Síndrome de Bosma (Arrinia com Microftalmia, SMCHD1)

Malformação craniofacial congénita definida pela ausência total ou parcial do nariz externo e das estruturas nasais internas, habitualmente associada a anomalias oculares do desenvolvimento e a hipogonadismo hipogonadotrófico, causada por variantes missense heterozigóticas no domínio ATPase alargado de SMCHD1, gene que também participa na distrofia muscular facioescapuloumeral de tipo 2.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original

A arrinia, ausência congénita do nariz externo, das cavidades nasais e do aparelho olfativo, é uma das malformações faciais mais raras compatíveis com a vida. Em 1972, o cirurgião plástico George Gifford e colaboradores publicaram o relato detalhado de dois rapazes com arrinia congénita, centrado na abordagem cirúrgica; ambos tinham palato ogival e um deles apresentava ainda hipoplasia maxilar, microftalmia e coloboma da íris [7, 17]. Em 1981, James Bosma, pediatra do National Institute of Dental Health dos Institutos Nacionais de Saúde norte-americanos (NIH), reavaliou os mesmos doentes e descreveu os defeitos reprodutivos associados: micropénis, hérnias inguinais, criptorquidia e hipogonadismo hipogonadotrófico, com hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH) e testosterona baixas, bem como défice do olfato e do paladar e inteligência normal [7, 18]. O epónimo designa a tríade arrinia, anomalia ocular e defeito reprodutivo [17]. Um destes doentes índice foi reexaminado aos 69 anos, quando mantinha a reposição de testosterona iniciada na adolescência e não tinha sinais de doença muscular; nessa altura foi identificada uma variante missense heterozigótica patogénica em SMCHD1 [7], posteriormente atribuída à substituição p.(Leu141Phe) (doente E1 da coorte de Shaw e colaboradores) [3].

1.2. Da recorrência familiar à causa molecular

Antes da identificação do gene, a maioria dos casos era esporádica, mas a recorrência de arrinia, atresia das coanas, microftalmia e fenda palatina em duas irmãs filhas de pais saudáveis, descrita por Ruprecht e Majewski em 1978 com anomalia de Peters [8], e a ocorrência numa tia e na sobrinha, com arrinia, atresia das coanas, microftalmia e hipertelorismo de gravidade variável, levaram Thiele e colaboradores a propor uma herança autossómica dominante com penetrância reduzida [7, 19]. Na família alemã de Thiele, a probanda de 5 anos tinha ausência completa do nariz e das narinas, microftalmia esquerda, anoftalmia clínica direita, hipertelorismo, palato alto, atresia das coanas, fossetas pré-auriculares e ausência bilateral das 12.ª costelas, com desenvolvimento motor e mental normal; uma tia materna com o mesmo quadro morreu 2 horas após o nascimento, e a mãe e a avó materna tinham apenas ponta nasal larga e narinas assimétricas [8]. Em 2001, Olsen e colaboradores descreveram uma lactente norueguesa com diagnóstico pré-natal (edema do andar médio às 17 semanas e ausência do nariz confirmada às 25 semanas) e mostraram por tomografia a ausência dos ossos nasais, da lâmina crivosa e das estruturas septais (vómer, lâmina perpendicular do etmoide e cartilagem septal), e por ressonância magnética a ausência dos bolbos olfativos [8]. Em 2016, um rapaz mexicano de 19 meses com arrinia, anoftalmia clínica bilateral, atresia das coanas, pénis pequeno e criptorquidia foi apresentado como o 15.º caso publicado de BAMS [8]. Graham e Lee reviram em 2006 os casos publicados e relacionaram a coincidência das anomalias nasais e oculares com a proximidade temporal e espacial dos placódios nasais (cerca de 28 dias após a conceção) e da vesícula ótica (contacto com o ectoderme aos 26–27 dias; invaginação ocular entre 34 e 44 dias), apontando os genes da rede de PAX6 como candidatos [18]. Em 2007, Sato e colaboradores contavam 36 casos publicados e estudaram cinco doentes, um dos quais com translocação de novo t(3;12)(q13.2;p11.2) e deleção de cerca de 19 Mb em 3q11.2–q13.31, sem encontrar alterações nos outros quatro [20]. Em 2016, Brasseur e colaboradores contavam menos de 50 relatos e séries, tabelaram os achados de 14 doentes com BAMS e propuseram como critérios diagnósticos a arrinia, a hipoplasia maxilar, a cognição normal e o hipogonadismo hipogonadotrófico nos homens [21].

Em fevereiro de 2017, dois grupos independentes publicaram em simultâneo a causa genética. Shaw e colaboradores reuniram um consórcio internacional de 40 indivíduos com arrinia (38 famílias) e identificaram variantes missense raras em SMCHD1 em 84% dos probandos [5]; Gordon e colaboradores encontraram variantes missense no domínio ATPase alargado de SMCHD1 nos 14 doentes estudados, todas de novo quando havia ADN parental [6]. A descoberta foi inesperada, porque SMCHD1 já era conhecido como o principal gene da distrofia muscular facioescapuloumeral de tipo 2 (FSHD2), uma miopatia de início na idade adulta sem alterações craniofaciais nem olfativas [5, 22].

1.3. Nomenclatura e definição das entidades

O Orphanet mantém como nome preferido «Hyposmia-nasal and ocular hypoplasia-hypogonadotropic hypogonadism syndrome» (ORPHA:2250), com os sinónimos síndrome de arrinia-microftalmia de Bosma e síndrome de Bosma-Henkin-Christiansen, e o ClinVar usa a designação «Arrhinia with choanal atresia and microphthalmia syndrome» para a entrada OMIM 603457 [1, 2]. O resumo clínico do Orphanet data de maio de 2009 e descreve apenas os dois homens originais, pelo que não reflete a série genética posterior [1]. Na literatura atual, a síndrome de Bosma corresponde à tríade completa (arrinia, anomalia ocular e hipogonadismo), enquanto a arrinia isolada e os fenótipos parciais (hemiarrinia, hipoplasia nasal, anosmia isolada) são considerados expressões do mesmo espetro quando associados a variantes em SMCHD1 [5, 17, 23]. Na coorte de Shaw e colaboradores, 84% dos indivíduos com arrinia cumpriam os critérios da tríade [5]. Uma revisão de 2025 do grupo que descreveu a coorte norte-americana definiu a BAMS pela ausência completa do nariz externo, pelo desenvolvimento ocular anómalo (microftalmia, cataratas, colobomas) e pelo hipogonadismo manifestado por criptorquidia, micropénis, puberdade ausente e infertilidade [7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína SMCHD1

SMCHD1 localiza-se em 18p11.32 e codifica uma proteína de 2005 aminoácidos (NP_056110.2) [3, 24]. Trata-se de um membro atípico da família das proteínas de manutenção estrutural dos cromossomas (SMC), com um domínio ATPase N-terminal do tipo GHKL (girase, Hsp90, histidina-cinase, MutL) e um domínio de charneira (hinge) SMC C-terminal [3, 24]. O ARN mensageiro é expresso em todos os tecidos examinados, com expressão máxima no testículo, no ovário e no pulmão [3]. A proteína atua como repressor epigenético: estabelece e mantém a inativação do cromossoma X, silencia agrupamentos de genes autossómicos (protocaderinas, genes Hox), genes de impressão genómica e sequências repetitivas, incluindo o macrossatélite D4Z4 que contém o retrogene DUX4 em 4q35 [7, 22]. A ligação de SMCHD1 à cromatina depende da proteína LRIF1, que medeia a interação com nucleossomas com H3K9me2/3, e a hidrólise de ATP é necessária para o enriquecimento seletivo de SMCHD1 em regiões específicas da cromatina [25]. SMCHD1 é também necessária para a metilação de novo de D4Z4 na fase pluripotente, sendo dispensável para a manutenção dessa metilação [26].

O gene é intolerante à perda de função (pLI = 1,00), com cerca de um portador heterozigótico de alelo nulo por 10 000 indivíduos no Exome Aggregation Consortium (ExAC) [5]. Globalmente não é muito intolerante a variantes missense (81% das esperadas), mas os exões 1–19, que contêm o domínio ATPase, mostram constrição regional (61% das variantes missense esperadas; P = 1,26 × 10⁻⁸), ao contrário dos exões 20–48 (95%; P = 0,36) [5].

2.2. Espetro de variantes na arrinia e na síndrome de Bosma

Todas as variantes associadas à arrinia descritas até à data são missense heterozigóticas e localizam-se nos exões 3–13 de SMCHD1, que codificam o domínio ATPase alargado (resíduos 111–365, incluindo o domínio a jusante designado transdutor) [5, 11, 22]. Na coorte de Shaw e colaboradores, nenhuma das variantes estava presente no ExAC (n = 60 706), e a análise de carga mutacional em 22 445 genes identificou apenas SMCHD1 com significado genómico (P = 2,9 × 10⁻¹⁷; razão de probabilidades 34,4; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 18,8–57,9), independentemente da etnia [5]. As variantes surgiram de novo nos dez trios simplex completos e segregaram com o fenótipo nas três famílias multiplex com progenitores estudados [5]. Gordon e colaboradores descreveram mutações de novo nas 11 famílias com ADN parental disponível e notaram que seis dos 14 doentes tinham variantes em três aminoácidos adjacentes (Ala134, Ser135 e Glu136), além de recorrências em His348 (três probandos) e Asp420 (dois), sugerindo pontos quentes mutacionais [3]. Em 2019, Lemmers e colaboradores reuniram 41 famílias com BAMS e verificaram que as variantes atingiam apenas 20 aminoácidos, nove dos quais recorrentes em famílias não aparentadas; como 15 dos 25 portadores de variantes idênticas eram casos de novo, a explicação por efeito fundador é improvável [11].

As posições genómicas e a correspondência entre a numeração da proteína e o transcrito MANE foram confirmadas no VariantValidator; os traços indicam variantes cuja posição genómica não foi normalizada [4]. A maioria das asserções do ClinVar para estas variantes foi submetida sem critérios de asserção, pelo que a classificação clínica deve ser refeita pelo laboratório segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [2].

2.3. Mecanismo: perda ou ganho de função

O mecanismo molecular continua em discussão e as fontes divergem. Shaw e colaboradores mostraram, em larvas de peixe-zebra, que a supressão de smchd1 por morfolinos ou por edição CRISPR/Cas9 reproduzia três fenótipos relevantes (estreitamento da placa etmoide, microftalmia e redução de 45% do comprimento de projeção do nervo terminal, onde residem os neurónios GnRH3), que o ARN mensageiro humano normal corrigia esses defeitos e que os ARN com as variantes p.Ser135Cys, p.Leu141Phe e p.His348Arg, tal como a variante da FSHD2 p.Pro690Ser, não os corrigiam; a sobre-expressão não produziu fenótipo, pelo que concluíram por perda de função [5]. Gordon e colaboradores observaram aumento da hidrólise de ATP com três variantes da BAMS e anomalias craniofaciais, incluindo microftalmia, em girinos de Xenopus com sobre-expressão das proteínas mutantes, e propuseram ganho de função [3, 6]. Gurzau e colaboradores confirmaram que as variantes da FSHD2 apenas diminuem a atividade ATPase, enquanto muitas variantes da BAMS a aumentam e reduzem o tamanho do olho em Xenopus; uma variante descrita em ambas as doenças aumentou a atividade ATPase [28]. Em 2026, Constantinescu e colaboradores associaram as variantes da BAMS a recrutamento acelerado de SMCHD1 ao X inativo e a silenciamento mais rápido ou compactação aumentada desse cromossoma, o que interpretaram como ganho de função [25].

Do lado clínico e epigenético, os doentes com arrinia têm o mesmo padrão de hipometilação de D4Z4 no sangue que os doentes com FSHD2: 74% dos portadores de variante em SMCHD1 na coorte de 2017 apresentavam hipometilação, contra metilação normal nos quatro doentes sem variante e em 16 dos 18 familiares não portadores [5]. Lemmers e colaboradores verificaram que tanto as variantes da FSHD2 como as da BAMS produzem hipometilação local quantificável [11]. Este dado, aparentemente incompatível com um ganho de função simples, sustenta o modelo de perda da atividade repressora num contexto celular específico [22].

2.4. O placódio craniano como alvo celular

O placódio olfativo dá origem ao esqueleto nasal, aos neurónios olfativos e aos neurónios de GnRH, e o placódio do cristalino dá origem às estruturas anteriores do olho; ambos derivam da região mais anterior da placa neural [22, 29]. Inoue e colaboradores eliminaram SMCHD1 em células estaminais embrionárias humanas H9 e observaram que, na diferenciação para placódio craniano, DUX4 era desreprimido e as células morriam; células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de quatro doentes com arrinia e de quatro doentes com FSHD2 expressaram DUX4 ao diferenciarem-se em células de placódio, com graus variáveis de morte celular, e a infeção pelo vírus herpes simplex de tipo 1 (HSV-1) amplificou a expressão de DUX4, o que levou os autores a propor um modificador ambiental [22]. Em 2026, Rao e colaboradores diferenciaram iPSC de três doentes com BAMS com genótipos distintos e de três controlos: as células dos doentes produziram muito menos células pré-placodais (cerca de 10% positivas para SIX1 e 3% para EYA1, contra 30–60% nos controlos), sem aumento da apoptose, com desregulação de genes de adesão celular no transcriptoma e no metiloma e com menor diferenciação em cristalino e em neurónios olfativos [29]. Os dois estudos concordam no placódio craniano como população vulnerável, mas divergem quanto à morte celular mediada por DUX4, e ambos são estudos pré-clínicos em modelos celulares [22, 29]. Um modelo murino com as variantes p.Leu141Phe e p.Glu136Asp, obtido por edição CRISPR, não mostrou anomalias aos 13,5 dias, e não foi possível obter heterozigóticos com a variante isolada; como DUX4 não está conservado fora dos primatas do Velho Mundo, os modelos de murganho e de peixe-zebra não reproduzem esse eixo [5].

2.5. Penetrância, expressividade e modificadores

A expressividade é variável dentro das famílias: nas famílias multiplex, os portadores podem ter arrinia completa, nariz hipoplásico, hemiarrinia, anosmia isolada, anomalias dentárias e narinas assimétricas, ou nenhum sinal [3, 5, 22]. Na família O (Alemanha), duas irmãs com BAMS herdaram p.Gln345Arg da mãe, que tinha anosmia, dentição anómala e narinas assimétricas, e a avó materna portadora tinha apenas alterações dentárias e das narinas [3]. Em 19 variantes missense do ExAC nos exões 3–13, a pontuação CADD excedia a mediana das variantes de arrinia, o que reforça que as variantes deletérias em SMCHD1 não têm penetrância completa e podem não bastar para causar a malformação [5]. O fenótipo também não é previsível pela variante: os oito doentes com p.His348Arg da coorte de Delaney e colaboradores apresentavam desde visão e anatomia ocular normais até anoftalmia bilateral, e não houve correlação com a posição da variante na estrutura tridimensional, com o efeito sobre a atividade ATPase ou com a dimerização N-terminal [27]. Na análise transcriptómica de linhas linfoblastoides, os genes DOK7, TGIF1, KDM6A e ICK, associados a fenótipos com ponte ou ponta nasal deprimida, surgiram como candidatos a modificadores [5]. A hipótese predominante é oligogénica ou multifatorial, com contribuição possível de exposições pré-natais como infeções virais [7, 22, 30].

2.6. Doença alélica: distrofia muscular facioescapuloumeral de tipo 2

Na FSHD de tipo 1 (OMIM 158900), a doença resulta da contração do macrossatélite D4Z4 para 1–10 unidades em 4q35 [31]. A FSHD2 (OMIM 158901) é uma forma digénica de FSHD, na qual Lemmers e colaboradores identificaram em 2012 variantes heterozigóticas de perda de função de SMCHD1 em 15 de 19 famílias (79%), com metilação de D4Z4 inferior a 25% (normal cerca de 50%) [32]. A FSHD2 exige uma variante patogénica heterozigótica em SMCHD1 (ou, mais raramente, em DNMT3B ou variantes bialélicas em LRIF1) e um alelo D4Z4 de tamanho intermédio (8–20 unidades) num cromossoma 4 com haplótipo permissivo 4qA; SMCHD1 explica cerca de 85% da FSHD2 e menos de 5% da FSHD total [9, 11]. Na FSHD2 as variantes distribuem-se por todo o gene e incluem truncagens, alterações de splicing (9,1% no ponto quente do local dador do exão 25), indels, missense e deleções do gene inteiro, enquanto na BAMS são exclusivamente missense do domínio ATPase alargado [11]. No modelo tridimensional do domínio ATPase, as variantes da FSHD2 situam-se em torno do local de ligação do ATP e a maioria das variantes da BAMS numa ansa da interface do dímero [11]. As nove posições recorrentes na BAMS não coincidem com as variantes da FSHD2 do mesmo domínio, mas p.(Leu107Pro) e p.(Gly137Glu) foram descritas nas duas doenças [5, 11]. As deleções de 18p que incluem SMCHD1 foram relatadas como síndrome 18p [9, 33]. A relação clínica entre as duas doenças e o aconselhamento dos portadores são tratados nas secções 6 e 8.

2.7. SMCHD1 noutros fenótipos endócrinos

Num rastreio de SMCHD1 em 31 doentes com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático e 43 com deficiência hipofisária combinada (19 com displasia septo-ótica), Kinjo e colaboradores identificaram uma variante provavelmente patogénica, p.(Asp398Asn), num doente com deficiência hipofisária combinada, hipoplasia do nervo ótico e metilação de D4Z4 relativamente baixa, sem variantes noutros genes conhecidos, e propuseram SMCHD1 como causa rara deste espetro [34]. Numa família chinesa com hipogonadismo hipogonadotrófico, duas irmãs eram portadoras de uma variante sem sentido em CHD7 herdada da mãe com fenótipo ligeiro e de NM_015295.3:c.2582T>C no exão 20 de SMCHD1 herdada do pai assintomático, o que os autores interpretaram como herança digénica [35]. Estes achados assentam em casos isolados e não estabelecem SMCHD1 como gene de hipogonadismo isolado.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

A descrição clínica assenta em três séries. A coorte internacional de Shaw e colaboradores incluiu 40 indivíduos com arrinia completa (23 do sexo masculino e 17 do feminino), recolhidos por questionário e revisão de processos clínicos, que representavam 24% dos 80 casos publicados até então e acrescentavam 21 casos novos [5]. Delaney e colaboradores estudaram 51 doentes (27 homens e 24 mulheres, com 1 a 75 anos) nos NIH e no Massachusetts General Hospital entre 1996 e 2019, 47 com arrinia e quatro com subfenótipos (hipoplasia nasal em dois, ausência da espinha nasal de tipo Binder em um, hemiarrinia em um), todos portadores de variantes missense raras em SMCHD1, exceto um membro não testado de uma família com variante conhecida; 11 foram avaliados presencialmente com estudos endócrinos detalhados [27]. Em 2025, Patterson, Graham e Shaw compilaram 66 casos de BAMS com variante em SMCHD1 (35 do sexo feminino e 31 do masculino), com denominadores que variam consoante a informação disponível em cada relato [7]. Estas séries sobrepõem-se parcialmente e baseiam-se em casos referenciados, pelo que as frequências descrevem doentes diagnosticados e não a população de portadores.

3.2. Período pré-natal e neonatal

Na ecografia fetal, os achados descritos são a ausência do nariz com perfil facial plano, lábio normal ou protuberante e cérebro normal, edema facial, polihidrâmnio e artéria umbilical única [17]. Os casos com diagnóstico pré-natal publicados foram identificados entre as 18 e as 21 semanas [10, 36]. O tamanho ao nascer é habitualmente normal [17]. Como o recém-nascido respira preferencialmente pelo nariz, a ausência de via aérea nasal provoca dificuldade respiratória à nascença e dificuldade em coordenar a respiração oral com a alimentação; muitos lactentes necessitam de suporte intensivo e traqueostomia, enquanto outros são reanimados com via aérea oral e adaptam-se à respiração pela boca [7, 12, 17]. O atraso de crescimento no lactente surge quando os problemas da via aérea comprometem a alimentação [17]. A apneia obstrutiva do sono foi documentada nos doentes sem via aérea nasal [17].

3.3. Face, nariz e estruturas adjacentes

Em todos os 40 indivíduos da coorte de 2017 a arrinia era completa, acompanhada na maioria por palato ogival ou fendido, ausência dos seios perinasais, maxila hipoplásica, estenose ou atresia nasolacrimal e atresia das coanas [5]. A nasofaringe termina em fundo cego, a maxila é pouco pneumatizada e podem existir depressões cutâneas que simulam narinas sem comunicação com a nasofaringe [12, 17]. Outros achados incluem hipertelorismo, telecanto, raiz nasal baixa, filtro relativamente normal, úvula bífida, hipodontia dos incisivos superiores e, ocasionalmente, filtro liso, lábio superior fino, incisivo central único e anomalias minor das orelhas [17]. A obstrução dos canais nasolacrimais origina mucocelos e dacriocistocelos [37, 38]. A tomografia computorizada de feixe cónico em oito doentes mostrou lâmina crivosa sem perfurações [27]. O espetro inclui formas menores, como a hemiarrinia, a hipoplasia nasal e a anosmia isolada em portadores [5, 23].

3.4. Olhos

A anoftalmia ou microftalmia, uni ou bilateral, o coloboma da íris, uveal ou da retina e a catarata são as anomalias oculares mais frequentes; a luxação do cristalino e o glaucoma também foram descritos, e o glaucoma pode surgir tardiamente nos olhos estruturalmente anómalos [5, 17]. Seis dos 40 indivíduos da coorte de 2017 tinham anatomia ocular e visão normais [5], e o fenótipo ocular varia mesmo entre portadores da mesma variante [27].

3.5. Olfato, paladar e sistema nervoso

A anosmia é universal, pela ausência do nariz, dos bolbos e dos tratos olfativos; o paladar está diminuído e foi descrita astereognosia oral [7, 17]. Na série de Delaney, as pontuações no teste de identificação de odores da Universidade da Pensilvânia (UPSIT) variaram entre 6 e 14 em 40, e os bolbos ou sulcos olfativos estavam ausentes nos 19 doentes estudados por ressonância magnética [27]. A ressonância magnética mostra arrinencefalia, ausência dos sulcos olfativos e, por vezes, atrofia do quiasma ótico, com estrutura cerebral normal na maioria [17]. A cognição é normal em cerca de três quartos dos casos com informação; o défice intelectual, o autismo e o corpo caloso fino são ocasionais [7, 17]. Pelo menos 17 adultos da série de Delaney frequentaram ou concluíram o ensino superior ou técnico [27]. Os movimentos em espelho congénitos, descritos na síndrome de Kallmann ligada ao X, estavam presentes em cinco de dez doentes testados, dois dos quais sem variante em ANOS1 no exoma [27].

3.6. Eixo reprodutivo

O hipogonadismo é de origem hipotalâmica (deficiência congénita de GnRH). Nos rapazes manifesta-se desde o nascimento por micropénis e criptorquidia, e mais tarde por testículos pequenos e ausência de puberdade; nas raparigas passa geralmente despercebido até à adolescência, quando a puberdade não progride [7, 39]. Na série de Delaney, os cinco homens avaliados presencialmente tinham história de micropénis ou criptorquidia, testículos de 1–3 mL e pilosidade púbica mínima, e os nove homens adultos estudados à distância não tinham puberdade espontânea e eram inférteis [27]. As concentrações de LH, FSH, esteroides sexuais e inibina B eram baixas em todos os 27 doentes com dados, e nenhum dos 11 doentes submetidos a colheitas frequentes (a cada 10 minutos durante 8–12 horas) tinha pulsos de LH [27]. A restante função hipofisária anterior era normal, incluindo a secreção de hormona de crescimento (GH) com aumento noturno fisiológico numa doente estudada aos 16 anos, e o eixo hipotálamo-hipófise era normal na ressonância magnética, exceto num homem com hipoplasia hipofisária [27].

O sexo feminino mostra um espetro mais largo. Na série de Gordon, as três doentes pós-púberes tinham atraso pubertário ou alterações da menarca [8]. As seis mulheres avaliadas presencialmente tinham amenorreia primária, mas três referiam telarca espontânea que parou no estádio de Tanner II [27]. Das 18 mulheres estudadas à distância, dez estavam em idade reprodutiva: sete tinham desenvolvimento mamário ausente ou parado e amenorreia primária, uma teve telarca parada e uma única menstruação aos 14 anos, e duas irmãs portadoras de p.(Ser135Asn), as descritas por Ruprecht e Majewski em 1978, tinham desenvolvimento mamário completo, uma com menarca aos 16,5 anos e a outra com menarca aos 14 anos e ciclos regulares de 25–35 dias até à menopausa aos 50 anos, apesar de dismorfia craniofacial grave [3, 27]. Estes casos indicam que a migração e a função dos neurónios de GnRH podem ocorrer na ausência completa de estruturas olfativas [27]. Nos homens, a estimulação com gonadotrofina coriónica humana (hCG) produziu subidas pequenas de testosterona em vários doentes, e um doente tratado com GnRH pulsátil desenvolveu hipergonadotropismo com testosterona e inibina B baixas, o que indica resistência testicular associada ao defeito hipotalâmico, não explicada apenas pela criptorquidia [27].

3.7. Crescimento e outros sistemas

A baixa estatura foi atribuída a défice de GH, descrito como frequente numa obra de referência [17] e tratado na infância num caso publicado [21]; a série endócrina de Delaney encontrou, pelo contrário, função somatotrófica normal nos doentes estudados [27], e um doente brasileiro com hemiarrinia tinha baixa estatura [23]. A puberdade atrasada sem reposição condiciona osteoporose [17]; o homem descrito por Brasseur sofreu fraturas osteoporóticas após queda da própria altura aos 35 anos, com densidade mineral óssea baixa atribuída ao hipogonadismo [8]. Foram descritos hérnia inguinal, escoliose, pés planos, encurtamento dos tendões de Aquiles e apagamento da crista sinotubular da aorta [17, 21]. Na série de Delaney, nenhum doente tinha agenesia renal (ecografia em 14), cardiopatia grave (ecocardiograma em 12), surdez congénita ou hipopigmentação; 31% (4/13) tinham costelas hipoplásicas ou ausentes, pelo menos em dois casos por colheita cirúrgica de cartilagem [27]. Os doentes com BAMS estudados com exame neuromuscular e imagem muscular não tinham sinais de distrofia muscular [40].

3.8. Doença tratada e não tratada

Sem reposição hormonal, a puberdade não ocorre na grande maioria dos doentes, e os adultos não tratados permanecem hipogonádicos; com reposição, o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é obtido, mas não foram relatados casos de fertilidade biológica [7, 17]. A sobrevivência neonatal depende do controlo da via aérea; após esse período, a maioria dos doentes tem inteligência normal e esperança de vida longa, como o doente índice, que morreu aos 76 anos de causas não relacionadas [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A ausência do nariz no perfil fetal, com cérebro aparentemente normal e lábio superior preservado, deve levantar a hipótese de arrinia e orientar o estudo para a distinção com a holoprosencefalia [7, 17]. A identificação pré-natal permite planear o parto num centro com capacidade para assegurar a via aérea, porque o recém-nascido pode necessitar de intubação ou traqueostomia [10, 36]. A ecografia só prevê com segurança a hipoplasia nasal muito acentuada [41].

4.2. Recém-nascido e lactente

A ausência de nariz e de narinas, a dificuldade respiratória à nascença que melhora com via aérea oral e a dificuldade alimentar são os sinais de apresentação [7, 17]. A presença de cérebro e desenvolvimento normais, de filtro e arco de Cupido relativamente preservados e de anomalias oculares (microftalmia, coloboma, catarata) aponta para síndrome de Bosma e não para holoprosencefalia [17]. Num rapaz com arrinia, o micropénis e a criptorquidia são sinais precoces de deficiência de GnRH e justificam o estudo hormonal durante a minipuberdade [27, 42]. São sinais de urgência a obstrução respiratória, a apneia obstrutiva, a incapacidade de alimentação oral e o dacriocistocelo, que pode exigir cirurgia [17, 38].

4.3. Infância e adolescência

Na criança com arrinia ou hemiarrinia já conhecida, a baixa estatura deve motivar a avaliação do eixo somatotrófico [17, 23]. Na adolescência, a ausência de puberdade é o sinal de alerta principal; nas raparigas, a anomalia nasal pode ser a única pista para hipogonadismo hipogonadotrófico, que não se manifesta na infância por micropénis ou criptorquidia [39]. Uma série brasileira de nove doentes com arrinia, hemiarrinia ou BAMS encontrou disfunção neuroendócrina não diagnosticada previamente em vários doentes, incluindo hipotiroidismo primário num caso de hemiarrinia isolada, e concluiu que o rastreio endócrino é pouco realizado [43].

4.4. Familiares

A anosmia congénita isolada, as narinas assimétricas, as anomalias dentárias e o nariz hipoplásico num progenitor podem corresponder a portadores da mesma variante em SMCHD1 [3, 12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos validados por consenso. Brasseur e colaboradores propuseram como critérios a arrinia, a maxila hipoplásica, a cognição normal e, nos homens, o hipogonadismo hipogonadotrófico [21]; um relato vietnamita de 2023 retomou os mesmos critérios e acrescentou como achados associados a microftalmia com ou sem coloboma, a anosmia, o palato ogival e a ausência dos seios perinasais e dos bolbos olfativos [44]. A tríade completa define a síndrome de Bosma; a arrinia sem anomalia ocular ou sem hipogonadismo, a hemiarrinia e a hipoplasia nasal entram no mesmo espetro quando se identifica variante em SMCHD1 [5, 23]. O doente C1 da coorte de 2017, por exemplo, tinha arrinia e hipogonadismo sem microftalmia e não fora considerado pelos autores originais como síndrome de Bosma [3, 8, 45].

5.2. Avaliação clínica e imagiológica

A avaliação inicial inclui exame dismorfológico completo, árvore genealógica de três gerações com pesquisa de anosmia, alterações nasais e dentárias nos familiares, e história de exposições na gravidez [41]. A tomografia computorizada da face, com reconstrução tridimensional, define a ausência dos ossos nasais, dos seios perinasais e a hipoplasia maxilar, e serve ao planeamento cirúrgico; a ressonância magnética cerebral avalia os bolbos e sulcos olfativos, a linha média e a hipófise [12, 27, 45]. A avaliação oftalmológica completa documenta microftalmia, coloboma, catarata e pressão intraocular [17].

5.3. Avaliação endócrina

O diagnóstico do hipogonadismo segue os princípios do hipogonadismo hipogonadotrófico congénito: doseamento matinal de LH, FSH, testosterona ou estradiol, prolactina, tiroxina livre, hormona tiroestimulante (TSH), cortisol, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e IGFBP3, para excluir deficiência hipofisária combinada; inibina B, hormona antimülleriana e testes de estimulação com GnRH ou hCG para avaliar a gravidade e a função gonadal; idade óssea; densitometria óssea; e ecografia renal [42]. No rapaz, as concentrações basais de testosterona, LH e FSH entre os 14 e os 90 dias de vida (minipuberdade) permitem o diagnóstico precoce; depois desse período, recorre-se à estimulação [42]. Nos casos publicados, a LH e a FSH foram indetetáveis ou muito baixas (por exemplo, LH <0,1 UI/L e FSH 0,3 UI/L aos 13 anos, com testosterona 1,1 nmol/L) [43, 45], e a colheita frequente mostrou secreção de LH sem pulsatilidade [27]. O olfato pode ser documentado pelo UPSIT [27, 45].

5.4. Teste genético

O teste de primeira linha é a sequenciação de SMCHD1, por painel de genes, exoma ou sequenciação dirigida aos exões 3–13, onde se encontram todas as variantes associadas à arrinia descritas [5, 12]. A taxa de deteção foi de 84% (32/38 probandos) na coorte de 2017 e de 100% (14/14) na série de Gordon, que incluía apenas BAMS [5, 6]; Inoue e colaboradores referem 86% para a mesma coorte [22]. Estas proporções referem-se a doentes referenciados a centros de investigação e não equivalem à sensibilidade clínica num contexto assistencial. Quando o exoma é usado, convém confirmar a cobertura adequada dos exões 3–13. O caso descrito por Brasseur ilustra os limites da interpretação: a sequenciação do exoma do doente e dos pais, publicada em 2016, não identificou variante causal [8], e a coorte de 2017 encontrou depois no mesmo doente a variante p.(Glu136Asp), herdada do pai, que tinha diagnóstico de distrofia muscular das cinturas [3]; uma análise centrada em variantes de novo não deteta variantes herdadas de progenitores com fenótipo mínimo ou diferente. Num caso sem variante em SMCHD1, o microarray cromossómico permite detetar rearranjos como a deleção 3q11.2–q13.31 descrita antes da era SMCHD1 [20]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão (NM_015295.3), a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, quando possível, a origem parental [4].

5.5. Metilação de D4Z4 como teste funcional

A análise da metilação de D4Z4 é um teste funcional para variantes de SMCHD1: na FSHD2, o limiar diagnóstico corresponde a metilação no local FseI inferior a 25% (controlos 46,8% ± 14,1%) ou a uma pontuação delta1 inferior a −20% [11]. Na arrinia, 74% dos portadores de variante tinham hipometilação semelhante à da FSHD2, mas alguns doentes com BAMS tinham metilação normal [3, 5]. A hipometilação apoia a patogenicidade de uma variante de significado incerto, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico; na FSHD2, 20% (5/19) das variantes missense encontradas em controlos eram previstas como patogénicas por dois de três algoritmos sem hipometilação, o que mostra os limites da previsão in silico [11]. A metilação de D4Z4 e a caracterização do alelo 4q35 (haplótipo e número de unidades) também identificam os doentes com arrinia que cumprem os critérios genéticos e epigenéticos de FSHD2 (secção 6.4) [40]; os procedimentos laboratoriais seguem as diretrizes de boas práticas do diagnóstico genético da FSHD de 2024 [46]. A sequenciação de leitura longa permite caracterizar num único ensaio o comprimento, o haplótipo e a metilação dos alelos D4Z4, e foi aplicada em 2026 a dois doentes com BAMS, em contexto de investigação [47].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O primeiro diagnóstico pré-natal de arrinia total confirmado após o parto foi publicado em 2000, a partir da ausência do nariz no perfil fetal [48]. A ecografia do segundo trimestre identifica a arrinia a partir das 18 semanas, e a ressonância magnética fetal complementa a avaliação do cérebro e da face [10, 36, 49]. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal invasivo e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, mas a penetrância incompleta e a expressividade variável impedem prever a gravidade a partir do genótipo [5, 27]. No caso de Zemtsov e colaboradores, a deteção às 18 semanas num feto sem outras anomalias, com ADN fetal livre, cariótipo e microarray normais, levou a interrupção da gravidez sem estudo de SMCHD1 [10].

5.7. Algoritmo prático

Perante arrinia ou hemiarrinia, o primeiro passo é assegurar a via aérea e excluir holoprosencefalia por ressonância magnética cerebral; depois, sequenciar SMCHD1 (exões 3–13 no mínimo), com microarray se for negativo, e estudar os progenitores [5, 7]. Em paralelo, faz-se a avaliação oftalmológica e, no rapaz, o estudo hormonal durante a minipuberdade [27, 42]. Uma variante de significado incerto pode ser reavaliada com a metilação de D4Z4 e a segregação familiar [11]. A avaliação endócrina repete-se na idade pubertária em ambos os sexos, e o estudo do alelo 4q35 pode ser oferecido aos adultos portadores, com aconselhamento prévio sobre o significado incerto do resultado [40].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Holoprosencefalia

A holoprosencefalia é o principal diagnóstico a excluir perante um recém-nascido sem nariz. Nas formas graves pode haver arrinia ou hemiarrinia, hipoplasia do andar médio, fendas e colobomas, como na síndrome de Bosma, mas o desenvolvimento está geralmente atrasado e o eixo reprodutivo é poupado [7]. Na síndrome de Bosma, a estrutura cerebral é normal na maioria, e o filtro e o arco de Cupido do lábio superior estão relativamente preservados, o que constitui uma pista clínica [17]. As variantes com perda de função de TGIF1 (holoprosencefalia de tipo 4) podem incluir arrinia, microftalmia e fenda palatina, e TGIF1 surgiu como gene desregulado nas células de doentes com arrinia por SMCHD1 [5].

6.3. CHARGE e hipogonadismo hipogonadotrófico congénito

A síndrome CHARGE partilha com a síndrome de Bosma o coloboma, a atresia das coanas e a deficiência congénita de GnRH, mas o nariz está presente, com raiz larga e proeminente, e há cardiopatia, anomalias auriculares e atraso do desenvolvimento [7]. A síndrome de Kallmann associa anosmia e hipogonadismo hipogonadotrófico com nariz externo normal; os movimentos em espelho, considerados característicos da forma ligada a ANOS1, também ocorrem na arrinia por SMCHD1 [27]. Num rapaz com arrinia e hipogonadismo estudado antes de 2017, não foram encontradas variantes em KAL1 (atual ANOS1), FGFR1, PROK2, PROKR2, FGF8, CHD7 nem GNRHR [45]; o doente foi depois incluído na coorte genética com a variante p.(Leu141Phe) [3].

6.4. Relação com a distrofia muscular facioescapuloumeral de tipo 2

A BAMS e a FSHD2 partilham o gene, algumas variantes e a hipometilação de D4Z4, mas o fenótipo clínico separa-as. Em 14 doentes com FSHD2 e quatro familiares portadores de variantes missense N-terminais, Mul e colaboradores não encontraram defeitos congénitos nem dismorfia própria da BAMS; um doente tinha anosmia após cirurgia nasal, outro hiposmia e um homem infertilidade de causa desconhecida com puberdade normal [30]. Em 11 indivíduos com anomalias nasais congénitas e variantes nos exões 3–11, Mohassel e colaboradores identificaram três (um homem e duas mulheres, com 25–51 anos) que cumpriam os critérios genéticos e epigenéticos estritos de FSHD2 (alelo D4Z4 com menos de 21 unidades em cis com 4qA e metilação inferior a 30%), sem manifestações clínicas nem alterações na imagem muscular típicas de FSHD2, embora as suas células expressassem DUX4 in vitro [40]. A revisão de 2025 afirma que não há relatos de BAMS e FSHD2 no mesmo indivíduo ou na mesma família [7]. Há, no entanto, dados divergentes: na coorte de 2017, dois probandos com arrinia cumpriam os quatro critérios de suscetibilidade (variante patogénica, hipometilação inferior a 25%, haplótipo permissivo e alelo 4q de 11–28 unidades), e pelo menos um tinha sintomas sugestivos de FSHD2 [5]; e a variante p.(Glu136Asp) de um homem com BAMS foi herdada do pai, que tinha o diagnóstico de distrofia muscular das cinturas sem dismorfia facial [3]. Como um quarto dos indivíduos que cumprem os critérios genéticos de FSHD2 é assintomático, e como os doentes com arrinia submetidos a reconstrução facial podem ter fraqueza facial difícil de reconhecer, o risco de FSHD2 nos portadores de variante associada à BAMS não está quantificado [5]. A distinção entre os dois fenótipos parece depender de modificadores genéticos ou ambientais ainda desconhecidos [30, 40].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados e limites da evidência

Não existe tratamento dirigido à causa molecular nem diretriz específica para a síndrome de Bosma. A gestão é sintomática e multidisciplinar, envolvendo neonatologia e cuidados intensivos, otorrinolaringologia, cirurgia plástica e maxilofacial, oftalmologia e oculoplástica, endocrinologia pediátrica e de adultos, genética médica, medicina dentária, terapia da fala e alimentação, e psicologia [7, 37]. As recomendações cirúrgicas assentam em relatos de casos e pequenas séries, e as endócrinas são extrapoladas das diretrizes do hipogonadismo hipogonadotrófico congénito e da indução pubertária, uma condição análoga em que os mesmos fármacos são usados [13, 42]. A diretriz da Endo-ERN recomenda que crianças e adolescentes que necessitam de indução pubertária sejam seguidos por uma equipa multidisciplinar (recomendação R1.1) [13].

7.2. Via aérea e alimentação no recém-nascido

O controlo da via aérea é a primeira prioridade [36]. A maioria dos recém-nascidos foi reanimada com via aérea oral e alguns adaptam-se à respiração oral sem outras medidas, mas muitos necessitam de suporte intensivo e traqueostomia por não conseguirem coordenar a respiração oral com a alimentação [7, 17]. A canalização cirúrgica de uma passagem nasal é uma alternativa, e a alimentação pode exigir sonda orogástrica ou gastrostomia [12]. No caso de Tryggestad e colaboradores, a traqueostomia foi mantida até aos 2 anos [45]; no caso de Fuller e colaboradores, com diagnóstico pré-natal às 21 semanas, o recém-nascido foi intubado à nascença e depois traqueostomizado [36]. Sem via aérea nasal funcional, a respiração oral é permanente e associa-se a apneia obstrutiva do sono [17], e a respiração oral crónica foi associada a gengivite [12].

7.3. Reconstrução nasal e do andar médio da face

A reconstrução é faseada e individualizada, e a maioria das técnicas foi desenvolvida caso a caso [12]. Os objetivos são dois e podem ser perseguidos em separado: a criação de uma via aérea nasal funcional e a construção de um nariz externo com proporções faciais aceitáveis [12]. A criação de via aérea depende da existência de seios perinasais e do grau de hipoplasia óssea, tem risco operatório elevado pela proximidade do palato e da maxila à base do crânio e risco de reestenose total ou quase total; por isso, quando a respiração não é o problema principal, é razoável privilegiar o nariz externo [12].

Na construção do retalho frontal, a anatomia vascular pode ser anómala: numa das doentes, a tomografia mostrou ausência do foramen supratroclear esquerdo, e o retalho foi baseado na artéria supratroclear direita, identificada por Doppler [12]. A colheita de cartilagem costal pode explicar parte das costelas hipoplásicas ou ausentes descritas em adultos [27]. A bioimpressão 3D de cartilagem nasal foi usada em pelo menos um doente, cujo implante teve de ser retirado por infeção [7].

7.4. Vias lacrimais e olhos

A ausência dos canais nasolacrimais origina mucocelos ou dacriocistocelos, cuja drenagem é difícil sem cavidade nasal [37]. Na arrinia parcial, a dacriocistorrinostomia guiada por navegação para a cavidade nasal contralateral, através de uma janela septal, resolveu a epífora numa doente de 16 anos, com permeabilidade aos 6 meses [54]. Na arrinia completa, foi descrita a dacriocistectomia como alternativa em doente com BAMS e dacriocistocelo [38]. A microftalmia, o coloboma e a catarata seguem a abordagem oftalmológica habitual, com vigilância do glaucoma [17].

7.5. Hipogonadismo: lactente do sexo masculino

Segundo o consenso europeu sobre hipogonadismo hipogonadotrófico congénito, a criptorquidia deve ser corrigida por orquidopexia antes de 1 ano de idade, e o micropénis pode ser tratado com testosterona, di-hidrotestosterona ou gonadotrofinas entre o 1.º e o 6.º mês; a monitorização inclui volume testicular, testosterona, LH, FSH, inibina B e hormona antimülleriana [42]. Os relatos publicados de síndrome de Bosma não descrevem estes tratamentos no lactente, pelo que a aplicação é extrapolada [27, 42].

7.6. Indução pubertária

A diretriz da Endo-ERN (2022), elaborada com metodologia GRADE, recomenda avaliar por especialista qualquer rapariga sem sinais de puberdade aos 13 anos e as raparigas com condição de risco de hipogonadismo desde os 8 anos (R2.1), excluir puberdade espontânea e causas tratáveis antes de induzir (R2.3), e iniciar a indução individualizada aos 11 anos quando o hipogonadismo está confirmado (R2.4, evidência +OOO), com aumento gradual da dose ao longo de 2–3 anos [13]. O consenso europeu de 2015 indica o início do tratamento nos rapazes aos 14–15 anos, mais cedo quando há sinais específicos de hipogonadismo hipogonadotrófico congénito como a anosmia [42]. Na síndrome de Bosma, a anosmia e a arrinia estão presentes desde o nascimento, o que permite o diagnóstico antes da idade pubertária. Para os rapazes com hipogonadismo secundário, a diretriz sugere discutir duas opções, testosterona ou gonadotrofinas (R4.1, +OOO); a testosterona não induz crescimento testicular nem espermatogénese [13]. O seguimento clínico faz-se a cada 3–6 meses, com avaliação da maturação pubertária, da idade óssea e da velocidade de crescimento (R3.6) [13].

As doses de estrogénios para indução pubertária baseiam-se sobretudo na experiência na síndrome de Turner [13]. O estradiol bioidêntico é preferido ao etinilestradiol e aos estrogénios conjugados, e os contracetivos orais combinados não são recomendados para induzir a puberdade [13]. Os efeitos adversos relevantes da testosterona são raros; foi descrito priapismo com as formas injetáveis, e a monitorização inclui testosterona no vale, hematócrito e, no adulto, antigénio específico da próstata [13, 42]. As doses do quadro provêm de diretrizes para o hipogonadismo hipogonadotrófico e outras causas de hipogonadismo; o seu uso na síndrome de Bosma é uma extrapolação para condição análoga, sem ensaio específico [13].

7.7. Fertilidade

Não foram relatados casos de fertilidade biológica na síndrome de Bosma [7]. Os dois doentes tratados com GnRH pulsátil na série de Delaney ilustram respostas diferentes por sexo [27]. Um homem, induzido com testosterona 150 mg intramuscular por mês aos 14 anos, recebeu aos 16 anos gonadotrofina menopáusica humana (hMG) 75 U com hCG 1000 U três vezes por semana; ao fim de 5 meses a testosterona subiu para 447 ng/dL (15,5 nmol/L) e os testículos de 2 para 6 mL, o ejaculado obtido por massagem prostática não tinha espermatozoides, mas a biópsia testicular mostrou células de Leydig, espermatogénese ativa até à fase de espermatídeo e espermatozoides raros [27]. Interrompeu as gonadotrofinas por falta de cobertura do seguro e, aos 42 anos, iniciou GnRH pulsátil, com aumento ao longo de 1 ano até 800 ng/kg por bólus (dose fisiológica 25–50 ng/kg por bólus); o volume testicular não ultrapassou 3–4 mL, a testosterona máxima foi 138 ng/dL (4,8 nmol/L) e a FSH subiu até 15,6 UI/L com inibina B baixa, o que indica resistência testicular [27]. Uma mulher que iniciou estrogénios aos 16 anos recebeu aos 23 anos GnRH pulsátil 75 ng/kg por bólus intravenoso a cada 90 minutos durante 7 dias e depois a cada 60 minutos, com resposta hipofisária normal, folículo dominante ao 9.º dia e ovulação confirmada ao 21.º dia (sem desejo de gravidez nessa altura) [7, 27]. No homem, o consenso europeu propõe para a fertilidade hCG isolada ou com FSH, FSH antes de hCG ou bomba de GnRH; na mulher, FSH com hCG ou GnRH pulsátil [42]. O doente índice da síndrome teve três filhos por fertilização in vitro com esperma de dador [7]. Estes dados resultam de casos isolados e não permitem estimar a probabilidade de sucesso.

7.8. Hormona de crescimento

As fontes divergem quanto à frequência do défice de GH: uma obra de referência considera-o comum [17], um caso publicado foi tratado com GH na infância [21], e a série endócrina mais detalhada encontrou secreção de GH normal [27]. A indicação de tratamento segue assim a demonstração bioquímica do défice, segundo os critérios habituais. Como não há dose publicada para a síndrome de Bosma, as doses de referência são as do rótulo da somatropina na deficiência de GH pediátrica: 0,16–0,24 mg/kg por semana, por via subcutânea, dividida em 6–7 injeções, no rótulo norte-americano de Genotropin® [57], e 0,025–0,035 mg/kg por dia ou 0,7–1,0 mg/m² por dia no Resumo das Características do Medicamento (RCM) europeu de Omnitrope® [58]. As duas posologias são equivalentes em ordem de grandeza (0,16–0,24 mg/kg por semana correspondem a cerca de 0,023–0,034 mg/kg por dia).

7.9. Enquadramento regulamentar

7.10. Ensaios, investigação e novidades

Não há ensaios clínicos terapêuticos registados para a arrinia ou para a síndrome de Bosma; a pesquisa no ClinicalTrials.gov devolveu um estudo observacional de genética de doenças reprodutivas hereditárias dos NIH (NCT01500447, em recrutamento desde 2012, alvo de 850 participantes, atualizado em outubro de 2026), que inclui doentes com hipogonadismo congénito, e um estudo observacional concluído de um único doente com stent nasal impresso em 3D (NCT02559050) [53, 59]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos noutros registos.

Os estudos existentes são descritivos ou pré-clínicos, sem grupo de comparação, e não permitem estimar eficácia de intervenções. Nos últimos 12 meses foram publicados: a revisão clínica de 66 casos (julho de 2025) [7]; a série brasileira do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo sobre o eixo neuroendócrino na arrinia e na hemiarrinia (2026, estudo descritivo; foi publicada uma errata) [43]; e três estudos pré-clínicos de 2026, sobre a diferenciação do placódio craniano em iPSC de doentes [29], sobre o recrutamento de SMCHD1 à cromatina [25] e sobre a sequenciação de leitura longa de D4Z4 em doentes com FSHD e BAMS [47]. Gurzau e colaboradores sugeriram, a partir do aumento da atividade ATPase com variantes da BAMS, que a região do domínio ATPase alargado poderia ser alvo terapêutico para aumentar a atividade de SMCHD1 na FSHD, uma hipótese pré-clínica [28]; Patterson e colaboradores propõem os doentes com BAMS como modelo para identificar fatores de proteção contra a FSHD2 [7].

7.11. Anestesia, gravidez e transição

A ausência de cavidades nasais impede qualquer acesso à via aérea por via nasal, e o palato ogival ou fendido e a hipoplasia maxilar acrescentam dificuldade; a respiração é oral ou por traqueostomia, o que condiciona o planeamento anestésico das múltiplas cirurgias reconstrutivas [7, 12, 17]. Não foram encontrados relatos de gravidez em mulheres com síndrome de Bosma nas fontes consultadas, e não foram relatados casos de fertilidade biológica [7]. A transição para cuidados de adultos deve assegurar a continuidade da reposição hormonal, a vigilância da massa óssea e a discussão da fertilidade, como recomendado para o hipogonadismo de início pediátrico [13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de herança e risco de recorrência

A síndrome de Bosma é autossómica dominante. Na maioria dos casos a variante surge de novo: foi assim em todos os dez trios simplex completos da coorte de 2017 e nas 11 famílias com ADN parental da série de Gordon [3, 5]. Quando os pais testados não são portadores, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, que as fontes consultadas não quantificam para este gene. Quando um progenitor é portador, o risco de transmissão é de 50% em cada gravidez, mas o fenótipo do filho não é previsível: nas famílias multiplex, os progenitores portadores tinham anosmia isolada, narinas assimétricas, anomalias dentárias, nariz hipoplásico ou nenhum sinal, e os filhos arrinia completa [3, 5, 12]. Num exemplo, duas meias-irmãs, uma com nariz hipoplásico e outra com arrinia completa, herdaram p.(Gln400Leu) do pai com anosmia congénita isolada [3, 7]. A penetrância não está estimada, e a gravidade não se correlaciona com a variante [27].

8.2. Teste dos familiares

O teste dirigido à variante familiar deve ser oferecido aos progenitores do probando, mesmo que não tenham sinais, e aos familiares com anosmia, alterações nasais ou dentárias [5, 12]. Bargiela e colaboradores sugerem que a anosmia isolada possa vir a servir para orientar o rastreio genético antes da conceção, hipótese ainda não avaliada [12]. Nos portadores assintomáticos, o resultado tem sobretudo valor reprodutivo.

8.3. Portadores e FSHD2

A informação a dar sobre o risco de FSHD2 deve refletir a incerteza. As revisões de referência sublinham que os doentes com FSHD2 e os seus familiares portadores não desenvolvem arrinia e que os doentes com BAMS não têm distrofia muscular [7, 30, 40]. Contudo, uma minoria dos doentes com arrinia cumpre os critérios genéticos e epigenéticos de suscetibilidade a FSHD2 (3/11 numa série; dois probandos e cinco potencialmente em risco noutra), um probando tinha sintomas sugestivos, e uma variante foi herdada de um pai com diagnóstico de distrofia muscular [3, 5, 40]. Como a FSHD2 exige um alelo 4qA permissivo de 8–20 unidades, presente em cerca de 12% da população europeia, o risco depende do genótipo D4Z4 de cada portador [11]. A transmissão da FSHD2 segue regras digénicas.

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A arrinia pode ser identificada por ecografia no segundo trimestre, entre as 18 e as 21 semanas nos casos publicados, e a ressonância magnética fetal complementa a avaliação [10, 36, 49]. Com variante familiar conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação; o aconselhamento deve explicar que a presença da variante não prevê a gravidade, que vai da anosmia à arrinia completa [5, 27]. O diagnóstico pré-natal tem também valor para planear o parto com equipa de via aérea [10].

8.5. Fertilidade do próprio doente

Os doentes adultos com síndrome de Bosma necessitam de tratamento com gonadotrofinas ou GnRH para tentar a fertilidade, com resposta testicular limitada nos homens estudados e resposta ovulatória documentada numa mulher [27]. O risco de transmissão da variante a cada filho é de 50% [5]. A fertilização com gâmetas de dador é uma alternativa, usada pelo doente índice [7].

8.6. Aconselhamento de menores

O teste de crianças assintomáticas de famílias afetadas tem sobretudo valor reprodutivo futuro, uma vez que a malformação é evidente ao nascer; nas crianças afetadas, o diagnóstico molecular confirma a etiologia e orienta a vigilância endócrina [5, 39].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A prevalência é inferior a 1 por milhão segundo o Orphanet, uma estimativa por classe e não um estudo populacional [1]. Os números disponíveis são contagens de casos publicados: 36 casos de arrinia até 2007 [20]; menos de 50 relatos de síndrome de Bosma até 2016 [21]; cerca de 80 casos de arrinia sem holoprosencefalia no século anterior a 2017, 17 deles com a tríade completa [5]; menos de 100 casos de arrinia, segundo uma obra de referência de 2022 [17]; 41 famílias com BAMS e variante caracterizada em 2019 [11]; e 66 casos com variante em SMCHD1 em 2025 [7]. Estes valores sobrepõem-se e refletem o esforço de recolha, não a incidência.

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os casos descritos provêm dos EUA (coortes dos NIH e do Massachusetts General Hospital), de países europeus (Alemanha, Irlanda, Noruega, Suíça, Espanha), do México, da América Central, da China, do Japão e do Vietname [3, 5, 12, 24, 27, 44, 60]. Os doentes da coorte de 2017 incluíam diferentes etnias, e a associação com SMCHD1 manteve-se significativa em todas [5]. A recorrência das mesmas posições em famílias não aparentadas, com muitos casos de novo, aponta para pontos quentes mutacionais e não para variantes fundadoras [11].

9.3. Brasil e Portugal

O Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo, em Bauru, publicou um doente com hemiarrinia, baixa estatura e hipogonadismo hipogonadotrófico portador de p.(Glu473Val) [23] e uma série de nove doentes (três com hemiarrinia isolada, três com hemiarrinia e outras malformações e três com BAMS), em que dois dos três doentes com BAMS tinham LH e FSH indetetáveis e um não tinha alterações [43]. Um caso brasileiro de arrinia isolada com diagnóstico por ressonância magnética fetal teve desenvolvimento psicológico e cognitivo normal aos 8 anos [49]. A mesma variante p.(Glu473Val) foi descrita numa família da América Central [12]. As fontes consultadas não incluem casos portugueses.

9.4. Redes de referência e associações

Na União Europeia, a síndrome de Bosma enquadra-se na ERN CRANIO, para as anomalias craniofaciais e otorrinolaringológicas, na ERN-EYE, para as anomalias oculares, e na Endo-ERN, para o hipogonadismo [14–16]. O Orphanet lista centros especializados, organizações de doentes e um protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados sobre colobomas oculares (Haute Autorité de Santé, 2024) [1]. A Children's Craniofacial Association, sediada nos EUA, apoia famílias com malformações craniofaciais [61]. Os NIH mantêm um estudo observacional aberto a doentes com hipogonadismo congénito [59].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Bargiela e colaboradores descreveram em 2023 duas jovens de uma família da América Central, filhas de duas relações diferentes do mesmo avô, ambas com arrinia total; um terceiro familiar com arrinia, da geração anterior, tinha morrido, e a mãe de uma das jovens tinha anosmia congénita [12]. A primeira doente tinha raiz nasal muito curta com duas depressões cutâneas terminadas em fundo cego, zigomas e rebordos infraorbitários laterais com projeção normal, maxila em ómega com redução das dimensões vertical, sagital e transversal, gengivite atribuída à respiração oral obrigatória e, na imagem, ausência de ossos nasais, hipoplasia da maxila medial e dos processos nasomaxilares e ausência do foramen supratroclear esquerdo [12]. A segunda doente tinha deficiência acentuada do andar médio, ausência dos componentes ósseos e moles do nariz, uma única abertura nasal cega à esquerda, projeção zigomática diminuída, fenda incompleta do lábio superior esquerdo, desvio do mento e oclusão inclinada [12]. A fotografia pré-operatória das duas doentes, em vista anterior e lateral, mostra o perfil facial côncavo resultante da hipoplasia maxilar (Figura 2 do artigo) [12].

A sequenciação de Sanger dos exões 3–13 de SMCHD1 nas duas doentes e nas duas mães identificou a variante heterozigótica c.1418A>T p.(Glu473Val) no exão 11, no domínio transdutor da ATPase, nas duas doentes e na mãe com anosmia, e não na mãe sem sinais; a variante não constava do gnomAD e foi prevista como deletéria por SIFT, PolyPhen, MutationTaster e FATHMM, numa posição onde já tinha sido descrita outra variante, p.(Glu473Gln), num doente com arrinia [12]. A mesma variante foi depois descrita num doente brasileiro com hemiarrinia, baixa estatura e hipogonadismo hipogonadotrófico [23]. Como as duas doentes respiravam pela boca sem insuficiência respiratória e não tinham seios perinasais, a equipa privilegiou o nariz externo: osteotomia Le Fort II com distração externa (1 mm por dia durante 3 semanas, consolidação de 3 meses), expansão frontal até 120 mL, retalho frontal paramediano sobre arcabouço de cartilagem costal fixado com parafusos à raiz e à espinha nasal anterior, secção do pedículo às 2 semanas e, numa das doentes, reconstrução da ponta e abertura das narinas com enxertos compostos da concha auricular [12]. Ambas recuperaram sem complicações. O relato não descreve a avaliação endócrina nem oftalmológica das doentes, e nenhuma tinha sinais de distrofia muscular [12]. A abordagem foi definida caso a caso e não constitui protocolo validado; a criação de via aérea nasal, que não foi tentada, tem risco elevado de reestenose [12].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O período de maior risco é o neonatal, pela obstrução da via aérea e pela dificuldade alimentar [7, 12]. Ultrapassado esse período, a maioria dos doentes tem inteligência normal (75%, 37/49 casos com informação), e a esperança de vida não parece reduzida: o doente índice da descrição de 1972 e 1981 exerceu advocacia e foi juiz de um tribunal de menores, constituiu família e morreu aos 76 anos de causas não relacionadas [7]. Pelo menos 17 adultos da série dos NIH frequentaram ou concluíram o ensino superior ou técnico [27]. A adaptação psicossocial a uma diferença facial visível e ao hipogonadismo depende do temperamento, da resiliência e do apoio comunitário, segundo os relatos de adultos [7]. As morbilidades a longo prazo incluem a anosmia permanente, a deficiência visual nos casos com microftalmia, a necessidade de reposição hormonal vitalícia (100% dos 20 casos com informação), a infertilidade, o risco de osteoporose sem reposição e as sequelas das cirurgias reconstrutivas [7, 17].

11.2. Vigilância

Não existe protocolo de vigilância específico. O quadro reúne as medidas sustentadas pelas fontes, extrapoladas, quando indicado, das diretrizes do hipogonadismo hipogonadotrófico.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Bosma associa a ausência congénita do nariz e das estruturas olfativas a anomalias oculares (microftalmia, coloboma, catarata) e a hipogonadismo hipogonadotrófico por deficiência congénita de GnRH, geralmente com inteligência normal. Desde 2017 sabe-se que é causada, na grande maioria dos casos, por variantes missense heterozigóticas nos exões 3–13 de SMCHD1, que codificam o domínio ATPase alargado de um repressor epigenético; as variantes surgem habitualmente de novo, mas podem ser herdadas de progenitores com anosmia isolada ou sem sinais, o que traduz penetrância incompleta e expressividade variável. O mesmo gene causa, com outro espetro de variantes e em conjugação com um alelo D4Z4 permissivo, a FSHD2; as duas doenças partilham a hipometilação de D4Z4 e algumas variantes, mas a sua coexistência clínica não está estabelecida, e o mecanismo que separa os dois fenótipos permanece em estudo, com dados que apontam para o placódio craniano como alvo celular e para modificadores genéticos ou ambientais. O diagnóstico baseia-se no fenótipo, na exclusão da holoprosencefalia e na sequenciação de SMCHD1, com a metilação de D4Z4 como teste funcional complementar. A gestão é de suporte: via aérea e alimentação no recém-nascido, reconstrução nasal e maxilar faseada, cirurgia das vias lacrimais e cuidados oftalmológicos, e reposição hormonal sexual segundo as diretrizes do hipogonadismo hipogonadotrófico, com gonadotrofinas ou GnRH pulsátil para a fertilidade, até agora sem casos de fertilidade biológica relatados. A evidência resume-se a séries de casos e a estudos pré-clínicos, e não há terapêutica dirigida nem ensaios clínicos em curso.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Hyposmia-nasal and ocular hypoplasia-hypogonadotropic hypogonadism syndrome (ORPHA:2250). https://www.orpha.net/en/disease/detail/2250
2. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: SMCHD1 variants associated with arrhinia with choanal atresia and microphthalmia syndrome [Internet]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SMCHD1%5Bgene%5D
3. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: *614982 – Structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain-containing protein 1; SMCHD1. Última edição 30/04/2024. https://omim.org/entry/614982
4. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166.
5. Shaw ND, Brand H, Kupchinsky ZA, Bengani H, Plummer L, Jones TI, et al. SMCHD1 mutations associated with a rare muscular dystrophy can also cause isolated arhinia and Bosma arhinia microphthalmia syndrome. Nat Genet. 2017;49(2):238-248. doi:10.1038/ng.3743. PMID: 28067909. PMC5473428.
6. Gordon CT, Xue S, Yigit G, Filali H, Chen K, Rosin N, et al. De novo mutations in SMCHD1 cause Bosma arhinia microphthalmia syndrome and abrogate nasal development. Nat Genet. 2017;49(2):249-255. doi:10.1038/ng.3765. PMID: 28067911.
7. Patterson KJK, Graham JM, Shaw ND. Syndrome of the Month: Bosma Arhinia Microphthalmia Syndrome. Am J Med Genet A. 2025;197(11):e64127. doi:10.1002/ajmg.a.64127. PMID: 40598710.
8. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: #603457 – Arhinia, choanal atresia, microphthalmia, and hypogonadotropic hypogonadism; Bosma arhinia microphthalmia syndrome. Última edição 17/11/2023. https://omim.org/entry/603457
9. Preston MK, Wang LH. Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. 1999 Mar 8 [updated 2025 Jul 10]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1443/
10. Zemtsov GE, Swartz AE, Kuller JA. Prenatal Diagnosis of Arhinia. AJP Rep. 2022;12(2):e127-e130. doi:10.1055/s-0042-1748521. PMID: 35941965. PMC9356769.
11. Lemmers RJLF, van der Stoep N, Vliet PJV, Moore SA, San Leon Granado D, Johnson K, et al. SMCHD1 mutation spectrum for facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2 (FSHD2) and Bosma arhinia microphthalmia syndrome (BAMS) reveals disease-specific localisation of variants in the ATPase domain. J Med Genet. 2019;56(10):693-700. doi:10.1136/jmedgenet-2019-106168. PMID: 31243061. PMC6800092.
12. Bargiela M, Kueper J, Serebrakian AT, Browne MR, Brogna S, Peacock ZS, et al. Nasal Construction in Congenital Arhinia Due to Novel SMCHD1 Gene Variant. J Craniofac Surg. 2023;34(3):849-854. doi:10.1097/scs.0000000000009261. PMID: 36944600. PMC10802859.
13. Nordenström A, Ahmed SF, van den Akker E, Blair J, Bonomi M, Brachet C, et al. Pubertal induction and transition to adult sex hormone replacement in patients with congenital pituitary or gonadal reproductive hormone deficiency: an Endo-ERN clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):G9-G49. doi:10.1530/eje-22-0073. PMID: 35353710. PMC9066594.
14. ERN CRANIO – European Reference Network for rare and/or complex craniofacial anomalies and ENT disorders. https://www.ern-cranio.eu/
15. ERN-EYE – European Reference Network for rare eye diseases. https://www.ern-eye.eu/
16. Endo-ERN – European Reference Network on rare endocrine conditions. https://endo-ern.eu/
17. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Bosma arhinia microphthalmia syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 346–347.
18. Graham JM, Lee J. Bosma arhinia microphthalmia syndrome. Am J Med Genet A. 2006;140(2):189-193. doi:10.1002/ajmg.a.31039. PMID: 16353241.
19. Thiele H, Musil A, Nagel F, Majewski F. Familial arhinia, choanal atresia, and microphthalmia. Am J Med Genet. 1996;63(1):310-313. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960503)63:1<310::AID-AJMG51>3.0.CO;2-N. PMID: 8723126.
20. Sato D, Shimokawa O, Harada N, Olsen OE, Hou JW, Muhlbauer W, et al. Congenital arhinia: molecular-genetic analysis of five patients. Am J Med Genet A. 2007;143A(6):546-552. doi:10.1002/ajmg.a.31613. PMID: 17304554.
21. Brasseur B, Martin CM, Cayci Z, Burmeister L, Schimmenti LA. Bosma arhinia microphthalmia syndrome: Clinical report and review of the literature. Am J Med Genet A. 2016;170A(5):1302-1307. doi:10.1002/ajmg.a.37572. PMID: 26842768.
22. Inoue K, Bostan H, Browne MR, Bevis OF, Bortner CD, Moore SA, et al. DUX4 double whammy: The transcription factor that causes a rare muscular dystrophy also kills the precursors of the human nose. Sci Adv. 2023;9(7):eabq7744. doi:10.1126/sciadv.abq7744. PMID: 36800423. PMC9937577.
23. Kokitsu-Nakata NM, Segarra VCD, Tonello C, Brandão MM, Alonso N, Zechi-Ceide RM. Hemiarhinia caused by a missense variation in SMCHD1: A mild phenotype in the clinical spectrum of Bosma arhinia microphthalmia syndrome. Am J Med Genet A. 2024;194(10):e63640. doi:10.1002/ajmg.a.63640. PMID: 38808953.
24. Yang JL, Gu H, Yuan ZZ, Xie XH, Yang YF, Tan ZP. Identification of a pathogenic SMCHD1 variant in a Chinese patient with bosma arhinia microphthalmia syndrome: a case report. BMC Med Genomics. 2024;17(1):136. doi:10.1186/s12920-024-01907-6. PMID: 38773541. PMC11110391.
25. Constantinescu F, Szczurek AT, Nesterova TB, Wei G, Almeida M, Kelley JR, et al. Selective interaction of SMCHD1 with chromatin is governed by LRIF1 and SMCHD1 ATPase activity. Nat Commun. 2026;17(1):7636. doi:10.1038/s41467-026-74427-9. PMID: 42303997. PMC13434421.
26. Dion C, Roche S, Laberthonnière C, Broucqsault N, Mariot V, Xue S, et al. SMCHD1 is involved in de novo methylation of the DUX4-encoding D4Z4 macrosatellite. Nucleic Acids Res. 2019;47(6):2822-2839. doi:10.1093/nar/gkz005. PMID: 30698748. PMC6451109.
27. Delaney A, Volochayev R, Meader B, Lee J, Almpani K, Noukelak GY, et al. Insight Into the Ontogeny of GnRH Neurons From Patients Born Without a Nose. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(5):dgaa065. doi:10.1210/clinem/dgaa065. PMID: 32034419. PMC7108682.
28. Gurzau AD, Chen K, Xue S, Dai W, Lucet IS, Ly TTN, et al. FSHD2- and BAMS-associated mutations confer opposing effects on SMCHD1 function. J Biol Chem. 2018;293(25):9841-9853. doi:10.1074/jbc.ra118.003104. PMID: 29748383. PMC6016475.
29. Rao VV, Ji X, Heng JYY, Magdinier F, Reversade B, Xue S. Cranial placode differentiation defect in individuals born without a nose. Stem Cell Reports. 2026;21(5):102890. doi:10.1016/j.stemcr.2026.102890. PMID: 41962546. PMC13163215.
30. Mul K, Lemmers RJLF, Kriek M, van der Vliet PJ, van den Boogaard ML, Badrising UA, et al. FSHD type 2 and Bosma arhinia microphthalmia syndrome: Two faces of the same mutation. Neurology. 2018;91(6):e562-e570. doi:10.1212/wnl.0000000000005958. PMID: 29980640. PMC6105048.
31. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: #158900 – Facioscapulohumeral muscular dystrophy 1; FSHD1. Última edição 29/04/2026. https://omim.org/entry/158900
32. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: #158901 – Facioscapulohumeral muscular dystrophy 2, digenic; FSHD2. Última edição 01/05/2023. https://omim.org/entry/158901
33. Gérard L, Delourme M, Tardy C, Ganne B, Perrin P, Chaix C, et al. SMCHD1 genetic variants in type 2 facioscapulohumeral dystrophy and challenges in predicting pathogenicity and disease penetrance. Eur J Hum Genet. 2025;33(6):784-792. doi:10.1038/s41431-024-01781-x. PMID: 39725690. PMC12185756.
34. Kinjo K, Nagasaki K, Muroya K, Suzuki E, Ishiwata K, Nakabayashi K, et al. Rare variant of the epigenetic regulator SMCHD1 in a patient with pituitary hormone deficiency. Sci Rep. 2020;10(1):10985. doi:10.1038/s41598-020-67715-x. PMID: 32620854. PMC7335161.
35. Wang T, Ren W, Fu F, Wang H, Li Y, Duan J. Digenic CHD7 and SMCHD1 inheritance Unveils phenotypic variability in a family mainly presenting with hypogonadotropic hypogonadism. Heliyon. 2024;10(1):e23272. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e23272. PMID: 38148819. PMC10750161.
36. Fuller AK, McCrary HC, Graham ME, Skirko JR. The Case of the Missing Nose: Congenital Arhinia Case Presentation and Management Recommendations. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2020;129(7):645-648. doi:10.1177/0003489420909415. PMID: 32100546.
37. Varde MA, Ali MJ. Dilemmas in the management of lacrimal drainage anomalies in BOSMA (congenital arhinia-microphthalmia) syndrome. Orbit. 2025;44(1):121-124. doi:10.1080/01676830.2024.2346568. PMID: 38713859.
38. Stenz EC, Nyalakonda RR, McCulley TJ, Chen Y. Dacryocystocele and Subsequent Dacryocystectomy in a Patient With Bosma Arhinia Microphthalmia Syndrome (BAMS): A Case Report and Review of Literature. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2024;61(2):e16-e18. doi:10.3928/01913913-20240208-01. PMID: 38529747.
39. Hunter JD, Davis MA, Law JR. Hypogonadotropic hypogonadism in a female patient with congenital arhinia. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(1):101-104. doi:10.1515/jpem-2016-0082. PMID: 27941181.
40. Mohassel P, Chang N, Inoue K, Delaney A, Hu Y, Donkervoort S, et al. Cross-sectional Neuromuscular Phenotyping Study of Patients With Arhinia With SMCHD1 Variants. Neurology. 2022;98(13):e1384-e1396. doi:10.1212/wnl.0000000000200032. PMID: 35121673. PMC8967428.
41. Firth HV, Hurst JA. Nasal anomalies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 242–244.
42. Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé C, Dunkel L, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(9):547-564. doi:10.1038/nrendo.2015.112. PMID: 26194704.
43. Bustamante LHA, Sanches BCH, Lopes LCP, Segarra VCD, Pittoli SVP, Ceide RMZ, et al. Neuroendocrine Axis Investigation in Patients with Arhinia, Hemiarhinia and Associated Malformations. Cleft Palate Craniofac J. 2026;63(10):3463-3469. doi:10.1177/10556656251406418. PMID: 41451907.
44. Cong NV, Minh LHN, Hoang LH, Do U, Dung NTM. Bosma Arhinia Microphthalmia Syndrome (BAMS): First Report from Vietnam. Cureus. 2023;15(2):e35222. doi:10.7759/cureus.35222. PMID: 36968924. PMC10032420.
45. Tryggestad JB, Li S, Chernausek SD. Hypogonadotropic hypogonadism presenting with arhinia: a case report. J Med Case Rep. 2013;7:52. doi:10.1186/1752-1947-7-52. PMID: 23432817. PMC3599766.
46. Giardina E, Camaño P, Burton-Jones S, Ravenscroft G, Henning F, Magdinier F, et al. Best practice guidelines on genetic diagnostics of facioscapulohumeral muscular dystrophy: Update of the 2012 guidelines. Clin Genet. 2024;106(1):13-26. doi:10.1111/cge.14533. PMID: 38685133. PMC11147721.
47. Xiao LC, Semwal A, St John B, Zeglinski K, Su S, Lancaster J, et al. Complete genetic and epigenetic architecture of D4Z4 macrosatellites in FSHD, BAMS, and reference cohorts with D4Z4End2End. Genome Res. 2026;36(4):827-848. doi:10.1101/gr.280907.125. PMID: 41871882. PMC13138017.
48. Cusick W, Sullivan CA, Rojas B, Poole AE, Poole DA. Prenatal diagnosis of total arhinia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000;15(3):259-261. doi:10.1046/j.1469-0705.2000.00081.x. PMID: 10846785.
49. Castro PT, Matos APP, Ribeiro G, Ribeiro G, Fazecas T, Araujo Júnior E, et al. Isolated congenital arhinia: Fetal magnetic resonance imaging and pediatric computed tomography 3D reconstructions, long-term follow-up and review of the literature. J Clin Ultrasound. 2025;53(1):202-206. doi:10.1002/jcu.23843. PMID: 39295111.
50. Brusati R, Colletti G. The role of maxillary osteotomy in the treatment of arhinia. J Oral Maxillofac Surg. 2012;70(5):e361-8. doi:10.1016/j.joms.2012.01.009. PMID: 22364860.
51. Feledy JA, Goodman CM, Taylor T, Stal S, Smith B, Hollier L. Vertical facial distraction in the treatment of arhinia. Plast Reconstr Surg. 2004;113(7):2061-2066. doi:10.1097/01.prs.0000122218.78595.97. PMID: 15253197.
52. Harrison LM, Anderson SR, Spiller KE, Pak KY, Schmidt SP, Mancho SN. Reconstruction of Congenital Arhinia With Stereolithographic Modeling: Case Correlate and Literature Review. Cleft Palate Craniofac J. 2022;59(4):530-537. doi:10.1177/10556656211012859. PMID: 34291675.
53. Jung JW, Ha DH, Kim BY, Seo BF, Han HH, Kim DH, et al. Nasal Reconstruction Using a Customized Three-Dimensional-Printed Stent for Congenital Arhinia: Three-Year Follow-up. Laryngoscope. 2019;129(3):582-585. doi:10.1002/lary.27335. PMID: 30247752.
54. Ali MJ, Singh S, Naik MN. Image-guided lacrimal drainage surgery in congenital arhinia-microphthalmia syndrome. Orbit. 2017;36(3):137-143. doi:10.1080/01676830.2017.1280059. PMID: 28272904.
55. U.S. Food and Drug Administration. Testosterone enanthate injection (Eugia US LLC; ANDA212659) – prescribing information. DailyMed setid 82a98132-9d5f-40a5-8c4f-f52f2a5de60e; revisão 2026-06-12. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=82a98132-9d5f-40a5-8c4f-f52f2a5de60e
56. U.S. Food and Drug Administration. Chorionic gonadotropin for injection (BLA017067) – prescribing information. DailyMed setid 312ee87a-c6c3-6111-e063-6394a90ad8d7; revisão 2025-03-25. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=312ee87a-c6c3-6111-e063-6394a90ad8d7
57. U.S. Food and Drug Administration. Genotropin (somatropin) – prescribing information (Pfizer; BLA020280). DailyMed setid ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765; revisão 2026-08-04. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765
58. European Medicines Agency. Omnitrope (somatropin) – EPAR product information (RCM). https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/omnitrope-epar-product-information_en.pdf
59. National Institute of Environmental Health Sciences. The Molecular Basis of Inherited Reproductive Disorders. ClinicalTrials.gov NCT01500447. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01500447
60. Atencia Goñi J, Orera Clemente M, Del Valle Diéguez MJ, González Fernández L, González Albarrán O. Clinical report of Bosma arhinia microphthalmia syndrome with a new variant on SMCHD1 gene. A case report. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2024;71(3):138-143. doi:10.1016/j.endien.2024.03.011. PMID: 38555111.
61. Children's Craniofacial Association. https://www.ccakids.org/