Síndrome de Barth (TAFAZZIN)

Erro inato do metabolismo dos fosfolípidos mitocondriais, ligado ao X, por perda de função da transacilase tafazzina: miocardiopatia de início precoce (dilatada, com hipertrabeculação do ventrículo esquerdo ou mista), neutropenia, miopatia esquelética, atraso do crescimento e acidúria 3-metilglutacónica, com razão monolisocardiolipina/cardiolipina aumentada como marcador patognomónico.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora e definição do fenótipo

Em 1983, Peter Barth e colaboradores descreveram no Journal of the Neurological Sciences uma doença mitocondrial ligada ao X que atingia o músculo cardíaco, o músculo esquelético e os neutrófilos numa grande genealogia neerlandesa com elevada mortalidade de lactentes do sexo masculino, por infeção ou por insuficiência cardíaca. O estudo da medula óssea mostrou paragem de maturação na fase de mielócito, e a biópsia muscular revelou acumulação de lípidos nas fibras do tipo I e alterações mitocondriais inespecíficas [1, 26, 27]. A revisão de Clarke e colaboradores admite que uma descrição de 1979 possa corresponder à mesma doença [27]. Em 1991, Kelley e colaboradores acrescentaram à definição a acidúria orgânica, com excreção aumentada de ácido 3-metilglutacónico, 3-metilglutárico e 2-etil-hidracrílico, e descreveram fenótipos parciais, como neutropenia isolada ou ausência de miocardiopatia [27, 28]. Em 2010, a síndrome foi documentada como causa de morte fetal masculina, abortamento espontâneo e nado-morto, o que estendeu o espetro clínico ao período pré-natal [27, 29].

1.2. Marcos moleculares e bioquímicos

O gene responsável, designado inicialmente G4.5 e depois TAZ, localiza-se em Xq28 e tem 11 exões [5, 27]. O símbolo atual é TAFAZZIN (identificador HGNC:11577 do comité de nomenclatura génica, HGNC), que o GeneReviews usa com a indicação «antes TAZ»; parte dos livros de referência escreve o nome da proteína com grafias incorretas, e este artigo usa a forma portuguesa «tafazzina» [1, 5]. Em 2002, Schlame e colaboradores demonstraram a deficiência de tetralinoleoil-cardiolipina em tecidos de doentes, estabelecendo a síndrome como a única doença humana conhecida cujo defeito primário é a remodelação da cardiolipina [27, 30]. Em 2008, Kulik e colaboradores validaram a medição da razão entre monolisocardiolipina e cardiolipina em gota de sangue seco por cromatografia líquida de alta resolução acoplada a espetrometria de massa em tandem, com separação completa entre doentes e controlos no conjunto estudado [13]. Em 2012, o registo da Barth Syndrome Foundation descreveu as características distintivas e as curvas de crescimento de 73 doentes vivos [31], e em 2013 a coorte nacional francesa de 22 doentes forneceu os primeiros dados de sobrevivência por época de nascimento [32]. A primeira terapêutica específica, o elamipretide, recebeu aprovação acelerada nos Estados Unidos em setembro de 2025 [15].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A síndrome foi classificada como acidúria 3-metilglutacónica tipo II, em contraste com o tipo I, que resulta da deficiência primária de 3-metilglutaconil-CoA hidratase codificada por AUH e cursa com atividade enzimática reduzida [3, 33]. Em 2013, Wortmann e colaboradores propuseram abandonar a numeração em tipos I a V e designar cada acidúria 3-metilglutacónica pelo mecanismo ou pela proteína afetada; nessa classificação, a síndrome de Barth figura como «defeito TAZ» no grupo das acidúrias secundárias por defeito da remodelação de fosfolípidos, ao lado dos defeitos de SERAC1 e AGK [3, 4]. O Orphanet regista ainda os sinónimos miopatia cardioesquelética com neutropenia e mitocôndrias anómalas e miopatia cardioesquelética-neutropenia ligada ao X, e a revisão de Clarke acrescenta fibroelastose endocárdica tipo 2 [2, 27]. Na terminologia cardiológica, a task force da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) de 2023 deixou de considerar o ventrículo esquerdo não compactado uma miocardiopatia autónoma e recomenda o termo «hipertrabeculação do ventrículo esquerdo» para o traço fenotípico; este artigo usa as duas designações, porque as fontes da síndrome de Barth mantêm a expressão «não compactação» [20].

1.4. Âmbito do artigo

A síndrome de Barth é uma entidade única, definida por variante patogénica hemizigótica em TAFAZZIN num homem, ou por variante heterozigótica numa mulher com explicação adicional para a expressão clínica. O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes germinativas de TAFAZZIN; as formas de miocardiopatia dilatada ou de hipertrabeculação «isoladas» atribuídas a TAZ nos livros de cardiogenética correspondem ao espetro da própria síndrome e não a doenças alélicas distintas [1, 34, 35]. As outras acidúrias 3-metilglutacónicas (SERAC1, AGK, OPA3, DNAJC19, CLPB, TMEM70, TIMM50, MICOS13, HTRA2, ATAD3A e AUH) são tratadas apenas no diagnóstico diferencial. A miocardiopatia dilatada familiar, a hipertrabeculação do ventrículo esquerdo, as neutropenias congénitas graves e as distrofinopatias entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TAFAZZIN e as suas isoformas

TAFAZZIN localiza-se em Xq28, tem 11 exões e uma sequência muito conservada na evolução; a expressão é elevada no músculo cardíaco e no músculo esquelético [5, 27]. O transcrito de referência clínica é o MANE Select NM_000116.5, que codifica a proteína NP_000107.1; a versão NM_000116.4, usada em relatos anteriores, foi substituída [6]. O gene produz quatro isoformas principais de ARN mensageiro por processamento alternativo, das quais a forma completa e a forma sem o exão 5 se mostraram funcionais em ensaios de complementação em levedura e Drosophila; o estudo de Kirwin e colaboradores de 2014 identificou ainda numerosas isoformas minoritárias em doentes e controlos, e mostrou que certas variantes exónicas e intrónicas de splicing geram ARN mensageiros mutantes adicionais que podem originar duas ou mais proteínas com substituições diferentes no mesmo indivíduo [36]. Esta multiplicidade explica que o ClinVar descreva a mesma variante com numerações proteicas diferentes consoante a isoforma (por exemplo, S110P e S128P para a mesma alteração nucleotídica), razão pela qual a numeração clínica deve usar NM_000116.5/NP_000107.1 [37, 38]. Cerca de 45% da sequência genómica de TAFAZZIN é constituída por repetições dispersas dos tipos SINE e LINE (elementos nucleares intercalados curtos e longos), e 76% destas (35% da sequência total) são elementos Alu, uma arquitetura que favorece rearranjos e pode explicar deleções de novo recorrentes [1, 39].

2.2. Função da tafazzina: remodelação da cardiolipina

A cardiolipina é o fosfolípido característico da membrana mitocondrial interna, onde representa cerca de 16% dos fosfolípidos [33]. É sintetizada a partir de fosfatidilglicerol e citidina-difosfato-diacilglicerol pela cardiolipina sintase, mas a molécula nascente tem cadeias acilo heterogéneas; a forma madura e simétrica exige remodelação, em que cadeias acilo nascentes são substituídas por cadeias mais longas e insaturadas [33, 40]. A tafazzina é uma transacilase fosfolípido-lisofosfolípido independente da coenzima A: em vez de usar um acil-CoA como dador, transfere um ácido gordo ligado a outro fosfolípido para a monolisocardiolipina, numa reação simétrica que promove a uniformidade estrutural das espécies de cardiolipina [33, 41, 42]. Em tecidos com elevada atividade oxidativa a espécie dominante é a tetralinoleoil-cardiolipina (L4-CL), que constitui 70–80% da cardiolipina total no músculo cardíaco e esquelético dos mamíferos [27]. O livro de Saudubray designa a tafazzina como «monolisocardiolipina aciltransferase-1»; a literatura primária e o OMIM do gene descrevem-na como transacilase, que é a designação usada neste artigo [1, 33].

As variantes patogénicas causam perda de função. A formação de L4-CL diminui, acumulam-se espécies intermédias com três em vez de quatro grupos linoleoílo (monolisocardiolipinas, MLCL) e a razão MLCL:L4-CL aumenta de forma marcada, o que constitui a base do teste diagnóstico [1, 27, 30]. A cardiolipina mantém a estrutura das cristas mitocondriais, estabiliza os supercomplexos da cadeia respiratória, otimiza a produção de energia e participa na apoptose mitocondrial [1, 27]. O mecanismo exato pelo qual a redução da L4-CL produz a fisiopatologia não está esclarecido; a acumulação de MLCL não se acompanha de aumento da apoptose nos estudos citados pelo GeneReviews [1]. No livro de Saudubray, a síndrome integra a classe «defeitos dos lípidos da membrana mitocondrial» das doenças da fosforilação oxidativa, com atingimento dos complexos I, III, IV e V e do transportador de nucleótidos de adenina, ao lado de AGK, SERAC1 e PISD; TAFAZZIN é um dos oito genes da fosforilação oxidativa no cromossoma X [43].

2.3. Do defeito molecular aos tecidos

Os tecidos mais afetados são os de maior exigência oxidativa: miocárdio, músculo esquelético e, por mecanismo ainda não completamente explicado, a linhagem granulocítica [1]. A microscopia eletrónica de biópsias cardíacas de miocardiopatia dilatada grave mostra mitocôndrias aumentadas em número e tamanho, aglomeradas, com cristas empilhadas ou em arranjos circulares, e miofilamentos deslocados para a periferia das células; a coloração tricrómica de Masson revela miócitos vacuolizados e mitocôndrias gigantes [27]. No coração explantado de um recém-nascido com a variante c.703del, a anatomia patológica descreveu hipertrabeculação do ventrículo esquerdo, fibroelastose endocárdica, vacuolização sarcoplasmática difusa e mitocôndrias com megaconia e cristas substituídas por estruturas circulares, vesiculares, cilíndricas e em impressão digital [44]. Em contrapartida, no caso australiano com deleção do 5′UTR a microscopia eletrónica do miocárdio não mostrou alterações mitocondriais evidentes, o que significa que a ultraestrutura normal não exclui o diagnóstico [45]. No músculo esquelético, a espetroscopia por ressonância magnética de fósforo-31 demonstra recuperação mais lenta da fosfocreatina e menor produção de trifosfato de adenosina (ATP), com lactato plasmático mais elevado e menor consumo máximo de oxigénio do que nos controlos, alterações que persistem após transplante cardíaco [46]. A intolerância ao exercício resulta da combinação do compromisso cardíaco com a menor utilização de oxigénio pelo músculo [1].

Em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) de doentes, a ligação causal entre TAFAZZIN e o fenótipo celular foi demonstrada pela correção, através de ARN mensageiro de TAFAZZIN ou de edição por CRISPR/Cas9, dos níveis de cardiolipina, dos défices mitocondriais e de ATP, da desorganização sarcomérica e da contratilidade reduzida; o ácido linoleico, precursor da cardiolipina, aumentou a cardiolipina celular e melhorou a organização sarcomérica e a força de contração [41]. Estes resultados são pré-clínicos. Em 2025, um rastreio de supressores genéticos identificou a ABHD18 como desacilase candidata que converte a cardiolipina nascente em MLCL; a sua inativação desvia a via para cardiolipina nascente e resgata os defeitos mitocondriais em células e a morbilidade e mortalidade de ratinhos com défice de tafazzina [40].

2.4. Espetro de variantes e métodos de deteção

Mais de 120 variantes diferentes estavam registadas em 2013 na base de dados de variantes de TAFAZZIN mantida pela Barth Syndrome Foundation; a maioria são variantes missense e pequenas inserções ou deleções, seguidas de variantes que alteram o quadro de leitura, variantes de splicing e, numa minoria, deleções de um ou mais exões ou do gene completo, distribuídas por todos os exões [27]. Segundo o GeneReviews, a sequenciação deteta cerca de 92–93% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções/duplicações cerca de 7–8% [1]. Estas proporções descrevem a composição das variantes conhecidas, não a sensibilidade clínica de um teste concreto. Em outubro de 2026, o ClinVar continha 907 registos para TAFAZZIN, dos quais 338 classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos e 235 como variantes de significado incerto (VUS); são contagens de registos e não de doentes, e incluem grandes variações do número de cópias (CNV) que abrangem genes adjacentes [47].

As variantes citadas nas fontes deste artigo foram normalizadas no VariantValidator sobre NM_000116.5 (GRCh38). Em três casos, a nomenclatura publicada difere da normalizada:

A variante c.328T>C ilustra um problema prático: foi usada para gerar uma linha de cardiomiócitos derivados de iPS de doente, mas o ClinVar regista classificações conflituosas, pelo que não deve ser apresentada como patogénica inequívoca [37]. A deleção c.-111_5del ilustra outro: remove parte da região 5′ não traduzida (5′UTR) e o codão de iniciação; o promotor intacto permitiu detetar um transcrito truncado no ARN do coração explantado, mas o Western blot não mostrou proteína completa nem uma isoforma iniciada na metionina seguinte, situada 24 resíduos a jusante [45].

2.5. Herança, penetrância e expressividade

A herança é ligada ao X recessiva, sem transmissão de homem para homem [1]. Nos homens hemizigóticos, a miocardiopatia surge em 91–95% e a neutropenia em 70–86% das séries resumidas pelo GeneReviews [1, 12]; no registo da fundação em 2012, cerca de 6% dos 73 doentes vivos não tinham história de miocardiopatia [27, 31]. A expressividade é variável dentro da mesma família: um lactente com miocardiopatia dilatada e insuficiência cardíaca tinha um tio-avô de 51 anos com hipertrabeculação do ventrículo esquerdo [52], e no caso francês descrito na secção 10 o irmão mais novo, com a mesma variante, morreu aos 14 meses enquanto o probando só desenvolveu miocardiopatia clinicamente significativa depois dos 3 anos [48]. Bowron e colaboradores descreveram sete doentes com variantes de TAFAZZIN e L4-CL normal, com razão MLCL:L4-CL muito inferior à da forma típica e fenótipo atenuado, sem neutropenia persistente nem intolerância ao exercício, incluindo dois adultos assintomáticos [53, 54].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, modificadores e doenças alélicas

Não há correlações genótipo-fenótipo clinicamente úteis: variantes truncantes em qualquer posição do gene associam-se a gravidade muito variável, e o genótipo não prevê a evolução [1, 19, 27, 48]. As fontes consultadas não identificam modificadores genéticos validados; o stress metabólico (infeção grave, crescimento somático rápido) é o fator descrito de agravamento da função cardíaca [1]. O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes germinativas em TAFAZZIN [1]. As listagens de TAZ como gene de miocardiopatia dilatada, de miocardiopatia hipertrófica dilatada, de fibroelastose endocárdica e de hipertrabeculação do ventrículo esquerdo no GeneGuidance e nos livros de cardiogenética descrevem manifestações cardíacas da síndrome de Barth, não entidades alélicas [5, 34, 35]. Na hipertrabeculação do ventrículo esquerdo, o consenso EHRA/HRS/APHRS/LAHRS de 2022 inclui TAZ entre os genes raros, responsáveis por 1–2% dos casos genotipados, associado à síndrome de Barth em homens [21].

2.7. Mulheres heterozigotas e inativação do cromossoma X

Das 16 heterozigotas obrigatórias estudadas por Ørstavik e colaboradores, seis tinham inativação do X extremamente enviesada (≥95:5), um padrão ausente em 148 controlos; o GeneReviews classifica outras cinco como enviesadas (80:20 a <95:5), enquanto a revisão de Clarke descreve sete com enviesamento entre 65 e 95% e três com padrão aleatório [1, 27, 55]. Os dois padrões coexistem em mulheres da mesma família, e a interpretação proposta é a seleção pós-inativação contra as células que expressam o alelo mutado [27]. Esta seleção explica que as heterozigotas com cariótipo normal sejam assintomáticas e tenham estudos bioquímicos normais (oito heterozigotas sem alterações bioquímicas na série de Vernon) [1, 56]. As duas mulheres com síndrome de Barth descritas tinham explicações adicionais: uma tinha um cromossoma X em anel com grande deleção do braço longo incluindo TAFAZZIN no alelo paterno e deleção dos exões 1–5 no alelo materno, com restrição de crescimento intrauterino e miocardiopatia dilatada com hipertrabeculação ao primeiro mês [7, 27]; a outra, irmã de um rapaz afetado, era heterozigótica para c.253dup e tinha inativação enviesada do X nos leucócitos, hipertrabeculação do ventrículo esquerdo e hipotonia [1, 8]. Na coorte global da fundação, 2 dos 502 indivíduos (0,4%) eram mulheres [10].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e fontes de dados

A síndrome de Barth é multissistémica, com início pré-natal ou no primeiro ano de vida na maioria dos doentes. Não existem critérios clínicos de consenso publicados [1]. Os dados de história natural provêm de séries pequenas e de registos com vieses diferentes: a coorte nacional francesa (22 doentes, Rigaud 2013), a experiência do serviço nacional do NHS britânico (até 88 doentes, Steward 2019; Kang 2016), o registo da Barth Syndrome Foundation nos Estados Unidos (Roberts 2012), a série de 83 homens de Dale (2013, comunicação em congresso citada pelo GeneReviews), a série laboratorial de Vernon (28 homens, 2014), a coorte de 21 crianças de 0–48 meses da clínica interdisciplinar do Kennedy Krieger Institute (Vishwanath 2025) e a análise de 2026 da base de dados da fundação, com 502 indivíduos na coorte global e 162 no registo prospetivo Barth Syndrome Registry and Repository (BRR) [1, 10, 11, 31, 32, 56–58]. A tabela seguinte reúne a frequência das manifestações em duas fontes de natureza diferente.

Fontes: [1, 10, 12].

Na coorte BRR, a primeira manifestação (n=110) foi miocardiopatia ou insuficiência cardíaca em 53,6%, dificuldade alimentar, perda de peso ou atraso de crescimento em 23,6%, atraso motor ou hipotonia em 10,9%, neutropenia em 5,5%, outras em 4,6%, e 3,6% eram assintomáticos identificados por história familiar; a primeira manifestação ocorreu antes de 1 ano em 87,6% (n=105) [10]. A idade ao diagnóstico (n=102) foi inferior a 1 ano em 35,3%, de 1 a 5 anos em 36,3%, de 6 a 10 anos em 10,8%, de 11 a 18 anos em 2,9% e de 30 anos ou mais em 14,7%, este último grupo composto por homens nascidos antes da identificação do gene [10]. O atraso diagnóstico histórico de cerca de 3 anos diminuiu para uma idade média ao diagnóstico de 5,5 meses na coorte do Kennedy Krieger Institute, efeito atribuído à maior divulgação e ao uso de testes genéticos na disfunção cardíaca infantil [1, 11]. Os autores da análise da fundação observaram que as manifestações aumentam com a idade, que as infeções e as manifestações imunes (febre, úlceras orais e faríngeas) afetam 60–70% dos doentes em todas as idades, que as queixas gastrintestinais atingem cerca de 70% acima dos 11 anos e que a depressão e a fadiga aumentam com a idade; por essa razão rejeitam a expressão «período de lua de mel» para o intervalo entre os 5 e os 25 anos [10].

3.2. Miocardiopatia

A maioria dos doentes apresenta-se no lactente ou na primeira infância com miocardiopatia dilatada sintomática: taquipneia, taquicardia, dificuldade alimentar e má progressão ponderal [1]. No primeiro ano de vida, 73% têm achados cardíacos, sob a forma de miocardiopatia dilatada com ou sem fibroelastose endocárdica (dilatação e disfunção contrátil com espessura parietal normal, com ou sem espessamento difuso do endocárdio), hipertrabeculação do ventrículo esquerdo (camada não compactada com trabeculações proeminentes e recessos intertrabeculares profundos em comunicação com a cavidade) ou, menos frequentemente, miocardiopatia hipertrófica [1]. A miocardiopatia surge quase sempre antes dos 5 anos, em mais de 70% no primeiro ano [1, 19]; no registo da fundação em 2012, 70% tinham miocardiopatia reconhecida no primeiro ano [31]. O fenótipo pode ser dilatado, hipertrófico, misto ou com hipertrabeculação, e a hipertrabeculação está presente em 20–50% dos doentes segundo a revisão citada no relato polaco [1, 49]. Segundo as diretrizes ESC de 2023, a associação de fenótipo dilatado com hipertrabeculação do ventrículo esquerdo deve levar a considerar doenças mitocondriais e metabólicas, incluindo a síndrome de Barth [20].

O curso é ondulante: o tecido cardíaco remodela-se, com transições entre aspetos hipertróficos e dilatados [1, 19]. Na série francesa, o tamanho e a massa do ventrículo esquerdo aumentaram nos primeiros 6 meses e diminuíram até aos 2 anos, estabilizando depois [1, 32]. Muitos doentes melhoram até, pelo menos, meados da infância, incluindo lactentes com disfunção grave [1, 59]. A declaração da Associação Americana do Coração (AHA) de 2019 resume os relatos do Reino Unido e de França em que 49–55% dos lactentes com síndrome de Barth foram transplantados ou morreram no primeiro ano, com estabilização ou mesmo normalização da função cardíaca depois dos 3 anos nos sobreviventes sem transplante [60]. No registo, o z-score da fração de ejeção diminui em média 0,6 por cada 5 anos de idade [1, 31]. Mesmo com dimensões e função do ventrículo esquerdo normais, há alterações do strain longitudinal e circunferencial e redução da rotação apical [1, 58]. Em crianças mais velhas, adolescentes e adultos, o tamanho do ventrículo esquerdo e o volume sistólico diminuem com fração de ejeção preservada, configurando um fenótipo restritivo [1, 61]. Infeções graves e períodos de crescimento somático rápido podem agravar a fração de ejeção e precipitar insuficiência cardíaca [1]. Os fatores de risco de morte cardíaca ou transplante identificados por Chowdhury e colaboradores são o intervalo QT corrigido (QTc) prolongado, a função ventricular direita diminuída, a não compactação do ventrículo esquerdo ou direito e o fenótipo restritivo [1, 61].

A resposta à terapêutica médica é geralmente boa: na série de Spencer de 2006, mais de 16 de 30 doentes tinham fração de ejeção e volumes diastólicos normais com a medicação habitual da miocardiopatia dilatada, embora alguns deteriorem após um período estável e necessitem de transplante [1, 62]. Cerca de 25% das crianças da coorte do Kennedy Krieger Institute foram transplantadas, a maioria no lactente ou na primeira infância [11]. A proporção de transplantados varia com a fonte: 12% no registo de 2012, 14% no registo citado por Clarke, 10,8% na coorte global de 2026 (54/502, idade mediana ao primeiro transplante 2 anos, intervalo interquartil 1–5) e 16,7% na coorte BRR (27/162, idade mediana 1 ano) [10, 27, 31]. Os registos medem populações diferentes (vivos à inscrição, casos conhecidos pela fundação, inscritos prospetivos) e não são comparáveis diretamente.

3.3. Arritmias e morte súbita

O risco de taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular e morte súbita está aumentado, sobretudo em adolescentes e adultos jovens, mas pode ocorrer em qualquer idade; o eletrocardiograma (ECG) mostra frequentemente alterações da repolarização e QTc prolongado [1, 19]. Na coorte francesa, os 20 doentes com ECG estavam em ritmo sinusal, 17 tinham alterações da repolarização (segmento ST plano, onda T invertida), 5 tinham QTc normal (<420 ms) e 5 QTc >460 ms, com mediana de 440 ms (360–530) [1, 32]. Na série britânica de Kang, 9 de 21 tinham QTc >460 ms e 3 QTc limítrofe (450–460 ms); 42 registos de Holter em 16 doentes não mostraram taquiarritmia sustentada; dos 2 com monitor implantável, 1 teve taquicardia auricular breve, e 1 doente teve taquicardia de complexos largos de cinco batimentos durante um ecocardiograma, correlacionada com sintomas [1, 58].

Spencer e colaboradores descreveram em 2005 cinco doentes com arritmia ventricular que levou a paragem cardíaca ou a implantação de cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI). Todos tinham QTc normal e sintomas vasovagais recorrentes (tonturas posturais, náuseas, palidez), sugestivos de instabilidade autonómica; quatro tinham apenas dilatação ventricular esquerda ligeira e função normal-baixa a ligeiramente deprimida, e só um tinha função má mas estável antes da paragem; em três a arritmia ventricular foi induzível no estudo eletrofisiológico e dois, possivelmente três, tinham história familiar de morte súbita de um irmão com suspeita de síndrome de Barth [1, 63]. O risco de arritmia ventricular parece independente do grau de miocardiopatia e pode surgir em períodos de boa saúde; a maioria dos eventos ocorreu em crianças mais velhas, mas há duas mortes de lactentes por arritmia ventricular em observações não publicadas [27]. No registo da fundação, 9 de 70 doentes (13%) de todas as idades tinham arritmia ventricular documentada que motivou a implantação de CDI; o livro de Saudubray apresenta este número como «cerca de 13% dos adultos», mas a fonte primária é o registo de Roberts e o denominador não é restrito a adultos [27, 31, 33]. Na coorte BRR de 2026, 8 de 88 doentes (9,1%) tinham CDI e 16 (18,2%) um desfibrilhador automático externo, segundo dados autorreferidos [10].

3.4. Neutropenia, monocitose e infeções

A neutropenia é intermitente, persistente ou, raramente, periódica; a maioria dos doentes tem pelo menos uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <500/µL [1, 32]. A gravidade classifica-se como ligeira (1000–1500/µL), moderada (500–1000/µL) ou grave (<500/µL); no primeiro ano de vida, 18% têm CAN <1500/µL [1]. A mediana da CAN foi 1100/µL (140–5400) nos 83 homens de Dale e 1300/µL (0–6400) na coorte francesa, com flutuação sem periodicidade detetável em ambas; na série britânica de 88 doentes, 84% tiveram pelo menos uma CAN <1500/µL [1, 32, 57]. Os parâmetros hematológicos não pioram nem melhoram com a idade, e os padrões variam entre intermitente e imprevisível, crónico e grave, ou cíclico e previsível [1, 57]. Na coorte BRR, 78,5% tiveram neutropenia em algum momento; o diagnóstico da neutropenia foi feito antes de 1 ano em 52,1% e entre 1 e 5 anos em 28,8% [10]. Os livros descrevem a neutropenia como «cíclica», termo que corresponde apenas a uma parte dos doentes [42, 43]. A medula óssea da descrição original mostrava paragem na fase de mielócito; na coorte francesa, 2 de 5 esfregaços medulares tinham paragem promielócito-mielócito e os restantes proporção aumentada de promielócitos com redução marcada de mielócitos, metamielócitos e neutrófilos [1, 32]. A diretriz europeia de neutropenias classifica a síndrome de Barth entre as neutropenias congénitas com manifestações extra-hematológicas e descreve-a sem paragem de maturação [64]; a divergência reflete a variabilidade dos achados medulares entre séries.

A incidência de infeções bacterianas é relativamente baixa para contagens persistentemente <1000/µL, o que pode dever-se à monocitose crónica: mediana de monócitos de 1100/µL (500–4300) na coorte francesa, média de 894 ± 449/µL na série de Vernon (5 de 17 ≥1000/µL) e 66 de 88 doentes britânicos com monócitos >1000/µL pelo menos uma vez [1, 56, 57]. As complicações da neutropenia não tratada são graves: antes da introdução do G-CSF, os 35 doentes britânicos revistos por Steward tiveram dois casos de necrose tubular aguda por septicemia estreptocócica, um de insuficiência renal com necessidade de transplante após septicemia por Haemophilus, dois de osteomielite, um de artrite séptica, três abcessos de tecidos moles, cinco celulites, duas balanites, quatro pneumonias, duas gengivites e uma infeção urinária [1, 57]. No registo norte-americano, 60% tiveram úlceras orais, 28% pneumonia e 10% bacteriemia ou sépsis [1, 19, 31]. A sépsis ou febre foi a causa de 15,1% das mortes com causa registada na coorte global da fundação [10].

3.5. Miopatia esquelética e capacidade funcional

A miopatia é predominantemente proximal e não progressiva no sentido estrutural, mas a intolerância ao exercício pode agravar-se com a idade; é frequentemente rotulada de hipotonia no lactente [1, 19]. No registo, 44 de 67 crianças tiveram atraso a sentar-se e 48 de 67 atraso na marcha, e 34% usaram ortóteses do pé e tornozelo, andarilho ou cadeira de rodas em algum momento [1, 31]. A idade mediana da marcha foi 19 meses (12–24) na coorte francesa e a média 19,17 meses nas 21 crianças do Kennedy Krieger Institute, que tinham atraso motor grosseiro sobretudo em estar de pé e andar, com défices progressivos nas escalas Peabody de desenvolvimento motor [1, 11, 32]. Alguns rapazes nascem com pé boto (talipes equinovarus), o que sugere hipotonia de início pré-natal [1]. A prova de marcha de 6 minutos foi anormal em 33 de 34 doentes estudados por Thompson e colaboradores, e numa série de 31 doentes a distância percorrida, o tempo da prova de levantar e sentar cinco vezes e a força dos extensores do joelho eram inferiores aos dos controlos [1, 65, 66]. O transplante cardíaco não normaliza a massa magra, o consumo máximo de oxigénio nem a energética muscular: seis doentes transplantados (três adolescentes e três adultos) tinham valores semelhantes aos de 29 doentes não transplantados e inferiores aos de 28 controlos, com menor resposta da frequência cardíaca no pico do esforço [46].

3.6. Crescimento, nutrição e aparelho digestivo

Entre os 6 e os 36 meses, o percentil 50 do comprimento dos doentes corresponde aproximadamente ao percentil 3 das curvas padrão, e entre os 27 e os 36 meses o mesmo sucede com o peso; o surto de crescimento pubertário é tardio, seguido de recuperação marcada, e a idade óssea está atrasada em 58% [1, 31, 62]. Abaixo dos 18 anos, o peso médio situa-se no percentil 15 e a altura média no percentil 8, com 15 de 26 doentes abaixo do percentil 5 em cada parâmetro; o índice de massa corporal é inferior ao percentil 5 em 44%, normal em 48% e superior ao percentil 95 em 7% [1]. Acima dos 18 anos, a altura média sobe para o percentil 50 (8–90) e o peso médio fica no percentil 13; após a recuperação pubertária observa-se distribuição ginoide da gordura [1]. No registo, 23 de 70 doentes precisaram de alimentação por gastrostomia ou sonda nasogástrica [1, 31]; na coorte do Kennedy Krieger Institute, 16 de 21 tinham dificuldades alimentares e 7 de 21 gastrostomia, com relação peso/altura muitas vezes preservada [11]. Há questões sensoriais alimentares próprias: preferência marcada por alimentos salgados, de queijo e picantes, repertório restrito e reflexo de vómito exuberante precoce [1]. As necessidades calóricas são inferiores ao normal, e forçar o crescimento por sobrealimentação provoca diarreia crónica [1].

3.7. Desenvolvimento, cognição e qualidade de vida

O atraso motor grosseiro atribui-se à hipotonia e à miopatia, sendo mais evidente nas aquisições mais exigentes (estar de pé, andar) do que nas iniciais (rolar) [1, 11]. O vocabulário e a leitura básica são adequados à idade, mas o desempenho em matemática é inferior e há dificuldades visuoespaciais seletivas não explicadas pela miopatia; as dificuldades em matemática tornam-se evidentes no ano de kindergarten do sistema norte-americano (5–6 anos) e não antes, na idade pré-escolar [1, 67]. No registo, 30 de 60 crianças com mais de 3 anos tiveram atraso nas primeiras palavras ou na combinação de palavras, 31 de 67 fizeram terapia da fala e 22 de 46 com mais de 7 anos tinham dificuldade de aprendizagem [1, 31]. Saudubray refere défices cognitivos ligeiros isolados em cerca de metade dos doentes [33]. A qualidade de vida é inferior à de controlos saudáveis e à de rapazes com doença cardíaca isolada; numa série, 9 de 34 eram acompanhados por psicólogo escolar [1]. Nas crianças pequenas do Kennedy Krieger Institute, o questionário PedsQL preenchido pelos pais mostrou compromisso marcado, sobretudo da fadiga e do funcionamento geral, e a dor foi raramente referida [11].

3.8. Apresentações metabólica, fetal e perinatal

Uma apresentação metabólica aguda neonatal, com acidose metabólica, lactato elevado, transaminases elevadas, hipoglicemia e hiperamonemia, foi descrita em quatro doentes entre os dias 1 e 13 de vida, mesmo com função cardíaca largamente preservada; o curso subsequente não diferiu do dos restantes doentes [1]. A hipoglicemia é mais frequente no período neonatal e no lactente, e pelo menos um doente apresentou-se com hipoglicemia [1]. Em 19 famílias estudadas por Steward e colaboradores, 6 tiveram problemas perinatais graves, incluindo perda fetal masculina, nove nados-mortos e doença ou morte neonatal grave; a síndrome pode ser uma causa subreconhecida de perda fetal masculina [1, 29]. A patologia cardíaca característica (fibroelastose endocárdica e vacuolização subendocárdica dos miócitos) foi descrita às 18 semanas de gestação, e a doença fetal pode cursar com restrição de crescimento intrauterino, oligoâmnio, disfunção ventricular e hidrópsia [1]. No registo, 9 de 65 nasceram pré-termo (29–36 semanas) e 9 de 48 com menos de 2,5 kg; na coorte francesa, o peso mediano ao nascer foi 2,77 kg (2,18–3,73) e 7 de 22 tinham restrição de crescimento grave (<P3) [1, 31, 32]. Saudubray inclui a síndrome entre as causas metabólicas de hidrópsia fetal e ascite [68].

3.9. Fácies e outros achados

O fenótipo facial é mais evidente no lactente: fronte alta e larga, face redonda com bochechas cheias, mento proeminente e pontiagudo, orelhas grandes e olhos encovados; atenua-se depois da puberdade, mantendo-se as orelhas proeminentes e os olhos encovados [1, 19]. As transaminases estão elevadas em cerca de metade dos doentes, de forma variável no tempo, sem insuficiência hepática descrita; a esteatose hepática foi documentada [1]. A trombose foi referida por 15,2% dos doentes do BRR, e o AVC atingiu 4,4% da coorte global e 6,2% do BRR [10].

3.10. Adultos

O número de adultos aumentou com a melhoria da sobrevivência. Estão descritos um homem de 51 anos, sete doentes entre 37,2 e 58,6 anos e, por comunicação pessoal dos autores do GeneReviews, dois homens com mais de 60 anos [1, 52, 69]. No adulto, a miocardiopatia pode adquirir fenótipo restritivo, o risco arrítmico concentra-se na adolescência e na idade adulta jovem, a fadiga e a intolerância ao exercício persistem e as manifestações gastrintestinais e a depressão tornam-se mais frequentes [1, 10, 61]. Na coorte global, o risco de morte estabiliza entre os 5 e os 25 anos e volta a subir depois dos 25, e nas idades mais avançadas (a partir dos 11 anos) a arritmia e a paragem cardíaca predominam entre as causas de morte [10].

3.11. História natural e doença tratada

As coortes antigas descrevem sobretudo a doença sem diagnóstico precoce nem tratamento dirigido: na coorte francesa, a sobrevivência aos 5 anos foi 22% nos nascidos antes de 2000 e 70% nos nascidos a partir de 2000, diferença atribuída à melhor gestão da insuficiência cardíaca [1, 32]. As coortes recentes incluem doentes tratados com terapêutica de insuficiência cardíaca, transplante e G-CSF, e só uma pequena fração recebeu elamipretide, de modo que os dados de sobrevivência publicados até 2026 não medem o efeito deste fármaco. As frases históricas dos livros segundo as quais os rapazes afetados «morrem habitualmente de insuficiência cardíaca no lactente» descrevem essa época e não a sobrevivência atual [10, 42, 70].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No período fetal, a suspeita surge perante miocardiopatia ou disfunção ventricular, hidrópsia, restrição de crescimento ou oligoâmnio num feto masculino, sobretudo com perdas gestacionais masculinas ou nados-mortos prévios na linha materna [1, 29]. No recém-nascido e no lactente, os quadros que justificam a pesquisa são miocardiopatia dilatada, hipertrófica ou com hipertrabeculação do ventrículo esquerdo, com ou sem fibroelastose endocárdica; neutropenia; hipotonia ou pé boto; hipoglicemia; acidose láctica ou hiperamonemia de causa não esclarecida; e má progressão ponderal [1, 60]. Na criança mais velha, a suspeita vem de atraso motor com miopatia proximal, baixa estatura pré-pubertária, fadiga e intolerância ao exercício, úlceras orais ou infeções bacterianas recorrentes com neutropenia, ou de uma miocardiopatia com curso ondulante [1, 19]. No adolescente e no adulto, a miocardiopatia restritiva ou com hipertrabeculação, as arritmias ventriculares com sintomas vasovagais e a baixa estatura com recuperação pubertária tardia num homem com história familiar ligada ao X são os contextos principais [1, 63].

A história familiar sugestiva inclui padrão ligado ao X sem transmissão de homem para homem, perdas gestacionais recorrentes, perda fetal masculina, nados-mortos e parentes masculinos maternos com insuficiência cardíaca, morte súbita, atraso de crescimento ou infeções recorrentes; a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1]. Na coorte BRR, 86,4% das mães biológicas eram portadoras e 51,2% dos doentes tinham um familiar consanguíneo afetado [10].

4.2. Sinais de alerta específicos

A combinação de miocardiopatia com neutropenia num rapaz é o sinal de alerta mais forte: as diretrizes ESC de 2023 incluem a neutropenia como sinal de alerta de doença mitocondrial apontando para a síndrome de Barth, e a diretriz europeia de neutropenias indica que, na presença de miocardiopatia, a sequenciação de TAZ pode ser diagnóstica [20, 64]. Saudubray lista a síndrome de Barth entre as causas de neutropenia isolada de origem metabólica, ao lado da glicogenose Ib e da deficiência de G6PC3 [68]. Outros indícios laboratoriais são a acidúria 3-metilglutacónica numa miocardiopatia neonatal ou infantil, o colesterol baixo (o Oxford Desk Reference descreve colesterol baixo com ácido úrico elevado como típico), a hipoargininemia, a monocitose crónica e a pré-albumina baixa [1, 68, 71]. A fácies (fronte alta, bochechas cheias, mento pontiagudo, orelhas grandes, olhos encovados) é mais evidente no lactente [1].

4.3. Sinais de urgência

São situações urgentes a insuficiência cardíaca descompensada (taquipneia, taquicardia, recusa alimentar, choque cardiogénico), sobretudo durante infeções; a febre num doente neutropénico, porque a resposta inflamatória pode estar atenuada e a celulite pode não mostrar sinais inflamatórios até a contagem normalizar; a síncope, as palpitações ou os sintomas vasovagais recorrentes, pelo risco de arritmia ventricular; a hipoglicemia em jejum ou durante doença intercorrente; e as perturbações do potássio, que se instalam com rapidez pela reduzida massa muscular [1, 18, 63].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal populacional da síndrome de Barth nos programas identificados nas fontes consultadas. A medição da razão MLCL:CL em gota de sangue seco, descrita por Kulik em 2008 e aperfeiçoada por Vaz em 2022, é tecnicamente compatível com o cartão de rastreio [13, 72]. O estudo de investigação norte-americano Early Check (NCT03655223) inclui a síndrome de Barth entre as condições registadas no ClinicalTrials.gov; as fontes consultadas não descrevem o método nem os resultados desse estudo para esta condição [73].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não há critérios clínicos de consenso publicados [1]. O GeneReviews estabelece o diagnóstico num homem com achados sugestivos e razão MLCL:CL aumentada, quando o teste está disponível, ou com variante hemizigótica patogénica ou provavelmente patogénica em TAFAZZIN. Numa mulher, o diagnóstico exige achados clínicos e variante heterozigótica, acompanhados de explicação adicional para a expressão (cromossoma X estrutural anómalo, monossomia X ou inativação enviesada desfavorável); teoricamente, uma mulher 45,X ou com outra anomalia estrutural do X pode ser sintomática [1]. Uma VUS hemizigótica ou heterozigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Os achados sugestivos são, no primeiro ano de vida, miocardiopatia (dilatada com ou sem fibroelastose endocárdica, hipertrabeculação do ventrículo esquerdo ou, menos frequentemente, hipertrófica), neutropenia, atraso do desenvolvimento, miopatia ou hipotonia e atraso do crescimento pré-pubertário, a que se somam a história familiar compatível e os achados laboratoriais de apoio [1].

5.2. Razão monolisocardiolipina/cardiolipina

A razão MLCL:CL aumentada em sangue, tecido ou fibroblastos é o achado bioquímico patognomónico, e todos os doentes afetados têm MLCL aumentada [1, 54]. No estudo de validação em gota de sangue seco de Kulik e colaboradores, todos os homens com síndrome de Barth tinham razão superior a 0,40 e todos os controlos inferior a 0,23; com o ponto de corte de 0,30, a sensibilidade e a especificidade foram de 100% nesse conjunto [1, 13]. Saudubray descreve o método rápido em gota de sangue por espetrometria de massa em tandem como específico, sensível e disponível na clínica [33]. Vaz e colaboradores descreveram em 2022 um ensaio funcional melhorado em gota de sangue com a razão MLCL/CL [72]. Na série de 34 doentes não tratados avaliados em 2014 por Thompson e colaboradores, a razão MLCL(52:2)/CL(72:8) teve média de 23,5 ± 13 (2,67–54,05), contra valores inferiores a 0,23 em controlos [54, 65].

Três limites condicionam a interpretação. Primeiro, deve medir-se a razão e não apenas o teor de cardiolipina ou de L4-CL: Bowron e colaboradores descreveram sete doentes com variantes de TAFAZZIN e L4-CL normal, cuja razão MLCL:CL4 (mediana 0,14; 0,08–0,30) era muito inferior à da forma típica (9,4; 1,8–33) mas superior à dos indivíduos não afetados (0,6 × 10⁻⁴), pelo que a medição isolada da L4-CL dá falsos negativos em fenótipos atípicos [1, 53, 54]. Segundo, um resultado positivo deve ser confirmado por teste molecular ou por nova amostra, idealmente noutra matriz; o método confirmatório foi validado em fibroblastos cultivados, linfócitos e músculo [1, 74]. Terceiro, a razão não serve para determinar o estado de portadora em mulheres, porque as heterozigotas têm bioquímica normal [1]. Em contrapartida, a elevada sensibilidade e especificidade da razão permite usá-la para resolver a patogenicidade de VUS em homens [1]. A razão não é um marcador de resposta ao tratamento validado: no ensaio aleatorizado do elamipretide não houve diferença entre fármaco e placebo (diferença de médias 1,5; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, −6,7 a 9,7; p=0,69) [54].

5.3. Ácidos orgânicos e outros biomarcadores

Na urina, os ácidos 3-metilglutárico, 3-metilglutacónico e 2-etil-hidracrílico estão elevados; o 3-metilglutacónico está tipicamente 5 a 20 vezes acima do normal [1, 27]. O valor pode ser normal numa amostra isolada e é frequentemente normal nos primeiros 6–18 meses de vida, o que constitui uma armadilha diagnóstica no recém-nascido com miocardiopatia [1, 14]. Saudubray regista doentes com ácidos 3-metilglutacónico e 3-metilglutárico urinários normais e situa as acidúrias 3-metilglutacónicas secundárias significativas acima de 40 µmol/mmol de creatinina [3, 33]. O Oxford Desk Reference recomenda colher a urina de preferência de manhã e antes da administração de diurético [71]. No plasma, o ácido 3-metilglutacónico estava elevado em 28 de 28 doentes entre 10 meses e 30 anos na série de Vernon, mas só em 8 de 16 na coorte francesa [1, 32, 56].

Fontes: [1, 27, 28, 56].

Outros achados laboratoriais de apoio são o lactato, normal a muito elevado consoante o estado cardíaco e metabólico (normal 0,5–2,2 mmol/L); a hipocolesterolemia (colesterol total <110 mg/dL) nalguns doentes, que Saudubray inclui na apresentação clássica; a arginina plasmática baixa (8 de 8 na coorte francesa; média de 43 contra 70 µmol/L nos controlos na série de Vernon) com prolina elevada (291 contra 165 µmol/L); a pré-albumina inferior a 20 mg/dL em 15 de 19 doentes de Spencer e média de 16,9 ± 4,0 mg/dL em 13 de 18 de Vernon; a creatina quinase ligeiramente elevada em 3 de 20 doentes; as transaminases elevadas em cerca de metade; e a hipoglicemia [1, 32, 33, 56, 62]. O ácido úrico elevado é referido pelo Oxford Desk Reference e não pelo GeneReviews [71]. A AHA de 2019 recomenda, na suspeita de doença mitocondrial em criança com miocardiopatia, lactato plasmático, glicemia, ácidos orgânicos urinários e aminoácidos plasmáticos [60].

5.4. Anatomia patológica

A biópsia muscular mostra gotículas lipídicas nas fibras do tipo I e alterações mitocondriais inespecíficas; pelo menos um doente foi diagnosticado a partir de uma miopatia de depósito lipídico [1]. A esteatose hepática foi descrita [1]. No miocárdio, a fibroelastose endocárdica, a vacuolização dos miócitos e as mitocôndrias gigantes com cristas anómalas são sugestivas, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [27, 44, 45]. A biópsia não é necessária quando a razão MLCL:CL ou o teste molecular estão disponíveis; a AHA de 2019 ainda admite a demonstração de cardiolipina diminuída em músculo, fibroblastos ou plaquetas como forma de confirmação [60].

5.5. Teste molecular: opções e limites

O GeneReviews propõe duas vias. Na abordagem dirigida, faz-se primeiro a sequenciação de TAFAZZIN, que deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções ou deleções; as deleções ou duplicações de um ou mais exões ou do gene completo podem escapar à sequenciação, sobretudo em mulheres, e se esta for negativa segue-se a análise dirigida de deleções/duplicações por PCR quantitativa, PCR longa, amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA) ou microarray dirigido [1]. Um painel multigénico de miocardiopatia ou de neutropenia que inclua TAFAZZIN e análise de deleções/duplicações é a alternativa recomendada quando o fenótipo não é específico [1]. O painel nuclear proposto no Clinical Cardiogenetics para o probando com miocardiopatia não compactada (hipertrabeculação) inclui TAZ (TAFAZZIN) [34]. Na abordagem abrangente, a sequenciação do exoma, a mais usada, ou do genoma, deteta a maioria das variantes codificantes, mas a sensibilidade do exoma e do genoma para deleções/duplicações pode ser inferior à da análise dirigida [1]. Nas neutropenias, a diretriz europeia propõe a sequenciação de Sanger de ELANE como primeiro passo nos casos típicos de neutropenia congénita grave, salvo quando há pistas para outro gene, como a miocardiopatia [64].

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. O caso australiano de 2026 mostra como: uma deleção de 116 pares de bases que abrange a região 5′ não traduzida e o codão de iniciação não foi detetada pelo painel exómico inicial de 202 genes, porque apenas 3 pares de bases caíam na região codificante analisada para deleções; foi identificada por reanálise manual dos dados do exoma, quando surgiram neutropenia intermitente e ácido 3-metilglutacónico ligeiramente elevado e se soube da neutropenia intermitente da mãe e da avó materna [45]. Outros limites são as variantes intrónicas profundas, os rearranjos complexos favorecidos pelas repetições Alu e o mosaicismo, que importa sobretudo na mãe de um caso aparentemente esporádico (secção 8) [1, 39]. Perante um fenótipo sugestivo e teste molecular negativo, a razão MLCL:CL e a reanálise dirigida dos dados de sequenciação são os passos seguintes [1, 45].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000116.5), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) com os critérios usados, e a recomendação de estudo da mãe. Os casos recentes ilustram a aplicação: c.278del classificada como provavelmente patogénica por PVS1 e PM2, c.525_533del por PM1, PM2, PM4 e PP3, e c.-111_5del por PVS1_strong, PM2 e PP4 [45, 48, 49].

5.6. VUS, segregação e testes funcionais

Uma VUS em TAFAZZIN num homem com fenótipo compatível pode ser reclassificada pela razão MLCL:CL, pela segregação na família (ausência em irmãos não afetados, presença na mãe e em parentes masculinos afetados da linha materna) e, em contexto de investigação, por estudos de ARN e de proteína, como a deteção de transcrito truncado e a ausência de proteína completa no caso australiano [1, 45]. A inativação enviesada do X numa mulher portadora apoia, mas não estabelece, a patogenicidade [1, 55]. Variantes como c.328T>C, com classificações conflituosas no ClinVar, exigem este tipo de evidência adicional antes de fundamentarem decisões reprodutivas [37].

5.7. Avaliação cardíaca no diagnóstico

A declaração científica da AHA de 2017 recomenda a referenciação a cardiologia pediátrica no momento do diagnóstico (classe I, nível B) [19]. A avaliação inicial inclui ECG (hipertrofia, QTc, arritmias), ecocardiograma (estrutura, dimensões, hipertrabeculação, strain e função) e Holter se houver sintomas de arritmia [1]. A ressonância magnética cardíaca deve ser considerada quando o diagnóstico de hipertrabeculação ou de miocardiopatia hipertrófica é duvidoso e no fenótipo hipertrófico, para avaliar fibrose e estratificar o risco para CDI; a prova de esforço tem utilidade limitada [19]. A avaliação completa após o diagnóstico inclui ainda curvas de crescimento específicas da síndrome, hemograma com contagem diferencial, avaliação nutricional e da alimentação, exame neurológico, avaliação do desenvolvimento, aconselhamento genético e apoio familiar [1].

5.8. Algoritmo prático

Fontes: [1, 14, 45, 64].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. A ecocardiografia fetal pode mostrar disfunção ventricular, dilatação biventricular ou espessamento miocárdico; no recém-nascido descrito por Ortmann, a amniocentese confirmou a variante familiar e os ecocardiogramas fetais às 28 e 35 semanas mostraram dilatação biventricular com disfunção ligeira a moderada do ventrículo direito, e no caso polaco havia espessamento do miocárdio do ventrículo direito no período pré-natal [49, 51]. Os aspetos de decisão e aconselhamento são tratados na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AR: autossómica recessiva; AD: autossómica dominante. Fontes: [1, 3, 33, 34, 43, 68, 71, 75].

6.2. As outras acidúrias 3-metilglutacónicas

O ácido 3-metilglutacónico é um intermediário da degradação da leucina e do desvio («shunt») do mevalonato, que liga a síntese de esteróis ao acetil-CoA mitocondrial; a acidúria 3-metilglutacónica é um achado relativamente frequente em crianças investigadas por erro inato do metabolismo, e os tecidos com maior exigência oxidativa (sistema nervoso central, coração, músculo) são os mais afetados [1]. A classificação de Wortmann distingue a forma primária (AUH), em que a acidúria resulta de um bloqueio do catabolismo da leucina, das formas secundárias por defeito da remodelação de fosfolípidos (TAFAZZIN, SERAC1, AGK), por disfunção de proteínas da membrana mitocondrial (OPA3, DNAJC19, TMEM70), por defeito do complexo MICOS (MICOS13) ou da maquinaria de importação (TIMM50), por deleções do ADN mitocondrial e por causa desconhecida (CLPB) [3, 4]. Na deficiência de AUH, a soma dos ácidos 3-metilglutacónico e 3-metilglutárico atinge 500–1000 mmol/mol de creatinina e o 3-hidroxi-isovalérico está elevado, o que não sucede nas formas secundárias [1, 3].

A síndrome de Sengers é a mais próxima pelo fenótipo cardíaco: Saudubray descreve quatro formas, uma tardia com miocardiopatia hipertrófica, catarata congénita, miopatia, intolerância ao exercício, hiperlactacidemia e desenvolvimento normal, com sobrevivência até à quarta ou quinta década, uma encefalomiopatia neonatal fatal, uma forma com disfunção hepática neonatal fatal e uma catarata isolada; dos 29 doentes revistos, 17 morreram (59%), 15 entre os 2 dias e os 11 meses, e o ácido 3-metilglutacónico urinário estava elevado em 70% [33]. A deficiência de SERAC1 (MEGDEL) distingue-se pelo envolvimento neurológico: disfunção hepática neonatal com hipoglicemia em 48%, hipotonia em 91%, espasticidade e distonia progressivas em 82%, discinesia orofacial em 58%, deficiência intelectual moderada a grave em 88% (58% não verbais), atingimento bilateral dos gânglios da base na ressonância magnética em 98% e atrofia ótica em 25%; 98% (61 de 62) têm 3-metilglutacónico elevado e o teste da filipina em fibroblastos é positivo [33]. A DCMA, causada por DNAJC19, partilha com a síndrome de Barth a miocardiopatia dilatada infantil e o mau crescimento, mas associa ataxia cerebelosa não progressiva e disgenesia testicular, e a herança é autossómica recessiva [1, 43]. A deficiência de CLPB associa neutropenia congénita, deficiência intelectual, atrofia cerebral progressiva, doença do movimento, cataratas e acidúria 3-metilglutacónica sem disfunção evidente da cadeia respiratória [1, 3].

6.3. Miocardiopatias e hipertrabeculação

Perante miocardiopatia dilatada de evolução rápida num rapaz, o Oxford Desk Reference recomenda considerar herança ligada ao X, em particular a distrofina, e a tafazzina [70]. Na hipertrabeculação do ventrículo esquerdo, a maioria das causas genéticas são variantes em genes sarcoméricos com herança autossómica dominante; TAZ é um gene raro (1–2% dos casos genotipados), e a escolha dos genes deve ser orientada pelo fenótipo [21, 34]. Na distrofia muscular de Duchenne, a prevalência de hipertrabeculação chega a 28% e tende a agravar-se com o tempo, ao contrário da síndrome de Barth, em que a hipertrabeculação não se agrava de forma sistemática [1, 75]. Na tabela de miocardiopatias dilatadas sindrómicas do GeneReviews, a síndrome de Barth distingue-se pela neutropenia, pela fraqueza muscular, pelo atraso de crescimento e pelo início infantil [76].

6.4. Neutropenias congénitas

A neutropenia da síndrome de Barth distingue-se das neutropenias congénitas primárias pela associação a miocardiopatia, miopatia e acidúria orgânica, e pela monocitose frequente [1, 64]. A neutropenia associada a ELANE, responsável por cerca de 45% das neutropenias congénitas graves, a síndrome de Kostmann (HAX1) e a deficiência de G6PC3 são os diferenciais principais; a glicogenose Ib associa hipoglicemia, infeções e colite [1, 64, 68]. Saudubray inclui também entre as causas metabólicas de neutropenia a aspartilglucosaminúria e os defeitos de tráfego celular (JAGN1, VPS45, WAS) [68].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existem diretrizes de prática clínica específicas da síndrome de Barth; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores, e as recomendações formais com classe e nível de evidência provêm da declaração científica da AHA de 2017 sobre o envolvimento cardíaco nas doenças neuromusculares [1, 19]. O seguimento é multidisciplinar, com cardiologia pediátrica ou de adultos, hematologia, metabolismo, nutrição, fisioterapia, desenvolvimento, genética e serviço social. Na coorte da fundação, os doentes eram seguidos em média por 8,0 ± 0,4 especialistas por ano (máximo de 10,6 ± 1,0 entre 1 e 5 anos), com 2,7 ± 0,3 consultas de cardiologia por ano (6,5 ± 2,6 nos lactentes), seguidas de hematologia e nutrição [10]. Os Estados Unidos e o Reino Unido têm cada um um centro de referência dedicado, a Barth Syndrome Interdisciplinary Clinic do Kennedy Krieger Institute, em Baltimore, e o National NHS Barth Syndrome Service, em Bristol [10, 11, 25].

7.2. Insuficiência cardíaca

A insuficiência cardíaca trata-se segundo as recomendações pediátricas e de adultos gerais, com gestão cuidadosa da volemia para evitar a sobrediurese e a desidratação [1]. No ambulatório usam-se inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e bloqueadores beta para melhorar sintomas, remodelação e fração de ejeção, e na descompensação aguda inotrópicos intravenosos, incluindo a milrinona [1]. Na coorte francesa de 22 doentes, 16 receberam IECA, 9 bloqueadores beta, 11 digoxina, 17 diuréticos, 5 anticoagulantes e 5 ácido acetilsalicílico [1, 32]. Não há estudos de eficácia da terapêutica médica na síndrome de Barth; quando é suspensa observa-se frequentemente declínio da função, difícil de distinguir das flutuações naturais [1]. Os relatos de casos recentes documentam esquemas com captopril, espironolactona e carvedilol, com enalapril, carvedilol e espironolactona, e com sacubitril/valsartan após a explantação de um dispositivo de assistência ventricular, mas estas doses individuais não constituem recomendação [49–51].

As fontes específicas da síndrome de Barth consultadas não propõem doses próprias dos fármacos de insuficiência cardíaca. Na falta de dose nessas fontes, apresenta-se a posologia do rótulo de cada fármaco na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida do adulto, extrapolada para a miocardiopatia da síndrome; a síndrome de Barth não é citada em nenhum destes rótulos, e a maioria não estabelece dose pediátrica para a insuficiência cardíaca.

Na síndrome de Barth, a maioria dos doentes tratados é pediátrica, pelo que o uso de carvedilol, espironolactona, milrinona e dos restantes fármacos sem dose pediátrica de rótulo corresponde a uso fora das condições do rótulo; os esquemas dos relatos de casos citados não foram publicados como recomendação [49–51]. A advertência do GeneReviews sobre a sobrediurese aplica-se em particular à furosemida [1].

A história natural de melhoria depois do primeiro ano condiciona as decisões. A AHA de 2017 admite que, embora o transplante seja uma opção, se pode considerar o tratamento médico prolongado da insuficiência cardíaca grave no lactente, na esperança de recuperação por volta de 1 ano de idade [19]. A declaração da AHA de 2023 sobre o tratamento das miocardiopatias pediátricas acrescenta que, pelo fenótipo ondulante, a decisão de avançar rapidamente para transplante deve ser ponderada com cuidado, e que reconhecer a síndrome pode levar a terapêutica dirigida [87]. O GeneReviews recomenda a mesma ponderação [1]. A série brasileira do Instituto do Coração (InCor) da Universidade de São Paulo, com três doentes pediátricos referenciados para transplante entre 1992 e 2025, descreveu trajetórias muito diferentes apesar de envolvimento cardíaco precoce grave, e recomendou referenciação precoce a um centro de transplante pediátrico com decisão de inscrição baseada na evolução longitudinal e não apenas na fração de ejeção [88].

A prevenção tromboembólica faz-se com ácido acetilsalicílico, 5 mg/kg/dia nas crianças e 81–325 mg/dia nos adultos, nos doentes com disfunção cardíaca grave ou hipertrabeculação marcada [1]. Esta indicação não consta do rótulo: a rotulagem profissional norte-americana do ácido acetilsalicílico fixa 50–325 mg/dia após AVC isquémico ou acidente isquémico transitório e 75–325 mg/dia na prevenção do enfarte recorrente e na angina, intervalo em que se inclui a dose do adulto do GeneReviews por extrapolação; não tem dose antiagregante pediátrica (a única dose pediátrica é a anti-inflamatória da artrite idiopática juvenil) e adverte contra o uso em crianças e adolescentes com infeções virais pelo risco de síndrome de Reye [89]. A dose pediátrica de 5 mg/kg/dia é, assim, uso fora das condições do rótulo, apoiado apenas no GeneReviews, sem dose máxima definida na fonte; no adulto, o limite superior é 325 mg/dia [1, 89]. A AHA de 2023 admite anticoagulação quando a hipertrabeculação se associa a fenótipo de miocardiopatia, reconhecendo que os critérios de imagem para estimar o risco tromboembólico são limitados [87]. No caso francês da secção 10, a varfarina foi usada durante a fase de disfunção grave e substituída depois por ácido acetilsalicílico [48].

7.3. Suporte circulatório mecânico e transplante cardíaco

O transplante cardíaco tem sucesso na insuficiência cardíaca grave refratária [1]. Na análise de Li e colaboradores, a sobrevivência após transplante foi equivalente à de recetores sem síndrome de Barth, com menos rejeição aguda e sem diferença em infeção ou neoplasia [1, 90]. Na coorte global da fundação, o transplante associou-se a menor risco de morte (razão de riscos, HR, 0,316; IC 95% 0,162–0,619; p<0,001), mas os autores alertam para o viés de seleção e de tempo imortal; todos os transplantados do BRR estavam vivos no fim do seguimento (máximo de 11 anos) [10]. A rejeição pós-transplante foi a causa de 3,5% das mortes com causa registada [10]. O transplante não corrige a doença muscular: os doentes transplantados mantêm intolerância ao exercício, massa magra reduzida e energética muscular alterada [46].

A neutropenia condiciona a imunossupressão. No caso polaco de 2025, um rapaz de 7 anos com fração de ejeção de cerca de 18% esteve 383 dias com dispositivo de assistência ventricular esquerda (LVAD) como ponte, com duas trocas de câmara por fibrina e infeções por Clostridioides difficile, urinária e do local de canulação, e neutrófilos entre 0,07 e 8,34 × 10³/µL; a imunossupressão após o transplante foi adaptada, com suspensão temporária do micofenolato de mofetil por neutropenia e introdução ao quinto dia, e aos 20 meses a fração de ejeção era de 55%, sem infeções nem alterações hematológicas relevantes [49]. No Japão, um rapaz de 1 ano em choque cardiogénico biventricular recebeu assistência biventricular de urgência; perante hipertensão pulmonar grave, o fluxo da assistência direita foi temporariamente dirigido para a aurícula esquerda e depois para a artéria pulmonar, com desmame posterior, e após 374 dias com dispositivo Berlin Heart EXCOR foi transplantado com sucesso [91]. Goldstein e colaboradores descreveram o que consideram a primeira explantação de LVAD num doente com síndrome de Barth, num lactente tratado com elamipretide (secção 7.14) [50].

7.4. Arritmias e dispositivos

O GeneReviews recomenda considerar antiarrítmicos ou CDI e monitores implantáveis de longa duração nos doentes de risco, sem que o benefício do CDI em prevenção primária esteja esclarecido [1]. A revisão de Clarke recomenda vigilância arrítmica prolongada em todos os doentes e afirma que a deteção de arritmia ventricular ou de síncope deve motivar investigação adicional e a consideração de CDI [27]. O livro Clinical Cardiogenetics, na tabela das doenças mitocondriais primárias com envolvimento cardíaco, atribui à síndrome de Barth envolvimento cardíaco em 70% dos doentes (sobretudo miocardiopatia dilatada, frequentemente com fibroelastose endocárdica, também hipertrabeculação e raramente miocardiopatia hipertrófica), refere taquicardia e fibrilhação ventriculares e propõe limiar baixo para CDI se os sintomas ou o estudo eletrofisiológico sugerirem taquicardia ventricular [92]. O estudo eletrofisiológico está indicado perante palpitações, síncope, rastreio arrítmico anormal ou história familiar de morte súbita [1]. O consenso da Pediatric and Congenital Electrophysiology Society (PACES) de 2021 recomenda pacemaker nas doenças neuromusculares com bradicardia sintomática por disfunção sinusal ou bloqueio auriculoventricular de qualquer grau (classe I, nível B-NR) e admite o implante em doentes com doença de condução progressiva e potencial de deterioração rápida da condução auriculoventricular, mesmo com condução normal (classe IIb, nível C-LD), listando a síndrome de Barth entre essas doenças [22]. A complicação de dispositivo foi a causa de 5,3% das mortes na coorte da fundação [10].

7.5. Neutropenia

O GeneReviews recomenda G-CSF na dose de 2–3 µg/kg por administração, com frequência entre duas vezes por semana e dias alternados, e sugere considerar a administração regular, e não só em períodos de risco como cirurgia ou infeção [1, 27]. Nenhum rótulo de filgrastim cita a síndrome de Barth; para comparação, os rótulos da neutropenia crónica grave indicam, nos EUA (Neupogen®), 6 µg/kg por via SC 2×/dia na neutropenia congénita e 5 µg/kg 1×/dia na idiopática ou cíclica e, na UE (Zarzio®), 12 µg/kg/dia na congénita e 5 µg/kg/dia na idiopática ou cíclica, com ajuste ao fim de 1–2 semanas; nenhum dos rótulos fixa dose máxima: o rótulo FDA refere que, raramente, doentes com neutropenia congénita necessitaram de ≥100 µg/kg/dia, e o RCM UE indica que a segurança a longo prazo acima de 24 µg/kg/dia não está estabelecida [93, 94]. O GeneReviews não define dose máxima [1]. Na série de Dale, 42 dos 83 homens tinham recebido G-CSF, com dose mediana de 2,78 ± 0,78 µg/kg por administração (0,45–12,8), início em média aos 5,8 anos e exposição média de 7,3 anos; nenhum desenvolveu leucemia mieloide aguda e as respostas mantiveram-se [1]. Na coorte francesa, dois dos seis doentes tratados ativamente com G-CSF tiveram infeção grave, incluindo um choque séptico [1, 32]. As diretrizes europeias de 2025 da European Hematology Association (EHA) e da ação EuNet-INNOCHRON não mencionam a síndrome de Barth, mas fixam princípios aplicáveis às neutropenias crónicas: G-CSF na neutropenia congénita grave e na cíclica com infeções recorrentes ou graves; CAN >1,0 × 10⁹/L como limiar protetor com a menor dose eficaz; filgrastim e lenograstim intermutáveis, e pegfilgrastim se a adesão for má; dose inicial de 5 µg/kg/dia na neutropenia congénita grave e ≤3 µg/kg/dia contínuo ou em dias alternados na cíclica, ajustada para evitar nadir <0,5 × 10⁹/L; CAN >5,0 × 10⁹/L geralmente desnecessária; e associação, no registo internacional de neutropenia crónica grave, de doses >8 µg/kg/dia a uma incidência cumulativa de síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda de 34% aos 15 anos (IC 95% 21–47), contra 15% abaixo desse limiar [23].

Fontes: [1, 23, 93, 94].

As doses do rótulo da FDA e do RCM europeu foram estabelecidas em neutropenias congénitas graves, cuja gravidade e risco de transformação diferem da neutropenia muitas vezes intermitente da síndrome de Barth; os dois rótulos preveem titulação até à menor dose que mantenha a resposta, e a dose recomendada pelo GeneReviews, inferior à dose inicial dos rótulos, reflete a prática dos centros de referência; o seu uso na síndrome de Barth está fora das condições destes rótulos [1, 93, 94]. Os efeitos adversos a vigiar incluem rutura esplénica (incluindo casos fatais), síndrome de dificuldade respiratória aguda, reações alérgicas graves e síndrome mielodisplásica ou leucemia mieloide aguda, esta última descrita em cerca de 3% dos doentes com neutropenia crónica grave nos ensaios, todos com neutropenia congénita [93, 94]. O filgrastim não deve ser administrado se houver evolução leucémica [94].

A profilaxia antibiótica é um ponto de divergência. O GeneReviews sugere considerá-la (4 dos 22 doentes da coorte francesa a recebiam), e no caso francês da secção 10 usou-se cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim) [1, 48]. A diretriz EHA de 2025 sugere evitar a profilaxia antibiótica em qualquer tipo de neutropenia (concordância de 87% do painel), reservando o cotrimoxazol em dose baixa para a profilaxia de Pneumocystis quando há linfopenia associada [23]. A mesma diretriz recomenda tratar as infeções de imediato com antibióticos de largo espetro, vigilância periodontal e higiene oral com alvo de CAN ≥1,0 × 10⁹/L, apoio psicológico, não usar corticosteroides em nenhuma neutropenia e vacinar segundo o calendário nacional (incluindo vacinas vivas atenuadas quando excluída imunodeficiência de linfócitos T, B ou NK), com vacinação anual contra a gripe e contra a COVID-19 e vacinação dos contactos próximos [23]. O transplante de células progenitoras hematopoéticas avalia-se caso a caso nas neutropenias crónicas, sobretudo perante síndrome mielodisplásica ou leucemia [23]. Em doentes neutropénicos devem evitar-se os termómetros e sondas de temperatura retais [1, 18].

7.6. Miopatia, reabilitação e exercício

A fisioterapia orienta-se para as aquisições motoras e a função, com monitorização do estado cardiovascular [1]. O pé boto e a escoliose recebem tratamento ortopédico padrão [1]. Dois estudos de exercício concluídos estão registados na Universidade de Washington em St. Louis, um de treino de exercício (quatro participantes) e outro de exercício de resistência com suplementação proteica (doze participantes), sem resultados no registo [73]; o relato francês de 2026 resume que, em adultos jovens com síndrome de Barth, o exercício melhorou a força, a aptidão cardiorrespiratória e a qualidade de vida, e que não existem estudos em crianças [48]. O elamipretide é o único fármaco autorizado com indicação na força muscular (secção 7.10).

7.7. Nutrição, crescimento e hipoglicemia

O mau ganho ponderal exige terapia alimentar e limiar baixo para a avaliação da alimentação, com gastrostomia se persistir [1]. Para evitar a hipoglicemia e o catabolismo proteico muscular noturno, o GeneReviews recomenda amido de milho cru ao deitar, com dose ajustada à idade e ao peso segundo as orientações da Barth Syndrome Foundation; as fontes consultadas não reproduzem essa tabela de doses [1]. Os doentes têm necessidades calóricas inferiores às habituais, e a sobrealimentação para forçar o crescimento causa diarreia crónica, pelo que o aporte deve ser definido por nutricionista ou gastrenterologista [1]. A hormona de crescimento não está habitualmente indicada, porque a maioria atinge estatura normal na idade adulta, embora a decisão possa variar segundo a endocrinologia [1]. A carnitina deve ser doseada antes de cirurgia eletiva e suplementada se estiver baixa [18].

7.8. Desenvolvimento, educação e apoio familiar

O GeneReviews, com referência ao sistema norte-americano, recomenda intervenção precoce entre os 0 e os 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educação especial), ensino pré-escolar com plano educativo individual entre os 3 e os 5 anos, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento, plano de transição na adolescência e adaptações escolares [1]. A fadiga e o fenótipo cognitivo justificam apoio educativo desde o início da escolaridade, com atenção à matemática [1, 67]. O serviço social, a coordenação de cuidados, os cuidados de descanso e a enfermagem domiciliária completam o apoio, bem como o desporto adaptado [1]. Fora dos Estados Unidos, estas medidas equivalem às estruturas nacionais de intervenção precoce e de educação inclusiva.

7.9. Fármacos usados na síndrome de Barth

TFGe: taxa de filtração glomerular estimada; SC: subcutânea; AIM: autorização de introdução no mercado.

7.10. Elamipretide (Forzinity®)

O elamipretide é um tetrapéptido que o rótulo da FDA classifica como ligante da cardiolipina mitocondrial: localiza-se na membrana mitocondrial interna e melhora a morfologia e a função mitocondriais [16]. Não corrige o defeito genético nem altera de forma significativa a razão MLCL:CL; em ratinhos com défice de tafazzina, 3 mg/kg/dia durante 10 semanas melhoraram a função mitocondrial cardíaca sem alterar a razão, e em linhas linfoblastoides de doentes a concentração de 100 nM também não a modificou [54].

Indicação. O Forzinity® está indicado nos Estados Unidos para melhorar a força muscular em doentes adultos e pediátricos com síndrome de Barth com peso igual ou superior a 30 kg. A indicação foi aprovada por via acelerada com base na melhoria da força dos extensores do joelho, um desfecho clínico intermédio, e a manutenção da aprovação pode depender da verificação do benefício clínico num ensaio confirmatório [16]. O GeneReviews escreve «pelo menos 30 kg» no texto e «>30 kg» nas tabelas; o rótulo usa «at least 30 kg» na indicação e na posologia, e o valor «>30 kg» corresponde ao critério de inclusão do ensaio pivotal [1, 16].

Posologia e administração. A dose recomendada é 40 mg por via subcutânea uma vez por dia, à mesma hora; se uma dose for esquecida, salta-se e toma-se a seguinte à hora prevista, sem duplicar [16]. Em adultos com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥30 mL/min a dose mantém-se em 40 mg; com TFGe <30 mL/min sem diálise reduz-se para 20 mg uma vez por dia; não há informação suficiente para recomendar dose em adultos em diálise nem em doentes pediátricos com insuficiência renal [16]. A apresentação é uma solução injetável de 280 mg/3,5 mL (80 mg/mL), límpida, incolor a amarela, com álcool benzílico como conservante (20 mg/mL), em frascos para uso num só doente, embalagem de quatro; conserva-se a 2–8 °C sem congelar e, depois de aberto, o frasco pode ficar a 2–8 °C ou a 20–25 °C e descarta-se 8 dias após a primeira abertura [16]. A injeção faz-se no abdómen, a pelo menos 5 cm (2 polegadas) do umbigo, ou na face externa da coxa, rodando o local diariamente e evitando pele dolorosa, equimótica, eritematosa ou endurecida, cicatrizes e estrias; o doente adulto ou o cuidador administra após treino [16].

Contraindicação e advertências. O fármaco está contraindicado na hipersensibilidade grave ao elamipretide ou aos excipientes [16]. O álcool benzílico impede o uso em recém-nascidos, pelo risco de síndrome de gasping descrito com fármacos intravenosos que o contêm em recém-nascidos de baixo peso e pré-termo; o Forzinity® não está aprovado para administração intravenosa [16]. As reações de hipersensibilidade podem surgir minutos a meses após o início e incluem alergias graves com necessidade de intervenção de emergência, manifestações cutâneas (exantema, lesões papulares, dermatite eczematosa) e tosse; uma reação grave obriga a suspender, tratar com adrenalina, anti-histamínicos e corticosteroides e não voltar a expor, e as reações cutâneas ligeiras a moderadas tratam-se com corticosteroides tópicos e anti-histamínicos orais, ponderando a suspensão se persistirem [16].

Efeitos adversos. No programa clínico, 12 homens de 12 a 35 anos com diagnóstico genético receberam 40 mg/dia; 11 eram caucasianos [16]. As reações no local de injeção foram universais:

Fonte: [16].

A contagem absoluta de eosinófilos aumentou com frequência nos estudos com exposição ≥30 dias, com pico por volta dos 90 dias (aumento médio de 0,5–0,6 × 10³/µL) e regresso ao basal após 6–12 meses de exposição contínua ou após a suspensão, sem manifestações clínicas associadas [16]. Na extensão aberta houve acontecimentos adversos graves em 1 de 5 doentes de uma sequência e 4 de 5 da outra, sem mortes; no período aleatorizado não houve acontecimentos graves em nenhum braço [95]. O fármaco não prolonga o QTc de forma clinicamente significativa até três vezes a concentração máxima da dose máxima [16]. Em sobredosagem, os sinais prováveis relacionam-se com libertação de histamina (hipotensão, pré-síncope) [16].

Farmacocinética e interações. A exposição é proporcional entre 2 e 80 mg; o tempo até à concentração máxima é 0,5–1 h, a biodisponibilidade subcutânea cerca de 92%, o volume de distribuição cerca de 0,5 L/kg e a ligação às proteínas cerca de 39%; o péptido é degradado no C-terminal em dois metabolitos inativos e recupera-se quase totalmente na urina às 48 h [16]. A área sob a curva aumenta 39%, 75% e 125% na insuficiência renal ligeira, moderada e grave sem diálise [16]. Não há metabolismo hepático nem inibição ou indução relevante dos citocromos testados, mas o elamipretide inibe o transportador MATE1 (concentração inibitória média de 3,53 µM), pelo que a FDA exigiu um estudo de interação com a metformina; não alterou a farmacocinética nem a antiagregação do ácido acetilsalicílico e do clopidogrel, nem os testes de coagulação sob heparina não fracionada [16, 96].

Populações especiais. Não há dados humanos na gravidez nem na lactação; os estudos em rato e coelho com exposições até cerca de 4 a 10 vezes a humana não mostraram toxicidade do desenvolvimento [16]. A eficácia pediátrica com ≥30 kg baseou-se na extensão aberta, que incluiu sete doentes pediátricos com 12 ou mais anos; a eficácia e a segurança abaixo de 30 kg não estão estabelecidas, e não há doentes com 65 ou mais anos [16].

7.11. Estado regulamentar comparado

Fontes: [15–17, 48, 96].

As fontes consultadas não descrevem acesso ao elamipretide em Portugal nem no Brasil, nem avaliação pelo INFARMED ou pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). O programa de acesso alargado do promotor (NCT04689360) está disponível para doenças raras com disfunção mitocondrial, incluindo a síndrome de Barth, dos 1 aos 80 anos, mediante pedido do médico assistente [97]. Nos Estados Unidos, um painel da Academy of Managed Care Pharmacy (AMCP) descreveu em 2026 as dificuldades de cobertura de um fármaco aprovado por via acelerada numa doença ultrarrara e as diferenças entre pagadores [98].

7.12. Processo regulatório e divergência de avaliação

A FDA avaliou três fontes de eficácia: a parte 1 do estudo SPIBA-201 (o ensaio aleatorizado TAZPOWER), a parte 2 (extensão aberta de braço único até 192 semanas, com 10 dos 12 doentes) e o estudo SPIBA-001, que comparou os doentes tratados da parte 2 com uma coorte externa de história natural [54]. Na parte 1, o elamipretide não foi superior ao placebo às 12 semanas na família de desfechos primários, a prova de marcha de 6 minutos (p=0,97) e a pontuação total de fadiga do questionário Barth Syndrome Symptom Assessment (BTHS-SA) (p=0,89), e nenhum desfecho secundário teve significância nominal [54]. A agência não conseguiu concluir efeito em nenhum desfecho clínico da parte 2 nem do SPIBA-001, pelo risco de viés de desfechos dependentes do esforço num estudo aberto e pelos métodos de emparelhamento e imputação, e rejeitou os dados ecocardiográficos e a razão de cardiolipina como desfechos substitutos [54].

O Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC) votou a 10 de outubro de 2024, por 10 contra 6, que a evidência disponível permitia concluir que o elamipretide é eficaz; os votos favoráveis invocaram a flexibilidade regulamentar em doença rara, os testemunhos da audição pública e a aparente manutenção dos efeitos, e os desfavoráveis o ensaio aleatorizado negativo, a inadequação da parte 2 e do SPIBA-001 e a possibilidade de gerar evidência sistemática [54]. A 15 de maio de 2025, a FDA emitiu uma carta de resposta completa (complete response letter, CRL), por deficiência numa instalação de fabrico e por não ser possível estabelecer eficácia, para aprovação tradicional ou acelerada, com o volume sistólico do ventrículo esquerdo, a razão MLCL:CL ou as acilcarnitinas como substitutos; a mesma carta indicou que a força dos extensores do joelho medida por dinamometria manual poderia servir de desfecho clínico intermédio [54, 96]. O promotor voltou a submeter a 15 de agosto de 2025 [96].

Os revisores clínico e bioestatístico e o líder da equipa interdisciplinar recomendaram nova recusa, por falta de evidência substancial na força do joelho (desenho aberto, ausência de controlo, perdas de seguimento, dependência do esforço). A autoridade signatária aprovou, aceitando maior incerteza numa doença muito rara e grave (cerca de 150 doentes nos Estados Unidos) sem tratamento aprovado, com base na resposta negligenciável da força com placebo na parte 1, no aumento mantido durante mais de 3 anos na parte 2 e nos dados não clínicos em ratinhos como evidência confirmatória; a aprovação foi concedida antes de o ensaio confirmatório estar em curso, o que a FDA reconhece divergir da sua orientação [54]. Em 2026, Stockbridge e Southworth publicaram uma carta segundo a qual o Forzinity® não deveria ter sido aprovado: a decisão contrariou toda a equipa de revisão, a força média foi ligeiramente superior com placebo no ensaio aleatorizado, a melhoria só surgiu na extensão aberta (cujo plano pré-especificado era de segurança), o rótulo apresenta medianas com perda dos piores respondedores, o crescimento e a maturação e o viés de expectativa não foram analisados formalmente, quase todos os oradores da audição pública tinham ligação à fundação de doentes financiada pelo promotor, e a aprovação acelerada não definiu o benefício clínico a prever [99]. Os valores de p citados nessa carta (0,5 e 0,7) diferem dos da revisão integrada da FDA (0,97 e 0,89), que são os usados neste artigo [54, 99].

7.13. Ensaios clínicos

Fontes: [16, 54, 95, 100–103].

A evidência de eficácia do elamipretide resume-se a um ensaio aleatorizado de 12 doentes que não atingiu os desfechos primários e a uma extensão aberta sem controlo, com perdas de seguimento e desfechos dependentes do esforço numa população em crescimento; os valores da extensão não podem ser lidos como efeito do fármaco sem comparação com a evolução natural, e o ensaio confirmatório só terá resultados previstos para 2029 [54, 102]. Na extensão, a razão MLCL/CL e alguns volumes ventriculares em ecocardiografia tridimensional mostraram tendência de melhoria, mas a análise da FDA concluiu que as maiores descidas da razão ocorreram na parte 1, algumas sob placebo, com correlações inconsistentes com os desfechos funcionais [54, 101]. O questionário BTHS-SA foi desenvolvido para a doença e mostrou, nos 12 homens do ensaio, consistência interna de 0,66 a 0,72, fiabilidade teste-reteste de 0,79 a 0,94 e validade convergente com a escala de fadiga PROMIS, com a limitação de uma amostra pequena [104]. Não há comparação entre ensaios nem estudos negativos adicionais registados para a doença; a ausência de ensaios de terapia génica ou de bezafibrato no ClinicalTrials.gov não exclui registos noutras bases [73].

7.14. Uso fora do rótulo em lactentes e crianças pequenas

O elamipretide foi usado no programa de acesso alargado ou por autorização de emergência em doentes abaixo de 30 kg, incluindo recém-nascidos, por via intravenosa ou subcutânea. Estes relatos são casos isolados, alguns financiados pelo promotor, e não estabelecem dose nem eficácia; a via intravenosa e o uso em recém-nascidos estão fora do rótulo, que contraindica o uso em recém-nascidos pelo álcool benzílico [16].

Fontes: [44, 48, 50, 51, 105].

7.15. Novidades dos últimos 6–12 meses e investigação

Os desenvolvimentos de outubro de 2025 a outubro de 2026 têm níveis de evidência diferentes. Ao nível regulamentar, o rótulo do Forzinity® foi revisto em dezembro de 2025 sem alteração da indicação, e o ensaio confirmatório 4TAZPower começou a recrutar em julho de 2026, com quatro meses de atraso sobre o calendário previsto na carta de aprovação (março de 2026) [16, 96, 102]. Ao nível de estudos humanos observacionais, a análise de 502 indivíduos da fundação (2026) forneceu as estimativas de sobrevivência e as causas de morte apresentadas na secção 11, e a coorte de 21 crianças do Kennedy Krieger Institute (2025) documentou o diagnóstico aos 5,5 meses e a carga de doença no lactente [10, 11]. Ao nível de relatos de caso, surgiram o primeiro uso europeu de elamipretide numa criança (França), o primeiro diagnóstico de deleção da região 5′ não traduzida (Austrália), um transplante após 383 dias de LVAD (Polónia), uma ponte biventricular para transplante (Japão) e a série brasileira do InCor [45, 48, 49, 88, 91]. Ao nível de opinião publicada, a carta de Stockbridge e Southworth contestou a aprovação [99]. Ao nível pré-clínico, a identificação da ABHD18 como alvo terapêutico, com um inibidor covalente seletivo que resgata o fenótipo em fibroblastos de doentes e em embriões de peixe-zebra, é o resultado de maior alcance; nenhuma destas abordagens pré-clínicas tem ensaio humano registado [40, 73]. A revisão de Shirley de 2026 refere que o elamipretide está em desenvolvimento de fase III para a degenerescência macular seca da idade e para miopatias mitocondriais [106].

7.16. Agentes e circunstâncias a evitar

O jejum prolongado deve ser evitado pelo risco de hipoglicemia e de acidose láctica [1, 18]. O suxametónio (succinilcolina) está contraindicado, e os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes podem ter efeito prolongado; a redação do GeneReviews, que associa as duas afirmações, deve ler-se à luz do documento da fundação, que as separa [1, 18]. Os termómetros e as sondas de temperatura retais devem ser evitados nos doentes neutropénicos [1, 18]. Os corticosteroides não devem ser usados para tratar a neutropenia [23]. A hormona de crescimento não está habitualmente indicada [1]. Os soros intravenosos com potássio exigem monitorização do potássio, porque a hipercaliemia se instala com rapidez na ausência de um reservatório muscular normal, e a diarreia pode causar hipocaliemia rápida pela hipoplasia muscular [1].

7.17. Perioperatório e anestesia

A avaliação pré-operatória para cirurgia eletiva inclui ECG, ecocardiograma, hemograma com contagem diferencial e CAN, ionograma, glicemia e doseamento de carnitina, com autorização do pediatra assistente; a neutropenia pode tratar-se com G-CSF e a carnitina baixa com suplementação [18]. O jejum perioperatório deve ser o mais curto possível, com perfusão de glicose intravenosa se necessário [1, 18]. O sevoflurano foi usado sem acontecimentos adversos; a hipertermia maligna não foi descrita, mas o envolvimento muscular pode aumentar teoricamente o risco [18]. Mesmo com miocardiopatia de gravidade variável, o risco de taquicardia e fibrilhação ventriculares é permanente [18]. Pode haver infeções ocultas com contagens de neutrófilos baixas ou normais, e a celulite pode não mostrar inflamação até a contagem normalizar [18].

7.18. Gravidez, lactação e transição

As heterozigotas são assintomáticas e não necessitam de vigilância cardíaca específica da síndrome nas fontes consultadas [1]. A gravidez de um feto masculino afetado deve ser seguida por obstetra de medicina materno-fetal de alto risco, com parto num centro terciário com cuidados intensivos neonatais, embora não existam recomendações sobre via ou momento do parto (secção 8) [1]. Não há dados humanos do elamipretide na gravidez nem na lactação, e o rótulo considera improvável a exposição fetal ou do lactente ao álcool benzílico [16]. A transição para os serviços de adultos coincide com a fase de maior risco arrítmico e de fenótipo restritivo, e com o aumento das queixas gastrintestinais, da fadiga e da depressão; o plano de transição deve ser integrado no plano educativo durante a adolescência, e o serviço britânico mantém consultas de adultos [1, 10, 25].

7.19. Recomendações das diretrizes e divergências

Fontes: [1, 16, 19, 20, 22, 23, 27, 42, 54, 87, 93, 94, 99].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

A herança é ligada ao X. O pai de um rapaz afetado não tem a doença nem é hemizigótico e não precisa de avaliação [1]. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigota obrigatória [1]. Num caso aparentemente isolado, a mãe pode ser heterozigota, a variante pode ter surgido de novo no probando ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou gonadal; num laboratório, a variante do probando não foi encontrada no ADN leucocitário de 5 de 42 mães, e a base de dados de variantes de TAFAZZIN indica que apenas 13% dos rapazes têm variantes de novo não identificadas no ADN somático materno [1, 27]. Segundo o GeneReviews, quando a variante surge de novo na linhagem, a origem é mais frequentemente num antepassado masculino do que feminino [1]. O mosaicismo gonadal está documentado em poucas famílias, incluindo uma família japonesa com hipertrabeculação e uma família polaca com a variante c.83T>A (p.Val28Glu na publicação original) [1, 32, 49, 107, 108]. Kirwin e colaboradores descreveram transmissões múltiplas da doença através de uma dadora de ovócitos com variante de novo em TAZ, o que mostra que uma variante de novo numa dadora de gâmetas pode afetar várias famílias [109].

Fontes: [1, 27].

8.2. Teste em cascata e identificação de portadoras

Os irmãos e os parentes masculinos da linha materna devem ser testados o mais cedo possível, para diagnóstico e vigilância precoces: com a variante familiar conhecida, por teste molecular; sem ela, pela razão MLCL:CL se disponível [1]. A deteção de heterozigotas faz-se idealmente pelo teste da variante familiar; se o afetado não estiver disponível, por sequenciação seguida de análise de deleções/duplicações, nunca pela razão MLCL:CL, que é normal nas portadoras [1]. Recomenda-se guardar ADN dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [1]. O teste dos rapazes em risco justifica-se na infância pelo benefício clínico direto; o momento ideal para o aconselhamento reprodutivo é antes da gravidez, e o GeneReviews propõe oferecê-lo a jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco [1]. Na coorte BRR, 86,4% das mães biológicas eram portadoras [10].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. A síndrome de Barth fetal associa-se a restrição de crescimento intrauterino, oligoâmnio, disfunção ventricular e hidrópsia; recomenda-se o seguimento das gravidezes de fetos masculinos afetados por obstetra de medicina materno-fetal de alto risco e o parto num centro terciário com cuidados intensivos, embora não existam recomendações sobre via, momento ou local específico do parto [1, 29]. O diagnóstico pré-natal pode ter consequências terapêuticas: no recém-nascido descrito por Ortmann, a amniocentese numa mãe portadora conhecida permitiu o diagnóstico antes do nascimento, a vigilância ecocardiográfica fetal e o início precoce de tratamento após o parto [51]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação variam entre pessoas e famílias, e a decisão é pessoal [1].

8.4. Aspetos psicossociais do aconselhamento

Num estudo qualitativo de 27 portadoras recrutadas pela Barth Syndrome Foundation nos Estados Unidos, o conflito decisional reprodutivo resultava de choques entre sistemas de valores; as portadoras repriorizavam e reformulavam esses valores ao longo do tempo e descreviam stress e culpa, agravados por opiniões de terceiros [110]. Os autores defendem que os conselheiros genéticos ofereçam apoio decisional e emocional prolongado, em articulação com as organizações de doentes e os serviços de saúde mental [110]. O aconselhamento deve ainda abordar a variabilidade intrafamiliar (o mesmo genótipo pode causar morte no lactente ou miocardiopatia de início tardio), a ausência de correlação genótipo-fenótipo, a melhoria da sobrevivência nas últimas décadas e o estado regulamentar das terapêuticas [1, 10, 48].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de frequência da síndrome de Barth são indiretas e divergem até um fator de cerca de sete, porque medem grandezas diferentes (incidência ao nascimento, prevalência pontual, casos conhecidos) em populações e épocas diferentes:

Nenhuma destas estimativas é uma prevalência nacional medida por estudo populacional. A diferença entre a estimativa regional do sudoeste de Inglaterra e as estimativas nacionais indica que a pesquisa ativa de casos aumenta o número identificado, e a síndrome pode ser causa subreconhecida de perda fetal masculina [27, 29]. O serviço nacional britânico tinha identificado, até 2013, 30 famílias não aparentadas, com 22 rapazes ou homens vivos de 17 famílias, numa população de 62,6 milhões [27].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

Não se conhece predileção racial ou étnica [27]. Na coorte global da fundação de 2026, 46,2% dos indivíduos eram dos Estados Unidos, 37,2% da Europa, 5,4% da Oceânia, 4,8% do resto da América do Norte, 3,4% da Ásia, 1,6% da América do Sul e 1,2% de África; esta distribuição reflete o acesso ao diagnóstico e à fundação, e não a frequência real da doença [10]. Na coorte BRR, viver num país desenvolvido associou-se a menor risco do desfecho composto morte ou transplante (HR ajustada 0,19; IC 95% 0,04–0,89) e de morte (HR 0,109; IC 95% 0,018–0,659), com apenas 12 eventos e intervalos largos [10]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada, e o número de variantes diferentes descritas (mais de 120 em 2013) traduz uma grande heterogeneidade alélica [1, 27]. No ensaio TAZPOWER, 11 dos 12 participantes eram caucasianos [16].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não apresentam dados epidemiológicos nem séries clínicas de Portugal. O ensaio de fase 3 do mavorixafor, que inclui explicitamente a síndrome de Barth entre as neutropenias congénitas elegíveis, tem centros em Portugal, Espanha, França, Alemanha, Itália, Reino Unido, Estados Unidos, Argentina, Colômbia e outros países [103]. No Brasil, o InCor da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, descrito pelos autores como o maior centro de transplante cardíaco da América Latina, reviu retrospetivamente três doentes pediátricos com diagnóstico genético referenciados para avaliação de transplante entre 1992 e 2025 [88]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes ou de publicações nestes países.

9.4. Populações especiais

As mulheres representam 0,4% da coorte global da fundação e exigem explicação cromossómica ou de inativação do X para a expressão clínica [1, 10]. Os adultos, cada vez mais numerosos, têm risco arrítmico, fenótipo restritivo, fadiga, queixas gastrintestinais e depressão como problemas predominantes [1, 10]. Os doentes com 30 ou mais anos ao diagnóstico (14,7% da coorte BRR) nasceram antes da identificação do gene e foram muitas vezes diagnosticados depois de um familiar [10]. Os doentes transplantados mantêm a doença muscular e a neutropenia, o que condiciona a imunossupressão [46, 49]. Nos Estados Unidos, a maioria dos doentes só é diagnosticada após a miocardiopatia ou o diagnóstico de um familiar, mais de 15% dos doentes vivos conhecidos foram transplantados, e o custo hospitalar médio por internamento foi de 32 702 dólares na National Inpatient Sample e de 62 596 dólares na Kids' Inpatient Database [111]. Na coorte da fundação, 51,6% dos doentes não tiveram noites de internamento no último ano e 22% tiveram entre 1 e 30 [10].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

Nenhuma rede europeia de referência tem programa dedicado à síndrome de Barth, e as páginas principais da MetabERN e da ERN GUARD-Heart não a mencionam; pelo âmbito, são pertinentes a ERN GUARD-Heart (doenças cardíacas raras), a MetabERN (doenças metabólicas hereditárias, incluindo as acidúrias 3-metilglutacónicas) e a ERN EuroBloodNet (doenças hematológicas raras, incluindo neutropenias congénitas) [24]. No Reino Unido, o National NHS Barth Syndrome Service do Bristol Royal Hospital for Children, criado em abril de 2010 e apresentado como o primeiro serviço deste tipo no mundo, oferece testes bioquímicos e genéticos gratuitos aos médicos britânicos, consultas após o diagnóstico, uma clínica multidisciplinar anual e consultas de adultos, com avaliação cardíaca por ecocardiograma, ECG de 12 derivações, Holter de 24 horas e prova de esforço [25]. A Barth Syndrome Foundation, fundada nos Estados Unidos em 2000, mantém a base de dados de admissão, o registo BRR (desde 2014), a base de dados de variantes de TAFAZZIN, documentos para profissionais e consultoria entre médicos (www.barthsyndrome.org) [10, 18, 27]. A Barth Syndrome UK (instituição de solidariedade n.º 1181830; www.barthsyndrome.org.uk) apoia as famílias britânicas [25]. O GeneReviews refere ainda a Organic Acidemia Association e o registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID) [1]. Estão em curso registos de história natural abertos a doentes com síndrome de Barth, como o do North American Mitochondrial Disease Consortium (NAMDC) e o registo global de doenças mitocondriais da Universidade Ludwig-Maximilian de Munique [73].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Amedro e colaboradores publicaram em 2026 o primeiro caso europeu de tratamento com elamipretide numa criança com síndrome de Barth, seguido num centro terciário de cardiologia pediátrica em França [48]. O doente era o primeiro filho de pais não consanguíneos. Aos 2 anos fora avaliado em hematologia pediátrica por neutropenia transitória assintomática (0,4–0,7 × 10⁹/L). O irmão mais novo morreu aos 14 meses de miocardiopatia dilatada fulminante, com choque cardiogénico refratário à terapêutica máxima e paragem cardíaca em contexto séptico; apesar da reanimação e do suporte circulatório mecânico, faleceu por falência multiorgânica, e a investigação metabólica revelou acidúria 3-metilglutacónica significativa. Esta história levou à suspeita de síndrome de Barth no irmão mais velho [48].

Na avaliação cardiológica de rastreio familiar, aos 3 anos e 8 meses, o ecocardiograma mostrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de 50% com dilatação ligeira. O painel de sequenciação de nova geração de 72 genes de miocardiopatia identificou a variante hemizigótica NM_000116.5:c.278del, p.(Met93SerfsTer46), no exão 3, que altera o quadro de leitura e cria um codão de terminação prematuro; a variante estava ausente das bases públicas, incluindo o gnomAD v4.1.0, e foi classificada como provavelmente patogénica (PVS1, PM2) [6, 48]. A mãe, assintomática, era heterozigótica; os ecocardiogramas de ambos os pais eram normais e não havia outros familiares afetados [48].

A função cardíaca deteriorou-se. Aos 4 anos, a ressonância magnética cardíaca mostrou FEVE de 35% com dilatação moderada, e iniciou-se terapêutica padrão de insuficiência cardíaca com IECA, bloqueador beta e antagonista dos recetores mineralocorticoides, com profilaxia por cotrimoxazol. Aos 5 anos, a criança estava em classe IV de Ross, com alimentação por sonda nasogástrica por perda da ingestão oral, FEVE de 20%, insuficiência mitral moderada a grave e diâmetro telediastólico do ventrículo esquerdo de 49 mm (z-score +6,9); precisou de furosemida intravenosa intermitente nas descompensações e de gastrostomia por desnutrição, recebeu varfarina e foi inscrita para transplante cardíaco. As contagens de neutrófilos mantiveram-se normais sob a profilaxia antibiótica, depois de um valor de 0,42 × 10⁹/L durante a descompensação [48].

Perante a gravidade e a ausência de alternativas, o elamipretide foi iniciado aos 5 anos e 5 meses, com 14,9 kg, no programa de acesso alargado do fabricante, como uso compassivo autorizado pela Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) e com consentimento dos pais. A dose fixa foi 10 mg por via subcutânea uma vez por dia (0,13 mL da formulação de 80 mg/mL), segundo a recomendação do programa para crianças de 10 a 20 kg, administrada através de um cateter subcutâneo Insuflon®, colocado no braço na primeira semana e depois nas coxas, alternando o lado e mudado semanalmente; as primeiras injeções fizeram-se sob mistura equimolar de protóxido de azoto e oxigénio, e o gelo local reduziu a sensação de queimadura. A Figura 1 do artigo mostra o cateter no braço e na coxa e o esquema do dispositivo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13637224/figure/Fig1/). O seguimento foi feito pela equipa de hospitalização domiciliária pediátrica, que participava em reuniões semanais por videoconferência com a cardiologia, e por consultas presenciais de cardiologia, semanais no primeiro mês e depois mais espaçadas [48].

Ao fim de 1 mês, a FEVE subiu para 35%, a insuficiência mitral passou a ligeira, a classe de Ross melhorou para II, retomou parcialmente a alimentação oral e regressou à escola a tempo parcial. Aos 3 meses, a FEVE era de 40%, a classe de Ross I, retomou a escola a tempo inteiro e a inscrição para transplante foi suspensa temporariamente; nessa altura teve febre baixa, dor abdominal e elevação transitória da lipase (356 U/L), com resolução em 48 horas, ecografia abdominal normal e serologia de infeção primária por Mycoplasma pneumoniae, sem interrupção do fármaco. Aos 6 meses, a FEVE era de 50%, o diâmetro telediastólico de 39 mm (z-score +2), a insuficiência mitral ligeira, o NT-proBNP (fragmento N-terminal do pró-péptido natriurético tipo B) desceu de 2466 pg/mL no início do fármaco para 1152 aos 3 meses e 419 pg/mL aos 6 meses, o peso subiu para 18,1 kg (z-score de −2,2 para −0,9) e a alimentação oral era praticamente completa. A distância na prova de marcha de 6 minutos passou de 90 m (18,5% do previsto) para 310 m (59,8%), o salto em comprimento de 35,3 para 45,6 cm e a pontuação total do PedsQL preenchido pelos pais de 50 para 77,2; a atividade física moderada a vigorosa medida por acelerómetro manteve-se abaixo dos 60 minutos diários recomendados pela Organização Mundial da Saúde (19 e 16 minutos por dia) [48].

O relato tem limites que impedem generalizar. Trata-se de um único doente, sem controlo, com seguimento de 6 meses, e os autores não excluem melhoria espontânea, que faz parte da história natural ondulante da miocardiopatia da síndrome de Barth [1, 48]. O uso abaixo de 30 kg está fora da indicação aprovada nos Estados Unidos, o fármaco não tem autorização na União Europeia, e a dose usada resulta de recomendação do programa do fabricante e não de um estudo de dose [16, 17, 48]. A profilaxia antibiótica contínua com cotrimoxazol corresponde à opção que o GeneReviews admite, mas diverge da sugestão da diretriz europeia de neutropenias, que propõe evitar a profilaxia antibiótica [1, 23]. A clínica do irmão mais novo e do probando, portadores da mesma variante, ilustra a variabilidade intrafamiliar e a ausência de correlação genótipo-fenótipo [48].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevivência

O risco de morte concentra-se nos primeiros anos. Na coorte francesa de 22 doentes, a sobrevivência aos 5 anos foi de 51%, sem mortes a partir dos 3 anos; a neutropenia grave ao diagnóstico e o ano de nascimento foram os dois fatores associados à sobrevivência: com CAN <500/µL ao diagnóstico, a sobrevivência a 1 ano foi de 25%, contra 68% com CAN >500/µL, e nos nascidos antes de 2000 a sobrevivência aos 5 anos foi de 22%, contra 70% nos nascidos a partir de 2000 [1, 32]. Na coorte global da fundação de 2026 (502 indivíduos, 247 eventos de morte ou transplante), a sobrevivência livre de transplante antes dos 5 anos foi de 59%; o risco de morte estabilizou entre os 5 e os 25 anos e voltou a subir depois dos 25, e a sobrevivência nos primeiros 3 anos foi 26–29% superior na coorte prospetiva BRR, diferença que pode refletir viés de seleção [10]. Esta coorte tem viés de truncagem à esquerda, porque assenta na base de admissão da fundação, iniciada em 2000, e inclui casos diagnosticados após a morte (10,5%), e os dados são autorreferidos e não confirmados em processos clínicos [10]. Na coorte global morreram 202 indivíduos (40,2%) e na BRR 19 (11,7%) [10]. Há doentes vivos com mais de 50 e 60 anos [1, 52, 69].

Fonte: [10]. Antes dos 5 anos predomina a insuficiência cardíaca (52,7%); a partir dos 11 anos predominam a arritmia e a paragem cardíaca [10].

Na coorte global, nenhuma variável (AVC, alimentação por sonda, país desenvolvido) se associou de forma significativa ao desfecho composto; o transplante associou-se a menor risco de morte (HR 0,316; IC 95% 0,162–0,619), com as ressalvas de viés de seleção e de tempo imortal referidas na secção 7.3 [10]. Os fatores de risco cardíaco individuais são o QTc prolongado, a disfunção ventricular direita, a não compactação ventricular e o fenótipo restritivo [1, 61]. A ausência de mortes depois dos 3 anos na coorte francesa não significa risco nulo nas idades seguintes: as mortes arrítmicas ocorrem sobretudo em crianças mais velhas, adolescentes e adultos [10, 27, 32].

11.2. Morbilidade a longo prazo

A miocardiopatia melhora em muitos doentes depois do lactente, mas a função pode deteriorar-se após anos de estabilidade, e os adolescentes e adultos tendem para um fenótipo restritivo [1, 61]. O crescimento recupera depois de uma puberdade tardia [1]. A neutropenia mantém-se ao longo da vida, sem melhoria nem agravamento com a idade [1]. A fadiga, a intolerância ao exercício, as queixas gastrintestinais e a depressão aumentam com a idade [1, 10]. O transplante cardíaco não normaliza a capacidade de exercício nem a energética muscular [46].

11.3. Vigilância

O livro Clinical Cardiogenetics propõe ECG e ecocardiograma no diagnóstico e depois a cada 1–2 anos, ou com maior frequência se o ecocardiograma for anormal, um intervalo mais longo do que o da AHA de 2017 e do GeneReviews; este artigo segue os intervalos da AHA, que têm classe e nível de evidência atribuídos [19, 42].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Barth resulta da perda de função da tafazzina, a transacilase que remodela a cardiolipina da membrana mitocondrial interna, e manifesta-se sobretudo nos tecidos com maior exigência oxidativa. Num rapaz, a associação de miocardiopatia de início precoce, frequentemente com hipertrabeculação do ventrículo esquerdo ou fibroelastose endocárdica, com neutropenia intermitente, miopatia proximal, atraso de crescimento pré-pubertário e hipoglicemia deve levar à pesquisa da doença, tal como a perda fetal masculina recorrente na linha materna. A razão MLCL:CL em gota de sangue é patognomónica e permite resolver VUS; o ácido 3-metilglutacónico urinário apoia o diagnóstico, mas pode ser normal no recém-nascido e numa amostra isolada. O teste molecular de TAFAZZIN, sobre o transcrito NM_000116.5, deve incluir a análise de deleções e duplicações, e um resultado negativo não exclui a doença quando o fenótipo é sugestivo, como mostra a deleção da região 5′ não traduzida identificada por reanálise de exoma.

A miocardiopatia tem um curso ondulante, com risco de morte concentrado nos primeiros anos e possibilidade de recuperação depois do lactente, o que obriga a ponderar o momento do transplante; nos adolescentes e adultos predominam o fenótipo restritivo e o risco de arritmia ventricular, que pode surgir com função ventricular pouco alterada e justifica vigilância com ECG, ecocardiograma e Holter pelo menos anuais, e semestrais no lactente assintomático. A neutropenia trata-se com G-CSF em doses inferiores às dos rótulos de neutropenia congénita, e a profilaxia antibiótica é um ponto em que o GeneReviews e a diretriz europeia de neutropenias divergem. O suxametónio está contraindicado, o jejum deve ser curto e o potássio vigiado. A sobrevivência melhorou nas coortes nascidas depois de 2000, e há doentes vivos com mais de 60 anos.

O elamipretide é a primeira terapêutica específica, com aprovação acelerada da FDA em 2025 para melhorar a força muscular em doentes com pelo menos 30 kg, sem autorização na União Europeia. A aprovação assentou num ensaio aleatorizado de 12 doentes que não atingiu os desfechos primários e numa extensão aberta sem controlo, contra a recomendação da equipa de revisão da agência, e o benefício clínico depende do ensaio confirmatório em curso, com resultados previstos para 2029. Os relatos de uso em lactentes e crianças pequenas, fora do rótulo, descrevem recuperações da função ventricular que não podem ser separadas da história natural ondulante. O aconselhamento genético deve considerar o mosaicismo gonadal materno, a variabilidade intrafamiliar e a ausência de correlação genótipo-fenótipo.

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