Síndrome de Bryant-Li-Bhoj e Perturbações do Neurodesenvolvimento por PRR12 e OTUD6B

Três perturbações monogénicas raras do neurodesenvolvimento descritas por sequenciação genómica: a síndrome de Bryant-Li-Bhoj (histona H3.3, genes H3-3A e H3-3B), a síndrome neuro-ocular por haploinsuficiência de PRR12 e a perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica recessiva por OTUD6B.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Identificação das entidades

0.2. Dados clínicos essenciais

1. Introdução

1.1. Âmbito e lógica do agrupamento

As três entidades reunidas partilham um percurso de descoberta e um lugar na prática clínica. Todas foram delineadas na última década a partir da sequenciação do exoma ou do genoma em crianças com atraso do desenvolvimento, todas se apresentam com deficiência intelectual de gravidade variável, dismorfia facial sem gestalt reconhecível ou com traços apenas sugestivos e envolvimento de outros órgãos, e nenhuma tem tratamento dirigido, diretriz de prática clínica própria ou ensaio clínico registado [3, 19, 26, 27]. O diagnóstico é quase sempre molecular e chega depois de uma avaliação genómica ampla, pelo que o médico as encontra sobretudo no relatório laboratorial e precisa de saber interpretar a variante, antecipar a história natural e organizar a vigilância. Os genes atuam, porém, em vias diferentes: H3-3A e H3-3B codificam a histona H3.3, uma variante de substituição incorporada na cromatina independentemente da replicação; PRR12 codifica uma proteína nuclear com motivos AT-hook associada ao carregamento da coesina; OTUD6B codifica uma enzima desubiquitinante necessária à montagem do proteassoma [2, 22, 28]. A síndrome de Bryant-Li-Bhoj é a entidade principal deste artigo, pela dimensão das coortes publicadas e pela existência de uma revisão GeneReviews; as outras duas são tratadas com a mesma estrutura, nas subsecções próprias onde diferem.

A ligação histórica entre os três genes merece nota. A primeira associação de PRR12 a doença humana surgiu de uma translocação equilibrada de novo t(10;19)(q22.3;q13.33) que interrompia simultaneamente ZMIZ1 e PRR12 numa rapariga com deficiência intelectual [29], e uma das descrições de perturbação relacionada com OTUD6B envolveu uma criança com uma variante adicional em ZMIZ1 [20]. A perturbação por ZMIZ1 funciona como diferencial de ambas.

1.2. Marcos históricos

Síndrome de Bryant-Li-Bhoj. O primeiro doente foi descrito em 2019 por Maver e colaboradores, na Eslovénia: uma menina com microcefalia secundária, atraso grave do desenvolvimento, restrição de crescimento e uma variante de novo c.185T>G p.(Leu62Arg) em H3F3A, então apresentado como gene candidato [30]. Em 2020, Bryant, Li e colaboradores publicaram na Science Advances uma série de 46 doentes não aparentados com variantes germinativas de novo em H3F3A (33) ou H3F3B (13), com disfunção neurológica progressiva e anomalias congénitas, e sem neoplasias, contrariando a ideia de que as variantes de H3.3 se limitavam ao cancro [17]. No ano seguinte, Okur e colaboradores acrescentaram 12 indivíduos de uma coorte de cerca de 16 000 exomas clínicos, incluindo a primeira variante de perda do codão de terminação [31]. A OMIM criou as entradas BRYLIB1 (#619720) e BRYLIB2 (#619721) em janeiro de 2022, a revisão GeneReviews de Bryant e Bhoj foi publicada em setembro de 2023 com 57 indivíduos, e uma coorte agregada de 96 indivíduos (58 publicados e 38 novos) foi publicada em 2024 [1, 3, 4, 12]. Em 2026, um preprint referia 100 indivíduos publicados com 74 variantes causais únicas [13]. O epónimo reúne os apelidos de Laura Bryant, D. Li e Elizabeth Bhoj, autores da série fundadora [3, 17].

Síndrome neuro-ocular por PRR12. Depois da translocação de 2015 [29], Leduc e colaboradores descreveram em 2018 três doentes com variantes truncantes de novo, deficiência intelectual, alterações neuropsiquiátricas e um padrão estrelado da íris com coloboma [32]. Em 2021, Reis e colaboradores encontraram variantes de perda de função em famílias com microftalmia complexa ou anomalia de Peters, por vezes sem qualquer traço sistémico, e documentaram o primeiro alelo transmitido [16]; no mesmo ano, Chowdhury e colaboradores reuniram, através de plataformas de partilha de casos (GeneMatcher e Matchmaker Exchange), um total de 24 indivíduos e definiram o espetro multissistémico [15]. A OMIM designou a entidade neuroocular syndrome 1 (#619539) em setembro de 2021 [6].

Perturbação relacionada com OTUD6B. Santiago-Sim e colaboradores descreveram em 2017, no American Journal of Human Genetics, 12 indivíduos de seis famílias com variantes bialélicas, um ratinho knockout subviável com cardiopatia congénita e um defeito de montagem do proteassoma em células do doente [22]. A primeira replicação independente, numa rapariga italiana com heterozigotia composta para duas variantes de splicing, surgiu em 2018 [33], seguida de casos de Espanha, México, Egito, Turquia, Tailândia, Estados Unidos e China [14, 20, 34–40]. A ClinGen classificou a relação entre OTUD6B e a deficiência intelectual sindrómica autossómica recessiva como definitiva em agosto de 2024 [26].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Os genes das histonas H3.3 foram renomeados pela HGNC de H3F3A e H3F3B para H3-3A e H3-3B; a literatura anterior a 2021 usa os símbolos antigos [3, 31]. A síndrome foi apresentada em 2020 como «perturbação neurodegenerativa» e reenquadrada em 2024 como perturbação do neurodesenvolvimento com componente neurodegenerativo num subgrupo [12, 17]. Uma fonte frequente de erro é a numeração dos aminoácidos: a literatura sobre histonas omite a metionina inicial, de modo que a variante designada p.Gln125Arg (Q125R) nos estudos funcionais corresponde, na nomenclatura HGVS, a p.(Gln126Arg); a revisão GeneReviews chama a atenção para este desfasamento de um resíduo [3, 17]. A designação «síndrome de Bryant-Li-Bhoj tipo 2» chegou a ser associada, numa base de dados de trabalho, ao gene HNRNPH2; a entidade causada por HNRNPH2 é a deficiência intelectual tipo Bain, sem relação com a histona H3.3.

A entidade por PRR12 tem três nomes em uso: neuroocular syndrome 1 na OMIM, «síndrome de anomalias congénitas múltiplas–atraso do neurodesenvolvimento–anomalias oculares» na Orphanet e «perturbação relacionada com PRR12» na literatura clínica [6, 8]. O número 1 distingue-a da síndrome neuro-ocular 2, causada por variantes em DAGLA (OMIM 168885) [6]. A entidade por OTUD6B é designada na OMIM pela sigla IDDFSDA (intellectual developmental disorder with dysmorphic facies, seizures, and distal limb anomalies) e na Orphanet por uma descrição sintomática equivalente [9, 11].

Um ponto de nomenclatura molecular tem consequência prática no OTUD6B: as variantes da série fundadora e da OMIM foram descritas no transcrito NM_016023.3, cuja numeração difere em 90 nucleótidos (30 codões) da do transcrito MANE Select NM_016023.5. A variante recorrente NM_016023.3:c.433C>T p.(Arg145Ter) corresponde a NM_016023.5:c.343C>T p.(Arg115Ter), conversão confirmada no VariantValidator [10, 41]; um estudo murino de 2026 já usa a designação R115* [42].

1.4. Definição das entidades no âmbito

A síndrome de Bryant-Li-Bhoj é a perturbação do neurodesenvolvimento causada por variantes germinativas heterozigóticas patogénicas, quase todas missense, em H3-3A (tipo 1) ou H3-3B (tipo 2), caracterizada por atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual, em regra grave, dismorfia craniofacial inespecífica, alterações do tónus, anomalias oculomotoras, epilepsia em cerca de metade e, num subgrupo, progressão neurológica [3, 12]. Os dois tipos não diferem clinicamente de forma consistente [3]. As variantes somáticas dos mesmos genes em tumores (gliomas difusos pediátricos, condroblastoma, tumor de células gigantes do osso) constituem outra entidade, sem predisposição hereditária [3, 43].

A síndrome neuro-ocular 1 é a perturbação causada por haploinsuficiência de PRR12 (variantes truncantes, raras missense, deleções ou rearranjos que interrompem o gene), com espetro que vai de uma doença multissistémica do neurodesenvolvimento com malformações oculares, cardíacas e renais até microftalmia complexa isolada com cognição normal [15, 16, 19].

A IDDFSDA é a perturbação autossómica recessiva causada por perda de função bialélica de OTUD6B, com deficiência intelectual, crises de início precoce, dismorfia facial, anomalias distais dos membros e, nos alelos nulos, microcefalia, restrição de crescimento de início pré-natal, dificuldades alimentares e cardiopatia congénita [9, 22].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A histona H3.3 e os genes H3-3A e H3-3B

As histonas são as proteínas básicas em torno das quais o ADN se enrola para formar o nucleossoma. A histona H3 existe em variantes canónicas (H3.1 e H3.2), sintetizadas e depositadas só durante a replicação, e numa variante de substituição, a H3.3, expressa e incorporada na cromatina independentemente da fase S, em células quiescentes ou diferenciadas [2, 17]. A H3.3 tem 135 aminoácidos depois da remoção da metionina inicial e difere de H3.1 e de H3.2 em apenas cinco e quatro resíduos, respetivamente [17]. É codificada por dois genes distintos, H3-3A (1q42.12; quatro exões, o primeiro não codificante, cerca de 8,8 kb) e H3-3B (17q25.1; quatro exões, cerca de 2,5 kb), cujas sequências nucleotídicas e regiões não traduzidas diferem, mas que produzem uma proteína idêntica [2, 5]. H3-3A tem expressão constitutiva e H3-3B é induzido por stresse e estímulos; o knockout de cada gene isolado no ratinho produz fenótipos distintos, o que indica que os dois genes não são redundantes [12]. Por ser a única H3 independente da replicação, a H3.3 é a principal forma de H3 nas células pós-mitóticas, incluindo os neurónios; no cérebro pós-natal de ratinho e de humano substitui progressivamente H3.1 e H3.2 até as deslocar quase por completo na idade adulta [3, 17].

A deposição da H3.3 é feita por chaperonas próprias: o complexo HIRA, nos genes ativos e nos promotores, e o complexo ATRX–DAXX, na heterocromatina pericêntrica, nos telómeros e nos retroelementos endógenos [2]. A estrutura cristalina do complexo DAXX–H3.3–H4 mostrou que a glicina 90 da H3.3 (na numeração histónica) é um dos determinantes do reconhecimento específico pela DAXX [2]. Os nucleossomas com H3.3 são lábeis e concentram-se em promotores, potenciadores e isoladores ativos; a H3.3 é enriquecida em marcas de ativação, é necessária à manutenção das marcas repressivas H3K27me3 nos promotores bivalentes dos genes do desenvolvimento em células estaminais embrionárias e ao silenciamento de retroelementos endógenos; a serina 31, exclusiva da H3.3, é fosforilada em genes induzidos por estímulos, onde recruta SETD2 e expulsa ZMYND11 [2]. A eliminação dos dois genes no ratinho causa atraso de desenvolvimento, defeitos mitóticos, instabilidade genómica e letalidade embrionária, enquanto a eliminação de um só gene não tem efeito aparente no fenótipo nem na fertilidade [2, 5].

2.2. Mecanismo da síndrome de Bryant-Li-Bhoj

As variantes causais são heterozigóticas e, em quase todos os casos, missense, distribuídas ao longo de toda a proteína, tanto na cauda N-terminal desordenada (aminoácidos 1–43) como no núcleo com quatro hélices α e duas ansas (aminoácidos 44–135) [12, 17]. Como existem dois genes e quatro alelos, uma variante num alelo afeta cerca de 25% da H3.3 total, proporção suficiente para causar uma doença grave; o efeito parece ser de ganho de função ou dominante negativo, não de haploinsuficiência [17, 44]. Os dois genes são intolerantes a variantes missense na população (pontuações Z de missense do gnomAD v2.1.1 de 3,16 para H3-3A e 2,88 para H3-3B) e, das variantes causais, só uma (p.M120K, numa única leitura, provavelmente artefacto) aparece no gnomAD [12, 17].

A modelação molecular das 37 variantes da série fundadora sugeriu três mecanismos não exclusivos: perturbação da ligação da H3.3 ao ADN (por exemplo, a arginina 83 penetra no sulco menor), perturbação do octâmero ou das interações com outras histonas (por exemplo, p.Q125R e p.L48R na numeração histónica) e perturbação da ligação a chaperonas e reguladores epigenéticos (por exemplo, p.G90R e a ligação às chaperonas); os resíduos R8, S31, K36 e H39 contactam extensamente SETD2, ZMYND11, NSD3, MORC3, MLLT3, KDM1B e BRD4 [17]. Dois dos cinco resíduos que distinguem a H3.3 da H3 canónica (S31 e G90) estão mutados em doentes: G90 é essencial para o reconhecimento pelas chaperonas DAXX e UBN1 e S31 para o reconhecimento por ZMYND11, cujas variantes causam uma perturbação do neurodesenvolvimento com hipotonia, crises e dismorfia semelhantes [17].

Os estudos funcionais apontam para efeitos locais e heterogéneos. A espectrometria de massa de histonas de linfoblastos e fibroblastos de doentes mostrou alterações locais das modificações pós-traducionais na histona mutante, em cis, sem a desregulação global causada pelas oncohistonas K27M e K36M; a expressão génica mostrou sobre-expressão de genes da mitose e da divisão celular, e os fibroblastos de cinco doentes proliferavam mais do que os de seis controlos às 72 e 96 horas, com viabilidade igual [17]. Em células HEK293T, as variantes p.R129H, p.M121I e p.I52N reduziram a quantidade de proteína, p.R41C acumulou-se acima do normal e p.R129H ligou-se com mais força à DAXX [31]. Um estudo em preprint mostrou que variantes que flanqueiam a glicina 34 alteram as metiltransferases de H3K36, os estados de metilação de H3K36 em cis e a ligação de proteínas com domínio PWWP, como DNMT3A e DNMT3B [45]. Num modelo de células estaminais pluripotentes induzidas com a variante H3-3B p.Leu48Arg, diferenciadas em progenitores neurais, neurónios do prosencéfalo e organoides corticais, observou-se desregulação da expressão génica e da acessibilidade da cromatina em genes de destino neuronal, adesão, neurotransmissão e equilíbrio entre excitação e inibição, alteração das proporções de glia radial e de neurónios maduros e menor atividade elétrica neuronal; os autores propõem que a variante aumenta a expressão de H3-3B e a deposição de H3.3 [21]. No peixe-zebra, a variante dominante D123N de h3f3a causa anomalias craniofaciais e a perda dos dois alelos elimina as cartilagens mandibulares derivadas da crista neural e reduz a glia craniana [17]. Um ratinho com a variante recorrente T45I, descrito em preprint em 2026, reproduz a restrição de crescimento perinatal, o atraso dos marcos e a deterioração motora e da marcha progressivas [13].

2.3. Espetro de variantes de H3-3A e H3-3B

Na coorte agregada de 96 indivíduos havia 70 variantes causais únicas; todas as variantes de H3-3A eram missense e de novo quando os pais foram estudados, enquanto em H3-3B surgiram também uma variante sinónima no transcrito canónico que cria um codão de terminação num transcrito alternativo, uma variante de perda do codão de terminação e a primeira variante herdada, p.N108S (numeração histónica), transmitida pela mãe [12, 31]. Algumas posições estão mutadas nos dois genes (N108, P121 e Q125 na numeração histónica) e cinco variantes surgiram em mais de um doente na série fundadora [17]. A tabela seguinte reúne as variantes citadas no artigo, normalizadas para os transcritos MANE Select no VariantValidator [41]; a numeração c. dos artigos (NM_002107.4 ou .6 e NM_005324.4) coincide com a dos transcritos MANE para estas variantes; a coluna da nomenclatura histónica só se preenche quando a própria fonte a indica.

Não se identificaram correlações genótipo-fenótipo consistentes. Os quatro doentes com p.(Thr46Ile) cobriam toda a gama de gravidade, desde marcha aos 21 meses até ausência de marcha aos 4,5 anos, com e sem crises, hipotonia ou hipertonia, e oito doentes com p.(Gln126Arg) nos dois genes diferiam no crescimento, no perímetro cefálico e na epilepsia [12, 17]. Na coorte de 96, as variantes da cauda associaram-se com mais frequência a baixa estatura, microcefalia, neuroimagem anormal, hipotonia e achados cutâneos, e as do núcleo a cardiopatia, excesso de peso e à combinação de hipotonia axial com hipertonia periférica, mas os autores apresentaram estas diferenças como tendências, sem significância estatística, dada a dimensão da amostra [12]. A variabilidade entre portadores da mesma variante sugere modificadores genéticos ou ambientais [17].

2.4. Variantes germinativas e somáticas de H3.3: uma distinção necessária

As variantes somáticas de H3.3 são motores tumorais com especificidade de resíduo e de gene: K27M em H3-3A (ou no gene da H3.1) nos gliomas difusos da linha média, presentes em cerca de 78% dos gliomas pontinos intrínsecos difusos; G34R/V em H3-3A nos gliomas hemisféricos difusos de crianças e adultos jovens; G34W/L em H3-3A em 92% dos tumores de células gigantes do osso; e K36M, sobretudo em H3-3B, em 95% dos condroblastomas [2, 5]. A classificação da Organização Mundial da Saúde dos tumores do sistema nervoso central (5.ª edição) define o glioma difuso da linha média H3 K27-alterado e o glioma hemisférico difuso H3 G34-mutado pela respetiva substituição na H3.3 [43]. As variantes germinativas da síndrome de Bryant-Li-Bhoj distribuem-se pela proteína inteira e raramente coincidem com estes pontos quentes; houve duas variantes germinativas em G34 (G34R e G34V), ambas em H3-3B, e uma única lisina mutada (K36E), num doente de 32 anos sem cancro [12, 17]. Não foi descrita nenhuma neoplasia em portadores germinativos, incluindo os adultos, embora a malignidade não tenha sido perguntada sistematicamente na coorte de 2024 [3, 12]. A presença de uma variante somática num tumor isolado não implica risco hereditário [3].

2.5. PRR12: estrutura, função e mecanismo

PRR12 tem 14 exões e codifica, no transcrito canónico NM_020719.3, uma proteína nuclear de 2036 aminoácidos rica em prolina, com dois motivos AT-hook de ligação ao ADN (aminoácidos 347–359 e 381–393); uma isoforma curta de 1215 aminoácidos, sem os exões 1 a 3 e a maior parte do exão 4, corresponde ao clone KIAA1205 original [7, 49]. No cérebro de roedores, a isoforma longa é nuclear e atinge o máximo de expressão no dia embrionário 15, com expressão muito menor no adulto; uma forma de cerca de 150 kDa localiza-se também na densidade pós-sináptica e nos sinaptossomas [7]. No peixe-zebra, os co-ortólogos prr12a e prr12b expressam-se no sistema nervoso central, em núcleos dopaminérgicos e nas camadas ganglionar e nuclear interna da retina [50]. Em 2025, uma análise de co-essencialidade identificou a PRR12 como proteína que interage com NIPBL/MAU2 e com o complexo coesina; a sua perda reduz a localização da coesina na cromatina e aumenta as quebras de dupla cadeia do ADN em células de ratinho, e a proteína co-localiza com NIPBL nos locais de dano [28]. Esta ligação aproxima mecanisticamente PRR12 das coesinopatias, como a síndrome de Cornelia de Lange, apesar de o fenótipo ser diferente [19].

O mecanismo de doença é a haploinsuficiência: as variantes de perda de função são raríssimas na população e a ClinGen atribui ao gene pontuação de haploinsuficiência 3 [15, 19]. Nos 24 indivíduos da série de 2021 havia 12 variantes de desvio da grelha de leitura, 6 sem sentido, 1 de splicing, 2 missense e uma deleção de 3,352 Mb em 19q13.33–q13.41 com 146 genes [6, 15]. Todas as variantes iniciais afetavam o transcrito longo e só uma também o curto, o que indica que o transcrito longo é o relevante [7]. Uma análise de expressão prevista em biobancos (PrediXcan) associou menor expressão de PRR12 a fenótipos oculares e renais, como degenerescência macular exsudativa e doença renal crónica [15].

Duas observações de Reis e colaboradores têm consequência no aconselhamento: a variante c.677dup foi encontrada em 11 de 59 leituras no genoma e em 4 de 18 no exoma, com picos baixos na sequenciação de Sanger, o que sugere mosaicismo somático; e a variante de splicing foi transmitida por uma mãe com microftalmia unilateral à filha [16]. As conversões de nomenclatura das variantes de PRR12 foram confirmadas no VariantValidator [41].

2.6. OTUD6B: estrutura, função e mecanismo

OTUD6B (8q21.3, sete exões) codifica uma enzima desubiquitinante da família OTU (ovarian tumour), que remove cadeias de ubiquitina de proteínas-alvo [10]. Existem três isoformas (323, 192 e 293 aminoácidos) com o mesmo domínio catalítico C-terminal de 188 resíduos; as isoformas com domínios coiled-coil N-terminais reprimem a síntese proteica e a proliferação, provavelmente desestabilizando o complexo de iniciação da tradução, e a isoforma sem esses domínios faz o contrário [10]. A proteína atua a jusante de mTORC1, influencia a tradução da ciclina D1 e a estabilidade de MYC e participa na montagem e função do proteassoma [26]. Em células mononucleares de um doente com variante truncante, a incorporação das subunidades reguladoras 19S nos proteassomas 26S estava reduzida, a atividade de tipo quimotripsina estava diminuída, acumulavam-se conjugados de ubiquitina e o microscópio eletrónico mostrava inclusões citoplasmáticas anómalas nos linfócitos [9, 22]. Estes ensaios são de investigação e não estão disponíveis como teste clínico [26].

O ratinho Otud6b-/- morre entre o dia embrionário 18,5 e o período neonatal, com restrição de crescimento e defeitos do septo ventricular [10]. Um estudo em preprint de 2026 mostrou que um ratinho hipomórfico com cerca de 10% da proteína é viável, enquanto a perda total causa hipoplasia ventricular, comunicação interventricular, disfunção cardíaca e morte perinatal, reproduzidas por um knock-in da variante equivalente à humana p.(Arg115Ter), por paragem do ciclo celular dos cardiomiócitos na fase S com redução das ciclinas D3, E1 e A2 e de CDK2 [42]. A herança é autossómica recessiva e o mecanismo é a perda de função; os alelos truncantes associam-se ao fenótipo mais grave e o missense p.(Tyr216Cys) (NM_016023.3) a um fenótipo mais ligeiro, compatível com um alelo hipomórfico [10]. A dinâmica molecular sugeriu que p.(Tyr216Cys) causa apenas desestabilização local da proteína, enquanto p.(Ile274Arg), associado a doença grave, distorce o enrolamento global [38].

A variante p.(Arg145Ter) na numeração histórica (p.(Arg115Ter) na MANE) foi encontrada em homozigotia em duas famílias hispânicas não consanguíneas, numa família egípcia consanguínea e num doente mexicano filho de pais não aparentados, e tem frequência de 0,0026 na população latina do ExAC, o que a torna o alelo mais vezes descrito [10, 35]. Uma criança tailandesa tinha uma deleção paterna de 0,118 Mb em 8q21.3, que incluía o gene, e uma variante materna c.873del, o que tornava a variante pontual aparentemente hemizigótica no exoma [20].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição comum às três entidades

As três perturbações começam na lactância ou antes do nascimento, com hipotonia, dificuldades alimentares, má progressão ponderal ou malformações detetadas em ecografia, e evoluem para atraso global do desenvolvimento e deficiência intelectual de gravidade variável. A dismorfia facial existe na maioria, mas não forma um padrão que permita o diagnóstico clínico, com a possível exceção das mãos e da face na perturbação por OTUD6B e da íris estrelada na perturbação por PRR12 [3, 15, 37]. A epilepsia é frequente na síndrome de Bryant-Li-Bhoj e quase constante na perturbação por OTUD6B; as malformações oculares definem a perturbação por PRR12. Os dados disponíveis vêm de séries reunidas por sequenciação e por plataformas de partilha de casos, com viés para as formas mais graves e seguimento curto; nenhuma das coortes descreve uma população tratada com uma intervenção específica, pelo que todos os números refletem a história natural sob cuidados de suporte.

3.2. Síndrome de Bryant-Li-Bhoj: coortes de referência

A tabela compara as três coortes principais. A série fundadora (2020) incluiu 46 doentes de 2 meses a 32 anos; a revisão GeneReviews (2023) agregou 57 doentes publicados; a coorte de 2024 reuniu 96 indivíduos (47 do sexo masculino e 49 do feminino, de 2 meses a 39 anos), com denominadores variáveis conforme a informação disponível e a idade (por exemplo, a marcha só foi avaliada em quem ultrapassara os 20 meses) [3, 12, 17].

CIA, comunicação interauricular; DI, deficiência intelectual.

3.3. Síndrome de Bryant-Li-Bhoj: manifestações por sistema

Desenvolvimento e cognição. O atraso é global e, em regra, grave. Na revisão GeneReviews, cerca de 78% dos doentes sentavam-se tarde (depois dos 8 meses) ou não se sentavam, cerca de 93% andavam tarde (depois dos 16 meses) ou não andavam e cerca de 52% eram não verbais, com mais 40% com atraso da fala; o doente mais tardio sentou-se aos 7 anos e outro começou a andar aos 8 [3]. Na série fundadora, 73% acabaram por se sentar (entre os 6 meses e os 7 anos), 61% por andar (entre os 15 meses e os 8 anos) e 37% disseram pelo menos uma palavra (entre os 12 meses e os 6 anos) [17]. Na coorte de 2024, 51% não se sentavam aos 12 meses, 79% não andavam aos 20 meses e 60% dos maiores de 20 meses diziam pelo menos uma palavra; a marcha atrasada foi mais frequente com variantes em H3-3A (85%) do que em H3-3B (65%) e nos rapazes (86%) do que nas raparigas (71%) [12]. O espetro inclui formas ligeiras: um doente com variante em H3-3B tinha desenvolvimento e quociente de inteligência normais, com perturbação da linguagem expressiva e crises a partir dos 10 anos [4, 12]. A regressão ocorre numa minoria, não é contínua, nem sempre acompanha as crises e é, em geral, ligeira, embora possa levar à perda da marcha e da fala [3].

Comportamento. Estão descritos perturbação do espetro do autismo (8% na coorte de 2024), perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA, 3%), ansiedade (3%), problemas de comportamento (4%) e estereotipias (7%); um quarto dos indivíduos tinha algum diagnóstico neurocomportamental concomitante, que só se torna evidente quando a criança atinge a idade ou o nível de desenvolvimento necessário [12]. Temperamento alegre e estereotipias de bater as mãos foram notados em alguns doentes, o que pode lembrar a síndrome de Angelman [3, 31].

Tónus, motricidade e doenças do movimento. A hipotonia da lactância é a regra e pode resolver (resolvida em 5 de 55 indivíduos com informação) ou evoluir para hipotonia axial com hipertonia periférica; a espasticidade predomina nos membros inferiores e surge na infância [3, 12]. A combinação de hipotonia axial e hipertonia periférica ou distonia surgiu só em portadores de variantes do núcleo da histona [12]. Estão descritas marcha atáxica ou de base alargada em todos os doentes de uma série de quatro, distonia em quatro indivíduos e discinesias orais em dois entre 97 publicados [31, 48]. Em 2026 foi publicado um caso de discinesia paroxística com a variante H3-3B c.109A>G p.(Lys37Glu): episódios de hiperventilação seguidos de distonia de predomínio direito e coreia da face e dos braços, de segundos a 1 minuto, mais de 50 por dia, sobretudo de manhã, desencadeados por emoções e, por vezes, pelo movimento voluntário, com eletroencefalograma normal durante os episódios [48]. Em três de sete doentes com doença do movimento o início foi assimétrico, e um deles tinha redução progressiva unilateral do volume do putâmen e do caudado [48].

Progressão na idade adulta. Todos os adultos descritos na revisão GeneReviews tiveram, na terceira década, um início subagudo de problemas motores que depois estabilizaram, com camptocormia (flexão anterior do tronco em pé que desaparece em decúbito) e perda de marcha independente [3]. O doente mais velho da série fundadora (32 anos) teve crises desde os 14 anos e uma paraparesia espástica progressiva a partir dos 29 [17]. Na mesma série, 9 de 46 doentes (20%) tinham deterioração neurológica clínica e 26% tinham atrofia cortical mesmo sem epilepsia intratável [17]. A série de Okur não registou progressão, o que os autores atribuíram à idade e ao seguimento mais curto [31].

Epilepsia. Cerca de metade dos doentes tem crises, com início na lactância ou na infância e tipos variados: mioclónicas, tónicas, focais com ou sem alteração da consciência e tónico-clónicas [3]. A frequência vai de uma crise única ou de crises febris controladas até crises progressivamente mais frequentes, estado de mal e epilepsia refratária [1, 3]. Na coorte de 2024, as crises foram mais frequentes com variantes em H3-3B (59%) do que em H3-3A (45%), e ocorreram em sete dos oito portadores de variantes no resíduo P121 [12]. Mioclonias neonatais de origem incerta (sem correlato eletroencefalográfico) foram descritas numa doente japonesa [46], e uma variante em H3-3A foi encontrada num de 470 doentes com encefalopatia epilética e do desenvolvimento de início infantil precoce, segundo Hu e colaboradores, citados por Hojo [46].

Crescimento e cabeça. O crescimento está alterado em cerca de metade dos doentes, com predomínio da baixa estatura (35%) sobre a estatura elevada (7%); o peso pode estar abaixo (20%) ou acima (18%) do percentil normal [12]. Dois doentes classificados na infância como tendo sobrecrescimento tinham, anos depois, estatura normal ou baixa, o que mostra que o padrão de crescimento muda com a idade [12]. A microcefalia (32%) é mais frequente do que a macrocefalia (15%) e mais comum com variantes da cauda (43%) do que do núcleo (25%) [12]. Cerca de um terço tem craniossinostose ou forma anómala do crânio, sem sutura preferencial (braquicefalia, dolicocefalia, sinostose sagital) [3].

Face. A dismorfia é inespecífica: fronte larga ou proeminente, estreitamento bitemporal, hipoplasia do andar médio, hipertelorismo, olhos encovados, epicanto, ponte nasal larga ou deprimida, lábio superior fino, boca aberta, orelhas baixas ou em rotação posterior e alterações dentárias [1, 12]. Todos os autores sublinham a ausência de uma gestalt facial reconhecível [3, 31].

Olhos e audição. As anomalias oculomotoras afetam cerca de metade dos doentes, sobretudo estrabismo, com nistagmo em 7%, dificuldade de fixação ou de seguimento em cerca de 9% e défice visual cortical em 5% [3]. Miopia, astigmatismo (8%) e, num doente, degenerescência retiniana com nervo ótico displásico foram também descritos [4, 12]. Dez doentes da série fundadora tinham hipoacusia uni ou bilateral; a revisão GeneReviews descreve hipoacusia congénita ligeira a moderada e estática num subgrupo [1, 3].

Neuroimagem. Numa análise de 18 ressonâncias magnéticas, 72% tinham fossa posterior pequena, 44% alterações do desenvolvimento cortical (disgiria e polos temporais hipoplásicos), 33% cabeças do caudado reduzidas com aspeto de rotação interna e cornos frontais aumentados e de forma quadrada, e 28% disgenesia do esplénio do corpo caloso [51]. A revisão GeneReviews acrescenta hipomielinização ou mielinização atrasada em cerca de 25%, malformação de Chiari I em 4 de 18 e ausência de correlação entre as malformações cerebrais e as crises ou a craniossinostose [3]. Na coorte de 2024, 58% das ressonâncias tinham pelo menos uma alteração, sobretudo disgenesia do corpo caloso (37%), ventrículos dilatados (8%) e assimetria hemisférica (5%) [12].

Outros órgãos. Cardiopatia congénita em 13–19%, sobretudo comunicação interauricular [3, 12]; criptorquidia ou testículos retrácteis em cerca de um terço dos rapazes [3]; anomalias urinárias referidas por alguns clínicos (rim pequeno, rim em ferradura, rim único, nefrocalcinose, infeções urinárias de repetição) [12]; obstipação crónica em cerca de um quarto [3]; dificuldades alimentares em cerca de 25% dos lactentes, a maioria com sonda nasogástrica ou gastrostomia, e laringomalácia em quatro doentes da série fundadora [1, 3]; achados cutâneos em 52% (almofadas digitais fetais em 16%, anomalias dos mamilos em 17%, eczema, unhas hipoplásicas, sindactilia do 2.º e 3.º dedos dos pés) e musculoesqueléticos em 60% (escoliose 21%, laxidez ligamentar 22%, pé boto, displasia da anca, contraturas) [12]. As alterações endócrinas incluem hipotiroidismo (dois doentes na série fundadora e dois congénitos na série de Okur), diabetes tipo 1, puberdade precoce, idade óssea avançada e um défice de hormona de crescimento com idade óssea atrasada [4, 31].

Mortalidade. Na série fundadora morreram três doentes, aos 2 meses, 10 meses e 2,5 anos [17]; um portador de p.(Gln126Arg) em H3-3A morreu aos 10 meses [2].

3.4. Síndrome neuro-ocular por PRR12

Neurodesenvolvimento. Na série de 24 indivíduos (11 do sexo feminino e 13 do masculino, de 5 meses a 36 anos), todos tinham défice do desenvolvimento: atraso global em 17, atraso motor isolado em 3 e atraso isolado da fala em 4; todos os maiores de 7 anos com informação tinham deficiência intelectual ligeira a grave [6, 15]. Os primeiros três doentes tinham alterações neuropsiquiátricas (autismo, ansiedade, PHDA), problemas de sono e marcha anómala [6, 32]. A gravidade vai até à normalidade cognitiva: dois de cinco indivíduos da série de Reis tinham desenvolvimento e cognição normais e nenhum tinha diagnóstico neuropsiquiátrico [16]. Um rapaz chinês com variante de novo tinha quociente de inteligência de 70 aos 6 anos e de 57 aos 11, com PHDA [49].

Olhos. Os defeitos estruturais estão presentes em metade dos casos (12 de 24): anoftalmia, microftalmia, colobomas e anomalias do nervo ótico e da íris; o défice visual atinge 77% (17 de 22) e o estrabismo 36% [6, 15]. Os três primeiros doentes tinham íris de padrão estrelado, dois com coloboma da íris, e miopia, esotropia ou exotropia [6, 32]. Na série ocular de Reis, todos os cinco indivíduos tinham microftalmia (quatro) ou coloboma (um), três tinham anomalia de Peters e houve catarata, hipoplasia foveal, vasculatura fetal persistente, glaucoma e hipermetropia; o fenótipo era assimétrico em todos e unilateral, com olho contralateral estruturalmente normal, em três [16]. Este padrão unilateral é invulgar numa causa genética e tem importância prática, porque a microftalmia unilateral é a apresentação com menor rendimento diagnóstico molecular [16, 19].

Outros órgãos. Hipotonia (61%), má progressão ponderal (54%), cardiopatia congénita (52%; comunicação interauricular e interventricular, estenose pulmonar), anomalias renais (35%; hidronefrose, duplicação ureteral, refluxo vesicoureteral) e microcefalia (29%) [6, 15]. Foram também descritos sinofris, ptose, pectus excavatum, braquidactilia, sindactilia, escápula alada, genu recurvatum e pé plano [6, 32], baixa estatura em dois doentes da série ocular [16] e, no doente chinês, baixa estatura (−2,17 desvios-padrão) com fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) baixo e hormona de crescimento normal, veia cava superior esquerda persistente, escoliose ligeira e atraso pubertário [49]. A dismorfia facial é variável e não forma padrão [15]. Três dos 24 indivíduos tinham outros achados genéticos que podiam contribuir para o fenótipo [15], e um homem de 30 anos com atraso do desenvolvimento e diarreia secretora congénita tinha duas variantes de novo, uma em GUCY2C e outra em PRR12 [52].

Rearranjo ZMIZ1/PRR12. A rapariga mexicana com a translocação t(10;19) tinha crises desde a primeira semana, hipertricose, cabelo grisalho abundante, sinofris, miopia, estrabismo, filtro longo, almofadas digitais persistentes, pé varo bilateral, idade mental de 5 anos aos 11 e alterações neuropsiquiátricas; os autores atribuíram o fenótipo semelhante ao da síndrome de Coffin-Siris sobretudo a ZMIZ1 [6, 29].

3.5. Perturbação relacionada com OTUD6B

A tabela resume a revisão de 28 doentes publicada em 2025, que inclui os 12 da série fundadora [14].

Gravidade e alelos. Os nove doentes da série fundadora com alelos truncantes tinham atraso global desde a lactância, ausência de fala mesmo na adolescência, crises precoces em todos, hipotonia e, em todos menos um, ausência de marcha; a maioria tinha restrição de crescimento intrauterino e todos tinham dificuldades alimentares graves; dois irmãos tinham tetraparesia espástica e três irmãos de outra família autismo; dois doentes tinham irmãos falecidos com doença semelhante [9]. Três irmãos turcos homozigóticos para o missense p.(Tyr216Cys) (numeração histórica) tinham deficiência intelectual ligeira a moderada, sem atraso motor nem da fala, crises aos 18 meses, 7 e 8 anos, face longa e estreita, aracnodactilia e ressonância normal [9].

Traços distintivos e expansões. As falanges distais largas, sobretudo dos polegares e dos halux, com articulações interfalângicas proeminentes e almofadas fetais, estavam presentes em todos os doentes de duas famílias egípcias e foram consideradas patognomónicas pelos autores, que descreveram ainda macrodontia, apinhamento dentário e rebordos alveolares espessos [37]. Fendas palpebrais longas, orelhas proeminentes, almofadas digitais fetais, anomalia vertebral e crises levaram à suspeita inicial de síndrome de Kabuki em três irmãos, que tinham também erupção tardia da dentição decídua, pele mole e pastosa com sudação reduzida e movimentos em espelho [40]. Uma criança tailandesa tinha traços semelhantes aos da síndrome de Williams (edema periorbitário, bochechas pendentes, filtro longo e liso) [20]. Um rapaz mexicano tinha hipotiroidismo subclínico, imunodeficiência seletiva de IgG e IgA, nefrocalcinose, infeções respiratórias recorrentes e obstipação; os autores referem que infeções respiratórias recorrentes (5 de 6) e obstipação crónica (4 de 7) eram frequentes nos portadores da mesma variante [35]. A primeira doente chinesa apresentou-se aos 6 meses com nistagmo, hipotiroidismo, hipoplasia do disco ótico e alterações retinianas [14]. A degenerescência retiniana de dois irmãos egípcios foi explicada por uma segunda doença recessiva (variante homozigótica em RP1L1), e não pela perturbação de OTUD6B [37].

Evolução. Um rapaz turco com heterozigotia composta perdeu as poucas palavras que tinha aos 7 anos e, aos 17, pesava 29 kg (−6 desvios-padrão), media 140 cm (−5,15) e não se sentava sem apoio, com hipotonia axial, espasticidade e hiperreflexia; a ressonância mostrava encefalomalácia talâmica direita e agenesia parcial do corpo caloso [38]. Uma rapariga italiana com heterozigotia composta para variantes de splicing tinha, aos 6 anos, deficiência intelectual ligeira, dificuldade motora ligeira e crises tónico-clónicas desde os 5 [33].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Nenhuma das três entidades tem um quadro suficientemente específico para orientar um teste de gene único; a suspeita leva, na prática, a uma avaliação genómica ampla, e o reconhecimento serve sobretudo para interpretar o resultado e para não interromper a investigação perante um primeiro teste negativo [3, 18]. A revisão GeneReviews propõe considerar a síndrome de Bryant-Li-Bhoj numa pessoa com atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual (sobretudo grave) e qualquer dos seguintes: hipotonia; micro ou macrocefalia; craniossinostose ou forma anómala do crânio que não seja plagiocefalia posicional; baixa estatura; epilepsia; espasticidade; traços neurológicos progressivos, em particular perda de aquisições, agravamento das crises ou da marcha na idade adulta; camptocormia de início no adulto; estrabismo ou nistagmo; dismorfia inespecífica; cardiopatia minor, sobretudo comunicação interauricular; criptorquidia ou testículos retrácteis; e, na ressonância, atrofia cortical ou fossa posterior pequena [3]. Como a doença surge quase sempre de novo, o doente é habitualmente o único afetado da família [3].

A perturbação por PRR12 deve ser considerada perante uma íris estrelada ou um coloboma da íris numa criança com atraso, perante microftalmia complexa ou anomalia de Peters, sobretudo unilateral ou assimétrica com o outro olho normal, e perante a associação de atraso do desenvolvimento com malformação ocular, cardiopatia e anomalia renal [15, 16, 19]. A perturbação por OTUD6B deve ser considerada numa criança de pais consanguíneos ou de ascendência hispânica, egípcia ou do Médio Oriente com deficiência intelectual, crises precoces, microcefalia, polegares e halux largos com almofadas digitais fetais e face longa com fendas palpebrais longas, e em doentes com suspeita de síndrome de Kabuki ou de Rubinstein-Taybi sem variante nos genes principais [10, 33, 37, 40].

4.2. Pistas por idade

No período pré-natal, as pistas são a restrição de crescimento intrauterino e a cardiopatia (perturbação por OTUD6B, com um diagnóstico pré-natal de tetralogia de Fallot descrito), as malformações oculares, cardíacas e renais (PRR12) e, ocasionalmente, a macrossomia ou a microcefalia (Bryant-Li-Bhoj) [4, 15, 39]. No recém-nascido e no lactente surgem hipotonia, dificuldades alimentares com necessidade de sonda, laringomalácia, mioclonias (um caso de Bryant-Li-Bhoj), crises precoces (OTUD6B) e anoftalmia ou microftalmia (PRR12) [1, 3, 9, 46]. Na criança, o atraso motor e da linguagem, o estrabismo, a forma anómala do crânio, a epilepsia, o autismo ou a PHDA e o atraso de crescimento tornam-se evidentes. No adolescente e no adulto com síndrome de Bryant-Li-Bhoj, o aparecimento subagudo de espasticidade, camptocormia, agravamento da marcha ou doença do movimento deve ser reconhecido como parte da doença e não atribuído a outra causa sem investigação [3, 17, 48].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Constituem motivo de avaliação urgente: crises prolongadas ou em salvas e estado de mal epilético, descritos na síndrome de Bryant-Li-Bhoj e na perturbação por OTUD6B [3, 9]; sinais de aspiração (tosse ou engasgamento com as refeições, pneumonias de repetição) em crianças com disfagia [3]; insuficiência cardíaca ou cianose numa cardiopatia não diagnosticada [15, 39]; perda rápida de aquisições, que obriga a excluir crises subclínicas, efeitos adversos de fármacos e causas intercorrentes antes de ser atribuída à doença [3, 53]; e, nos doentes tratados com valproato, sinais de hepatotoxicidade, pancreatite ou disfunção tubular renal, esta descrita como síndrome de Fanconi num doente com perturbação por OTUD6B [35, 54]. Nas crianças com anoftalmia ou microftalmia grave, a ressonância das órbitas e do crânio e o acompanhamento precoce por oftalmologia pediátrica são prioritários para o crescimento orbitário e para a estimulação visual [55].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhuma das três entidades é alvo de rastreio neonatal. O hipotiroidismo congénito descrito em doentes com síndrome de Bryant-Li-Bhoj e com perturbação por OTUD6B pode ser detetado pelo rastreio neonatal habitual, mas o hipotiroidismo de aparecimento posterior exige doseamento de TSH e de T4 livre durante o seguimento [3, 31, 35].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso para nenhuma das entidades [3, 19]. O diagnóstico estabelece-se num probando com quadro compatível e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica: heterozigótica em H3-3A ou H3-3B (síndrome de Bryant-Li-Bhoj), heterozigótica de perda de função ou deleção que inclua PRR12 (NOC1), ou bialélica em OTUD6B (IDDFSDA) [3, 9, 19]. Segundo as recomendações ACMG/AMP, variantes patogénicas e provavelmente patogénicas têm o mesmo valor clínico; uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [3].

5.2. Algoritmo de testes

A American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) recomenda fortemente, desde 2021, que a sequenciação do exoma ou do genoma seja considerada como teste de primeiro ou segundo nível em doentes pediátricos com anomalias congénitas de início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual de início antes dos 18 anos, pelo maior rendimento e por poder ser custo-efetiva quando pedida cedo [18]. A revisão GeneReviews da síndrome de Bryant-Li-Bhoj admite começar pelo microarray cromossómico, seguido de painel multigénico de deficiência intelectual ou de exoma, e desaconselha o teste de gene único [3]. O capítulo do Oxford Desk Reference sobre deficiência intelectual situa estes testes no contexto: o diagnóstico clínico reconhecível é obtido em cerca de 25% dos casos, o cariótipo acrescenta cerca de 4% e o microarray cerca de 14% nos casos inespecíficos, e o exoma identifica uma variante causal em até 50% dos doentes com deficiência intelectual grave esporádica; o estudo britânico Deciphering Developmental Disorders encontrou 94 genes enriquecidos em variantes de novo, mais prováveis no sexo feminino, com idade paterna avançada e sem consanguinidade [56]. O mesmo capítulo recomenda ressonância magnética na micro ou macrocefalia e nos sinais neurológicos, eletroencefalograma perante suspeita de crises ou regressão, e estudo de FMR1 pela apresentação inespecífica da síndrome do X frágil, que o exoma não deteta [56].

Propõe-se a seguinte sequência, aplicável às três entidades. Primeiro, avaliação clínica com árvore familiar de três gerações, pesquisa de consanguinidade, perímetro cefálico seriado e exame oftalmológico [55, 56]. Segundo, sequenciação do exoma em trio (ou genoma, onde disponível), com análise de variantes de número de cópias, ou microarray seguido de exoma [3, 18]. Terceiro, se o exoma for negativo e a suspeita de síndrome de Bryant-Li-Bhoj se mantiver, sequenciação do genoma ou reanálise com verificação da cobertura do último exão de H3-3A [17]. Quarto, confirmação da variante, estudo dos pais e, no OTUD6B, confirmação da fase dos dois alelos [3, 20].

5.3. Rendimento e limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: as variantes do último exão de H3-3A podem escapar à captura do exoma [17]; a variante sinónima de H3-3B que cria um codão de terminação num transcrito alternativo pode ser filtrada como benigna se a análise se limitar ao transcrito canónico [12]; as variantes de perda do codão de terminação e de splicing exigem interpretação dirigida [16, 31]; e as translocações equilibradas não são detetadas pelo exoma nem pelo microarray [29]. Na perturbação por OTUD6B, uma homozigotia aparente pode resultar de deleção do outro alelo, o que só o estudo dos pais e a análise de número de cópias esclarecem [20]. Em famílias consanguíneas, a análise completa do exoma pode revelar uma segunda doença recessiva que explica parte do fenótipo, como a degenerescência retiniana por RP1L1 [37]; e um doente pode ter dois diagnósticos de novo independentes, como PRR12 e GUCY2C [52].

5.4. Interpretação das variantes

Na síndrome de Bryant-Li-Bhoj, os critérios mais usados são a ocorrência de novo confirmada (PS2), a ausência em bases populacionais (PM2) e as previsões computacionais (PP3); a intolerância dos dois genes a variantes missense apoia a patogenicidade, mas as variantes são quase todas privadas e dispersas, sem pontos quentes, pelo que a prova de de novo tem peso decisivo [12, 46, 48]. A variante herdada p.N108S de H3-3B mostra que uma variante transmitida por um progenitor aparentemente saudável não exclui a patogenicidade, situação que exige fenotipagem cuidadosa do progenitor [12]. Na comparação com a literatura, é obrigatório verificar se a numeração inclui a metionina inicial (HGVS) ou não (nomenclatura histónica) [3]. Em PRR12, as variantes truncantes no transcrito longo NM_020719.3 classificam-se habitualmente com o critério PVS1, como no doente chinês de 2024 (PVS1, PM6 de suporte, PM2 de suporte) [49]. Em OTUD6B, a variante deve ser descrita no transcrito MANE NM_016023.5, indicando a correspondência com a numeração histórica NM_016023.3 quando se cita a literatura [41].

5.5. Exames complementares após o diagnóstico molecular

5.6. Conteúdo do relatório laboratorial

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_002107.7, NM_005324.5, NM_020719.3 ou NM_016023.5), a variante em HGVS (c. e p.), a zigosidade, a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados, a origem quando os pais foram estudados, a fração alélica quando sugira mosaicismo e as limitações técnicas (cobertura do último exão de H3-3A, análise de número de cópias) [3, 16, 17]. Na síndrome de Bryant-Li-Bhoj é útil acrescentar a designação histónica, para facilitar a comparação com os estudos funcionais [3].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante na família, são possíveis o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação; na síndrome de Bryant-Li-Bhoj e na perturbação por PRR12, a indicação habitual é o risco de mosaicismo germinativo parental, e na perturbação por OTUD6B o risco de 25% [3, 9]. O exoma pré-natal identificou a perturbação por OTUD6B numa família cuja primeira gravidez fora interrompida por tetralogia de Fallot [39]. Os achados ecográficos (restrição de crescimento, cardiopatia, microftalmia) são inespecíficos e não permitem diagnóstico sem teste molecular [39, 55].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

Os traços das três entidades não chegam para um diagnóstico clínico; o diferencial abrange todas as deficiências intelectuais sem sinais distintivos, nas séries fenotípicas da OMIM de deficiência intelectual autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X [3]. Na prática, o exoma ou o genoma resolve o diferencial, e o papel do clínico é identificar as entidades que exigem testes que a sequenciação não cobre (síndrome do X frágil, perturbações de imprinting, translocações equilibradas) e as que partilham traços suficientes para gerar confusão antes do resultado [56]. As entidades seguintes foram escolhidas por esses dois critérios ou por terem sido o diagnóstico inicial em doentes publicados.

6.2. Tabela de diferencial

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; CNV, variantes de número de cópias; DI, deficiência intelectual; MAC, microftalmia, anoftalmia e coloboma.

6.3. Diferenciais principais

Entre as três entidades. A síndrome de Bryant-Li-Bhoj distingue-se pela evolução do tónus, pela fossa posterior pequena e pela progressão motora no adulto; a perturbação por PRR12 pelas malformações oculares, sobretudo assimétricas, e pela possibilidade de cognição normal; a perturbação por OTUD6B pela herança recessiva, pelas mãos e pés e pela epilepsia quase constante [3, 14, 16, 51]. A herança é o primeiro elemento discriminante no aconselhamento, porque muda o risco de recorrência de cerca de 1% para 25% [3, 9].

Outras histonopatias e perturbações da cromatina. A síndrome de Bryant-Li-Bhoj é a primeira doença germinativa conhecida da histona H3; as variantes truncantes de HIST1H1E (histona de ligação H1) causam a síndrome de Rahman, com sobrecrescimento, e variantes missense em genes da histona H4 causam a perturbação de Tessadori-Bicknell-van Haaften, todas restritas ao núcleo da histona [12, 17]. A perturbação por ZMYND11 é mecanisticamente próxima, porque a ZMYND11 reconhece a serina 31 da H3.3, mutada em doentes com Bryant-Li-Bhoj [17]. Estas entidades não se distinguem com segurança pela clínica e são todas cobertas pelo exoma.

Síndromes reconhecíveis confundidas com a perturbação por OTUD6B. A suspeita inicial de síndrome de Kabuki em três irmãos resultou das fendas palpebrais longas, das orelhas proeminentes, das almofadas digitais fetais e da anomalia vertebral [40]; a síndrome de Kabuki deve-se a variantes em KMT2D (cerca de 60%) ou KDM6A (10–20%) [57]. A rapariga italiana com variantes de splicing tinha sido estudada para Rubinstein-Taybi, Kabuki e epilepsia antes do exoma, e os autores recomendam incluir OTUD6B quando os genes principais da síndrome de Rubinstein-Taybi são negativos [33]. Os traços semelhantes aos da síndrome de Williams numa criança com deleção num alelo de OTUD6B mostram que um microarray pode detetar uma deleção em 8q21.3 e não 7q11.23, devendo então completar-se com a sequenciação do outro alelo [20, 59].

Diferencial ocular da perturbação por PRR12. Perante microftalmia ou anoftalmia, o capítulo do Oxford Desk Reference recomenda relatório oftalmológico detalhado, ecografia ocular com comprimento axial, ressonância das órbitas e do crânio nas formas graves, ecografia renal se houver anomalias genitais e exame dos pais e irmãos à procura de colobomas subtis; cerca de 16% das crianças com microftalmia ou anoftalmia têm anomalia cromossómica e as variantes truncantes de novo de SOX2 explicam 11% das anoftalmias, sempre bilaterais [55]. Na série de Reis, PRR12 explicou 4 de 182 casos (2,2%) de microftalmia, anoftalmia ou coloboma sem diagnóstico após o estudo dos genes oculares conhecidos e 2 de 57 (3,5%) dos unilaterais, o que justifica incluir o gene nos painéis oculares [16]. A síndrome CHARGE, com coloboma, cardiopatia e anomalias renais ou genitais, é o diferencial sindrómico mais próximo [62].

Epilepsia com atraso do desenvolvimento. O Oxford Desk Reference recomenda, numa criança com crises e atraso, ressonância magnética (repetida se a primeira foi feita antes dos 15 meses), microarray, eletroencefalograma à procura de padrões específicos e rastreio bioquímico dirigido (incluindo biotinidase, relação glicose no líquido cefalorraquidiano/sangue para o défice de GLUT1 e POLG se o lactato estiver elevado), lembrando a pseudorregressão induzida por doses elevadas de antiepiléticos [53]. A exclusão de uma doença mitocondrial por POLG tem implicação terapêutica direta, porque contraindica o valproato [54].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento curativo nem dirigido ao mecanismo para nenhuma das três entidades, não foram publicadas diretrizes de prática clínica específicas e não há ensaios clínicos registados no ClinicalTrials.gov (pesquisa de 1 de novembro de 2026) [3, 19, 27]. A gestão assenta em cuidados de suporte multidisciplinares, orientados pelas manifestações conhecidas de cada entidade, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir complicações [3]. A revisão GeneReviews da síndrome de Bryant-Li-Bhoj é a única fonte com recomendações organizadas; para a perturbação por PRR12, as recomendações derivam das frequências das manifestações nas séries publicadas, e não de um organismo emissor de diretrizes [3, 19]. Para a perturbação por OTUD6B, aplica-se o mesmo raciocínio, por extrapolação. As doses abaixo resultam de rótulos oficiais ou de diretrizes de condições análogas tratadas com os mesmos fármacos; nenhuma foi estudada especificamente nestas doenças, e essa extrapolação é declarada em cada caso.

7.2. Avaliações após o diagnóstico

7.3. Epilepsia

Princípios. O tratamento segue as normas habituais da epilepsia, conduzido por neurologista com experiência; vários antiepiléticos podem ser eficazes, nenhum demonstrou eficácia específica na síndrome de Bryant-Li-Bhoj e alguns doentes são refratários [3]. A educação dos cuidadores sobre as formas de apresentação das crises e o plano de resgate faz parte do tratamento [3]. A escolha do fármaco depende do tipo de crise, da idade, do sexo e das comorbilidades. Os relatos de casos dão informação útil mas não estabelecem rotina: na doente japonesa com Bryant-Li-Bhoj, as mioclonias neonatais não melhoraram com fenobarbital e diminuíram com valproato; aos 18 anos a lacosamida foi ineficaz e as crises resolveram com levetiracetam [46]. Na perturbação por OTUD6B, um rapaz foi estabilizado com valproato e levetiracetam após falência do fenobarbital, e outro desenvolveu síndrome de Fanconi com valproato e hiponatremia grave com oxcarbazepina [35, 38].

Levetiracetam. Antiepilético de largo espetro, liga-se à proteína SV2A das vesículas sinápticas. Comercializado como Keppra® (UCB) nos EUA e na União Europeia, em comprimidos e solução oral de 100 mg/ml. Nas doses do rótulo para crises focais, o regime pediátrico difere entre agências, como mostra a tabela; a dose de manutenção é titulada até ao controlo das crises ou ao limite de tolerância, com redução gradual na suspensão (na UE, em crianças com mais de 6 meses e menos de 50 kg, descidas de não mais de 10 mg/kg duas vezes por dia a cada duas semanas) [64, 65]. A extrapolação para as entidades deste artigo baseia-se no tipo de crise e na idade, não na doença. Os efeitos adversos a vigiar incluem sonolência, irritabilidade e alterações do comportamento; os efeitos a longo prazo sobre aprendizagem, crescimento e puberdade em crianças não são conhecidos, segundo o RCM europeu [65].

Valproato. Usado em crises generalizadas e mioclónicas. No rótulo FDA do divalproato de sódio (Depakote®), a dose nas crises parciais complexas começa em 10–15 mg/kg/dia, com aumentos de 5–10 mg/kg/dia por semana, e nas ausências em 15 mg/kg/dia, até ao máximo de 60 mg/kg/dia [54]. O aviso em caixa descreve hepatotoxicidade fatal, com risco muito aumentado antes dos 2 anos, sobretudo com politerapia, doenças metabólicas congénitas, epilepsia grave com deficiência intelectual e doença cerebral orgânica, situação em que deve ser usado com extrema precaução e em monoterapia; está contraindicado nas doenças mitocondriais por POLG e em crianças com menos de 2 anos com suspeita de doença mitocondrial; e causa malformações congénitas, défice cognitivo e perturbações do neurodesenvolvimento após exposição in utero [54]. Na União Europeia, as medidas endossadas em março de 2018 proíbem o uso na gravidez para epilepsia salvo ausência de alternativa eficaz e exigem um programa de prevenção da gravidez em todas as raparigas e mulheres com potencial reprodutivo [66]. Nos doentes destas três perturbações, muitos com deficiência intelectual grave e epilepsia de início precoce, o grupo de risco hepático do rótulo aplica-se com frequência, e a síndrome de Fanconi descrita na perturbação por OTUD6B reforça a necessidade de vigiar a função tubular renal [35, 54]. Doses usadas num caso publicado de OTUD6B (20 a 40 mg/kg/dia, em associação com levetiracetam 15 a 35 mg/kg/dia) situam-se dentro do intervalo do rótulo [38, 54].

7.4. Tónus, motricidade e doenças do movimento

Reabilitação. A fisioterapia é recomendada para maximizar a mobilidade e reduzir complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca), com dispositivos de posicionamento e mobilidade; a terapia ocupacional trata a motricidade fina com impacto na alimentação, higiene, vestuário e escrita; a camptocormia é tratada por fisioterapia, com avaliação neurológica [3]. Na hipertonia ou distonia, a revisão GeneReviews refere o recurso a especialistas para baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou procedimentos ortopédicos, sem doses [3].

Evidência e doses por condição análoga. A diretriz da American Academy of Neurology e da Child Neurology Society para a espasticidade na paralisia cerebral, a condição análoga mais próxima, recomenda a toxina botulínica tipo A na espasticidade localizada (nível A), considera o diazepam a curto prazo na espasticidade generalizada (nível B) e a tizanidina (nível C), e não encontrou dados suficientes para o baclofeno oral ou intratecal nem para o dantroleno (nível U) [67]. O rótulo FDA da onabotulinumtoxinA (Botox®) indica, na espasticidade pediátrica, 3–6 U/kg no membro superior (máximo 200 U) e 4–8 U/kg no membro inferior (máximo 300 U), divididas pelos músculos afetados, sem exceder o menor de 10 U/kg ou 340 U por período de 3 meses [68]. O baclofeno oral tem, no rótulo FDA da solução oral (Ozobax DS®), indicação apenas na espasticidade da esclerose múltipla em adultos, com titulação de 5 mg três vezes por dia até ao máximo de 80 mg/dia e suspensão lenta; não há dose pediátrica nesse rótulo e o uso em crianças com estas perturbações é fora de indicação [69]. A aplicação destas doses às entidades do artigo é extrapolação.

Discinesia paroxística. No único caso publicado (síndrome de Bryant-Li-Bhoj, H3-3B p.(Lys37Glu)), carbamazepina até 400 mg/dia, levodopa 75 mg/dia, triexifenidilo 15 mg/dia, acetazolamida 375 mg/dia e levetiracetam 1250 mg/dia foram ineficazes, o clonazepam (até 0,75 mg/dia) teve benefício transitório e o topiramato a 130 mg/dia reduziu os episódios em mais de 50%, de mais de 50 para 3–4 por dia, com duração média de 10 segundos [48]. É uma observação isolada, que não estabelece tratamento de rotina.

7.5. Alimentação e aparelho digestivo

As dificuldades alimentares beneficiam de terapia alimentar (terapeuta da fala ou ocupacional); alimentos espessados ou frios aumentam a segurança; o limiar para avaliação clínica da deglutição ou estudo radiológico deve ser baixo perante engasgamento, má progressão ponderal ou infeções respiratórias de repetição; a sonda nasogástrica ou a gastrostomia são necessárias quando a disfunção é grave [3]. Na perturbação por OTUD6B, as dificuldades alimentares afetam 16 de 22 doentes e um doente recebia os líquidos por gastrostomia [14, 35].

A obstipação é tratada com amaciadores fecais, procinéticos, agentes osmóticos ou laxantes, conforme a revisão GeneReviews [3]. A diretriz conjunta da ESPGHAN e da NASPGHAN (2014) foi escrita para a obstipação funcional e exclui expressamente as crianças com doenças subjacentes, como o atraso do desenvolvimento, pelo que a sua aplicação é extrapolação; recomenda o polietilenoglicol (macrogol) oral 1–1,5 g/kg/dia durante 3–6 dias na desimpactação, ou enema diário durante 3–6 dias se o polietilenoglicol não estiver disponível, e 0,4 g/kg/dia como dose inicial de manutenção, ajustada à resposta; a lactulose é a alternativa de primeira linha e o leite de magnésia, o óleo mineral e os laxantes estimulantes são adjuvantes ou de segunda linha; a manutenção dura pelo menos 2 meses, os sintomas devem estar resolvidos há pelo menos 1 mês antes de parar e a redução é gradual [70]. A diretriz britânica NICE CG99 recomenda igualmente o macrogol com eletrólitos como primeira linha, lembrando que nem todos os macrogóis estão licenciados abaixo dos 12 anos, e uma redução ao longo de meses [71].

7.6. Endocrinologia e crescimento

O hipotiroidismo tratado como habitualmente; o rótulo FDA da levotiroxina (Synthroid®) indica doses iniciais pediátricas por peso, que diminuem com a idade: 10–15 µg/kg/dia dos 0 aos 3 meses, 8–10 dos 3 aos 6 meses, 6–8 dos 6 aos 12 meses, 5–6 dos 1 aos 5 anos, 4–5 dos 6 aos 12 anos, 2–3 acima dos 12 anos com crescimento e puberdade incompletos e 1,6 µg/kg/dia depois, com titulação a cada 2 semanas pela TSH ou T4 livre, dose inicial menor se houver risco de insuficiência cardíaca nos primeiros 3 meses e início com um quarto da dose em crianças com risco de hiperatividade [72]. A dose é a do hipotiroidismo em geral, sem estudos nestas doenças. A baixa estatura não tem tratamento demonstrado: um rapaz com perturbação por PRR12 e IGF-1 baixo tratado com somatropina (4 UI/dia) teve resposta inicial que abrandou após 9 semanas, com ganho de 3 cm em 6 meses e paragem após a suspensão [49]. Trata-se de um caso isolado, sem indicação estabelecida.

7.7. Desenvolvimento, comunicação e comportamento

A intervenção precoce (dos 0 aos 3 anos), com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e alimentar, educação especial e especialistas em défice sensorial, é recomendada para todos os doentes; segue-se a educação pré-escolar e escolar com plano educativo individual e consultor de visão e audição [3]. A revisão GeneReviews descreve o sistema norte-americano (programas federais de intervenção precoce, planos educativos individualizados até aos 21 anos, apoio por deficiência); em Portugal e no Brasil aplicam-se os sistemas nacionais equivalentes de intervenção precoce e de educação inclusiva. A comunicação aumentativa e alternativa, avaliada por terapeuta da fala, deve ser considerada nos doentes com dificuldades de expressão e não prejudica o desenvolvimento da fala [3]. As crianças com traços de autismo podem beneficiar de análise comportamental aplicada; o pediatra do desenvolvimento orienta as estratégias comportamentais e a prescrição de fármacos para a PHDA, e a agressividade grave é avaliada por pedopsiquiatria [3]. A doente japonesa com Bryant-Li-Bhoj recebeu risperidona para comportamentos impulsivos [46].

7.8. Olhos, audição, coração, rins e genitais

O estrabismo e os erros refrativos são tratados por oftalmologia; os défices visuais exigem serviços de baixa visão, na criança através da intervenção precoce e da escola e no adulto em consulta de baixa visão [3]. Na perturbação por PRR12, a reabilitação visual precoce é prioritária, dado o défice visual em 77% dos doentes, e a orientação das malformações (microftalmia, Peters, catarata, glaucoma) segue a oftalmologia pediátrica habitual [16, 19]. As próteses auditivas são indicadas na hipoacusia [3]. A cardiopatia, os testículos não descidos e a craniossinostose são tratados segundo as normas das especialidades; a forma anómala do crânio sem sinostose pode beneficiar de ortótese craniana [3]. As anomalias renais na perturbação por PRR12 exigem acompanhamento por nefrologia pediátrica [19].

7.9. Infeções e imunidade

Na perturbação por OTUD6B, foram descritas infeções respiratórias recorrentes em 5 de 6 doentes com a variante p.(Arg145Ter) (numeração histórica) e imunodeficiência seletiva de IgG e IgA num doente, tratado com imunoglobulina; os autores propõem rastrear hipotiroidismo e hipogamaglobulinemia [35]. O doseamento das imunoglobulinas é razoável nos doentes com infeções de repetição, por extrapolação deste relato.

7.10. Agentes a evitar e precauções

Não há fármacos contraindicados especificamente por estas doenças. Aplicam-se as contraindicações do rótulo: o valproato está contraindicado se houver doença mitocondrial por POLG e exige o programa europeu de prevenção da gravidez nas raparigas e mulheres com potencial reprodutivo [54, 66]. O baclofeno não deve ser suspenso abruptamente [69]. A toxina botulínica não deve exceder a dose cumulativa pediátrica de 3 meses [68]. Nos doentes com disfagia, as formas líquidas e a administração por sonda devem respeitar as indicações do rótulo (por exemplo, a solução oral de levetiracetam com seringa doseadora) [64].

7.11. Situações especiais

Anestesia e cirurgia. As fontes consultadas não descrevem complicações anestésicas específicas; a avaliação pré-operatória deve considerar a cardiopatia, o risco de aspiração em doentes com disfagia, a epilepsia (manutenção dos antiepiléticos no período perioperatório) e a hipotonia [3, 15].

Gravidez e lactação. Os doentes com síndrome de Bryant-Li-Bhoj não têm reprodução conhecida e a maioria dos descritos ainda não atingiu a idade reprodutiva [3]. A mãe portadora de H3-3B p.N108S e a mãe com microftalmia unilateral e variante de PRR12 mostram, contudo, que portadores com fenótipo ligeiro podem ter filhos [12, 16]. Nas mulheres com epilepsia que planeiem engravidar, a escolha do antiepilético deve evitar o valproato, segundo as medidas europeias de 2018 [66].

Transição para a idade adulta. A revisão GeneReviews recomenda um plano de transição na adolescência [3]. Na síndrome de Bryant-Li-Bhoj, a equipa de adultos deve conhecer o risco de deterioração motora subaguda na terceira década, de camptocormia e de paraparesia espástica, e repetir a fenotipagem ao longo da vida [3, 12, 17].

Cuidados paliativos e apoio à família. A avaliação regular da necessidade de cuidados paliativos, enfermagem domiciliária, descanso do cuidador, coordenação de cuidados e acesso a desporto adaptado faz parte do plano [3].

7.12. Investigação e perspetivas terapêuticas

Estado atual. Não há terapias génicas, oligonucleótidos antisense, moduladores farmacológicos ou ensaios clínicos dirigidos a H3-3A, H3-3B, PRR12 ou OTUD6B [27]. Os avanços dos últimos 12 meses são todos pré-clínicos ou descritivos: o modelo de células estaminais pluripotentes e de organoides com a variante H3-3B p.Leu48Arg, publicado em 2026, que os autores apresentam como passo para o desenvolvimento e teste pré-clínico de terapias [21]; o ratinho com a variante T45I, descrito em preprint em junho de 2026, com medidas não invasivas e clinicamente transponíveis propostas como plataforma de teste [13]; o estudo em preprint dos efeitos das variantes junto à glicina 34 sobre a metilação de H3K36 e as proteínas com domínio PWWP, que procura um mecanismo comum passível de tratamento [45]; e o preprint que estabelece o ratinho knock-in de OTUD6B como modelo de cardiopatia [42]. Do ponto de vista clínico, foram descritas uma discinesia paroxística em 2026 e uma revisão de 28 doentes com perturbação por OTUD6B em 2025 [14, 48].

Estratégias possíveis e limites. Como as variantes da síndrome de Bryant-Li-Bhoj parecem atuar por ganho de função ou efeito dominante negativo, e não por perda de função, a adição de uma cópia normal do gene (terapia génica de substituição) não corrigiria o defeito; as abordagens teóricas seriam o silenciamento seletivo do alelo mutado ou a modulação das vias a jusante, e os autores da série fundadora sugeriram moduladores da H3.3 como alvo hipotético [17, 44]. Estas propostas não têm dados de eficácia ou segurança em modelos animais publicados até à data. Na perturbação por PRR12 (haploinsuficiência) e por OTUD6B (perda de função bialélica), a substituição ou o aumento da expressão do gene seriam, em teoria, adequados ao mecanismo, mas não existem estudos pré-clínicos de terapia génica para estes genes [19, 22]. Os autores do caso mexicano de OTUD6B levantaram a hipótese de modular a via mTOR, com base em modelos animais de outras doenças com mTOR hiperativo, sem dados nesta perturbação [35].

7.13. Situação regulamentar

Os nomes comerciais em Portugal e no Brasil e os textos dos RCM do INFARMED e das bulas da ANVISA não foram consultados; as denominações usadas seguem a forma do INFARMED (levetiracetam, valproato de sódio, divalproato de sódio, baclofeno, toxina botulínica tipo A, levotiroxina sódica, macrogol).

7.14. Estudos clínicos e pré-clínicos de referência

Não há ensaios clínicos de intervenção. A tabela reúne os estudos que sustentam a história natural e os modelos.

Estes estudos são descritivos, sem grupo de comparação, e reúnem doentes identificados por sequenciação em centros e plataformas diferentes, com fenotipagem por clínicos distintos e seguimento curto; as frequências podem estar enviesadas para formas graves e não devem ser comparadas diretamente entre séries [12]. Não há estimativas de efeito de nenhum tratamento, e as respostas descritas em casos isolados (topiramato na discinesia paroxística, levetiracetam ou valproato na epilepsia, somatropina na baixa estatura) não permitem conclusões gerais [46, 48, 49].

7.15. Recomendações das fontes e divergências

A revisão GeneReviews é a única fonte com recomendações organizadas e baseia-se em opinião de peritos [3]. Há uma divergência interna: o resumo recomenda avaliação oftalmológica, audiológica e da função tiroideia «anualmente ou conforme indicação clínica», enquanto a tabela de vigilância indica anualmente apenas a oftalmologia e deixa a audiologia e a função tiroideia «conforme indicação clínica» [3]. A coorte de 2024 propõe acrescentar vigilância geniturinária e repetir a ressonância para avaliar a progressão, quando o acesso e a necessidade de sedação o permitirem [12]. Para a perturbação por PRR12, a fonte de curadoria sublinha que as recomendações são inferências a partir das frequências e não diretrizes [19]. As diretrizes de condições análogas (obstipação funcional, espasticidade na paralisia cerebral) excluem ou não estudaram estas doenças, o que limita a força da extrapolação [67, 70].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de Bryant-Li-Bhoj

A herança é autossómica dominante e, em quase todos os casos estudados, a variante surgiu de novo [3, 12]. A revisão GeneReviews recomenda o teste molecular dos pais do probando para avaliar o risco de recorrência [3]. Se a variante não for encontrada no ADN leucocitário de nenhum dos pais e a paternidade e a maternidade biológicas estiverem confirmadas, o probando tem uma variante de novo ou herdou-a de um progenitor com mosaicismo germinativo (ou somático e germinativo); o teste em leucócitos não deteta todos os mosaicismos somáticos nem o mosaicismo exclusivamente germinativo [3]. Nesta situação, o risco empírico para os irmãos é estimado em cerca de 1%, pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo [3]. Se um progenitor for portador, o risco para cada irmão é de 50% [3]. A descrição, em 2024, da primeira variante herdada (H3-3B p.N108S, transmitida pela mãe) mostra que este cenário existe e que um progenitor portador pode ter fenótipo ligeiro ou ainda não caracterizado; a fenotipagem da mãe, dos avós e dos irmãos estava em curso [12]. O risco para os restantes familiares é baixo quando a variante é de novo [3]. Não há reprodução conhecida em doentes afetados, muitos dos quais ainda não atingiram a idade reprodutiva; um adulto afetado teria, em teoria, risco de 50% por gravidez [3].

8.2. Síndrome neuro-ocular por PRR12

A herança é autossómica dominante, com variantes de novo na maioria dos probandos estudados, mas a família com transmissão de mãe a filha e o probando com provável mosaicismo somático indicam que se deve testar os pais em vez de presumir uma variante de novo [16, 19]. Um progenitor com microftalmia unilateral, cabelo frágil ou dificuldades de aprendizagem ligeiras pode ser portador, e o exame oftalmológico dos pais é útil [16, 55]. O risco para a descendência de um portador é de 50%, com expressividade muito variável, desde microftalmia isolada até doença multissistémica com deficiência intelectual; por isso, o diagnóstico molecular não deve ser usado para prever o desenvolvimento de uma criança antes da avaliação clínica [16, 19]. Uma deleção que inclua PRR12 detetada por microarray interpreta-se como causal da mesma forma que uma variante truncante, e o aconselhamento deve considerar os outros genes incluídos na deleção [15, 19]. Uma translocação equilibrada que interrompa o gene exige estudo cromossómico dos pais [29, 56].

8.3. Perturbação relacionada com OTUD6B

A herança é autossómica recessiva. Os pais de um doente são, em regra, portadores heterozigóticos assintomáticos, e cada gravidez tem 25% de risco de filho afetado, 50% de portador e 25% de não portador [9]. A consanguinidade é frequente nas famílias descritas e várias tinham mais de um filho afetado ou irmãos falecidos com doença semelhante [9, 26]. A confirmação de que cada progenitor é portador de um alelo é indispensável, porque uma homozigotia aparente pode corresponder a uma variante num alelo e a uma deleção no outro, como na criança tailandesa com deleção paterna de 8q21.3 [20]. Os irmãos saudáveis de um doente têm dois terços de probabilidade de serem portadores; o teste de portador em parentes adultos é útil sobretudo em famílias consanguíneas e em casais com o mesmo antecedente étnico, considerando a frequência da variante p.(Arg145Ter) na população latina [10]. Em famílias consanguíneas, a análise completa do exoma pode revelar uma segunda doença recessiva com risco próprio, como sucedeu com RP1L1 [37].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e aconselhamento de menores

Depois de conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis nas três entidades, e o momento ideal para os discutir é antes da gravidez [3]. Nas formas de novo, a indicação é o risco residual de cerca de 1% por mosaicismo germinativo; na perturbação por OTUD6B, o risco de 25% [3, 9]. A família com perturbação por OTUD6B cuja gravidez anterior tinha sido interrompida por tetralogia de Fallot ilustra o valor do diagnóstico molecular antes de uma nova gravidez [39]. Os pontos de vista sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [3]. O teste de portador de OTUD6B em irmãos menores saudáveis deve, em regra, ser adiado até que possam decidir, porque não altera a sua saúde na infância; o teste de crianças com sintomas é diagnóstico e segue as regras habituais.

8.5. Recorrência empírica antes do diagnóstico molecular

Antes de um diagnóstico molecular, as famílias recebem riscos empíricos: nas séries do Oxford Desk Reference, a recorrência em irmãos de crianças com deficiência intelectual não explicada foi de 7,5–10% e, na deficiência intelectual ligeira, de 20–25%, com contribuições familiares, ambientais e culturais; perante consanguinidade, deve assumir-se um risco de 25% até prova em contrário [56]. A identificação de uma variante de novo em H3-3A, H3-3B ou PRR12 reduz o risco para cerca de 1%, e a de duas variantes de OTUD6B fixa-o em 25%, o que mostra o valor do diagnóstico para o planeamento reprodutivo [3, 9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existem estudos populacionais de prevalência ou incidência para nenhuma das entidades. A síndrome de Bryant-Li-Bhoj contava 57 indivíduos na revisão GeneReviews de 2023, 96 na coorte agregada de 2024 e cerca de 100 publicados com 74 variantes únicas em 2026 [3, 12, 13]; a revisão GeneReviews não identificou populações com risco aumentado [3]. A Orphanet regista 29 casos ou famílias com perturbação por PRR12 e 12 com perturbação por OTUD6B, ambas com prevalência pontual mundial de classe inferior a 1/1 000 000; trata-se de uma classe, não de uma estimativa numérica [8, 11]. A literatura sobre OTUD6B reúne 28 doentes até 2025 [14]. Estes números medem casos publicados e não refletem a frequência real, porque a identificação depende do acesso à sequenciação e porque as formas ligeiras (fenótipo ocular isolado por PRR12, desenvolvimento normal em portadores de H3-3B) tendem a não ser estudadas [12, 16]. Num laboratório norte-americano, 11 dos cerca de 16 000 exomas clínicos realizados entre 2011 e 2019 tinham variantes de novo em H3-3A ou H3-3B, uma proporção que diz respeito a uma população referenciada para exoma e não à população geral [31]. No contexto da deficiência intelectual em geral, a prevalência é de 1–2,5% para quociente de inteligência inferior a 70 e de 0,3–0,5% para inferior a 50 [56].

9.2. Distribuição geográfica e populações

As coortes da síndrome de Bryant-Li-Bhoj são multicêntricas, sobretudo dos Estados Unidos e da Europa, com casos isolados da Eslovénia, do Japão e da China [12, 17, 30, 46, 47]. A perturbação por PRR12 foi descrita em doentes norte-americanos, europeus (incluindo um italiano), filipino e chinês [7, 15, 49]. A perturbação por OTUD6B concentra-se em famílias consanguíneas do Médio Oriente e do Norte de África (Egito, Síria, Palestina), da Turquia e em famílias hispânicas, com casos em Itália, Espanha, México, Tailândia e China [9, 10, 14, 20, 33–35, 37–39]. A variante p.(Arg145Ter) (numeração histórica; p.(Arg115Ter) na MANE) foi encontrada em homozigotia em duas famílias hispânicas não consanguíneas e num doente mexicano filho de pais não aparentados, e tem frequência alélica de 0,0026 na população latina do ExAC, o que sugere um alelo relativamente frequente nas populações latino-americanas e relevante para o aconselhamento de casais dessa origem [10, 35]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil, o que não significa que não existam.

9.3. Diversidade e avaliação clínica

A avaliação da dismorfia facial depende da ascendência do doente e do examinador, o que limita a comparação entre séries fenotipadas por geneticistas diferentes [12]. As diferenças de sexo descritas na síndrome de Bryant-Li-Bhoj (anomalias genitais mais frequentes nos rapazes, em parte por necessidade de intervenção na criptorquidia; anomalias oculomotoras mais frequentes nas raparigas) são tendências em amostras pequenas [12]. Nas perturbações recessivas como a de OTUD6B, a consanguinidade aumenta a probabilidade de uma segunda doença recessiva no mesmo doente [37].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, as Redes Europeias de Referência pertinentes são a ERN ITHACA, para malformações raras e perturbações do neurodesenvolvimento, a ERN EpiCARE, para as epilepsias raras e complexas, e a ERN-EYE, para as malformações oculares da perturbação por PRR12 [23–25]. A revisão GeneReviews indica como recursos a American Association on Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD), a MedlinePlus e, para as famílias, programas de apoio entre pais e os materiais da Epilepsy Foundation [3]. Não foram encontradas associações de doentes dedicadas especificamente a estas três entidades, e o contacto com os grupos de investigação que mantêm as coortes (no caso da síndrome de Bryant-Li-Bhoj, o grupo do Children's Hospital of Philadelphia) permite a inclusão em estudos de história natural [12].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Mioclonias neonatais e epilepsia numa jovem com variante de novo em H3-3A

Hojo e colaboradores descreveram em 2024 a primeira doente japonesa com síndrome de Bryant-Li-Bhoj [46]. Era a terceira filha de pais não aparentados, sem história familiar relevante, nascida às 36 semanas após gravidez e parto normais, com peso de 1958 g (−1,9 desvios-padrão), comprimento de 43,5 cm (−1,7) e perímetro cefálico de 29,0 cm (−2,6). Ao segundo dia de vida surgiram movimentos mioclónicos dos quatro membros, cuja frequência aumentou apesar do fenobarbital. Foi internada aos 21 dias; com 1 mês pesava 2,66 kg (−2,8), media 45,5 cm (−3,4) e tinha perímetro cefálico de 33,0 cm (−2,2), com exame físico normal. O rastreio metabólico, o cariótipo e a ressonância magnética cerebral eram normais, e o eletroencefalograma interictal não mostrava descargas nem alterações correspondentes às mioclonias, pelo que a origem epilética não ficou esclarecida; as mioclonias diminuíram depois da introdução de valproato.

Aos 2 anos teve uma crise tónico-clónica generalizada durante um episódio febril e, mais tarde, crises focais com alteração da consciência aos 3 anos e 5 meses e aos 4 anos e 3 meses. Depois disso não houve mioclonias nem crises focais, e o valproato foi suspenso aos 8 anos. O atraso do desenvolvimento tornou-se progressivamente evidente: o quociente de inteligência era 42 aos 6 anos (escala de Suzuki–Binet). Aos 18 anos e 9 meses teve uma crise focal motora com evolução para tónico-clónica bilateral; pesava 43,5 kg (−1,2) e media 147,8 cm (−1,9), tinha hipertelorismo, estrabismo, ponte nasal larga e deprimida e lábios grossos, tónus normal e nenhum movimento involuntário. A ressonância era normal e o eletroencefalograma interictal mostrava pontas e complexos ponta-onda frontais e parietais bilaterais durante o sono. Dois meses depois teve nova crise tónico-clónica generalizada; a lacosamida foi ineficaz e as crises resolveram com levetiracetam. Aos 18 anos, o quociente de inteligência era 20 (escala de Tanaka–Binet); andava sozinha e dizia palavras simples, e recebia risperidona por comportamentos impulsivos ocasionais. Não tinha anomalias musculoesqueléticas, cutâneas nem genitais.

O exoma em trio, feito aos 18 anos, identificou a variante de novo NM_002107.7:c.143C>G p.(Ala48Gly) em H3-3A (os autores indicam NM_002107; a descrição no transcrito MANE foi confirmada no VariantValidator), confirmada por sequenciação de Sanger e classificada como provavelmente patogénica pelos critérios PS2 e PM2; os autores não aplicaram o critério PP3 por as previsões computacionais serem discordantes, apesar de uma pontuação CADD de 28,5 [41, 46]. A figura 1 do artigo mostra a face aos 3 anos e 6 meses e aos 18 anos, a ressonância e o eletroencefalograma (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11614866/figure/Fig1/).

10.2. Lições do caso

O caso reúne vários traços frequentes da síndrome (deficiência intelectual grave, microcefalia ao nascimento, estrabismo, dismorfia inespecífica, epilepsia com tipos de crise variados) e um achado então inédito, as mioclonias neonatais de origem incerta [12, 46]. Mostra também que a ressonância pode ser normal, apesar de mais de metade dos doentes ter alterações, e que a epilepsia pode ter longos períodos de remissão e recorrer na idade adulta [3, 12]. O diagnóstico só foi obtido aos 18 anos, com o exoma, o que ilustra o benefício de pedir a sequenciação genómica cedo, como recomenda a ACMG [18]. A sequência de antiepiléticos usada (fenobarbital, valproato, lacosamida, levetiracetam) reflete as decisões da equipa e não constitui tratamento recomendado para a síndrome; nenhum antiepilético demonstrou eficácia específica [3]. A variante situa-se fora dos pontos quentes das variantes somáticas tumorais, como as restantes variantes germinativas [12, 46].

10.3. Contraste: a primeira descrição

O primeiro caso publicado, em 2019, era uma menina eslovena com atraso grave, microcefalia secundária, restrição de crescimento pré e pós-natal, pequena comunicação interauricular, hipoplasia do corpo caloso e do cerebelo e défice visual cortical, que aos 5 anos se sentava mas não andava nem falava; a variante de novo NM_002107.7:c.185T>G p.(Leu62Arg) em H3-3A só foi identificada depois de painéis de 1607, 611 e 155 genes negativos, pela análise de genes novos no exoma em trio [30, 41]. A figura 1 desse artigo mostra a dismorfia facial (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6956640/figure/j_bjmg-2019-0028_fig_001/).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Síndrome de Bryant-Li-Bhoj. A esperança de vida não é conhecida; vários adultos foram descritos, o mais velho com 39 anos na coorte de 2024, e a revisão GeneReviews considera que a doença não parece limitar a vida, com base nos dados atuais [3, 12]. Na série fundadora morreram três de 46 doentes, aos 2 meses, 10 meses e 2,5 anos [17]. O prognóstico funcional é de deficiência intelectual em regra grave: cerca de 40% dos doentes com mais de 20 meses não tinham uma palavra e 79% não andavam aos 20 meses, embora muitos venham a adquirir marcha e algumas palavras mais tarde [12, 17]. Cerca de 20% têm progressão neurológica, e todos os adultos descritos na revisão GeneReviews tiveram deterioração motora subaguda na terceira década, que depois estabilizou [3, 17]. A epilepsia pode ser controlada ou refratária [3]. Não foi descrito cancro em portadores germinativos [3, 12]. Os dados longitudinais são escassos, e a coorte de 2024 recomenda fenotipagem repetida ao longo da vida para caracterizar a componente neurodegenerativa [12].

Perturbação por PRR12. O prognóstico depende do grau de deficiência intelectual (de normal a grave), da gravidade das malformações oculares (défice visual em 77%) e das malformações cardíacas e renais; não há dados de sobrevida [15, 16].

Perturbação por OTUD6B. Os alelos nulos associam-se a deficiência intelectual profunda, ausência de fala e de marcha, epilepsia e restrição de crescimento grave; o alelo missense p.(Tyr216Cys) (numeração histórica) a deficiência intelectual ligeira a moderada sem atraso motor [9]. Foram descritos irmãos falecidos com doença semelhante e regressão da fala aos 7 anos num doente grave [9, 38]. A letalidade perinatal do ratinho knockout, por cardiopatia, sugere que a cardiopatia congénita contribui para a gravidade [10, 42].

11.2. Vigilância

Na ausência de diretrizes específicas, o capítulo do Oxford Desk Reference sobre deficiência intelectual sugere, como regra geral, revisões de genética 1 ano após a consulta inicial e novamente 2 anos depois, para oferecer novos testes, confirmar a progressão do desenvolvimento e rever os riscos de recorrência [56].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Bryant-Li-Bhoj, a síndrome neuro-ocular por PRR12 e a perturbação recessiva por OTUD6B são perturbações monogénicas raras do neurodesenvolvimento, todas identificadas por sequenciação genómica na última década e todas sem tratamento dirigido. A síndrome de Bryant-Li-Bhoj resulta de variantes heterozigóticas, quase sempre missense e de novo, num dos dois genes da histona H3.3, H3-3A ou H3-3B; com cerca de 100 doentes publicados, caracteriza-se por deficiência intelectual em regra grave, dismorfia inespecífica, hipotonia que pode evoluir para hipertonia periférica, anomalias oculomotoras, epilepsia em cerca de metade, fossa posterior pequena na ressonância e, num subgrupo, deterioração motora na idade adulta. As variantes germinativas distinguem-se das variantes somáticas tumorais dos mesmos genes e não se associaram a cancro. A perturbação por PRR12 resulta de haploinsuficiência de uma proteína nuclear associada à coesina, com espetro desde uma doença multissistémica com malformações oculares, cardíacas e renais até microftalmia unilateral isolada com cognição normal. A perturbação por OTUD6B resulta da perda bialélica de uma enzima desubiquitinante necessária ao proteassoma e combina deficiência intelectual, crises precoces, mãos e pés característicos, microcefalia e cardiopatia.

O diagnóstico assenta no exoma ou no genoma, que as diretrizes da ACMG recomendam como teste de primeiro ou segundo nível; um resultado negativo não exclui a síndrome de Bryant-Li-Bhoj, porque alguns kits de exoma não cobrem o último exão de H3-3A, e a perturbação por OTUD6B exige confirmação da fase dos alelos e pesquisa de deleções. A nomenclatura exige atenção: a numeração histónica omite a metionina inicial e a numeração histórica de OTUD6B difere em 30 codões da do transcrito MANE. A gestão é sintomática e multidisciplinar, orientada pela revisão GeneReviews e pelas frequências das manifestações, com tratamento da epilepsia, reabilitação motora, apoio alimentar, vigilância oftalmológica, auditiva, cardíaca, renal e tiroideia e intervenção educativa precoce; as doses dos fármacos sintomáticos derivam dos rótulos e de diretrizes de condições análogas. O aconselhamento difere entre as entidades dominantes, com risco de recorrência de cerca de 1% quando a variante é de novo, embora existam variantes herdadas e mosaicismo, e a entidade recessiva, com risco de 25%. Os modelos celulares e murinos publicados em 2026 criam as primeiras plataformas para testar terapias, mas não existem ainda ensaios clínicos.

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