Síndrome de Angelman e Síndromes da Região 15q11-q13

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Deleção materna, dissomia uniparental paterna, defeito de imprinting, variantes de UBE3A e formas em mosaico; síndrome de duplicação 15q de origem materna (dup15q); microdeleção 15q11.2 BP1-BP2 (síndrome de Burnside-Butler)

0. Tabela de Referência Inicial

A Tabela 0 resume os identificadores e os parâmetros quantitativos das três entidades agrupadas neste artigo, que partilham a mesma arquitetura genómica do braço longo proximal do cromossoma 15 mas diferem no mecanismo, na expressão clínica e no aconselhamento [1–8].

1. Introdução

Em 1965, o pediatra inglês Harry Angelman descreveu três crianças não aparentadas com deficiência intelectual grave, marcha rígida e desarticulada, fácies característica e paroxismos frequentes de riso, a que chamou «puppet children», por evocarem a movimentação de marionetas [9, 10]. A designação «happy puppet syndrome» difundiu-se nas décadas seguintes, até que Williams e Frias delinearam a história natural da condição e propuseram o abandono desse termo, considerado inadequado [10, 11]. A síndrome de Angelman (SA) é hoje definida como uma perturbação neurocomportamental de origem genética, resultante da perda de função do gene UBE3A em 15q11.2-q13, que se expressa apenas a partir do alelo materno nos neurónios [1, 12].

A história molecular da SA confunde-se com a descoberta do imprinting genómico humano. Em 1989, Knoll e colaboradores demonstraram que a SA e a síndrome de Prader-Willi (SPW) partilham uma deleção comum do cromossoma 15, mas diferem na origem parental do cromossoma deletado, materna na SA e paterna na SPW [13]. Este achado constituiu a primeira demonstração clínica de que genes situados no mesmo segmento cromossómico se expressam de forma diferente consoante o progenitor de origem, fenómeno conhecido como imprinting genómico [10, 14]. Seguiram-se a identificação da dissomia uniparental (UPD, do inglês uniparental disomy) paterna do cromossoma 15 e dos defeitos do centro de imprinting e, em 1997, a demonstração simultânea por dois grupos de que variantes patogénicas de perda de função em UBE3A, que codifica a ligase de ubiquitina E3A (E6-AP), causam SA [15, 16]. Em 2006, o Comité Consultivo Científico da Angelman Syndrome Foundation (EUA) atualizou os critérios clínicos de consenso, ainda hoje usados [17], e em 2019 a European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) e a Association for Clinical Genomic Science (ACGS) publicaram as recomendações atualizadas para o diagnóstico molecular da SPW e da SA [18].

A mesma região cromossómica origina outras duas entidades abordadas neste artigo. A síndrome de duplicação 15q de origem materna (dup15q) resulta de uma ou mais cópias suplementares, herdadas da mãe, da região crítica Prader-Willi/Angelman (PWACR, do inglês Prader-Willi/Angelman critical region), seja sob a forma de um cromossoma marcador supranumerário isodicêntrico, idic(15) ou inv dup(15), seja como duplicação intersticial; o cromossoma idic(15) é o cromossoma marcador supranumerário mais frequente na espécie humana [2, 10, 19]. A microdeleção 15q11.2 entre os pontos de quebra BP1 e BP2 foi associada a deficiência intelectual, dificuldades de aprendizagem e perturbações do comportamento por Doornbos e colaboradores em 2009 [20, 21]; em 2011, Burnside e colaboradores, ao estudarem uma grande coorte com deleções e duplicações da mesma região, propuseram que se tratasse de uma região de suscetibilidade para disfunção neurológica com penetrância reduzida [22], e a designação epónima de síndrome de Burnside-Butler consolidou-se na literatura subsequente [5, 23].

O interesse clínico atual por estas condições ultrapassa o diagnóstico: a SA tornou-se modelo para terapias de reativação do alelo paterno silenciado de UBE3A com oligonucleótidos antisense (ASO, do inglês antisense oligonucleotides), com três moléculas em desenvolvimento clínico e ensaios de fase 3 em curso em 2026, um dos quais já concluído com resultado negativo [24–27], enquanto a microdeleção BP1-BP2 se tornou paradigma das variantes de número de cópias (CNV, do inglês copy number variants) de suscetibilidade, cuja interpretação exige estimativas de penetrância e de dimensão de efeito [8, 28].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura genómica de 15q11-q13

O braço longo proximal do cromossoma 15 contém cinco blocos de duplicações segmentares, ou repetições de baixo número de cópias (LCR, do inglês low copy repeats), designados pontos de quebra BP1 a BP5, que predispõem a rearranjos por recombinação homóloga não alélica (NAHR, do inglês non-allelic homologous recombination) [2, 22]. A PWACR situa-se entre BP2 e BP3 e contém genes de expressão exclusivamente paterna (entre eles MAGEL2, NDN, SNURF-SNRPN e o agrupamento de pequenos RNA nucleolares HBII-85, ou SNORD116) e o gene UBE3A, de expressão materna nos neurónios, enquanto o segmento distal contém genes de expressão bialélica, entre eles os de três subunidades do recetor GABA-A (GABRB3, GABRA5, GABRG3), OCA2 e HERC2 [1, 2, 29, 30]. O segmento BP1-BP2, com cerca de 500 kb, contém quatro genes conservados e não sujeitos a imprinting, TUBGCP5, CYFIP1, NIPA1 e NIPA2 [21, 22].

As deleções típicas da SA e da SPW têm 5 a 7 Mb e estendem-se de BP1 (classe I, cerca de 6 Mb) ou de BP2 (classe II, cerca de 5 Mb) até BP3; menos de 10% das deleções estendem-se mais distalmente até BP4 ou BP5 [1, 6]. As deleções de classe I incluem, por isso, o segmento BP1-BP2, e a revisão de Butler sobre a microdeleção BP1-BP2 sublinha que as pessoas com SA ou SPW e deleção de classe I apresentam maior gravidade clínica do que as que têm deleção de classe II, embora o GeneReviews considere incerta a possibilidade de distinguir clinicamente os dois grupos na SA [1, 23]. Microdeleções que flanqueiam a região típica (BP1-BP2, BP3-BP4 e 15q13.3 entre BP4 e BP5) não produzem o fenótipo da SA [1].

2.2 Imprinting e regulação de UBE3A

O imprinting genómico é o mecanismo pelo qual genes são seletivamente silenciados no homólogo materno ou paterno, de modo que apenas um alelo se expressa, consoante a origem parental; a marca epigenética, sobretudo a metilação do DNA estabelecida durante a gametogénese, é mantida ao longo da vida e reprogramada nas células germinativas [14]. Na região 15q11-q13, o centro de imprinting (IC, do inglês imprinting center) tem estrutura bipartida: o elemento crítico da SPW (PWS-SRO, cerca de 4,3 kb, sobreposto ao promotor e ao exão 1 de SNURF-SNRPN) e o elemento crítico da SA (AS-SRO, cerca de 880 pb, situado 35 kb a montante do exão 1 de SNURF-SNRPN) [1].

UBE3A tem uma ilha CpG 5' sem metilação diferencial entre alelos; o seu imprinting é indireto. No alelo paterno, a partir do promotor de SNURF-SNRPN, é transcrito um longo RNA senso SNURF-SNRPN/antisense de UBE3A (UBE3A-ATS), com mais de 460 kb, que se estende pelo menos até à extremidade 5' de UBE3A e bloqueia a expressão do alelo paterno nos neurónios [1]. Noutros tecidos ambos os alelos se expressam [1]. Esta organização tem duas consequências clínicas: apenas a perda do alelo materno causa SA, e o alelo paterno, estruturalmente íntegro, é um alvo terapêutico potencial, o que fundamenta as estratégias de ASO dirigidas ao UBE3A-ATS [24, 25].

A proteína E6-AP é uma ligase de ubiquitina E3 que recebe ubiquitina de uma enzima E2 e a transfere para substratos destinados a degradação pelo proteassoma, entre os quais ARC, LAMTOR1, BMAL1, RAD23A/B, MCM7 e CDKN1B; participa assim no desenvolvimento e remodelação sinápticos dependentes de atividade, na sinalização mTORC1, no relógio circadiano e no controlo de qualidade proteica [1, 31]. A via ubiquitina-proteassoma intervém na transdução de sinal, no ciclo celular, na reparação do DNA e na regulação transcricional; a sua disfunção nos neurónios explica um défice sem marcador bioquímico periférico [1]. A hipopigmentação observada nas deleções resulta, em parte, da hemizigotia de OCA2, gene da pigmentação situado em 15q11-q13, mas a modulação da atividade do recetor 1 da melanocortina (MC1R) por UBE3A também parece contribuir [1]. Quando uma deleção 15q11-q13 remove uma cópia de OCA2 e o outro cromossoma 15 transporta uma variante patogénica de OCA2, pode ocorrer albinismo oculocutâneo associado à SA [30].

2.3 Classes moleculares da síndrome de Angelman

A Tabela 1 integra as frequências das classes moleculares da SA segundo as diferentes fontes; as diferenças refletem o período e o método de cada série.

As frequências provêm de [1, 10, 12, 32–34]. O PNDS francês apresenta valores diferentes na introdução e no capítulo de genética, atribui à deleção típica cerca de 4 Mb e às variantes de UBE3A 15% dos casos; o capítulo mantém os 5-7 Mb e os cerca de 11% do GeneReviews e das recomendações EMQN/ACGS, baseados em séries com caracterização molecular completa [1, 18, 34]. As deleções de classe Ia são, na grande maioria, de novo; uma proporção de mães de crianças com deleção de classe II (BP2-BP3) é portadora de inversões genómicas em 15q11-q13 que predispõem à deleção na linha germinativa, e foram descritas famílias com inserção intracromossómica invertida herdada que originaram, na mesma família, SA, SPW e duplicação 15q11-q13 [1]. Foi documentado mosaicismo germinativo materno para deleções 15q11-q13 de grande dimensão, incluindo uma família finlandesa, uma família espanhola com gémeos dizigóticos afetados e uma família chinesa [12, 35, 36].

Na SA, ao contrário da SPW, a UPD paterna tem mais frequentemente origem pós-zigótica (por exemplo, por duplicação do cromossoma 15 paterno após perda do materno), sendo a origem meiótica menos comum [1, 37]. Pode ainda resultar de resgate de uma trissomia ou de uma monossomia, e foi descrita isodissomia paterna resultante de resgate de monossomia num indivíduo cuja mãe era portadora de uma translocação robertsoniana (14;15) [1, 12]. O PNDS francês refere idades materna e paterna significativamente aumentadas nos casos de UPD paterna, o que é compatível com não disjunção meiótica seguida de fecundação de um oócito nulissómico para o cromossoma 15 e duplicação do cromossoma paterno [34].

Os defeitos de imprinting fazem com que o cromossoma 15 materno, apesar de presente, tenha um epigenótipo paterno e seja transcricionalmente incompetente para os genes de expressão materna [1, 14]. Mais de 90% são epimutações primárias ocorridas na oogénese ou na embriogénese precoce, sem deleção do IC; menos de 10% dos indivíduos com defeito de imprinting têm uma pequena deleção do AS-SRO, transmissível [1]. Foi descrito um par de irmãos com SA e uma inversão de 1-1,5 Mb que separava os dois elementos do IC, sem deleção [1].

As variantes de UBE3A (mais de 250 descritas) incluem pequenas deleções e duplicações com desvio da grelha de leitura, variantes missense, nonsense e de splicing, deleções de grandes dimensões e rearranjos complexos [1]. Cerca de 30% são herdadas de mães assintomáticas, que as receberam do pai [1]. A interpretação segue as especificações do ClinGen Rett and Angelman-like Disorders Expert Panel para as recomendações ACMG/AMP (versão 6.0.0); como o gene é imprintado, a demonstração de herança paterna de uma variante de significado incerto (VUS) permite reclassificá-la como benigna [1]. Em cerca de 10% das pessoas com diagnóstico clínico de SA não se identifica alteração; as explicações possíveis são o diagnóstico clínico incorreto, variantes não detetadas em regiões reguladoras de UBE3A ou outros genes envolvidos na função de UBE3A [1].

2.4 Formas em mosaico

O mosaicismo na SA ocorre sobretudo nos defeitos de imprinting sem deleção do IC: cerca de 20% destes indivíduos têm mosaicismo somático, com uma população de células normalmente metiladas e outra com epigenótipo paterno [1, 38]. No ensaio de metilação de SNRPN, estes doentes apresentam apenas uma banda materna ténue [12]. A proporção de células normais condiciona o fenótipo, que é mais ligeiro e por vezes atípico, com hipotonia, hiperfagia e perímetro cefálico maior, o que pode levar ao diagnóstico inicial de SPW [12, 39]. Também foi descrito mosaicismo materno somático e germinativo para variantes de UBE3A, com implicações para o risco de recorrência [1, 40].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo na síndrome de Angelman

Todas as classes moleculares produzem deficiência intelectual grave a profunda, perturbação do movimento, comportamento característico e limitação grave da linguagem, mas a gravidade varia [1, 41]. A deleção de 5-7 Mb origina o fenótipo mais grave, com microcefalia, epilepsia, dificuldades motoras (ataxia, hipotonia, dificuldades alimentares), maior compromisso da linguagem, hipopigmentação e índice de massa corporal mais baixo [1, 42, 43]. A UPD paterna e os defeitos de imprinting associam-se a epilepsia menos frequente, melhor desenvolvimento motor e maior tendência para obesidade; o Oxford Desk Reference descreve as deleções citogenéticas como as mais graves e as UPD como as menos graves, enquanto o GeneReviews refere que os indivíduos com variantes de UBE3A ou defeitos de imprinting podem ser menos afetados do que os com UPD, o que traduz a sobreposição entre grupos não deletados [1, 12]. As variantes truncantes de UBE3A parecem mais graves do que as missense [41]. Os mosaicos de defeito de imprinting têm as competências linguísticas mais avançadas, com até 50-60 palavras e frases simples [1, 38]. No estudo dinamarquês, a idade média ao diagnóstico foi de 21 meses nas deleções e de 46 meses na UPD paterna ou nas variantes de UBE3A [6].

2.6 Síndrome de duplicação 15q materna

O diagnóstico de dup15q materna exige pelo menos uma cópia adicional de origem materna da PWACR, região de cerca de 5 Mb entre BP2 e BP3 (aproximadamente chr15:22.782.170-28.134.728, GRCh38) [2]. Os dois mecanismos principais são: o cromossoma supranumerário isodicêntrico idic(15), habitualmente bissatelitado, com duas cópias em espelho de 15pter-q13.1, que causa tetrassomia 15q11.2-q13.1 (≈ 60-80%) e se pensa resultar de uma troca em U durante a meiose materna; e a duplicação intersticial, por NAHR entre BP1 ou BP2 e BP3, que causa trissomia (≈ 20-40%) [2, 10]. Variantes destes mecanismos incluem a triplicação intersticial (tetrassomia), a hexassomia por cromossomas isodicêntricos complexos, as triplicações assimétricas (tetrassomia 15q11.2-q13.2 com trissomia 15q13.2-q13.3, em 10-15% dos casos) e cromossomas em anel supranumerários, habitualmente em mosaico [2]. O idic(15) associa-se a idade materna aumentada e é, na maioria, de origem materna; a gravidade do défice de desenvolvimento é proporcional ao número de cópias adicionais e à extensão da região duplicada [44]. Os marcadores 15 pequenos, sem a PWACR, não têm efeito fenotípico e constituem o marcador «benigno» mais comum [10, 44].

A sobredosagem de UBE3A, expresso a partir do alelo materno nos neurónios, é considerada a causa principal da deficiência intelectual, da ansiedade, do limiar convulsivo reduzido e de parte das características autistas; ratinhos transgénicos com sobre-expressão de UBE3A têm défices de aprendizagem, comportamento ansioso e limiar convulsivo baixo [2, 10]. Os genes das subunidades GABA-A (GABRB3, GABRA5, GABRG3) estão implicados na epilepsia e no padrão eletroencefalográfico característico, com excesso de atividade beta (12-30 Hz), semelhante ao induzido pelo midazolam em crianças com desenvolvimento típico [2]. HERC2 tem expressão aumentada nos neurónios de indivíduos com dup15q [2]. As duplicações paternas da mesma região têm fenótipo mais variável e menos penetrante [2, 45]. O PNDS francês acrescenta que os rearranjos medem entre cerca de 4,5 e 12 Mb (de BP1-BP3 até BP1-BP5), que o material suplementar pode existir em cinco (pentassomia) ou seis (hexassomia) cópias, ou mais, que a região duplicada contém cerca de vinte genes, entre os quais MAGEL2, UBE3A, ATP10A, GABRB3, GABRA5 e GABRG3, e que a gravidade se correlaciona com o número de cópias suplementares e, nas formas em mosaico, com a proporção de células portadoras; sublinha também que nenhum gene isolado explica por si só o fenótipo, leitura compatível com o papel principal, mas não exclusivo, da sobredosagem de UBE3A [46].

2.7 Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2

A microdeleção BP1-BP2 é uma CNV recorrente de 300-500 kb que remove TUBGCP5 (componente do complexo do anel de tubulina gama, necessário à nucleação dos microtúbulos), CYFIP1 (componente do complexo regulador WAVE, promotor da polimerização da actina, e inibidor da tradução em conjunto com a proteína FMRP e o fator eIF4E), NIPA1 e NIPA2 (transportadores de magnésio expressos no cérebro) [5, 22, 23]. A ClinGen classifica a haploinsuficiência de NIPA1 isolado como sem evidência, pelo que o fenótipo da CNV não é atribuído à perda de NIPA1 em si; variantes dominantes negativas de NIPA1, sobretudo no ponto quente c.316G>A/C (p.Gly106Arg; NM_144599.5, transcrito MANE Select), causam uma entidade distinta, a paraplegia espástica hereditária autossómica dominante tipo 6 (SPG6, OMIM 600363), que não deve ser confundida com a microdeleção [28, 47, 48]. Foi descrito um efeito de origem parental: em 71 indivíduos com herança conhecida, as deleções maternas associaram-se a macrocefalia, epilepsia e perturbação do espetro do autismo (PEA), e as paternas a cardiopatia congénita e alterações musculares [49].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Síndrome de Angelman: quadro nuclear

Todas as pessoas com SA clássica apresentam quatro características: atraso grave do desenvolvimento, compromisso profundo da fala, perturbação do movimento e do equilíbrio (marcha atáxica de base alargada e/ou tremor dos membros) e um perfil comportamental com aparente disposição alegre, riso e sorriso frequentes, excitabilidade e movimentos de agitação das mãos [1, 12, 17]. A gravidez, o parto e o perímetro cefálico ao nascimento são habitualmente normais e não existem malformações major [1, 12]. O atraso do desenvolvimento torna-se evidente por volta dos seis meses, mas as características distintivas só se tornam manifestas depois do primeiro ano [1]. A Tabela 2 reúne as frequências das principais manifestações.

Dados de [1, 10, 12, 50].

3.2 Manifestações neurológicas

As crises epiléticas iniciam-se habitualmente entre um e três anos de idade (pico entre os 18 e os 24 meses), podem surgir em qualquer idade e a maioria manifesta-se até aos cinco anos [1, 10, 12]. Os tipos mais frequentes são mioclónicas, atónicas, tónico-clónicas generalizadas e ausências atípicas; até 50% têm vários tipos de crises e os espasmos infantis são raros [1, 51]. A epilepsia é mais grave na primeira infância (o Smith refere o pico de gravidade por volta dos quatro anos), pode atenuar-se ou desaparecer no fim da infância e recorrer na idade adulta [10, 12]. O estado de mal não convulsivo (EMNC), sobretudo do tipo ausência atípica ou mioclónico, pode passar despercebido e manifestar-se por diminuição da vigilância, perda de competências, quedas da cabeça, hipotonia ou mioclonias, durante horas ou dias [1]. A mioclonia não epilética, ou cortical, consiste em movimentos bruscos, semelhantes a tiques ou abalos, sem alteração da consciência nem correlato eletroencefalográfico, e predomina em adolescentes e adultos jovens [1].

O PNDS francês descreve a evolução da epilepsia com mais pormenor. As crises ocorrem em cerca de 90% dos doentes, começam habitualmente entre um e dois anos, por vezes em contexto febril, e predominam as crises atónicas, as mioclónicas e as ausências atípicas; as crises tónicas e os ritmos rápidos no sono, próprios da síndrome de Lennox-Gastaut, estão em regra ausentes. Na fase inicial é frequente a resistência ao primeiro e ao segundo fármaco, e mais de metade das crianças tem estados de mal, por vezes com internamentos repetidos; na segunda década, cerca de dois terços ficam sem crises e um terço suspende o tratamento, mas algumas séries descrevem recrudescimento na idade adulta, com até 90% de adultos ainda com crises, e o PNDS estima a epilepsia ativa no adulto em cerca de 40%, com melhoria em 60% dos que tinham epilepsia na infância. No adulto predominam as mioclonias e as ausências, que podem agravar-se ou surgir de novo, a par de estados de mal mioclónico ou de ausência, crises tónico-clónicas e, mais raramente, crises atónicas e focais occipitais. As epilepsias das deleções são em regra mais graves, ao passo que nas variantes de UBE3A a monoterapia controla habitualmente as crises; uma idade de início mais precoce associou-se a perturbação do espetro do autismo, independentemente da classe molecular. A SUDEP não é excluída, mas o PNDS considera-a excecional na SA [34].

Os estados de mal mioclónico ou de ausência manifestam-se por perda de contacto, mioclonias subtis ou subcontínuas, agravamento da ataxia e da coordenação e apatia; podem durar horas ou dias, com risco de quedas e de aspiração, resolvem-se por vezes espontaneamente e são desencadeados por obstipação grave, infeção ou introdução de um fármaco epileptogénico. O diagnóstico assenta na correlação eletroclínica por vídeo-EEG e, quando a natureza dos episódios é duvidosa, a resposta a uma benzodiazepina bucal, sublingual ou retal pode servir de teste diagnóstico. Quando a epilepsia começa no primeiro ano, a apresentação pode simular uma síndrome de West, e a revisão dos registos eletroclínicos evita um tratamento inadequado; o tremor das extremidades deve distinguir-se das mioclonias epiléticas, e alguns autores descreveram o seu agravamento com o valproato [34].

O eletroencefalograma (EEG) tem valor diagnóstico. Os padrões característicos incluem surtos de atividade delta de grande amplitude (2-3 Hz) com pontas e ondas lentas intermitentes (por vezes com aspeto de delta entalhado), atividade teta rítmica difusa e atividade teta aguda rítmica de 5-6 Hz nas regiões posteriores, facilitada ou apenas visível com o encerramento dos olhos [1, 10]. O EEG pode ser anormal mesmo sem história de crises, e um EEG normal não exclui o diagnóstico [12]. Segundo o PNDS, estes padrões são constantes antes dos 10 anos: a atividade delta bifrontal de 2-3 Hz pode persistir no adulto, a atividade teta contínua de 4-6 Hz desaparece por volta dos 12 anos, e a abundância das anomalias intercríticas, em vigília e no sono, não deve ser confundida com hipsarritmia no lactente; a origem cortical das mioclonias erráticas, sem correlato no EEG convencional, foi demonstrada por retromediação [34]. A ressonância magnética (RM) cerebral é estruturalmente normal ou mostra atrofia ligeira e atraso de mielinização [1, 10].

O tremor dos membros pode notar-se antes dos 12 meses e associa-se a hiperreflexia osteotendinosa [1]. Há hipotonia axial com aumento do tónus dos membros [12]. A idade média de aquisição da posição sentada é de 12 meses e a marcha independente é adquirida, em média, aos quatro anos, entre 2,5 e 6 anos; numa coorte neerlandesa de 100 crianças, a marcha surgiu em média aos 58 meses nas deleções e aos 41 meses nas restantes classes [1, 12, 43]. Nos casos mais graves, a marcha é rígida, «robótica», em base alargada, com os braços elevados e fletidos, cotovelos dobrados, antebraços em pronação e mãos ao nível dos ombros [1, 12, 33]. Cerca de 10% não adquirem marcha independente [1, 10]. Os movimentos voluntários são irregulares, de abalos ligeiros a movimentos grosseiros descoordenados que dificultam alcançar objetos, a alimentação e a marcha [1]. Na idade adulta pode surgir parkinsonismo e distonia, descritos por volta dos 50 anos [33]. O PNDS acrescenta que cerca de um terço dos adultos utiliza cadeira de rodas, que a perda de mobilidade resulta da hipertonia dos membros, das contraturas, da escoliose e de menor motivação para a mobilização, e que a marcha com flexo dos joelhos, isquiotibiais curtos e hipertónicos e pé equino secundário ao encurtamento do tendão de Aquiles é frequente a partir da adolescência [34].

3.3 Comunicação, cognição e comportamento

A maioria não adquire fala ou utiliza apenas 2-3 palavras; num inquérito de 47 indivíduos, 39% diziam até quatro palavras, e noutra série 13% tinham cinco ou mais palavras [1, 12]. A linguagem recetiva e a comunicação não verbal são sempre superiores à expressiva [1, 10]. A maioria das crianças mais velhas e dos adultos comunica apontando, por gestos e com quadros de comunicação ou sistemas de troca de imagens (PECS, do inglês picture exchange communication system); alguns dominam sistemas gestuais como o Makaton, embora o uso fluente de língua gestual não ocorra [1, 12]. Raros doentes adquirem mais de 200 palavras [12]. Os testes psicométricos sugerem um nível de desenvolvimento entre 24 e 30 meses, provavelmente subestimado pelas limitações de linguagem e pela hipermotricidade [1].

O riso surge com mais frequência em situações sociais (fala, toque, contacto visual de adultos) e diminui em contextos não sociais; pode ser resposta adequada ao humor, a estímulos inespecíficos ou expressão de ansiedade [1, 10, 12]. Há hiperatividade em praticamente todas as crianças pequenas, exploração oral persistente, mastigação e colocação de objetos na boca, fascínio por água, reflexos e materiais que fazem ruído (papel, plástico), sensibilidade aumentada ao calor e comportamentos alimentares anómalos [1, 10, 12]. Comportamentos agressivos ou autolesivos (beliscar, agarrar, morder, bater) traduzem sobretudo procura de atenção e frustração comunicativa [1]. Apesar de alguns traços sugestivos de PEA, o envolvimento social é habitualmente bom e as estereotipias clássicas são raras; algumas pessoas respondem à análise comportamental aplicada (ABA, do inglês applied behavior analysis) [1]. O Quadro do SGRT acrescenta bruxismo, sialorreia, autoagressividade, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) e enurese [33]. A ansiedade aumenta com a idade, ao passo que as perturbações do sono tendem a melhorar [10, 52].

Os dados reunidos pelo PNDS francês detalham o perfil comunicativo. A fala é ausente ou quase ausente em mais de 70% das pessoas com SA; quando existem palavras, o vocabulário oscila entre 2 e 15, com média de cinco e articulação aproximada, e o nível expressivo raramente atinge o de uma criança de um ano com desenvolvimento típico, embora uma minoria chegue a cerca de cem palavras. A compreensão situa-se entre os níveis dos 5 e dos 24 meses, com grande variabilidade e provável subestimação pelas escalas normalizadas. Cerca de 75% estendem a mão para objetos fora de alcance, 40-55% usam gestos dêiticos como o apontar, metade utiliza sinais (habitualmente menos de dez) e, em inquéritos norte-americanos, cerca de metade usa tablet com saída de voz, com benefício referido em cerca de 70%; as competências são melhores nas formas sem deleção e continuam a progredir na idade adulta, sem deterioração cognitiva com a idade [34]. A ansiedade de separação de um cuidador familiar afeta cerca de 40%, sobretudo adolescentes e adultos. Uma meta-análise citada pelo PNDS estimou a prevalência de perturbação do espetro do autismo em 34%, com 50-81% nas deleções, o que diverge da leitura do GeneReviews sobre o bom envolvimento social e justifica avaliação especializada precoce nas crianças com deleção; num estudo de aprendizagem, 50% das crianças com deleção respondiam a reforço sensorial e 28% a reforço social, contra 14% e 85% nas crianças sem deleção, o que obriga a individualizar os programas comportamentais [1, 34].

3.4 Sono, sistema digestivo, crescimento e outros sistemas

As perturbações do sono incluem despertares frequentes e precoces, dissónias, ciclos sono-vigília fragmentados, períodos noturnos de riso e crises relacionadas com o sono, agravados por obstipação, refluxo e escoliose; a menor necessidade de sono é mais marcada entre os 2 e os 6 anos [1, 10]. No lactente, a sucção é ineficaz por incoordenação orofaríngea; cerca de 50% têm dificuldades alimentares, sobretudo nas deleções, e 10-15% necessitam de sonda nasogástrica ou gastrostomia [1, 12, 50]. A doença de refluxo gastroesofágico (DRGE) afeta 45-65%, persiste ao longo da vida e exige tratamento para prevenir esofagite e hemorragia digestiva alta [1, 50]. Os vómitos podem ser cíclicos (mais frequentes nas deleções e na UPD) ou intermitentes, e a obstipação, comum em qualquer idade, pode causar alterações do comportamento, perda de peso, pior sono e aumento das crises [1]. A hiperfagia e comportamentos alimentares problemáticos ocorrem em 20-50% de todas as classes, e a obesidade é mais frequente nas classes sem deleção [1, 12]. A protrusão lingual persistente afeta 30-50%, e a sialorreia é tratada de forma conservadora, dado que a cirurgia das glândulas salivares e os adesivos de escopolamina têm eficácia limitada [1].

O PNDS francês descreve particularidades sensoriais e somáticas pouco tratadas nas outras fontes. Há perturbação da termorregulação, sensibilidade acrescida ao calor e sudação excessiva, e a hipertermia, mesmo moderada, baixa o limiar convulsivo; a reação à dor parece retardada e atenuada nos questionários parentais, pelo que uma alteração comportamental súbita ou o aparecimento de agressividade devem motivar a procura de dor (refluxo, obstipação, dentes, complicações ortopédicas). Cerca de 70% dos lactentes têm dificuldades alimentares, a DRGE pode causar complicações pulmonares graves, e a estatura final é em regra inferior à estatura-alvo, com uma impulsividade alimentar semelhante à da SPW, mas menos intensa. A ferropenia é mais frequente na SA e associa-se a movimentos periódicos dos membros no sono [34]. O fenótipo oral inclui hipodesenvolvimento maxilar e mandibular, macroglossia, palato ogival, má oclusão de classe II de Angle com mordida aberta anterior, bruxismo, doença periodontal favorecida pela estase salivar com a boca aberta, risco de cárie aumentado, atraso da queda dos dentes decíduos e traumatismos dentários por crises e quedas; os anticrisis podem causar xerostomia e hiperplasia gengival [34]. O erro refrativo é a alteração ocular mais frequente (97%), mais grave nas deleções, e o queratocone surge na idade adulta; segundo o PNDS, a hipopigmentação ocular ocorre nos três subgrupos genéticos e não apenas nas deleções, o que diverge dos critérios de consenso [17, 34]. A escoliose e a hiperlordose lombar foram registadas em 14-35% e os pés planos em inversão em cerca de 60%; num grupo de 18 doentes, quase metade tinha osteopenia, associada à baixa atividade física e à duração da medicação anticrisis, sobretudo do valproato. A menarca ocorre em média aos 12,4 anos, com ciclos habitualmente regulares; são frequentes sintomas pré-menstruais (irritabilidade, agressividade, choro, ansiedade) e menstruais (dismenorreia, cefaleias, diarreia), tratados com anti-inflamatórios não esteroides em 60% e com contraceção hormonal em 31%, e 38% das mulheres com epilepsia têm epilepsia catamenial [34].

O crescimento ao nascimento é normal; a estatura média na infância é inferior à da população, mas a estatura final é geralmente normal, com razão peso/estatura aumentada, sobretudo sem deleção [1]. A maioria tem perímetro cefálico inferior ao percentil 25 aos três anos, mas a microcefalia grave é invulgar e os mosaicos de defeito de imprinting têm perímetro cefálico maior [12, 30]. Para além do estrabismo (cerca de 30% necessitam de cirurgia), descrevem-se astigmatismo (erro refrativo mais comum), queratocone (possivelmente por fricção ocular), miopia, hipermetropia, nistagmo, palidez ou atrofia do nervo ótico, atrofia coriorretiniana, ptose e ambliopia; a hipopigmentação ocular atinge a íris e a coroide [1, 10, 33]. A puberdade é habitualmente normal (menarca precoce em 17% e tardia em 27%) e a fertilidade parece preservada; foi documentada a transmissão de uma deleção 15q11.2-q13 por uma mulher com SA [1]. Ortopedicamente, além da escoliose torácica, ocorrem hiperlordose lombar (20-25% dos adultos), displasia da anca, tornozelos em valgo ou pronação, retração do tendão de Aquiles, contraturas articulares progressivas e baixa densidade mineral óssea, mais frequente sob medicação anticrisis, com relatos de risco aumentado de fratura [1, 12].

3.5 Forma em mosaico (defeito de imprinting em mosaico)

O fenótipo dos mosaicos de defeito de imprinting difere do clássico: as crianças podem ter até 100 palavras e falar em frases, a ataxia e as crises podem estar ausentes, a maioria não tem microcefalia e é comum a hiperfagia com obesidade, o que leva a diagnósticos iniciais de SPW ou de deficiência intelectual inespecífica [12, 39, 53]. Uma série que incluiu doentes com SA em mosaico considerou a linguagem expressiva preservada como determinante fenotípico desta forma [1].

3.6 Síndrome de duplicação 15q materna

A dup15q materna caracteriza-se por hipotonia e atraso motor, deficiência intelectual, PEA e epilepsia, incluindo espasmos infantis; raramente associa-se a psicose ou morte súbita [2]. O idic(15) é mais grave do que a duplicação intersticial, mas a gravidade varia entre indivíduos com o mesmo mecanismo [2, 19]. A Tabela 3 compara os dois grupos.

Dados de [2, 54, 55].

A hipotonia neonatal associa-se a dificuldades alimentares, atraso motor grosseiro e obstipação; a maioria adquire marcha depois dos dois a três anos, mais cedo na forma intersticial, frequentemente com marcha atáxica ou de base alargada [2]. O atraso da linguagem é universal, de moderado a grave, com ecolalia, inversão pronominal e expressões estereotipadas ou ausência de fala funcional, e a maioria funciona na faixa de deficiência intelectual moderada a grave [2, 19]. A dup15q materna é a CNV associada a maior risco de PEA (odds ratio ≥ 2,6), mas as crianças com dup15q mantêm o sorriso social responsivo e expressões faciais dirigidas aos outros, característica que as distingue da PEA não sindrómica [2, 55].

Mais de metade tem epilepsia, habitualmente com vários tipos de crises (espasmos infantis, mioclónicas, tónico-clónicas, ausências, focais), com início entre os seis meses e os nove anos [2, 54]. A dup15q é uma das causas genéticas conhecidas mais frequentes de espasmos infantis; até 40% dos doentes com epilepsia iniciam o quadro com espasmos e, destes, cerca de 90% evoluem para outros tipos de crises, frequentemente para síndrome de Lennox-Gastaut [2, 54]. A epilepsia intratável pode causar quedas e regressão em mais de metade dos casos com crises frequentes ou EMNC [2]. As dismorfias são subtis (occipital plano, fendas palpebrais oblíquas para baixo, pregas epicânticas, raiz nasal deprimida, nariz curto com ponta arrebitada, orelhas de implantação baixa, filtro longo, palato alto, lábios espessos, micrognatia) [2, 45]. Estão descritas hiperatividade, ansiedade e labilidade emocional, e esquizofrenia e estrabismo em portadores de marcadores grandes [2, 10]. A psicose é pouco reconhecida, possivelmente pela dificuldade de diagnóstico em pessoas com défice cognitivo e verbal; recorde-se que a psicose é frequente na SPW por UPD materna, que implica igualmente duas cópias maternas de 15q11.2-q13.1 [2, 21]. A morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP, do inglês sudden unexpected death in epilepsy) afeta uma minoria significativa, quase sempre durante o sono, sobretudo adolescentes e adultos jovens com epilepsia; a ausência de marcha e o mau controlo das crises são fatores de risco [2, 56]. A penetrância é de 100% no idic(15) e parece completa na duplicação intersticial, embora alguns portadores tenham manifestações ligeiras [2]. O PNDS francês acrescenta perturbações gastrointestinais (perturbações da deglutição, DRGE, obstipação, aspiração) em 87% das duplicações intersticiais e 76% dos idic(15), perturbações sensoriais (hipo ou hiper-resposta auditiva, seletividade de texturas, limiar de dor modificado), perturbação obsessivo-compulsiva, automutilação e agressividade; o diagnóstico é habitualmente feito por volta dos 3-4 anos, e quase metade dos doentes tem espasmos infantis antes de um ano (em média aos seis meses), associados a mioclonias e raramente com hipsarritmia típica, num desenvolvimento já alterado antes dos espasmos [46].

3.7 Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2

O fenótipo descrito em séries clínicas inclui atraso do desenvolvimento (73%) e da fala (67%), dificuldades de escrita (60%) e de leitura (57%), problemas de memória (60%), QI verbal ≤ 75 (50%), alterações do comportamento (55%), alterações da imagiologia cerebral (43%), atraso motor (42%), orelhas dismórficas e anomalias do palato (46% cada), PHDA (35%), PEA (27%), epilepsia (26%) e esquizofrenia ou psicose paranoide (20%) [5]. Numa grande série, cerca de 87,5% dos portadores da deleção e 80% dos portadores da duplicação recíproca tinham atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual; foram também descritos hipotonia, cardiopatias e alterações esqueléticas [21, 22]. Estas frequências derivam, porém, de populações clinicamente referenciadas: na meta-análise de Jønch e colaboradores, a deleção reduz o QI em 4,3 pontos e confere odds ratios de 1,7 para deficiência intelectual (frequência de 3,4% nos portadores), 1,5 para esquizofrenia (2%) e 3,1 para epilepsia (2,1%), sem aumento do risco de PEA ou de cardiopatia; nos portadores referenciados, a natureza e a frequência dos sintomas não diferiam das observadas nos portadores da duplicação 15q11.2, usada como controlo neutro, o que indica viés de averiguação [28]. A CNV é, por isso, considerada uma variante de suscetibilidade com penetrância incompleta e expressividade variável [21, 22, 57]. Um relato de 2026 descreveu uma criança com uma deleção 15q11.2 materna de 258 kb, classificada como provavelmente patogénica, com crises de ausência mioclónica e achados eletroencefalográficos que os autores aproximaram dos biomarcadores da SA; trata-se de um caso isolado, que não altera as estimativas de penetrância nem justifica, por si, a confusão diagnóstica com a SA, que exige o estudo de metilação [58].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Na SA, o reconhecimento clínico assenta numa combinação de sinais que raramente se apresenta completa antes dos dois anos. O lactente com hipotonia, dificuldades de sucção e atraso psicomotor inespecífico pode ser confundido com paralisia cerebral, encefalopatia estática ou doença mitocondrial; o tremor e os movimentos bruscos dos membros ajudam a distinguir a SA destas situações [1]. Constituem sinais de alerta: atraso global com ausência de fala desproporcionada em relação à compreensão; desaceleração do crescimento do perímetro cefálico, sobretudo se a microcefalia ligeira surgir no primeiro ano, antes das crises e da fácies característica; crises com início entre os 18 e os 24 meses; EEG com ondas lentas delta de grande amplitude a 2-3 Hz, mesmo sem crises; riso fácil e excitabilidade com agitação das mãos; marcha atáxica e rígida com braços elevados; hipopigmentação relativa em relação aos familiares; e fascínio por água [1, 10, 12, 30]. Um EEG com características de SA deve motivar estudo molecular completo, incluindo a pesquisa de variantes de UBE3A [30]. A ausência de regressão distingue a SA da síndrome de Rett [1, 30]. O PNDS francês sublinha que o sorriso fácil, presente desde 1-3 meses, não corresponde a uma resposta social adequada, que o riso provocado pode surgir a partir das 10 semanas e que o perímetro cefálico desacelera até estabilizar perto de −2 DP por volta de um ano; a primeira crise surge frequentemente com febre. Os familiares e as equipas dos estabelecimentos médico-sociais devem conhecer os sinais de estado de mal não convulsivo (apatia, perda de contacto, mioclonias subcontínuas, agravamento da ataxia), que exige contacto urgente com o médico de referência [34].

Na anamnese, a árvore genealógica de três gerações procura outros afetados compatíveis com transmissão por via materna, sugestiva de variante de UBE3A, deleção do IC ou rearranjo cromossómico [12]. A criança com hipotonia, hiperfagia, perímetro cefálico normal ou aumentado e linguagem relativamente preservada, com ensaio de metilação sugestivo apenas de uma banda materna ténue, deve levantar a hipótese de SA em mosaico [12, 39]. O lactente com deleção 15q11.2-q13 em CMA, hipotonia e dificuldades alimentares não deve ser rotulado como SPW sem confirmação da origem parental por análise de metilação [1].

Na dup15q, os sinais de alerta são a hipotonia moderada a grave com atraso motor precoce, a PEA com sorriso social preservado, os espasmos infantis ou epilepsia de difícil controlo e um EEG com excesso de atividade beta; a deteção de um cromossoma marcador supranumerário bissatelitado num cariótipo deve levar à caracterização da PWACR [2, 44, 45]. A ausência de marcha e o mau controlo das crises identificam os doentes com maior risco de SUDEP, que ocorre quase sempre durante o sono [2, 56]. Na microdeleção BP1-BP2 não há sinais clínicos específicos; a sua identificação é quase sempre um achado de CMA realizado por atraso do desenvolvimento, PEA, epilepsia ou anomalias ecográficas pré-natais [5, 59]. No pré-natal, a dup15q raramente é detetada, por falta de sinais ecográficos específicos; pode surgir num CMA pedido por restrição do crescimento fetal ou outra anomalia ecográfica, ou numa pesquisa dirigida quando há antecedente familiar [46].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos de consenso (2005) da síndrome de Angelman

Adaptado de [1, 17]. O diagnóstico clínico pode estabelecer-se com base nestes critérios, e o diagnóstico molecular requer, num probando com achados sugestivos, a demonstração de expressão ou função deficiente do alelo materno de UBE3A [1].

5.2 Métodos laboratoriais

Adaptado de [1, 18, 33]. O ensaio de metilação de SNRPN mostra, num indivíduo normal, um alelo metilado (materno) e um não metilado (paterno); nas deleções, UPD e defeitos de imprinting existe apenas o alelo não metilado, ao passo que os doentes com variantes de UBE3A e os da classe V têm metilação normal [1, 12]. Os métodos de Southern blot, historicamente usados, caíram em desuso pelo custo [33].

5.3 Algoritmo diagnóstico da síndrome de Angelman

O algoritmo recomendado pelo GeneReviews, pelo Oxford Desk Reference e pelas recomendações EMQN/ACGS segue quatro passos [1, 12, 18]. Primeiro, na suspeita clínica sem estudos prévios, a análise de metilação de 15q11.2-q13 é o teste de primeira linha. Segundo, se a metilação for anormal, identifica-se o mecanismo, indispensável para o aconselhamento: CMA (ou FISH) para a deleção; na ausência de deleção e se o array não mostrar isodissomia segmentar ou total, estudo de polimorfismos de DNA do cromossoma 15 do probando e dos pais para excluir heterodissomia; e, excluída a UPD, presume-se um defeito de imprinting e procura-se uma deleção do IC. Terceiro, se a metilação for normal e o quadro for típico, sequenciação de UBE3A, seguida de análise de deleção/duplicação dirigida; em alternativa, um painel multigénico (epilepsia, PEA, deficiência intelectual) que inclua UBE3A e os genes do diagnóstico diferencial. Numa série de doentes esporádicos com metilação normal, a sequenciação de UBE3A teve rendimento de 44%; as variantes de UBE3A são identificadas em 80% dos casos familiares e em 15% dos esporádicos [12]. Quarto, perante resultados negativos ou fenótipo atípico, sequenciação do exoma ou do genoma (eventualmente com sequenciação mitocondrial) e CMA, dado que outras anomalias cromossómicas mimetizam a SA [1, 12]. Num indivíduo em quem uma deleção 15q11.2-q13 foi encontrada por CMA, FISH ou cariótipo, a análise de metilação determina se a deleção é materna (SA) ou paterna (SPW) [1]. Em fenótipos ligeiros com suspeita de mosaicismo, a metilação deve ser interpretada num contexto clínico alargado, e métodos quantitativos são necessários para detetar mosaicos de baixo grau [39, 53]. Recomenda-se a conservação de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular [1]. O PNDS francês admite duas estratégias de primeira linha: começar pela metilação de SNRPN ou por FISH ou CMA, abordagem rápida que confirma o diagnóstico e o mecanismo nas deleções (mais de 65% dos casos) e pode revelar uma UPD; com ambas negativas e forte suspeita clínica, segue-se a sequenciação de UBE3A. Recomenda ainda a verificação sistemática do caráter de novo das deleções por cariótipo e FISH maternos e aceita, na classe V, um diagnóstico assente apenas na clínica [34].

5.4 Diagnóstico da dup15q

O CMA com oligonucleótidos ou SNP deteta 100% das duplicações que incluem a PWACR e permite estimar a sua dimensão, mas não distingue com fiabilidade o idic(15) de uma triplicação intersticial; a FISH ou o cariótipo são necessários para determinar se a duplicação é supranumerária ou intersticial e para detetar mosaicismo, descrito no idic(15) por instabilidade mitótica [2]. O idic(15) e as duplicações intersticiais de grandes dimensões (> 5 Mb) são visíveis no cariótipo; as intersticiais menores não o são [2]. A origem materna é confirmada por genotipagem, por análise de metilação (incluindo métodos de PCR) ou pela identificação da duplicação na mãe [2]. Os métodos dirigidos (FISH, qPCR, MLPA) servem para testar familiares, mas não para o diagnóstico de um probando sem CMA prévio [2]. Perante um marcador supranumerário, o Oxford Desk Reference recomenda caracterizá-lo por array (ou, na sua ausência, pelo padrão de bandas G, presença de centrómero e satélites), estudar o cariótipo dos pais com rastreio de 30 células para mosaicismo e iniciar estudos de UPD se o marcador contiver eucromatina de uma região imprintada [44]. O PNDS francês segue o mesmo circuito: o CMA é o teste diagnóstico, a qPCR, a FISH e a MLPA servem para confirmação e estudo familiar, o cariótipo distingue o idic(15) da triplicação intersticial (ambos com quatro cópias no CMA) e a origem parental determina-se por MS-MLPA ou por marcadores microssatélites; na duplicação paterna, o fenótipo é variável e em regra mais ligeiro, com PEA em menos de 50% e parassónias. Antes de atribuir o quadro a uma duplicação intersticial, sobretudo se grave, deve excluir-se outra causa cromossómica ou génica de deficiência intelectual [46].

5.5 Interpretação da microdeleção BP1-BP2

A microdeleção é detetada por CMA em 0,57-1,27% dos doentes estudados, duas a quatro vezes a frequência em controlos [5]. Na análise de Rosenfeld e colaboradores, a deleção 15q11.2 (NIPA1; chr15:20,3-20,8 Mb, hg18) foi encontrada em 203/25.113 (0,81%) casos e em 84/22.246 (0,38%) controlos, com 0/27 casos de novo e penetrância estimada de 10,4% (IC 95% 8,45-12,7%) [8, 57, 60]. Jønch e colaboradores recomendam a classificação como «patogénica de efeito ligeiro» e consideram que, por explicar uma pequena fração da variância fenotípica, não justifica discussão aprofundada na consulta de desenvolvimento nem no contexto pré-natal [28]. O Oxford Desk Reference assinala que alguns laboratórios não reportam rotineiramente, no diagnóstico pré-natal, CNV com penetrância incompleta substancial [57]. Quando a deleção é encontrada numa criança com fenótipo mais grave, deve procurar-se uma segunda causa: um caso publicado em 2025 associou uma variante de ASXL3 e a microdeleção BP1-BP2 num fenótipo grave [61], e o Oxford Desk Reference recomenda considerar, perante discrepância fenotípica entre progenitor e filho, o desmascaramento de um alelo recessivo, o imprinting, a penetrância incompleta, a herança complexa ou a ampliação de uma duplicação parental [57].

5.6 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

Cada método responde a uma pergunta diferente, e um resultado negativo só exclui aquilo que o método consegue detetar. A análise de metilação identifica cerca de 80% dos casos de SA, mas não deteta variantes de UBE3A nem a classe V e não distingue a deleção, a UPD e o defeito de imprinting; a MS-MLPA acrescenta a dosagem, mas não separa a UPD de uma epimutação; o CMA com SNP deteta deleções e isodissomias, mas não heterodissomias, translocações equilibradas nem inversões; e os ensaios qualitativos podem não detetar mosaicos de defeito de imprinting de baixo grau, que exigem métodos quantitativos [1, 18, 39, 53]. A sequenciação de UBE3A não deteta deleções de um ou mais exões nem, em regra, variantes intrónicas profundas ou reguladoras, o que justifica a análise de deleção/duplicação dirigida e, perante um fenótipo típico com resultados negativos, a conservação de DNA e a reanálise posterior [1]. Um exoma ou um painel multigénico não substitui a análise de metilação, porque não deteta as alterações epigenéticas e, na maioria das configurações, também não deteta a UPD [1, 18].

Em UBE3A coexistem três numerações proteicas: a da isoforma 1 (NP_570853.1, 852 aminoácidos), a da isoforma 2 (NM_000462.5/NP_000453.2, 875 aminoácidos), usada pelo GeneReviews e por grande parte da literatura, e a da isoforma 3 (NM_130839.5/NP_570854.1, 872 aminoácidos), que corresponde ao transcrito MANE Select; as três diferem apenas na extremidade aminoterminal, pelo que o mesmo resíduo tem números que diferem em 20 ou 23 posições consoante a isoforma de referência [62, 63]. O relatório deve, por isso, indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS em c. e em p., a zigosidade, a origem parental quando estudada, a classificação ACMG/AMP segundo as especificações do painel de peritos da ClinGen e as limitações do método; quando um artigo usa uma numeração histórica, convém apresentar as duas. A origem parental tem um peso particular nesta região: uma variante de UBE3A herdada do pai não causa SA, e as especificações do painel permitem usar essa demonstração para classificar uma VUS como benigna, mas a herança a partir de uma mãe assintomática é esperada quando esta recebeu a variante do pai e não prova, por si, a patogenicidade [1]. Uma VUS não deve ser reclassificada pela resposta a um tratamento nem por uma segregação parcial em poucos familiares; o estudo dos pais e de outros familiares descreve-se como investigação até haver reclassificação formal pelo laboratório.

Na dup15q, o relatório deve indicar a nomenclatura ISCN com a versão do genoma de referência, o número de cópias, se a duplicação é intersticial ou supranumerária (o CMA não distingue com fiabilidade o idic(15) de uma triplicação intersticial), a eventual presença de mosaicismo e a origem parental, que condiciona a interpretação [2]. Na microdeleção BP1-BP2, o relatório deve apresentá-la como CNV de suscetibilidade com penetrância incompleta, acompanhada das estimativas disponíveis, e evitar a atribuição causal automática [8, 28]; as variantes pontuais de NIPA1 associadas à SPG6, uma entidade diferente, descrevem-se em NM_144599.5, cuja numeração coincide com a da descrição original da variante p.Gly106Arg [48, 62].

6. Diagnóstico Diferencial

As condições que mimetizam a SA partilham ausência de fala, deficiência intelectual grave, epilepsia e, por vezes, comportamento alegre; muitas foram revistas por Tan e colaboradores [1, 64]. A Tabela 6 resume as principais.

Dados de [1, 12, 33, 64, 65]. O Oxford Desk Reference recomenda CMA nas crianças com fenótipo de SA sem alteração de 15q11-q13 [12]. O PNDS francês centra o diferencial nas outras doenças genéticas raras do neurodesenvolvimento, nomeadamente as síndromes de Pitt-Hopkins e de Rett, e assinala duas armadilhas eletroclínicas: a epilepsia iniciada no primeiro ano pode simular uma síndrome de West, e as anomalias intercríticas abundantes não devem ser lidas como hipsarritmia [34].

O diagnóstico diferencial da SA em mosaico inclui a SPW e a deficiência intelectual inespecífica com hiperfagia e obesidade [12, 39]. O fenótipo da dup15q não é suficientemente específico para diagnóstico clínico, e o diferencial inclui todas as anomalias cromossómicas e genes associados a deficiência intelectual; as duplicações paternas da mesma região, a SPW (fenótipo distinto, com fala e QI médio de 60-70), a SA, as deleções 15q13.3 (BP4-BP5) e BP1-BP2 e as duplicações 15q11.2 ou 15q13.3 sem a PWACR (consideradas de significado incerto) são as entidades geneticamente relacionadas [2]. A microdeleção BP1-BP2, por ser frequente e pouco penetrante, coexiste com outras causas, e a procura de uma segunda etiologia (exoma, CMA de alta resolução, X frágil) mantém-se indicada perante um fenótipo moderado ou grave [28, 57].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Síndrome de Angelman: avaliação inicial e tratamento sintomático

Não existem diretrizes internacionais para a SA baseadas em revisão sistemática; o único protocolo nacional identificado é o Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS) francês da Haute Autorité de Santé (HAS), de dezembro de 2021, elaborado por consenso de peritos dos centros de referência com a associação de doentes. Até outubro de 2026 não há qualquer terapêutica modificadora da doença aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), e a abordagem é sintomática e multidisciplinar [1, 25, 34]. Após o diagnóstico, recomenda-se avaliação neurológica com EEG e RM cerebral; avaliação do desenvolvimento motor, adaptativo, cognitivo e da comunicação não verbal, com referenciação para intervenção precoce e educação especial; rastreio de perturbações do comportamento e do sono; avaliação gastrenterológica e nutricional (refluxo, estado nutricional); exame oftalmológico (estrabismo, albinismo ocular, acuidade visual); avaliação ortopédica e de medicina física (escoliose, pronação ou subluxação dos tornozelos, retração do tendão de Aquiles, hipotonia, necessidade de dispositivos de apoio); aconselhamento genético e avaliação das necessidades de apoio familiar e social [1]. A criança deve ser seguida por uma equipa multidisciplinar de desenvolvimento infantil, e programas pré-escolares de estimulação, como o Portage, têm papel relevante [12]. O PNDS acrescenta à avaliação inicial a avaliação sistemática da audição (repetida perante otites recorrentes), a avaliação dos comportamentos adaptativos pela escala de Vineland, o perfil sensorial de Dunn, o perfil de dor pediátrico nas crianças acompanhadas por profissionais e, nas deleções, a avaliação precoce de perturbação do espetro do autismo; recomenda avaliar a dor com escalas adaptadas (GED-DI ou rFLACC na dor aguda; EDAAP no adulto institucionalizado), sem que a escala substitua o juízo dos cuidadores. O anúncio do diagnóstico deve ser progressivo, num ambiente protegido, de preferência com os dois pais, seguido de uma segunda consulta e de apoio psicológico, com entrega dos contactos das associações [34].

Adaptado de [1, 12].

Os fármacos anticrisis mais usados como primeira abordagem na SA, segundo inquéritos clínicos, são o clobazam, o levetiracetam, a lamotrigina e o clonazepam; outros (brivaracetam, cenobamato, felbamato, gabapentina, lacosamida, pregabalina, rufinamida, tiagabina, canabidiol) têm dados mínimos, e um inquérito parental sugeriu menor benefício com fenobarbital, primidona, carbamazepina, fenitoína, ácido valproico e vigabatrina [1, 51]. As doses seguem os rótulos aprovados, e nenhuma destas indicações é específica da SA. Nas crises focais, o levetiracetam (Keppra®) é iniciado, segundo o rótulo da FDA, a 7 mg/kg duas vezes por dia dos 1 aos < 6 meses (até 21 mg/kg duas vezes por dia), a 10 mg/kg duas vezes por dia dos 6 meses aos < 4 anos (até 25 mg/kg duas vezes por dia) e dos 4 aos < 16 anos (até 30 mg/kg duas vezes por dia, máximo de 3000 mg/dia), com aumentos a cada duas semanas, e a partir dos 16 anos a 500 mg duas vezes por dia até 1500 mg duas vezes por dia; no RCM europeu, dos 6 meses até aos 17 anos com peso < 50 kg, 10 mg/kg duas vezes por dia com aumentos de 10 mg/kg duas vezes por dia a cada 2 semanas até 30 mg/kg duas vezes por dia (máximo de 25 mg/kg duas vezes por dia dos 6 meses aos < 4 anos só no rótulo norte-americano), e com ≥ 50 kg 500 mg duas vezes por dia (ou 250 mg duas vezes por dia nas primeiras 2 semanas) até 1500 mg duas vezes por dia [66]; os efeitos adversos mais relevantes são sonolência, astenia e alterações comportamentais (irritabilidade, agressividade), que exigem vigilância nesta população [67]. O clobazam (Onfi®, Frisium®) é aprovado pela FDA como adjuvante na síndrome de Lennox-Gastaut a partir dos dois anos: com peso ≤ 30 kg inicia-se com 5 mg/dia até 20 mg/dia, e com peso > 30 kg com 10 mg/dia até 40 mg/dia, em duas tomas acima de 5 mg/dia, com titulação não mais rápida do que semanal; os efeitos adversos incluem sonolência, sialorreia, ataxia e risco de dependência e síndrome de privação, pelo que a suspensão deve ser gradual [67]. A mioclonia não epilética é de tratamento difícil; foram usados levetiracetam, clobazam e clonazepam, com um relato de sucesso com perampanel [1]. O diazepam pode ser usado no tratamento ambulatório do EMNC [1].

Os dados mais recentes não alteram o caráter empírico desta escolha. Numa coorte retrospetiva de história natural do centro de Angelman de Munique, com 101 crianças observadas entre 2019 e o primeiro trimestre de 2025, 75% tinham epilepsia, mais frequente nas deleções; a epilepsia era refratária em 34% das crianças com crises, também com maior proporção nas deleções, e os três fármacos mais prescritos (etossuximida, valproato e levetiracetam) tiveram taxas de resposta, definida como redução superior a 50% das crises, de 78%, 75% e 64%, sem diferença nas taxas de efeitos adversos graves entre eles [68]. Uma revisão de opinião de perito de 2026 considera o levetiracetam e o clobazam os fármacos de primeira linha preferidos e o valproato e o clonazepam eficazes, mas com perfil de efeitos adversos mais complexo [69]. Estas fontes divergem do inquérito parental de 2009, que sugeria menor benefício com o valproato [51]; todas são observacionais ou de opinião, e as taxas de resposta de uma coorte de centro de referência não são comparáveis entre fármacos, porque a escolha do fármaco depende do tipo de crise, da idade e da gravidade.

Todas as pessoas com SA e história de crises devem dispor de medicação de resgate para crises prolongadas: diazepam retal em gel, midazolam intranasal ou diazepam intranasal [1]. O diazepam intranasal (Valtoco®) está aprovado pela FDA para crises em salvas a partir dos dois anos, na dose de 0,5 mg/kg dos 2 aos 5 anos, 0,3 mg/kg dos 6 aos 11 anos e 0,2 mg/kg a partir dos 12 anos, com segunda dose possível após pelo menos quatro horas, até duas doses por episódio, não mais de um episódio a cada cinco dias nem mais de cinco episódios por mês; o midazolam intranasal (Nayzilam®) está aprovado a partir dos 12 anos, 5 mg numa narina com segunda dose de 5 mg na narina oposta ao fim de 10 minutos se não houver resposta, até duas doses por episódio e não mais de um episódio a cada três dias; ambos implicam risco de depressão respiratória, sobretudo com outros depressores do sistema nervoso central [67]. O diazepam retal em gel (rótulo FDA, crises em salvas) doseia-se por idade: 0,5 mg/kg dos 2 aos 5 anos, 0,3 mg/kg dos 6 aos 11 anos e 0,2 mg/kg a partir dos 12 anos, arredondando para a unidade de dose disponível seguinte (unidades de 2,5 a 20 mg; 20 mg é a maior unidade, correspondente a 36-44 kg dos 2 aos 5 anos, 59-74 kg dos 6 aos 11 anos e 88-111 kg a partir dos 12 anos); uma segunda dose, se necessária, dá-se 4-12 horas após a primeira, e o rótulo recomenda tratar no máximo cinco episódios por mês e um episódio a cada cinco dias [70]. Na UE, o midazolam oromucoso (Buccolam®) administra-se em dose única por idade: 2,5 mg dos 3 meses (em meio hospitalar até aos 6 meses) a < 1 ano, 5 mg de 1 a < 5 anos, 7,5 mg de 5 a < 10 anos e 10 mg dos 10 anos à idade adulta; se a crise não parar em 10 minutos, procura-se assistência médica urgente, e uma segunda dose só se dá com indicação médica [66].

Dois aspetos devem ser evitados: o tratamento excessivo com fármacos sedativos para atenuar a hiperexcitabilidade e a hipermotricidade, e o tratamento excessivo com medicação anticrisis quando os movimentos anómalos são confundidos com crises ou quando as alterações eletroencefalográficas persistem apesar do controlo clínico [1]. Nas formas refratárias, a dieta cetogénica ou o tratamento de baixo índice glicémico foram benéficos em alguns doentes [1].

O PNDS francês organiza a terapêutica anticrisis de modo diferente dos inquéritos norte-americanos. Não há medida preventiva antes da primeira crise além do ensino da família para a reconhecer; confirmada a epilepsia, inicia-se tratamento de fundo prolongado com seguimento neuropediátrico, e o objetivo é o controlo das crises, não a normalização das anomalias intercríticas. Escolhem-se fármacos de largo espetro, ativos nas ausências e nas mioclonias (valproato de sódio, benzodiazepinas, levetiracetam, topiramato, lamotrigina), em monoterapia inicial e associação se esta falhar; o valproato é o fármaco mais usado em primeira intenção em França, uma série retrospetiva pequena encontrou eficácia semelhante do valproato, do topiramato, do levetiracetam e da lamotrigina, com vigilância do tremor sob valproato, e a etossuximida tem lugar nas ausências e nas mioclonias. No mioclono cortical foram descritos benefícios com benzodiazepinas, levetiracetam, etossuximida e piracetam, este em dose alta, eficaz nas mioclonias e com possível melhoria da motricidade. As benzodiazepinas são eficazes, mas raramente de primeira intenção, por causarem excitação ou sonolência, agravamento da ataxia e hipersecreção brônquica, e reservam-se para episódios agudos ou associação; a experiência com zonisamida, rufinamida, perampanel e eslicarbazepina é limitada, e a tolerância comportamental e ponderal deve reavaliar-se pouco depois de cada introdução [34].

O PNDS considera contraindicadas a vigabatrina e a tiagabina e aconselha prudência com a carbamazepina, a oxcarbazepina, a lacosamida e, por analogia, a eslicarbazepina, que podem agravar as crises generalizadas, as ausências e as mioclonias ou induzir estado de mal não convulsivo. Na farmacorresistência, depois de excluir um fármaco agravante, um fator somático de descompensação e a confusão com fenómenos não epiléticos, a dieta cetogénica e a estimulação do nervo vago mostraram benefício em observações isoladas. O seguimento avalia a adesão (com doseamento dos fármacos doseáveis: valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, lamotrigina), a eficácia por calendário de crises e pelo uso de resgate e a tolerância clínica e, conforme o fármaco, laboratorial. Para crises com mais de cinco minutos ou repetidas, prevê-se prescrição condicional de midazolam bucal ou de diazepam retal entregue aos pais, com formação dos cuidadores (segurança, critérios de gravidade, chamada do número de emergência); o estado de mal não convulsivo com repercussão moderada na consciência pode tratar-se com uma benzodiazepina oral durante alguns dias, com redução progressiva, e o estado de mal constituído exige internamento e benzodiazepina intravenosa. Recomenda-se também informação sobre os desencadeantes (febre, privação de sono), o duche em vez do banho de imersão, cuidados com o modo de deitar e precauções individualizadas nas atividades de risco [34]. Nas raparigas e mulheres, a prescrição de valproato segue o programa de prevenção da gravidez do RCM [71].

Na epilepsia catamenial, o controlo foi obtido com aumento da dose dos anticrisis em 57% e com tratamento hormonal em 43%. O PNDS refere a progesterona natural, 100-200 mg/dia por via oral ou vaginal, em administração cíclica (alguns dias antes da menstruação nas crises perimenstruais, ou a partir do 15.º dia do ciclo nas crises da fase lútea dos ciclos anovulatórios), a medroxiprogesterona injetável e o estroprogestativo em toma contínua, ao passo que os progestativos de síntese, sobretudo os norsteroides, são pouco ou nada eficazes. A epilepsia não contraindica a contraceção, mas os indutores enzimáticos (fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamazepina, felbamato, topiramato acima de 200 mg/dia, rufinamida, oxcarbazepina) reduzem a eficácia dos contracetivos hormonais, pelo que, segundo as recomendações da Société Française de Neurologie citadas no PNDS, se evita a contraceção só com progestativo e o estroprogestativo minidoseado e se propõe em primeira linha um método não hormonal; inversamente, o estroprogestativo pode reduzir até 50% as concentrações de lamotrigina, o que obriga a informar o neurologista para ajustar a dose [34]. Uma consulta de ginecologia deve propor-se sistematicamente às jovens, para a gestão das menstruações e da epilepsia catamenial; sem vida sexual não se recomendam exame ginecológico nem citologia, e o rastreio mamário segue o da população geral [34].

A Tabela 7D reúne as doses dos fármacos referidos pelo PNDS que não constam da tabela de intervenções nem do texto anterior; quando o PNDS não indica dose, usa-se o rótulo oficial, assinalando a extrapolação.

No sono, o PNDS recomenda excluir primeiro os fatores médicos (epilepsia noturna, DRGE, ferropenia, apneia obstrutiva, movimentos periódicos), com polissonografia perante suspeita de apneia, movimentos periódicos, epilepsia noturna ou parassónia complexa e com estudo do ferro; a psicoeducação dos pais e as intervenções comportamentais (ambiente escuro, calmo e fresco, sem ecrãs, rotina de deitar e horários regulares) são a primeira linha, e o tratamento farmacológico junta-se a estas quando são insuficientes. As crianças com SA têm melatonina noturna baixa e, nos casos com atraso de fase, pico retardado; a melatonina de libertação imediata em dose baixa pode avançar a fase do sono, e a de libertação prolongada é preferível quando coexistem dificuldade de adormecer e despertares, embora nenhuma criança com SA tenha sido incluída no ensaio pivotal pediátrico [34, 66].

Perante um comportamento-desafio, o PNDS manda procurar causas comunicativas, ambientais, somáticas (dor dentária, refluxo, obstipação, descompensação da epilepsia), psiquiátricas (ansiedade, depressão) ou a falta de atividades apreciadas, com prioridade à procura de dor; as medidas educativas, comportamentais e ambientais são sempre a primeira abordagem, o enriquecimento sensorial deve ser estruturado para não reforçar comportamentos repetitivos, e os antipsicóticos usam-se com grande prudência, em dose baixa e com vigilância da sedação e dos efeitos extrapiramidais, sendo os antidepressivos alternativas mais bem toleradas consoante os sintomas [34].

A curva de peso e o IMC vigiam-se regularmente: acompanhamento dietético com avaliação do comportamento alimentar perante mudança de percentil ou excesso de peso (IMC acima do percentil 97 na criança ou acima de 25 kg/m² no adulto) e avaliação especializada de endocrinologia e nutrição se o IMC ultrapassar o limiar IOTF 30 na criança ou 30 kg/m² no adulto, com pesquisa de fatores familiares e medicamentosos, composição corporal e comorbilidades metabólicas e respiratórias. O controlo do acesso à comida, as refeições estruturadas e previsíveis, a recusa da comida como recompensa ou castigo e a atividade física pelo menos duas a três vezes por semana completam a abordagem, e o PNDS remete para o PNDS genérico das obesidades de causas raras. Na primeira infância, a terapia da fala dirigida à oralidade e o posicionamento à refeição (por vezes com colete-assento) melhoram a alimentação, a deglutição salivar e a respiração nasal, e recomenda-se diversificar texturas para evitar seletividade alimentar [34].

Na comunicação, o PNDS aplica os princípios da deficiência grave: direito à comunicação, envolvimento dos parceiros e introdução precoce e prolongada de uma comunicação aumentativa e alternativa robusta (vocabulário amplo, combinação de símbolos e possibilidade de exprimir todos os atos comunicativos), sem pré-requisitos, a iniciar no diagnóstico ou, em qualquer idade, logo que se constate a ausência de um sistema robusto. O apontar e a identificação de símbolos desenvolvem-se pelo uso modelado pelos interlocutores, o gesto natural melhorado aproveita gestos-ação já dominados, e suportes como o planeamento visual, os cadernos de vida, as tabelas de linguagem assistida e o passaporte de comunicação estendem a comunicação aos vários contextos. A avaliação serve para ajustar a intervenção (perfil pragmático, Matriz de Comunicação, observação estruturada), e a orientação dos cuidadores é indispensável, dado o abandono frequente dos sistemas durante a fase pré-simbólica [34].

Na motricidade, recomenda-se fisioterapia precoce, sem evidência que sustente programas intensivos prolongados, verticalização dos doentes que não andam (trânsito intestinal e mineralização óssea), psicomotricidade, terapia ocupacional para a autonomia nas atividades diárias e atividade física regular segundo as recomendações para a polideficiência: duas a três sessões semanais de treino aeróbio, de reforço muscular e de coordenação e equilíbrio. A coluna vigia-se clinicamente, com radiografia perante qualquer dúvida e sistematicamente na puberdade; o colete trava a evolução e, nos que andam, o colete noturno em hipercorreção evita imobilizar a criança durante o dia. A artrodese vertebral posterior indica-se nas curvas graves (acima de 45°), com redutibilidade decrescente, agravamento, risco neurológico ou repercussão respiratória, é decidida pela paragem do crescimento do tronco e após avaliação respiratória e cardíaca, e melhora a dor, a função respiratória e a participação, mas não a capacidade motora. A toxina botulínica pode tratar o pé equino espástico e o flexo do joelho, com as indicações da paralisia cerebral, e as complicações pós-operatórias (cicatrização, infeção, consolidação) são conhecidas e preveníveis [34].

Na anestesia há poucos dados: um caso de bradiarritmia, possivelmente vagal, sob sevoflurano e protóxido de azoto, e relatos de broncospasmo, sensibilidade acrescida às benzodiazepinas e extubação difícil, que os autores relacionam com a modulação dos recetores GABA-A, cujos genes estão incluídos nas deleções [34]. Nos cuidados dentários, o PNDS recomenda observação anual mesmo sem queixas, com radiografias interproximais (bitewing), prevenção com flúor e avaliação oral antes de antirreabsortivos ósseos; os cuidados tentam-se primeiro em vigília (eventualmente com hipnose), depois com pré-medicação sedativa (hidroxizina, midazolam ou diazepam, com vigilância dos sinais vitais), com sedação consciente pela mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto (MEOPA), salvo contraindicação (necessidade de oxigénio puro, hipertensão intracraniana, alteração da consciência, pneumotórax, enfisema bolhoso, embolia gasosa, acidente de mergulho, distensão abdominal gasosa, traumatismo facial na zona da máscara), e, em último recurso, sob anestesia geral; os ionómeros de vidro e as coroas metálicas resistem melhor ao bruxismo, e as goteiras maxilares têm tolerância imprevisível [34]. A educação terapêutica abrange a atividade física adaptada, a higiene corporal e oral, a segurança e o resgate nas crises e, quando existe, a nutrição entérica por sonda ou gastrostomia [34].

7.2 Terapêuticas em investigação na síndrome de Angelman

Várias abordagens farmacológicas falharam. A suplementação oral com folato, vitamina B12, creatina e betaína, destinada a aumentar a metilação e a expressão do alelo paterno, não mostrou benefício clínico significativo [1, 75]. O gaboxadol (OV101), agonista seletivo de recetores GABA-A extrassinápticos, foi bem tolerado no ensaio de fase 2 STARS, cujo objetivo primário era a segurança, e uma análise exploratória sugeriu melhoria da impressão clínica global com a dose única noturna; o ensaio de fase 3 NEPTUNE, em crianças dos 4 aos 12 anos, não mostrou diferença face ao placebo no objetivo primário, e o desenvolvimento nesta indicação não prosseguiu [76, 77]. A levodopa/carbidopa não teve benefício significativo num ensaio aleatorizado [78]. Este ensaio foi precedido de um estudo aberto de fase 1-2 em seis crianças, destinado a definir a dose máxima tolerada, e o NNZ-2591, análogo cíclico de dipéptido com ação neuroprotetora, foi avaliado por via oral num estudo aberto de segurança e farmacocinética na Austrália (NCT05011851, fase 2, 17 participantes, concluído em julho de 2024, sem resultados no registo) [34, 79]. A minociclina foi testada num ensaio piloto aberto em crianças, mas o ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e cruzado A-MANECE, em 32 doentes espanhóis dos 6 aos 30 anos, não mostrou benefício face ao placebo na variação do índice de desenvolvimento da escala Merrill-Palmer revista após 8 semanas (1,90 vs. 2,00; p = 0,937), nem com 16 semanas de tratamento [80]; a suplementação com éster de cetona atenuou a atividade convulsiva em modelo murino, sem tradução clínica estabelecida [81, 82]. O magnésio, sugerido para a microdeleção BP1-BP2 e para um subgrupo de doentes com SA ou SPW com deleção de classe I, não foi avaliado em ensaios controlados [23].

A estratégia mais avançada é a reativação do alelo paterno de UBE3A com ASO administrados por via intratecal, que inibem o transcrito UBE3A-ATS [24, 25]. A Tabela 7 resume o estado das três moléculas em outubro de 2026.

Dados de [24–27, 83–87]. O apazunersen tinha designação de terapêutica inovadora (Breakthrough Therapy), medicamento órfão e via rápida pela FDA e designação órfã e PRIME pela EMA [85]. O resultado negativo do Aspire, o primeiro ensaio de fase 3 concluído com um ASO na SA, introduz incerteza quanto à tradução clínica da reativação de UBE3A e quanto à sensibilidade dos objetivos baseados na Bayley-4; a revisão de 2026 de Samanta identifica como desafios a limitação das medidas de resultado, a estratificação por genótipo, a segurança a longo prazo e a equidade no acesso [25, 85]. A substituição génica com o vetor viral MVX-220 entrou em ensaio de fase 1/2 (NCT07181837; 4 a 50 anos, cerca de 12 participantes, recrutamento desde outubro de 2025, objetivo primário de segurança), e o alogabat (RO7017773), modulador de recetores GABA-A, foi avaliado num estudo de fase 2 em crianças e adolescentes dos 5 aos 17 anos (NCT05630066; concluído em dezembro de 2025, com objetivo farmacodinâmico na potência beta do EEG), sem resultados publicados identificados [88, 89]. No primeiro desenho do ensaio de fase 1/2 do apazunersen, os cinco primeiros doentes, tratados com as doses mais altas (36 mg em quatro e 20 mg num), desenvolveram fraqueza dos membros inferiores de natureza inflamatória, que regrediu em semanas com corticoides e imunoglobulinas; o protocolo foi alterado, com titulação individual em três a quatro injeções mensais e manutenção trimestral até 14 mg [34]. Estão em desenvolvimento pré-clínico ou inicial a ativação por CRISPR, a edição epigenética, fatores de transcrição artificiais e plataformas de entrega que atravessam a barreira hematoencefálica [25]. As famílias podem ser orientadas para registos como o LADDER (Linking Angelman and Dup15q Data for Expanded Research) [2].

7.3 Síndrome de duplicação 15q materna

Recomenda-se, desde a primeira infância, avaliação por equipa multidisciplinar do desenvolvimento motor e da fala e, mais tarde, referenciação para programas educativos adequados [2]. A avaliação inicial inclui parâmetros de crescimento e segurança da alimentação oral, avaliação neurológica (EEG se houver suspeita de crises), avaliação motora e de atividades da vida diária, avaliação do desenvolvimento e, a partir dos 12 meses, rastreio de perturbação do sono, PHDA, ansiedade e PEA [2]. O tratamento inclui terapia alimentar (gastrostomia nas dificuldades persistentes, com estudo radiológico da deglutição perante sinais de disfagia), fisioterapia, terapia ocupacional, comunicação aumentativa e alternativa (que não atrasa a fala, antes a favorece), ABA e fármacos psicotrópicos para manifestações comportamentais [2].

A epilepsia é tratada com medicação anticrisis, estimulação do nervo vago ou dieta cetogénica; não há dados prospetivos ou aleatorizados na dup15q. Num inquérito a 95 famílias, os fármacos de largo espetro foram os mais eficazes, a carbamazepina e a oxcarbazepina também foram eficazes, as benzodiazepinas típicas foram relativamente ineficazes e, nos espasmos infantis, a hormona adrenocorticotrófica (ACTH) foi mais eficaz do que a vigabatrina; apenas 24% responderam (redução > 90%) ao primeiro fármaco [2, 54]. A neuroestimulação tem resultados promissores em séries pequenas [90]. O soticlestat, inibidor da colesterol 24-hidroxilase, foi avaliado num estudo aberto de fase 2 (ARCADE) e associou-se, na dup15q (n = 8), a aumento mediano de 11,7% da frequência de crises motoras, apesar de redução de 23,4% do total de crises, pelo que não há suporte para o seu uso nesta síndrome [91]. O basmisanil, modulador alostérico negativo do recetor GABA-A com subunidade α5, foi estudado num ensaio de fase 2 em crianças dos 2 aos 14 anos, terminado por decisão do promotor sem relação com segurança, e um novo ensaio de fase 2, com objetivo primário na potência beta do EEG quantitativo, estava previsto para dezembro de 2026 [92].

O PNDS francês da dup15q define a avaliação inicial: consulta de genética com parâmetros de crescimento e dismorfologia, estudo citogenético dos dois pais e aconselhamento; avaliação neuropediátrica, com RM cerebral apenas perante macrocefalia, epilepsia ou regressão motora ou comportamental e EEG perante sinais sugestivos de crises (quedas, despertares noturnos repetidos, episódios inexplicados); avaliação psiquiátrica (ansiedade social, PHDA, PEA, comportamentos-desafio), neuropsicológica e de cognição social; avaliação oftalmológica, ORL com audiograma, gastrenterológica perante obstipação ou dificuldades alimentares e endocrinológica perante baixa estatura inexplicada, para excluir défice de hormona de crescimento; e avaliações de terapia da fala orientada para a comunicação aumentativa, ortóptica e de terapia ocupacional, com recurso, se útil, a um centro de referência das perturbações da aprendizagem e da linguagem. O diagnóstico de PEA exige ADOS-2 e ADI-R completados por observação clínica, porque o atraso da linguagem, a possibilidade de mutismo seletivo e a ansiedade podem levar tanto ao subdiagnóstico como ao sobrediagnóstico, e o recurso a um centro de recursos de autismo é indispensável [46].

Na terapêutica, o PNDS não recomenda nem contraindica a priori qualquer anticrisis: usam-se fármacos de largo espetro, como nas epilepsias generalizadas graves e na síndrome de Lennox-Gastaut, introduzidos sequencialmente e suspensos se ineficazes ou mal tolerados, mas as benzodiazepinas e outros GABAérgicos não são de primeira intenção, pela fraca eficácia e pelo potencial agravamento das crises referidos pelas famílias. O metilfenidato discute-se na PHDA confirmada por avaliação neuropsicológica, após verificar as contraindicações do RCM (doses na Tabela 7D), e a associação de psicotrópicos exige a exclusão de interações. Recomenda ainda reabilitação da deglutição e oro-facial, nutrição entérica por sonda ou gastrostomia nas perturbações alimentares graves, com educação dos pais, tratamento habitual da DRGE, tratamento precoce da obstipação antes de se instalar encoprese, avaliação do perfil sensorial (filtros auditivos, texturas aceites, cobertores pesados), pesquisa de otite serosa antes da avaliação da linguagem, com tubos transtimpânicos se necessário, seguimento oral sistemático com verniz fluoretado e cuidados sob MEOPA ou em rede de saúde oral especializada quando necessário, e, perante mudança súbita do comportamento, procura de dor com escalas adaptadas (Pédiadol, San Salvadour) ou de depressão ou ansiedade após um acontecimento marcante. A educação terapêutica visa a gestão dos tratamentos, a atuação perante uma crise e a transição para a idade adulta [46].

A prevenção da SUDEP assenta no melhor controlo possível das crises; cerca de metade das mortes relacionadas com a epilepsia deve-se a estado de mal, afogamento, quedas e acidentes, em parte evitáveis, e a medicação de resgate (diazepam retal, midazolam intranasal) previne o estado de mal; dispositivos de deteção (acelerómetros de pulso e de colchão) podem detetar eventos, mas não previnem a SUDEP [2]. Devem evitar-se fatores desencadeantes de crises, como privação de sono, stress e incumprimento terapêutico [2].

7.4 Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2

Não existe tratamento específico. A gestão consiste em avaliação do desenvolvimento e da aprendizagem, terapia da fala e intervenção educativa, avaliação comportamental e psiquiátrica (PHDA, PEA, ansiedade, psicose) e tratamento da epilepsia quando presente [5, 23]. A suplementação com magnésio, proposta a partir de observações parentais e da função transportadora de NIPA1 e NIPA2, carece de estudos controlados e não deve ser apresentada como tratamento estabelecido [23]. O aparecimento de sintomas neuropsiquiátricos tardios justifica seguimento prolongado e cuidados multidisciplinares [93].

7.5 Ensaios clínicos: resultados e limites da comparação

A Tabela 7B resume os ensaios terapêuticos com resultados disponíveis na SA e na dup15q, incluindo os negativos.

Estes ensaios não permitem ordenar intervenções. Os objetivos primários diferem (segurança, escalas de impressão clínica global adaptadas, scores brutos da Bayley, índices compostos), as populações diferem em idade e genótipo (o Aspire incluiu apenas deleções e o CHAMPION incluirá apenas UPD e defeitos de imprinting), e os sinais favoráveis provêm de análises exploratórias, de estudos abertos sem controlo ou da comparação com dados de história natural, que não substituem um grupo de controlo aleatorizado. A sequência STARS–NEPTUNE, em que um sinal exploratório de fase 2 não se confirmou em fase 3, e o resultado negativo do Aspire depois de sinais de fase 1/2 ilustram o risco de sobreinterpretar resultados precoces; os ensaios negativos devem ser apresentados às famílias com o mesmo destaque que os positivos. A ausência de diferença num objetivo de 12 semanas ou de 11 meses também não demonstra ausência de efeito a mais longo prazo, mas não autoriza o uso fora de ensaio.

7.6 Situação regulamentar, hierarquia da evidência e uso fora de indicação

Em outubro de 2026 não existe, nos Estados Unidos nem na União Europeia, qualquer medicamento autorizado para a SA, para a dup15q ou para a microdeleção BP1-BP2 enquanto doenças; os fármacos usados estão autorizados para tipos de crises, síndromes epiléticas ou perturbações do sono, e a sua utilização nestas síndromes assenta na extrapolação de evidência obtida noutras populações [1, 25]. A Tabela 7C compara a situação regulamentar dos fármacos citados neste artigo.

Dados de [1, 66, 67, 85, 94].

Na leitura das novidades distinguem-se quatro níveis de evidência: a publicação revista por pares (fase 1 TANGELO, NEPTUNE, coorte de Munique), o comunicado ou documento regulamentar do promotor (resultado do Aspire, conclusão do recrutamento do REVEAL, início do BEACON), o registo do ensaio (estado, população e objetivos) e a decisão regulamentar, que não existe para nenhuma destas moléculas. As designações de medicamento órfão, PRIME ou terapêutica inovadora são incentivos ao desenvolvimento e não equivalem a autorização; uma futura autorização também não garantiria comparticipação nem acesso em Portugal ou no Brasil, que dependem de avaliação nacional (INFARMED; ANVISA e CONITEC).

Convém separar a extrapolação de evidência do uso fora de indicação. A extrapolação consiste em aplicar à SA dados obtidos noutras populações, como os ensaios de levetiracetam nas epilepsias focais e generalizadas, de clobazam na síndrome de Lennox-Gastaut ou de melatonina na PEA; o uso fora de indicação depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição. O levetiracetam numa criança de 4 anos com crises focais está dentro da indicação em ambas as jurisdições, embora a evidência na SA seja extrapolada; o clobazam numa criança com SA sem síndrome de Lennox-Gastaut está fora da indicação americana; o diazepam nasal antes dos 2 anos e o midazolam nasal antes dos 12 anos estão fora do rótulo americano; e a melatonina num adulto com SA está fora da indicação do Slenyto®. A gravidez em mulheres com SA é excecional, mas qualquer prescrição nesse contexto exige a verificação do RCM de cada fármaco.

7.7 Divergências entre os PNDS franceses e as outras fontes

A Tabela 7E compara as recomendações e os dados dos dois PNDS da HAS com as restantes fontes citadas; na dose, a referência é a da diretriz e o rótulo serve de comparação.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Síndrome de Angelman: risco de recorrência por classe molecular

A avaliação fiável do risco de recorrência exige a identificação do mecanismo no probando e a confirmação do estado genético dos pais [1, 12]. A Tabela 8 resume as recomendações.

Adaptado de [1, 12, 32]. O Oxford Desk Reference estima o risco após UPD inferior a 1/200 e recomenda a exclusão de translocação robertsoniana parental [12]. Na classe Ia, o mosaicismo germinativo materno foi documentado em famílias da Finlândia, de Espanha e da China [12, 35, 36]. Na classe IV, a mãe que testa negativo continua a ter risco significativo de mosaicismo gonadal, pelo que deve ser oferecido diagnóstico pré-natal [12, 40]. Os defeitos de imprinting sem deleção do IC são habitualmente esporádicos e frequentemente em mosaico, com risco baixo de recorrência [12]. Inversões genómicas de 15q11-q13 em mães de crianças com deleções BP2-BP3, inserções intracromossómicas invertidas e inversões que interrompem UBE3A (descritas em irmãos japoneses) justificam a investigação citogenética da mãe [1, 95]. Em geral, os erros puramente epigenéticos são reprogramados na geração seguinte e a UPD é um erro reprodutivo com risco de recorrência próximo do populacional, ao passo que as variantes codificantes e as alterações de número de cópias podem ser herdadas, com expressão dependente do sexo do progenitor transmissor [14]. Uma exceção rara foi publicada em 2026: um pai neurotípico com um pequeno cromossoma marcador supranumerário 15 em mosaico, com três linhagens celulares (uma delas com deleção que incluía SNRPN), transmitiu SA a vários filhos; a UPD foi excluída, e os autores propõem que o marcador, mitoticamente instável, tenha compensado a deleção no pai e interferido com a reprogramação do imprinting na linha germinativa [96]. O caso reforça a caracterização citogenética de ambos os progenitores quando a transmissão não segue o padrão esperado. O PNDS francês agrupa as situações em baixo risco de recorrência (deleção, UPD paterna e variante de UBE3A de novo) e alto risco, até 50% (deleção herdada de rearranjo materno equilibrado ou translocação robertsoniana paterna envolvendo o cromossoma 15, variante de UBE3A herdada, defeito de imprinting herdado e, sob reserva do diagnóstico clínico, ausência de alteração molecular), recomenda em todas uma consulta de aconselhamento dedicada com inquérito familiar e sublinha que, na classe V, há recorrências familiares de risco não quantificável e não é possível diagnóstico pré-natal [34].

8.2 Familiares em risco e descendência

Quando a mãe é portadora de uma variante de UBE3A, de uma deleção do IC ou de um rearranjo estrutural (ou o pai, no caso da UPD com translocação robertsoniana), os seus irmãos devem receber aconselhamento genético e a possibilidade de teste [1, 12]. Cada filho de uma irmã portadora não afetada tem 50% de risco de SA; os tios maternos portadores não têm filhos afetados, mas podem ter netos afetados através das filhas a quem transmitam a alteração [1]. Uma mulher portadora de variante de UBE3A tem 50% de risco de SA em cada gravidez, ao passo que um homem portador transmite a variante sem efeito clínico nos filhos, uma vez que o alelo paterno está silenciado [12]. Até à data, apenas uma pessoa com SA teve descendência documentada, uma mulher com deleção 15q11.2-q13 que a transmitiu ao feto; o risco para a descendência deve ser determinado em aconselhamento formal [1].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantatório

O diagnóstico pré-natal de todas as classes conhecidas (Ia a IV) é possível por análise de DNA e/ou cromossómica e FISH em vilosidades coriónicas ou amniócitos, mas deve ser efetuado apenas depois de estabelecido o mecanismo no probando e de discutido o risco com o casal [1]. Se a base citogenética foi definida por FISH, esta é o método de eleição; se existir variante de UBE3A, deleção ou deleção do IC conhecidas, o diagnóstico em vilosidades coriónicas é possível [12]. A análise de metilação é teoricamente possível em vilosidades, mas os laboratórios preferem amniócitos pela hipometilação relativa das células de origem placentária; num pequeno estudo, a metilação de SNRPN deu diagnósticos corretos em 24/24 amostras de amniocentese e vilosidades, embora se aconselhe prudência pela instabilidade teórica do imprinting no trofoblasto e o recurso a laboratório experiente [1, 12]. Os pais com cromossomas normais e um filho com deleção ou UPD têm risco baixo, mas podem optar por diagnóstico pré-natal para tranquilização; os pais de uma criança com variante de UBE3A devem ser aconselhados a diagnóstico pré-natal mesmo que a mãe teste negativo [1]. O teste genético pré-implantatório (PGT) é opção quando o mecanismo é uma variante de UBE3A ou uma deleção do IC; a hipometilação do embrião precoce torna o PGT inadequado para testes de metilação [1].

Em gestações de baixo risco, a SA deve ser considerada se for suspeitada uma deleção 15q11.2-q13 em vilosidades ou amniócitos (confirmação por FISH ou CMA e estudos de origem parental para distinguir SA de SPW); se for detetada trissomia 15 ou trissomia 15 em mosaico nas vilosidades e a amniocentese mostrar 46 cromossomas (risco de resgate trissómico com UPD paterna ou materna); ou se for detetada uma translocação de novo envolvendo o cromossoma 15 ou um marcador supranumerário do cromossoma 15 [1]. O Oxford Desk Reference recomenda amniocentese após deteção de trissomia 15, em mosaico ou não, nas vilosidades coriónicas, porque no estudo EUCROMIC a linha trissómica tinha origem num erro meiótico em cerca de 50% dos casos de trissomia 15 confinada à placenta, com risco de UPD (paterna, SA; materna, SPW) e de mosaicismo fetal verdadeiro [14]. Nos portadores de translocações robertsonianas equilibradas, uma revisão de 315 diagnósticos pré-natais encontrou UPD em dois casos (risco estimado de 0,65%), e numa série de 174 rearranjos acrocêntricos detetados no pré-natal a UPD ocorreu em 1/168 (0,6%) translocações não homólogas e em 4/6 rearranjos homólogos; o Oxford Desk Reference recomenda ponderar o teste de UPD em qualquer rearranjo que envolva o cromossoma 14 ou 15 [14]. A fertilização in vitro e a injeção intracitoplasmática de espermatozoides aumentam o risco de algumas doenças de imprinting, como a síndrome de Beckwith-Wiedemann; um estudo detetou um caso de SA por erro de imprinting em 949 gestações após fertilização in vitro, e outros estudos não demonstraram associação significativa; famílias dos Países Baixos e da Alemanha relataram problemas de fertilidade prévios em 19-25% dos casais com filho com SA, associação não confirmada no Reino Unido [1, 97, 98]. O PNDS menciona casos de SA por defeito de imprinting após procriação medicamente assistida, sem estabelecer causalidade, e prevê o diagnóstico pré-natal, discutido caso a caso, apenas quando a alteração foi identificada no probando [34].

8.4 Síndrome de duplicação 15q materna

A dup15q materna é uma condição autossómica dominante, habitualmente de novo [2]. Todos os casos de idic(15) com pais estudados foram de novo, e o risco para os irmãos é baixo, embora ligeiramente superior ao da população pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo materno; foi descrita uma única transmissão materna de trissomia parcial supranumerária da região, numa família em que a criança tinha epilepsia intratável e a mãe esquizofrenia [2, 99]. As pessoas com idic(15) não têm descendência conhecida [2]. Na duplicação intersticial, cerca de 85% são de novo e 15% herdadas da mãe; se a mãe for portadora, o risco para cada filho é de 50%, sem possibilidade de prever a gravidade [2]. Uma mãe que herdou a duplicação do pai pode ser assintomática ou ter o fenótipo das duplicações paternas; uma portadora transmite a forma materna, enquanto um portador transmite a forma paterna, de expressão mais variável [2]. O diagnóstico pré-natal e o PGT por CMA são possíveis, mas não preveem a gravidade [2]. Para os marcadores supranumerários em geral, os marcadores de novo têm risco de recorrência muito baixo e os familiares têm risco de transmissão elevado; quando um progenitor é portador em mosaico, o filho pode herdar o marcador em mosaico ou não, com grande variabilidade fenotípica [44]. No diagnóstico pré-natal, cerca de 50% dos marcadores supranumerários derivam do cromossoma 15: se a FISH mostrar um marcador dicêntrico para a sequência alfa-satélite específica do cromossoma 15 e com duas cópias da PWACR (o que também se pode definir por CMA), o prognóstico é invariavelmente mau, com atraso grave do desenvolvimento, traços autistas, problemas de comportamento e crises epiléticas; um marcador dicêntrico do 15 sem eucromatina da PWACR associa-se a desenvolvimento normal, desde que a UPD 15 seja excluída quando o marcador é de novo [44]. A transmissão de um marcador derivado do 15 por um progenitor em mosaico a um filho sem mosaicismo é extremamente rara, mas pode aumentar o risco de anomalia ou de UPD 15 [44]. Segundo o PNDS francês, a mãe é portadora em cerca de 15% das duplicações intersticiais, com risco de 50% em cada gravidez e indicação para discutir diagnóstico pré-natal e pré-implantatório; numa duplicação de novo, o risco de recorrência é de cerca de 1%, acima do populacional pelo mosaicismo germinativo, o que justifica oferecer diagnóstico pré-natal por CMA ou FISH em vilosidades coriónicas ou amniócitos, e a consulta de genética deve ser antecipada se houver outra gravidez em curso. No pré-natal não é possível prever a gravidade, embora o número de cópias pareça correlacionar-se com ela; em França, o pedido de interrupção médica da gravidez é apreciado por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal e é habitualmente aceite, e o anúncio pré-natal inclui as características da doença, as possibilidades de seguimento, a hipótese de outras opiniões especializadas, o aconselhamento genético e o contacto com associações de apoio, tanto na interrupção como na continuação da gravidez [46].

8.5 Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2

A deleção é herdada na maioria dos casos (0/27 de novo na série de Rosenfeld), frequentemente de um progenitor sem fenótipo, e cada filho de um portador tem 50% de risco de a herdar [8, 57]. Perante uma CNV de novo aparentemente isolada, o risco de recorrência é baixo (cerca de 1%), atribuível a mosaicismo parental [57]. O aconselhamento pré-natal deve refletir a penetrância baixa: numa coorte chinesa de 5.246 gestações de alto risco, 25 fetos tinham a deleção, e nenhum dos 20 nados-vivos seguidos entre 3 meses e 3 anos e 8 meses mostrou alterações de desenvolvimento ou crescimento; na revisão da literatura, a penetrância nos casos com seguimento pediátrico padronizado foi de 5,5% [59]. Não existe consenso sobre o rastreio em cascata ou o diagnóstico pré-natal de CNV de suscetibilidade, pela incerteza de prognóstico [28, 57].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A prevalência populacional da SA é estimada em 1:12.000 a 1:24.000 [1], e as fontes de livro citam 1:25.000 (Oxford Desk Reference), 1:12.000 a 1:20.000 (Smith) e 1:15.000 (SGRT) [10, 12, 33]; a revisão de 2026 de Samanta refere cerca de 1:15.000 nados-vivos [25]. O PNDS francês estima a prevalência entre 1/10.000 e 1/20.000 e considera a SA provavelmente subdiagnosticada [34]. O único estudo nacional de incidência ao nascimento com confirmação genética, da Dinamarca, identificou 51 doentes e uma incidência de 1:24.580 (IC 95% 1:23.727-1:25.433), com 36 deleções (13 de classe I e 20 de classe II, e três deleções atípicas maiores), cinco UPD paternas e quatro variantes de UBE3A [6]. O Orphanet regista uma prevalência pontual mundial de 7,5/100.000 e prevalências ao nascimento de 1,3/100.000 na Europa (EUROCAT), 2,5/100.000 na Austrália, 5,0/100.000 em Espanha (prevalência pontual 8,3/100.000) e 1,8/100.000 na Estónia, além de uma prevalência pontual de 4,0/100.000 no Reino Unido [3]. Estas diferenças refletem sobretudo métodos de averiguação e subdiagnóstico, e não diferenças biológicas conhecidas. A SA ocorre em ambos os sexos com a mesma frequência e não foram descritos efeitos fundadores [1].

Nas fontes consultadas não se identificaram estudos populacionais de prevalência da SA na América Latina, em África, no Médio Oriente ou na Ásia continental, o que não demonstra a sua inexistência; os dados disponíveis provêm de séries clínicas e relatos de caso, que descrevem a distribuição das classes moleculares e o fenótipo, mas não medem prevalência. Os dados clínicos mais extensos provêm de coortes europeias (Dinamarca, Países Baixos e Munique) e norte-americanas (inquéritos e registo LADDER), que descrevem doentes referenciados e não a população geral [2, 6, 43, 51, 68]. No Brasil, o grupo de Koiffmann e colaboradores, em São Paulo, publicou um dos primeiros relatos com confirmação citogenética e molecular de deleção materna e estudou a origem da UPD 15 numa série de doentes com SPW e SA, mostrando que a UPD paterna na SA é sobretudo de origem pós-zigótica [37, 100]. Em populações chinesas foram descritos mosaicismo germinativo materno para deleção 15q11-q13 e coortes pré-natais da microdeleção BP1-BP2 [36, 59]. A diversidade étnica modifica a expressão da hipopigmentação: como a pigmentação depende do fundo genético familiar, a avaliação deve comparar o doente com os familiares, e em populações africanas e afrodescendentes, nas quais o albinismo oculocutâneo tipo 2 é frequente, a coexistência de uma variante de OCA2 no cromossoma não deletado pode originar albinismo oculocutâneo associado à SA [1, 30].

Na dup15q, o idic(15) tem incidência ao nascimento estimada em 1:30.000 (3,33/100.000) e prevalência pontual desconhecida segundo o Orphanet [4, 19]; o PNDS francês adota uma prevalência de cerca de 1/30.000 nascimentos, igual nos dois sexos [46]; a dup15q materna é encontrada em cerca de 1:522 pessoas com PEA, o que a torna uma das anomalias citogenéticas mais frequentes nesta população [2, 7]. O registo da Dup15q Alliance incluía cerca de 709 famílias em 2012 [56]. Na América do Sul, os relatos são escassos: o primeiro doente equatoriano publicado tinha uma duplicação intersticial materna de novo atípica, entre BP1 e um ponto de quebra interno a SNHG14, sem a totalidade da PWACR, com fenótipo semelhante a uma SPW ligeira, e os autores estimaram a frequência mundial da dup15q entre 1:30.000 e 1:60.000 crianças [101]. Na microdeleção BP1-BP2, a frequência em populações referenciadas é de 0,57-1,27% e em controlos de 0,38%, tornando-a uma das CNV patogénicas mais frequentes em CMA; o Orphanet não atribui uma prevalência pontual [4, 5, 8]. Nas fontes consultadas não se identificaram dados de prevalência específicos por região para a dup15q nem para a microdeleção BP1-BP2 fora das coortes europeias, norte-americanas e chinesas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Síndrome de Angelman clássica por deleção materna (relato brasileiro)

Fridman e colaboradores descreveram em 1997, em São Paulo, um doente com quadro típico de SA: atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual, macrostomia, dentes espaçados, crises epiléticas, ausência de fala, marcha com movimentos bruscos e paroxismos de riso; os estudos citogenético e molecular demonstraram uma deleção materna de 15q11q13, em concordância com o diagnóstico clínico [100]. O relato, intitulado como causa frequentemente não diagnosticada de deficiência intelectual e epilepsia, ilustra a importância de reconhecer o fenótipo comportamental e eletroencefalográfico. No aconselhamento desta família, por se tratar de uma deleção de classe Ia com cariótipo materno normal, o risco de recorrência é inferior a 1%, com a ressalva do mosaicismo germinativo materno, e pode ser oferecido diagnóstico pré-natal para tranquilização [1, 12].

10.2 Síndrome de Angelman em mosaico por defeito de imprinting

Fairbrother e colaboradores relataram uma rapariga com SA por defeito de imprinting em mosaico, com função adaptativa relativamente elevada (score composto da escala Vineland-II de 76) e competências comunicativas expressivas documentadas em vídeo, sem crises, sem alteração da marcha e sem riso inapropriado [53]. A SA não foi inicialmente suspeitada; os testes iniciais foram inconclusivos, e estudos adicionais sugeriram o defeito de imprinting em mosaico, apoiado por achados eletroencefalográficos característicos [53]. Os autores questionam a existência de um grupo não diagnosticado de pessoas com deficiência intelectual ligeira e atraso da linguagem expressiva por defeitos de metilação em mosaico de 15q11.2-q13 [53]. O caso demonstra que a metilação de SNRPN deve ser considerada num contexto clínico mais amplo e que o risco de recorrência nos defeitos de imprinting sem deleção do IC é baixo [1, 39].

10.3 Trissomia parcial 15q11-q13 materna familiar

Michelson e colaboradores descreveram uma rapariga de 10 anos com inteligência normal até ao início, aos sete anos, de epilepsia grave e intratável; a mãe tinha episódios recorrentes de psicose aguda [99]. O cariótipo de ambas era 47,XX,+mar, e a hibridização genómica comparativa em microarray identificou um ganho de 15q11.2 a 15q13.1, que a FISH confirmou fazer parte do marcador e incluir o locus SNRPN/UBE3A [99]. O caso, único registo de transmissão materna de trissomia parcial supranumerária desta região citado pelo GeneReviews, mostra que a mesma duplicação pode expressar-se como epilepsia intratável na criança e como doença psiquiátrica na mãe, com inteligência preservada, e fundamenta a recomendação de CMA na epilepsia intratável e na esquizofrenia [2, 99].

10.4 Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2 com psicose de início tardio

Das e colaboradores relataram uma mulher caucasiana de 51 anos com diagnóstico de síndrome de Burnside-Butler aos oito anos, que desenvolveu sintomas psicóticos de início tardio, e reviram o espetro neuropsiquiátrico da síndrome (psicose, agressividade, perturbações do humor e de ansiedade, dificuldades de aprendizagem, atraso da linguagem, PEA e PHDA) [93]. O caso sublinha a necessidade de vigilância psiquiátrica ao longo da vida e de cuidados multidisciplinares, mas deve ser interpretado à luz dos dados populacionais que atribuem à deleção um efeito ligeiro e um risco absoluto de esquizofrenia de cerca de 2% [28, 93]. O texto integral do relato está disponível em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10826381/).

10.5 Duplicação intersticial materna atípica sem UBE3A (relato equatoriano)

Ortiz-Prado e colaboradores descreveram um rapaz equatoriano, segundo filho de pais saudáveis e não consanguíneos de 35 anos, nascido às 38,5 semanas por parto vaginal induzido, com 2.575 g e índice de Apgar de 8/9 [101]. Depois de mamar vigorosamente nas primeiras horas, desenvolveu hipotonia aguda e grave, ausência de resposta, sonolência, arreflexia osteotendinosa, sinal de Babinski e respiração superficial, o que motivou internamento em cuidados intensivos neonatais; a investigação infeciosa, metabólica e neurológica foi negativa, a RM cerebral foi normal (figura 1 do artigo original) e o cariótipo foi 46,XY (figura 2) [101]. A MS-MLPA mostrou um padrão de metilação anómalo de SNRPN atribuído a uma duplicação intersticial 15q11-q13 de origem materna com pelo menos 2,4 Mb (figura 3), e a hibridização genómica comparativa em microarray definiu arr[GRCh37] 15q11.2(22765637_25259734)x3 (figura 4), com TUBGCP5, CYFIP1, NIPA1, NIPA2, MKRN3, MAGEL2, NDN, SNURF-SNRPN e SNHG14 entre os genes duplicados; o ponto de quebra distal situava-se dentro de SNHG14, e a lista de genes duplicados não inclui UBE3A, embora o texto dos autores afirme que a duplicação abrange toda a PWACR [101]. Aos 36 meses, a criança tinha atraso motor ligeiro (controlo cefálico aos 6 meses, posição sentada com apoio aos 9, marcha de base alargada aos 20), hipotonia generalizada, baixa estatura (−2,18 DP), obesidade central, olhos amendoados, mãos e pés estreitos, pénis pequeno, criptorquidia bilateral operada e hiperfagia, sem PEA nem epilepsia, com EEG e RM normais e um score composto de aprendizagem precoce de 63 na escala de Mullen [101]. As figuras podem ser consultadas no artigo original em acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8110389/). O caso mostra que uma duplicação materna da região que não inclui UBE3A pode afastar-se do fenótipo da dup15q e aproximar-se de uma SPW ligeira, o que é coerente com o papel central da sobredosagem de UBE3A na dup15q, e que um padrão de metilação anómalo em MS-MLPA deve ser interpretado em conjunto com a dosagem antes de se concluir por SPW ou SA [2, 101]; trata-se, contudo, de um relato isolado.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Síndrome de Angelman

A deficiência intelectual é grave e não progressiva [10]. Os adultos jovens têm, em geral, boa saúde física, e o risco das restantes doenças parece semelhante ao da população geral; a esperança de vida aproxima-se do normal na ausência de complicações graves como escoliose grave ou epilepsia de difícil controlo, e algumas pessoas viveram até aos 60 e 70 anos [1, 10, 12, 52]. A vida independente não é possível: a maioria vive em casa ou em residências de tipo familiar e necessita de supervisão contínua, podendo ter boa qualidade de vida [1, 12]. A maioria adquire controlo esfincteriano diurno e alguns também noturno [10]. Na adolescência e idade adulta persistem crises (com EMNC), perda de mobilidade e contraturas articulares, escoliose, refluxo, obstipação, perturbações do sono, hiperfagia e obesidade, baixa densidade mineral óssea com relatos de risco aumentado de fratura, e uma série de 53 adolescentes e adultos documentou estas complicações e a necessidade de transição organizada para cuidados de adultos [12, 52, 102]. O PNDS francês considera a esperança de vida mal conhecida e provavelmente um pouco diminuída, com mortalidade possivelmente bimodal (mortes precoces por epilepsia grave ou acidentes, favorecidos pela curiosidade, pela hiperatividade e pela ausência de noção de perigo), descreve doentes na sétima década e sublinha que a aprendizagem continua na idade adulta. Em França, a transição decorre muitas vezes com rutura, com permanência em instituto médico-educativo para lá dos 20 anos ao abrigo da disposição «Creton» e procura de lugar em lar de acolhimento médico ou casa de acolhimento especializado; o PNDS recomenda preparar com antecedência a atualização das avaliações e um processo clínico de transição [34]. Os comportamentos desafiantes da adolescência e idade adulta incluem frustração comunicativa, procura de estimulação sensorial e de atenção social e evitamento de situações indesejadas [1].

Adaptado de [1, 34]. Os intervalos do PNDS resultam de consenso de peritos; o GeneReviews não fixa periodicidades para a maioria dos sistemas, o que torna o quadro francês a única referência publicada para a frequência das consultas.

11.2 Síndrome de duplicação 15q materna

O prognóstico depende sobretudo do mecanismo e da epilepsia: o idic(15) associa-se a deficiência mais grave e a epilepsia refratária, e as crianças com epilepsia têm funções cognitivas e adaptativas inferiores às sem epilepsia [2, 55]. Num estudo de mortalidade do registo da Dup15q Alliance, ocorreram 19 mortes em pessoas com idic(15), 17 com epilepsia; nove foram SUDEP provável ou definitiva (mediana de idade 13,5 anos, intervalo 3-26) e duas SUDEP possível, e as restantes deveram-se a estado de mal (3), pneumonia (3), aspiração (1) e afogamento (1) [56]. A SUDEP ocorre em cerca de 9% das pessoas com epilepsia em geral, mas a sua incidência específica na dup15q é desconhecida [2]. O seguimento inclui, em cada consulta, crescimento e segurança alimentar, vigilância das crises e de mudanças no seu tipo, desenvolvimento e necessidades educativas, ansiedade, atenção e comportamento agressivo ou autolesivo, mobilidade e necessidades de apoio social, cuidados paliativos ou de alívio e enfermagem domiciliária; os irmãos de probandos com duplicação intersticial herdada devem ser testados para intervenção precoce [2].

A Tabela 11B resume o seguimento proposto pelo PNDS francês da dup15q.

Na passagem à idade adulta, o PNDS recomenda consulta de genética e consulta de transição para manter os seguimentos psiquiátrico, neurológico e de reabilitação e evitar a perda de aquisições; a orientação profissional, o local de vida e a proteção do adulto decidem-se nessa fase. O quadro francês não inclui vigilância dirigida à SUDEP, que o GeneReviews aborda [2, 46].

11.3 Microdeleção 15q11.2 BP1-BP2

A maioria dos portadores identificados em contexto pré-natal ou familiar tem desenvolvimento normal ou alterações ligeiras, e o efeito médio sobre o QI é de cerca de 4 pontos [28, 59]. Nos portadores sintomáticos, o seguimento centra-se nas dificuldades de aprendizagem, linguagem e comportamento e na vigilância de epilepsia e de doença psiquiátrica, incluindo psicose, que pode surgir em idade adulta [5, 93].

11.4 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente para as três entidades é a ERN ITHACA, dedicada às síndromes malformativas raras e às deficiências intelectuais e do desenvolvimento raras, e a ERN EpiCARE abrange as epilepsias raras e complexas, relevantes na SA e na dup15q com epilepsia refratária [103, 104]. Entre as associações e fundações de doentes contam-se a Angelman Syndrome Foundation (Estados Unidos), a Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST), a Angelman Syndrome Alliance, federação internacional de associações nacionais, a Dup15q Alliance, responsável com outras organizações pelo registo LADDER, e a Unique, de apoio a pessoas com anomalias cromossómicas raras, incluindo as deleções e duplicações de 15q11.2 [1, 2, 105–107].

Em França, a SA é acompanhada pelo centro de referência «Déficiences intellectuelles de causes rares» (coordenação na Pitié-Salpêtrière, em Paris, com centros constitutivos em Lyon, Marselha, Paris, Dijon, Brest, Rennes e Estrasburgo e centros de competência noutras cidades), integrado na filière DéfiScience, e a dup15q pelos centros de referência «Anomalies du développement et syndromes malformatifs» da filière AnDDI-Rares (o PNDS foi coordenado pelo centro de Marselha), em articulação com os centros DéfiScience e, na epilepsia grave, com os centros de epilepsias raras. A cobertura a 100% faz-se por pedido de isenção do ticket modérateur como afeção fora da lista; as prestações incluem a AEEH, a PCH, o cartão de mobilidade-inclusão, a AJPP e, no adulto, a AAH e medidas de proteção jurídica, e no idic(15) pode ser atribuída uma taxa de incapacidade de 80% ao abrigo da disposição derrogatória para anomalias cromossómicas de número. Ambos os PNDS preveem um cartão de urgência do modelo nacional das doenças raras: o da SA regista as perturbações associadas (epilepsia, sono, visão, audição, equilíbrio, refluxo, obstipação, aspiração, ingestão de pequenos objetos), o tratamento em curso, os meios de comunicação e um alerta para a dificuldade em exprimir a dor; o do idic(15) destaca como informações de primeira urgência a epilepsia, a DRGE, as infeções pulmonares recorrentes, as perturbações do comportamento e a PEA e o limiar de dor elevado. As associações francesas são a Association Française du Syndrome d'Angelman (AFSA), que participou na elaboração do PNDS, a Syndrome Angelman-France, a Valentin APAC, a Association dup 15q e L'Everest d'Ernest [34, 46].

12. Resumo e Considerações Finais

A região 15q11-q13 reúne, num segmento de poucas megabases delimitado por repetições BP1 a BP5, um centro de imprinting bipartido, genes de expressão exclusivamente paterna, o gene UBE3A de expressão materna nos neurónios e um agrupamento de genes de recetores GABA-A. Os rearranjos mediados por estas repetições originam, consoante o tipo de alteração e a origem parental, a SA (perda da contribuição materna de UBE3A), a SPW (perda da contribuição paterna), a dup15q materna (ganho de cópias maternas da PWACR) e a microdeleção BP1-BP2, que remove quatro genes não imprintados e atua como fator de suscetibilidade de efeito ligeiro [1, 2, 22, 28].

Na SA, o diagnóstico assenta nos critérios clínicos de consenso e no algoritmo que começa pela análise de metilação (cerca de 80% dos casos) e prossegue com a sequenciação de UBE3A (cerca de 11%); a distinção entre deleção, UPD paterna, defeito de imprinting com ou sem deleção do IC e variante de UBE3A é indispensável, porque o risco de recorrência varia de menos de 1% a 50% e, excecionalmente, perto de 100% [1, 12, 18]. As formas em mosaico por defeito de imprinting têm fenótipo mais ligeiro, com linguagem expressiva e hiperfagia, e podem ser confundidas com SPW ou deficiência intelectual inespecífica [39, 53]. O tratamento continua sintomático, centrado na epilepsia, no sono, na comunicação aumentativa e na prevenção de sobretratamento; das terapias de reativação do alelo paterno com ASO, o apazunersen falhou o objetivo primário em fase 3 em setembro de 2026, enquanto o obudanersen e o rugonersen prosseguem em ensaios de fase 3, com resultados do REVEAL previstos pelo promotor para o segundo semestre de 2027 [24, 26, 27, 85, 86]. Nenhum medicamento está autorizado para estas síndromes, e os fármacos sintomáticos são usados por extrapolação de evidência, por vezes fora da indicação aprovada. Os PNDS franceses de 2021 e 2022 são os únicos protocolos nacionais de diagnóstico e cuidados para a SA e para a dup15q; trazem recomendações de consenso sobre a escolha dos anticrisis, os fármacos a evitar, a comunicação aumentativa precoce, os cuidados dentários e ortopédicos e o ritmo das consultas, e divergem das fontes norte-americanas sobretudo na primeira linha anticrisis e na dose de melatonina.

Na dup15q materna, o idic(15) associa-se a hipotonia grave, PEA, deficiência intelectual grave, espasmos infantis e epilepsia refratária com risco de SUDEP, e a duplicação intersticial a fenótipo mais ligeiro, herdada da mãe em cerca de 15% dos casos [2, 56]. Na microdeleção BP1-BP2, a correta comunicação do risco, baseada em estimativas de penetrância e de dimensão de efeito, evita tanto a subvalorização como a atribuição causal indevida, e a procura de uma segunda causa mantém-se indicada nos fenótipos graves [8, 28, 59]. Persistem lacunas na epidemiologia fora da Europa, da América do Norte e da China e nos dados de história natural em adultos.

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