Síndrome Cardíaca, Facial e Digital com Atraso do Desenvolvimento (CAFDADD, TRAF7)

Perturbação do neurodesenvolvimento com anomalias congénitas múltiplas causada por variantes missense germinativas de TRAF7

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne os identificadores e os dados nucleares da entidade tratada. A síndrome de Suleiman-El-Hattab, que partilha com esta entidade o atraso do desenvolvimento, a cardiopatia congénita e as anomalias distais, é outra entidade, causada por variantes bialélicas de TASP1, e figura na última linha apenas para permitir a distinção [1–3].

1. Introdução

1.1. Descoberta e marcos

A síndrome cardíaca, facial e digital com atraso do desenvolvimento (CAFDADD, do inglês cardiac, facial, and digital anomalies with developmental delay) foi delineada em 2018 por Tokita e colaboradores, num trabalho conjunto do Baylor College of Medicine, dos National Institutes of Health e de Stanford. Os autores reuniram sete indivíduos não aparentados, referenciados para sequenciação clínica do exoma, que partilhavam variantes missense em TRAF7 e um quadro com quatro componentes: atraso do desenvolvimento, cardiopatia congénita, anomalias dos membros e dos dedos, e dismorfias faciais. A variante tinha surgido de novo em seis dos sete; no sétimo, a mãe não era portadora e o pai não estava disponível. Foram identificadas quatro variantes diferentes, e c.1964G>A p.(Arg655Gln) repetia-se em quatro doentes [13].

A associação apoiou-se em argumentos estatísticos e funcionais. Numa coorte de cerca de 7700 exomas sem diagnóstico do laboratório de Baylor, o excesso de variantes missense de novo em TRAF7 atingiu um valor de p ajustado para 18 892 genes de 2,6×10⁻³ para o gene e de 1,9×10⁻⁸ para a variante recorrente, e as quatro variantes reduziam a fosforilação de ERK1/2 em células transfetadas [13]. Antes deste trabalho, variantes germinativas de TRAF7 tinham sido encontradas em duas pessoas com perturbação do espetro do autismo, incluindo a mesma p.Arg655Gln de novo numa rapariga, sem que se estabelecesse uma doença; esta última observação provinha do estudo de Krumm e colaboradores, de 2015, sobre variantes de novo e herdadas em 2377 famílias com autismo [13, 24]. O gene era conhecido sobretudo pelas variantes somáticas em meningiomas e mesoteliomas [4, 13].

Em 2020, Castilla-Vallmanya e colaboradores publicaram uma série internacional de 45 doentes, recrutados por centros europeus, norte-americanos e australianos com o apoio das plataformas GeneMatcher e DECIPHER. Esta série definiu um gestalt facial reconhecível, com a blefarofimose como traço mais constante, descreveu os defeitos esqueléticos do tronco superior e a persistência do canal arterial como cardiopatia predominante, mostrou que as variantes germinativas e somáticas ocupam posições diferentes da proteína e apresentou o primeiro perfil transcriptómico de fibroblastos de doentes; os autores propuseram o nome «síndrome TRAF7» [9]. Seguiram-se relatos de casos e séries que alargaram o fenótipo para a craniossinostose e o sinus pericranii [25, 26], o diagnóstico pré-natal [27], o mosaicismo parental com transmissão [15], o adulto com aortopatia [28] e o glaucoma congénito [29].

Em 2023 e 2024, dois trabalhos centraram-se no coração. Mishra-Gorur e colaboradores propuseram que TRAF7 participa num programa comum à crista neural, aos cílios primários, aos meningiomas da base do crânio e às cardiopatias congénitas, incluindo variantes herdadas de progenitores não afetados em doentes com cardiopatia não sindrómica [30]. Pisan e colaboradores responderam com uma coorte de 21 doentes e a primeira compilação das cardiopatias da síndrome, e contestaram a patogenicidade daquelas variantes herdadas [10, 31]. Em 2024, Palma-Milla e colaboradores, em Espanha, descreveram 11 doentes novos, reviram 58 casos publicados e alargaram o espetro cognitivo, endócrino e do sono [17]. Em 2026, Xiao e colaboradores propuseram um mecanismo unificador: as variantes da síndrome estabilizam KRAS e NRAS e hiperativam a via MEK–ERK por efeito dominante-negativo, num modelo murino knock-in e em organoides corticais derivados de células de uma doente [6].

1.2. Nomenclatura

O OMIM designa a entidade como cardiac, facial, and digital anomalies with developmental delay, de onde vem a sigla CAFDADD, sob o número 618164 [4–6]. A entrada, criada em outubro de 2018 e revista pela última vez em janeiro de 2020, associa o fenótipo ao gene TRAF7 (OMIM 606692) em 16p13.3, com herança autossómica dominante, e assenta apenas na série fundadora de sete doentes; as quatro variantes desse trabalho figuram como variantes alélicas 606692.0001 a 606692.0004, a primeira das quais é p.Arg655Gln. O alargamento fenotípico trazido pelas séries de 2020 e seguintes (blefarofimose como traço dominante, defeitos do tronco superior, surdez em metade dos doentes) não está incorporado nessa entrada [4, 9]. A entrada do gene (606692), criada em 2002 e atualizada em outubro de 2018 com a relação gene-fenótipo, lista o mesmo fenótipo como único associado a TRAF7 e regista as quatro variantes com os respetivos exões (20, 19, 11 e 12) [12]. O Orphanet usa uma designação descritiva longa, TRAF7-associated heart defect-digital anomalies-facial dysmorphism-motor and speech delay syndrome (ORPHA:592570), sem sinónimos registados [7]. Na literatura circulam ainda «síndrome TRAF7» [9], «síndrome de anomalias congénitas múltiplas e défice intelectual relacionada com TRAF7» [10] e «perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com TRAF7» [11]. Este artigo usa CAFDADD.

A síndrome associada a TRAF7, de herança autossómica dominante e quase sempre de novo (OMIM 618164; ORPHA:592570), não deve ser confundida com a síndrome de Suleiman-El-Hattab (SULEHS) [1]. A SULEHS é uma entidade diferente: OMIM 618950, gene TASP1 (OMIM 608270) em 20p12.1, herança autossómica recessiva, descrita a partir de 2018 por Suleiman, El-Hattab e colaboradores nos Emirados Árabes Unidos [2, 3, 22, 23, 32]. As duas síndromes partilham atraso do desenvolvimento, cardiopatia congénita e anomalias distais, o que explica a possibilidade de confusão, mas diferem no gene, no mecanismo e no risco de recorrência. O artigo trata a CAFDADD e descreve a SULEHS no diagnóstico diferencial (secção 6).

1.3. Definição das entidades no âmbito

A CAFDADD é uma síndrome de anomalias congénitas múltiplas com atraso do desenvolvimento, causada por variantes missense heterozigóticas germinativas de TRAF7, concentradas no domínio de repetições WD40 e, em menor número, no domínio coiled-coil. A definição do Orphanet reúne atraso global do desenvolvimento ou regressão, cardiopatias congénitas variáveis (persistência do canal arterial, comunicações interauriculares ou interventriculares, dupla saída do ventrículo direito, entre outras) e dismorfias (ptose, pregas epicânticas, orelhas displásicas ou de implantação baixa, implantação baixa do cabelo ou excesso de pele nucal, mamilos afastados ou invertidos, hérnia umbilical ou diástase dos retos e anomalias digitais), com manifestações adicionais inconstantes: alterações do tónus, convulsões, surdez, cegueira cortical, atrofia ótica, atrofia cerebral e cerebelosa e hidrocefalia [7].

Ficam fora da entidade, e são tratados apenas como contraste, os tumores com variantes somáticas de TRAF7 (meningioma, mesotelioma, tumor adenomatoide, perineurioma intraneural e outros), que são achados restritos ao tecido tumoral e não têm implicação germinativa [8, 30]. Também ficam fora as variantes raras de TRAF7 herdadas de progenitores saudáveis em crianças com cardiopatia congénita não sindrómica, cuja patogenicidade permanece contestada (secção 2.7) [10, 30, 31].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

TRAF7 localiza-se em 16p13.3, tem 21 exões e codifica, na isoforma mais longa, uma proteína de 670 aminoácidos [13]. O transcrito MANE Select é NM_032271.3 (proteína NP_115647.2); o artigo fundador usou a versão NM_032271.2, e as posições c. aí citadas coincidem com as da versão 3 [13, 14]. A proteína tem, do terminal amínico para o carboxílico, um domínio RING, um dedo de zinco do tipo TRAF, um segmento coiled-coil e sete repetições WD40. As repetições WD40 distinguem a TRAF7 dos restantes membros da família (TRAF1 a TRAF6), que terminam num domínio TRAF; o coiled-coil e o dedo de zinco medeiam a homodimerização e a localização celular, e as repetições WD40 ligam parceiros como MEKK3 (MAP3K3) [9, 13]. A proteína foi identificada em 2004 num mapeamento proteómico das interações da via TNFα/NF-κB, por purificação de afinidade em tandem e espetrometria de massa, como parceira de MEKK3; os ensaios de mutagénese e coimunoprecipitação desse trabalho situaram a ligação a MEKK3 nas repetições WD40 e a dimerização nos domínios centrais TRAF e coiled-coil, mostraram uma distribuição citoplasmática em vesículas, independente de MEKK3, e indicaram que MEKK3 fosforila a região N-terminal da TRAF7 e promove a sua ubiquitinação; um fragmento com o domínio RING foi ubiquitinado na presença das enzimas E1 e E2, primeiro indício da atividade de ligase E3 [12]. Nesse sistema, a coexpressão de TRAF7 normal e de MEKK3 ativava de forma sinérgica repórteres de NF-κB e de AP1, o que contrasta com o efeito restritivo sobre NF-κB descrito em trabalhos posteriores, que mostraram a degradação de NEMO e de RELA; a diferença reflete ensaios de repórter com sobre-expressão contra estudos de degradação de componentes endógenos da via [8, 12].

A TRAF7 é uma ligase E3 de ubiquitina e de SUMO. Em estudos celulares, potencia a ativação de JUN/AP1 e de DDIT3 (CHOP) em sinergia com MEKK3; restringe a via do fator nuclear κB (NF-κB) ao adicionar cadeias de poliubiquitina ligadas pela lisina 29 a NEMO (IKBKG) e a RELA (p65), que são encaminhados para degradação lisossómica; atenua a sinalização antiviral dos recetores do tipo RIG-I por ubiquitinação ligada pela lisina 48 de TBK1; ubiquitina p53, regula negativamente c-Myb por sumoilação e, em células endoteliais, liga ROBO4 e reduz a hiperpermeabilidade [8, 9]. No ratinho, a ausência completa de Traf7 é letal a meio da gestação por perda da integridade endotelial, com redução da expressão de Klf2; a deleção endotelial pós-natal causa hemorragia cerebral grave; a TRAF7 liga SCRIB pela região N-terminal e MEKK3 pelo domínio WD40 e é necessária à fosforilação de ERK5 induzida pela tensão de cisalhamento, na via MEKK3–MEK5–ERK5 [33].

No embrião murino, Traf7 é expresso no tubo neural desde o dia embrionário 8,5, em sobreposição com o marcador de crista neural Sox10, e ao dia 10,5 no coração, nos gânglios trigeminal e geniculado e no primeiro e segundo arcos branquiais; a expressão nas meninges é elevada [30]. Esta distribuição coincide com os tecidos afetados na síndrome: face, crânio, coração e vias auditivas. Num estudo croata de rins embrionários e fetais, a expressão de TRAF7 diminuía em todas as anomalias congénitas do rim e das vias urinárias examinadas (rim duplex, em ferradura, hipoplásico e displásico), dado de expressão sem demonstração genética [34].

2.2. Mecanismo da doença

O mecanismo não é a haploinsuficiência. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui pontuação 0 tanto à haploinsuficiência como à triplossensibilidade [16]; no gnomAD v4, TRAF7 tem probabilidade de intolerância à perda de função (pLI) de 0,000012 e limite superior da razão observado/esperado para perda de função (LOEUF) de 0,646, com 45 variantes de perda de função observadas contra 89,3 esperadas, ao passo que o índice Z para missense é 3,39 [35]. Os trabalhos de 2020 a 2026 citam um pLI de 0,02, calculado no gnomAD v2.1 [9, 10]. Em ambas as versões, a perda de função heterozigótica é pouco selecionada, e a restrição incide sobre as substituições missense. Coerentemente, as deleções de 16p13.3 que incluem todo o gene não reproduzem a síndrome, e o ClinVar não regista variantes intragénicas truncantes patogénicas [19]. A concentração de missense recorrentes no domínio WD40 levou Castilla-Vallmanya e colaboradores a propor um ganho de função ou um efeito dominante-negativo [9].

O efeito sobre a via das MAP-cinases (proteína-cinases ativadas por mitogénios) foi descrito em sentidos opostos. Em 2018, a sobre-expressão das quatro variantes em células HEK293T não alterou p38, JNK nem ERK1/2 total, mas reduziu a fosforilação de ERK1/2 após estimulação com TNFα, com significado estatístico para p.(Arg655Gln), p.(Thr601Ala) e p.(Arg371Gly) em três experiências; os autores relacionaram este resultado com as anomalias craniofaciais, cardiovasculares e dos membros do ratinho com perda condicional de Erk2 [13]. Em 2026, Xiao e colaboradores mostraram que a TRAF7 liga KRAS e NRAS pelo domínio WD40 e promove a sua poliubiquitinação e degradação proteassómica; as variantes da síndrome, tanto do WD40 como do coiled-coil, formam heterodímeros com a proteína normal e anulam esta função por efeito dominante-negativo, o que acumula KRAS e NRAS sem alteração do ARN mensageiro e aumenta a fosforilação de MEK1/2 e de ERK1/2 no cérebro e no coração ao nascimento e em neurónios corticais; HRAS, RRAS, MEKK3, p38 e JNK não se alteravam, e CDC42 e RAC1 também ficavam estabilizados [6]. A divergência entre os dois resultados reflete sistemas experimentais diferentes (sobre-expressão em linha celular contra alelo endógeno em ratinho e em organoides humanos).

O modelo murino Traf7 p.R654Q/+, equivalente da p.(Arg655Gln) humana, reproduz vários aspetos da doença. Os homozigóticos existiam em 4 de 40 blastocistos, mas nenhum entre 186 crias de cruzamentos de heterozigóticos ao 9.º dia pós-natal, o que indica letalidade embrionária bialélica. Os heterozigóticos tinham atraso de crescimento entre a 1.ª e a 8.ª semana, crânio mais curto e estreito com suturas patentes, defeitos dos membros, manifestações oculares tardias (ptose, exoftalmia, opacidade da córnea; 124 de 162 animais com mais de 8 semanas tinham apenas alterações oculares), parede do ventrículo esquerdo adelgaçada com redução da fração de ejeção e da fração de encurtamento, défice de memória social e de aprendizagem espacial e redução da atividade motora; a ressonância magnética mostrava aumento do volume de substância cinzenta no cerebelo, hipocampo, hipotálamo e septo e redução no córtex motor [6]. Os autores assinalam que o ventrículo esquerdo hipoplásico do ratinho não corresponde ao espetro cardíaco humano, dominado pela persistência do canal arterial [6].

Nos organoides corticais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de uma rapariga chinesa com p.(Arg655Gln), comparados com o pai saudável e com um controlo isogénico corrigido por CRISPR, o crescimento diminuía a partir do 19.º dia, os tubos neurais eram menores, havia menos progenitores Ki67+, diferenciação neural prematura com esgotamento do conjunto de progenitores, maturação neuronal incompleta e atividade de rede alterada [6, 36]. Os autores enquadram a CAFDADD como perturbação relacionada com a via RAS–MAPK, mas apontam diferenças clínicas face às RASopatias clássicas (secção 6) [6].

Um terceiro eixo, os cílios, foi proposto por Mishra-Gorur e colaboradores. Em peixe-zebra e em Xenopus, a redução de traf7 por morfolinos causou defeitos do looping cardíaco, edema pericárdico, disfunção ventricular, defeitos craniofaciais e redução de sox10 e twist; a injeção de ARN mensageiro com variantes germinativas (V442M, T601A) reproduziu edema pericárdico, defeitos craniofaciais e perturbação da crista neural. Surgiam ainda traços de ciliopatia (eixo curvo, hidrocefalia, quistos renais, perda de cílios primários e móveis, alteração de pitx2c no organizador esquerda-direita), e as proteínas mutantes perdiam a interação com IFT57, componente do complexo de transporte intraflagelar B, e com CYLD [30]. Os autores propõem a perda de cílios primários na crista neural como tema comum aos meningiomas da base do crânio e às cardiopatias congénitas [30].

Os fibroblastos de doentes com variantes WD40 não mostram alteração da expressão de TRAF7, mas têm NOTCH3 reduzido a metade, FLNB aumentado mais de duas vezes, IGFBP7 reduzido quatro vezes e redução de BCL2 e PTGS2. A sequenciação de ARN identificou 76 genes diferencialmente expressos em condições basais e 90 após TNFα, sete dos quais confirmados (ANGPT1, CASK, KIF26B, WNT5A, CFD, GPC6, KAZALD1), com enriquecimento em orientação axonal, via Wnt/Ca²⁺ e sinalização NFAT na hipertrofia cardíaca [9]. Este perfil é um instrumento de investigação, e não existe deficiência bioquímica mensurável que sirva de teste clínico [8].

2.3. Herança

A herança é autossómica dominante [4, 7, 16]. O OMIM resume as variantes do artigo fundador como todas de novo; o artigo confirma a origem de novo em seis doentes e, no sétimo, apenas a ausência na mãe, com o pai indisponível [4, 13]. Na série de 45 doentes, 36 casos eram esporádicos de novo, um resultava de mosaicismo materno de baixo nível, cinco tinham herança desconhecida e numa família dois gémeos dizigóticos afetados herdaram a variante da mãe afetada, na qual a variante surgira de novo [9]. Na coorte de Pisan, um doente de 43 anos com p.(Leu625Phe) transmitiu a variante a dois descendentes afetados [10]. Numa família afro-americana do Texas, uma mãe de 31 anos, mosaico com 33,89% de alelo variante nos leucócitos e com persistência do canal arterial, défice intelectual e ptose, transmitiu c.1936G>A p.(Val646Ile) ao filho, heterozigótico constitucional [15]. O GeneGuidance mantém a herança «desconhecida» ao nível do gene, por existirem associações somáticas, e autossómica dominante ao nível da doença [8].

2.4. Espectro de variantes

Todas as variantes intragénicas associadas com segurança à síndrome são missense, com uma deleção em fase classificada como provavelmente patogénica no ClinVar [6, 19]. Até 2026 estavam compiladas 31 variantes em 96 doentes: 24 no domínio WD40 e 7 no coiled-coil; p.(Arg655Gln) estava presente em 30 doentes (31,3%) [6]. A recorrência desta variante explica-se pela localização num dinucleótido CpG [13]. Na série de 2020, as variantes ocupavam 20 posições de aminoácidos, com recorrência em 8, e dois resíduos tinham duas substituições diferentes, Ser558 (Phe ou Tyr) e Phe617 (Leu ou Ser) [9]. A tabela reúne as variantes citadas neste artigo, com a nomenclatura confirmada no VariantValidator (GRCh38, NM_032271.3) ou, quando assinalado, apenas no ClinVar.

As variantes p.(Val142Met) e p.(Val442Met) foram publicadas apenas na notação proteica; os c. da tabela correspondem às únicas substituições que produzem essas trocas (Val→Met exige G>A na primeira posição do codão), confirmadas no VariantValidator e não lidas no artigo [14, 30]. Num dos relatos polacos, o segundo caso aparece numa frase como «p.(His595Asp)»; a coordenada genómica e o resto do artigo correspondem a c.1783C>G p.(Leu595Val), que é a notação correta [14, 37]. Outras variantes classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas no ClinVar incluem p.(Arg524Gln), p.(Leu625Val), p.(Ser629Asn), p.(Phe617Leu), p.(Phe617Ser), p.(Gly518Val), p.(Glu436Lys), p.(Met633Ile), p.(Ser663Thr), p.(Gly375Asp), p.(Thr425Ser) e a deleção em fase c.1543_1545del p.(Glu515del); dos 59 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos associados ao gene, os restantes são variações do número de cópias de 16p13.3 classificadas pelos genes contíguos (por exemplo TSC2 e PKD1), e não pela perda de TRAF7 [19].

2.5. Validade gene–doença e constrangimento

O ClinGen, através do painel de especialistas em défice intelectual e autismo, classificou em 6 de setembro de 2023 a relação entre TRAF7 e a perturbação do neurodesenvolvimento sindrómica complexa de herança autossómica dominante como definitiva [16]. O índice Z de missense (3,34 no artigo fundador; 3,39 no gnomAD v4) indica restrição moderada a substituições de aminoácidos, que contrasta com a tolerância à perda de função [13, 35]. Estas métricas sustentam a aplicação dos critérios de classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) de domínio funcional e de raridade às variantes missense do WD40 e desaconselham classificar como patogénicas, só por analogia, variantes truncantes de TRAF7 [10, 28].

2.6. Correlações genótipo–fenótipo e expressividade

A correlação entre posição e fenótipo é limitada pelo número de doentes. Na série de 2020, três doentes com variantes do coiled-coil de herança desconhecida (doentes 1, 2 e 4) tinham um quadro só parcialmente sobreponível, com perturbação do neurodesenvolvimento e convulsões em dois, sem o gestalt facial; foram classificados como portadores de variantes de significado incerto e excluídos da coorte nuclear de 42. O único doente com variante do coiled-coil de novo tinha a fácies típica [9]. No artigo fundador, as duas variantes do coiled-coil, p.(Lys346Glu) e p.(Arg371Gly), associavam-se a quadros completos [13], e o modelo de 2026 atribui o mesmo efeito dominante-negativo às variantes dos dois domínios [6]. Não está descrito um fenótipo próprio de p.(Arg655Gln): esta variante surge em doentes desde o recém-nascido com cardiopatia grave até ao adulto com défice intelectual limiar e aneurisma da raiz da aorta [13, 28].

A expressividade varia dentro da mesma família. Nos gémeos com p.(Phe617Leu), só um tinha cardiopatia; na família com p.(Val646Ile), a mãe mosaico tinha polidactilia e dismorfias que o filho heterozigótico constitucional não tinha, enquanto o filho tinha comunicação interauricular, freio maxilar congénito e má rotação intestinal [15, 31]. No doente mosaico do artigo fundador (13–15% no sangue), um rapaz avaliado aos 8 anos e sem cardiopatia, o quadro não era mais ligeiro [12], o que os autores atribuem à proporção variável de células mutadas nos tecidos críticos [13].

2.7. Variantes herdadas na cardiopatia congénita não sindrómica

Na coorte do Pediatric Cardiac Genomics Consortium e da Pediatric Heart Network (2645 trios e 226 casos isolados), Mishra-Gorur e colaboradores encontraram três crianças com variantes raras de TRAF7 herdadas de um progenitor não afetado, sem fácies sindrómica: p.(Val142Met) com atresia tricúspide e heterotaxia com transposição L; p.(Val442Met) com ventrículo direito hipoplásico e atresia pulmonar; c.1998+2T>G com truncus arteriosus; uma tinha oligodactilia da mão direita e outra doença renal poliquística. Os autores propuseram penetrância incompleta [30]. Pisan e colaboradores contestaram: a não penetrância nunca fora descrita na síndrome, p.(Val142Met) está em 4 de 192 850 alelos do gnomAD v2, uma variante de splicing canónica implica perda de função num gene tolerante, o número de missense com CADD ≥26 (2 em 2871) não excede o esperado em controlos, e os fenótipos (heterotaxia com quistos renais, defeitos graves dos membros com truncus) não pertencem ao espetro conhecido [10]. Na réplica, os autores invocaram o efeito de p.(Val442Met) em modelos animais, as previsões de patogenicidade (AlphaMissense, MetaSVM, REVEL), a ausência de c.1998+2T>G no gnomAD v4, alterações oculares e do eletrocardiograma no ratinho heterozigótico do International Mouse Phenotyping Consortium e a exclusão da persistência do canal arterial isolada no consórcio [31]. A questão está em aberto; estas variantes não servem, por agora, de base ao aconselhamento genético.

2.8. Doenças alélicas somáticas e separação germinativo–somático

As variantes somáticas de TRAF7 estão presentes em cerca de um quarto dos meningiomas e na totalidade do subtipo secretor, tipicamente com uma segunda alteração em KLF4 (p.K409Q), AKT1 ou PIK3CA; ocorrem também em mesoteliomas, tumores adenomatoides do trato genital e perineuriomas intraneurais [8, 30], e foram descritas num tumor mesenquimatoso mixoide e fusocelular pediátrico após transplante [38]. O Orphanet regista TRAF7 como gene com variantes somáticas causais do meningioma (ORPHA:2495) [39]. Os meningiomas com TRAF7 localizam-se na base do crânio anterior ao foramen magnum e nas convexidades anteriores à sutura coronal, territórios de meninges derivadas da crista neural; 93% das variantes somáticas situam-se no domínio WD40, com predomínio de Asn520 e Gly536 [30]. No manual da ESMO (European Society for Medical Oncology), TRAF7 integra a lista de alterações com papel preditivo emergente em meningioma, sem atingir o nível I da escala ESCAT [40].

As posições germinativas e somáticas são quase mutuamente exclusivas: p.(Arg655Gln) nunca foi descrita em tumores; as variantes em Asn520, registadas 39 vezes em meningiomas, nunca foram encontradas em doentes sindrómicos; p.(His521Arg) e p.(Ser561Arg) repetem-se nos tumores adenomatoides; Leu519 é substituída por fenilalanina na síndrome e por prolina ou arginina em meningiomas. A única sobreposição é p.(Arg524Trp), num meningioma que também tinha uma variante de SMO de oncogenicidade incerta. Os autores admitem que as variantes somáticas, presentes na linha germinativa, sejam letais [9]. Daqui decorre que um achado somático de TRAF7 num meningioma não tem implicação germinativa, e que uma variante germinativa de TRAF7 numa criança indica CAFDADD e não uma predisposição estabelecida para meningioma [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limites

O conhecimento clínico assenta em três coortes com dados individuais lidos em texto integral: o artigo fundador, com 7 doentes entre 1 semana e 43 anos de idade (2 do sexo feminino, 5 do masculino) [13]; a série internacional de 45 doentes, analisada numa coorte nuclear de 42 que exclui três portadores de variantes do coiled-coil de significado incerto [9]; e a coorte de 21 doentes de Pisan e colaboradores, com idades dos 11 meses aos 46 anos (13 do sexo masculino) [10]. A revisão espanhola de 69 casos (11 novos e 58 publicados) só foi lida em resumo [17]. Todas são séries de doentes diagnosticados por sequenciação, com recolha retrospetiva, sem denominador populacional e com seleção para quadros completos; os doentes avaliados em idade pediátrica predominam, e as frequências refletem doença já sob cuidados, não história natural sem intervenção. As frequências da tabela são contagens absolutas: uma ausência de registo não equivale a ausência do traço.

Fonte: tabelas e texto de Tokita e colaboradores (2018), Castilla-Vallmanya e colaboradores (2020) e Pisan e colaboradores (2024) [9, 10, 13] (contagens de Pisan por traço tabulado; contagens cardíacas de Castilla-Vallmanya e Pisan segundo a compilação de Pisan) [10].

3.2. Período pré-natal e neonatal

O início é pré-natal ou neonatal [7]. No artigo fundador, a ecografia pré-natal tinha detetado cardiopatia em 3 de 7 gestações, higroma quístico em 2, artéria umbilical única em 2, restrição do crescimento intrauterino em 1 e quisto do plexo coroideu em 1; após o nascimento, 4 recém-nascidos tiveram dificuldade respiratória e 3 dificuldades alimentares, e um sofreu paragem cardiorrespiratória com necessidade de oxigenação por membrana extracorporal, complicada por hemorragia intracraniana [13]. Na série de 2020, 24 de 42 doentes tinham dificuldades alimentares, muitas vezes com alimentação por sonda no primeiro ano [9]. Um dos relatos polacos descreve cordão curto com dois vasos e icterícia tratada com fototerapia [37]. O diagnóstico pré-natal por exoma em vilosidades coriónicas foi publicado após deteção ecográfica de anomalias estruturais, com comunicação interventricular e dupla saída do ventrículo direito [10, 27].

3.3. Neurodesenvolvimento e comportamento

Todos os doentes da série de 2020 tinham algum grau de atraso do desenvolvimento; o défice intelectual estava registado em 23 de 42, o atraso da linguagem em 29, o atraso motor em 30, a hipotonia em 17, a perturbação do espetro do autismo em 6 e a epilepsia em 7 [9]. No artigo fundador, um rapaz teve desenvolvimento inicial normal seguido de regressão e autismo grave, o tónus variava entre hipotonia, hipertonia e rigidez das pernas, e havia convulsões documentadas em dois doentes e possíveis ausências num terceiro [13]. A revisão de 69 casos acrescentou que o espetro cognitivo é mais amplo do que inicialmente descrito: alguns doentes atingem desenvolvimento normal apesar do atraso psicomotor inicial, a linguagem expressiva é desproporcionadamente afetada e exige com frequência comunicação aumentativa e alternativa, e são comuns traços autistas, sobretudo rigidez comportamental [17]. Em 2025 foi publicado, no Japão, um doente com perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com TRAF7 sem atraso do desenvolvimento nem défice intelectual; só o título e os metadados foram consultados [11].

No relato polaco do segundo caso, a criança sentou-se aos 12 meses, andou aos 2 anos e aos 16 meses não tinha linguagem expressiva, embora compreendesse [37]. No adulto coreano de 36 anos, o quociente de inteligência na escala de Wechsler para adultos era 75 (défice intelectual limiar), com escolaridade em ensino especial e sem vida independente [28]. Os autores de 2024 descrevem também perturbações do sono [17].

3.4. Sistema nervoso central e crânio

A ressonância magnética mostra sobretudo alterações inespecíficas, com ventrículos aumentados [9]. No artigo fundador, quatro de sete doentes tinham ventrículos proeminentes ou atrofia cerebral, dois tinham anatomia venosa variante, um hidrocefalia, outro siringo-hidromielia de C5 a T12 e um terceiro possível polimicrogiria; três tinham medula ancorada [13]. Accogli e colaboradores descreveram, em Génova, dois doentes com p.(Arg655Gln) e p.(Leu402Val) com crânio «em pera» por craniossinostose múltipla, sinus pericranii (comunicação anómala entre os seios venosos intracranianos e veias epicranianas), anomalias da base do crânio e da junção craniocervical, disgiria e hipoplasia do vérmis cerebeloso inferior [25]. Em Adelaide foi publicada uma criança com craniossinostose multissutural e p.(Arg524Trp) [26]. Num dos casos polacos, a angiorressonância mostrou hipoplasia dos segmentos médio e anterior do seio sagital com circulação venosa periférica [37]. A craniossinostose estava presente em 3 de 42 doentes da série de 2020, e outras alterações da forma do crânio (trigonocefalia, dolicocefalia, plagiocefalia, braquicefalia, estreitamento bitemporal) em 18 [9].

3.5. Face

As alterações das fendas palpebrais são quase universais. Na série de 2020, havia blefarofimose em 33 de 42 doentes, epicanto em 20, ptose em 19, telecanto em 14 e fendas oblíquas em 11; hipertelorismo em 17, anomalias auriculares (implantação baixa, rotação posterior, orelhas proeminentes) em 27, ponta nasal bulbosa em 17, raiz nasal larga ou achatada em 11, micro ou retrognatia ligeira em 13, fronte alta ou proeminente em 11 e anomalias palatinas (fenda submucosa, insuficiência velofaríngea) em 15 [9]. No artigo fundador, os redemoinhos capilares múltiplos estavam presentes em 3 de 7 e a implantação baixa do cabelo ou o excesso de pele nucal em 5, dois deles com higroma pré-natal [13]. A revisão de 2024 acrescentou as sobrancelhas arqueadas ao gestalt [17]. No lactente, as pálpebras edemaciadas com fendas que abrem apenas 2 a 3 mm, associadas a oftalmoplegia, levaram à exclusão de miastenia e à suspeita inicial de síndrome de blefarofimose, ptose e epicanto inverso [37].

3.6. Coração e grandes vasos

A cardiopatia congénita é a manifestação mais grave e a principal causa de complicações precoces [17, 41]. A persistência do canal arterial (PCA) é a lesão mais frequente, seguida dos defeitos septais e valvulares [10]. Na série de 2020, havia PCA em 24 de 42 doentes, muitos com correção cirúrgica, comunicação interauricular (CIA) em 9, comunicação interventricular (CIV) em 6 e anomalias valvulares em 10 [9]. O artigo fundador concentrou as formas mais graves: estenose pulmonar supravalvular com PCA; coarctação aórtica grave com válvula mitral em paraquedas, anel supravalvular mitral e ventrículo esquerdo hipoplásico; dupla saída do ventrículo direito com atresia pulmonar e coração esquerdo hipoplásico; dupla saída com atresia mitral e fisiologia univentricular; e válvula aórtica bicúspide (VAB) com estenose aórtica moderada, PCA grande e intervalo QT prolongado [13]. O GeneGuidance refere também alterações da condução [8].

Fonte: compilação de Pisan e colaboradores (2024) a partir das séries citadas, com o caso de Kim e colaboradores (2024) [10, 28]. A tabela de Pisan inclui as lesões dos três doentes do consórcio de cardiopatias (atresia tricúspide, dupla saída do ventrículo esquerdo, transposição L, truncus, ventrículo direito hipoplásico, atresia pulmonar), que não foram transpostas por a sua relação com a síndrome estar contestada (secção 2.7). Para a série de 2020, a compilação regista 8 CIA e 5 CIV, enquanto o texto original indica 9 e 6 [9].

A aortopatia é uma manifestação do adulto. No doente coreano, a aorta ascendente media 45 mm numa ecocardiografia transtorácica (ETT) com má janela acústica por pectus carinatum; dois anos depois, a angiotomografia mostrou aneurisma da raiz da aorta com 58 mm no seio de Valsalva, VAB e insuficiência aórtica, tratados por cirurgia de Bentall [28]. Na série de 2020 e na coorte de 2024 há um aneurisma aórtico em cada uma [10]. A dimensão do risco aórtico na síndrome não está quantificada.

3.7. Esqueleto, membros e tronco

O gestalt do tronco superior reúne pescoço curto com ombros descaídos (24 de 42), pectus carinatum (17 de 42) e macrocefalia relativa; havia outras anomalias torácicas em 10, anomalias costais em 5, desvios da coluna em 7 e anomalias vertebrais em 14, e a estenose cervical ou compressão medular foi preocupação clínica em vários doentes [9]. Nas extremidades, a série registou desvios dos dedos (10), camptodactilia (10), braquidactilia (6), sindactilia (5), dedos dos pés sobrepostos (10), pé plano (10), desvios em varo ou valgo (10) e afastamento entre o primeiro e o segundo dedo do pé (5), com limitação articular, hipermobilidade e luxações ocasionais [9]. No artigo fundador, todos os sete tinham algum envolvimento dos membros: pregas palmares ou digitais variantes (6), dedos dos pés sobrepostos (5), clinodactilia (3) e contraturas (2); a mulher de 43 anos tinha escoliose com doença articular degenerativa, esterno assimétrico, necrose avascular bilateral da anca, malformação tibial, tornozelos em valgo, contraturas em flexão das mãos e subluxação de várias articulações das mãos e dos pés [13]. O adulto coreano tinha baixa estatura (153,7 cm, abaixo do percentil 3), giba dorsal, aracnodactilia, escoliose lombar e angulação grave da junção craniocervical com compressão medular [28]. Um dos casos polacos tinha pé boto tratado com gessos e ortóteses [37].

3.8. Audição e visão

A surdez de condução, neurossensorial ou mista estava presente em 21 de 42 doentes; os erros refrativos e o estrabismo em 10 cada [9]. No artigo fundador havia cegueira cortical num doente e atrofia ótica em dois [13]. O adulto coreano tinha cegueira bilateral desde a infância, sem perceção luminosa, com atrofia ótica e potenciais evocados visuais de baixa amplitude, além de défice auditivo [28]. Em 2026 foi publicado em Madrid um glaucoma congénito primário num doente com CAFDADD, consultado apenas em título e metadados [29].

3.9. Crescimento, alimentação, sistemas endócrino, renal e outros

Na série de 2020, a baixa estatura afetava 12 de 42 doentes, o baixo peso 5, e a microcefalia ou macrocefalia 10 [9]. A revisão de 2024 descreve manifestações endócrinas, incluindo défice de crescimento, sem detalhe acessível no resumo [17]. Havia anomalias renais em 10 de 42, criptorquidia em 7, hérnias em 11, mamilos invertidos em 6 e edema dos membros inferiores em 3 [9]; os relatos polacos descrevem dilatação e duplicação pielocalicial esquerda, com infeção urinária num deles [37]. A má rotação intestinal foi descrita num lactente da família com mosaicismo materno e num doente com p.(Arg655Gln) do material suplementar coreano [15, 28].

3.10. Sono e via aérea

As perturbações do sono fazem parte do espetro [17]. O adulto coreano ressonava desde a infância; após a cirurgia aórtica teve dispneia e dessaturações noturnas, e a polissonografia revelou síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) grave, com índice de apneia-hipopneia de 88 por hora e saturação mínima de 74%, atribuída a estreitamento da naso e orofaringe por mandíbula retroposicionada, agravado pelo pescoço curto e pela anomalia vertebral; a ventilação com pressão positiva contínua aliviou os sintomas, e os autores atribuíram à SAOS a dilatação do ventrículo direito [28].

3.11. Idade adulta e envelhecimento

Entre os sete doentes com mais de 18 anos da série de 2020, duas mulheres de 20 e 44 anos tinham queda progressiva de cabelo, a de 44 anos também aterosclerose prematura, e um homem de 26 anos tinha osteoporose prematura e queda de cabelo; os autores interpretam estes achados como possíveis sinais de envelhecimento prematuro [9]. A coorte de 2024 inclui adultos até aos 46 anos e uma transmissão a partir de um doente de 43 anos [10]. Os dados sobre a idade adulta limitam-se a estes casos, e não há estudos de sobrevivência.

3.12. Tumores

Nenhum tumor tinha sido relatado em doentes com variantes germinativas do domínio WD40 até 2020, numa série com poucos adultos; um doente de 43 anos da coorte de Tokita teve meningioma, segundo Castilla-Vallmanya, e um dos portadores de variante do coiled-coil de significado incerto teve adenocarcinoma endometrioide aos 36 anos [9]. Como os meningiomas com TRAF7 somático exigem em regra uma segunda variante em KLF4, AKT1 ou PIK3CA, a variante germinativa isolada poderá não bastar [9]. Xiao e colaboradores sugerem, a partir da estabilização de CDC42 e RAC1, um mecanismo possível para um risco de meningioma dependente da idade, que consideram uma hipótese a testar em estudos longitudinais [6]. O risco tumoral associado à variante germinativa não está estabelecido.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No período pré-natal, a associação de cardiopatia congénita com higroma quístico, translucência ou edema nucal, artéria umbilical única ou restrição do crescimento intrauterino é compatível com a síndrome, mas não lhe é específica; o diagnóstico pré-natal publicado partiu de anomalias estruturais na ecografia [13, 27].

No recém-nascido e no lactente, a suspeita surge perante cardiopatia congénita, sobretudo PCA, defeitos septais ou valvulares, combinada com blefarofimose, ptose ou epicanto, excesso de pele nucal ou implantação baixa do cabelo, orelhas de implantação baixa e displásicas, mamilos afastados ou invertidos, dedos dos pés sobrepostos ou outras anomalias digitais e dificuldades alimentares [9, 13]. As pálpebras edemaciadas com fendas estreitas podem fazer pensar em miastenia ou em síndrome de blefarofimose, ptose e epicanto inverso, e a cardiopatia com dismorfia faz pensar numa RASopatia [13, 37].

Na criança, os sinais orientadores são o atraso do desenvolvimento com linguagem expressiva desproporcionadamente afetada, a surdez de condução ou neurossensorial, o pescoço curto com ombros descaídos e pectus carinatum e as alterações da forma do crânio [9, 17]. Um gestalt reconhecível permitiu, em dois doentes da série de 2020, o diagnóstico por sequenciação dirigida a partir da suspeita clínica [9].

No adolescente e no adulto, sobretudo quando o diagnóstico não foi feito na infância, merecem atenção a combinação de défice intelectual ligeiro ou limiar com blefarofimose, baixa estatura, pescoço curto, pectus carinatum, VAB ou dilatação da raiz da aorta, que pode ser confundida com uma doença do tecido conjuntivo, e os sinais de envelhecimento prematuro [9, 28].

4.2. Sinais de alarme e urgências

As situações que exigem atuação imediata documentadas na síndrome são cardiovasculares, respiratórias e neurológicas. No recém-nascido, a cianose, a hipoperfusão ou o colapso sugerem cardiopatia dependente do canal arterial (atresia pulmonar, coração esquerdo hipoplásico, atresia mitral, coarctação grave), já descrita na síndrome; um doente sofreu paragem cardiorrespiratória com necessidade de oxigenação extracorporal [13]. A dificuldade respiratória neonatal ocorreu em 4 de 7 doentes [13]. A estenose cervical e a compressão medular foram preocupação clínica em vários doentes, e a angulação grave da junção craniocervical com compressão medular foi documentada num adulto, pelo que défice motor, alteração da marcha ou sinais de mielopatia exigem imagem dirigida da coluna [9, 25, 28]. No adulto, a dispneia de novo pode traduzir crescimento rápido de um aneurisma da raiz da aorta com insuficiência valvular ou SAOS grave [28]. A regressão do desenvolvimento foi descrita num doente e deve ser avaliada como sinal de alarme [7, 13].

4.3. Rastreio neonatal

A síndrome não é objeto de rastreio neonatal; não existe biomarcador bioquímico.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de diagnóstico publicados. O diagnóstico é molecular: exige uma variante heterozigótica de TRAF7 classificada como patogénica ou provavelmente patogénica num doente com fenótipo compatível [8, 16]. O gestalt facial e do tronco superior orienta a suspeita e a interpretação de variantes, e a série de 2020 desenvolveu uma imagem facial composta por análise computacional [9].

5.2. Testes genéticos por ordem

A diretriz do ACMG de 2021 recomenda a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual com início antes dos 18 anos, por ter maior rendimento do que os testes convencionais [18]. Quase todos os doentes da série de 2020 foram diagnosticados por exoma em trio; dois por painel de neurocristopatias e malformações craniofaciais que incluía TRAF7; e dois por suspeita clínica, com sequenciação de Sanger dirigida ou reanálise de um exoma singular não resolvido [9]. No adulto coreano, o cariótipo e o microarray foram normais e o diagnóstico surgiu num exoma clínico de cerca de 7000 genes, com confirmação por Sanger e estudo dos pais [28].

Nas cardiopatias congénitas, a declaração científica da American Heart Association (AHA) de 2018 justifica o teste genético pelo risco de recorrência, pelo envolvimento extracardíaco e pelo prognóstico, e descreve o uso crescente da sequenciação de nova geração [42]. Numa série chinesa de 101 crianças com cardiopatia congénita estudadas por microarray e exoma em trio, o rendimento combinado foi de 28,7% (20,8% cromossómico, 7,9% de sequência), 61,5% com traços extracardíacos e 17,3% na cardiopatia isolada (p = 4,6×10⁻³); uma variante missense de novo de TRAF7 foi encontrada numa criança classificada como tendo cardiopatia isolada, o que os autores atribuem a traços extracardíacos ainda não reconhecidos na idade da avaliação [43].

O teste de primeira linha para suspeita de CAFDADD é, portanto, o exoma, de preferência em trio, ou um painel multigénico de perturbações do neurodesenvolvimento, de anomalias congénitas ou de cardiopatias congénitas que inclua TRAF7. O microarray mantém lugar no estudo geral da criança com anomalias congénitas, mas não deteta as variantes missense causais, e uma deleção de 16p13.3 que inclua TRAF7 não explica a síndrome [19, 35]. Os exames complementares não moleculares mais relevantes são a ecocardiografia, a avaliação audiológica, a avaliação do desenvolvimento e do comportamento, a avaliação endócrina do crescimento e a imagem cerebral [8].

5.3. Limites dos testes

O exoma e os painéis detetam substituições de nucleótido único nas regiões codificantes de TRAF7, que constituem todo o espetro conhecido; as fontes consultadas não descrevem variantes intrónicas profundas, rearranjos estruturais pequenos ou variantes reguladoras como causa da síndrome. O mosaicismo constitui o limite prático mais relevante: a fração alélica no sangue foi de 13% no exoma e de 15% em sequenciação dirigida de elevada profundidade num doente com quadro completo, e de 33,89% numa mãe afetada [13, 15]. O mosaicismo materno de baixo nível foi documentado na série de 2020 [9]. Um exoma negativo não exclui a síndrome perante um quadro típico; justifica-se a revisão dirigida das leituras de TRAF7, a sequenciação de elevada profundidade ou o estudo de outro tecido.

5.4. Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_032271.3), a variante na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), c. e p., a zigosidade, a fração alélica quando sugira mosaicismo, a origem parental quando estudada e a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados. No caso coreano, p.(Arg655Gln) foi classificada como patogénica com os critérios PS2 (de novo confirmada), PM1 (domínio funcional), PM2 (ausência em bases populacionais), PP1, PP2 e PP3 [28]. A classificação de variantes novas apoia-se na localização no domínio WD40 ou coiled-coil, na ausência no gnomAD, na ocorrência de novo e na sobreposição com o fenótipo [9, 10]. A reclassificação ao longo do tempo é real: p.(Leu595Val), classificada como de significado incerto pelos autores em 2021, é hoje provavelmente patogénica no ClinVar [19, 37].

Três situações exigem prudência. As variantes do coiled-coil de herança desconhecida em doentes sem o gestalt foram mantidas como de significado incerto na série de 2020 [9]. As variantes herdadas de progenitores saudáveis em cardiopatia não sindrómica têm patogenicidade contestada [10, 31]. As variantes truncantes e as deleções do gene não correspondem ao mecanismo conhecido [16, 35]. Em todas, o estudo de segregação, a reavaliação clínica dirigida (olhos, orelhas, tronco superior, audição, coração) e a reanálise periódica são os instrumentos de decisão.

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Perante anomalias estruturais fetais, o exoma pré-natal em vilosidades coriónicas permitiu identificar p.(Leu519Phe) e apoiar a decisão sobre a gravidez [27]. As recomendações norte-americanas citadas pela AHA preconizam o microarray quando se faz diagnóstico invasivo por anomalia ecográfica [42]; como o microarray não deteta a variante, o exoma é o exame que pode estabelecer o diagnóstico. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal dirigido e o teste genético pré-implantação são tecnicamente aplicáveis (secção 8).

5.6. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: SULEHS [23, 45]; RASopatias [6, 13]; síndrome tipo Ohdo [9]; BPES [37]; doenças do tecido conjuntivo [28]; cardiopatia não sindrómica [10, 30]; tumores [8, 9]. Os traços das entidades diferenciais correspondem aos que os autores citados usam para a distinção, e não a uma descrição completa dessas doenças.

6.2. RASopatias

A sobreposição com as RASopatias é clínica e, à luz de 2026, mecanística. No artigo fundador, as hipóteses antes do exoma foram síndrome cardio-facio-cutânea num doente e espetro Noonan noutro, e a mulher de 43 anos lembrava a síndrome de Costello pela fácies grosseira, cardiopatia, escoliose e contraturas [13]. Na série de 2020, oito doentes tinham feito painéis de Noonan ou da via RAS–MAPK antes do diagnóstico [9], e um dos relatos polacos tinha suspeita prévia de RASopatia [37]. Xiao e colaboradores, embora demonstrem hiperativação da via MEK–ERK, apontam diferenças: o défice intelectual tende a ser mais grave do que na síndrome de Noonan; a cardiopatia típica de Noonan é a estenose valvular pulmonar e a miocardiopatia hipertrófica, ao passo que a CAFDADD tem sobretudo PCA e defeitos septais e valvulares; as anomalias linfáticas não estão sistematicamente descritas; e não há leucemia mielomonocítica juvenil nem doenças mieloproliferativas registadas [6]. A blefarofimose e o pescoço curto com pectus carinatum orientam para TRAF7; um painel RAS–MAPK negativo numa criança com este quadro deve conduzir ao exoma.

6.3. Síndromes de blefarofimose

A blefarofimose, presente em 33 de 42 doentes, aproxima a CAFDADD do grupo das síndromes de blefarofimose com défice intelectual; cinco doentes da série de 2020 tinham feito sequenciação de KAT6B por suspeita de síndrome tipo Ohdo [9]. No lactente polaco, o exoma foi pedido por suspeita de síndrome de blefarofimose, ptose e epicanto inverso, e a miastenia foi excluída por estimulação repetitiva e anticorpos contra o recetor da acetilcolina [37]. A BPES caracteriza-se por blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto, com insuficiência ovárica prematura no tipo I, e não tem as complicações cardíacas e esqueléticas da CAFDADD; os autores recomendam excluir a CAFDADD quando se suspeita de BPES [37].

6.4. Doenças do tecido conjuntivo com aortopatia

No adulto com dilatação da raiz da aorta, VAB, pectus carinatum, escoliose e aracnodactilia, os autores coreanos consideraram a síndrome de Loeys-Dietz a mais semelhante, seguida da síndrome de Marfan e das formas de Ehlers-Danlos com aneurisma da raiz; o cariótipo e o microarray foram normais e o exoma identificou TRAF7 [28]. A diretriz ACC/AHA de 2022 recomenda avaliação genética na VAB com doença aórtica torácica hereditária ou com traços de Loeys-Dietz [46]. A blefarofimose, a surdez e o défice intelectual ajudam a distinguir a CAFDADD destas entidades.

6.5. Síndrome de Suleiman-El-Hattab (TASP1)

A SULEHS foi descrita em 2018 num lactente dos Emirados Árabes Unidos com deleção homozigótica em 20p12.1 que incluía os exões 5 a 10 de TASP1, atraso do desenvolvimento, microcefalia adquirida, fácies distintiva e anomalias esqueléticas, cardíacas e renais [32]. Em 2019, quatro crianças não aparentadas com variantes bialélicas de perda de função (deleção fundadora dos exões 5 a 11 em homozigotia em duas, p.(Thr234Met) no local ativo e p.(Arg67*)) confirmaram a entidade: atraso do desenvolvimento com hipotonia e microcefalia, dificuldades alimentares com má progressão ponderal, infeções respiratórias de repetição, malformações cardiovasculares, criptorquidia, comportamento alegre e fácies distintiva [23]. A taspase 1 cliva e ativa as metiltransferases de histonas KMT2A e KMT2D, o que relaciona a SULEHS com as síndromes de Wiedemann-Steiner e de Kabuki [23]. Em 2022, seis doentes adicionais mostraram ausência de TASP1 em fibroblastos, subexpressão de genes HOX e um perfil de metilação intermédio entre controlos e síndrome de Kabuki, o que classifica a SULEHS como doença da modificação de histonas [47]. Um doente turco com c.404-2A>G em homozigotia e seguimento prolongado acrescentou higroma quístico, translucência da nuca aumentada, coarctação da aorta, estenose pulmonar, sequestro pulmonar e agressividade, depois de um diagnóstico clínico prévio de síndrome de Baraitser-Winter [48]. Em 2026, o primeiro caso iraniano, com uma variante missense homozigótica de significado incerto, elevou para nove os doentes com confirmação molecular; a revisão aponta como traços nucleares microcefalia, má progressão ponderal, sobrancelhas espessas muito arqueadas com sinófris, hipertelorismo, plenitude periorbitária, anomalias auriculares, infeções respiratórias de repetição, anomalias cardiovasculares, atraso do desenvolvimento, comportamento alegre e sialorreia [45]. A entrada OMIM da SULEHS, de julho de 2020, assenta na série de 2019 (quatro crianças de 1 a 4 anos, três de famílias consanguíneas, variantes 608270.0001 a 608270.0003) e acrescenta pormenores do quadro inicial e da face: as quatro crianças precisaram de cuidados intensivos neonatais por hipotonia, insuficiência respiratória ou dificuldade alimentar; as três mais velhas começaram a andar até aos 3 anos, com motricidade pobre, e quase não tinham linguagem expressiva, embora algumas seguissem objetos com o olhar e procurassem comunicar; a microcefalia chegava a −5 desvios-padrão; a face juntava pilosidade frontal excessiva, pálpebras espessas, filtro longo e liso, lábio superior fino e orelhas baixas, proeminentes e com hélix sobredobrada; hirsutismo, apêndice pré-auricular, pescoço alado, micrognatia com retrognatia e boca larga eram menos frequentes, e houve convulsões e sialorreia em dois doentes cada; a prega palmar única, a polidactilia, a clinodactilia, a hidronefrose, a hipoacusia e alterações oftalmológicas (hipermetropia, estrabismo, ambliopia e palidez papilar) completavam o espetro [22]. Nessa série, nenhuma variante tinha sido estudada funcionalmente; a perda de função era prevista, e a confirmação em células de doentes chegou com o trabalho de 2022 [22, 47].

A distinção com a CAFDADD apoia-se na herança (recessiva, com consanguinidade ou alelo fundador, contra dominante de novo), no mecanismo (perda de função bialélica contra missense dominante-negativa), na face (sobrancelhas espessas com sinófris contra blefarofimose e ptose) e nos traços sistémicos (microcefalia, infeções respiratórias e comportamento alegre na SULEHS; pescoço curto, pectus carinatum, PCA e surdez na CAFDADD) [9, 45]. Para o aconselhamento, a diferença é decisiva: risco de 25% para cada irmão na SULEHS, risco baixo para irmãos de um caso de novo na CAFDADD (secção 8). Um caso isolado de variante heterozigótica de novo de TASP1 numa criança com anomalias craniofaciais graves, disgenesia dos segmentos anterior e posterior do olho, imunodeficiência e anemia macrocítica foi publicado com um mecanismo diferente, e não integra o fenótipo OMIM da SULEHS [49].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento específico nem diretriz ou consenso de gestão dedicado à CAFDADD; Xiao e colaboradores escrevem em 2026 que não há tratamento curativo [6]. A gestão é multidisciplinar e dirige-se às malformações e às perturbações funcionais de cada doente, apoiando-se nas recomendações dos autores das séries e nas diretrizes gerais das manifestações (cardiopatia congénita, aortopatia bicúspide, apneia do sono, neurodesenvolvimento). Castilla-Vallmanya e colaboradores assinalam que os doentes precisam tipicamente de apoio educativo, que existe risco de estenose cervical e que os doentes mais velhos podem beneficiar de vigilância de sinais de envelhecimento prematuro e de tumores, sem que se possa concluir que o risco tumoral esteja aumentado [9]. Kim e colaboradores defendem avaliações oftalmológicas, neurológicas e cardiológicas regulares, apoio precoce ao desenvolvimento, reabilitação motora e atenção à apneia obstrutiva do sono [28]. Palma-Milla e colaboradores propuseram em 2024 avaliação oncológica e um calendário de seguimento baseado na evidência; o calendário, também presente na versão preprint do estudo, não foi acessível em texto integral, e os intervalos aqui apresentados resultam das diretrizes gerais citadas e não desse calendário [17, 50].

7.2. Cardiopatia congénita no recém-nascido e na criança

A cardiopatia é a principal causa de complicações precoces, e a ecocardiografia ao diagnóstico é a investigação não molecular mais importante [8, 17]. As lesões dependentes do canal arterial descritas na síndrome (atresia pulmonar, coração esquerdo hipoplásico, atresia mitral, coarctação grave) exigem, até à cirurgia corretiva ou paliativa, a manutenção da permeabilidade do canal com alprostadil (prostaglandina E1) [13, 51]. O rótulo da FDA (Food and Drug Administration) do Prostin VR Pediatric® indica a perfusão como terapêutica paliativa, não definitiva, para manter temporariamente o canal arterial aberto em recém-nascidos cuja sobrevivência dele depende. A dose inicial é de 0,05 a 0,1 µg/kg/min em perfusão intravenosa (IV) contínua numa veia de grande calibre ou por cateter arterial umbilical junto ao canal, sempre diluída; obtida a resposta, reduz-se progressivamente (0,1 → 0,05 → 0,025 → 0,01 µg/kg/min) para a menor dose eficaz; se a resposta a 0,05 µg/kg/min for insuficiente, pode subir-se até 0,4 µg/kg/min, embora doses maiores não produzam em regra mais efeito [51]. A apneia ocorre em cerca de 10 a 12% dos recém-nascidos com cardiopatia, sobretudo abaixo de 2 kg e na primeira hora de perfusão, pelo que o fármaco só deve ser usado onde haja ventilação assistida imediata; são frequentes a febre (cerca de 14%), o rubor, a bradicardia, as convulsões (cerca de 4%) e a hipotensão; perfusões superiores a 120 horas exigem vigilância de hiperplasia antral e obstrução da saída gástrica [51]. O uso cabe na indicação, que é definida pela fisiologia e não pela síndrome. Na União Europeia o alprostadil pediátrico tem autorizações nacionais, sem relatório europeu de avaliação; o resumo das características do medicamento (RCM) português e a bula brasileira não foram consultados.

A PCA é a lesão mais frequente, e a maioria dos doentes operados foi submetida a encerramento cirúrgico (10 de 24 na série de 2020, 6 de 8 na coorte de 2024) [10]. O encerramento farmacológico com ibuprofeno intravenoso está autorizado apenas no recém-nascido prematuro: pela FDA, para o NeoProfen® (ibuprofeno lisina) em prematuros entre 500 e 1500 g com idade gestacional até 32 semanas quando o tratamento habitual falhou; pela EMA (European Medicines Agency), para o Pedea® (ibuprofeno) na PCA hemodinamicamente significativa em prematuros com menos de 34 semanas [52, 53]. Nos dois rótulos, o ciclo é de três injeções intravenosas com intervalo de 24 horas, 10 mg/kg na primeira e 5 mg/kg na segunda e terceira, calculadas pelo peso; a dose seguinte suspende-se se surgir anúria ou oligúria (na FDA, débito urinário inferior a 0,6 ml/kg/h); o Pedea® administra-se em perfusão curta de 15 minutos a partir das 6 horas de vida e admite um segundo ciclo se o canal não encerrar 48 horas depois da última dose ou reabrir, após o que pode ser necessária cirurgia; o rótulo FDA admite também um segundo ciclo, terapêutica farmacológica alternativa ou cirurgia se o canal não encerrar ou reabrir; sem dose máxima definida na fonte além do esquema de três doses por ciclo [52, 53]. Ambos os rótulos contraindicam o fármaco na cardiopatia congénita em que a permeabilidade do canal é necessária ao fluxo pulmonar ou sistémico (atresia pulmonar, tetralogia de Fallot grave, coarctação grave), na infeção grave, na hemorragia ativa, na trombocitopenia ou coagulopatia, na insuficiência renal e na enterocolite necrosante, e o RCM do Pedea® exige ecocardiografia prévia para excluir hipertensão pulmonar e cardiopatia dependente do canal [52, 53]. Na CAFDADD, esta contraindicação é pertinente, porque a síndrome inclui lesões dependentes do canal. Na criança de termo com PCA, os rótulos não se aplicam; as fontes consultadas descrevem correção cirúrgica, sem dados sobre a escolha entre técnica percutânea e cirúrgica [9, 10].

As restantes lesões (CIA, CIV, valvulopatias, coarctação, dupla saída do ventrículo direito, fisiologia univentricular) seguem a abordagem habitual de cada cardiopatia; as fontes não descrevem resultados cirúrgicos próprios da síndrome. O intervalo QT prolongado registado num doente e as alterações da condução referidas pelo GeneGuidance justificam um eletrocardiograma na avaliação inicial [8, 13].

7.3. Válvula aórtica bicúspide e aortopatia

A VAB foi registada em 2 de 7, 6 de 42 e 2 de 21 doentes das três coortes, e o único adulto com descrição cardiovascular detalhada teve crescimento da raiz aórtica de 45 para 58 mm em dois anos [9, 10, 13, 28]. Não há recomendações específicas para a aortopatia da CAFDADD; aplicam-se as da VAB. A diretriz do American College of Cardiology e da AHA (ACC/AHA) de 2022 sobre doença aórtica recomenda o que a tabela resume [46].

Fonte: diretriz ACC/AHA de 2022 sobre doença aórtica [46]. Classes: 1, recomendada; 2a, razoável; 2b, pode ser considerada. Níveis: B-NR, dados não aleatorizados; C-LD, dados limitados; C-EO, opinião de especialistas.

A transposição destes limiares para a CAFDADD exige prudência. A diretriz trata a VAB sem doença aórtica hereditária, e a CAFDADD não é uma doença aórtica hereditária reconhecida; o crescimento rápido no caso coreano e a VAB associada levam a tratar o doente adulto pelo menos como um portador de VAB com dilatação [28, 46]. A ecocardiografia pode ser limitada pelo pectus carinatum, como nesse doente, o que torna a TC ou a RM necessárias [28, 46]. Os autores coreanos citaram os limiares cirúrgicos da diretriz europeia de valvulopatias de 2021 (>55 mm em geral, >50 mm na síndrome de Marfan, >45 mm com fatores de risco ou variante genética, >50 mm na VAB com fatores de risco ou coarctação) [28]; essa diretriz foi entretanto substituída pela diretriz da European Society of Cardiology e da European Association for Cardio-Thoracic Surgery (ESC/EACTS) de 2025, e a ESC publicou em 2024 uma diretriz de doenças arteriais periféricas e aórticas [54]. Os textos destas duas diretrizes europeias não foram consultados, pelo que a divergência entre os limiares europeus atuais e os norte-americanos não foi apurada.

7.4. Via aérea e apneia obstrutiva do sono

A diretriz da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2012 sobre a SAOS pediátrica, escrita para a SAOS não complicada e que considera os doentes sindrómicos de alto risco, recomenda perguntar pelo ressonar em todas as consultas de vigilância de saúde, fazer polissonografia quando há ressonar com sinais ou sintomas de SAOS, considerar a adenoamigdalectomia como primeira linha se houver hipertrofia adenoamigdalina, vigiar em internamento após a cirurgia os doentes de alto risco, reavaliar depois da cirurgia, usar pressão positiva contínua na via aérea quando a cirurgia não está indicada ou a SAOS persiste, promover a perda de peso no excesso ponderal e admitir corticoide intranasal na SAOS ligeira [55]. Na CAFDADD, a micro ou retrognatia (13 de 42), o pescoço curto e as anomalias vertebrais e palatinas criam substrato anatómico; o caso coreano ilustra uma SAOS grave por estreitamento da naso e orofaringe com mandíbula retroposicionada, tratada com pressão positiva contínua, com repercussão sobre o ventrículo direito [9, 28].

7.5. Perturbações do sono e melatonina

As perturbações do sono fazem parte do espetro, e a perturbação do espetro do autismo (PEA) afeta 6 de 42 doentes [9, 17]. Depois de excluída a SAOS e de medidas de higiene do sono insuficientes, a melatonina de libertação prolongada (LP; Slenyto®, comprimidos de 1 mg e 5 mg) está autorizada na União Europeia para a insónia de crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com perturbação do espetro do autismo e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina e/ou despertares noturnos [56]. Numa criança com CAFDADD e perturbação do espetro do autismo, o uso cabe na indicação; sem autismo, o enquadramento como doença neurogenética com secreção anómala de melatonina não está demonstrado, e o uso é uma extrapolação. A dose inicial é de 2 mg uma vez por dia, 30 a 60 minutos antes de deitar, com ou depois de alimentos; se a resposta for insuficiente, sobe-se para 5 mg, até ao máximo de 10 mg; os comprimidos tomam-se inteiros, podendo ser misturados com iogurte, sumo de laranja ou gelado e ingeridos de imediato; o efeito avalia-se após pelo menos 3 meses e o tratamento reavalia-se pelo menos a cada 6 meses; não há dados além dos 2 anos de tratamento nem uso relevante abaixo dos 2 anos [56]. Os efeitos adversos mais frequentes são sonolência, fadiga, oscilações do humor, cefaleia, irritabilidade, agressividade e ressaca matinal; o fármaco não é recomendado na doença autoimune nem na insuficiência hepática, é metabolizado pelo CYP1A e deve evitar-se com fluvoxamina, álcool, hipnóticos, tioridazina e imipramina; contém lactose; a única contraindicação é a hipersensibilidade [56]. Na gravidez é preferível evitá-lo, por ausência de dados, e na amamentação a decisão pondera o benefício do aleitamento [56]. Em Portugal, o medicamento de autorização centralizada é válido; o registo no Brasil não foi consultado.

7.6. Neurodesenvolvimento, comunicação e educação

O apoio precoce ao desenvolvimento, a reabilitação motora e o apoio à aprendizagem integram as recomendações dos autores [9, 28]. A linguagem expressiva é desproporcionadamente afetada, e muitos doentes precisam de comunicação aumentativa e alternativa [17]. A avaliação de perturbação do espetro do autismo, a gestão da epilepsia segundo o tipo de crises e o apoio educativo completam o plano; as fontes não descrevem respostas particulares a antiepiléticos na síndrome [9, 13]. A regressão do desenvolvimento, descrita num doente, exige investigação [13].

7.7. Audição, visão, crânio, coluna e outros sistemas

A surdez, de condução, neurossensorial ou mista, afeta metade dos doentes (21 de 42), o que torna a avaliação audiológica parte da avaliação inicial; as fontes não descrevem resultados de próteses auditivas ou implantes cocleares na síndrome [9]. A avaliação oftalmológica deve procurar ptose com risco de ambliopia, estrabismo, erros refrativos, atrofia ótica e glaucoma congénito [9, 13, 29]. A craniossinostose multissutural, o sinus pericranii e as anomalias da junção craniocervical são do âmbito neurocirúrgico; Accogli e colaboradores discutem as implicações destas anomalias para a gestão, num texto consultado apenas em resumo [25, 26]. Castilla-Vallmanya e colaboradores assinalam o risco de estenose cervical, e no adulto coreano a angulação craniocervical com compressão medular foi identificada por RM cervical [9, 28]; perante sinais de mielopatia, a imagem dirigida da coluna cervical é o exame indicado. As anomalias renais (10 de 42) e as dilatações pielocalicias com infeção urinária descritas tornam pertinente a avaliação renal [9, 37]. As dificuldades alimentares exigiram com frequência alimentação por sonda no primeiro ano, e a baixa estatura e as manifestações endócrinas justificam avaliação endocrinológica do crescimento [8, 9, 17].

7.8. Agentes a evitar e contexto perioperatório

O ibuprofeno e outros fármacos que encerram o canal arterial estão contraindicados quando a circulação depende do canal [52, 53]. Para a melatonina, devem evitar-se a fluvoxamina e os outros agentes indicados no RCM [56]. As fontes não descrevem complicações anestésicas próprias da síndrome nem recomendações anestésicas específicas. Os achados documentados (retrognatia e estreitamento da naso e orofaringe, pescoço curto, estenose cervical e angulação craniocervical com compressão medular, cardiopatia, SAOS) são pertinentes para a avaliação pré-anestésica, e a SAOS dos doentes de alto risco justifica vigilância em internamento após cirurgia da via aérea [9, 28, 55].

7.9. Gravidez e transição para a idade adulta

Estão documentadas mulheres afetadas que tiveram filhos, incluindo uma mãe com variante de novo e gémeos afetados e uma mãe mosaico com PCA e défice intelectual [9, 15]. Não há dados sobre complicações obstétricas na síndrome. Na mulher com VAB e aorta dilatada, a ACC/AHA recomenda imagem aórtica antes da gravidez e cirurgia prévia se o diâmetro atingir 5,0 cm [46]. A transição para os cuidados de adultos deve transferir a vigilância cardiológica (aorta, valvulopatia residual, sequelas de cirurgia), auditiva, oftalmológica, ortopédica e do sono e incorporar a atenção aos sinais de envelhecimento prematuro (queda de cabelo, aterosclerose, osteoporose) e a vigilância clínica de tumores proposta pelos autores, sem protocolo definido [9, 28].

7.10. Posologia dos fármacos de suporte

Nenhuma diretriz fixa doses para a CAFDADD. As doses abaixo provêm dos rótulos oficiais e aplicam-se às manifestações (cardiopatia dependente do canal, PCA do prematuro, insónia), não à síndrome.

7.11. Situação regulamentar

7.12. Ensaios e evidência terapêutica

Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 com os termos «TRAF7», «CAFDADD», «Suleiman-El-Hattab» e «TASP1» não devolveu nenhum estudo registado; a ausência de registo não prova a ausência de investigação [20]. A evidência disponível é a que a tabela resume.

O ensaio do Slenyto® não incluiu doentes com CAFDADD; a transposição do efeito supõe que a insónia da síndrome responde como a das populações estudadas. Os estudos com selumetinib são experiências de validação da via, com doses experimentais em animal sem tradução clínica; os próprios autores advertem que os defeitos estruturais embrionários dificilmente serão revertidos por inibição pós-natal da via, que a TRAF7 tem outros substratos e que os resultados não constituem evidência de uma estratégia terapêutica [6]. Não há ensaios negativos, suspensões ou retiradas a registar para a síndrome.

7.13. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Entre o final de 2025 e outubro de 2026, a literatura sobre a CAFDADD trouxe um estudo mecanístico e dois relatos clínicos. O estudo de Xiao e colaboradores (Science Advances, 2026) propôs a estabilização de KRAS e NRAS com hiperativação MEK–ERK como mecanismo dominante-negativo, descreveu o primeiro modelo murino knock-in da variante recorrente e testou o selumetinib em organoides e no ratinho (evidência pré-clínica) [6]. No plano clínico, foram publicados um doente japonês sem atraso do desenvolvimento nem défice intelectual (relato de caso, 2025) e um glaucoma congénito primário num doente espanhol (relato de caso, 2026), ambos consultados apenas em título e metadados [11, 29]. Na SULEHS, o primeiro caso iraniano (2026) acompanhou uma revisão dos nove doentes confirmados [45]. No plano regulamentar, não houve atos relativos à síndrome; a informação do medicamento do Slenyto® foi atualizada a 10 de junho de 2026, e a extensão anterior à perturbação de hiperatividade com défice de atenção (decisão da Comissão Europeia de 17 de março de 2025) não altera a indicação aplicável à insónia com PEA ou doença neurogenética [56].

7.14. Diretrizes e divergências

Não existe diretriz específica da CAFDADD. As recomendações usadas provêm da diretriz ACMG de 2021 para o exoma e o genoma [18], da declaração científica AHA de 2018 sobre a genética das cardiopatias congénitas [42], da diretriz ACC/AHA de 2022 de doença aórtica [46] e da diretriz AAP de 2012 sobre a SAOS pediátrica [55]. As diretrizes europeias equivalentes para a aortopatia e as valvulopatias (ESC 2024; ESC/EACTS 2025) não foram consultadas, e as divergências de limiares cirúrgicos entre sociedades não foram apuradas [54]. A diretriz da AAP exclui do seu âmbito principal os doentes sindrómicos, que considera de alto risco [55].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

A CAFDADD tem herança autossómica dominante, e a maioria dos casos resulta de variantes de novo (36 de 45 na série de 2020; 6 de 7 no artigo fundador) [9, 13]. Para os pais de uma criança com variante de novo confirmada, o risco de recorrência é baixo mas não nulo, por causa do mosaicismo germinativo ou somático parental: na série de 2020, um caso resultou de mosaicismo materno de baixo nível [9], e na família afro-americana a mãe, com 33,89% de alelo variante nos leucócitos e fenótipo próprio, transmitiu a variante ao filho [15]. As fontes não fornecem uma estimativa numérica do risco empírico de recorrência para irmãos.

Para um doente afetado, o risco de transmissão é de 50% em cada gravidez, documentado na mãe com variante de novo e gémeos dizigóticos afetados e no doente de 43 anos com dois descendentes afetados [9, 10]. A expressividade varia na mesma família (um só dos gémeos com cardiopatia; mãe com polidactilia e dismorfias que o filho não tinha), pelo que não é possível prever a gravidade, em particular a cardíaca, a partir do progenitor [15, 31]. Quando o progenitor é mosaico, o risco para a descendência depende da fração gonadal, que não é mensurável, e o descendente que herda a variante é heterozigótico constitucional, com quadro potencialmente mais completo do que o do progenitor [15]. A penetrância incompleta proposta para variantes herdadas na cardiopatia não sindrómica não está estabelecida e não deve ser usada como base de aconselhamento [10, 30, 31].

8.2. Teste dos familiares

Os pais de um doente devem ser testados para confirmar a ocorrência de novo; a sequenciação de elevada profundidade em sangue permite detetar mosaicismo de baixo nível, como no artigo fundador, em que se excluiu mosaicismo parental com profundidades superiores a 22 000 leituras [13]. Um progenitor com traços ligeiros (ptose, PCA, dificuldades de aprendizagem) deve ser examinado e testado, porque pode ser mosaico [15]. Os irmãos só necessitam de teste quando um progenitor é portador ou mosaico, ou quando têm sinais compatíveis. A ACC/AHA recomenda rastreio ecocardiográfico dos familiares em primeiro grau de um doente com VAB e dilatação aórtica e considera-o razoável na VAB sem dilatação [46].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação permitem identificar embriões ou fetos portadores. Nas gestações sem variante familiar conhecida, a ecografia pode detetar cardiopatia, higroma quístico, artéria umbilical única ou restrição do crescimento [13], e o exoma pré-natal em vilosidades coriónicas já permitiu o diagnóstico após anomalias estruturais [27]. Malinowski e colaboradores sublinham a importância da ecografia diferenciada e do acesso ao exoma pré-natal para as decisões sobre a gravidez [27]. Num casal com filho afetado por variante de novo, o diagnóstico pré-natal dirigido permite excluir a recorrência por mosaicismo germinativo.

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar o diagnóstico molecular, a variabilidade da expressão (incluindo a possibilidade de desenvolvimento cognitivo normal ou próximo do normal em alguns doentes) [11, 17], as necessidades previsíveis de vigilância, o risco de recorrência no cenário concreto e a distinção entre a variante germinativa e as variantes somáticas tumorais. Uma variante germinativa de TRAF7 não estabelece predisposição para meningioma, e a vigilância tumoral proposta pelos autores tem base num número reduzido de adultos [8, 9]. A AHA sublinha a necessidade de aconselhamento antes e depois do teste genético nas cardiopatias congénitas [42]. Nos menores assintomáticos, o teste só se justifica quando há sinais compatíveis ou quando o resultado altera a vigilância (por exemplo, ecocardiografia); o teste com fins exclusivamente reprodutivos adia-se para a idade em que a pessoa possa decidir.

8.5. Aconselhamento na SULEHS

Na síndrome de Suleiman-El-Hattab, a herança é autossómica recessiva: os pais de uma criança afetada são, em regra, portadores heterozigóticos, com risco de 25% em cada gravidez; a consanguinidade e uma deleção fundadora dos exões 5 a 11 de TASP1 foram descritas nos Emirados Árabes Unidos [23, 45]. A distinção entre as duas entidades tem por isso consequências diretas para o risco de recorrência.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que os números medem

Não existe estimativa populacional de prevalência ou incidência da CAFDADD. O Orphanet classifica a prevalência pontual mundial como inferior a 1 por 1 000 000 e regista 55 casos ou famílias publicados, com base em quatro publicações, número que é uma contagem bibliográfica à data da anotação e não uma prevalência [7]. As contagens cresceram com o uso do exoma: 7 doentes em 2018 [13], 45 em 2020 [9], mais de 50 publicados e 21 novos em 2024 [10], 69 na revisão espanhola de 2024 [17] e 96 doentes com 31 variantes compilados em 2026 [6]; a página Human Disease Genes, atualizada em outubro de 2026, refere menos de cem casos publicados [41]. Estas compilações podem sobrepor-se, e nenhuma mede a frequência ao nascimento.

O único dado de frequência relativa provém da coorte de cerca de 7700 exomas sem diagnóstico do Baylor College of Medicine, onde se identificaram sete variantes de novo em TRAF7; o número mede o enriquecimento numa população referenciada para exoma, não a frequência na população geral [13]. Numa série chinesa de 101 crianças com cardiopatia congénita, um doente tinha uma variante patogénica de TRAF7 [43]. A variante p.(Arg655Gln), em cerca de um terço dos doentes, deve a sua recorrência à hipermutabilidade de um dinucleótido CpG e não a um efeito fundador [6, 13].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

Os doentes publicados provêm sobretudo dos Estados Unidos e da Europa (França, Itália, Espanha, Noruega, Países Baixos, Polónia e outros países da série internacional), com casos na Austrália, na China, no Japão e na Coreia do Sul [9–11, 25, 26, 28, 36, 37]. Nos Estados Unidos, foi publicada uma família afro-americana com mosaicismo materno e um diagnóstico pré-natal em Maryland [15, 27]. Não foi descrito efeito fundador nem população com frequência aumentada. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil, o que traduz o âmbito das fontes e não demonstra a ausência de casos. A distribuição reflete o acesso ao exoma e a participação em consórcios internacionais.

Na SULEHS, a situação é diferente: estão confirmados nove doentes, com uma deleção fundadora de TASP1 nos Emirados Árabes Unidos e casos na Turquia e no Irão [23, 45, 48].

9.3. Populações especiais

Nos adultos, a experiência limita-se a poucos doentes, até aos 46 anos, com sinais de envelhecimento prematuro e aneurisma da raiz da aorta descritos [9, 10, 28]. Nas mulheres em idade reprodutiva, a transmissão vertical está documentada, e a VAB com dilatação aórtica exige avaliação antes da gravidez [9, 46]. No recém-nascido prematuro com PCA, aplicam-se as indicações e contraindicações do ibuprofeno intravenoso descritas na secção 7 [52, 53]. As pessoas com mosaicismo podem ter fenótipo atenuado e passar despercebidas até ao diagnóstico de um descendente [15].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras, défice intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento), uma das 24 redes, com um grupo de trabalho dedicado às perturbações do neurodesenvolvimento; o Hospital Universitário La Paz, em Madrid, membro da rede, participou na série espanhola [17, 21]. A página Human Disease Genes sobre TRAF7 tem versões para profissionais e para pais (https://humandiseasegenes.nl/traf7/parents) [41]. Não foi encontrada associação de doentes dedicada à CAFDADD; existem recursos genéricos de doenças raras e de síndromes sem nome.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Adulto com diagnóstico tardio e aneurisma da raiz da aorta

Kim e colaboradores publicaram em 2024 o primeiro caso coreano de CAFDADD [28]. Tratava-se de um homem de 36 anos, primeiro filho de pais não consanguíneos, nascido às 38 semanas após gravidez sem intercorrências e com crescimento normal ao nascer. Desde o nascimento tinha hipotonia generalizada, cegueira bilateral e défice auditivo; a cegueira quase total, sem perceção luminosa, foi diagnosticada por volta dos 2 anos, com atrofia ótica e potenciais evocados visuais de baixa amplitude. O desenvolvimento global foi atrasado, e na idade adulta o quociente de inteligência era 75; frequentou uma escola para crianças com deficiência e não tinha vida independente. Ressonava desde a infância.

Aos 36 anos, o exame mostrava baixa estatura (153,7 cm, abaixo do percentil 3), pescoço curto, pectus carinatum, giba dorsal, excesso de pele nucal, pálpebras edemaciadas com blefarofimose, raiz nasal larga, fronte alta, aracnodactilia e edema dos membros inferiores; o índice de massa corporal era 28 kg/m². A RM cerebral mostrava atrofia cerebral difusa e espessamento ósseo craniano, e a RM cervical uma angulação grave da junção craniocervical com compressão medular; havia ainda escoliose lombar, protrusão discal e espondilose cervical. Dois anos antes, uma ETT com má janela acústica por causa do pectus carinatum tinha mostrado fração de ejeção de 59% e aorta ascendente de 45 mm. Internado por dispneia, tinha NT-proBNP de 248,10 pg/ml (referência 42,5–106,4) com troponina T e CK-MB normais; a angiotomografia revelou aneurisma da raiz da aorta com cerca de 58 mm no seio de Valsalva, VAB, insuficiência aórtica e dilatação do ventrículo direito sem hipertensão pulmonar significativa. Foi submetido a cirurgia de Bentall, com prótese valvular aórtica de 21 mm, substituição da aorta ascendente e reimplante dos óstios coronários.

Após a cirurgia persistiram dispneia e dessaturações noturnas. A TC facial e a laringoscopia mostraram estreitamento desde a nasofaringe até à orofaringe por mandíbula retroposicionada, e a polissonografia revelou SAOS grave, com índice de apneia-hipopneia de 88 por hora e saturação mínima de 74%. A pressão positiva contínua na via aérea aliviou os sintomas; ao 32.º dia pós-operatório, o ventrículo direito continuava dilatado, o que os autores atribuíram à SAOS, agravada pela anomalia vertebral e pelo pescoço curto.

A investigação genética começou por cariótipo e microarray, normais, com suspeita de doença do tecido conjuntivo ou de RASopatia. Um exoma clínico (painel de cerca de 7000 genes) identificou NM_032271.3:c.1964G>A p.(Arg655Gln) em heterozigotia, confirmada por Sanger e ausente nos pais e no irmão, classificada como patogénica (PS2, PM1, PM2, PP1, PP2, PP3) [28]. Os autores discutiram a síndrome de Loeys-Dietz como o diferencial mais próximo e recomendaram avaliações oftalmológicas, neurológicas e cardiológicas regulares. A figura 1 do artigo reúne o heredograma, o fenótipo, os potenciais evocados visuais e a RM cerebral e cervical, e a figura 2 a angiotomografia e a ecocardiografia, segundo as legendas do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11011995/) [28].

O caso mostra três aspetos com consequências práticas: o diagnóstico pode chegar só na idade adulta, depois de décadas de manifestações típicas; a VAB pode evoluir para aneurisma da raiz com crescimento de 13 mm em dois anos, e o pectus carinatum limita a ETT; e a via aérea superior estreita expõe a SAOS grave com repercussão cardíaca. A vigilância aórtica que teria sido indicada pela diretriz ACC/AHA para uma aorta de 45 mm (imagem vitalícia com repetição em 6 a 12 meses para medir a taxa de crescimento) não está descrita no relato, que não permite saber se o intervalo de dois anos foi uma escolha clínica [28, 46].

10.2. Lactente com blefarofimose e suspeita de BPES

Paprocka e colaboradores descreveram um rapaz polaco nascido às 41 semanas, com 3100 g, perímetro cefálico de 32 cm e cordão curto com dois vasos [37]. Aos 2 meses tinha pálpebras edemaciadas com fendas que abriam 2 a 3 mm, olhos pequenos e encovados, oftalmoplegia, nariz largo de ponta arrebitada, retrognatia, pavilhões auriculares assimétricos, perímetro cefálico abaixo do percentil 3, tórax estreito com mamilos afastados, foramen oval patente ou CIA tipo II com PCA, e dilatação pielocalicial esquerda com infeção urinária. A estimulação repetitiva e os anticorpos contra o recetor da acetilcolina excluíram miastenia. O microarray foi normal, e o exoma, pedido por suspeita de BPES, identificou NM_032271.3:c.1708C>G p.(His570Asp) de novo, ausente do gnomAD e de mais de 3500 exomas polacos, classificada como provavelmente patogénica. O caso ilustra a orientação inicial errada a que a blefarofimose pode conduzir e a importância da cardiopatia como sinal discriminante [37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não existem estudos de sobrevivência nem de história natural prospetiva. O prognóstico precoce depende sobretudo da cardiopatia, que pode ser grave e complicar-se cedo; o artigo fundador inclui recém-nascidos com fisiologia univentricular, dupla saída do ventrículo direito e paragem cardiorrespiratória [13, 17]. As séries incluem doentes até aos 46 anos [10], mas a mortalidade não foi quantificada. O prognóstico funcional é variável: todos os doentes da série de 2020 tinham algum atraso do desenvolvimento e 23 de 42 tinham défice intelectual registado, enquanto alguns doentes atingem desenvolvimento normal [9, 11, 17]. Na idade adulta, os relatos descrevem baixa estatura, défices sensoriais, alterações degenerativas articulares e da coluna, aneurisma da raiz da aorta e sinais de envelhecimento prematuro, num número de doentes demasiado pequeno para estimar frequências [9, 13, 28]. O risco tumoral germinativo não está estabelecido [6, 9].

11.2. Avaliação inicial e vigilância

O calendário de seguimento proposto por Palma-Milla e colaboradores não foi acessível; a tabela reúne o que as fontes consultadas sustentam e indica, quando é o caso, que o intervalo não está definido [17].

11.3. Seguimento a longo prazo

Na idade adulta, o seguimento deve manter a imagem aórtica nos portadores de VAB, a vigilância das sequelas cardíacas operadas, a atenção à via aérea e ao sono, a avaliação ortopédica e da coluna e a vigilância clínica dos sinais de envelhecimento prematuro e de tumores proposta pelos autores, sem protocolo validado [9, 28, 46]. A avaliação clínica de sintomas neurológicos focais no adulto deve considerar a possibilidade de meningioma, descrito num doente de 43 anos, sem que exista indicação para rastreio sistemático por imagem [6, 9].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome cardíaca, facial e digital com atraso do desenvolvimento (CAFDADD; OMIM 618164; ORPHA:592570) é uma doença autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por variantes missense germinativas de TRAF7, concentradas no domínio WD40 e, em menor número, no coiled-coil, com p.(Arg655Gln) em cerca de um terço dos doentes. A designação «Síndrome de Suleiman-El-Hattab», por vezes aplicada a esta síndrome, corresponde a outra entidade, autossómica recessiva, causada por TASP1 (OMIM 618950), que entra apenas no diagnóstico diferencial.

O mecanismo não é a haploinsuficiência: as variantes atuam por efeito dominante-negativo sobre a proteína normal, e o modelo mais recente atribui-lhes a estabilização de KRAS e NRAS com hiperativação da via MEK–ERK, a par de efeitos sobre os cílios e a crista neural. As variantes somáticas de TRAF7 nos meningiomas e noutros tumores ocupam posições diferentes e não têm implicação germinativa.

O quadro clínico combina atraso do desenvolvimento com linguagem expressiva particularmente afetada, blefarofimose e ptose, pescoço curto com pectus carinatum, anomalias digitais, cardiopatia congénita dominada pela PCA, surdez e, com menor frequência, craniossinostose, anomalias da junção craniocervical, anomalias renais e défice de crescimento. Os adultos podem desenvolver aneurisma da raiz da aorta associado à VAB, SAOS e sinais de envelhecimento prematuro, e o espetro cognitivo inclui doentes com desenvolvimento normal.

O diagnóstico faz-se por exoma, de preferência em trio, ou por painel com TRAF7; o microarray não deteta as variantes causais, e o mosaicismo é um limite real dos testes. Não existe tratamento específico: a gestão assenta na correção da cardiopatia (com alprostadil nas lesões dependentes do canal), na vigilância aórtica segundo as regras da VAB, na reabilitação auditiva, visual e do desenvolvimento, na comunicação aumentativa, no tratamento da SAOS e das perturbações do sono e na atenção à coluna cervical. A inibição de MEK1/2 com selumetinib permanece no domínio pré-clínico. O risco de recorrência é baixo para os pais de um caso de novo, com a reserva do mosaicismo parental, e de 50% para a descendência de um doente, com expressividade imprevisível. As principais lacunas são a ausência de estudos de história natural, de dados de sobrevivência e de um calendário de seguimento validado, e a quantificação do risco aórtico e tumoral no adulto.

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