3.7. Esqueleto, mãos e pés

As contraturas congénitas incluem pé boto, camptodactilia e contraturas do 4.º e 5.º dedos, coexistindo com hiperlaxidez da maioria das articulações [2, 14, 30]. Os irmãos suecos tinham mãos pequenas com braquidactilia, dedos curtos e afilados e polegares de implantação proximal, pés pequenos com afastamento entre o primeiro e o segundo dedos, contraturas do tendão de Aquiles (um operado aos 9 anos) e, em dois, dorso das mãos e dos pés com aspeto edemaciado [14]. A escoliose, por vezes com rigidez espinal, a hipoplasia do peitoral e o pescoço fino e tubular são frequentes [2, 13].

3.8. Sistema nervoso central e desenvolvimento

Nos doentes com CFZS1 confirmada, a cognição foi normal e a ressonância magnética cerebral, incluindo imagens de alta resolução do tronco cerebral, não mostrou alterações [2, 30]. O doente britânico desenvolveu epilepsia, de relação incerta com MYMK [13]. Na CFZS2, um rapaz paquistanês com marcha aos 28 meses e primeiras palavras aos 2,5 anos tinha quociente de inteligência limítrofe, comportamento ligeiramente agressivo e atrofia cerebelosa seletiva com sinal anormal dos núcleos denteados, e uma mulher com cognição normal tinha malformação de Chiari tipo 1 limítrofe, operada por cefaleia crónica grave [5]. Estes achados, em doentes de pais consanguíneos e sem estudo funcional das variantes, não permitem ainda atribuí-los com segurança a MYMX [5].

3.9. Audição

A hipoacusia foi descrita em doentes com CFZS1 (de baixas frequências, com prótese desde os 9 anos, num irmão sueco; neurossensorial no doente de 69 anos) [13, 14] e na CFZS2 (de condução, moderada e assimétrica, aos 4,9 anos; suspeitada noutra doente) [5], e 60% do subgrupo CFZS do NIH tinha audição anormal [45]. Rahman e colaboradores consideram provável que a hipoacusia esteja subestimada [5].

3.10. Aparelho genitourinário

A criptorquidia esteve presente em quatro dos cinco homens com CFZS1 publicados e no rapaz paquistanês com CFZS2, que tinha também escroto hipoplásico [2, 5, 13, 14]; o rapaz espanhol tinha testículos retráteis [30]. Os autores consideram a sequência de Robin e a criptorquidia traços consistentes, ambos possivelmente secundários à disfunção muscular durante o desenvolvimento [13].

3.11. Coração

Não foi descrita cardiomiopatia na CFZS [30]. Nos irmãos suecos, o ecocardiograma foi normal nos três e o eletrocardiograma mostrou um bloqueio auriculoventricular de 2.º grau numa doente aos 30 anos, achado isolado sem relação causal estabelecida [14]. O rapaz espanhol tinha eletrocardiograma e ecocardiograma normais aos 4 anos, e a avaliação cardíaca foi normal nos dois doentes com CFZS2 de 2025 [5, 30]. O consenso das miopatias congénitas lembra que a cardiomiopatia primária é rara neste grupo, embora descrita em casos com CFTD sem diagnóstico genético, e que o coração direito pode falhar secundariamente à insuficiência respiratória [17].

3.12. Particularidades da CFZS2

Os dois irmãos neerlandeses com MYMX p.(Arg46Ter), de 14 e 11 anos, tinham fraqueza facial, face hipomímica, filtro longo, sobremordida aumentada, micrognatia, pé cavo e pé plano-valgo [4, 10]. A irmã, mais grave, nasceu com baixo peso, teve dificuldades alimentares graves e atraso de crescimento, desenvolvimento motor inicial normal e, a partir dos 9 anos, perda de resistência, fraqueza progressiva e hipotonia axial, com escoliose operada aos 13 anos e cognição normal; a biópsia do músculo longuíssimo do dorso mostrou alterações mínimas [4, 10]. O irmão foi internado aos 3 meses por atraso de crescimento, teve desenvolvimento motor e cognitivo normal com atraso da fala, foi operado aos 4 anos a uma insuficiência velofaríngea e, aos 11 anos, tinha fadiga, fraqueza e voz nasal [10]. O rapaz paquistanês com p.(Leu36Ter), nascido após polihidrâmnios, tinha sequência de Robin, fenda palatina corrigida aos 2 anos, pé boto, escoliose grave, desvio cubital dos dedos, braquidactilia, microcefalia, plagiocefalia, ptose, estrabismo e restrição grave do crescimento (10 kg e 95 cm aos 6 anos, −4 desvios-padrão), com curso não progressivo [5]. A mulher de 30 anos com p.(Ter85TrpextTer41) tinha diplegia facial congénita isolada, sem envolvimento de outros pares cranianos, fraqueza distal ligeira, atrofia das mãos, baixa estatura (147 cm, −3 desvios-padrão), retrognatia, estrabismo, voz hipernasal e duas gestações com filhos saudáveis [5]. A condução do nervo facial era anormal bilateralmente, com latências de 4,6 e 4,3 ms (referência 3,4–4,0 ms) e amplitudes de 0,6 e 0,4 mV, com condução motora e sensitiva normal nos membros [5]. O núcleo do fenótipo sobrepõe-se ao da CFZS1: atraso motor, fraqueza facial, hipotonia, restrição do crescimento, dificuldades alimentares e insuficiência velofaríngea, com quociente de inteligência acima do limiar de deficiência intelectual em todos os doentes revistos [5].

3.13. O fenótipo clínico «Robin-Möbius» sem confirmação molecular

Muitas crianças rotuladas de CFZS antes de 2017 tinham paralisia do VI par, deficiência intelectual, crises epiléticas, hipoplasia da ponte ou calcificações do tronco cerebral, o que corresponde melhor a uma disrupção do tronco cerebral do espetro de Moebius [2, 26, 28]. A definição Orphanet de ORPHA:1358, que inclui hipotonia central, sequência de Moebius com défice de abdução, deficiência intelectual, anomalias cerebrais e defeitos septais cardíacos, reflete ainda essa literatura heterogénea [1]. A sequenciação de MYMK em mais de 300 probandos com fraqueza facial congénita, cerca de 250 deles com diagnóstico de Moebius, só identificou variantes bialélicas numa criança com diagnóstico prévio errado de Moebius e numa criança brasileira com CFZS [2], e o rastreio de STAC3 em 12 doentes com diagnóstico clínico de CFZS não encontrou variantes raras [46].

3.14. História natural e doença tratada

Os dados disponíveis descrevem doentes tratados com cuidados de suporte: gastrostomia, cirurgia da fenda palatina, alongamento tendinoso e correção da criptorquidia [2, 5, 14]. Neste contexto, a evolução motora foi estática ou muito lentamente progressiva, com aquisição de marcha independente em todos os doentes com CFZS1 publicados e manutenção da marcha até aos 69 anos num deles [2, 13, 30]. A infiltração gordurosa muscular aumenta com a idade e coincide com uma possível progressão lenta e doença pulmonar restritiva no adulto [2]. Na CFZS2, a irmã neerlandesa teve fraqueza progressiva a partir dos 9 anos, ao passo que os doentes de 2025 tiveram curso não progressivo ou sintomas dos membros superiores só a partir dos 18 anos [5, 10]. Não existem dados sobre a evolução sem estas intervenções nem estudos de história natural prospetivos.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

Não existem sinais pré-natais específicos. Foram descritos polihidrâmnios e apresentação pélvica numa gravidez de um doente com CFZS2 [5] e um higroma quístico cervical transitório, com cariótipo normal, num doente com CFZS1 [30]. A micrognatia, o pé boto e a redução dos movimentos fetais são achados ecográficos inespecíficos, comuns a qualquer causa de acinesia fetal [47, 48]. No conjunto das miopatias congénitas, o workshop do ENMC enumera como apresentações intrauterinas a acinesia ou hipocinesia fetal, as posições anómalas dos membros, a artrogripose, os pterígios, a hidropisia e o polihidrâmnios, refere que cerca de metade dos casos de artrogripose múltipla congénita com estudo histológico são miogénicos e que cerca de metade das apresentações fetais fica sem diagnóstico molecular, e aponta TTN, NEB, RYR1, ACTA1, CACNA1S, SCN4A e STAC3 como as causas genéticas mais frequentes nas coortes [15]. A CFZS não figura entre as causas descritas nessas coortes [15].

4.2. Recém-nascido e lactente

A suspeita surge perante um recém-nascido hipotónico com face inexpressiva, boca entreaberta, micro ou retrognatia, fenda palatina ou palato alto e dificuldade de sucção, em que os movimentos oculares horizontais estão preservados [2, 30]. No lactente hipotónico, o envolvimento facial é comum em algumas miopatias congénitas e na distrofia miotónica congénita, mas não na atrofia muscular espinhal, e uma face francamente miopática orienta para distrofia miotónica ou miopatia miotubular [49]. O enquadramento proposto para a fraqueza facial congénita recomenda considerar a CFZS sempre que a fraqueza facial coexista com sequência de Robin, fenda palatina, escoliose ou contraturas [3]. A criptorquidia no rapaz, a hipoplasia do peitoral, o pé boto e a hiperlaxidez articular reforçam a hipótese [2, 30].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Na criança, as pistas são o atraso motor com manobra de Gowers, a fraqueza grave dos flexores do pescoço, a baixa estatura, as mãos e pés pequenos, a hiperlaxidez com contraturas distais e a disartria por fraqueza labial e lingual [14, 30]. No adolescente e no adulto, uma miopatia proximal lentamente progressiva com fraqueza facial marcada, lagoftalmo e dismorfismo ligeiro (micrognatia, palato em ogiva, ponta nasal larga) deve levar à pesquisa de MYMK, como no doente diagnosticado aos 69 anos [13].

4.4. Sinais de alarme e de urgência

No período neonatal, a obstrução da via aérea superior associada à sequência de Robin manifesta-se por tiragem, pectus excavatum profundo em cada inspiração e dessaturação, sobretudo durante o sono ou a alimentação, e exige monitorização por oximetria e avaliação por neonatologia e otorrinolaringologia [48, 50]. A tosse, o engasgamento ou as infeções respiratórias de repetição durante a alimentação sugerem aspiração, que pode ser silenciosa [17, 51]. Em qualquer idade, a dificuldade em acordar, a sonolência matinal, as cefaleias matinais, a perda de peso inexplicada e o declínio escolar sugerem hipoventilação noturna [17, 51]. No adulto, a dispneia, a ortopneia ou a intolerância ao esforço devem levar à pesquisa de doença pulmonar restritiva e de hipertensão pulmonar, descritas nos irmãos originais depois dos 35 anos [2]. Uma anestesia geral em doente com miopatia congénita, mesmo sem diagnóstico molecular, é uma situação de risco que deve ser planeada [17].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a CFZS. O rastreio auditivo neonatal universal deve ser seguido de testes objetivos se for anómalo, dada a frequência de hipoacusia [45, 51].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos formais publicados para a CFZS; o diagnóstico é molecular, perante um fenótipo compatível [2, 5]. O fenótipo nuclear da CFZS1 confirmada compreende fraqueza facial bilateral congénita sem paralisia do VI par, micro ou retrognatia, ponta nasal larga e arrebitada, hipoplasia muscular generalizada, atraso motor e cognição normal, presentes em todos os doentes da série inicial [2]. A distinção da sequência de Moebius assenta nos critérios mínimos desta, definidos na Scientific Conference on Moebius Syndrome de 2007 como fraqueza facial congénita não progressiva com limitação da abdução de um ou ambos os olhos, a que se propôs acrescentar a motilidade vertical completa, segundo a revisão de Webb e colaboradores [3, 42]. A abdução quase completa na CFZS1 exclui portanto, por definição, o diagnóstico de Moebius [2, 3].

5.2. Algoritmo de avaliação

O workshop do ENMC sobre miopatias congénitas recomenda uma abordagem «genética primeiro», com painéis de sequenciação massiva paralela, exoma ou genoma, complementada por eletromiografia, imagem muscular e biópsia quando indicadas e disponíveis [15]. A avaliação começa por um exame clínico multidisciplinar com história familiar e origem geográfica; a escolha do teste depende da idade, do quadro e da disponibilidade local, e o exoma ou o genoma são a primeira opção na hipotonia neonatal, nas apresentações atípicas com envolvimento extramuscular e no lactente em estado crítico, enquanto o painel multigénico neuromuscular serve melhor a criança mais velha e o adulto [15]. A CFZS, com fenda palatina, micrognatia e dismorfia facial, cabe na categoria das apresentações com envolvimento extramuscular, o que favorece o exoma ou o genoma, sobretudo porque MYMX falta em alguns painéis [15, 16]. Na unidade de cuidados intensivos neonatais, onde as doenças genéticas respondem por 10–20% dos internamentos, o exoma ou genoma rápidos tiveram rendimento diagnóstico de 20–60% nos estudos revistos pelo workshop, que os propõe como primeira linha na hipotonia inexplicada depois de excluídas as causas secundárias (hipoxia, hipoglicemia, cardiopatia, alterações eletrolíticas, sépsis), a par do microarray rápido e dos testes dirigidos à síndrome de Prader-Willi, à distrofia miotónica tipo 1 (DM1) e à atrofia muscular espinal (AME); as miopatias congénitas representam menos de 10% das hipotonias neonatais [15]. Os exames auxiliares têm papéis definidos: a CK é em geral normal ou ligeiramente elevada nas miopatias congénitas, e valores acima de cinco vezes o limite superior devem fazer considerar uma distrofia muscular; a eletroneuromiografia mostra recrutamento precoce e rico com potenciais de unidade motora de baixa amplitude, exclui o envolvimento neurogénico e, com a estimulação repetitiva a 3 Hz ou a eletromiografia de fibra única, rastreia as síndromes miasténicas congénitas; a ressonância magnética de corpo inteiro é a imagem preferida, e a ecografia muscular substitui-a na criança pequena para evitar a sedação; a biópsia já não é obrigatória como primeiro passo, mas continua indicada nos casos não resolvidos, com a ressalva de que as biópsias neonatais são difíceis de interpretar e de que a idade altera os achados, o que pode justificar uma segunda biópsia mais tarde [15]. Na CFZS1 foram descritos valores de CK até cerca de seis vezes o limite superior, pelo que o limiar de cinco vezes não exclui o diagnóstico, e a biópsia quase normal da primeira infância ilustra a dependência da idade referida pelo workshop [2, 14, 30]. O workshop insiste também em excluir as imitações não genéticas, como as doenças fetais associadas a anticorpos contra o recetor da acetilcolina (FARAD) e a miopatia nemalínica de início tardio esporádica (SLONM) [15]. O enquadramento do NIH para a fraqueza facial congénita propõe uma avaliação por etapas, resumida na tabela [3].

Nos estudos eletrodiagnósticos de 43 pessoas com fraqueza facial congénita incluídas no protocolo do NIH, a síndrome de Moebius e a paralisia facial congénita hereditária tinham respostas de baixa amplitude do VII par sem outros achados, a forma TUBB3 tinha polineuropatia axonal sensitivo-motora e a CFZS tinha achados miopáticos, o que torna a eletromiografia útil para separar as causas neurogénicas das miopáticas [53].

5.3. Biomarcadores e exames complementares

A CK estava normal em dois dos seis doentes testados da série de 2017 e elevada nos restantes (282–589 UI/L para limites de 149–308 UI/L) [2], elevada nos três irmãos suecos (294, 840 e 1200 UI/L) [14], entre 500 e 1000 UI/L no doente de 69 anos [13] e normal no rapaz espanhol [30]. A ressonância magnética muscular foi alterada em todos os doentes estudados e é proposta como instrumento de seguimento [2, 30]. A biópsia muscular mostra CFTD com hipertrofia das fibras tipo II [2] ou hipertrofia das fibras tipo 1 e tipo 2 desde os 11 meses [14], mas pode ser quase normal na primeira infância ou num músculo poupado, pelo que uma biópsia com alterações mínimas não exclui o diagnóstico [30].

5.4. Testes genéticos

MYMK integra o painel de miopatias congénitas usado desde 2023 pelo serviço nacional britânico de diagnóstico de miopatias e distrofias congénitas, que identificou causa genética em 28,7% de 1927 doentes entre 2014 e 2023; MYMX não consta desse painel [16]. A deteção de uma variante MYMX exige exoma ou genoma com análise do gene, como nas três famílias publicadas [4, 5]. Na fraqueza facial congénita com anomalias estruturais múltiplas, o protocolo britânico para Moebius e doenças afins recomenda o array cromossómico como primeiro teste e o exoma ou genoma para genes como TUBB3, KIF21A, TUBB6, MYMK, PLXND1 e REV3L [51].

5.5. Limites dos testes

Um painel negativo não exclui a CFZS: um painel de 64 genes de miopatia foi negativo no rapaz espanhol, diagnosticado depois por exoma [30]. Variantes intrónicas fora das regiões canónicas, como c.399+5G>A, exigem estudo de ARN para confirmar o efeito no splicing, que não foi realizado [30]. MYMX é um gene pequeno, de 84 codões, cuja cobertura nos painéis e exomas depende do desenho de captura; a variante de perda do codão de terminação c.255A>G só é interpretável com o transcrito MANE correto [5, 7]. A deteção de deleções ou duplicações intragénicas exige análise de número de cópias; nenhuma foi descrita até agora em MYMK ou MYMX [43]. No laboratório australiano que usa um painel de captura próprio com cobertura média superior a 300×, 10% dos casos resolvidos envolviam uma variante do número de cópias (CNV), e o painel passou a detetar CNV com resolução de um exão e expansões de repetições; o workshop do ENMC lembra que a sequenciação massiva paralela pode falhar deleções, duplicações e expansões (AME e DM1), que a sequenciação de ARN clínica ainda não é rotina na maioria dos laboratórios e que as bases de dados genómicas, derivadas sobretudo de pessoas de ascendência europeia, limitam a interpretação de variantes noutras populações [15]. A variante p.(Pro91Thr), relativamente frequente na população europeia, tem classificações conflituosas no ClinVar, pelo que a sua interpretação deve ter em conta a fase e o segundo alelo; um único alelo p.(Pro91Thr) num doente com miopatia não estabelece o diagnóstico [2, 43]. Para os dois genes, a proporção de doentes com fenótipo compatível que tem variantes detetáveis é desconhecida, porque a maioria dos casos clínicos antigos não foi genotipada [2].

5.6. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001080483.3 para MYMK e NM_001315494.2 para MYMX), a descrição HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe da American College of Medical Genetics and Genomics e Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a fase das variantes [4, 7]. Num doente com duas variantes em MYMK, o estudo dos pais é indispensável para confirmar a heterozigotia composta, como se fez em todas as famílias publicadas exceto uma doente com CFZS2 cujos pais não estavam disponíveis [2, 5]. As variantes de significado incerto podem ser esclarecidas por segregação em irmãos afetados e não afetados, por estudo de ARN nas variantes de splicing e, em laboratórios de investigação, por ensaios de fusão heterólogos entre fibroblastos e mioblastos, que distinguiram alelos nulos de hipomórficos [2, 30].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não foram publicados casos de diagnóstico pré-natal de CFZS. Quando as duas variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis pelos princípios gerais aplicáveis às doenças autossómicas recessivas [54]. Sem variantes conhecidas, a ecografia pode detetar micrognatia, pé boto ou polihidrâmnios, achados que não são específicos [5, 48].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

A fraqueza facial congénita tem causas neurogénicas, da junção neuromuscular, miopáticas e mistas, e o diagnóstico inicial errado é frequente [3]. A tabela reúne os diferenciais principais da CFZS.

6.2. Sequência de Moebius

A sequência de Moebius partilha a fraqueza facial congénita, a micrognatia, a fenda palatina em cerca de um terço dos casos, o pé boto e a hipoplasia do peitoral [42, 54]. O elemento discriminante é a oculomotricidade: na sequência de Moebius, a limitação da abdução é obrigatória e em geral completa, ao passo que na CFZS1 a abdução está preservada ou só ligeiramente limitada nas posições extremas [2, 3]. Numa coorte de 149 pessoas com Moebius definida por critérios estritos, todos os casos foram esporádicos e o exoma ou genoma de 67 não identificou nenhum gene recorrente, nem variantes convincentes em PLXND1 ou REV3L [55]; um estudo italiano de exoma em trio de 37 doentes chegou à mesma conclusão [56]. Esta coorte excluiu os quadros «semelhantes a Moebius», incluindo as miopatias congénitas como a CFZS, depois de estudos eletrofisiológicos e genéticos [55]. Na sequência de Moebius, a eletromiografia mostra respostas de baixa amplitude do nervo facial sem padrão miopático, ao contrário da CFZS [53]. No Brasil, a exposição pré-natal ao misoprostol no primeiro trimestre é descrita como o principal fator ambiental associado ao fenótipo de Moebius [52]. A síndrome de Moebius foi historicamente confundida com a paralisia facial congénita hereditária, restrita ao VII par, e é hoje entendida como uma perturbação complexa do desenvolvimento do tronco cerebral [57]. A Orphanet individualiza ainda uma síndrome rara que associa Moebius, neuropatia axonal e hipogonadismo hipogonadotrófico [58].

6.3. Miopatia nativa americana por STAC3

A miopatia nativa americana é a fenocópia mais próxima. Descrita nos Lumbee da Carolina do Norte com homozigotia STAC3 p.(Trp284Ser), cursa com hipotonia e fraqueza congénitas, fenda palatina, baixa estatura, ptose, cifoescoliose, pé boto e suscetibilidade a hipertermia maligna [46]. Duas irmãs de uma família consanguínea do Qatar com diagnóstico clínico de CFZS e dois irmãos porto-riquenhos avaliados por suspeita de Moebius tinham variantes bialélicas em STAC3; um dos irmãos tivera um episódio de hipertermia maligna [46]. A variante é descrita como c.851G>C no transcrito MANE NM_145064.3; a numeração c.1046G>C usada numa revisão de 2021 não corresponde à sequência de referência atual [3, 7]. A ausência de hipertermia maligna e, possivelmente, a histologia distinguem a CFZS [2, 13].

6.4. Outras miopatias congénitas e distrofias

A fraqueza facial marcada com sequência de Robin, a limitação mínima do olhar horizontal, a fraqueza axial e apendicular ligeira e a biópsia com CFTD ou hipertrofia de fibras distinguem a CFZS1 da maioria das miopatias congénitas [2]. O padrão de infiltração gordurosa na RM é semelhante ao da miopatia por SELENON, em que a fraqueza facial é discreta e a insuficiência respiratória e a escoliose dominam [2, 3]. A fisiopatologia aproxima a CFZS da EMARDD por MEGF10 e da miopatia por PAX7, também por disfunção das células satélite [2, 30, 36]. A síndrome de King-Denborough e a síndrome de Noonan são outros diferenciais dismórficos com envolvimento muscular [12]. Na distrofia miotónica congénita, o exame da mãe e a pesquisa da expansão CTG são prioritários quando a face é miopática [49]. Na idade adulta, a fraqueza sobretudo proximal faz entrar a CFZS1 no diferencial das distrofias musculares das cinturas [13].

6.5. Sequência de Robin e artrogripose

Perante uma sequência de Robin, a fraqueza facial, a hipoplasia muscular e a hipotonia sugerem uma causa neuromuscular, categoria em que a micrognatia resulta da redução do movimento fetal, como na distrofia miotónica [48]. Ao contrário da forma por constrangimento mecânico, em que a mandíbula atinge tamanho normal pelos 2 anos, as formas neuromusculares e as anomalias intrínsecas mantêm o défice de crescimento mandibular [48]. A artrogripose múltipla congénita, com incidência de cerca de 1 em 3000 nados-vivos, tem causa muscular em 5–10% dos casos, incluindo miopatias e síndromes miasténicas congénitas; o pé boto bilateral isolado não constitui artrogripose [47].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido para a CFZS1 nem para a CFZS2, e os autores da descrição da CFZS2 afirmam expressamente que a doença não tem cura [4]. Não há diretriz específica: a gestão apoia-se no consenso internacional de padrão de cuidados das miopatias congénitas, de 2012 [17], no consenso internacional sobre a avaliação da sequência de Robin [50] e no protocolo multidisciplinar britânico para a síndrome de Moebius e doenças afins, de 2024 [51]. A aplicação destes documentos à CFZS é uma extrapolação de grupo, justificada pela partilha dos componentes clínicos (miopatia congénita, fraqueza facial e sequência de Robin). O consenso das miopatias congénitas recomenda o seguimento numa consulta multidisciplinar, a cada 3–4 meses no primeiro ano de vida e a cada 6–12 meses depois, com vigilância em cada consulta da respiração, da fala, da deglutição, do crescimento, da escoliose e das contraturas [17].

7.2. Período neonatal: via aérea e alimentação

As prioridades iniciais são estabilizar a via aérea com uma deglutição segura, proteger a superfície ocular e manter o suporte nutricional [51]. Na sequência de Robin, os sinais de obstrução são intermitentes e mais frequentes durante o sono, pelo que o consenso internacional recomenda estudos do sono, e a obstrução pode ocorrer a vários níveis [50]. O posicionamento é a primeira medida; o tubo nasofaríngeo indica-se quando a obstrução agrava durante a alimentação ou com a manipulação, ou não cede ao posicionamento, e a traqueostomia reserva-se aos problemas prolongados [51]. A oximetria de pulso contínua e a gestão conjunta com neonatologia e otorrinolaringologia pediátrica são recomendadas [48]. Durante o exame de um recém-nascido com compromisso respiratório, a posição da cabeça e do pescoço não deve ser alterada [48]. As técnicas cirúrgicas da obstrução na sequência de Robin são as próprias dessa sequência.

A alimentação exige avaliação precoce por terapeuta especializado e, se houver suspeita de aspiração, videofluoroscopia, que pode revelar aspiração silenciosa [17, 51]. As medidas iniciais incluem posicionamento, espessamento, enriquecimento calórico, escolha de tetinas e biberões moles e alimentação por copo, como na fenda palatina [17, 51]. Se o ganho ponderal for insuficiente, coloca-se uma sonda orogástrica, preferível nos lactentes que respiram obrigatoriamente pelo nariz, ou nasogástrica quando não há problema de via aérea; a sonda nasogástrica não se recomenda a longo prazo [17, 51]. O protocolo britânico considera a gastrostomia se não houver melhoria ao fim de cerca de seis semanas, por reduzir a aversão oral e facilitar o regresso à via oral, e o consenso das miopatias congénitas recomenda-a quando o progresso para a autonomia calórica oral é muito lento e propõe considerá-la logo no período neonatal nas formas muito graves [17, 51]. A estimulação oral deve manter-se durante a alimentação por sonda [17]. Cinco dos oito doentes da série inicial com CFZS1 tiveram gastrostomia ou jejunostomia [2].

7.3. Vigilância e tratamento respiratório

Todos os doentes com miopatia congénita devem ser considerados em risco de insuficiência respiratória, que evolui de forma insidiosa e pode não acompanhar a força dos membros [17]. O consenso recomenda as provas seguintes, com a periodicidade indicada [17].

Os doentes de baixo risco fazem o rastreio pelo menos uma vez por ano e os de alto risco ou com sintomas respiratórios recorrentes a cada 6 meses; os resultados comparam-se com os do próprio doente, e a envergadura ou o comprimento do cúbito substituem a estatura quando há escoliose ou contraturas [17]. Recomendam-se as vacinas antipneumocócica e antigripal, além do plano nacional, e técnicas de tosse assistida (insuflação-exsuflação mecânica, empilhamento de ar, tosse assistida manual), que os cuidadores devem aprender em período de estabilidade [17]. A hipoventilação trata-se com ventilação não invasiva por dois níveis de pressão com frequência de segurança; a pressão positiva contínua isolada não trata a hipoventilação e não se recomenda [17]. A traqueotomia considera-se quando a ventilação não invasiva é necessária 24 horas por dia ou após falhas repetidas de extubação [17]. Numa infeção respiratória aguda, recomendam-se radiografia de tórax, oximetria e gasimetria, intensificação da limpeza das vias aéreas e uso mais prolongado da ventilação não invasiva; os antibióticos são usados com frequência dado o risco da pneumonia bacteriana nesta população [17]. Na CFZS, os irmãos originais desenvolveram hipoventilação noturna, doença restritiva e hipertensão pulmonar depois dos 35 anos e dois irmãos suecos tinham CVF de 49% e 66% do previsto, o que justifica manter a vigilância respiratória na idade adulta [2, 14].

7.4. Nutrição, refluxo, obstipação e sialorreia

O peso e a estatura medem-se em cada consulta, ou pelo menos a cada 3 meses no lactente, com avaliação por dietista e doseamento anual de cálcio e vitamina D [17]. O refluxo gastroesofágico trata-se com alimentação em posição vertical, refeições espaçadas, alginatos e espessantes, com inibidores da bomba de protões (por exemplo, omeprazol) nos casos graves e procinéticos como a domperidona reservados aos mais graves; a cirurgia antirrefluxo melhora os sintomas em alguns doentes [17, 51]. A obstipação e o esvaziamento gástrico lento tratam-se com hidratação, mobilização, emolientes fecais e laxantes [17].

A sialorreia resulta da fraqueza labial e da deglutição deficiente e tem impacto social [17, 51]. O protocolo britânico para Moebius e doenças afins propõe uma escada terapêutica: postura, treino da consciência e das competências orais, aparelhos ortodônticos, fármacos (glicopirrónio como primeira linha e escopolamina transdérmica depois), toxina botulínica nas glândulas salivares e cirurgia salivar [51]. O consenso das miopatias congénitas não recomenda a toxina botulínica nem a laqueação das glândulas salivares neste grupo e admite os anticolinérgicos sistémicos com cautela, porque espessam as secreções e dificultam a sua eliminação e agravam a obstipação [17]. Na CFZS, em que a miopatia coexiste com a fraqueza facial, a posição do consenso das miopatias congénitas é a mais diretamente aplicável.

7.5. Face, olhos, fala, dentição e audição

A proteção da superfície ocular é prioritária quando existe lagoftalmo: perante olho vermelho ou irritação, inicia-se lubrificação sem conservantes e referencia-se a oftalmologia; a sensibilidade corneana deve ser testada [51]. O lagoftalmo está descrito na CFZS1 [2, 13]. Os erros refrativos, o estrabismo e a ptose exigem avaliação oftalmológica e ortóptica [5, 14].

A fala é afetada pela fraqueza labial, lingual e palatina, pela hipernasalidade e pelas estruturas orais anómalas; o tratamento inclui terapia da fala com treino articulatório e respiratório, terapia oromotora, comunicação aumentativa e alternativa e, na hipernasalidade, prótese de fala ou faringoplastia em casos selecionados [17]. O protocolo britânico propõe avaliação informal da fala aos 18 meses e formal aos 3 anos, com vídeo da alimentação [51].

A higiene oral é difícil e as cáries frequentes: a referenciação ao dentista pediátrico deve ocorrer até ao primeiro ano, com escovagem duas vezes por dia desde o primeiro dente, revisões a cada 6 meses e avaliação ortodôntica entre os 6 e os 8 anos [17]. O consenso das miopatias congénitas desaconselha ortodontia extensa quando a fraqueza facial é marcada, pelo risco de recidiva, e a cirurgia da maloclusão grave, pelo risco anestésico [17], enquanto o protocolo para Moebius admite cirurgia ortognática na maturidade esquelética [51]. No subgrupo com fraqueza facial congénita do NIH, a cárie e a gengivite moderada a grave associaram-se a um orifício oral restrito, frequente após cirurgia de animação facial [45].

A audição deve ser avaliada por testes objetivos, com limiar baixo de suspeita, porque a hipoacusia é frequente e pode atrasar a linguagem [5, 51]. A cirurgia de reconstrução do sorriso com transferência livre do músculo grácil inervado pelo nervo massetérico está descrita na síndrome de Moebius a partir dos 6 anos [51]; não foram encontrados dados sobre esta cirurgia na CFZS, em que a miopatia é generalizada.

7.6. Ortopedia, reabilitação e saúde óssea

O consenso recomenda exercício regular simétrico de resistência, de tipo concêntrico, 2 a 3 vezes por semana, evitando fadiga, dor muscular e desportos de alto impacto, sem evidência de que o exercício seja prejudicial nas miopatias congénitas [17]. A bipedestação deve ser estimulada, as contraturas tratam-se com alongamentos, ortóteses e gessos seriados, e a toxina botulínica está contraindicada no músculo esquelético em doentes com doença muscular primária, para qualquer indicação [17]. O pé boto neonatal trata-se como na criança saudável, com gessos seriados, tenotomia percutânea do tendão de Aquiles e talas noturnas [17]; um dos irmãos suecos fez alongamento bilateral do tendão de Aquiles aos 9 anos [14]. Após fraturas ou cirurgia dos membros, a marcha deve ser retomada em 1 a 2 dias, porque a imobilização prolongada pode levar à perda da marcha [17]. A ecografia da anca está indicada no período pós-natal, pela frequência de luxação congénita nas miopatias congénitas [17].

A coluna examina-se em todas as consultas; na criança ambulatória faz-se radiografia em pé à primeira suspeita de escoliose e depois anualmente, e na criança não ambulatória a cada 6 meses se a curva progredir [17]. As ortóteses indicam-se em curvas de 20° a 40°, as hastes de crescimento em crianças com menos de 10 anos e curvas acima de 40°, e a artrodese posterior a partir dos 12 anos em curvas acima de 50°; a escoliose neuromuscular pode progredir após a maturidade esquelética [17].

A vitamina D deve ser suplementada com 400 UI por dia em todas as crianças, com doseamento anual da 25-hidroxivitamina D e ingestão de cálcio adequada; recomenda-se estadiamento pubertário de Tanner a partir dos 11 anos e, perante fratura patológica ou dor óssea, densitometria, radiografia lateral da coluna e eventual bifosfonato prescrito por médico experiente [17].

7.7. Anestesia e período perioperatório

A anestesia, mesmo para procedimentos menores, pode causar depressão respiratória prolongada nas miopatias congénitas, e a ventilação não invasiva serve com frequência de ponte no pós-operatório [17]. Embora a suscetibilidade a hipertermia maligna não tenha sido descrita na CFZS [2], o consenso recomenda considerar qualquer doente neuromuscular potencialmente suscetível: técnica «limpa», sem succinilcolina nem anestésicos inalatórios halogenados (exceto protóxido de azoto), monitorização cardiorrespiratória extensa, capnografia, dantroleno disponível e acesso a cuidados intensivos [17]. A micrognatia e a abertura bucal limitada exigem planeamento da via aérea difícil [29, 48].

7.8. Coração

O consenso das miopatias congénitas recomenda avaliação cardiológica a cada cerca de 2 anos nos doentes assintomáticos, sobretudo quando o diagnóstico genético é incerto, e mais frequente se houver sintomas ou alterações no eletrocardiograma ou no ecocardiograma [17]. Na CFZS, o achado de um bloqueio auriculoventricular de 2.º grau numa doente adulta e a descrição de hipertensão pulmonar nos irmãos originais justificam manter o eletrocardiograma e o ecocardiograma nessa periodicidade [2, 14].

7.9. Gravidez, contraceção e transição

A gravidez nas miopatias congénitas pode agravar a função motora e respiratória e deve ser considerada de alto risco, seguida por obstetrícia de alto risco com pneumologia e cardiologia [17]. Uma mulher com CFZS2 teve duas gestações sem complicações, com dois filhos não afetados [5]. A transição para os cuidados de adulto deve ser planeada com o adolescente, as equipas pediátrica e de adultos e a família [17], e o protocolo britânico inclui aconselhamento genético no momento da transição [51].

7.10. Situação regulamentar

Fontes da tabela: ausência de ensaios de intervenção no ClinicalTrials.gov e ausência de terapêutica dirigida segundo a literatura [4, 59]. A falta de registos nas fontes consultadas não exclui a existência de programas em fase pré-clínica não divulgados.

7.11. Investigação clínica e terapêutica

Fontes da tabela: [2, 4, 45, 53, 59]. Não há ensaios clínicos de intervenção, pelo que não existem dados de eficácia com intervalos de confiança; as séries descritas são observacionais e de pequena dimensão. O consenso de 2012 notava que nenhum ensaio prospetivo de intervenção terapêutica tinha sido realizado nas miopatias congénitas e recomendava registos de doentes [17]. A terapia génica por sobre-expressão é problemática, porque a expressão de MYMX está restrita ao momento da fusão e a sobre-expressão de fusogénios pode lesar as fibras em ratinhos distróficos; a edição de bases, que mantém a regulação endógena, ainda não foi testada in vivo nesta doença [4]. O resgate do fenótipo de fusão no peixe-zebra por ARN mensageiro humano foi interpretado como sinal de que restaurar a função do myomaker poderia atenuar a progressão [2], e a diminuição das proteínas da fosforilação oxidativa nas fibras de doentes foi apontada como possível alvo metabólico futuro [12]; ambas são hipóteses pré-clínicas.

7.12. Novidades entre novembro de 2025 e outubro de 2026

O workshop do ENMC sobre nomenclatura e diagnóstico das miopatias congénitas foi publicado em linha em dezembro de 2025 e na revista em março de 2026, com a sigla CMYO, uma nomenclatura baseada em gene, herança e histopatologia e a recomendação de testes genéticos primeiro; trata-se de um consenso de peritos, que não menciona MYMK nem MYMX e que remete a revisão das normas de cuidados e do algoritmo diagnóstico para grupos de trabalho ainda sem publicação; até lá, o consenso de 2012 sobre as normas de cuidados das miopatias congénitas mantém-se como referência para a gestão [15, 17]. Uma revisão de novembro de 2025 integrou MYMK nas miopatias congénitas por disfunção das células satélite [37]. Em 2026, a série britânica de dez anos confirmou MYMK no painel diagnóstico de miopatias congénitas, num estudo observacional [16]. No plano pré-clínico, demonstrou-se no peixe-zebra que o myomaker e o myomixer são necessários à fusão dos músculos craniofaciais, lentos e rápidos, desde os 3 dias pós-fertilização [40], e que os lípidos de ligação éter cooperam com o myomaker na preparação das membranas para a fusão [39]. Um estudo caso-controlo chinês publicado em linha em maio de 2026 associou um bloco de haplótipos de MYMK às fendas orofaciais não sindrómicas [44]. O ClinVar recebeu em 2025 novas classificações patogénicas ou provavelmente patogénicas em MYMK e MYMX sem publicação correspondente, e em agosto de 2026 uma classificação de significado incerto para p.(Pro91Thr) [43]. Na pesquisa da Europe PMC para este período não foi encontrado nenhum novo caso publicado com confirmação molecular. Não houve decisões regulamentares.

7.13. Agentes e intervenções a evitar ou usar com cautela

7.14. Divergências entre documentos

Os dois documentos de gestão aplicáveis divergem em três pontos: o consenso das miopatias congénitas desaconselha a toxina botulínica salivar e a laqueação salivar, que o protocolo para Moebius inclui na escada da sialorreia; desaconselha a cirurgia da maloclusão grave, que o protocolo para Moebius admite na maturidade esquelética; e propõe os anticolinérgicos sistémicos com reserva, ao passo que o protocolo para Moebius usa o glicopirrónio como primeira linha farmacológica [17, 51]. A diferença reflete as populações: na síndrome de Moebius o mecanismo é sobretudo neurogénico, sem padrão miopático na eletromiografia [53], enquanto na CFZS a doença é muscular, pelo que o consenso das miopatias congénitas é o documento de referência e o protocolo para Moebius é usado nos aspetos partilhados da fraqueza facial.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A CFZS1 e a CFZS2 transmitem-se de forma autossómica recessiva [2, 4, 8, 10]. Quando o diagnóstico está confirmado por duas variantes patogénicas em trans, os pais são portadores obrigatórios e cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho sem nenhuma das variantes; cada irmão não afetado tem dois terços de probabilidade de ser portador. Esta distribuição foi observada nas famílias publicadas, com vários pares de irmãos afetados e pais heterozigóticos saudáveis [2, 4, 14]. Os heterozigóticos não têm manifestações conhecidas, em humanos e nos modelos animais [2, 4]. Nos doentes com o fenótipo clínico «Robin-Möbius» sem confirmação molecular, o risco de recorrência estimado a partir da literatura é provavelmente muito inferior a 25%, embora não seja possível extrair números exatos [28]. Na sequência de Moebius de causa teratogénica, o risco de recorrência é desprezível se a exposição não se repetir [52].

8.2. Teste de portadores e teste em cascata

Uma vez identificadas as variantes familiares, pode oferecer-se o teste aos irmãos adultos e a outros familiares, e o teste do parceiro de um portador, por sequenciação do gene [54]. A variante MYMK p.(Pro91Thr) tem uma frequência alélica de cerca de 0,0012 no gnomAD, o que corresponde, por aproximação de Hardy-Weinberg (2 × 0,0012), a cerca de 1 portador em cada 400 pessoas na população geral, com valores mais elevados em europeus [2, 43]. Nas famílias consanguíneas e nas comunidades com variantes fundadoras (MYMX p.(Arg46Ter) nos Países Baixos; MYMK p.(Ile154Thr) e MYMX p.(Leu36Ter) em famílias consanguíneas do Brasil e do Paquistão), o risco de dois portadores no mesmo casal é maior [2, 4, 5]. Uma variante isolada num gene recessivo, achado de 5,7% dos doentes não diagnosticados na série britânica de miopatias congénitas, não estabelece o diagnóstico [16].

8.3. Descendência de pessoas afetadas

Todos os filhos de uma pessoa afetada são portadores obrigatórios; o risco de um filho afetado depende do estado de portador do outro progenitor. Uma mulher com CFZS2 teve duas gestações sem complicações e dois filhos não afetados [5]. A gravidez numa mulher com miopatia congénita é considerada de alto risco, pela possibilidade de agravamento motor e respiratório e pelas necessidades anestésicas do parto [17].

8.4. Mosaicismo, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não foi descrito mosaicismo germinativo nem variantes de novo na CFZS; a confirmação da fase pelos estudos parentais exclui a hipótese de as duas variantes estarem no mesmo alelo [2, 5]. Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são opções tecnicamente possíveis, como noutras doenças monogénicas [54]. Não há casos publicados de diagnóstico pré-natal da CFZS, e a ecografia não é específica [5, 48].

8.5. Aconselhamento

A informação à família deve incluir o diagnóstico, o prognóstico por órgão e sistema, o risco de recorrência, o plano terapêutico e os recursos de apoio [17]. O protocolo britânico para Moebius e doenças afins propõe rever o aconselhamento genético diretamente com o jovem por volta dos 20 anos, na transição para os cuidados de adulto [51]. As fontes consultadas não tratam especificamente do teste de portador em menores.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existem estudos de prevalência populacional. A Orphanet atribui à CFZS a classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000 e regista cerca de 20 casos ou famílias a nível mundial, contagem que inclui doentes com diagnóstico apenas clínico [1]. Em 2020 eram conhecidos 12 casos com confirmação genética [30] e, em 2024, menos de 20 [12]; a soma das publicações consultadas dá 13 doentes com CFZS1 em oito famílias e 4 doentes com CFZS2 em três famílias [2, 4, 5, 13, 14, 30]. A prevalência é incerta em parte pelo sub-reconhecimento quando o dismorfismo é subtil [12]. O alelo MYMK p.(Pro91Thr) tem frequência de 0,0012 no gnomAD e foi observado em homozigotia num indivíduo de fenótipo desconhecido; os autores do estudo original consideraram necessário identificar e caracterizar homozigóticos para esta variante, e heterozigóticos compostos com p.(Ile154Thr), para definir o limiar de atividade do myomaker abaixo do qual surge a doença [2, 43].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

As famílias com CFZS1 provêm dos EUA (três famílias, população branca), da Nova Zelândia, do Reino Unido, da Suécia, de Espanha (pai romeno) e do Brasil (família consanguínea observada em Brasília, de ascendência mista europeia, «indiana» e africana segundo a tabela original) [2, 13, 14, 30]. A variante p.(Pro91Thr), com haplótipo comum, predomina nas famílias de origem europeia [2]. As famílias com CFZS2 provêm dos Países Baixos (pais com parentesco remoto), do Paquistão (pais consanguíneos) e de uma família consanguínea de ascendência francesa, senegalesa, mauritana e libanesa [4, 5]. As fenocópias por STAC3 concentram-se nos Lumbee da Carolina do Norte e foram descritas no Qatar e em Porto Rico [46]. Não foram encontrados casos publicados de Portugal; do Brasil, além da família de Brasília com CFZS1, o livro brasileiro de síndromes genéticas destaca, no diferencial, a sequência de Moebius associada à exposição pré-natal ao misoprostol [2, 52]. A prevalência de Moebius citada nesse livro é de 1 em 250 000 nados-vivos [52], enquanto a Orphanet indica uma prevalência ao nascimento inferior a 1 em 1 000 000, com base em dados italianos [60].

9.3. Acesso ao diagnóstico

Na série britânica de 1927 doentes referenciados por suspeita de miopatia ou distrofia congénita, 28,7% tiveram diagnóstico genético e 30,5% dos não diagnosticados tinham variantes de significado incerto [16]. O acesso a exoma ou genoma é necessário para a CFZS2, cujo gene não integra o painel britânico [5, 16]. O workshop do ENMC sublinha que 86% dos dados genéticos publicados provêm de pessoas de ascendência europeia e que, nos países de baixo e médio rendimento, o acesso a especialistas, à biópsia e aos testes genéticos é limitado, propondo colaborações e testes locais dirigidos a variantes frequentes como solução intermédia [15].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência para doenças neuromusculares raras (ERN EURO-NMD) é a referência para a miopatia [18]; a ERN CRANIO cobre as fendas orofaciais e a sequência de Robin [19]; a ERN ITHACA cobre as síndromes malformativas raras [20]. Entre as associações de doentes contam-se a Moebius Syndrome Foundation, dedicada à fraqueza facial congénita [61], a Cure CMD, para distrofias e miopatias congénitas [62], a AFM-Téléthon em França [63], a Associação Portuguesa de Neuromusculares [64] e a Associação Brasileira de Distrofia Muscular [65]. O consenso das miopatias congénitas recomenda registos de doentes para estudos de história natural e preparação de ensaios [17].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Hedberg-Oldfors, Lindberg e Oldfors descreveram em 2018 três irmãos suecos, filhos de pais saudáveis não aparentados, seguidos desde a infância até à idade adulta [14]. Os três nasceram hipotónicos e com dificuldades alimentares, começaram a andar por volta dos 15 meses e levantavam-se do chão com manobra de Gowers; o rapaz foi operado a uma criptorquidia às 6 semanas e, aos 9 anos, a um alongamento bilateral do tendão de Aquiles, e as contraturas do tendão de Aquiles estavam presentes nos três, apesar da hiperlaxidez da maioria das restantes articulações [14]. Todos usavam óculos (hipermetropia ou miopia), uma das irmãs usava prótese auditiva desde os 9 anos por hipoacusia de baixas frequências e a cognição era normal nos três [14].

No último exame, aos 37, 31 e 28 anos, os três tinham fraqueza facial grave, ponta nasal larga, fraqueza do palato, disartria moderada a grave e língua pequena ou fraca; a retrognatia era ligeira no irmão, marcada numa irmã e ausente na outra; havia ptose ligeira bilateral, limitação ligeira da abdução num irmão e défice ligeiro da elevação ocular em dois; uma irmã tinha úvula bífida e exostose palatina mediana [14]. As alturas eram de 167, 158 e 160 cm, para pais de 183 e 163 cm, e os três tinham mãos pequenas com dedos curtos e afilados e polegares de implantação proximal e pés pequenos com afastamento entre o primeiro e o segundo dedos [14]. A fraqueza dos flexores do pescoço era grave nas duas irmãs e ausente no irmão; a fraqueza das mãos variava entre ausente e grave, e a fraqueza proximal e distal dos membros inferiores era ligeira nos três; uma irmã tinha escoliose de 15° a 25° e o irmão hipoplasia do peitoral [14].

A CK era de 840, 1200 e 294 UI/L (limites superiores de 294, 210 e 210 UI/L) e a eletromiografia de uma irmã, aos 17 anos, foi miopática [14]. A CVF era de 2,15 L (49% do previsto), 2,1 L (66%, com dificuldades técnicas) e 2,9 L (88%), sem sintomas de hipoventilação [14]. O ecocardiograma foi normal nos três; o eletrocardiograma mostrou um bloqueio auriculoventricular de 2.º grau numa irmã aos 30 anos [14]. Quatro biópsias do vasto lateral, feitas a dois irmãos aos 11 meses e 18 anos e aos 4,4 e 6,3 anos, mostraram sempre hipertrofia das fibras tipo 1 e tipo 2, com diâmetro mediano superior ao dobro dos controlos da mesma idade, sem necrose, regeneração nem fibrose; aos 18 anos surgiram alguns núcleos internos e irregularidades da rede intermiofibrilhar [14]. A sequenciação do genoma de uma irmã, depois de excluídos os genes de miopatia conhecidos em 2017, identificou heterozigotia composta para MYMK c.235T>C p.(Trp79Arg), nova, e c.271C>A p.(Pro91Thr), confirmada nos três irmãos; a mãe era portadora de p.(Pro91Thr) [7, 14]. As fibras isoladas das biópsias de dois destes irmãos foram depois estudadas e mostraram força específica cerca de 60% inferior à dos controlos [12].

O caso ilustra os elementos que orientam para a CFZS1 na idade adulta: fraqueza facial profunda com oculomotricidade quase normal, dismorfismo discreto, mãos e pés pequenos, fraqueza cervical, baixa estatura relativa e uma biópsia cuja única alteração é a hipertrofia das fibras [14]. A tabela clínica e a Figura 1 do artigo (fotografias faciais de dois irmãos, mãos, pés e heredograma, com o pai já falecido) foram consultadas no sítio do editor (https://www.neurology.org/doi/10.1212/NXG.0000000000000254). O diagnóstico molecular chegou na idade adulta, depois de décadas de cuidados de suporte; a vigilância respiratória e cardíaca descrita corresponde à proposta pelo consenso das miopatias congénitas [17].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na CFZS1 com confirmação molecular, todos os doentes publicados adquiriram marcha independente, a evolução motora foi estática ou muito lentamente progressiva e a cognição foi normal [2, 30]. O doente mais velho conhecido mantinha a marcha aos 69 anos, com queixas sobretudo digestivas [13]. A principal ameaça vital descrita na idade adulta é respiratória: a irmã da família original morreu aos 37 anos de pneumonia, com doença pulmonar restritiva e hipertensão pulmonar, embora com história familiar de hipertensão pulmonar idiopática que impede atribuir com segurança este desfecho à CFZS [2, 8]. Dois dos três irmãos suecos tinham CVF reduzida na quarta década, sem sintomas [14]. A infiltração gordurosa progressiva de músculos específicos e a força específica reduzida das fibras sustentam um curso lentamente progressivo em alguns doentes [2, 12]. Na CFZS2, o rapaz paquistanês tinha curso não progressivo aos 6 anos, enquanto a irmã neerlandesa teve fraqueza progressiva a partir dos 9 anos e escoliose operada aos 13 [5, 10]. No conjunto das miopatias congénitas, a sobrevivência até à idade adulta é provável, salvo insuficiência respiratória grave e fraqueza profunda na infância, mas não se sabe se a esperança de vida é afetada [17]. Os dados são de séries muito pequenas, sem estudos de sobrevivência.

11.2. Plano de vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Carey-Fineman-Ziter, descrita em 1982 em dois irmãos com fraqueza facial, sequência de Robin, hipotonia e inteligência normal, é desde 2017 uma miopatia congénita autossómica recessiva por défice de fusão de mioblastos, causada por variantes bialélicas em MYMK (CFZS1) e, desde 2022, em MYMX (CFZS2), os genes dos dois fusogénios musculares, o myomaker e o myomixer. As variantes de MYMK reduzem a fusão abaixo de um limiar sem a abolir, combinando um alelo hipomórfico com um nulo ou dois hipomórficos, e a variante p.(Pro91Thr), com haplótipo comum, está presente em sete das oito famílias publicadas; o músculo tem menos fibras, hipertróficas e com força específica reduzida. O fenótipo nuclear compreende fraqueza facial bilateral congénita com abdução ocular preservada ou quase, micro ou retrognatia com fenda ou palato alto, ponta nasal larga, hipoplasia muscular generalizada com fraqueza axial e proximal ligeira, dificuldades alimentares, criptorquidia nos rapazes e cognição normal. A abdução preservada, o padrão miopático na eletromiografia, a infiltração gordurosa seletiva na RM muscular e a imagem cerebral normal separam-na da sequência de Moebius, com a qual foi confundida durante décadas, e a ausência de hipertermia maligna distingue-a da miopatia por STAC3. O diagnóstico é genético, por painel de miopatias congénitas ou exoma, sabendo que MYMX pode não estar nos painéis e que a biópsia pode ser quase normal na criança pequena. Não há tratamento dirigido; a gestão segue o consenso das miopatias congénitas, com atenção à via aérea e à alimentação no período neonatal, à vigilância respiratória até à idade adulta, à escoliose, à fala, à audição, aos olhos e às precauções anestésicas. A transmissão recessiva implica um risco de 25% para os irmãos e permite o teste em cascata e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação quando as variantes são conhecidas. Com menos de vinte doentes com confirmação molecular, a história natural do adulto, a correlação genótipo-fenótipo e a interpretação da variante p.(Pro91Thr) continuam em aberto.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Carey-Fineman-Ziter syndrome (ORPHA:1358) [Internet]. Paris: INSERM; atualizado 2026 [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1358
2. Di Gioia SA, Connors S, Matsunami N, Cannavino J, Rose MF, Gilette NM, et al. A defect in myoblast fusion underlies Carey-Fineman-Ziter syndrome. Nat Commun. 2017;8:16077. doi:10.1038/ncomms16077. PMID: 28681861. PMC5504296.
3. Webb BD, Manoli I, Engle EC, Jabs EW. A framework for the evaluation of patients with congenital facial weakness. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):158. doi:10.1186/s13023-021-01736-1. PMID: 33827624. PMC8028830.
4. Ramirez-Martinez A, Zhang Y, van den Boogaard MJ, McAnally JR, Rodriguez-Caycedo C, Chai AC, et al. Impaired activity of the fusogenic micropeptide Myomixer causes myopathy resembling Carey-Fineman-Ziter syndrome. J Clin Invest. 2022;132(11):doi: 10.1172/JCI159002. doi:10.1172/JCI159002. PMID: 35642635. PMC9151691.
5. Rahman F, Marsili L, Pasquetti D, Rad A, Nadeem Anjum M, Oprea G, et al. Bi-allelic MYMX variants cause a syndromic congenital myopathy with recognizable facial palsy, growth restriction, and dysmorphism. Eur J Hum Genet. 2025;33(4):552-555. doi:10.1038/s41431-024-01759-9. PMID: 39668186. PMC11986149.
6. National Center for Biotechnology Information. Gene [Internet]: MYMK (Gene ID 389827), MYMX (Gene ID 101929726), STAC3 (Gene ID 246329). Bethesda: NLM [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/389827
7. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Ferramenta consultada em https://variantvalidator.org (2026-10-31).
8. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 254940: Carey-Fineman-Ziter syndrome 1; CFZS1 (Myopathy, congenital nonprogressive, with Moebius sequence and Robin sequence) [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://omim.org/entry/254940
9. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 615345: Myomaker; MYMK [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://omim.org/entry/615345
10. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 619941: Carey-Fineman-Ziter syndrome 2; CFZS2 [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://omim.org/entry/619941
11. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 619912: Myomixer; MYMX [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://omim.org/entry/619912
12. Dugdale HF, Levy Y, Jungbluth H, Oldfors A, Ochala J. Aberrant myonuclear domains and impaired myofiber contractility despite marked hypertrophy in MYMK-related, Carey-Fineman-Ziter Syndrome. Acta Neuropathol Commun. 2024;12(1):80. doi:10.1186/s40478-024-01783-2. PMID: 38790073. PMC11127446.
13. Alrohaif H, Töpf A, Evangelista T, Lek M, McArthur D, Lochmüller H. Whole-exome sequencing identifies mutations in MYMK in a mild form of Carey-Fineman-Ziter syndrome. Neurol Genet. 2018;4(2):e226. doi:10.1212/NXG.0000000000000226. PMID: 29560417. PMC5858950.
14. Hedberg-Oldfors C, Lindberg C, Oldfors A. Carey-Fineman-Ziter syndrome with mutations in the myomaker gene and muscle fiber hypertrophy. Neurol Genet. 2018;4(4):e254. doi:10.1212/NXG.0000000000000254. PMID: 30065953. PMC6066360.
15. Villar-Quiles RN, Hayes LH, Raga S, Bönnemann C, Oates E, Dowling J, et al. 277th ENMC international workshop: Congenital myopathies: revising and revisiting nomenclature and diagnostic guidelines, 21-23 June 2024, Hoofddorp, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2026;60:106328. doi:10.1016/j.nmd.2025.106328. PMID: 41621159.
16. Cicala G, Mccauley J, Phadke R, Mueller J, Robb SA, Manzur AY, et al. Genetic Landscape and Diagnostic Outcomes of UK Patients With Congenital Myopathies and Muscular Dystrophies Over a 10-Year Period. Neurol Genet. 2026;12(2):e200354. doi:10.1212/NXG.0000000000200354. PMID: 41836883. PMC12983527.
17. Wang CH, Dowling JJ, North K, Schroth MK, Sejersen T, Shapiro F, et al. Consensus statement on standard of care for congenital myopathies. J Child Neurol. 2012;27(3):363-82. doi:10.1177/0883073812436605. PMID: 22431881. PMC5234865.
18. European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases (ERN EURO-NMD) [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://ern-euro-nmd.eu/
19. European Reference Network for Rare Craniofacial Anomalies and ENT Disorders (ERN CRANIO) [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.ern-cranio.eu/
20. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA) [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
21. Carey JC, Fineman RM, Ziter FA. The Robin sequence as a consequence of malformation, dysplasia, and neuromuscular syndromes. J Pediatr. 1982;101(5):858-64. doi:10.1016/s0022-3476(82)80348-x. PMID: 7131178.
22. Carey JC. The Carey-Fineman-Ziter syndrome: follow-up of the original siblings and comments on pathogenesis. Am J Med Genet A. 2004;127A(3):294-7. doi:10.1002/ajmg.a.20689. PMID: 15150782.
23. Schimke RN, Collins DL, Hiebert JM. Congenital nonprogressive myopathy with Möbius and Robin sequence--the Carey-Fineman-Ziter syndrome: a confirmatory report. Am J Med Genet. 1993;46(6):721-3. doi:10.1002/ajmg.1320460625. PMID: 8362917.
24. Baraitser M, Reardon W. New case of the Carey-Fineman-Ziter syndrome. Am J Med Genet. 1994;53(2):163-4. doi:10.1002/ajmg.1320530208. PMID: 7856641.
25. Ryan A, Marshall T, FitzPatrick DR. Carey-Fineman-Ziter (CFZ) syndrome: report on affected sibs. Am J Med Genet. 1999;82(2):110-3. doi:10.1002/(sici)1096-8628(19990115)82:2<110::aid-ajmg2>3.0.co;2-o. PMID: 9934972.
26. Maheshwari A, Calhoun DA, Lacson A, Pereda L, Nelson RM, Saste MD, et al. Pontine hypoplasia in Carey-Fineman-Ziter (CFZ) syndrome. Am J Med Genet A. 2004;127A(3):288-90. doi:10.1002/ajmg.a.20688. PMID: 15150780.
27. Dufke A, Riethmüller J, Enders H. Severe congenital myopathy with Möbius, Robin, and Poland sequences: new aspects of the Carey-Fineman-Ziter syndrome. Am J Med Genet A. 2004;127A(3):291-3. doi:10.1002/ajmg.a.20686. PMID: 15150781.
28. Verloes A, Bitoun P, Heuskin A, Amrom D, van de Broeck H, Nikkel SM, et al. Möbius sequence, Robin complex, and hypotonia: severe expression of brainstem disruption spectrum versus Carey-Fineman-Ziter syndrome. Am J Med Genet A. 2004;127A(3):277-87. doi:10.1002/ajmg.a.20687. PMID: 15150779.
29. Pasetti M, Mazzoleni F, Novelli G, Iascone M, Bozzetti A, Selicorni A. Temporomandibular joint ankylosis as part of the clinical spectrum of Carey-Fineman-Ziter syndrome? Am J Med Genet A. 2016;170(8):2191-5. doi:10.1002/ajmg.a.37767. PMID: 27232676.
30. Camacho A, Martínez B, Alvarez S, Gil-Fournier B, Ramiro S, Hernández-Laín A, et al. Carey-Fineman-Ziter Syndrome: A MYMK-Related Myopathy Mimicking Brainstem Dysgenesis. J Neuromuscul Dis. 2020;7(3):309-313. doi:10.3233/JND-200477. PMID: 32333597.
31. Millay DP, O'Rourke JR, Sutherland LB, Bezprozvannaya S, Shelton JM, Bassel-Duby R, et al. Myomaker is a membrane activator of myoblast fusion and muscle formation. Nature. 2013;499(7458):301-5. doi:10.1038/nature12343. PMID: 23868259. PMC3739301.
32. Bi P, Ramirez-Martinez A, Li H, Cannavino J, McAnally JR, Shelton JM, et al. Control of muscle formation by the fusogenic micropeptide myomixer. Science. 2017;356(6335):323-327. doi:10.1126/science.aam9361. PMID: 28386024. PMC5502127.
33. Quinn ME, Goh Q, Kurosaka M, Gamage DG, Petrany MJ, Prasad V, et al. Myomerger induces fusion of non-fusogenic cells and is required for skeletal muscle development. Nat Commun. 2017;8:15665. doi:10.1038/ncomms15665. PMID: 28569755. PMC5461499.
34. Zhang Q, Vashisht AA, O'Rourke J, Corbel SY, Moran R, Romero A, et al. The microprotein Minion controls cell fusion and muscle formation. Nat Commun. 2017;8:15664. doi:10.1038/ncomms15664. PMID: 28569745. PMC5461507.
35. Mondo Disease Ontology. Carey-Fineman-Ziter syndrome (MONDO:0031415), Carey-Fineman-Ziter syndrome 1 (MONDO:0800437), Carey-Fineman-Ziter syndrome 2 (MONDO:0100292) [Internet]. Ontology Lookup Service, EMBL-EBI [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.ebi.ac.uk/ols4/ontologies/mondo
36. Ganassi M, Muntoni F, Zammit PS. Defining and identifying satellite cell-opathies within muscular dystrophies and myopathies. Exp Cell Res. 2022;411(1):112906. doi:10.1016/j.yexcr.2021.112906. PMID: 34740639. PMC8784828.
37. Hayashi S. Genetic disruption of satellite cell function underlying congenital myopathies. J Hum Genet. 2025. Epub 2025 Nov 5. doi:10.1038/s10038-025-01425-y. PMID: 41193724.
38. Zhang H, Wen J, Bigot A, Chen J, Shang R, Mouly V, et al. Human myotube formation is determined by MyoD-Myomixer/Myomaker axis. Sci Adv. 2020;6(51):eabc4062. doi:10.1126/sciadv.abc4062. PMID: 33355126. PMC11206528.
39. Wherley TJ, Zhao X, Hindi SM, Lopes LJS, Leikina E, Rowan FC, et al. Myomaker and ether lipids cooperate to promote fusion-competent membrane states. Cell Rep. 2026;45(2):116900. doi:10.1016/j.celrep.2025.116900. PMID: 41575859. PMC13644828.
40. Zhang Z, Yong P, Hu Q, Du S. Myomaker and Myomixer are required for craniofacial myoblast fusion in zebrafish. Dev Dyn. 2026;255(3):246-259. doi:10.1002/dvdy.70031. PMID: 40317819. PMC12584863.
41. Shi J, Cai M, Si Y, Zhang J, Du S. Knockout of myomaker results in defective myoblast fusion, reduced muscle growth and increased adipocyte infiltration in zebrafish skeletal muscle. Hum Mol Genet. 2018;27(20):3542-3554. doi:10.1093/hmg/ddy268. PMID: 30016436.
42. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 322–325 (Moebius sequence).
43. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]: VCV000430839 (NM_001080483.3(MYMK):c.271C>A) e registos MYMK/MYMX. Bethesda: NLM [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/430839/
44. You Y, Lin YS, Jia SX, Zhang SD, Sun JL, Shi B, et al. Identification of MYMK, TWIST2, and NEDD4L as Key Susceptibility Genes for Nonsyndromic Orofacial Clefts Through Insights From Syndromic Cases. Cleft Palate Craniofac J. 2026. Epub 2026 May 4. doi:10.1177/10556656261445550. PMID: 42080994.
45. Almpani K, Devine KR, Liberton DK, Mishra R, Bassim C, Van Ryzin C, et al. Multimodality Craniofacial Phenotyping of Congenital Facial Weakness Disorders. Cleft Palate Craniofac J. 2026;63(6):1455-1468. doi:10.1177/10556656251344128. PMID: 40611650. PMC12826332.
46. Telegrafi A, Webb BD, Robbins SM, Speck-Martins CE, FitzPatrick D, Fleming L, et al. Identification of STAC3 variants in non-Native American families with overlapping features of Carey-Fineman-Ziter syndrome and Moebius syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(10):2763-2771. doi:10.1002/ajmg.a.38375. PMID: 28777491. PMC5843189.
47. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 66–69 (Arthrogryposis).
48. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 232–233 (Micrognathia and Robin sequence).
49. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 154–155 (Floppy infant).
50. Breugem CC, Evans KN, Poets CF, Suri S, Picard A, Filip C, et al. Best Practices for the Diagnosis and Evaluation of Infants With Robin Sequence: A Clinical Consensus Report. JAMA Pediatr. 2016;170(9):894-902. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.0796. PMID: 27429161.
51. Odedra A, Blumenow W, Dainty J, Dasgupta S, Dominguez-Gonzalez S, Gonzalez-Martin J, et al. Multidisciplinary Care for Moebius Syndrome and Related Disorders: Building a Management Protocol. J Clin Med. 2024;13(11):3309. doi:10.3390/jcm13113309. PMID: 38893020. PMC11172851.
52. Sousa JGO, Vasconcelos MAS. Síndrome de Moebius. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 180–181.
53. Lehky T, Joseph R, Toro C, Wu T, Van Ryzin C, Gropman A, et al. Differentiating Moebius syndrome and other congenital facial weakness disorders with electrodiagnostic studies. Muscle Nerve. 2021;63(4):516-524. doi:10.1002/mus.27159. PMID: 33389762. PMC8353595.
54. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 146–148 (Facial asymmetry).
55. Webb BD, Jurgens JA, Narisu N, Zhang Z, Barry BJ, Van Ryzin C, et al. Systematic phenotype and genotype characterization of Moebius syndrome. Genet Med Open. 2025;3:103437. doi:10.1016/j.gimo.2025.103437. PMID: 40662098. PMC12256340.
56. Moresco G, Bedeschi MF, Venturin M, Villa R, Costanza J, Mauri A, et al. Exploring the Impact of Genetics in a Large Cohort of Moebius Patients by Trio Whole Exome Sequencing. Genes (Basel). 2024;15(8):971. doi:10.3390/genes15080971. PMID: 39202332. PMC11353404.
57. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 157900: Moebius syndrome; MBS [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://omim.org/entry/157900
58. Orphanet. Moebius syndrome-axonal neuropathy-hypogonadotropic hypogonadism syndrome (ORPHA:2560). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2560
59. ClinicalTrials.gov. Study on Moebius Syndrome and Congenital Facial Weakness Disorders (NCT02055248); Genetic Studies of Strabismus, Congenital Cranial Dysinnervation Disorders (CCDDs), and Their Associated Anomalies (NCT03059420) [Internet]. Bethesda: NLM [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02055248
60. Orphanet. Moebius syndrome (ORPHA:570). https://www.orpha.net/en/disease/detail/570
61. Moebius Syndrome Foundation [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://moebiussyndrome.org/
62. Cure CMD [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.curecmd.org/
63. AFM-Téléthon [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.afm-telethon.fr/
64. Associação Portuguesa de Neuromusculares [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.apn.pt/
65. Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM) [Internet]. [citado 2026-10-31]. Disponível em: https://www.abdim.org.br/