Síndrome de Blefarofimose, Ptose e Epicanto Inverso (BPES)

Malformação palpebral congénita autossómica dominante, de penetrância completa, causada por perda de função de FOXL2 ou do seu domínio cis-regulador em 3q22.3, associada nas mulheres a insuficiência ovárica prematura de penetrância reduzida e dependente da idade; inclui a divisão histórica em tipos I e II, a insuficiência ovárica não sindrómica ligada a FOXL2, as deleções de genes contíguos em 3q22-q23 e a variante somática de FOXL2 nos tumores de células da granulosa.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Entidades do âmbito

1. Introdução

1.1. Descrições clínicas fundadoras

A síndrome de blefarofimose, ptose e epicanto inverso foi descrita por Vignes em 1889, numa comunicação sobre o «epicanto hereditário» publicada na Revue Générale d'Ophtalmologie [4]. A individualização da síndrome como doença hereditária autónoma é atribuída a Owens, Hadley e Kloepfer, que em 1960 atualizaram o heredograma de uma família descrita por Dimitry em 1921, com afetados em seis gerações e transmissão compatível com herança AD [8, 26, 27]. O OMIM sublinha que a entidade deve ser distinguida da ptose congénita isolada [8]. A literatura da década seguinte registou a dificuldade de enquadramento nosológico; Kohn e Romano chamaram-lhe em 1972 «uma síndrome sem nome», e Sacrez et al. tinham descrito em 1963 uma família extensa, a família «Blé», com o mesmo fenótipo [4].

A associação com a infertilidade feminina foi reconhecida nos anos 1970. Moraine et al. sugeriram em 1976 que a infertilidade feminina fosse um efeito pleiotrópico do mesmo gene. Townes e Muechler documentaram em 1979 uma família em que todas as mulheres afetadas tinham falência ovárica primária, com cariótipo feminino normal, desenvolvimento mamário normal e, na laparoscopia, útero pequeno e ovários pequenos e atróficos [8]; os autores interpretaram esse achado como explicação para a transmissão predominantemente paterna observada por vários autores [27, 28]. Em 1983, Zlotogora, Sagi e Cohen analisaram uma família própria e 38 famílias da literatura e delinearam dois tipos: no tipo I, as mulheres afetadas são inférteis e a transmissão faz-se só pelos homens; no tipo II, a doença transmite-se por ambos os sexos, sem disfunção ovárica. Os autores registaram penetrância incompleta só no tipo II e diferenças na razão de sexos dos filhos afetados, e consideraram a distinção importante para o aconselhamento [3]. Jones e Collin reviram em 1984 37 casos e encontraram, entre seis mulheres em idade fértil, uma com amenorreia primária, gonadotrofinas elevadas e estrogénio e progesterona baixos; Cunniff et al. (1998) mostraram que, entre 22 crianças referenciadas por blefarofimose, 14 tinham BPES e as outras 8, todas com atraso do desenvolvimento, tinham outras síndromes malformativas [8]. Durante duas décadas, a classificação em tipos I e II assentou na história familiar, porque os dois tipos são clinicamente indistinguíveis à exceção da infertilidade feminina [4].

1.2. Descoberta molecular

O locus foi sugerido em 3q2 por translocações e deleções intersticiais em doentes com BPES, e mapeado em 3q23 por estudos de ligação em 1995 (Small et al., Amati et al. e Harrar et al.); em 1996, Amati et al. mostraram que a forma com falência ovárica se liga à mesma região que a forma sem falência ovárica, e a região crítica foi reduzida a um intervalo de 280 kb em 1998 [8]. A forma designada «BPES3», mapeada em 7p numa família indiana, revelou-se parte do espetro da síndrome de Saethre-Chotzen, por variante em TWIST1, o que apoiou a homogeneidade de locus da BPES em 3q22 [8].

Em 2001, Crisponi et al. identificaram por clonagem posicional em 3q23 o gene FOXL2, um fator de transcrição putativo da família winged helix/forkhead, mutado em famílias com BPES. Os autores observaram que as variantes encontradas em famílias do tipo I produziam proteínas truncadas e as das famílias do tipo II proteínas maiores, e demonstraram expressão seletiva no mesênquima das pálpebras em desenvolvimento do ratinho e nos folículos ováricos do adulto, com predomínio ovárico no adulto humano; o gene foi também proposto como candidato para a síndrome Polled Intersex da cabra [29]. Em 2003, De Baere et al. descreveram dois hotspots mutacionais (as expansões de polialanina, cerca de 30% das variantes, e uma duplicação fora de fase recorrente, 13%) e a primeira demonstração de variabilidade intra e interfamiliar, com os dois tipos associados à mesma variante; reviram a correlação genótipo-fenótipo e concluíram que o teste molecular só prevê a IOP para um número limitado de variantes [30]. Fokstuen et al. descreveram no mesmo ano uma mulher com variante que prolonga o C-terminal, prevista como tipo II, e ciclos irregulares com amenorreia secundária, e propuseram um aconselhamento genético em dois tempos para as mulheres em idade fértil [31].

Os modelos animais de 2004 a 2009 explicaram o fenótipo ovárico. O ratinho sem Foxl2 não forma pálpebras superiores e as fêmeas são estéreis por falha das linhagens somáticas que rodeiam os ovócitos desde a formação dos folículos primordiais [32, 33]; a deleção induzível no ovário adulto reprograma as células da granulosa e da teca em células semelhantes às de Sertoli e de Leydig, mostrando que a manutenção do ovário é um processo ativo ao longo da vida [34]. Entre 2005 e 2013, o grupo de Gante (De Baere) descreveu as deleções de sequências conservadas não codificantes a montante e a jusante do gene, a deleção cis-reguladora de 7,4 kb que interrompe o RNA longo não codificante PISRT1, as deleções de genes contíguos e os mecanismos replicativos mediados por micro-homologia que originam as microdeleções não recorrentes [23, 35–37]. Em 2007, Nallathambi et al. relataram a primeira forma recessiva, por expansão de cinco alaninas em homozigotia [7]; em 2011, Kaur et al. descreveram uma família indiana com p.(Glu69Lys) em que a gravidade dependia da dose alélica [9]. Em 2009, Shah et al. identificaram a variante somática c.402C>G p.(Cys134Trp) na quase totalidade dos tumores de células da granulosa do tipo adulto [25].

1.3. Nomenclatura e reclassificação

A atualização do GeneReviews de 23 de junho de 2026 e o compêndio de Matton et al. (2026), com 864 casos índice com defeito molecular na região FOXL2, reviram a divisão em tipos. Os dados não mostram correlação genótipo-fenótipo consistente; o envolvimento ovárico é variável e dependente da idade, mesmo entre mulheres com a mesma variante; e a classificação de uma família como tipo II não garante a fertilidade de uma rapariga dessa família. Os autores propõem designar a BPES como doença única, com malformação palpebral de penetrância completa e IOP de penetrância reduzida e expressividade variável nas mulheres, e recomendam seguimento endócrino e de fertilidade de todas as doentes, qualquer que seja a variante [1, 2, 5]. O Orphanet mantém os subtipos ORPHA:572354 e ORPHA:572361 e o OMIM mantém uma única entrada fenotípica (#110100) para os dois tipos [1, 11, 12]. Os termos «tipo I» e «tipo II» continuam a aparecer na literatura recente e nas séries de casos, e são usados neste artigo só para descrever os doentes como foram publicados.

1.4. Definição das entidades do âmbito

A BPES define-se pelos quatro sinais palpebrais major presentes ao nascimento (blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto) com uma variante patogénica ou provavelmente patogénica em heterozigotia em FOXL2 ou no seu domínio regulador [1]. A IOP é a perda da atividade ovárica antes dos 40 anos, com alteração menstrual de pelo menos quatro meses e hormona foliculoestimulante (FSH) acima de 25 UI/L, segundo a diretriz de 2024 [20]. A BPES plus designa o fenótipo alargado das microdeleções que incluem FOXL2 e genes vizinhos, com défice intelectual e outras anomalias [13]. A IOP não sindrómica ligada a FOXL2 é a disfunção ovárica isolada associada a variantes raras do gene, sem malformação palpebral, e tem evidência limitada [1, 5]. O tumor de células da granulosa do tipo adulto com a variante somática p.(Cys134Trp) é uma neoplasia esporádica sem predisposição hereditária, incluída como contexto alélico [1, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FOXL2 e a proteína

FOXL2 localiza-se em 3q22.3 e é um gene pequeno, de exão único, com 2,9 kb; codifica uma proteína de 376 aminoácidos da família dos fatores de transcrição winged helix/forkhead, presentes em todos os eucariotas e envolvidos no estabelecimento do eixo corporal e no desenvolvimento de tecidos derivados dos três folhetos embrionários [1, 2]. A proteína tem dois domínios de interesse clínico: o domínio forkhead de ligação ao DNA (resíduos 54–164), onde se concentram as variantes missense, e um trato de 14 alaninas (resíduos 221–234), conservado entre mamíferos e de função ainda pouco conhecida, onde ocorrem as expansões [2]. A proteína normal tem localização exclusivamente nuclear [2].

Durante o desenvolvimento embrionário, FOXL2 é expressa no mesênquima periocular, onde ativa a α-actina de músculo liso e permite a formação do componente de músculo liso do elevador da pálpebra; nas gónadas em desenvolvimento, atua com outros fatores pró-femininos e reprime genes testiculares como SOX9 [2]. Após o nascimento, é expressa nas células da granulosa, na hipófise anterior e no útero, e é essencial à manutenção do ovário e à foliculogénese ao longo da vida reprodutiva [2, 38]. Entre os genes-alvo descritos incluem-se CYP19 (aromatase), STAR (reprimido), FST (folistatina, por via dependente de SMAD3), SIRT1 e OSR2 [5]. Esta expressão em dois territórios, pálpebra e ovário, explica a associação clínica que define a síndrome [5, 29].

2.2. Mecanismo da doença

O mecanismo dominante é a perda de função. Conforme o tipo de variante, resulta de haploinsuficiência, de compromisso da ligação ao DNA ou de efeito dominante-negativo de proteínas mal enroladas [1]. O ClinGen (Clinical Genome Resource) atribui a FOXL2 pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) e de triplossensibilidade 0 [5]. Por ser um gene de exão único, os transcritos com codões de terminação prematuros escapam ao decaimento mediado por mutações sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) e originam proteínas truncadas sem domínio forkhead e/ou sem trato de polialanina, que tendem a formar agregados nucleares [2]. As missense do domínio forkhead comprometem a ligação ao DNA e a regulação transcricional; algumas causam deslocação para o citoplasma, como p.(Leu108Pro), enquanto outras, como p.(Ser217Cys), localizada entre o forkhead e a polialanina e associada a fenótipo palpebral ligeiro, mantêm localização e transativação normais em ensaios celulares [2, 39]. As expansões de polialanina, provavelmente geradas por deslizamento da polimerase na replicação de repetições trinucleotídicas imperfeitas, causam mau enrolamento, deslocação do núcleo para o citoplasma e agregação, com efeito dependente do comprimento [2]. As deleções do gene, as deleções cis-reguladoras e as translocações a montante reduzem ou abolem a expressão [2].

Os estudos funcionais resumidos pelo OMIM quantificam o efeito do comprimento do trato: em células COS-7 e KGN, a proteína com 14 alaninas é exclusivamente nuclear, a coloração citoplasmática torna-se significativa com 19 alaninas e atinge 100% com 37, e as proteínas com 24 alaninas ou mais agregam no núcleo e no citoplasma; a mobilidade nuclear diminui com 17 alaninas e é praticamente nula com 19 (Moumné et al. 2008). Os codões de terminação prematuros podem originar proteínas truncadas no N-terminal por reiniciação da tradução, que agregam no núcleo e sequestram parte da proteína normal (Moumné et al. 2005). Dipietromaria et al. (2009) encontraram, em ensaios repórter, uma correlação entre a atividade de transcrição de 10 mutantes e o tipo de BPES, e propuseram que um mutante sem qualquer atividade nesses ensaios tenderia a causar BPES com falência ovárica [9]. Os estudos funcionais recentes alargaram este quadro. Shen et al. (2025) mostraram agregação nuclear da proteína com a missense p.(Asn105His) em células HEK293T, sem alteração da expressão de STAR e OSR2 por PCR quantitativa [40]. Wang et al. (2025) estudaram seis variantes em células HeLa, incluindo a expansão c.663_692dup, com localização citoplasmática e perda do efeito repressor sobre STAR [41]. Mousseron et al. (2026), em células da granulosa humana KGN, descreveram que a fosforilação pela proteína cinase C das serinas 101 e 107 da hélice de reconhecimento do forkhead anula a ligação ao DNA e desloca a proteína para o nucléolo; trata-se de investigação pré-clínica [42].

2.3. Fisiopatologia ovárica e palpebral

Os modelos murinos explicam a IOP. No ratinho sem Foxl2, as células da granulosa não completam a transição de pavimentosas para cúbicas, não se formam folículos secundários, a ativina-βA e a hormona antimülleriana (AMH) estão ausentes ou diminuídas e quase todos os folículos primordiais são ativados às duas semanas de vida, com depleção folicular progressiva [32, 33]. No ovário XX sem Foxl2 formam-se ovócitos em prófase meiótica, mas ativa-se depois o programa somático de determinação testicular; nos ratinhos XX sem Wnt4 e Foxl2 formam-se túbulos de tipo testicular (Ottolenghi et al. 2005 e 2007) [9]. A ablação de Foxl2 no ovário adulto ativa de imediato genes testiculares como Sox9, reprograma a granulosa e a teca em células semelhantes às de Sertoli e de Leydig e eleva a testosterona a níveis masculinos [34]. Na mulher, as biópsias ováricas de duas doentes com IOP e expansão de polialanina mostraram, numa, anomalias semelhantes às do ratinho e, noutra, histologia aparentemente normal, o que indica fenótipos ováricos diferentes com o mesmo tipo de variante [43]. As séries de reprodução assistida descrevem resistência às gonadotrofinas e recrutamento folicular desordenado, compatíveis com depleção precoce do pool folicular [27, 44].

Na pálpebra, a ptose da BPES resulta de displasia do músculo elevador da pálpebra superior, com fibrose; há também anomalias do músculo ciliar e do orbicular [1, 4, 19]. Um modelo murino com expressão de Cre sob o promotor de Foxl2 mostrou células derivadas de Foxl2 no ovário fetal, hipófise anterior, útero e oviducto, células de suporte do testículo, genitais externos, cabeça, palato e via de saída cardíaca, o que é coerente com os fenótipos raros (fenda palatina, cardiopatia, hipopituitarismo) descritos em doentes [38]. Em células estaminais humanas, a ativação de FOXL2 por CRISPR conduz a diferenciação do epitélio celómico em células de suporte gonadais [45]; estes dois trabalhos são pré-clínicos.

2.4. Regulação cis e modelos animais

A expressão de FOXL2 depende de um domínio regulador de longo alcance. As coordenadas da região reguladora indicadas pelo GeneReviews são GRCh38 chr3:138 931 161–139 336 158 [1]. Beysen et al. (2005) descreveram quatro rearranjos com sobreposição de 126 kb, situados 230 kb a montante do gene, com sequências conservadas não génicas e com a região ortóloga da deleção da cabra Polled Intersex [35]; na cabra, a variante causal é a deleção de um elemento de 11,7 kb que afeta a transcrição de PISRT1 e de FOXL2, situados 20 e 200 kb dele (Pailhoux et al. 2001) [9]. A translocação t(3;7)(q23;q32) descrita por Boccone et al. tem o ponto de quebra cerca de 170 kb a montante de FOXL2, no exão 6 de MRPS22, e outras translocações têm pontos de quebra a 130, 160 ou 171 kb [9]. D'haene et al. (2009) delimitaram a menor região de sobreposição (SRO, shortest region of overlap) a 7,4 kb, com uma deleção de novo situada 283 kb a 5′ do gene, que interrompe PISRT1 e oito sequências conservadas, e demonstraram por captura de conformação cromossómica (3C) a interação de três fragmentos a montante com o promotor [36]. Uma deleção não codificante de 54 kb, 234 kb a montante, numa menina de 9 meses e no pai com BPES típica, reduziu a SRO para 4573 pb (chr3:139 230 309–139 234 882, hg38), com um conjunto de elementos cis-reguladores candidatos e PISRT1 [2]. Na cabra Polled Intersex, uma variante estrutural complexa na região sinténica sobreposta à SRO causa ausência dominante de cornos em ambos os sexos e reversão sexual recessiva nos animais XX; no ratinho piggyBac (Foxl2 PB/PB), uma inserção 160 kb a montante, cerca de 10 kb a montante de um potenciador conservado (ECF1) que contacta o promotor, reduz a expressão e reproduz o fenótipo palpebral; as fêmeas sobreviventes são subférteis, com ovários e úteros pequenos (Shi et al. 2014) [2, 9]. Numa família chinesa em que todos os homens afetados tinham também polidactilia, foi descrita uma deleção no promotor que se sobrepõe a um elemento cis-regulador, com redução da atividade do promotor em ensaio de luciferase [2].

2.5. Espetro de variantes

O compêndio de Matton et al. (2026), que reuniu casos de 2001 a 2024 (497 publicados ou registados no ClinVar, Genomics England, DECIPHER e LOVD (Leiden Open Variation Database), e 367 não publicados de diagnóstico de rotina), contém 864 casos índice com BPES típica e 413 defeitos únicos, dos quais 76 novos, classificados segundo os critérios do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) com uma ferramenta bayesiana [2]. A distribuição por classe está na tabela seguinte.

Fonte: Matton et al. 2026 [2]. As variantes estruturais somam 13% (112/864): deleções do gene inteiro 64%, deleções a montante ou a jusante 22% e translocações 14% [2].

As 135 variantes frameshift únicas (32 patogénicas e 103 provavelmente patogénicas) preveem proteína truncada em 100 e proteína alongada em 35; as recorrentes agrupam-se a jusante da polialanina [2]. Das 84 missense únicas, 28 são patogénicas, 51 provavelmente patogénicas e 5 de significado incerto (VUS); 74 situam-se no domínio forkhead, e as 13 novas estão todas nesse domínio [2]. Há 51 nonsense únicas em 82 casos índice, com p.(Trp128*) gerada por três alterações nucleotídicas diferentes (c.383G>A, c.384G>A e c.384del) [2]. Quatro variantes comuns em pessoas não afetadas e no gnomAD (Genome Aggregation Database) são benignas ou provavelmente benignas: c.501C>T p.(Phe167=), c.536C>G p.(Ala179Gly), c.647C>T p.(Ala216Val) e c.869C>A p.(Pro290His) [2].

Numa série coreana de 2003, as variantes de FOXL2 foram encontradas em 5 de 9 famílias e em 3 de 7 casos esporádicos, o que antecipou a importância das alterações não codificantes [9]. As proporções históricas são diferentes porque mediram coortes e métodos de épocas diferentes. Em 2003, as expansões de polialanina representavam cerca de 30% das variantes intragénicas [30]; em 2005, os rearranjos genómicos explicavam 16% das famílias de Gante e as variantes intragénicas 70% [35]; em 2009, a abordagem combinada identificava o defeito em 88% dos doentes com BPES típica, com variantes intragénicas em 81%, deleções que abrangem FOXL2 em 12% e deleções fora da unidade de transcrição em 5% [46]. Os livros de genética clínica citam FOXL2 em cerca de 67% a 72% dos casos, rearranjos maiores em 10–15%, deleções fora da unidade de transcrição em 5% e alterações citogenéticas visíveis em 3q22 em cerca de 2% [4, 47], e o resumo do Orphanet de 2020 indica 80%, 10–12% e menos de 5% [10]. Estas percentagens são proporções de defeitos entre doentes com diagnóstico molecular, ou entre doentes estudados, e não sensibilidades clínicas de um teste.

2.6. Variantes recorrentes e nomenclatura normalizada

As variantes seguintes foram normalizadas segundo a nomenclatura da HGVS (Human Genome Variation Society) no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select NM_023067.4 (NP_075555.1) e o genoma GRCh38. FOXL2 está na cadeia negativa, pelo que os alelos genómicos são complementares dos alelos do cDNA [6].

As equivalências com a numeração original do OMIM foram confirmadas no ClinVar pelos identificadores rs104893741 e rs387906321 [9, 48]. O GeneReviews indica que as variantes da sua tabela foram fornecidas pelos autores sem revisão independente pela equipa editorial [1]. O compêndio de 2026 descreve uma segunda variante stop-loss como «c.1331A>G p.(*377Trpext*31)»; a posição c.1331 é incompatível com uma sequência codificante cujo codão de terminação ocupa c.1129–1131, pelo que essa notação não foi usada. A expansão principal aparece também em parte da literatura com parênteses retos na notação proteica; a forma normalizada é p.(Ala225_Ala234dup) [2, 6].

2.7. Penetrância, expressividade e correlação genótipo-fenótipo

A malformação palpebral tem penetrância completa em todos os heterozigotos com variante patogénica na região FOXL2 [1, 2]. A exceção mais clara publicada é a família consanguínea indiana com a expansão de +5 alaninas (c.684_698dup), em que os heterozigotos eram aparentemente não afetados e os homozigotos tinham BPES típica, com IOP documentada numa mulher homozigota; em ensaios em células COS-7, esta proteína mostrou retenção citoplasmática maior do que a normal mas menor do que a das expansões mais longas, compatível com um alelo hipomórfico; a mulher afetada, de 30 anos, tinha amenorreia e fertilidade comprometida [7, 9]. Numa família indiana de quatro gerações com BPES classificada como tipo II, Kaur et al. (2011) encontraram a variante c.205G>A p.(Glu69Lys) em heterozigotia e em homozigotia: o probando e o irmão eram homozigotos e os dois pais heterozigotos; a mãe e uma tia paterna tinham BPES clássica e o pai só telecanto, com gravidade proporcional à dose alélica [9, 48]. Esta família documenta expressividade dependente da dose, e não penetrância nula em heterozigotia. A mesma variante foi depois encontrada em heterozigotia num rapaz com BPES típica e caso esporádico, o que leva os autores do compêndio a interpretá-la como o extremo leve de um espetro dependente do comprimento da expansão e da dose [2]. A penetrância da IOP é reduzida e dependente da idade, com variabilidade inter e intrafamiliar [1].

Em 2001, De Baere et al. encontraram variantes em 21 de 34 doentes e propuseram que as proteínas truncadas causassem o tipo I e as alongadas o tipo II [9]. A correlação revista em 2003 previa que as proteínas truncadas antes da polialanina se associassem a risco elevado de IOP, que as expansões de polialanina tendessem para o tipo II, que não fosse possível prever o fenótipo das proteínas truncadas ou alongadas com forkhead e polialanina intactos, que as missense não tivessem correlação e que as microdeleções se acompanhassem de défice intelectual [4, 30, 47]. O GeneReviews de 2026 afirma que não foi descrita qualquer correlação genótipo-fenótipo clinicamente relevante [1]. Matton et al. documentaram, para variantes recorrentes em várias mulheres (c.843_859dup, c.655C>T, c.157C>T, c.650C>T e c.672_701dup), fenótipos que vão da ausência de envolvimento ovárico à amenorreia primária ou secundária com infertilidade, e concluíram que todas as classes e posições de variante podem causar BPES com ou sem IOP, com idades de início variáveis; reconhecem como limitação a falta de seguimento endócrino e de fertilidade e o facto de muitas variantes estarem descritas só em homens ou em raparigas pré-púberes [2]. A variante p.(Leu75Phe) da família polaca do caso clínico ilustra a mesma variabilidade: causou IOP numa jovem de 18 anos e foi descrita noutras famílias em três mulheres sem problemas de fertilidade, uma delas com menopausa aos 52 anos [49].

Em sentido contrário, Dong et al. (2026) reviram 273 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 650 doentes de 548 famílias, acrescentando 11 famílias chinesas, e observaram variantes truncantes em 73,8% (48/65) dos doentes classificados como BPES-I e em 19,6% (19/97) dos classificados como BPES-II; propuseram também que, no trato de polialanina, as deleções de 1 a 10 alaninas e as expansões de 2 alaninas sejam provavelmente benignas e as expansões de 10 a 15 alaninas patogénicas [50]. A divergência explica-se em parte pela classificação dos doentes em tipos com base em dados ováricos incompletos e em idades de observação diferentes. Para o aconselhamento, a posição do GeneReviews e de Matton et al. tem uma consequência prática: nenhuma variante permite, isoladamente, assegurar a fertilidade de uma mulher com BPES [1, 2, 5]. Uma pré-impressão de 2026, não revista por pares, descreve uma família de três gerações com c.962_967delinsCT p.(Gln321ProfsTer34) em que a mãe e a tia tiveram menopausa aos 40–41 anos e a probanda IOP grave aos 26 anos, padrão que os autores comparam a antecipação [51].

O viés de origem parental é marcado. Numa coorte de 177 probandos do Reino Unido, 20 de 21 variantes herdadas (95%) eram de origem paterna e havia excesso de probandos do sexo feminino; os autores atribuem o viés à maior atenção clínica dada às mulheres e a um efeito alargado da variante sobre a fertilidade feminina [1, 52]. Este achado é coerente com a transmissão «sobretudo por homens» descrita historicamente para o tipo I [3, 4, 28].

2.8. Doenças alélicas e relacionadas

As deleções de genes contíguos que incluem FOXL2 associam a BPES a atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, microcefalia, atraso da fala, comunicação interventricular (CIV), fenda palatina e sinais esqueléticos subtis, atribuídos a genes vizinhos; foram descritas numa coorte de 17 deleções e não entram nas percentagens de rendimento dos testes [1, 23]. O Orphanet designa este fenótipo BPES plus ou síndrome de microdeleção 3q23, com défice intelectual, anomalias dos genitais externos, diplegia espástica, atraso da fala e possível microcefalia adquirida [13]. As translocações ou deleções intersticiais citogeneticamente visíveis em 3q22 acompanham-se em geral de sinais não explicados pela BPES [4]. Prasun et al. (2025) descreveram a maior deleção intersticial publicada na região (3q22.2-q26.2), com síndrome de Wisconsin, BPES, malformação de Dandy-Walker, sequência de Pierre Robin, atraso global do desenvolvimento e infeções recorrentes, e propuseram STAG1 como gene candidato para parte do fenótipo [53].

A IOP não sindrómica com variantes FOXL2 (OMIM 608996) é rara [1]. Jordan et al. (2024) descreveram variantes missense raras C-terminais com efeito dominante [24]; numa sequenciação de 500 doentes com IOP e noutras séries, as variantes de FOXL2 foram raramente identificadas [1]. Em 75 mulheres turcas com IOP não sindrómica, cariótipo 46,XX e pesquisa de FMR1 negativa, não foi encontrada qualquer variante patogénica em FOXL2 ou BMP15 [54]; numa série chinesa de 55 mulheres com IOP, uma tinha a variante c.1045G>C p.(Arg349Gly) herdada do pai e não engravidou em dois ciclos de procriação medicamente assistida (PMA), evidência que os próprios dados não permitem considerar causal [55]. A relação FOXL2–IOP não sindrómica está classificada como «limitada» no GenCC (Gene Curation Coalition), e o ClinGen não tem curadoria de validade gene-doença nem avaliação de acionabilidade para FOXL2 [5]. As primeiras variantes de IOP isolada foram descritas por Harris et al. (2002), uma deleção de 10 das 14 alaninas e a missense p.(Tyr258Asn), e por Laissue et al. (2009), p.(Gly187Asp) numa doente tunisina de 27 anos, com transativação reduzida mas ativação preservada do promotor de OSR2, compatível com a ausência de BPES; De Baere et al. (2001) não encontraram variantes causais em 30 mulheres com IOP isolada [9]. Saharan et al. (2026) relataram p.(Gly187Asp) em heterozigotia numa mulher franco-canadiana de 33 anos com duas molas hidatiformes completas androgenéticas e três nados-vivos; a mãe, também heterozigota, não tinha problemas de fertilidade, e a associação é tentativa [9, 56]. O OMIM regista ainda, na categoria de associações pendentes, uma mulher sul-asiática com cinco molas completas e homozigotia para p.(Phe167Ser) (Rezaei et al. 2024) [9].

A variante somática c.402C>G p.(Cys134Trp) foi encontrada nos quatro tumores de células da granulosa do tipo adulto do estudo índice e em 86 de 89 tumores adicionais (97%), em 3 de 14 tecomas (21%) e em 1 de 10 tumores juvenis (10%), e esteve ausente em 49 outros tumores do estroma e cordões sexuais e em 329 tumores do ovário e da mama [25]. O GeneReviews e o compêndio citam 90–95% dos tumores [1, 2]. Esta variante não predispõe de forma hereditária e não causa BPES [1]; a mesma alteração está registada como germinativa no ClinVar por um único submissor, com classificação de significado incerto [48]. O manual de genómica oncológica da ESMO (European Society for Medical Oncology) recomenda, para fins diagnósticos, testar FOXL2 (somático) e DICER1 (somático e germinativo) nos tumores do estroma e cordões sexuais [57], dada a existência de predisposição germinativa por DICER1. O tumor de células da granulosa e o carcinoma do endométrio figuram entre as anomalias ocasionais listadas na BPES, sem frequência estimada [4].

2.9. Modificadores

As fontes consultadas não descrevem modificadores genéticos validados da IOP na BPES. A variabilidade da idade de início entre irmãs com a mesma variante [2, 27, 49] e a diferença histológica entre ovários com o mesmo tipo de variante [43] indicam a intervenção de fatores não identificados.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Malformação palpebral

A malformação palpebral está presente ao nascimento em todos os indivíduos afetados [1]. Compõe-se de quatro sinais major. A blefarofimose é o estreitamento horizontal da fenda palpebral, que no adulto mede cerca de 20–22 mm, contra 25–30 mm na população não afetada [1, 19]. A ptose é a descida da pálpebra superior, com estreitamento vertical da fenda; a gravidade classifica-se pela descida em ligeira (2 mm), moderada (3 mm) ou grave (4 mm ou mais) [1]. O epicanto inverso é uma prega cutânea que nasce da pálpebra inferior e se dirige para dentro e para cima [1, 2]. O telecanto é o deslocamento lateral dos cantos internos com distância interpupilar normal; no adulto, uma distância intercantal superior a 35–36 mm ou uma razão entre a distância intercantal e a interpupilar superior a cerca de 0,65 apoiam o diagnóstico [1].

A anatomia palpebral tem outras particularidades. Em 10 indivíduos com BPES confirmada molecularmente, todos tinham deslocamento lateral do ponto lacrimal inferior por deslocamento temporal de toda a pálpebra inferior, o que constitui um marcador anatómico diagnóstico; foi descrito mais um caso isolado [1, 58]. As pálpebras são displásicas, com pregas palpebrais ausentes ou mal formadas e pele periocular fina; o bordo da pálpebra superior tem forma em S e a pálpebra inferior tem concavidade anómala, com ectrópio lateral [1, 59, 60]. A drenagem nasolacrimal pode estar comprometida por deslocamento, duplicação ou estenose dos pontos lacrimais, e foi descrita em 18% de uma série australiana [1, 61]. Os parâmetros cirúrgicos usados para quantificar a ptose são a altura da fenda palpebral, normalmente de 8–11 mm; a distância entre o reflexo corneano e o bordo palpebral superior (MRD1, marginal reflex distance 1), normalmente de 4–5 mm e na BPES de cerca de 1 mm; e a função do elevador, normalmente superior a 15 mm e na BPES por vezes de cerca de 4 mm [19]. Numa família chinesa de 3 gerações, a função do elevador era de 2–8 mm nos afetados e de 10–17 mm nos não afetados, e um doente tinha atingimento unilateral, só com ptose [40].

Para compensar a ptose, a criança recruta o músculo frontal, o que produz enrugamento da fronte e sobrancelhas elevadas, e inclina a cabeça para trás com o queixo elevado; estas posturas dão o aspeto facial característico [1]. Elabjer et al. (2026) descreveram num lactente de 4,5 meses com ptose bilateral grave um comportamento compensador novo, a elevação das duas pálpebras com o dorso dos punhos para fixar rostos, que cessou após suspensão frontal [62]. Outros traços craniofaciais frequentes são a raiz nasal larga, sobrancelhas espessas e muito arqueadas, de altura vertical aumentada, e orelhas de implantação baixa, por vezes com desenvolvimento incompleto em concha [1, 2, 4].

3.2. Comorbilidades oftalmológicas

Estrabismo, erros refrativos e ambliopia são mais frequentes na BPES do que na população geral [1]. A maior série é a revisão retrospetiva de 204 doentes do Moorfields Eye Hospital (Londres), publicada em 2003, com história familiar AD em 94 (46%) [17]. Os resultados desta coorte e de uma série australiana estão na tabela seguinte.

Fontes: Dawson et al. 2003 e Beckingsale et al. 2003 [17, 61]. Estas séries descrevem doentes referenciados a centros terciários e acompanhados após o diagnóstico, e não a frequência na população com BPES.

Na série australiana, o astigmatismo não aumentou o risco de ambliopia, e os doentes com ptose grave operados com mediana de 2 anos tiveram menos ambliopia do que os com ptose moderada operados com mediana de 5 anos [61]. A ambliopia associa-se mais à ptose assimétrica, mas ocorre também com ptose bilateral [4]. Na ptose em geral, a ambliopia resulta sobretudo do estrabismo ou do erro refrativo; a ptose só a causa diretamente quando obstrui o eixo visual [47]. Lin et al. (2023) descreveram uma mãe e um filho com a expansão c.672_701dup, anisometropia, miopia patológica unilateral e ambliopia unilateral; o filho, de 6 anos, tinha catarata subcapsular posterior unilateral, fenda vertical de 3 mm, função do elevador de 2 mm e distância intercantal de 33 mm, e foi operado à ptose, ao epicanto e à catarata [63]. Na família chinesa de Shen et al. (2025), todos os afetados tinham astigmatismo elevado, nenhum tinha estrabismo, e uma mulher de 65 anos tinha miopia elevada (−15,5 e −16,25 dioptrias) [40]. As anomalias oculares ocasionais incluem microftalmia, microcórnea, triquíase, coloboma do disco ótico, disgenesia trabecular, hipoplasia congénita do nervo ótico, catarata e vasculatura fetal persistente [4].

3.3. Glândula lacrimal

A hipoplasia e a agenesia da glândula lacrimal fazem parte do fenótipo. O manual de Smith regista glândulas lacrimais ausentes em 52% e hipoplásicas em 33%, com produção lacrimal reduzida [4]. Duarte et al. (2017) estudaram 21 doentes (10 do sexo feminino e 11 do masculino, idade média de 15 anos, intervalo de 2 a 39) de três centros brasileiros e um português e encontraram agenesia bilateral da glândula lacrimal em 9 (42,8%) e unilateral em 2 (9,5%); nos doentes com glândula mensurável, o volume mediano era de 0,22 cm³ no olho direito e 0,24 cm³ no esquerdo, contra 0,54 e 0,53 cm³ em controlos da mesma idade. Os autores concluíram que a alacrimia não é incidental e recomendaram avaliar a produção lacrimal (teste de Schirmer, menisco lacrimal, queratopatia ponteada), sobretudo antes da cirurgia da ptose [18].

3.4. Função ovárica

A IOP tem penetrância reduzida e dependente da idade, com variabilidade inter e intrafamiliar [1]. Os caracteres sexuais secundários são habitualmente normais. Uma minoria das mulheres tem amenorreia primária, definida como ausência de menarca aos 15 anos por disfunção ovárica; a maioria tem menarca normal, seguida de oligomenorreia e de amenorreia secundária de pelo menos 4 meses, e pode ser fértil no início antes de desenvolver resistência às gonadotrofinas ou falência ovárica [1, 4]. Está documentado pelo menos um caso de falência ovárica primária na primeira infância [4]. A ecografia pélvica pode mostrar útero hipoplásico, ovários pequenos, volume ovárico reduzido ou contagem baixa de folículos antrais (CFA, folículos de 2–10 mm), e a avaliação hormonal mostra FSH e hormona luteinizante (LH) elevadas, estradiol baixo e progesterona baixa [1]. Nas descrições mais antigas, as mulheres com tipo I tinham irregularidades menstruais ou amenorreia, gonadotrofinas elevadas, útero hipoplásico e ovários em fita [4].

As séries de casos com dados hormonais mostram que a reserva ovárica pode estar diminuída antes da falência e que os marcadores não preveem a resposta. Na série de Bonus et al. (2021), uma mulher de 34 anos tinha AMH de 0,66 ng/mL e CFA de 8–11; das duas irmãs de 25 e 23 anos, uma tinha AMH de 3,0 ng/mL e a outra afrontamentos aos 23 anos, com FSH de 29,5–30,1 mUI/mL; em ambas, os ciclos de estimulação foram cancelados por ausência de resposta [27]. Yu et al. (2021) descreveram duas mulheres de 32 anos com infertilidade primária, AMH baixa e CFA discordante, mais elevada do que a AMH faria prever [44]. Uma família chinesa de três gerações, descrita numa pré-impressão, teve menopausa aos 40–41 anos em duas gerações e IOP grave aos 26 anos na geração seguinte [51]. As fontes consultadas não fornecem uma curva de penetrância da IOP por idade; o compêndio de 2026 assinala a falta de seguimento endócrino como limitação dos dados disponíveis [2].

3.5. Eixo hipotálamo-hipofisário

FOXL2 é expressa na hipófise anterior [2]. Castets et al. (2020) estudaram 10 doentes com hipopituitarismo congénito e anomalias palpebrais (BPES típica em 4 e anomalias ligeiras em 6) e encontraram variante FOXL2 em 3, todos com BPES típica; o fenótipo hipofisário ia do défice isolado de hormona de crescimento (GH) ao défice hipofisário completo, a morfologia hipofisária de normal a haste interrompida, e um painel de 20 genes de hipopituitarismo foi negativo [1, 64]. Lin et al. citam portadores da expansão c.672_701dup com défice de GH, hidronefrose congénita, CIV e síndrome de Duane, em atribuição indireta [63]; o OMIM regista a BPES com síndrome de retração de Duane como entidade incluída na entrada 110100, a partir de uma menina de 18 meses com BPES esporádica, síndrome de Duane bilateral de tipo 1 e a expansão de +10 alaninas (Vincent et al. 2005) [8, 9]. Estes dados provêm de séries pequenas e não permitem estimar a frequência do hipopituitarismo na BPES.

3.6. Outros sistemas

A inteligência é habitualmente normal, exceto quando uma microdeleção engloba o gene e genes vizinhos [1, 47]. Pode haver hipotonia variável no início da vida [4]. Estão descritas como anomalias ocasionais a cardiopatia congénita e a hidronefrose congénita [4]. Na BPES plus, somam-se atraso do desenvolvimento, microcefalia, atraso da fala, CIV, fenda palatina e sinais esqueléticos subtis [1, 13]. Uma criança de 7 anos com BPES, hipotiroidismo congénito e braquidactilia, incluída numa revisão cirúrgica, tinha uma comunicação interauricular que encerrou espontaneamente aos 3 anos [19].

3.7. História natural e doença tratada

A malformação palpebral não progride; o risco funcional dominante na infância é a ambliopia, que pode levar a perda visual permanente se a ptose grave ou os erros refrativos não forem tratados [1, 61]. As séries cirúrgicas descrevem doentes tratados, com melhoria das medidas palpebrais, e não a evolução sem cirurgia [19]. Na IOP sem tratamento hormonal, a diretriz de 2024 associa a perda de estrogénios a menor esperança de vida, sobretudo por doença cardiovascular, a osteoporose e fratura e a défice cognitivo e demência; com TH até à idade habitual da menopausa, estes riscos reduzem-se [20]. O resumo do Orphanet descreve prognóstico bom e esperança de vida normal [10].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente, a BPES suspeita-se perante fendas palpebrais curtas e estreitas com ptose bilateral, epicanto inverso e telecanto, presentes desde o nascimento [1]. A história familiar compatível com herança AD, com homens e mulheres afetados em várias gerações, apoia o diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui, porque parte dos casos resulta de variante de novo e os familiares ligeiramente afetados podem não ter sido reconhecidos [1]. Hariram et al. (2025) descreveram um recém-nascido de termo com os quatro sinais e expansão de polialanina, em que o diagnóstico molecular exigiu atenção aos limites da sequenciação de nova geração (NGS) [65]. Na criança pequena, a postura com o queixo elevado, a contração do músculo frontal e, raramente, comportamentos como levantar as pálpebras com as mãos sinalizam ptose que interfere com a visão [1, 62].

Na rapariga e na mulher, o achado palpebral, mesmo já corrigido cirurgicamente, deve levar a perguntar pela menarca, pela regularidade dos ciclos e pela fertilidade [1, 2]. O caso polaco descrito na secção 10 mostra que uma doente pode ter três cirurgias palpebrais na infância sem que o diagnóstico de BPES seja feito, apesar de o pai e duas irmãs terem o mesmo fenótipo, e chegar à consulta só aos 18 anos por amenorreia secundária [49]. Na série de Bonus et al., o diagnóstico de uma mulher de 34 anos, com pai e avó paterna afetados e cirurgia de ptose aos 5 anos, só foi feito na consulta de criopreservação de ovócitos [27]. A infertilidade ou a IOP numa mulher com ptose congénita operada, ou numa família em que a ptose se transmite sobretudo pelos homens, são contextos de suspeição [3, 52].

No adulto do sexo masculino, o reconhecimento faz-se em regra por ocasião do diagnóstico de um filho, e a fertilidade masculina não está afetada [3, 4].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a BPES. O diagnóstico é clínico ao nascimento, pelo exame físico [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios clínicos de consenso publicados para a BPES [1]. O GeneReviews considera sugestivos os quatro achados oftálmicos presentes ao nascimento (blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto), a disfunção ovárica dependente da idade nas mulheres e a história familiar compatível com herança AD, sublinhando que a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em FOXL2 ou no seu domínio regulador; uma VUS em heterozigotia não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. As medidas de apoio estão na tabela seguinte.

5.2. Diagnóstico da IOP nas mulheres com BPES

A diretriz ESHRE/ASRM/CRE-WHiRL/IMS de 2024 define a IOP pela perda da atividade ovárica antes dos 40 anos, com amenorreia ou ciclos irregulares, gonadotrofinas elevadas e estradiol baixo, e designa como menopausa precoce a que ocorre entre os 40 e os 44 anos [20]. O diagnóstico exige alteração menstrual (oligo ou amenorreia) durante pelo menos 4 meses e FSH acima de 25 UI/L; a repetição da FSH após 4–6 semanas só é necessária se houver incerteza, o que altera a exigência da versão de 2015–2016 de duas medições; a FSH pode ser medida sem dia fixo do ciclo; a gravidez deve ser excluída; e a contraceção hormonal pode mascarar o quadro e obrigar à sua suspensão [20]. O estradiol não é critério diagnóstico. A AMH não deve ser usada como teste primário, mas pode ajudar quando a FSH é inconclusiva, e não deve ser usada por rotina para prever a IOP [20]. O GeneReviews de 2026, que remete para a diretriz da ESHRE, ainda enumera FSH acima de 25 UI/L em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo, LH elevada, estradiol abaixo de 50 pg/mL em duas ocasiões e progesterona baixa [1]. O resumo do Orphanet usa um critério anterior, de amenorreia superior a 6 meses antes dos 40 anos com FSH acima de 40 UI/L [10]. A tabela resume estas diferenças.

A diretriz recomenda o cariótipo e a pesquisa da pré-mutação de FMR1 em todas as mulheres com IOP não iatrogénica, e o teste por NGS após aconselhamento [20]. Numa mulher com BPES e variante FOXL2 confirmada, a causa da IOP está identificada; a diretriz não discute a aplicação do cariótipo e da pesquisa de FMR1 a este cenário, e a decisão cabe à equipa clínica. Quando o diagnóstico de BPES não está confirmado molecularmente, a investigação completa da IOP segue a diretriz, incluindo a pesquisa da pré-mutação do X frágil [20, 66]. A diretriz recomenda ainda anticorpos anti-21-hidroxilase quando a causa é desconhecida e a hormona tireoestimulante (TSH) no diagnóstico [20].

5.3. Testes moleculares por ordem

FOXL2 é o único gene conhecido de BPES típica [1, 2]. O teste de gene único começa pela sequenciação, que deteta variantes frameshift, missense, nonsense, stop-loss e pequenas indels em fase; uma fração importante das variantes codificantes são expansões de polialanina, e os métodos devem ser otimizados porque podem escapar à sequenciação dirigida padrão [1]. Se não for encontrada variante, segue-se a análise de CNV dirigida ao gene ou genómica, para deleções do gene inteiro ou da região reguladora; as translocações detetam-se por cariótipo convencional ou OGM e as variantes estruturais complexas por OGM ou sequenciação de leituras longas [1]. Um painel multigénico com FOXL2 e os genes do diagnóstico diferencial identifica a causa limitando as VUS em genes que não explicam o fenótipo; os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios [1]. O exoma, ou o genoma, é a alternativa quando o fenótipo é atípico; o ACMG e a Academia Americana de Pediatria recomendam-nos como teste de primeira ou segunda linha nas crianças com atraso do desenvolvimento, défice intelectual ou anomalias congénitas múltiplas [1]. O genoma pode detetar variantes não codificantes e reguladoras extragénicas, mas as variantes estruturais crípticas ou complexas, os rearranjos equilibrados e as disrupções reguladoras de longo alcance podem escapar ao genoma de leituras curtas [1].

A estratégia do laboratório de Gante combina a sequenciação de Sanger de toda a grelha de leitura aberta de FOXL2, com três pares de primers sobrepostos e 5% de dimetilsulfóxido por a região ser rica em GC, e a MLPA com o kit P054 (MRC Holland), que tem 3 sondas na região codificante de FOXL2, 4 em ATR (exões 1, 4, 22 e 47) e 5 na região PISRT1 a montante; as deleções são dimensionadas por arrays dirigidos e PCR quantitativa [2]. A MLPA desenhada para a região FOXL2 deteta também deleções não codificantes que se sobrepõem à SRO [1]. Bunyan et al. descreveram um ensaio de PCR fluorescente para as expansões de polialanina, de custo baixo e fiável, e mostraram que mais de metade das variantes da sua coorte eram frameshift num hotspot detetável com um único par de primers [2, 52].

Fonte: GeneReviews 2026, Tabela 1, com dados da HGMD (Human Gene Mutation Database) e da literatura [1]. As percentagens são proporções das variantes patogénicas identificadas por cada método e não a sensibilidade clínica do teste; várias deleções de genes contíguos não entram nestes cálculos [1].

5.4. Limites dos testes

Cerca de 12% dos doentes com diagnóstico clínico de BPES ficam sem diagnóstico molecular [2, 46]. Um teste negativo não exclui a doença. Os limites conhecidos são os seguintes. Primeiro, a região é rica em GC e a perda alélica (allelic drop-out) na PCR pode falsear a sequenciação: numa família polinésia multigeracional, a sequenciação de Sanger e a MLPA foram negativas durante anos, e o genoma de vários familiares revelou a expansão c.672_701dup a cossegregar com a doença [2]. Segundo, as expansões de polialanina podem não ser chamadas pela NGS de leituras curtas, como mostrou o caso neonatal de Hariram et al. [1, 65]. Terceiro, a maioria dos fluxos de diagnóstico não interroga o promotor [2]. Quarto, as translocações equilibradas, cujos pontos de quebra se situam a montante do gene sem interromper a sequência codificante, não alteram o número de cópias nem a sequência do gene e exigem cariótipo, OGM ou leituras longas [1, 2]. Quinto, o mosaicismo parental de baixo nível pode não ser detetado no DNA de leucócitos [1]. As perspetivas descritas pelos autores do compêndio incluem a sequenciação de leituras longas dirigida, o OGM e o genoma de leituras curtas e longas para variantes estruturais complexas e não codificantes [2].

5.5. Interpretação de variantes e relatório

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_023067.4), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do cDNA e da proteína, as coordenadas genómicas com a versão do genoma, a zigosidade e a classe ACMG/AMP; para CNV e rearranjos, os limites e o método. O compêndio de 2026 submeteu as variantes ao LOVD e ao ClinVar e propôs especificações do critério ACMG PP4 (especificidade fenotípica) para a BPES: PP4 de força de apoio quando a BPES é descrita e avaliada por um médico e distinguida de ptose inespecífica; PP4 de força moderada quando o fenótipo é confirmado por um oftalmologista perito; e PP4 de força forte quando, além disso, a FSH e a AMH apoiam o diagnóstico de IOP [1, 2]. A especificidade do fenótipo e a penetrância completa da malformação palpebral tornam a segregação familiar informativa: uma variante presente num familiar sem malformação palpebral é, salvo o alelo recessivo e a variante com efeito de dose descritos, argumento contra a patogenicidade. As variantes comuns c.501C>T, c.536C>G, c.647C>T e c.869C>A são benignas ou provavelmente benignas e não devem ser reportadas como causais [2].

5.6. Avaliação dos pais e da família

Num caso simplex, os pais devem ser testados para a variante; se o probando tiver um rearranjo 3q23, os pais devem fazer cariótipo para pesquisa de translocação equilibrada ou de variante estrutural complexa [1]. Na BPES com défice intelectual sem rearranjo envolvendo FOXL2, devem considerar-se KAT6B e ADNP [4].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante ou o rearranjo familiar, é possível o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT, preimplantation genetic testing) [1, 10]. O diagnóstico ecográfico pré-natal da malformação palpebral não é descrito nas fontes consultadas.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Síndromes com blefarofimose ou ptose

O fenótipo ocular característico e a ausência de manifestações extraoculares, à exceção da IOP, permitem distinguir a BPES de outras condições em que a ptose ou a blefarofimose são proeminentes [1]. A tabela seguinte reúne os diferenciais principais.

6.2. Outras causas de ptose

As ptoses adquiridas ou progressivas distinguem-se pela história. As causas a considerar incluem trauma, síndrome de Horner e paralisia do III par; doenças mitocondriais (oftalmoplegia externa progressiva crónica, encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral, ou MELAS, e síndrome de Kearns-Sayre); distrofia miotónica; miastenia; distrofia muscular oculofaríngea (PABPN1, mais prevalente na população franco-canadiana); fibrose congénita dos músculos extraoculares (PHOX2A); e síndromes como Aarskog (FGD1), Baraitser-Winter (ACTB, ACTG1), pterígio múltiplo, neurofibromatose tipo 1, Noonan, Saethre-Chotzen (TWIST1), Smith-Lemli-Opitz (DHCR7) e Wiedemann-Steiner (KMT2A) [47]. A síndrome de Kabuki (KMT2D, KDM6A) tem fendas palpebrais longas, o oposto da blefarofimose, e a síndrome de Fraser (FRAS1) tem criptoftalmia [47]. A abordagem clínica da ptose inclui heredograma de três gerações com ptose e doença neurológica, distinção entre ptose congénita e adquirida, pesquisa de progressão e de fatigabilidade (a ptose congénita não progride), de fraqueza muscular e disfagia, exame da motilidade ocular e da pupila, medição das fendas palpebrais do canto interno ao externo, fundoscopia, pesquisa de miotonia e de dismorfias, e auscultação cardíaca; cerca de 6% das ptoses têm fenómeno de Marcus Gunn [47]. Os testes de DNA estão disponíveis para as doenças mitocondriais, a distrofia miotónica, a BPES e a distrofia oculofaríngea; anticorpos ou prova farmacológica para a miastenia; creatina cinase; e análise genómica (microarray, painel, exoma ou genoma) se houver suspeita sindrómica [47].

6.3. A fenocópia por COLEC10

Al Khathami e Al Ghamdi (2025) descreveram uma mulher saudita de 41 anos, filha de pais consanguíneos, com blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto bilaterais, acuidade visual de 20/60, astigmatismo miópico elevado e queratocone bilateral de grau II de Amsler-Krumeich. A sequenciação de FOXL2 foi negativa e o exoma identificou a variante homozigótica COLEC10 NM_006438.5:c.311G>T p.(Gly104Val) (NM_006438.4 no artigo original; transcrito MANE Select NM_006438.5, NC_000008.11:g.119102366G>T), associada à síndrome 3MC de herança AR; a avaliação endócrina não mostrou IOP e a conduta oculoplástica foi conservadora [6, 69]. O artigo refere um filho afetado sem genotipagem relatada, o que é difícil de conciliar com herança recessiva; o caso serve para mostrar que um fenótipo palpebral semelhante à BPES com FOXL2 negativo justifica testes alargados [69].

6.4. Diferencial da insuficiência ovárica prematura

Quando a IOP precede o reconhecimento da BPES, ou numa mulher com BPES sem variante FOXL2 identificada, o diferencial é o da IOP em geral, incluindo a IOP por pré-mutação do X frágil. Incluem-se a síndrome de Turner e o mosaicismo 45,X/46,XX de baixo nível (com a perda de um X a aumentar com a idade, de 1,5–2,5% das células nas pré-púberes para cerca de 4,5–5% depois dos 75 anos, e média de 5,50% de células com um X na IOP contra 2,42% nos controlos), os rearranjos do X na região crítica Xq26.2–Xq28, a pré-mutação de FMR1 (cerca de 20% das portadoras têm menopausa antes dos 40 anos, contra 1% da população, com risco maior entre 80 e 100 repetições CGG; cerca de 2% das IOP esporádicas idiopáticas e 14% das familiares têm pré-mutação), a IOP após quimioterapia ou radioterapia (1 em 6 sobreviventes de cancro infantil numa série de 100), a galactosemia clássica, as variantes inativadoras do recetor da FSH e a poliendocrinopatia autoimune tipo 1 (AIRE) [20, 66]. A diretriz de 2024 lista a BPES entre as síndromes associadas a IOP e indica que, numa coorte finlandesa de mais de 5000 mulheres com IOP (1988–2017), 15,9% tinham pelo menos outra doença congénita [16]. A IOP não sindrómica por FOXL2, sem malformação palpebral, é rara (secção 2.8) [1, 54].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Organização dos cuidados e recomendações disponíveis

Não existem diretrizes de prática clínica específicas da BPES; o GeneReviews recomenda cuidados de suporte multidisciplinares, com genética clínica, aconselhamento genético, oftalmologia pediátrica, cirurgia oculoplástica, endocrinologia pediátrica ou de adultos, endocrinologia da reprodução, ginecologia e psicologia, e remete a gestão da IOP para as recomendações internacionais, em particular a diretriz da ESHRE atualizada em 2024 [1]. A cirurgia oculoplástica não tem consenso formal; a síntese mais recente é a revisão sistemática de Wojciechowska et al. (2026), que incluiu 34 estudos publicados entre 2010 e agosto de 2025, na maioria séries retrospetivas pequenas [19]. A tabela do GeneReviews resume o tratamento das manifestações.

7.2. Tratamento oftalmológico não cirúrgico

A correção dos erros refrativos, o tratamento do estrabismo e a oclusão para a ambliopia são prioritários, porque a ambliopia grave e a perda visual permanente são as consequências evitáveis da BPES [1]. Na ptose em geral, a ambliopia trata-se antes da cirurgia palpebral, exceto quando a pálpebra obstrui a pupila; na ptose grave, a revisão oftalmológica regular garante que a pálpebra não ocupa o eixo visual [47]. Na série de Londres, 65% das crianças com ambliopia unilateral fizeram oclusão [17]. A hipoplasia ou agenesia da glândula lacrimal justifica avaliar a produção lacrimal antes da cirurgia da ptose, porque a elevação da pálpebra aumenta a exposição da córnea [18]. Antes da cirurgia, deve evitar-se esfregar os olhos, para proteger a córnea [1].

7.3. Cirurgia palpebral: indicação e momento

A reconstrução palpebral tem indicação funcional, para melhorar a visão, e estética [4]. O momento depende do risco visual. O resumo do Orphanet indica cantoplastia medial aos 3–5 anos e correção da ptose cerca de um ano depois, com correção da ptose grave antes dos 3 anos [10]. Beckingsale et al. (2003) recomendaram corrigir a ptose grave antes dos 3 anos e as restantes antes dos 5 anos, com base em menor ambliopia nos doentes operados mais cedo [61]. A revisão de 2026 descreve intervenção nos primeiros 10–16 meses quando a ptose grave compromete o desenvolvimento visual e cirurgia precoce da ptose quando a MRD1 é de 1 mm ou menos, mesmo nos dois primeiros anos; quando o eixo visual não está ameaçado, a cirurgia aos 4–7 anos dá bons resultados [19]. Nas séries, a cirurgia foi feita a partir dos 16 meses, a maioria antes dos 5 anos, e as idades variaram entre 6 meses e 89 anos, com predomínio de crianças de 2 a 10 anos e de cirurgias de revisão nos adultos [19]. Yılmaz et al. (2026) compararam 20 crianças turcas operadas em dois tempos (epicantoplastia Y–V seguida de suspensão frontal com silicone), 11 delas antes dos 24 meses, e observaram melhoria comparável das medidas aos 6 meses nos dois grupos etários, com complicações de grau I em 5 (25%), resolvidas de forma conservadora [71].

7.4. Técnicas e sequência

O tratamento faz-se habitualmente em dois tempos. No primeiro, corrige-se o epicanto e o telecanto para aumentar o comprimento horizontal da fenda, por plastia em duplo Z de Mustardé, plastia Y–V, técnica C-U, dupla fixação em lambda (LDFT, lambda double-fixation technique) ou redistribuição cutânea, com encurtamento ou fixação transnasal do tendão cantal medial e, nos casos avançados, cantoplastia lateral [19, 72]. No segundo tempo, 6–12 meses depois da cantoplastia medial, tipicamente entre os 3 e os 5 anos, corrige-se a ptose por encurtamento do elevador ou, mais frequentemente, por suspensão ao frontal [19, 59]. A função do elevador é o parâmetro que orienta a escolha: com função má, presumida no lactente em que não pode ser medida, prefere-se a suspensão frontal; com função superior a 4 mm, pode usar-se a ressecção do elevador [19]. Na ptose grave, alguns autores corrigem primeiro a ptose e só depois o telecanto [19]. A correção do mau posicionamento da pálpebra inferior, com reinserção ao tendão cantal medial, evitou epífora persistente nos 10 doentes de Decock et al. [19, 58].

A cirurgia num só tempo usa-se sobretudo na blefarofimose ligeira a moderada; reduz o número de cirurgias e internamentos e antecipa a reabilitação visual, mas é mais longa, exige hipercorreção planeada e sofre de vetores de força opostos que podem levar a correção insuficiente [19]. Swaify et al. (2025) compararam 11 crianças operadas num tempo e 13 em dois tempos e obtiveram resultados comparáveis, sugerindo o tempo único na ptose grave e os dois tempos na blefarofimose grave [73].

7.5. Resultados das séries cirúrgicas

Não há ensaios clínicos aleatorizados na cirurgia da BPES. A tabela seguinte reúne estudos selecionados, específicos da BPES, da revisão de 2026 e da literatura recente.

As séries são retrospetivas, pequenas e heterogéneas nas medidas, com seguimento curto e gravidade raramente graduada [19]. Não é possível comparar técnicas entre estudos, porque as populações diferem em idade, gravidade e função do elevador, e várias séries excluíram a ptose grave. Os resultados descrevem alterações de medidas anatómicas; a acuidade visual e a ambliopia foram raramente relatadas. As complicações descritas incluem lagoftalmo, irregularidade do contorno, infeção, granuloma e cicatriz medial, com mais inflamação e extrusão nos materiais sintéticos [19]. Para Yılmaz et al. e Swaify et al., reportam-se as conclusões dos autores, sem os valores numéricos das comparações.

7.6. Insuficiência ovárica prematura: terapêutica hormonal

A gestão da IOP na BPES não difere da IOP de outras causas e segue a diretriz ESHRE/ASRM/CRE-WHiRL/IMS de 2024, com 145 recomendações (92 baseadas em evidência e 53 pontos de boa prática, GPP, good practice points), literatura até 30 de janeiro de 2024 e graduação GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [1, 20]. A diretriz recomenda TH até à idade habitual da menopausa para prevenção primária, com ou sem sintomas (recomendação forte, evidência muito baixa), porque a IOP sem TH se associa a menor esperança de vida, sobretudo por doença cardiovascular, e a maior risco de osteoporose, de fratura e de défice cognitivo e demência [20]. Os livros de genética clínica indicam TH pelo menos até aos 50 anos [66]. O GeneReviews acrescenta que a TH deve ser supervisionada por um endocrinologista e que o atraso no início aumenta o risco de osteoporose e de doença cardiovascular, agravado pelo tabagismo e pelo consumo excessivo de álcool [1].

Os princípios da TH na IOP segundo a diretriz são os seguintes [20]. Com útero intacto, o progestagénio é obrigatório, e a sua dose aumenta com doses mais altas de estrogénio. A TH não é contraceção; como pode haver atividade ovárica intermitente e conceção natural, a contraceção é recomendada às mulheres que não desejam engravidar, e o regime sequencial é preferível quando se deseja uma gravidez natural. A contraceção oral combinada (ACO) é uma alternativa, preferindo-se nesse caso o regime contínuo ou prolongado; os livros de genética clínica preferem a TH, porque a pílula também produz um ciclo artificial mas impede a ovulação [66]. A enxaqueca não contraindica a TH; com aura, prefere-se a via transdérmica. As preparações hormonais manipuladas ditas «bioidênticas» não são recomendadas. Não há evidência de aumento do cancro da mama em relação a mulheres da mesma idade sem IOP. Aos cerca de 50 anos, reavalia-se a necessidade de manter a terapêutica. A TH deve ser evitada nos tumores hormonodependentes, incluindo o tumor de células da granulosa do ovário (recomendação forte) [20].

A tabela seguinte apresenta as doses da diretriz para a IOP, comparadas com as doses baixas ou padrão da TH pós-menopáusica habitual. Os nomes são as denominações comuns internacionais na forma do INFARMED; os nomes comerciais variam por país e não são indicados, porque os resumos das características do medicamento (RCM) nacionais não foram consultados.

O objetivo é um estradiol sérico na faixa fisiológica de cerca de 200–400 pmol/L, que se atinge habitualmente com adesivos de 50–100 µg, 2–4 doses de gel ou 2–3 mg, 2–3 pulverizações, ou 2–4 mg orais, estes últimos com estrona supra-fisiológica; as doses baixas da TH pós-menopáusica habitual são insuficientes para proteger o osso [16]. Na América do Norte, 0,5 mg de estradiol oral é considerado dose baixa, 1 mg dose padrão e 2 mg dose alta [16]. A diretriz admite como opção de progestagénio o sistema intrauterino de levonorgestrel [16]. O rótulo norte-americano dos comprimidos de estradiol inclui a indicação «hipoestrogenismo por hipogonadismo, castração ou falência ovárica primária», com dose inicial habitual de 1–2 mg por dia, ajustada aos sintomas, e dose mínima eficaz de manutenção determinada por titulação; com útero, deve associar-se um progestagénio [75].

7.7. Indução pubertária

Nas raparigas com IOP sem desenvolvimento pubertário espontâneo, a diretriz recomenda iniciar estradiol a partir dos 11 anos, em dose baixa com aumento gradual ao longo de 2–3 anos (recomendação forte); a via transdérmica pode ser preferida; a ACO não deve ser usada para induzir a puberdade; e o progestagénio cíclico introduz-se após cerca de 2 anos de estrogénio ou quando surge hemorragia de disrupção [20]. A diretriz integral cita FOXL2 entre as causas raras de IOP que podem exigir indução pubertária [16].

Fonte: diretriz ESHRE 2024, Tabela X [16]. Os adesivos mais pequenos libertam 25 ou 50 µg/dia, e a equivalência das frações de adesivo não está estabelecida [16].

7.8. Saúde óssea, cardiovascular, cognitiva e sexual

A diretriz recomenda absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) no diagnóstico de IOP; se for normal e a TH adequada, a repetição antes de 5 anos tem valor baixo; com osteopenia ou osteoporose, repete-se a cada 1–3 anos [20]. O cálcio e a vitamina D são condicionalmente recomendados quando a ingestão ou o estado forem inadequados; a TH é o tratamento recomendado para a densidade óssea, e o atraso no início e a não adesão devem ser evitados; os bifosfonatos só devem ser usados com especialista e com cautela se houver desejo de gravidez [20]. O GeneReviews recomenda evitar fármacos que reduzem a densidade óssea, como os glucocorticoides crónicos e certos anticonvulsivantes [1]. O risco cardiovascular está aumentado: a pressão arterial, o peso e o tabagismo avaliam-se pelo menos anualmente, e o perfil lipídico e o rastreio de diabetes fazem-se no diagnóstico; o rastreio de sarcopenia também se faz no diagnóstico [20]. A TSH doseia-se no diagnóstico e de 5 em 5 anos, ou se houver sintomas [20]. A testosterona transdérmica em dose fisiológica pode ser considerada na disfunção do desejo sexual hipoativo; o estrogénio vaginal trata os sintomas geniturinários, e os lubrificantes e hidratantes são uma opção; o laser vaginal não é recomendado [20]. A avaliação psicológica e da qualidade de vida deve ser oferecida a todas as mulheres, e o GeneReviews considera o apoio psicológico parte essencial dos cuidados [1, 20].

7.9. Fertilidade

A IOP reduz substancialmente a probabilidade de conceção natural; nenhuma intervenção comprovadamente aumenta a atividade ovárica; e a doação de ovócitos é uma opção estabelecida [20]. A doação por uma irmã implica, na IOP em geral, risco genético partilhado e mais cancelamentos de ciclo [20]; na BPES, a penetrância completa da malformação palpebral significa que uma irmã sem o fenótipo palpebral não é, em princípio, portadora da variante familiar dominante, embora a reserva ovárica da dadora deva ser avaliada como em qualquer doação. A etiologia da IOP deve ser investigada antes da doação de ovócitos e a função cardiometabólica e tiroideia avaliada antes da gravidez [20]. A FIV (fertilização in vitro) com ovócitos doados fertilizados pelo esperma do parceiro, com transferência embrionária após um regime de TH, é a via descrita nos livros de genética clínica [66].

A preservação da fertilidade deve ser discutida com as mulheres em risco de IOP (GPP); na IOP estabelecida, o pool folicular está esgotado; a criopreservação de ovócitos e de embriões é uma técnica estabelecida, mas não há dados sobre a sua eficácia nas mulheres em risco de IOP [16, 20]. O GeneReviews recomenda referenciação para discutir preservação da fertilidade, se desejada, e o manual de Smith admite a criopreservação de ovócitos nas mulheres com BPES e IOP [1, 4]. O Orphanet recomenda a preservação da fertilidade se a reserva for detetável [10]. As séries publicadas mostram as dificuldades. Na série norte-americana de Bonus et al. (2021), uma mulher de 34 anos fez três ciclos (protocolo flare com microdose e priming com estradiol; depois dois ciclos com antagonista e trigger duplo com 10 000 UI de gonadotrofina coriónica humana, hCG, e leuprorrelina), com 6, 15 e 13 ovócitos colhidos e 1, 3 e 4 ovócitos maduros (metáfase II) vitrificados, num total de 8 maduros em 34, com imaturidade elevada; as duas irmãs mais novas tiveram todos os ciclos cancelados por ausência de resposta, uma delas com AMH de 3,0 ng/mL, sob doses de FSH recombinante de 300–450 UI [27]. Os autores concluíram que AMH detetável e folículos antrais visíveis não garantem resposta, recomendaram referenciação à medicina da reprodução logo após a menarca e registaram que, à data, não havia nados-vivos publicados a partir de ovócitos vitrificados em mulheres com BPES [27].

Na série chinesa de Yu et al. (2021), duas mulheres de 32 anos com IOP e infertilidade primária precisaram de doses totais de gonadotrofinas 2 a 4 vezes superiores às de controlos da mesma idade (doente 1, segundo ciclo: 4050 UI em 11 dias, um ovócito; doente 2: 9600 UI e 8850 UI com citrato de clomifeno, em 21 e 18 dias, com 1 e 3 ovócitos; controlos: 2362 UI em 9,4 dias), com índices de resposta folicular muito inferiores [44]. A primeira doente obteve um blastocisto num ciclo com antagonista e punção diferida para 40 horas após o trigger, com nascimento de uma menina com o mesmo fenótipo palpebral; o texto refere parto às 36 semanas por cesariana após rotura prematura de membranas e a tabela do artigo indica 33 semanas. A segunda doente tinha uma gravidez evolutiva de 29 semanas à data da submissão; ambos os casais recusaram PGT [44]. Os autores descrevem o caso como o primeiro sucesso de FIV com ovócitos próprios na BPES com IOP. Roth e Alvero (2014), citados por Bonus et al., descreveram uma mulher de 30 anos com BPES e IOP que engravidou de gémeos bicoriónicos após inseminação com estimulação gonadotrófica (FSH 300 UI), com pré-eclâmpsia e parto pré-termo; um dos gémeos tinha o fenótipo palpebral [27]. Estes relatos são casos isolados e não definem protocolos de rotina.

7.10. Estado regulamentar

Não existe medicamento com indicação específica para a BPES nos EUA nem na União Europeia. O tratamento farmacológico limita-se à TH da IOP.

Os riscos do WHI referem-se a mulheres pós-menopáusicas mais velhas e não se transpõem para mulheres jovens com IOP, nas quais a TH repõe hormonas que estariam fisiologicamente presentes [20, 75].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (outubro de 2026) com os termos «blepharophimosis», «BPES», «FOXL2», «epicanthus» e «congenital ptosis frontalis», e no Europe PMC para 2025–2026, não identificou fármacos, terapias génicas nem ensaios intervencionais específicos da BPES; o GeneReviews indica igualmente que pode não haver ensaios em curso [1, 76]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência. O ensaio NCT06514612 (oximetazolina a 0,1% em colírio, fase 3, n=234) está indexado como «blefarofimose adquirida», mas estuda a blefaroptose adquirida e está fora do âmbito; os estudos NCT05358002 e NCT04214379 avaliam a cirurgia da ptose congénita grave sem serem específicos da BPES; o NCT04463316, um estudo observacional neerlandês de transição de síndromes genéticas raras (n=600), não inclui a BPES; e o NCT01584297 (cetoconazol no tumor de células da granulosa, terminado com 6 doentes) diz respeito ao tumor somático [76].

Não há processos regulatórios em curso identificados para a BPES na FDA ou na EMA.

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews enumera as circunstâncias a evitar: atrasar a avaliação oftalmológica ou a correção cirúrgica, pelo risco de ambliopia grave e perda visual permanente; esfregar os olhos antes da cirurgia; manter seguimento endócrino ou ginecológico sem avaliar a reserva ovárica, o que pode reduzir as opções reprodutivas; fazer terapêutica hormonal sem supervisão de endocrinologista; atrasar o início da TH; usar fármacos que reduzem a densidade óssea, como os glucocorticoides crónicos e certos anticonvulsivantes; e usar suplementos de fertilidade ou agentes hormonais sem supervisão [1]. A contraceção hormonal prolongada pode mascarar o início da IOP [20].

7.13. Gravidez, perioperatório e transição

A gravidez obtida por doação de ovócitos é de alto risco e deve ser seguida numa unidade obstétrica apropriada; a gravidez natural após IOP idiopática não tem risco obstétrico acrescido [20]. Os casos publicados de gravidez em mulheres com BPES incluem pré-eclâmpsia e parto pré-termo [27, 44]. No período perioperatório da cirurgia palpebral, a produção lacrimal deve ser avaliada antes da correção da ptose [18]; as fontes consultadas não descrevem riscos anestésicos específicos da BPES isolada. A transição da pediatria para os cuidados de adultos deve assegurar a continuidade da vigilância endócrina e de fertilidade das raparigas, que o GeneReviews e o compêndio de 2026 consideram necessária em todas as doentes [1, 2]; as fontes consultadas não descrevem programas de transição específicos da BPES.

7.14. Divergências entre fontes

As divergências com consequência clínica são quatro. Primeiro, a idade da cirurgia: o GeneReviews descreve cantoplastia aos 3–5 anos e ptose um ano depois, enquanto o Orphanet, Beckingsale et al. e a revisão de 2026 antecipam a correção da ptose grave para antes dos 3 anos ou para o primeiro e segundo anos quando a MRD1 é de 1 mm ou menos [1, 10, 19, 61]. Segundo, os critérios da IOP: a diretriz de 2024 exige uma FSH acima de 25 UI/L, enquanto o GeneReviews mantém duas medições e o Orphanet usa FSH acima de 40 UI/L com 6 meses de amenorreia [1, 10, 20]. Terceiro, a dose e a duração da TH: a diretriz recomenda pelo menos 2 mg de estradiol oral ou 100 µg transdérmicos até à idade da menopausa, enquanto o rótulo norte-americano, redigido para a pós-menopausa, recomenda a menor dose pelo menor tempo [20, 75]. Quarto, a vigilância da reserva ovárica: o GeneReviews considera prejudicial o seguimento sem avaliação da reserva, e Bonus et al. e Méjécase et al. recomendam avaliação após a puberdade ou a menarca, enquanto a diretriz da ESHRE não recomenda o uso de rotina da AMH para prever a IOP na população geral [1, 20, 27, 60]. Numa mulher com BPES, em que o risco de IOP é conhecido, a avaliação da reserva tem como finalidade informar decisões de preservação da fertilidade e não diagnosticar a IOP.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A BPES transmite-se de forma autossómica dominante [1]. Mais de metade dos indivíduos diagnosticados tem um progenitor afetado; os restantes têm uma variante de novo em FOXL2, no domínio regulador ou um rearranjo cromossómico 3q23 [1]. Um caso aparentemente isolado pode resultar de não reconhecimento do fenótipo nos familiares, de variante de novo ou de mosaicismo germinativo ou somático-germinativo parental [1, 35, 46, 52]. Beysen et al. (2005) quantificaram um destes casos: duas meias-irmãs afetadas tinham uma deleção de cerca de 188 kb a jusante de FOXL2, herdada de um pai não afetado, em quem cerca de 10% das células germinativas e 5% dos linfócitos do sangue periférico tinham a deleção [8]. A tabela resume os riscos por cenário.

O risco para outros familiares depende do estado dos pais do probando [1]. A penetrância palpebral completa permite, salvo a forma recessiva, identificar clinicamente os portadores; o teste dirigido confirma o estado e é indispensável quando o fenótipo foi corrigido cirurgicamente ou é ligeiro [1, 49].

8.2. O viés de transmissão paterna

Na coorte de Wessex (Reino Unido), 20 das 21 variantes herdadas (95%) eram de origem paterna, havia mais probandos do sexo feminino do que masculino e uma proporção relevante de casos de novo; o possível mosaicismo parental não detetado foi estimado em 7% [52]. Os autores atribuíram o viés à maior atenção clínica dada às mulheres e a um efeito alargado da variante sobre a fertilidade feminina, e sublinharam a importância do rastreio em cascata [52]. A explicação proposta desde 1979 para a transmissão paterna no tipo I é a infertilidade das mulheres afetadas [3, 28]. Para uma mulher afetada, o risco de transmitir a variante a cada filho é de 50%, mas a probabilidade de conceber está diminuída quando há IOP [1, 20].

8.3. Aconselhamento sobre a função ovárica

O aconselhamento não deve assentar na distinção entre tipos I e II. Uma rapariga de uma família classificada como tipo II não deve ser informada de que a fertilidade está assegurada; deve ter avaliação da reserva ovárica, seguimento endócrino e ginecológico e discussão precoce da preservação da fertilidade [1, 2, 5]. O subtipo não se determina geneticamente, e a doente pode ainda ser criança quando a família recebe o diagnóstico; após a puberdade, deve ser referenciada para avaliação da reserva e da resposta ovárica [60]. Fokstuen et al. propuseram para as mulheres em idade fértil um aconselhamento em dois tempos, com uma sessão antes do teste, porque o resultado molecular não permite prever a função ovárica e pode gerar expectativas erradas [31]. As mulheres com BPES devem ser informadas do risco de IOP e da importância da vigilância endócrina, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados e aos pais de crianças afetadas [1].

8.4. Teste em cascata e aconselhamento de menores

O GeneReviews recomenda avaliar os familiares em risco, mais velhos e mais novos, com teste dirigido à alteração familiar e avaliação clínica, para identificar os que precisam de vigilância oftalmológica e, nas mulheres, endócrina [1]. A diretriz de IOP recomenda oferecer aconselhamento e teste aos familiares quando há causa genética identificada, e informar as mulheres da família sobre os sinais de IOP, o efeito de mascaramento da contraceção hormonal prolongada e a hipótese de não adiar a gravidez [16, 20]. Nas crianças, o diagnóstico de BPES é clínico e o teste tem utilidade imediata para o diagnóstico e para a vigilância oftalmológica; a informação sobre o risco ovárico deve ser adaptada à idade e retomada na adolescência, com a própria jovem [1, 31, 60]. No caso polaco, o diagnóstico na probanda levou ao teste da irmã e da meia-irmã, e a meia-irmã de 14 anos, pré-menarca, foi referenciada à consulta de genética [49].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O melhor momento para determinar o risco genético e discutir o teste pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez [1]. Após a identificação da alteração familiar, é possível o diagnóstico pré-natal e o PGT para variantes monogénicas (PGT-M); as perspetivas dos profissionais e das famílias sobre o uso do teste pré-natal numa condição sem défice intelectual podem diferir [1, 10]. Bonus et al. recomendam aconselhar sobre o risco de transmissão e sobre o PGT-M antes da preservação da fertilidade [27]. Nos dois casos de Yu et al., os casais recusaram o PGT, e a criança nascida tinha o fenótipo palpebral [44]. Quando a mulher recorre a ovócitos doados, o risco de transmissão da BPES pela mãe deixa de existir; se o pai for o portador, mantém-se o risco de 50% [1].

8.6. Preservação da fertilidade no plano familiar

A preservação da fertilidade deve ser discutida antes do declínio da reserva, e a diretriz considera não adiar a gravidez nas mulheres em risco de IOP, com a ressalva de que os dados de eficácia são limitados [16, 20]. As séries de casos mostram resistência às gonadotrofinas e baixo rendimento de ovócitos maduros, pelo que a criopreservação deve ser apresentada como opção sem garantia de sucesso [27, 44]. A criopreservação preventiva de tecido ovárico ou de ovócitos em raparigas ou mulheres sem parceiro era, em 2021, pouco usada na BPES e sem sucesso reprodutivo relatado [44].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe uma estimativa populacional de prevalência da BPES com base em registos de nascimentos. O valor mais citado, cerca de 1/50 000 nascimentos, é atribuído pelo GeneReviews a um estudo clínico, radiológico e genético da população indiana e é considerado subestimado por falta de reconhecimento clínico [1, 15]. A diretriz europeia de IOP classifica a BPES na faixa de 1–9/100 000, e o Orphanet regista prevalência desconhecida, de âmbito mundial [10, 16]. As restantes contagens medem coisas diferentes. Mais de 200 famílias tinham sido publicadas até 2022 [4]. O compêndio de Gante reuniu 864 casos índice com defeito molecular identificado, de publicações, bases de dados e diagnóstico de rotina de 2001 a 2024, o que mede a casuística molecular conhecida e não a prevalência [2]. A revisão de Dong et al. reuniu 650 doentes de 548 famílias com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [50]. Nenhum destes números permite estimar a frequência da IOP na BPES, para a qual não há denominadores com seguimento endócrino completo [2].

9.2. Dados por região

Nos EUA, as fontes consultadas descrevem casos clínicos e a experiência de centros de reprodução (Chicago e Pacífico Noroeste), sem dados de frequência [27]. Na Europa, as maiores séries são as do Reino Unido, com 204 doentes no Moorfields Eye Hospital e 177 probandos testados em Wessex, e a casuística de Gante, que constitui o núcleo do compêndio de 2026 com colaboração de Salisbury, Würzburg, Cracóvia, Aberdeen e Lovaina [2, 17, 52]. A primeira descrição de BPES na população polaca, com a variante p.(Leu75Phe), foi publicada em 2019; a variante estava ausente do gnomAD e de mais de 1000 exomas polacos [49]. Na Croácia foi descrito um lactente com BPES herdada e comportamento compensador novo [62].

Os dados de Portugal e do Brasil nas fontes consultadas resumem-se ao estudo de Duarte et al. (2017), com 21 doentes de três centros brasileiros e um português, que descreveu a agenesia ou hipoplasia da glândula lacrimal [18]. As fontes consultadas não fornecem dados de prevalência para Portugal ou para o Brasil, o que não demonstra ausência de dados publicados.

Na Ásia, as séries chinesas descrevem famílias com variantes novas e a revisão de 650 doentes [40, 44, 50, 63], e a estimativa de prevalência mais citada provém da Índia [15]. A forma recessiva publicada ocorreu numa família consanguínea indiana, e outra família indiana mostrou efeito de dose alélica com p.(Glu69Lys); Kaur et al. (2011) observaram que, nos doentes indianos, as variantes se situavam sobretudo a jusante do domínio forkhead [7, 9]. Na Coreia, uma série de 2003 identificou variantes em 5 de 9 famílias e em 3 de 7 casos esporádicos [9]. Foi descrita uma família polinésia multigeracional diagnosticada só por sequenciação de genoma [2]. Uma família chinesa tinha deleção no promotor com polidactilia nos homens afetados [2]. Uma fenocópia por COLEC10 foi descrita na Arábia Saudita, num contexto de consanguinidade [69].

9.3. Variantes fundadoras e recorrentes

Não estão descritas variantes fundadoras de FOXL2. As variantes recorrentes resultam de mutação recorrente em hotspots e não de efeito fundador: a expansão de polialanina c.672_701dup (pelo menos 156 casos índice) e a duplicação c.843_859dup (66 casos índice) ocorrem em populações diferentes [2]. Na revisão de Dong et al., a expansão p.(Ala225_Ala234dup) representava 24,0% (132/549) das ocorrências de variantes [50].

9.4. Populações especiais

Na criança, o risco dominante é a ambliopia, e a cirurgia pode ser necessária no primeiro ou segundo ano de vida [19, 61]. Nas raparigas com menos de 10 anos há pouca evidência para a monitorização longitudinal da capacidade reprodutiva; a partir dos 10 anos, a progressão pubertária deve ser seguida a cada 6–12 meses [1]. Na adolescente, a indução pubertária pode ser necessária [16, 20]. Nas mulheres em idade fértil, a decisão sobre preservação da fertilidade é sensível ao tempo [20, 27]. Na grávida após doação de ovócitos, o risco obstétrico está aumentado [20]. Nos homens, as fontes consultadas não descrevem compromisso da fertilidade, e a transmissão histórica do tipo I fez-se por eles; o fenótipo é o palpebral e oftalmológico, com as manifestações raras comuns aos dois sexos, como o hipopituitarismo [3, 4, 64]. Nos indivíduos com défice intelectual, deve suspeitar-se de deleção de genes contíguos ou de outro diagnóstico [1, 4].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN-EYE, para a malformação palpebral e as comorbilidades oftalmológicas, e a Endo-ERN, com mais de 100 centros em 27 Estados-Membros e na Noruega, cujo grupo temático 7 (desenvolvimento e maturação sexual) abrange a IOP e o grupo 6 (hipotálamo e hipófise) o hipopituitarismo [21, 22]. A autora sénior do GeneReviews e do compêndio de 2026 é membro da ERN-EYE e, com outra coautora, da Endo-ERN [1, 2]. O Orphanet lista 246 centros especializados, 13 redes e 123 organizações de doentes associados à BPES [10].

As associações de doentes e recursos citados pelas fontes são a BPES Foundation (EUA, criada em 2016 por pessoas com BPES e pais de crianças afetadas) [77]; a Children's Craniofacial Association (EUA) e a Face Equality International, uma aliança global de organizações de diferença facial [1, 78]; a Daisy Network (Reino Unido, desde 1995), dedicada à IOP [66, 79]; a Unique, para doenças cromossómicas raras, pertinente nas deleções 3q22-q23 [80]; a página de informação da MedlinePlus e a rede Parent to Parent [1]; Contact a Family (Reino Unido) [47]; e o relatório da NORD (National Organization for Rare Disorders), atualizado pela última vez em 2017, que descreve os tipos I e II e as opções de cirurgia palpebral, TH e doação de embriões ou ovócitos [81].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Grzechocińska et al. (2019) publicaram a primeira descrição de BPES na população polaca [49]. Uma mulher de 18 anos, nulípara, foi referenciada à consulta de endocrinologia ginecológica da Universidade Médica de Varsóvia por amenorreia secundária, com a última menstruação seis meses antes. A menarca ocorrera aos 13 anos e os ciclos tinham sido irregulares. Tinha índice de massa corporal de 18,5 kg/m² (174 cm e 56 kg), estádio V de Tanner, acne, anomalia do desenvolvimento palpebral com ptose e microftalmia (diâmetro corneano inferior a 10 mm e diâmetro anteroposterior do globo inferior a 20 mm). Na infância fizera suspensão frontal com fáscia lata autóloga ao primeiro ano de vida, por ptose com má função do elevador, cantopexia lateral um ano depois e, em 2015, cantoplastia para o epicanto inverso e o telecanto. A BPES nunca fora considerada, apesar de o pai, uma irmã e uma meia-irmã terem fenótipo palpebral semelhante. A Figura 1 do artigo mostra o fenótipo oftalmológico da doente após as cirurgias (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6670140/figure/Fig1/) [49].

O teste de privação de progestagénio foi positivo. No 3.º dia do ciclo, a FSH era de 21,9 UI/L, a LH normal (9,3 mUI/mL), o estradiol de 5,3 pg/mL e a AMH de 1,29 ng/mL; a ecografia pélvica mostrou útero e ovários normais, com contagem de folículos antrais de 5 no ovário direito e 9 no esquerdo. A 17-hidroxiprogesterona estava elevada, e a prova de estimulação com 250 µg de hormona adrenocorticotrófica sintética (prova de Synacthen®) excluiu insuficiência suprarrenal primária. Iniciou TH com estradiol 2 mg/dia do 5.º ao 26.º dia do ciclo e didrogesterona 10 mg/dia do 15.º ao 26.º dia [49].

O estudo molecular fez-se por sequenciação de exoma no pai e confirmação por sequenciação profunda de amplicões na família. Foi identificada a variante FOXL2 NM_023067.3:c.223C>T p.(Leu75Phe), que corresponde a NM_023067.4:c.223C>T no transcrito MANE Select, em heterozigotia, no domínio forkhead, com pontuação CADD de 22,2 e ausente do gnomAD e de mais de 1000 exomas polacos [6, 49]. A variante estava presente na probanda, no pai, na irmã e na meia-irmã afetadas, e ausente na irmã sem o fenótipo, o que corresponde a cossegregação completa com a malformação palpebral. A Figura 3 do artigo mostra o heredograma e as leituras de sequenciação visualizadas no IGV (Integrative Genomics Viewer) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6670140/figure/Fig3/). A irmã mais velha, de 34 anos, tivera menarca aos 14 anos e ciclos regulares; a meia-irmã de 14 anos ainda não tinha menarca e foi referenciada à consulta de genética [49].

Durante um ano de TH, a FSH desceu para 19,1 UI/L aos 3 meses, 14,1 UI/L aos 6 meses e 8,8 UI/L a 1 ano, e o estradiol subiu para 22,7, 23,7 e 205,5 pg/mL, sob terapêutica; a AMH desceu para 0,93 ng/mL aos 6 meses e 0,52 ng/mL a 1 ano. Os autores interpretaram a evolução como diminuição da reserva ovárica e propuseram preservação da fertilidade, por criopreservação de ovócitos ou de tecido ovárico, às mulheres da família. A mesma variante fora descrita em três mulheres chinesas de duas famílias sem problemas de fertilidade, uma delas com menopausa aos 52 anos, embora sem estudo hormonal [49].

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, a BPES pode passar despercebida durante anos, mesmo em doentes operadas e com vários familiares afetados [49]. Segundo, a mesma variante associa-se a fenótipos ováricos diferentes, o que apoia o abandono da classificação em tipos I e II [2, 49]. Terceiro, os valores iniciais da doente (FSH de 21,9 UI/L, abaixo do limiar de 25 UI/L) não preenchiam os critérios bioquímicos de IOP da diretriz de 2024, e os autores reconheceram que não era possível saber se a disfunção era transitória; a decisão de iniciar TH e o regime usado (estradiol 2 mg com didrogesterona 10 mg em 12 dias) são do caso e não constituem uma recomendação de rotina, embora o estradiol oral de 2 mg corresponda à dose mínima recomendada pela diretriz para a proteção óssea [20, 49]. Quarto, o diagnóstico na probanda permitiu oferecer aconselhamento e preservação da fertilidade às familiares em idade reprodutiva e pré-menarca [49].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O resumo do Orphanet descreve prognóstico bom e esperança de vida normal na BPES [10]. O prognóstico visual depende do tratamento precoce da ambliopia, do estrabismo e dos erros refrativos e, na ptose grave, da cirurgia atempada; sem tratamento na infância, a ambliopia pode causar perda visual permanente [1]. Nas séries cirúrgicas, o resultado estético foi bom a excelente em 86% dos doentes australianos, e a recidiva da ptose foi de 2,5% com PTFE numa série de 40 crianças e de até 20–30% com silicone [19, 61]. O prognóstico reprodutivo das mulheres é incerto à partida: a IOP tem penetrância reduzida e dependente da idade, não há modelo preditivo validado nem curva de penetrância por idade, e as séries de reprodução assistida mostram resistência às gonadotrofinas [1, 2, 27, 44]. Nas mulheres com IOP, a TH até à idade da menopausa reduz os riscos cardiovascular, ósseo e cognitivo associados à deficiência de estrogénios [20]. Na BPES plus, o prognóstico depende do défice intelectual e das malformações associadas [1, 13].

11.2. Avaliações após o diagnóstico

11.3. Vigilância

O GeneReviews recomenda seguimento endócrino e ginecológico individualizado, mas pelo menos anual, com avaliação do efeito da TH e garantia de seguimento psicossocial [1]. Os intervalos de avaliação da reserva ovárica não estão validados para a BPES: a pré-impressão de Li et al. defende a vigilância de AMH em todas as portadoras, enquanto a diretriz da ESHRE não recomenda a AMH por rotina para prever a IOP [20, 51]. Na BPES, em que o risco é conhecido, a avaliação da reserva destina-se a apoiar decisões de preservação da fertilidade (secção 7.14).

11.4. Seguimento ao longo da vida

Na infância, o seguimento é sobretudo oftalmológico e cirúrgico; na adolescência, soma-se a vigilância pubertária e a informação progressiva sobre o risco ovárico; na idade adulta, o seguimento das mulheres centra-se na função ovárica, na fertilidade e, se houver IOP, na TH e na prevenção óssea e cardiovascular até à idade habitual da menopausa [1, 20, 60]. Os homens adultos precisam de seguimento oftalmológico conforme as comorbilidades e de aconselhamento reprodutivo [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A BPES é uma malformação palpebral congénita autossómica dominante, definida por blefarofimose, ptose, epicanto inverso e telecanto, presentes ao nascimento em todos os portadores de uma variante patogénica de FOXL2 ou do seu domínio cis-regulador em 3q22.3 [1, 2]. O gene, de exão único, codifica um fator de transcrição necessário ao desenvolvimento do músculo elevador e à formação e manutenção do ovário; a perda de função explica a associação entre pálpebra e ovário [2, 34]. O espetro molecular inclui variantes de sequência em 87% dos casos índice, com expansões de polialanina em 24%, deleções do gene em 8%, deleções reguladoras em 3% e translocações a montante em 2% [2]. Cerca de 12% dos doentes com diagnóstico clínico ficam sem confirmação molecular, e os limites técnicos da região rica em GC, das expansões e dos rearranjos equilibrados exigem uma estratégia de teste em etapas, da sequenciação otimizada e da MLPA ao cariótipo, ao OGM e à sequenciação de genoma [1, 2].

A divisão em tipos I e II, útil na era pré-molecular para o aconselhamento, está a ser abandonada: a IOP tem penetrância reduzida e dependente da idade, a mesma variante associa-se a fenótipos ováricos diferentes e nenhuma variante assegura a fertilidade [1, 2, 49]. A consequência clínica é que todas as raparigas e mulheres com BPES precisam de seguimento endócrino e ginecológico, de informação sobre o risco de IOP e de discussão atempada da preservação da fertilidade, que tem resultados limitados nas séries publicadas [1, 27, 44]. Na IOP, a TH até à idade habitual da menopausa, em doses superiores às da TH pós-menopáusica, protege o osso, o sistema cardiovascular e a cognição [16, 20].

Na criança, a prioridade é a prevenção da ambliopia: correção ótica, tratamento do estrabismo, oclusão e cirurgia palpebral em dois tempos, antecipada quando a ptose ameaça o eixo visual [1, 19, 61]. A evidência cirúrgica provém de séries retrospetivas pequenas, sem ensaios comparativos [19]. O aconselhamento genético assenta no risco de 50% para a descendência, no viés de transmissão paterna, na possibilidade de mosaicismo parental e na disponibilidade de diagnóstico pré-natal e PGT-M [1, 52]. A BPES distingue-se das síndromes de blefarofimose com défice intelectual (KAT6B, UBE3B, ADNP, deleções 3q22-q23) e das fenocópias como a síndrome 3MC pela ausência de manifestações extraoculares e pelo teste de FOXL2 [1, 4, 69]. Não há terapêuticas dirigidas à BPES em desenvolvimento clínico, e as novidades recentes são de classificação de variantes, de técnica cirúrgica e de investigação pré-clínica [2, 19, 42].

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