Síndrome de Alström

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026. Ciliopatia autossómica recessiva multissistémica de gene único (ALMS1; OMIM 203800; Orphanet ORPHA:64), com distrofia de cones e bastonetes de início no lactente, surdez neurossensorial progressiva, cardiomiopatia infantil e restritiva, obesidade com resistência extrema à insulina e doença hepática e renal progressiva

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Alström é uma doença genética multissistémica e progressiva, causada por variantes bialélicas no gene ALMS1 e herdada de forma autossómica recessiva. O consenso internacional de 2020 define-a pela associação de défice visual e auditivo, cardiomiopatia, disfunção renal, resistência extrema à insulina e respetivas complicações, com sintomas que começam no primeiro ano de vida e grande variabilidade na idade de início e na gravidade, mesmo entre irmãos [1, 7]. O traço que a distingue de quase todas as outras síndromes de obesidade é a sequência temporal: o lactente apresenta-se com nistagmo e fotofobia, ou com insuficiência cardíaca, muito antes de existir obesidade, diabetes ou surdez, e o quadro sindrómico completo só se torna reconhecível ao longo da infância e da adolescência [1, 7].

A primeira descrição deve-se a Carl-Henry Alström e colaboradores, que em 1959 publicaram, num suplemento da Acta Psychiatrica et Neurologica Scandinavica, a associação de degenerescência retiniana, obesidade, diabetes mellitus e surdez «neurogénica» em três primos de uma grande genealogia, apresentando-a como uma síndrome distinta da síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl [7, 19]. Os autores sublinharam a ausência de défice intelectual e de polidactilia, e a lesão retiniana diferente, com nistagmo e perda precoce da visão central, ao contrário das retinopatias pigmentares em que se perde primeiro o campo periférico [2]. Em 1973, Goldstein e Fialkow descreveram três irmãs, reviram as famílias conhecidas e consideraram indiscutível a herança autossómica recessiva; acrescentaram a nefropatia crónica lentamente progressiva e a acantose nigricante ao fenótipo [2, 7].

O fenótipo foi sendo alargado por relatos sucessivos: a miocardiopatia dilatada de início tardio, aos 36 e 37 anos, com fibrose miocárdica, em dois irmãos descritos por Weinstein em 1969 e reavaliados por Warren em 1987, a doença hepática numa criança menonita da Colúmbia Britânica (Connolly, 1991) e o défice de hormona de crescimento (Alter e Moshang, 1993) [2]. Em 1996, Michaud e colaboradores mostraram que cinco de oito crianças tinham tido uma cardiomiopatia dilatada entre as 3 semanas e os 4 meses de vida, um achado até então não reconhecido, e que a fotofobia e o nistagmo surgiam entre os 5 e os 15 meses [20]. No ano seguinte, Marshall e colaboradores descreveram uma grande família acadiana com oito doentes descendentes de um casal ancestral comum, o que permitiu o mapeamento do locus [2, 21].

A localização genética fez-se por mapeamento de homozigotia nessa família acadiana, com um lod score de 3,84 numa região de 14,9 cM em 2p14-p13 (Collin et al., 1997), refinada para 2p13-p12 numa família argelina (Macari et al., 1998) e confirmada em 12 famílias adicionais, com um lod score multiponto de 9,16 (Collin et al., 1999) [2]. Em 2002, dois grupos identificaram o gene em simultâneo: Collin e colaboradores, pela análise de genes candidatos posicionais em seis famílias, e Hearn e colaboradores, a partir de um doente heterozigótico composto para uma translocação recíproca equilibrada materna t(2;11)(p13;q21), que interrompia o gene entre os exões 4 e 5, e uma variante de frameshift paterna [2, 22, 23]. ALMS1 foi o primeiro gene de uma doença autossómica recessiva humana identificado a partir de uma translocação recíproca equilibrada [2].

A série de 182 doentes publicada por Marshall e colaboradores em 2005 estabeleceu as frequências e as idades de início das manifestações que ainda hoje servem de referência, e em 2007 foram propostos critérios diagnósticos estratificados por idade [11, 24]. As coortes prospetivas de 38 doentes do National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos caracterizaram o coração, o rim, a audição, o aparelho respiratório e o metabolismo em comparação com controlos emparelhados para o índice de massa corporal (IMC) [25–29]. Em 2020 foi publicado o primeiro consenso internacional de gestão clínica, com 49 recomendações graduadas [7]. Um ano antes, a Haute Autorité de Santé francesa publicara o PNDS da síndrome, elaborado pelo centro de referência das afeções raras em genética oftalmológica (CARGO, Estrasburgo) no âmbito da filière SENSGENE, com as filières FIRENDO, CARDIOGEN e ORKID, a partir da literatura publicada até junho de 2018 e da opinião de um grupo pluridisciplinar, sem graduação formal das recomendações [10].

A doença é classificada como ciliopatia não móvel, porque a proteína ALMS1 se localiza no corpo basal do cílio primário e é necessária à formação e manutenção dos cílios [1, 4]. O próprio consenso de 2020 mantém esta classificação em discussão entre as questões de investigação, porque a ALMS1 tem também funções não ciliares (organização da actina, tráfego endossómico, regulação do ciclo celular dos cardiomiócitos) [1, 7]. Na classificação das doenças do tráfego celular, ALMS1 figura no grupo dos genes do citoesqueleto, e a síndrome de Alström surge entre as causas genéticas de hiperpigmentação cutânea [30]. Não há subtipos clínicos ou genéticos formalmente classificados; descreve-se uma forma típica e formas atenuadas de início tardio, cuja frequência real é desconhecida [1, 31, 32]. A síndrome de Bardet-Biedl é o principal diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína ALMS1

O gene ALMS1 localiza-se em 2p13.1, ocupa cerca de 224 kb e contém 23 exões codificantes [1, 7]. O cDNA completo descrito em 2002 tinha 12 871 pares de bases e uma grelha de leitura de 4169 aminoácidos, para uma proteína prevista de 461,2 kDa [4, 33]. A proteína começa com uma sequência de 17 glutamatos consecutivos, seguida de um grande domínio de 34 repetições imperfeitas de 47 aminoácidos, de um provável fecho de leucina, de regiões ricas em histidina e em serina e de um domínio C-terminal conservado, designado domínio ALMS; ao contrário de muitas proteínas centrossomais, tem pouca capacidade de formar estruturas em hélice enrolada (coiled-coil) [4]. Uma variante de splicing que inclui o exão 2, com mais 42 resíduos, é raramente expressa [4].

A ALMS1 localiza-se nas extremidades proximais dos centríolos e nos corpos basais dos cílios primários, e também em locais não centrossomais [1, 4]. Participa no transporte intracelular dependente de PCM1, é necessária à localização de NCAPD2/CNAP1 nas extremidades proximais dos centríolos e contribui para a coesão centriolar: a sua depleção em células humanas reduz a CNAP1 no centrossoma, aumenta a distância entre os centríolos e perturba o tráfego dos satélites centriolares [4, 6]. Em células do ducto coletor renal de ratinho, a depleção de Alms1 produz cílios curtos, incapazes de aumentar o influxo de cálcio em resposta ao estímulo mecânico, defeito corrigido pela expressão dos 1282 aminoácidos N-terminais [4]. A expressão é ampla e dependente do contexto: aumenta na diferenciação terminal dos cardiomiócitos neonatais e na formação do cílio primário, e diminui quando os pré-adipócitos se diferenciam em adipócitos maduros [1, 34].

2.2 Mecanismos tecidulares

O mecanismo da doença é a perda de função da ALMS1 [1]. A multiplicidade de funções da proteína ajuda a explicar a extensão do fenótipo. Na retina, o modelo murino com Alms1 interrompido mostra acumulação de vesículas nos segmentos internos dos fotorrecetores e localização anómala da rodopsina na camada nuclear externa, o que aponta para um defeito do transporte através do cílio de ligação; a diminuição da onda b fotópica precede a degenerescência dos fotorrecetores [2]. Na cóclea, o defeito localiza-se nas células ciliadas externas e instala-se depois do nascimento, o que explica a passagem no rastreio auditivo neonatal [1, 7].

No coração do lactente, a cardiomiopatia infantil grave tem uma assinatura histológica própria: as autópsias mostram uma atividade mitótica muito aumentada nos cardiomiócitos, designada cardiomiopatia mitogénica, consequência da falha na saída do ciclo celular e na diferenciação terminal dos cardiomiócitos perinatais [1, 35, 36]. Na forma juvenil e adulta predominam a fibrose intersticial difusa e a fibrose de substituição grosseira; os fibroblastos de doentes, mesmo quando não derivam de uma lesão fibrótica, aumentam a produção de colagénio e têm um fenótipo de miofibroblasto constitutivamente ativado [7, 37]. O consenso de 2020 deixa em aberto se a fibrose multiorgânica resulta diretamente da disfunção da ALMS1 ou das alterações metabólicas secundárias [7]. O PNDS francês enumera, entre os órgãos atingidos pela fibrose progressiva, o coração, os pulmões, o fígado, os rins, as gónadas e o pâncreas, e mantém igualmente em aberto o seu caráter primário ou secundário [10].

No metabolismo, a ALMS1 é necessária à translocação do transportador de glicose GLUT4 para a membrana plasmática no tecido adiposo, através da organização do citoesqueleto de actina, à adipogénese e à regulação da massa de células beta pancreáticas [1, 33, 34]. Os fibroblastos de doentes têm ligação e resposta normais ao recetor de insulina, pelo que a resistência à insulina não é um defeito do recetor [2]. Nos modelos murinos (ALMS1 GT/GT, fat Aussie foz/foz), a hiperinsulinemia é precoce e acompanha-se de proliferação de células beta; a hiperfagia precede o ganho ponderal [7]. No peixe-zebra, a perda de Alms1 diminui a produção de células beta, que não conseguem expandir-se sob hiperglicemia prolongada [7]. A deposição ectópica de gordura no fígado e possivelmente no músculo, a acumulação preferencialmente subcutânea, o tecido adiposo com perfil pró-inflamatório e fibrótico e a resistência à leptina completam o quadro [7, 29, 38]. Collin e colaboradores usaram o termo «diabesidade» para descrever esta suscetibilidade conjunta a obesidade e diabetes por alteração de um único gene [4].

No rim, o ratinho com proteína truncada no aminoácido 2130 desenvolve túbulos corticais dilatados aos 6 meses e perde cílios no túbulo proximal com a idade, com focos de apoptose e de proliferação [2]. Os ratinhos mutantes têm também espermatogénese defeituosa; no modelo murino Alms1 S701X (designação publicada do alelo do ratinho, sem correspondência na numeração do gene humano), a contagem e a mobilidade dos espermatozoides são cerca de um quarto e metade das dos controlos (29,03 vs 110,6 × 10⁶/mL; 34,77% vs 70,18%) [2, 39].

2.3 Espectro de variantes e nomenclatura

Mais de 200 variantes patogénicas estavam descritas em 2019 e 268 em 2020; 96% são nonsense ou frameshift, com previsão de proteína truncada ou ausente [1, 7, 40]. Descrevem-se ainda variantes de splicing, deleções de um ou mais exões, uma inserção de retrotransposão Alu Ya5 de 333 pb no exão 16, uma inserção de elemento LINE-1 no exão 8 e uma translocação equilibrada [1, 23, 32, 41, 42]. Os exões 8 (6,1 kb, cerca de 49% da sequência codificante), 10 (1,9 kb) e 16 (1,2 kb) concentram 85–97% da carga mutacional [1, 7]. Na série de 250 doentes de 206 famílias de Marshall e colaboradores (2007), havia 32 variantes no exão 16, 19 no exão 10 e 17 no exão 8 [2]. As variantes missense são raras: das 24 registadas na base de dados de ALMS1 em 2020, 11 (45,8%) eram consideradas patogénicas, 4 (16,7%) provavelmente patogénicas, 4 (16,7%) benignas ou provavelmente benignas e 5 (21%) de significado incerto [7]. Dada a sobreposição clínica com outras ciliopatias, a classificação de uma missense de ALMS1 como patogénica exige cautela, e um doente com fenótipo ligeiro ou atípico e apenas variantes missense deve ser estudado com um painel de ciliopatias [1].

A nomenclatura exige atenção. O transcrito MANE Select é NM_001378454.1 (proteína NP_001365383.1), com 4168 aminoácidos; o transcrito usado na maior parte da literatura, NM_015120 (versão 4, proteína NP_055935.4, 4169 aminoácidos), tem mais um codão no exão 1, na sequência de glutamatos [4, 8, 33]. Nas variantes situadas depois do exão 1 validadas no VariantValidator, a posição c. no MANE é três nucleótidos inferior e a posição do aminoácido uma unidade inferior à de NM_015120.4; alguns artigos usam versões anteriores de NM_015120 cuja numeração coincide com a MANE [3, 8]. A Tabela 2.1 mostra variantes recorrentes ou citadas neste artigo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38).

Tabela 2.1 — Variantes de ALMS1 normalizadas (VariantValidator, GRCh38)

Outras variantes históricas registadas no OMIM são a inserção de 19 pb no exão 16 da família acadiana, com terminação no codão 3530 e homozigotia nos cinco afetados estudados, a substituição nonsense 8383C>T numa família italiana consanguínea, a 8164C>T p.Arg2722Ter em três irmãs turcas e a 10992G>A p.Trp3664Ter em heterozigotia composta com a 10775delC, todas na numeração antiga de NM_015120 [4]. O consenso de 2020 menciona uma inserção recorrente nos acadianos franceses (c.10534_10535ins), sem a notação completa [7].

2.4 Herança, penetrância e expressividade

A herança é autossómica recessiva; os heterozigotos são assintomáticos [1, 7]. As fontes consultadas não descrevem outro padrão de herança para ALMS1. O consenso recomenda considerar variantes de novo, raras neste gene, e confirmar a paternidade quando uma das variantes não é encontrada nos pais [7]. A penetrância da distrofia retiniana é completa, mas a expressividade das restantes manifestações é muito variável, mesmo entre irmãos com o mesmo genótipo: na família acadiana, todos portadores presumivelmente da mesma variante, quatro de oito tinham escoliose, dois tinham tido cardiomiopatia infantil, dois eram hipotiroideus e quatro tinham asma [21]. Dois jovens britânicos com a mesma variante c.10775delC tiveram cardiomiopatia infantil nos dois primeiros meses, mas um teve recidiva da miocardiopatia aos 18 anos sem doença hepática e o outro insuficiência hepática grave aos 20 anos sem recidiva cardíaca, o que sugere a ação de modificadores genéticos ou ambientais [4, 45, 46].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo

A procura de correlações é difícil porque quase todas as variantes são nulas e a maioria dos doentes é heterozigótica composta para variantes raras observadas em poucas famílias [1, 40]. Na série de 2007, num subgrupo de 58 doentes, as variantes do exão 16 associaram-se a um fenótipo mais grave, com degenerescência retiniana antes de 1 ano (p = 0,02), disfunção urológica (p = 0,02), cardiomiopatia dilatada (p = 0,03) e diabetes (p = 0,03), e as do exão 8 a doença renal ausente, ligeira ou tardia (p = 0,0007) [2]. Na coorte chinesa de 127 doentes com confirmação genética (2025), as variantes truncantes do exão 16 associaram-se a cardiomiopatia de início infantil (72,7% vs 30,4%; p < 0,05; ecocardiograma em 34 doentes) [43]. Algumas formas ligeiras, com perda visual lenta, audição preservada ou pouco afetada e complicações metabólicas ligeiras, têm sido associadas a variantes situadas a montante do exão 7, sem correlação geral demonstrada [31]; a primeira inserção LINE-1 descrita no exão 8 associou-se a fenótipos comparativamente ligeiros em Taiwan [32]. O consenso de 2020 sugere investigar correlações de tipo «proteína-fenótipo» em vez de genótipo-fenótipo [7].

2.6 Doenças alélicas e fenótipos parciais

O GeneReviews de 2019 não reconhecia outros fenótipos por variantes bialélicas de ALMS1, admitindo que a sequenciação não dirigida viria a identificar formas parciais [1]. A revisão de 2025 do GeneReviews sobre amaurose congénita de Leber e distrofia retiniana grave de início precoce (LCA/EOSRD) inclui ALMS1 em menos de 1% dos casos, com perda visual profunda antes de 1 ano, preservação da retina externa até cerca dos 7 anos e progressão posterior para atrofia macular [9, 47]. Uma família saudita consanguínea com diagnóstico de amaurose congénita de Leber era homozigótica para a variante E3649X (numeração histórica 10945G>T, = NM_015120.4:c.10945G>T p.(Glu3649Ter) = NM_001378454.1:c.10942G>T p.(Glu3648Ter)), sem surdez nem obesidade relatadas [4, 8]. Na prática, uma criança com rótulo de distrofia retiniana não sindrómica e variantes bialélicas em ALMS1 deve ser vigiada como tendo síndrome de Alström, com atenção ao coração e ao metabolismo [6, 9]. Também se descreveram dois irmãos japoneses com doença renal crónica terminal e degenerescência retiniana, interpretados como forma parcial [48].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Frequências e idades de início

A Tabela 3.1 resume a série de 182 doentes de Marshall e colaboradores (2005), reproduzida no GeneReviews, e a coorte chinesa de 127 doentes com confirmação genética (2025). Como muitas manifestações dependem da idade, as percentagens de uma série transversal subestimam o risco ao longo da vida; a cardiomiopatia infantil é ainda subestimada porque parte dos lactentes morre antes do diagnóstico [1, 35].

Tabela 3.1 — Idade de início e frequência das manifestações

Fontes: [1, 11, 43].

A revisão de Marshall e colaboradores de 2007, escrita quando se conheciam cerca de 450 casos, acrescenta proporções por idade que não constam da tabela: cerca de um terço dos doentes estava totalmente cego aos 9 anos, 50% aos 12 e 90% aos 16; cerca de 10% evoluíam para surdez profunda, com necessidade de comunicação tátil; a miocardiopatia dilatada atingia cerca de dois terços dos doentes, e mais de 60% destes tinham insuficiência cardíaca nos primeiros meses de vida, com melhoria da função até aos 3 anos em muitos; a diabetes tipo 2 surgia desde os 4 anos, com mediana de início aos 16; a acantose nigricante estava descrita em cerca de um terço, com ou sem diabetes; o hipotiroidismo primário em cerca de 20% e o subclínico em cerca de 30%; os quistos ováricos em mais de 20% das doentes; e a hipertensão arterial em cerca de 40%, por vezes desde os 2 anos [24]. Na mesma revisão, a menarca ocorria em média aos 12 anos, os marcos motores (sentar, ficar de pé, andar) atrasavam-se 1–2 anos com inteligência habitualmente normal, e a altura, acima do percentil 50 na infância com idade óssea 2–3 anos avançada, descia abaixo do percentil 50 entre os 14 e os 16 anos [24]. Estes valores provêm da experiência acumulada do grupo da Jackson Laboratory, sem denominador explícito para cada proporção, e são anteriores à confirmação molecular sistemática [24].

3.2 Olho

A distrofia retiniana está presente em todos os doentes e é a primeira manifestação na maioria [1, 7]. À nascença o lactente parece normal; em poucas semanas os pais notam nistagmo, fotofobia e contacto visual muito pobre, e a primeira consulta de oftalmologia ocorre geralmente antes de 1 ano [7]. O nistagmo é horizontal ou pendular e é frequente o estrabismo, sobretudo exotropia [7]. Ao contrário de outras distrofias sindrómicas, a cegueira noturna não é uma queixa inicial frequente: a disfunção começa nos cones, com fotofobia e perda da visão central [2, 7]. O eletrorretinograma (ERG) de campo total, indispensável ao diagnóstico, está alterado desde o nascimento, com uma redução precoce e profunda das respostas fotópicas e preservação relativa e transitória das escotópicas; na série de Michaud, o primeiro ERG mostrava alteração grave dos cones com envolvimento ligeiro (2/8) ou nulo (6/8) dos bastonetes, e os ERG repetidos entre os 9 e os 22 anos estavam extintos [1, 20]. Numa série de 19 crianças estudadas antes do diagnóstico (2010–2014), o ERG era sempre registável até aos 7 anos, muitas vezes com uma onda quase eletronegativa, e irregistável depois dessa idade [2, 49].

A refração mostra quase sempre hipermetropia, entre +3,5 e +12 dioptrias, com astigmatismo; a miopia é pouco comum [7]. Nas 19 crianças referidas, a hipermetropia era simétrica, de 3,50 a 8,00 dioptrias (mediana de 5,5) [2, 49]. O fundo ocular pode ser normal ou quase normal na primeira década, ou mostrar vasos atenuados, palidez papilar e drusen do nervo ótico; mais tarde surgem hipopigmentação com visibilidade dos vasos coroideus, alterações pigmentares maculares, maculopatia em alvo, palidez cérea do disco, mosqueado pigmentar e depósitos cristalinos, e as clássicas espículas ósseas são raras [1, 7, 49]. A acuidade visual é muito baixa desde cedo (inferior a 1/10, ou 6/60 em Snellen), evolui para perceção luminosa residual por volta dos 10 anos e, na maioria, para ausência de perceção luminosa no fim da segunda década; a cegueira legal é atingida geralmente na primeira década [1, 7]. A série de Nasser e colaboradores situa a perda da perceção luminosa aos 35 anos, e uma minoria lê letra ampliada na terceira década, o que ilustra a variabilidade [1, 50, 51]. Os campos visuais são geralmente irregistáveis [7].

A tomografia de coerência ótica (OCT) é difícil de obter em crianças com nistagmo e fotofobia. Os primeiros trabalhos descreveram adelgaçamento macular e persistência das camadas internas da fóvea (imaturidade foveal); estudos posteriores mostraram alterações maculares ligeiras na primeira década, seguidas de perda de fotorrecetores e do epitélio pigmentado da retina, com gravidade correlacionada com a acuidade; no adulto, há atrofia das camadas interna e externa e adelgaçamento constante das camadas nuclear externa e plexiforme externa fora da fóvea [1, 7, 52]. A autofluorescência do fundo raramente foi descrita [7]. As cataratas subcapsulares posteriores são frequentes, mesmo sem diabetes, e na série de Khan surgiram bilateralmente em cinco crianças entre os 12 e os 16 anos [1, 49]. Em Taiwan, oito doentes tinham início das alterações visuais entre os 0 e os 8 anos, e uma forma de início tardio com pouco envolvimento extraocular foi associada a uma inserção LINE-1 [32].

3.3 Audição e ouvido

A surdez neurossensorial bilateral progressiva é a segunda manifestação mais frequente, com risco ao longo da vida próximo dos 100% segundo o consenso [7]. A maioria dos lactentes passa o rastreio auditivo neonatal; a surdez pode ser detetada a partir de 1 ano, é diagnosticada antes dos 10 anos em cerca de 70% e a idade média de deteção é de 7 anos [1, 7, 27]. Atinge primeiro as frequências agudas e pode progredir até ao intervalo moderadamente grave a grave (40–70 dB) no fim da primeira ou da segunda década; em 33 doentes da coorte do NIH, a progressão média foi de 10–15 dB por década [1, 27]. A ausência de otoemissões acústicas com discriminação verbal intacta e potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATE) desproporcionadamente normais localiza a lesão nas células ciliadas externas da cóclea, o que torna estes doentes bons candidatos a próteses auditivas e a implante coclear [1, 27]. A otite média recorrente foi universal (92%) numa coorte de 38 doentes, com tubos de ventilação em 50%, e mais de 42% das crianças precisam de miringotomia; a otite média adesiva acrescenta uma componente de condução [1, 7, 28]. O PNDS francês acrescenta que as otites seromucosas e as sinusites da primeira infância causam uma surdez de transmissão transitória com poucas sequelas, que a obstrução das vias aéreas superiores por hipertrofia amigdalina ou adenoideia é comum e que a surdez neurossensorial, iniciada habitualmente na primeira década, é quase constante no adulto e, na maioria, ligeira a moderada e compensável por prótese; descreve formas mais graves, com um único implante coclear na literatura que reviu (até 2018) [10]. Esta descrição da gravidade no adulto é mais benigna do que a do GeneReviews (secção 7.17).

3.4 Coração

Quase dois terços dos doentes têm insuficiência cardíaca congestiva em algum momento da vida, por cardiomiopatia infantil, juvenil ou do adulto [1, 7]. A cardiomiopatia infantil afeta cerca de 40% dos lactentes, começa entre as 3 semanas e os 4 meses e é grave mas transitória; a primeira manifestação da síndrome é o nistagmo ou esta cardiomiopatia em 42% nos primeiros 4 meses [7, 11, 25]. Muitos lactentes com doença grave morrem em semanas ou meses, e a autópsia revela a cardiomiopatia mitogénica; a maioria dos sobreviventes recupera aparentemente por completo até aos 2 anos [1, 35, 36]. Entre os que recuperam, cerca de 1 em cada 5 tem recidiva ou nova insuficiência cardíaca mais tarde; entre os que não tiveram cardiomiopatia infantil, a doença surge de novo em cerca de 1 em cada 5 [7]. A série de Great Ormond Street, com 22 crianças, tinha 18 com cardiomiopatia infantil, um número inflacionado pelo viés de verificação de um hospital pediátrico cardiológico [2]. A proporção de cardiomiopatia infantil diminuiu ao longo das séries: as primeiras descreviam 81% e as mais recentes menos de 62%, uma descida que o PNDS francês atribui a um viés de seleção inicial, porque a síndrome era mais facilmente reconhecida quando havia cardiopatia, e à melhoria posterior do diagnóstico dos doentes sem atingimento cardíaco [10]. Por ser transitório, o episódio do lactente é muitas vezes interpretado como miocardite viral, e só o aparecimento posterior de défice visual, de surdez ou de obesidade corrige o diagnóstico [10]. Na coorte chinesa, a fração de ejeção melhorou com o tratamento nos 11 lactentes com cardiomiopatia infantil, mas a dilatação cardíaca progrediu [43]. Na série de 128 crianças chinesas com miocardiopatia dilatada estudadas por exoma, cinco tinham variantes de ALMS1 [44].

Cerca de 20% desenvolvem, entre a adolescência e o fim da quarta década, uma miocardiopatia restritiva progressiva, caracterizada por fibrose miocárdica difusa intersticial e de substituição [1, 7]. O PNDS descreve a forma crónica tardia sobretudo como miocardiopatia dilatada, com formas restritivas possíveis mas muito raras, e formas mínimas com fração de ejeção preservada e alteração segmentar moderada da cinética na RMC ou na ecocardiografia com strain [10]. Na maior série de autópsias, havia fibrose miocárdica em 3 de 4 doentes com cardiomiopatia e fibrose ligeira num doente sem doença cardiovascular; a ressonância magnética cardíaca (RMC) mostrou realce tardio mesoparietal do ventrículo esquerdo em 5 de 7 adultos, e o mapeamento T1 com quantificação do volume extracelular revelou fibrose intersticial difusa na maioria dos adultos [7, 37, 53, 54]. A fibrose associa-se a disfunção ventricular esquerda subclínica, detetável por análise de deformação (strain longitudinal global), e a ecocardiografia com strain sugere algum grau de fibrose em quase todos os doentes, incluindo crianças assintomáticas [25, 37]. Na RMC, os volumes, a massa e a espessura parietal dos adultos são geralmente normais, e a redução franca da fração de ejeção existe em cerca de um terço [7]. O eletrocardiograma está alterado em um terço, com desvio do eixo, critérios de hipertrofia ventricular esquerda, má progressão da onda R e alterações inespecíficas de ST [7]. O valor prognóstico do strain não é conhecido [7].

Os sintomas de insuficiência cardíaca (intolerância ao esforço, dispneia, ortopneia, edema, tosse noturna) são pouco específicos nesta população, pelo descondicionamento físico, a obesidade e a doença das vias aéreas; os sinais físicos são de difícil interpretação, a taquicardia é pouco sensível e a pressão arterial é muitas vezes normal ou está tratada [7]. A doença coronária é oculta em um terço dos adultos antes dos 50 anos, não há doença sintomática em crianças e é rara em adultos; a histologia post mortem documentou enfartes assintomáticos [7, 55]. O GeneReviews estima a doença coronária limitadora de fluxo em cerca de 10%, sem relação com a fibrose [1]. Numa coorte do Reino Unido, a duração da diabetes associou-se à velocidade da onda de pulso aórtica, que por sua vez previu eventos vasculares [56]. A hipertensão arterial afeta cerca de 30%, muitas vezes desde a infância [1].

3.5 Obesidade, crescimento e metabolismo

O peso ao nascer é normal; o ganho ponderal rápido começa entre os 2 e os 36 meses, com hiperfagia, e a obesidade é sobretudo troncular [1, 7]. Segundo o PNDS, o excesso ponderal instala-se no primeiro ano, com curva de IMC ascendente desde o início ou ressalto adipocitário precoce; a alteração da saciedade relatada pelos pais não é constante, a menor atividade física imposta pelo défice sensorial contribui para o ganho de peso, e a gordura distribui-se pelos compartimentos subcutâneo e visceral [10]. A hiperinsulinemia pode ser secundária à obesidade: num lactente de Taiwan, a restrição calórica entre os 9 e os 18 meses reduziu o IMC de 25,0 para 20,7 com insulinemia e glicemia normais [2]. O gasto energético em repouso é semelhante ao dos controlos e a pontuação de hiperfagia é mais alta, pelo que o motor principal da obesidade é a ingestão; a leptina está elevada em proporção ao peso, com sinais de resistência à leptina [7, 29]. A cintura, o IMC e a percentagem de massa gorda tendem a diminuir na idade adulta, e em alguns doentes o peso normaliza depois da adolescência, ao mesmo tempo que a resistência à insulina aumenta [1, 7, 57].

A resistência à insulina é extrema e desproporcionada ao grau de obesidade [1, 7]. Num estudo de 38 doentes do NIH comparados com 76 controlos emparelhados para idade, sexo e IMC, a resistência à insulina foi mais de cinco vezes superior e a síndrome metabólica dez vezes mais frequente; o consenso de 2020, citando o mesmo estudo, descreve a resistência como mais de dez vezes a de obesos com o mesmo IMC [1, 7, 29]. A hiperinsulinemia surge entre os 18 meses e os 4 anos, a acantose nigricante acompanha-a, e a diabetes tipo 2 pode ser diagnosticada a partir dos 5 anos, com idade mediana de início de 16 anos; 82% dos doentes com mais de 16 anos da série de 182 eram diabéticos [7, 11]. O PNDS estima que 70–80% dos doentes se tornam diabéticos no fim da segunda década (em média aos 16 anos) ou na terceira, e que as medidas de estilo de vida já instituídas contra a obesidade podem atrasar esse momento [10]. A obesidade modula a incidência de diabetes: as crianças italianas, mais magras, tiveram muito menos diabetes até à adolescência do que as canadianas [1, 58, 59]. A neuropatia periférica diabética com risco de úlcera do pé é rara ou ausente na Alström, ao contrário dos 30% de neuropatia grave na diabetes tipo 2 de início na adolescência sem a síndrome [1, 60]. A retinopatia diabética não está descrita, porque a degenerescência retiniana precoce a precede, e nunca foi apontada como causa da perda visual; a diabetes impõe, em contrapartida, vigilância mais apertada da pressão arterial e da função renal, e, embora as hipoglicemias e a cetoacidose sejam raras, o doente e a família devem conhecer os seus sinais [10]. A falência das células beta contribui, ao lado da resistência, para a deterioração glicémica [33].

Mais de 90% dos doentes têm hipertrigliceridemia, habitualmente moderada a grave (2–5 mmol/L, ou 177–443 mg/dL, segundo o GeneReviews; 200–1000 mg/dL, ou 2,26–11,29 mmol/L, segundo o consenso), com colesterol HDL baixo (< 1 mmol/L, 39 mg/dL), apolipoproteína A1 baixa e colesterol total de 5–7 mmol/L; o LDL é inesperadamente mais baixo do que nos controlos emparelhados [1, 7, 29, 61]. Os triglicéridos podem subir subitamente acima de 1000 mg/dL (11,3 mmol/L) ou mesmo de 20 mmol/L (1770 mg/dL), precipitando pancreatite aguda potencialmente fatal [1, 7].

O crescimento é rápido na infância, com altura acima do percentil 50 antes da puberdade e idade óssea 1–3 anos avançada; a estatura final fica abaixo do percentil 25 na maioria, e cerca de 98% dos doentes com mais de 16 anos ficam abaixo do percentil 5 [1, 7, 62]. Até 50% dos doentes com peso normal têm reserva de hormona de crescimento (GH) insuficiente, e a baixa estatura relaciona-se com o eixo do IGF-1 ou com fibrose hipofisária; as proporções corporais são normais [7, 62]. A sela turca pode estar total ou parcialmente vazia [7]. O PNDS recomenda referenciar à endocrinologia pediátrica qualquer anomalia do crescimento, definida como inflexão da curva ou desvio superior a 1,5 desvio-padrão em relação à altura-alvo, mas desaconselha a exploração sistemática do eixo somatotrófico, porque a obesidade torna pouco fiável a interpretação das provas de estimulação da GH [10].

3.6 Sistema endócrino e reprodutor

O hipotiroidismo afeta 11–36% (20–30% segundo o GeneReviews), primário ou secundário, e é autoimune em cerca de 20% dos casos segundo o consenso, enquanto o GeneReviews o descreve como não autoimune e frequentemente secundário [1, 7, 29]. O PNDS descreve-o como sobretudo periférico e, num pequeno número de casos, central, e recomenda pesquisá-lo sistematicamente e substituí-lo [10]. Num doente de uma coorte de 38 houve insuficiência suprarrenal central; a diabetes insípida central foi descrita num caso; a prolactina é normal [2, 7].

Nos rapazes, a puberdade começa na idade adequada, mas numa coorte do Reino Unido e de Itália (28 rapazes e 41 homens) o volume testicular máximo foi de 9 ± 3 mL aos 14–15 anos e 95% (39/41) dos adultos tinham hipogonadismo por falência gonadal primária [39]. O GeneReviews e o consenso descrevem combinações de hipogonadismo hipogonadotrófico e hipergonadotrófico, com fibrose testicular e túbulos seminíferos obliterados, e puberdade atrasada ou parada em alguns; podem existir microfalo, criptorquidia, hipospadias e ginecomastia [1, 7]. A fertilidade masculina não foi estudada sistematicamente e não há relato de paternidade em homens com diagnóstico molecular [1, 7].

Nas raparigas e mulheres, os genitais externos, o útero e as trompas são normais; descrevem-se hirsutismo, alopecia, oligomenorreia ou amenorreia, ovários poliquísticos, testosterona elevada, desenvolvimento mamário pobre, puberdade precoce e endometriose [1, 7]. A histologia post mortem mostrou fibrose extensa do ovário sem oócitos nem folículos, o que levou o consenso de 2020 a considerar a fertilidade feminina improvável [7]. Em 2025 foi publicado o primeiro nado-vivo após fertilização in vitro numa mulher com uma forma ligeira e ciclos regulares (secção 8), e já em 1994 se descrevera uma família de quatro irmãos com início tardio e fertilidade conservada, sem confirmação molecular [2, 31]. O PNDS de 2019 refere, sem as identificar, algumas gestações levadas a termo em mulheres com a síndrome, atribui o hiperandrogenismo com hirsutismo, espaniomenorreia e ovários poliquísticos à resistência à insulina e considera que a fertilidade masculina e a feminina não foram estudadas em profundidade [10].

3.7 Fígado e aparelho digestivo

A esteatose hepática associada a disfunção metabólica (designada nas fontes como doença hepática gordurosa não alcoólica, DHGNA) é frequente, com uma tendência para esteato-hepatite e fibrose desproporcionada à idade, ao IMC e à duração da diabetes [7, 38]. Os doentes têm mais gordura hepática do que controlos igualmente obesos [29]. As transaminases sobem desde a infância, a hepatomegalia é comum, e a cirrose e a insuficiência hepática podem surgir na segunda e terceira décadas, com hipertensão portal, esplenomegalia, varizes esofágicas, ascite e encefalopatia [1, 7]. Na coorte adulta do Reino Unido de 30 doentes com diabetes tipo 2 houve casos de doença avançada; a cirrose pode surgir na adolescência sem obesidade grave, diabetes ou álcool, e inversamente alguns doentes obesos e diabéticos tinham fígado normal na autópsia [7, 38]. As biópsias mostram graus variáveis de esteato-hepatite, fibrose, cirrose e hepatite crónica ativa inespecífica com infiltrado linfocitário e necrose em placas; uma criança teve insuficiência hepática aguda e morreu aos 8 anos [1, 2]. As fases iniciais da esteato-hepatite podem regredir com perda de peso, exercício e melhoria da resistência à insulina e da glicemia [7, 63].

Os sintomas de refluxo (epigastralgia, náuseas, regurgitação, pirose) ocorreram em 19% de 178 doentes, contra 8% de crianças sem a síndrome; dois doentes com refluxo grave foram tratados, um com plicatura gástrica [7]. O PNDS acrescenta a disfagia, descrita em doentes de todas as idades [10]. O volvo espontâneo do cego foi descrito em dois irmãos, sem outros casos, e pode corresponder a uma anomalia anatómica co-herdada [7, 64].

3.8 Rim e vias urinárias

A doença renal crónica é frequente, lentamente progressiva e muito variável; começa entre a meia infância e a idade adulta, e a doença renal crónica terminal pode surgir a partir de meados ou do fim da adolescência [1, 7, 26]. A ecografia mostra sobretudo hiperecogenicidade do parênquima, muitas vezes limitada à medula, e quistos num pequeno número [26, 65]. A biópsia revela fibrose intersticial, hialinose glomerular e atrofia tubular, sem os sinais de nefropatia diabética ou de refluxo, e a função glomerular não se associa à diabetes, à dislipidemia, à cardiomiopatia ou à hipertensão: a nefropatia é uma manifestação primária da síndrome, a que a diabetes, a hipertensão e a hiperuricemia se somam [1, 7, 65]. A microalbuminúria é comum, mas a proteinúria franca não, apesar da diabetes [7]. O PNDS francês descreve a deterioração progressiva da taxa de filtração com aparecimento de proteinúria, que atribui à diabetes e à fibrose renal, a poliúria com polidipsia por defeito de concentração urinária, casos de lesão renal aguda e uma evolução para doença renal crónica terminal com necessidade de diálise ou transplante em cerca de 50% dos doentes, sem indicar a idade nem o denominador desta estimativa [10].

A disfunção urológica afeta até 50%: dissinergia detrusor-uretral, com urgência ou longos intervalos sem micção (sensibilidade vesical diminuída), hesitação, jato fraco, polaquiúria, incontinência e infeções recorrentes, mais grave em mulheres no fim da adolescência; as formas graves (< 2%) alternam incontinência e retenção, e a dor abdominal baixa e perineal é frequente [1, 7]. Algumas mulheres com espasmo do detrusor refratário a antiespasmódicos e autocateterismo precisaram de derivação urinária com conduto ileal [7]. Numa família turca, três irmãs tinham estreitamento da junção pielo-ureteral e deformações calicinais [2].

3.9 Aparelho respiratório

As infeções respiratórias altas e baixas são frequentes, sobretudo na infância; na coorte de 38 doentes do NIH, 61% tinham história de bronquite ou pneumonia e 50% de sinusite [7, 28]. As manifestações de discinesia ciliar primária (defeitos de lateralidade, dificuldade respiratória neonatal inexplicada, congestão nasal perene, tosse húmida) são muito menos frequentes do que na discinesia ciliar primária, e o óxido nítrico nasal médio foi de 232 ± 57,1 nL/min, longe do limiar inferior a 77 nL/min usado para essa doença [28]. As provas funcionais são difíceis pela dupla perda sensorial e pela dificuldade em coordenar inspiração e expiração forçadas; quando possíveis, mostram um padrão restritivo, habitualmente extrapulmonar (obesidade, cifoescoliose), com coeficiente de transferência do monóxido de carbono mantido, por vezes associado a fibrose alveolar e intersticial [1, 7]. A fibrose pulmonar e a cardiomiopatia podem levar a hipertensão pulmonar. Está descrita hipoxemia súbita e grave durante ou depois de anestesia, cirurgia ou infeção [1, 7]. O PNDS sublinha a frequência da asma na infância, a possibilidade de hipoxemia crónica com o tempo e o papel da fibrose pulmonar progressiva como causa de descompensação aguda; as provas funcionais distinguem a doença obstrutiva da restritiva (cifoescoliose, fibrose), e a hipertensão pulmonar pode ser detetada no ecocardiograma [10].

3.10 Sistema musculoesquelético, pele e outros

A escoliose, a cifose ou a lordose afetam 30–70% (68% na série de 182), com início na puberdade [1, 7]. Numa série do Reino Unido de 55 doentes, todos os 13 avaliados em detalhe tinham alguma deformidade (cifose torácica parcialmente corrigível, braquidactilia, anteversão femoral, pé plano), raramente limitante; 6 dos 55 (10,9%) precisaram de intervenção para escoliose, dois com cirurgia corretiva na adolescência [66]. A cifose postural associa-se à dupla perda sensorial [66]. Outros achados são pés planos graves, anomalias dentárias, espessamento gradual do tecido subcutâneo (orelhas espessas), alopecia, hiperostose frontal interna e acantose nigricante [1, 2].

3.11 Neurodesenvolvimento, comportamento e sistema nervoso

A inteligência é normal na maioria e o défice cognitivo com quociente de inteligência (QI) inferior a 70 é muito raro [1, 7]. O atraso nos marcos precoces, sobretudo motores, ocorre em cerca de 20% segundo o GeneReviews, mas na série de 182 doentes os marcos estavam atrasados em 74 doentes (46%); as dificuldades de aprendizagem afetam cerca de 30%, e há atrasos mistos da linguagem recetiva e expressiva [1, 7]. Comportamentos do espetro do autismo são frequentes, mas o diagnóstico de autismo é muito difícil na surdocegueira [7]. A hiporreflexia ocorreu em 20% (9 meses a 41 anos), 12% destes com ausências frequentes, e 16% tinham perturbações do sono; descrevem-se sobressalto excessivo, distonia e dores musculares inexplicadas [7]. O PNDS refere ainda casos raros de défice intelectual, epilepsia, comportamentos psicóticos e perturbações do ritmo sono-vigília, além do autismo e da depressão, e pede vigilância regular do desenvolvimento na criança e destes aspetos no adulto [10]. A ressonância magnética com morfometria e tensor de difusão mostrou lesões de tipo vascular precoces, atrofia posterior da substância cinzenta e branca e alteração difusa da substância branca supratentorial [7]. A ansiedade, a depressão e o niilismo são frequentes no fim da adolescência, quando a perda visual se completa e a gravidade da doença se torna evidente [1, 7].

3.12 História natural e doença tratada

As frequências da Tabela 3.1 vêm sobretudo de séries anteriores à generalização da vigilância multidisciplinar e da terapêutica moderna da diabetes e da insuficiência cardíaca, e misturam doentes tratados e não tratados. O consenso de 2020 refere uma sobrevida mais longa nos últimos anos, sem quantificar [7]. A comparação entre as coortes canadiana e italiana e os dados de intervenção sobre o estilo de vida mostram que a obesidade e a diabetes respondem ao tratamento, ao passo que a distrofia retiniana, a surdez e a fibrose de órgão progridem independentemente do controlo metabólico [7, 58, 59, 63].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico é tardio na maioria dos doentes. Num inquérito da Alström Syndrome UK a 17 doentes recém-diagnosticados (2022), apenas 24% foram diagnosticados no primeiro ano após o início dos sintomas e 41% esperaram mais de cinco anos (sete esperaram entre 5 e 20 anos); a associação de défice visual (88%) e cardiomiopatia (59%) foi a apresentação inicial mais frequente e a que levou ao diagnóstico mais rápido [67]. Na China, entre 161 doentes registados numa associação de doentes, 31,9% foram diagnosticados no primeiro ano e 28,7% depois de mais de cinco anos, e a oftalmologia foi a via de diagnóstico mais comum (53,1%) [68]. O consenso de 2020 associa o atraso diagnóstico à raridade, à complexidade da síndrome e à falta de experiência, com tratamento inadequado e perda de confiança no sistema de saúde [7].

4.1 Quando suspeitar, por idade

No lactente, o consenso recomenda considerar a síndrome perante défice visual e/ou cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca nos primeiros anos de vida (recomendação de nível B, força 1) [7]. O nistagmo com fotofobia intensa e mau contacto visual nas primeiras semanas ou meses, com hipermetropia e um fundo ocular normal, deve levar a ERG; a miocardiopatia dilatada entre as 3 semanas e os 4 meses, sobretudo se reverte, deve levar à pesquisa de ALMS1 [1, 42, 49]. O PNDS francês formula a mesma regra: a cardiomiopatia num lactente com défice visual deve fazer evocar a síndrome, e o ERG deve ser feito perante qualquer suspeita de nistagmo, porque as alterações do fundo ocular podem surgir depois das do ERG [10]. O Oxford Desk Reference recomenda ecocardiograma perante um lactente com nistagmo em que a síndrome de Alström seja possível [69]. A série de Great Ormond Street sugeriu considerar a síndrome em qualquer distrofia de cones e bastonetes infantil com peso acima do percentil 90 (16 de 18 casos) ou com cardiomiopatia infantil [2].

Na criança, a obesidade troncular de instalação rápida nos primeiros anos, associada a um défice visual já conhecido, é o sinal de alerta que o inquérito britânico recomenda valorizar [67, 70]. A acantose nigricante, marcador de resistência grave à insulina, é procurada a partir dos 5 anos; o Oxford Desk Reference recomenda, perante obesidade com suspeita de síndrome, prova de tolerância à glicose oral e exame oftalmológico com ERG [1, 70, 71]. A surdez neurossensorial de altas frequências com otoemissões ausentes, detetada depois de um rastreio neonatal normal, numa criança com distrofia retiniana, deve fazer pensar em Alström antes de síndrome de Usher [1, 72].

No adolescente e no adulto, a combinação de cegueira de início infantil, surdez, diabetes tipo 2 com resistência extrema à insulina, hipertrigliceridemia, esteatose avançada e doença renal crónica desproporcionada à duração da diabetes é sugestiva; o Oxford Desk Reference inclui a síndrome entre as diabetes sindrómicas com retinopatia pigmentar e com obesidade grave [7, 73]. Um relato de caso de 2026 descreve o diagnóstico num adulto a partir de diabetes e fibrose hepática [74].

4.2 Sinais de alerta e de urgência

Tabela 4.1 — Sinais de alerta

Não existe rastreio neonatal para a síndrome de Alström, e o rastreio auditivo neonatal é geralmente normal [1, 7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos por idade

Os critérios propostos por Marshall e colaboradores em 2007, adaptados no GeneReviews, combinam critérios major e minor que mudam com a idade, porque as manifestações vão surgindo ao longo da vida (Tabela 5.1) [1, 24]. A sua precisão é baixa antes dos 5 anos, sobretudo na ausência de cardiomiopatia infantil, e as crianças devem ser reavaliadas à medida que crescem [1].

Tabela 5.1 — Critérios diagnósticos da síndrome de Alström por idade

Fonte: [1, 24].

A tabela original de Marshall e colaboradores (2007) difere da adaptação do GeneReviews em pontos com consequência prática, e por isso reproduz-se a seguir [24].

Tabela 5.1b — Critérios originais de Marshall e colaboradores (2007)

Fonte: [24]. Em todas as idades, a prova do diagnóstico são duas variantes patogénicas de ALMS1, confirmando-se que cada uma provém de um progenitor; nas crianças, os critérios devem ser reavaliados com o crescimento [24].

Na versão original, a miocardiopatia infantil é critério minor até aos 2 anos, ao passo que a adaptação do GeneReviews a eleva a critério major; a disfunção hepática, a insuficiência renal, a idade óssea avançada e a baixa estatura contam como critérios minor; e uma única variante patogénica de ALMS1 é já um critério major [1, 24]. O texto do artigo não coincide inteiramente com a sua tabela: para os 0–2 anos admite o diagnóstico com um critério major e obesidade ou miocardiopatia, e para os 3–14 anos refere dois critérios major e pelo menos um minor, enquanto a tabela exige 1 major + 2 minor e 2 major ou 1 major + 3 minor, respetivamente [24]. Os autores propuseram o teste genético quando a combinação de critérios visuais e minor não permitisse um diagnóstico firme, porque, nesse contexto, a identificação de uma só variante bastaria para o estabelecer; num doente com diagnóstico clínico firme, a confirmação molecular era considerada necessária antes do teste de portadores ou do diagnóstico pré-natal ou pré-sintomático na família, quando o apoio médico dependesse dela e quando uma criança com diagnóstico clínico crescesse sem desenvolver os critérios minor esperados [24]. O teste pré-sintomático do irmão mais novo era recomendado pela possibilidade de vigiar desde cedo a miocardiopatia, e o teste de portadores era limitado aos familiares que se preparassem para diagnóstico pré-natal ou pré-sintomático [24]. O consenso de 2020 vai mais longe e recomenda procurar sempre as duas variantes [7].

O consenso de 2020 reconhece estes critérios, mas recomenda, pela sobreposição com outras ciliopatias e retinopatias sindrómicas, procurar sempre as duas variantes patogénicas para confirmar ou refutar o diagnóstico (nível A, força 1) [7]. Não existe teste bioquímico, histológico ou de imagem que confirme a síndrome; todos os achados laboratoriais e de imagem são inespecíficos [6, 7].

O PNDS francês de 2019 usa uma terceira versão, adaptada e atualizada a partir de Marshall e colaboradores (2007 e 2013), reproduzida na Tabela 5.1c [10].

Tabela 5.1c — Critérios diagnósticos do PNDS francês (2019)

Fonte: [10].

Em relação às versões anteriores, o PNDS exige duas variantes de ALMS1, pelo menos uma de perda de função, para que o dado genético conte como critério principal, ao passo que Marshall (2007) e o GeneReviews aceitam uma única variante; mantém a miocardiopatia infantil como critério adicional até aos 2 anos, como a versão original e ao contrário do GeneReviews; passa a idade óssea avançada para os sinais de apoio; e, a partir dos 15 anos, aceita dois critérios principais sem critérios adicionais, quando a versão original pedia 2 major + 2 minor [1, 10, 24]. A certeza diagnóstica é, para o PNDS, molecular: duas variantes patogénicas, uma de origem materna e outra paterna, estabelecidas por estudo de segregação ou, excecionalmente, por estudos moleculares complementares; a tabela orienta a suspeita e o pedido do teste, porque o quadro se completa com a idade e são possíveis diagnósticos tardios no adulto [10].

5.2 Testes genéticos: estratégia

A abordagem histórica sequenciava primeiro os exões 8, 10 e 16 e só depois toda a sequência codificante; hoje usa-se sequenciação de nova geração em painéis de doenças da retina, de ciliopatias sindrómicas, de cardiomiopatia ou de obesidade sindrómica, todos devendo incluir ALMS1, ou exoma [1, 7]. O GeneReviews distingue duas vias: o teste dirigido (gene único ou painel) quando o fenótipo sugere Alström, e o teste genómico (exoma, ou genoma) quando a síndrome não foi considerada [1]. Na prática, o diagnóstico chega muitas vezes por um painel de cardiomiopatia num lactente com miocardiopatia dilatada aparentemente isolada, por um painel retiniano numa distrofia infantil aparentemente isolada ou numa suspeita de síndrome de Usher, e, em casos atípicos com retinopatia ligeira, por um painel de obesidade [1]. O Clinical Cardiogenetics inclui ALMS1 entre os genes de miocardiopatia dilatada habitualmente presentes nos painéis clínicos, com herança autossómica recessiva [75].

Se a sequenciação encontra apenas uma ou nenhuma variante, segue-se a análise de deleções e duplicações dirigida (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA ou microarray de exões) ou o genoma, que deteta variantes de número de cópias e variantes não codificantes [1, 7]. O consenso torna obrigatória a verificação da cobertura e do comprimento das leituras, porque o gene é grande e tem regiões repetitivas [7]. Depois de identificadas as variantes, o estudo de segregação nos pais confirma que estão em trans [7]. O PNDS francês torna a segregação familiar sistemática, junta a consulta das bases de dados genómicas internacionais e, quando necessário, testes funcionais em células do doente (fibroblastos de biópsia cutânea) ou em ARN extraído do sangue; os painéis que cita incluem os de ciliopatias, de défice visual precoce, de retinopatia pigmentar precoce e de obesidade precoce, e remete para as árvores de decisão genética da Association Nationale des Praticiens de Génétique Moléculaire (ANPGM) [10].

5.3 Limites dos testes

A sequenciação de ALMS1 deteta 85–90% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções e duplicações cerca de 5% [1, 40]. Estas proporções referem-se às variantes detetáveis por cada método, não à sensibilidade clínica do teste: em cerca de 10% das famílias com diagnóstico clínico não se identifica nenhuma variante de ALMS1, o que pode corresponder a variantes não detetadas pelos métodos usados ou a outro diagnóstico [1, 40]. O PNDS refere a identificação de variantes patogénicas em 88% dos doentes com diagnóstico clínico, uma proporção de casos resolvidos numa população selecionada clinicamente e não a sensibilidade analítica de um método [10]. As inserções de elementos móveis (Alu, LINE-1), as grandes deleções e a translocação equilibrada descritas mostram que um resultado negativo da sequenciação de exões não exclui a síndrome [23, 32, 41, 42]. Num doente com fenótipo ligeiro ou atípico e só variantes missense, ou sem variantes, deve fazer-se um painel de ciliopatias [1]. Não há mosaicismo descrito nas fontes consultadas. A estratégia de 2007, dirigida aos exões 16, 10 e parte do 8, tinha uma sensibilidade de cerca de 65%: detetava as duas variantes em cerca de 42% dos doentes, só uma em cerca de metade e nenhuma em cerca de 10% [24]. Os autores consideravam uma variante única com sinais clínicos uma evidência forte, mas lembravam que cerca de 0,25% das pessoas saudáveis teriam o mesmo resultado (estimativa da frequência de portadores, sem método descrito), e que a ausência de variantes não exclui o diagnóstico nem deve atrasar a vigilância [24]. Estes números refletem a sequenciação dirigida da época e não se aplicam à sequenciação completa atual.

5.4 Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE NM_001378454.1, ou NM_015120.4 se for o usado, com a correspondência), a notação HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a fase quando conhecida e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP. A diferença de numeração entre transcritos (secção 2.3) é uma fonte de erro na comparação com bases de dados e artigos [8]. Um exemplo publicado em 2026 descreve como variante nonsense uma alteração cuja base de referência não coincide com nenhum dos transcritos [8, 76]. As variantes de significado incerto devem ser estudadas por segregação e pelo fenótipo dependente da idade.

5.5 Avaliação clínica complementar ao diagnóstico

O GeneReviews e o consenso recomendam, depois do diagnóstico, uma avaliação de base de todos os órgãos (Tabela 5.2) [1, 7].

Tabela 5.2 — Avaliação inicial após o diagnóstico

O PNDS francês organiza a avaliação inicial em clínica, exames indispensáveis, biologia e avaliação paramédica, com exames condicionais (Tabela 5.3) [10]. Os elementos que não constam da Tabela 5.2 são o índice HOMA-IR (glicemia em jejum em mmol/L × insulinemia em jejum em mU/L ÷ 22,5), a prova de tolerância à glicose oral sistemática a partir dos 6 anos, a β2-microglobulina urinária, o doseamento de 17-hidroxiprogesterona e de Δ4-androstenediona na mulher púbere, a lipase perante dor abdominal, a análise da cinética segmentar por strain e das pressões pulmonares no ecocardiograma, e a cintigrafia de stress com dobutamina no adulto com suspeita de doença coronária, porque a prova de esforço é quase impossível nestes doentes [10]. A diabetes diagnostica-se pelos critérios da população geral: glicemia em jejum superior a 1,26 g/L (7 mmol/L) em duas ocasiões, glicemia ocasional superior a 2 g/L (11,1 mmol/L) com sintomas de hiperglicemia, ou glicemia superior a 2 g/L (11,1 mmol/L) depois da ingestão de 75 g de glucose (1,75 g/kg na criança, máximo de 75 g) [10]. A RMC justifica-se quando a obesidade ou a falta de colaboração dificultam o ecocardiograma ou para quantificar a fibrose, quase impossível antes da adolescência, e a elastografia hepática é de interpretação difícil na presença de insuficiência cardíaca [10].

Tabela 5.3 — Avaliação inicial segundo o PNDS francês (2019)

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis (nível A, força 1) [1, 7]. Em França, o PNDS admite o diagnóstico pré-natal, seguido, se o casal o pedir, de interrupção médica da gravidez por motivo fetal, dado o pluri-handicap grave possível, e o diagnóstico pré-implantação a pedido do casal; ambos assentam nas variantes familiares previamente validadas [10]. A síndrome não tem sinais ecográficos fetais específicos descritos nas fontes consultadas.

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende da idade e do órgão por onde a doença se apresenta: distrofias retinianas de início precoce no lactente, miocardiopatias dilatadas infantis, síndromes de obesidade com atingimento sensorial na criança e diabetes sindrómicas no adulto [1, 7]. A polidactilia, o défice cognitivo e os defeitos estruturais cardíacos ou geniturinários não são típicos da Alström e devem levar a procurar outro diagnóstico, em particular a síndrome de Bardet-Biedl [1].

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial

O diferencial mais frequente é com a síndrome de Bardet-Biedl, com a qual a Alström partilha a distrofia retiniana, a obesidade troncular, o hipogonadismo e a doença renal [1]. Os traços que as separam são clínicos e temporais: na Alström a perda visual começa nas primeiras semanas, com fotofobia e nistagmo, ao passo que na BBS começa em média aos 8,5 anos, com cegueira noturna; a polidactilia, comum na BBS, nunca foi descrita na Alström; o défice cognitivo é comum na BBS e raro na Alström; a surdez afeta cerca de 5% dos doentes com BBS e 88% dos doentes com Alström; a diabetes afeta 5–10% na BBS e 68% na Alström; e a cardiomiopatia infantil, que pode ser a primeira manifestação da Alström, não pertence à BBS [1, 6]. O PNDS acrescenta o rim: na BBS são frequentes os quistos renais e as malformações das vias urinárias, por vezes com rins aumentados já no pré-natal, ao passo que a nefropatia da Alström é progressiva e mais tardia; nota ainda que os painéis multigénicos revelam com frequência uma Alström em doentes com suspeita inicial de BBS, de amaurose congénita de Leber ou de acromatopsia [10]. Ambas foram estudadas no mesmo registo europeu (EURO-WABB) e no mesmo ensaio de fase 3 da setmelanotida, mas o resultado do ensaio separou-as (secção 7) [12, 18].

No lactente com nistagmo e fotofobia, a acromatopsia é o diferencial mais próximo: só a retina é afetada, a OCT mostra frequentemente atrofia ou cavitação da retina externa central, que não se descreve na Alström, e a Alström mostra mais vezes retenção das camadas internas da fóvea [1, 49]. A amaurose congénita de Leber não sindrómica distingue-se pela ausência de atingimento de outros órgãos e pelo sinal óculo-digital, mas é a própria ALMS1 a causa de uma pequena fração destes casos, e só o teste genético e o seguimento revelam o quadro sindrómico [1, 9]. Numa série de 19 crianças, oito tinham apenas achados oftalmológicos na apresentação [2, 49].

No lactente com miocardiopatia dilatada, a reversão espontânea ou com tratamento e o aparecimento posterior de nistagmo apontam para a Alström; a ausência de miopatia esquelética e de CK elevada distingue-a da maioria das formas sindrómicas, e a neutropenia num rapaz aponta para a síndrome de Barth [1, 3, 78]. Perante a associação de retinopatia, surdez, diabetes e cardiomiopatia num adulto, as doenças mitocondriais distinguem-se pelo atingimento neurológico e muscular e pela apresentação mais tardia [1]. A síndrome de Wolfram associa diabetes, surdez e perda visual, mas por atrofia ótica e sem obesidade, e foi incluída com a Alström e a BBS no registo EURO-WABB precisamente pela confusão diagnóstica [18, 73].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

A síndrome de Alström não é curável, mas é tratável: não existe terapêutica que impeça a progressão multiorgânica, e a gestão assenta na deteção precoce e no tratamento padrão de cada complicação, coordenados por uma equipa multidisciplinar [1, 7]. O consenso de 2020 recomenda o seguimento multidisciplinar numa clínica de consulta única («one stop»), num centro com experiência, com um coordenador de cuidados como ponto de contacto, objetivos acordados com o doente e a família e uma reunião de equipa após a consulta (nível B, força 1; 94% de concordância total) [7]. Num estudo transversal do Reino Unido citado pelo consenso, os doentes com acesso a um serviço altamente especializado relataram maior satisfação, melhor adesão e melhor qualidade de vida do que com os cuidados habituais [7]. Na China, um modelo que articula médicos consultores e uma associação de doentes aumentou os registos de 50 para 161 doentes entre 2020 e 2024, mas apenas 51,3% tinham tido consulta multidisciplinar [68]. O PNDS francês organiza o percurso de outra forma: o seguimento é coordenado por um médico de um centro de referência ou de competência (geralmente geneticista ou pediatra e, no adulto, internista), com consulta sistemática pelo menos anual, mais frequente se houver complicações, em articulação com o médico assistente; a este cabe evocar o diagnóstico, vigiar o crescimento e o estado nutricional na criança e a pressão arterial, o controlo glicémico e o peso no adulto, acompanhar o desenvolvimento e a reabilitação, apoiar a família e tratar das formalidades administrativas (secção 9.6) [10]. Recomenda também a articulação precoce com um estabelecimento especializado para pessoas com deficiência visual e lembra que cada tratamento deve ter em conta as restantes comorbilidades e resultar de concertação multidisciplinar [10]. A periodicidade de 6/6 meses que o consenso propõe para o médico de família não tem equivalente no PNDS (secção 7.17).

A evidência que sustenta a gestão é sobretudo de consenso de peritos e de estudos observacionais: o consenso classificou as suas recomendações pelo método GRADE (níveis A a C, força 1 ou 2) e por um painel Delphi, e nenhuma resulta de ensaios aleatorizados na própria síndrome; várias são recomendações de nível A apenas por transposição de evidência da população geral, como a terapêutica da insuficiência cardíaca [6, 7]. A Tabela 7.1 resume as disciplinas envolvidas.

Tabela 7.1 — Avaliação multidisciplinar recomendada pelo consenso de 2020

Fonte: [7].

7.2 Visão e reabilitação

O consenso recomenda exame oftalmológico completo no diagnóstico e depois anual, primeiro por um oftalmologista experiente e depois num centro de distrofias retinianas: melhor acuidade ou avaliação de baixa visão, refração, biomicroscopia para cataratas, fundo ocular e, se possível, OCT, autofluorescência e ERG (nível B, força 1) [7]. O GeneReviews recomenda manter o exame anual mesmo depois da perda completa da visão, para avaliar a saúde ocular [1]. Os óculos de correção total devem ser prescritos enquanto houver função retiniana, e os filtros vermelho-alaranjados reduzem a fotofobia [1, 7]. A cirurgia de catarata, geralmente na segunda ou terceira década, melhora a fotofobia, mas o ganho visual é limitado pela degenerescência subjacente [7]. O planeamento educativo deve partir da certeza da cegueira: Braille, treino de orientação e mobilidade (bengala branca, cão-guia), competências de vida diária, informática com reconhecimento de voz e materiais em letra ampliada enquanto há visão, e a modalidade tátil deve ser privilegiada cedo [1, 7]. O PNDS acrescenta medidas de proteção luminosa (iluminação adaptada, filtros contra o encandeamento e os comprimentos de onda curtos e médios, chapéu com pala, evitar a exposição solar sem proteção na praia ou na montanha), a avaliação por um instrutor de locomoção para tornar seguros os deslocamentos, o ensino das ajudas óticas (lupas, telescópios, óculos de ampliação), técnicas (livros em letra grande, relógios falantes, Braille) e eletrónicas, e o cão-guia na deficiência visual grave; na catarata, a cirurgia decide-se caso a caso, previne o edema macular pós-operatório e usa lentes intraoculares adequadas à distrofia retiniana, e o edema macular cistoide trata-se como nas outras distrofias [10]. Não existe terapia génica em ensaio clínico, em parte pelo tamanho do gene, e os implantes retinianos não beneficiaram nenhum doente conhecido [7]. O PNDS, um ano antes, admitia que os implantes retinianos pudessem vir a ser oferecidos nas degenerescências muito avançadas; a terapêutica farmacológica específica, a terapia génica e a terapia celular eram, para ambos, matéria de investigação [10].

7.3 Audição

A avaliação auditiva faz-se no diagnóstico e depois anualmente, com limiares tonais por via aérea e óssea, limiares vocais, reconhecimento de palavras, timpanometria e otomicroscopia (nível B, força 1) [7]. As próteses auditivas digitais bilaterais devem ser adaptadas e revistas regularmente; o implante coclear deve ser considerado na surdez grave a profunda, com bons resultados funcionais, dada a localização coclear da lesão [1, 7, 27]. A miringotomia e os tubos de ventilação tratam a otite média recorrente [1, 7]. A falta de próteses em tempo útil associa-se a retraimento e depressão [7]. O PNDS recomenda terapia da fala na surdez moderada a grave e consulta de ORL com audiograma 1 a 2 vezes por ano [10].

7.4 Coração

A cardiomiopatia infantil trata-se como insuficiência cardíaca aguda pediátrica; o consenso não define um protocolo específico para o lactente, e o caso da secção 10 ilustra a reversão com terapêutica de suporte [3, 7]. Na insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, o consenso recomenda a terapêutica padrão: inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e bloqueador beta, titulados até à dose máxima tolerada com base na evidência, a que se acrescenta um antagonista dos recetores mineralocorticoides; nos adultos com fração de ejeção inferior a 35% e sintomas persistentes, substituir o IECA por sacubitril/valsartan; ivabradina se a frequência cardíaca se mantiver acima de 72/min apesar da otimização; ressincronização se QRS superior a 130 ms com sintomas persistentes; diuréticos para a congestão (nível A, força 1; 92% de concordância total) [7]. A diretriz europeia de insuficiência cardíaca de 2026, posterior ao consenso, organiza a terapêutica de base em quatro classes e gradua cada recomendação. Em qualquer fração de ejeção com sintomas, recomenda um iSGLT2 (dapagliflozina ou empagliflozina) e um antagonista dos recetores mineralocorticoides (classe I, nível A), com diurético de ansa em dose ajustada à volemia na congestão (I A). Na fração de ejeção reduzida sintomática, recomenda um bloqueador beta (I A) e um IECA ou um inibidor do recetor da angiotensina e da neprilisina (ARNI) (I A), a substituição do IECA ou do antagonista do recetor da angiotensina por ARNI (I B1) e o antagonista do recetor da angiotensina apenas na intolerância ao IECA e ao ARNI (I A). Fora deste núcleo, a ivabradina deve ser considerada com fração de ejeção ≤ 35%, ritmo sinusal e frequência em repouso > 70/min sob as doses máximas toleradas das quatro classes (IIa B1), ou na intolerância ao bloqueador beta (IIa C); a digoxina ou a digitoxina com fração de ejeção ≤ 40% apesar da terapêutica otimizada (IIa B1); e o vericiguat pode ser considerado com fração de ejeção < 45% (IIb B1). A titulação faz-se pelo menos a cada 1–2 semanas, guiada por sintomas, sinais vitais e análises, até às doses dos ensaios, e a terapêutica mantém-se nas doses mais altas toleradas mesmo quando o doente fica assintomático ou a fração de ejeção melhora (ambas I C); a suspensão gradual só pode ser considerada em doentes muito selecionados com normalização completa da função, dos volumes e dos péptidos natriuréticos após correção de uma causa reversível (IIb C); na Alström, a causa não é reversível e cerca de 1 em cada 5 doentes recuperados da miocardiopatia infantil tem recidiva ou nova insuficiência cardíaca mais tarde, o que desaconselha esta opção [7, 80]. Na disfunção ventricular assintomática (estádio B), recomenda bloqueador beta com fração de ejeção < 50% (I B1) e IECA, ou antagonista do recetor da angiotensina na intolerância, com fração de ejeção ≤ 40% (I A), o que abrange as formas mínimas descritas pelo PNDS e a disfunção residual após a miocardiopatia infantil quando o doente chega à idade adulta. No diagnóstico, recomenda a ressonância magnética cardíaca com contraste na suspeita de miocardiopatia e o teste genético nos doentes que preenchem critérios de miocardiopatia quando este serve o diagnóstico, o prognóstico, a estratificação terapêutica, a decisão reprodutiva ou o rastreio em cascata (ambos I C), e remete o restante para a diretriz europeia de miocardiopatias de 2023; nos portadores de variantes de miocardiopatia sem doença clínica, recomenda o controlo dos fatores de risco modificáveis e sugere seguimento cardíaco regular [80]. Face ao consenso, mudam três limiares: a ivabradina passa de mais de 72/min para mais de 70/min com fração de ejeção ≤ 35%, o iSGLT2 e o antagonista dos recetores mineralocorticoides passam a ser recomendados em todas as frações de ejeção, e a ressincronização exige, para recomendação de classe I (nível A), bloqueio de ramo esquerdo com QRS ≥ 150 ms, fração de ejeção ≤ 35% e ritmo sinusal, ficando o bloqueio de ramo esquerdo com QRS de 130–149 ms e o QRS ≥ 150 ms sem bloqueio de ramo esquerdo como indicações a considerar (IIa C) [7, 80]. As doses são as das diretrizes gerais de insuficiência cardíaca para cada idade, que o consenso adota sem modificação [1, 7]. O PNDS, sem dados próprios da síndrome, descreve o mesmo esquema (diurético se houver sintomas, IECA, bloqueador beta e antialdosterónico) e acrescenta que, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 30%, se pode discutir um anticoagulante ou um antiagregante plaquetário, pesando o risco de queda de um doente cego; na hipertensão arterial, trata como na população geral, com um IECA em primeira intenção sob vigilância da função renal e atenção ao efeito cardíaco e renal de cada fármaco [10]. A anticoagulação nesta indicação não consta do consenso de 2020 nem do GeneReviews, e o critério da fração de ejeção isolada não tem apoio nos ensaios do adulto: no WARCEF, 2305 doentes em ritmo sinusal com fração de ejeção reduzida, seguidos em média 3,5 anos, não tiveram diferença no desfecho composto de AVC isquémico, hemorragia intracerebral ou morte entre varfarina (INR 2,0–3,5) e ácido acetilsalicílico 325 mg/dia (7,47 vs 7,93 eventos por 100 doentes-ano; HR 0,93; IC95% 0,79–1,10); a varfarina reduziu o AVC isquémico (0,72 vs 1,36 por 100 doentes-ano), à custa do dobro das hemorragias major (1,78 vs 0,87) [81]. A diretriz europeia de insuficiência cardíaca de 2026 mantém a posição sem recomendação graduada: o risco anual de AVC na insuficiência cardíaca é de cerca de 2,0 por 100 doentes-ano em ritmo sinusal e 2,87 por 100 doentes-ano com fibrilhação auricular, mas os ensaios aleatorizados (WARCEF, COMMANDER-HF com rivaroxabano em doentes com doença coronária, e as meta-análises Cochrane de anticoagulação contra placebo e contra antiagregação) não mostraram benefício da anticoagulação oral na fração de ejeção reduzida em ritmo sinusal, pelo que, sem fibrilhação auricular, não há evidência para anticoagulação por rotina na prevenção do AVC [80]. Com fibrilhação auricular, a mesma diretriz recomenda a anticoagulação oral segundo o CHA₂DS₂-VA, em que a insuficiência cardíaca dos estádios B a D vale 1 ponto: uma pontuação ≥ 2 é recomendada como indicador de risco tromboembólico elevado e uma pontuação de 1 deve ser considerada como tal; os anticoagulantes orais diretos são os de escolha na ausência de prótese valvular mecânica e de estenose mitral moderada a grave [80]. A diretriz de 2021 acrescentava, igualmente no texto, que o rivaroxabano em dose baixa (2,5 mg duas vezes por dia) pode ser considerado na doença coronária crónica ou arterial periférica concomitante com risco alto de AVC e sem risco hemorrágico major, e que a anticoagulação deve ser considerada perante trombo intraventricular visível ou risco trombótico alto, como embolia periférica prévia ou alguns doentes com miocardiopatia periparto ou não compactação do ventrículo esquerdo; o texto principal da diretriz de 2026 não volta a tratar o trombo intraventricular, e essa orientação mantém-se como referência [80, 82]. Por isso, no adulto em ritmo sinusal, a fração de ejeção baixa isolada não é indicação de anticoagulação; num doente cego, o risco de queda agrava o balanço hemorrágico [80, 81]. Na miocardiopatia do lactente, a decisão segue as diretrizes pediátricas de insuficiência cardíaca, e a dose a do fármaco escolhido.

O cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) segue as indicações padrão: prevenção secundária após morte súbita abortada ou taquiarritmia ventricular com instabilidade, e prevenção primária com sintomas avançados e fração de ejeção inferior a 35% apesar de terapêutica ótima, sempre com sobrevida esperada superior a 1 ano; o risco arrítmico específico da síndrome não está definido (nível B, força 1) [7]. A diretriz europeia de 2026 recomenda o CDI em prevenção secundária após arritmia ventricular com instabilidade hemodinâmica, sem causa reversível e com sobrevida esperada superior a 1 ano em bom estado funcional (I A); na miocardiopatia não isquémica, como a da Alström, a prevenção primária deve ser considerada em classe II–III da NYHA com fração de ejeção ≤ 35% após pelo menos 3 meses de terapêutica de base otimizada e com a mesma expectativa de sobrevida (IIa B1), e não é recomendada em classe IV refratária fora de candidatura a ressincronização, assistência ventricular ou transplante (III C); o desfibrilhador portátil pode ser considerado como ponte temporária para a decisão ou durante a espera de transplante (IIb C) [80]. Na insuficiência cardíaca aguda refratária, considera-se o suporte circulatório mecânico como ponte para transplante; o transplante cardíaco foi realizado com sucesso em casos raros, e o suporte mecânico como terapêutica de destino ainda não foi oferecido (nível C, força 2) [1, 7]. Na população geral com insuficiência cardíaca avançada, a diretriz europeia de 2026 recomenda a assistência ventricular esquerda de longa duração em doentes selecionados, como ponte para transplante, para candidatura ou para recuperação, ou como terapêutica de destino (I C), o transplante cardíaco em doentes selecionados refratários à terapêutica médica e de intervenção e sem contraindicações (I C), e o exame histopatológico do coração explantado na insuficiência cardíaca não isquémica para esclarecer a etiologia (IIa C); na Alström, a seleção pesa a doença renal, hepática e pulmonar e a resistência à insulina [7, 80]. O PNDS discute caso a caso o transplante de coração, de pulmão e de rim, com transplantes cardíacos e renais bem-sucedidos num número muito pequeno de doentes [10]. Nos adultos, o risco de doença cardiovascular isquémica prematura deve ser modificado segundo as diretrizes nacionais de prevenção secundária (nível B, força 1), com atenção à doença coronária assintomática e angio-TC coronária se houver sintomas ou queda inexplicada da função ventricular [1, 7].

7.5 Obesidade, resistência à insulina e diabetes

A base do tratamento é um programa de estilo de vida estruturado e personalizado, com dieta hipocalórica saudável, restrição de hidratos de carbono simples, gestão do peso com médico e dietista e exercício aeróbico regular adaptado a pessoas cegas (marcha, bicicleta, natação), com apoio de um acompanhante ou de um treinador (nível B, força 1) [1, 7]. O PNDS pede que a educação alimentar comece na primeira infância, com dietista desde o início, ensino de uma dieta normo ou hipocalórica e de uma alimentação normoglucídica de tipo diabético, ou hipoglucídica na hipertrigliceridemia, antes mesmo do aparecimento da diabetes; recomenda a integração numa rede de proximidade de educação terapêutica da obesidade (em França, as redes RePPOP na criança e os centros especializados da obesidade), adaptada ao défice visual, abordagem psicocomportamental ou terapia comportamental e familiar quando há perturbações do comportamento alimentar, e um programa desportivo regular sob controlo médico [10]. A cirurgia bariátrica não foi avaliada nesta indicação [10]. Num estudo britânico, a modificação do estilo de vida melhorou a diabetes com resistência grave à insulina e a esteato-hepatite inicial [63]. A progressão para diabetes e a gravidade da hiperglicemia são atenuadas pela redução da obesidade grave [1, 58, 59].

A diabetes trata-se como na população geral, com as precauções impostas pela insuficiência cardíaca, hepática ou renal [1, 7]. Todos beneficiam de metformina; muitos respondem a tiazolidinedionas (glitazonas) e a inibidores da dipeptidil peptidase 4 [1, 7, 83]. O PNDS coloca a metformina em primeira intenção quando a dieta não normaliza a glicemia, desde que a função renal o permita, admite a eficácia dos agonistas do recetor do GLP-1 e decide os restantes antidiabéticos caso a caso [10]. Sem dose própria da síndrome, usa-se a do rótulo para a diabetes tipo 2: no adulto, 500 mg duas vezes por dia ou 850 mg uma vez por dia às refeições, com aumentos de 500 mg por semana ou de 850 mg a cada 2 semanas, até ao máximo de 2550 mg/dia em tomas divididas; a partir dos 10 anos, 500 mg duas vezes por dia, com aumentos semanais de 500 mg até 2000 mg/dia; não se inicia com taxa de filtração glomerular estimada entre 30 e 45 mL/min/1,73 m², reavalia-se a continuação abaixo de 45 e suspende-se abaixo de 30 [84]. As glitazonas estão contraindicadas na insuficiência cardíaca ativa ou tratada, e o GeneReviews recomenda suspender estes tratamentos quando a creatinina sérica ultrapassa 200 µmol/L (2,6 mg/dL) ou a cardiomiopatia se torna evidente [1]. Os doentes jovens raramente precisam de insulina, mas alguns precisam, a longo prazo, de doses muito elevadas [7]. Pela deficiência sensorial, o PNDS pede atenção especial aos sistemas de medição da glicemia, que têm de ser utilizáveis por uma pessoa cega ou com baixa visão, e insiste na educação terapêutica da diabetes [10]. O consenso recomenda oferecer um inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (iSGLT2), como a empagliflozina ou a canagliflozina, a todos os adultos, salvo contraindicação, pelo benefício na doença renal crónica e na doença cardíaca, e acrescentar um agonista do recetor do GLP-1 quando a perda de peso é necessária [7]. O GeneReviews, de 2019, colocava os análogos das incretinas como segunda linha, eficazes em dois terços dos doentes mal controlados com dieta, exercício e metformina [1]. Estes fármacos usam-se nas indicações e doses dos respetivos rótulos para a diabetes tipo 2 ou a obesidade, sem indicação específica para a Alström. A diretriz europeia de insuficiência cardíaca de 2026 reforça esta escolha pela prevenção cardíaca: recomenda um iSGLT2 na diabetes tipo 2 com risco de insuficiência cardíaca (múltiplos fatores de risco ou doença aterosclerótica estabelecida) e na diabetes tipo 2 com doença renal crónica (I A), a finerenona na diabetes tipo 2 com doença renal crónica albuminúrica (I A), um agonista do recetor do GLP-1 na diabetes tipo 2 com pelo menos outro fator de risco cardiovascular (IIa A) e o controlo estrito da pressão arterial, com pressão sistólica < 130 mmHg, na hipertensão ou no estádio B (I A); na insuficiência cardíaca sintomática com fração de ejeção ≥ 45% e IMC ≥ 30 kg/m², o semaglutido ou o tirzepatido devem ser considerados para reduzir o peso e melhorar a capacidade de esforço e a qualidade de vida (IIa B1), e a cirurgia bariátrica pode ser considerada com IMC ≥ 35 kg/m² quando as medidas estruturadas falham (IIb C) [80]. Os ensaios que sustentam estas recomendações não incluíram doentes com Alström.

Os dados de vida real mais robustos vêm do centro nacional de Birmingham: entre 72 adultos rastreados, 30 completaram 6 meses de semaglutido ou exenatido e perderam em média 5,4 ± 1,7 kg (IC 95% 3,6–7), cerca de 6% do peso (p < 0,01), com descida da HbA1c de 12 ± 3,3 mmol/mol (IC 95% 8,7–15,3), cerca de 1,1% em valor absoluto (p < 0,01), e melhoria dos lípidos e da ALT, numa magnitude comparável à da obesidade poligénica [85]. O estudo não teve grupo de controlo. Relatos de casos de 2025 e 2026 descrevem respostas ao tirzepatido (em dois homens previamente tratados com semaglutido, perda de 26,9% do peso em 18 meses, redução de 83% da dose diária de insulina e resolução da esteatose na RM num, e perda de 7,2% em 9 meses com redução da gordura hepática de 21% para 11% no outro), ao semaglutido e ao dulaglutido em crianças e à ertugliflozina em dois irmãos, com melhoria da HbA1c e resposta da resistência à insulina que se atenuou no irmão mais novo, em puberdade [76, 86–88]. Estes relatos não permitem estimar eficácia nem segurança.

No caso da hormona de crescimento, poucos doentes foram tratados; após 1 ano houve redução da massa gorda, da gordura hepática e dos lípidos, e melhoria da sensibilidade à insulina e da acantose [7]. O consenso não emite recomendação sobre o seu uso.

7.6 Dislipidemia e pancreatite

O tratamento da hipertrigliceridemia começa pelo controlo metabólico [7]. Na hipertrigliceridemia grave, alguns doentes responderam a dieta pobre em gordura com estatinas e ácido nicotínico; o consenso acrescenta os ácidos gordos ómega-3 e os fibratos [7]. O GeneReviews considera os derivados do ácido nicotínico úteis na hipertrigliceridemia acima de 20 mmol/L (1770 mg/dL), sobretudo depois de pancreatite e com diabetes ausente ou controlada, e as estatinas na prevenção da aterosclerose em adultos com HDL baixo, LDL alto e diabetes, embora possam ser pouco eficazes [1, 61]. Na pancreatite aguda, além do tratamento habitual, um jejum de 48 horas com soro fisiológico intravenoso permite metabolizar os triglicéridos circulantes; a dieta, o exercício e o tratamento da diabetes mantêm depois valores mais baixos [1, 60]. O PNDS situa o risco de pancreatite na hipertrigliceridemia grave acima de 10 g/L (cerca de 11,3 mmol/L), ensina o doente a reconhecer os primeiros sinais (dor abdominal intensa, vómitos) e a procurar a urgência, admite o jejum nas crises de hipertrigliceridemia major e trata o colesterol segundo o risco cardiovascular, como na população geral [10].

7.7 Fígado

O consenso recomenda vigilância anual da doença hepática nos adultos com provas hepáticas, plaquetas, ecografia e testes não invasivos de fibrose (elastografia transitória e teste ELF), que podem evitar a biópsia (nível B, força 1) [7]. Na cirrose, faz-se endoscopia digestiva alta para pesquisa de varizes, tratadas segundo as diretrizes hepatológicas (bloqueadores beta e/ou laqueação elástica), e ecografia a cada 6 meses para rastreio de carcinoma hepatocelular [1, 7]. A derivação portossistémica intra-hepática transjugular é uma opção na falha destas medidas, e os doentes com complicações da doença hepática avançada ou hipertensão portal devem ser avaliados precocemente para transplante hepático [1, 7].

7.8 Rim e vias urinárias

A função renal deve ser vigiada regularmente, com referenciação à nefrologia e avaliação precoce para transplante renal na doença avançada (nível B, força 1) [7]. Os IECA estão recomendados quando há proteinúria; o bloqueio intenso do eixo renina-angiotensina-aldosterona (IECA com antagonista dos recetores da angiotensina e espironolactona ou eplerenona) expõe a hipercaliemia e a agravamento da função renal [1]. O transplante renal teve sucesso num número crescente de doentes, incluindo um homem de 42 anos, mas é complicado pela obesidade mórbida, pela diabetes descontrolada e pela cardiomiopatia [1, 7, 89]. Na doença renal crónica avançada, o PNDS prevê dieta adaptada, diálise e discussão do transplante segundo o estado fisiológico do doente [10]. Os sintomas de bexiga neurogénica (infeções urinárias recorrentes, noctúria, esvaziamento incompleto, gotejamento) devem ser procurados e levar a avaliação urológica (nível B, força 1); a dissinergia pode exigir autocateterismo e, nos casos graves refratários, derivação urinária [1, 7].

7.9 Endocrinologia

A função tiroideia deve ser avaliada anualmente e o hipotiroidismo tratado com levotiroxina, com monitorização da tiroxina livre e da TSH, porque o hipotiroidismo secundário é frequente (nível B, força 1) [1, 7]. Perto da puberdade, avaliam-se as gonadotrofinas e as hormonas hipofisárias; o hipogonadismo masculino adulto é quase universal e trata-se com testosterona segundo as diretrizes locais, para preservar a sexualidade, a força muscular e a saúde óssea (nível B, força 1) [1, 7, 39]. Nas mulheres, a metformina, os estrogénios, os progestagénios ou a sua combinação podem regularizar os ciclos [7]. O PNDS trata o atraso de crescimento e o atraso pubertário com terapêutica hormonal idêntica à da população geral, após parecer de endocrinologia pediátrica, e recomenda orquidopexia na criptorquidia [10]. No défice de GH confirmado, a dose do rótulo da somatropina (Genotropin®) para o défice pediátrico é de 0,16–0,24 mg/kg/semana por via subcutânea, dividida em 6 ou 7 injeções, e o tratamento para a baixa estatura suspende-se com o encerramento das epífises; não há dose específica para a Alström, e a escassa experiência publicada (secção 7.5) não permite recomendar o tratamento por rotina [7, 90].

7.10 Aparelho respiratório, perioperatório e vacinação

A avaliação respiratória faz-se no diagnóstico e depois perante sintomas, começando pela radiografia de tórax, com limiar baixo para TC de alta resolução quando há tosse ou dispneia inexplicadas (nível C, força 2) [7]. A atividade física regular com exercícios respiratórios reduz a hipoxia crónica [1]. A vacinação anual contra a gripe e a vacinação pneumocócica devem ser oferecidas de forma proativa, e a pneumonia moderada a grave tratada de forma agressiva em cuidados intensivos, com suporte cardiorrespiratório e renal (nível B, força 2) [1, 7].

A anestesia e a sedação exigem planeamento: a combinação de disfunção miocárdica, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar pode causar hipoxia súbita e grave após pequenas cirurgias ou durante infeções; a extubação deve ser cuidadosa, após oxigenação adequada, com monitorização da oxigenação e do estado cardíaco até 24 horas depois da recuperação completa (nível C, força 2) [1, 7]. O PNDS exige uma avaliação pré-operatória completa e uma equipa de anestesia habituada a este contexto antes, durante e depois da cirurgia, com monitorização prolongada da oxigenação e da função cardíaca [10]. Um relato de 2026 descreve falências repetidas da extubação após cirurgia de volvo do cólon [91]. A escoliose grave progressiva pode exigir cirurgia, e nos casos menos graves ou de risco cirúrgico elevado usam-se ortóteses; a cifose postural responde à fisioterapia [7, 66]. Na apneia do sono, a ventilação noturna deve ser acompanhada por uma equipa especializada, e a fisioterapia combate a atitude escoliótica e permite, nos doentes muito sedentários, uma readaptação ao esforço sob controlo médico estrito [10]. O refluxo gastroesofágico trata-se com inibidores da bomba de protões [10]; sem dose própria da síndrome, o rótulo do omeprazol (Prilosec® nos EUA) indica no refluxo sintomático 20 mg uma vez por dia até 4 semanas no adulto e, dos 1 aos 16 anos, 5 mg (5 a < 10 kg), 10 mg (10 a < 20 kg) ou 20 mg (≥ 20 kg) uma vez por dia antes de uma refeição, com redução para 10 mg/dia na insuficiência hepática [92].

7.11 Desenvolvimento, saúde mental e transição

A intervenção precoce (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala, especialistas em défice sensorial) deve começar nos primeiros anos, com um plano educativo individual que inclua consultores de visão e audição [1]. O consenso pede atenção à prevalência aumentada de ansiedade, depressão e problemas de comportamento, com limiar baixo para referenciação à psicologia e uso de tratamento farmacológico ou não farmacológico (nível C, força 2), e cuidados especializados em surdocegueira, incluindo avaliação da comunicação, da mobilidade, das tecnologias de apoio e do potencial de reabilitação [7]. As pessoas com Alström descrevem-se como capazes e dispostas a aprender, com necessidade de apoio ao longo da vida; devem ser envolvidas como defensoras das suas próprias necessidades [1]. A transição para os serviços de adultos deve começar cedo, com avaliação das barreiras à independência (nível B, força 1), e o planeamento antecipado de cuidados, com acesso a cuidados paliativos no fim de vida, deve ser articulado entre o centro especializado, o médico de família e os serviços locais (nível B, força 1) [7]. O PNDS acrescenta a psicomotricidade no atraso motor ligado ao défice visual; a psicologia para rastrear perturbações do comportamento e tratar ansiedade, perturbações do humor, depressão, comportamentos obsessivo-compulsivos e manifestações psicossomáticas, e mais tarde para ajudar o doente a viver com uma doença progressiva e a inserir-se profissionalmente; o pedido precoce aos serviços de apoio à deficiência de educação especial e cuidados no domicílio antes da integração escolar; a orientação profissional adaptada à visão, à audição e às restantes manifestações; e a advertência de que a condução automóvel é, em regra, impossível [10]. A transição para os serviços de adultos deve estar organizada no fim da adolescência para evitar a interrupção do seguimento, com a participação do médico escolar, do médico do trabalho e do serviço social [10].

7.12 Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se os fármacos contraindicados na doença renal, hepática ou miocárdica [1]. A terapêutica de um órgão pode prejudicar outro: as glitazonas estão contraindicadas na insuficiência cardíaca, e o duplo ou triplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona aumenta o risco de hipercaliemia [1]. A sedação e a anestesia sem monitorização prolongada são situações de risco [7].

7.13 Gravidez

O único relato de gravidez com diagnóstico molecular confirmado é o de uma mulher italiana com uma forma ligeira, que engravidou após fertilização in vitro em 2025 (secção 8); a gravidez complicou-se com diabetes gestacional e hipertensão crónica, tratada com metildopa (500 mg 3 vezes por dia), e incluiu ácido ursodesoxicólico (300 mg/dia), ácido acetilsalicílico até às 35 semanas, ácido fólico e vitamina D; a ecocardiografia materna mensal foi normal e o parto foi por cesariana urgente às 38 semanas por prolapso do cordão [31]. As fontes consultadas não contêm recomendações formais para a gravidez; o consenso pede avaliação hormonal completa antes de uma gravidez desejada [7].

7.14 Situação regulamentar

Não existe nenhum medicamento autorizado especificamente para a síndrome de Alström nos Estados Unidos nem na União Europeia. A setmelanotida (Imcivree®), agonista do recetor 4 da melanocortina, foi estudada na Alström mas não obteve indicação (Tabela 7.2) [12, 13, 93].

Tabela 7.2 — Setmelanotida e síndrome de Alström: situação regulamentar

Fontes: [12, 13, 93].

7.15 Ensaios clínicos

Tabela 7.3 — Ensaios de intervenção que incluíram doentes com síndrome de Alström

O ensaio da setmelanotida juntou duas doenças para obter um tamanho de amostra viável, e os próprios autores reconhecem que a inclusão da Alström introduziu heterogeneidade; com apenas seis doentes, o ensaio não tem potência para excluir um efeito na Alström, mas também não fornece qualquer evidência de benefício, e os autores classificaram os resultados nesta síndrome como inconclusivos [12]. Os acontecimentos adversos mais frequentes foram a hiperpigmentação cutânea (60,5%) e o eritema no local de injeção (48%); dois doentes tiveram acontecimentos graves (cegueira, anafilaxia e ideação suicida), considerados não relacionados [12]. Os resultados do PBI-4050 na Alström, um ensaio desenhado com base na hipótese de que a fibrose é o mecanismo comum da lesão cardíaca, hepática e renal, não foram publicados até à data desta revisão, e a ausência de publicação localizada não permite concluir sobre eficácia ou ineficácia [94, 95]. O estudo de vida real dos agonistas do GLP-1 mostra uma resposta semelhante à da obesidade comum, mas sem grupo de controlo, e não se pode comparar indiretamente com o ensaio da setmelanotida, que teve outra população, outro desenho e outro desfecho [12, 85].

7.16 Novidades dos últimos 12 meses e nível de evidência

Tabela 7.4 — Novidades (novembro de 2025 a outubro de 2026, e trabalhos de 2025 relevantes)

Não foi localizado nenhum ensaio terapêutico específico da síndrome de Alström ativo no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026, nem pedido de autorização, parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou decisão regulamentar dirigidos à síndrome [94]. Os estudos registados ativos são de coorte e de história natural (coorte de BBS e Alström em Estrasburgo, até 2035; registo de doenças raras da Sanford Health) [94]. A terapia génica permanece pré-clínica [3, 7].

7.17 Divergências entre fontes

O consenso de 2020 e o GeneReviews de 2019 concordam no essencial, mas divergem em pormenores com consequência clínica. O consenso propõe RMC a cada 3–5 anos em crianças mais velhas e adultos, enquanto o GeneReviews propõe a cada 3 anos a partir dos 18 anos ou perante qualquer alteração clínica [1, 7]. O consenso recomenda iSGLT2 para todos os adultos e coloca os agonistas do GLP-1 como opção quando é preciso perder peso, enquanto o GeneReviews os apresentava como segunda linha; o consenso não menciona o limiar de creatinina do GeneReviews para suspender as glitazonas [1, 7]. O consenso descreve o hipotiroidismo como autoimune em 20% dos casos e o GeneReviews como não autoimune; a resistência à insulina é descrita como mais de cinco vezes (GeneReviews) ou mais de dez vezes (consenso) a de controlos com o mesmo IMC, a partir do mesmo estudo; e o atraso dos marcos do desenvolvimento é de cerca de 20% no GeneReviews e de 46% na série de 182 doentes citada pelo consenso [1, 7, 29]. Quanto à fertilidade, ambas as fontes consideravam improvável a reprodução, o que o caso de 2025 corrige para as formas ligeiras [1, 7, 31]. Os intervalos de vigilância deste artigo seguem o calendário mais exigente sempre que as fontes divergem, indicando a origem (secção 11). A revisão de 2007, anterior às duas fontes, recomendava já IECA de longa duração na cardiomiopatia, com diuréticos, digitálicos, bloqueadores beta e espironolactona; óculos de prescrição com filtro vermelho escuro para a fotofobia e ensino precoce de Braille e de mobilidade; metformina e/ou glitazonas com vigilância hepática, cardíaca e renal; doseamento simultâneo de TSH e T4 livre, por a TSH isolada poder induzir em erro; autocateterismo vesical intermitente na dissinergia detrusor-uretral e, em casos raros, derivação ileal; laqueação elástica de varizes com bloqueador beta e, em candidatos, derivação portossistémica intra-hepática transjugular (TIPS) na hipertensão portal; e vacinação contra a gripe e a hepatite B [24]. Nessa data, a hormona de crescimento era considerada experimental, o transplante hepático sem eficácia demonstrada, o transplante renal bem-sucedido em poucos doentes e o cardíaco de viabilidade incerta, com um único transplante cardiopulmonar bem-sucedido num doente sem diabetes nem insuficiência renal [24].

O PNDS francês de 2019 diverge das duas fontes em vários pontos [1, 7, 10]. Nos critérios diagnósticos, exige duas variantes de ALMS1 para o critério genético principal e aceita, a partir dos 15 anos, dois critérios principais sem critérios adicionais (Tabela 5.1c); esta exigência de confirmação bialélica coincide com a recomendação de nível A do consenso de procurar sempre as duas variantes. Na vigilância, propõe audiograma 1 a 2 vezes por ano (anual nas outras fontes), RMC a cada 2–5 anos quando a ecografia é má ou para quantificar a fibrose (3 anos no GeneReviews, 3–5 anos no consenso), imagem de stress a cada 2–5 anos no adulto com risco coronário (o GeneReviews reserva a angio-TC coronária para sintomas ou queda inexplicada da função ventricular), PTGO a partir dos 6 anos e depois a cada 3–5 anos nos não diabéticos (o GeneReviews começa a avaliação glicémica aos 4 anos, com periodicidade anual), consulta sistemática pelo menos anual (o consenso propõe 6/6 meses para o médico de família) e densitometria a cada 3–5 anos segundo a função gonádica (as outras fontes associam-na à doença renal crónica de estádio ≥ III). No tratamento, coloca a metformina em primeira linha e os agonistas do GLP-1 como provavelmente eficazes, sem iSGLT2, que o consenso de 2020 passou a recomendar a todos os adultos; admite anticoagulante ou antiagregante com fração de ejeção inferior a 30%, ausente das outras fontes e sem apoio no WARCEF nem nas diretrizes europeias de insuficiência cardíaca de 2021 e de 2026, que no adulto em ritmo sinusal exigem outra indicação; e desaconselha a exploração sistemática do eixo somatotrófico, ao passo que o GeneReviews e o consenso pedem IGF-1 perante baixa estatura. Na descrição clínica, considera a miocardiopatia restritiva muito rara (cerca de 20% no consenso e no GeneReviews), a surdez do adulto em regra ligeira a moderada (moderadamente grave a grave no fim da primeira ou da segunda década segundo o GeneReviews), o hipotiroidismo sobretudo periférico (frequentemente secundário segundo o GeneReviews), a proteinúria como manifestação progressiva (o consenso descreve microalbuminúria comum e proteinúria franca rara) e refere gestações de termo em mulheres, quando o consenso de 2020 não conhecia nenhuma com diagnóstico molecular. As diferenças terapêuticas refletem sobretudo a data: o PNDS assenta na literatura publicada até junho de 2018, anterior à incorporação pelo consenso do benefício cardiorrenal dos iSGLT2 e à avaliação, pelo mesmo consenso, da ausência de benefício dos implantes retinianos. A Tabela 11.1 adota o intervalo mais curto quando as fontes divergem e indica a origem de cada um.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A síndrome de Alström é autossómica recessiva. Os pais de um doente são heterozigotos obrigatórios, assintomáticos e sem risco de desenvolver a doença; cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [1, 7]. Cada irmão dos pais tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. O consenso recomenda o estudo de segregação nos pais depois de identificadas as variantes no probando, e, perante uma variante não encontrada em nenhum dos progenitores, considerar uma variante de novo, rara neste gene, e confirmar a paternidade (nível A, força 1) [7]. O teste de portadores nos familiares exige o conhecimento prévio das variantes da família [1].

O PNDS francês pede que o anúncio do diagnóstico se faça numa consulta dedicada, eventualmente com geneticista, pediatra, oftalmologista, psicólogo e assistente social, que explique o diagnóstico, planeie o seguimento, apresente a equipa e as associações de doentes e informe sobre a história natural, o prognóstico, os tratamentos e os seus efeitos adversos e o calendário de exames, com acompanhamento contínuo em cada fase difícil; a consulta de genética deve ser tão precoce quanto possível e repetida quando houver desejo de gravidez [10]. Para um familiar saudável com projeto parental, o risco de descendência afetada é baixo, pela raridade dos heterozigotos na população geral, desde que se exclua parentesco com o cônjuge; o estudo molecular do cônjuge de um heterozigoto decide-se caso a caso [10].

Em populações com consanguinidade ou isolamento, o risco de um casal ser portador é maior: o alelo Alu encontrado em dois primos turcos estava presente em 2 de 29 (6,9%) habitantes não afetados da mesma aldeia e ausente em 50 controlos turcos não aparentados [2, 41]. Na família acadiana, os dez progenitores das cinco fratrias afetadas partilhavam um casal ancestral [2, 21].

Os irmãos assintomáticos, mais velhos ou mais novos, devem ter o estado genético esclarecido, porque o diagnóstico precoce permite iniciar a vigilância cardíaca e metabólica antes das complicações; o teste de menores justifica-se aqui pelo benefício médico direto da vigilância [1]. O momento ideal para determinar o risco, esclarecer o estado de portador e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco [1]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis com as variantes familiares identificadas, e a decisão de os usar é pessoal [1, 7]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN [1].

Quanto à descendência das pessoas afetadas, até 2020 não havia relato de paternidade de homens nem de gravidez de mulheres com diagnóstico molecular [1, 7]. Os homens têm quase sempre falência gonadal primária na idade adulta, e o consenso recomenda oferecer espermograma a quem deseje conhecer a sua fertilidade [7, 39]. Nas mulheres, a resistência à insulina com hiperinsulinemia altera a esteroidogénese ovárica e a maturação folicular, com anovulação semelhante à da síndrome do ovário poliquístico, mas há também risco de insuficiência ovárica prematura por fibrose ovárica [31]. Em 2025 foi publicado o primeiro nado-vivo de uma mulher com síndrome de Alström: uma italiana de 32 anos, nulípara, com forma ligeira e homozigótica para a variante nonsense c.1043G>A p.(Trp348Ter) (NM_001378454.1; c.1046G>A p.(Trp349*) na notação do artigo), com ciclos regulares, IMC de 27 e infertilidade de dois anos atribuída sobretudo ao parceiro; após duas injeções intracitoplasmáticas de espermatozoides com teste genético pré-implantação para aneuploidias, a transferência de um blastocisto euploide resultou numa gravidez [8, 31]. O parceiro não era portador e o risco de um descendente afetado foi estimado em menos de 1 em 15 000, pelo que não se fez teste pré-implantação para a doença monogénica [31]. Os descendentes de uma pessoa afetada são heterozigotos obrigatórios; o risco de doença depende do estado de portador do parceiro. Antes de uma gravidez, o consenso recomenda avaliação hormonal completa [7].

O aconselhamento deve abordar também a perspetiva de surdocegueira progressiva, o impacto familiar de uma doença crónica grave e as associações de doentes, cuja referenciação o consenso recomenda no momento do diagnóstico [7].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

A prevalência é difícil de estimar, porque as formas atenuadas podem não ser diagnosticadas e o diagnóstico é muitas vezes tardio [1, 67]. As estimativas variam entre 1:100 000, derivada de 12 famílias do Reino Unido, e 1:1 000 000, valor usado pelo Orphanet e por revisões; o consenso de 2020 adota uma incidência de 1 caso por 1 000 000 de nados-vivos (nível C, força 2) [1, 7, 57, 97]. O PNDS francês de 2019 situa a prevalência entre 1 e 9 casos por 1 000 000 de nascimentos, um intervalo que corresponde a uma classe de prevalência e não a uma medição direta, e conta cerca de 900 casos publicados no mundo [10]. Estas estimativas devem ser lidas como valores mínimos [6]. O número de doentes conhecidos passou de 37 casos publicados até 1998 para cerca de 450 em 2007 e cerca de 950 em 2019 (Orphanet), refletindo sobretudo o diagnóstico molecular e a maior notoriedade da síndrome [1, 2].

9.2 Europa e América do Norte

Os serviços europeus especializados conheciam em 2020 pelo menos 263 doentes: 89 no Reino Unido, 64 em França, 60 na Turquia, 39 em Itália e 15 em Espanha [7]. Em França, os doentes são seguidos numa rede organizada em torno do centro de referência CARGO de Estrasburgo, que coordenou o PNDS, e Estrasburgo acolhe também a coorte de história natural de BBS e Alström registada até 2035 (secção 7.16) [10, 94]. O Reino Unido tinha 88 doentes diagnosticados em 2025 segundo a associação nacional [67]. A variante c.10775delC (MANE c.10772del) representava 12% dos alelos mutados na série internacional de 250 doentes e até 20% dos doentes de ascendência inglesa, com haplótipos partilhados que indicam um efeito fundador [4, 7]. Na América do Norte, a síndrome é frequente entre os acadianos franceses da Nova Escócia (condado de Yarmouth) e da Luisiana, onde foi por vezes confundida com a síndrome de Bardet-Biedl, e foi descrita numa comunidade menonita isolada da Colúmbia Britânica [2, 21]. As coortes norte-americanas mais detalhadas são as do NIH (38 doentes avaliados prospetivamente) e a coorte pediátrica canadiana estudada quanto à diabetes [29, 58].

9.3 Populações fundadoras e outras regiões

A Turquia contribui com um número elevado de doentes, com consanguinidade frequente e variantes privadas, incluindo a inserção Alu; foram descritas 44 famílias turcas [41, 98]. Na China, a Alström Syndrome Greater China Association registou 161 doentes em 2024, em 29 das 34 regiões de nível provincial, com variantes recorrentes diferentes das europeias (c.10825C>T, c.2090C>A e c.10831_10832del, na numeração NM_015120.4), e a deleção de 19 pb do exão 16 parece frequente em populações asiáticas [32, 43, 68]. Na população chinesa, 41,3% dos doentes viviam em zonas rurais e 22,8% frequentavam escolas especiais [68]. Uma família argelina contribuiu para o mapeamento, uma família saudita consanguínea foi descrita com fenótipo de amaurose congénita de Leber, e um caso recente documenta o diagnóstico tardio no Paquistão rural [2, 4, 99].

9.4 Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados de prevalência, coortes ou variantes da síndrome de Alström em Portugal ou no Brasil. Em 2007, o Centro de Genética Clínica (Porto e Lisboa), a que pertencia um dos autores da revisão de Marshall, figurava entre os laboratórios licenciados para o teste de ALMS1, e existia uma associação de doentes brasileira, a Alström Syndrome-Brazil, sediada em Brasília [24]. A ausência nestas fontes não demonstra a ausência de doentes ou de publicações nos dois países.

9.5 Populações especiais

Nas crianças, a obesidade e a diabetes respondem ao controlo do peso, e a precocidade da vigilância cardíaca determina a deteção da cardiomiopatia [7, 59]. Nas pessoas surdocegas, os instrumentos habituais de avaliação psicológica e de autismo são pouco adequados, e a comunicação, a mobilidade e a vida diária precisam de avaliação especializada [7]. Em contextos de recursos limitados, o diagnóstico clínico pode atrasar-se até à idade adulta [99].

9.6 Redes europeias e associações de doentes

A síndrome atravessa várias redes europeias de referência: a Endo-ERN, cujo grupo temático 5 abrange o crescimento e as síndromes de obesidade genética, a ERN-EYE para a distrofia retiniana e a ERKNet para a doença renal; a página pública da Endo-ERN não enumera a Alström por nome, e o consenso de 2020 foi promovido pela associação europeia de doentes, com centros especializados no Reino Unido, França, Itália, Turquia e Espanha [7, 14, 33]. O registo europeu EURO-WABB, criado para as síndromes de Wolfram, Alström e Bardet-Biedl, recolhe dados clínicos, genéticos e de experiência dos doentes e facilita o acesso ao teste genético [1, 18]. As associações de doentes incluem a Alström Syndrome Europe (www.alstromeurope.org), a Alström Syndrome UK (www.alstrom.org.uk), a Alström Syndrome International (www.alstrom.org), a Ciliopathy Alliance (ciliopathyalliance.org) e a Alström Syndrome Greater China Association [1, 15–17, 68].

Em França, a organização dos cuidados assenta na filière de saúde de doenças raras sensoriais SENSGENE, muitas vezes a primeira porta de entrada pelo défice visual, que pode construir um percurso de cuidados individual no território e propor a participação em ensaios, com a colaboração das filières FIRENDO (doenças endócrinas raras), CARDIOGEN (doenças cardíacas hereditárias) e ORKID (doenças renais raras) [10]. O PNDS lista quatro centros de referência de afeções oftalmológicas raras — CARGO (Hospitais Universitários de Estrasburgo, coordenador), REFERET (Centre hospitalier national d'ophtalmologie des Quinze-Vingts, Paris), OPHTARA (Hôpital Necker-Enfants malades, Paris) e MAOLYA (Hospital Gui-de-Chauliac, Montpellier) — e centros de competência em Clermont-Ferrand, Grenoble, Brest, Lille, Nantes, Marselha, Nice, Bordéus, Poitiers, Toulouse e Saint-Denis da Reunião [10]. A síndrome não consta da lista das afeções de longa duração e pode ser reconhecida como afeção de longa duração «hors liste», com isenção do copagamento mediante o protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente; o PNDS serve de referência para esse protocolo e para o reembolso de produtos e prestações habitualmente não comparticipados, e o apoio à deficiência, a orientação escolar e o cão-guia pedem-se à Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) [10]. As associações indicadas são a France Alström, a Retina France e a Fédération des Aveugles de France [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Wang e colaboradores publicaram em 2026, segundo as normas CARE, o caso de uma lactente chinesa em quem a miocardiopatia dilatada neonatal precedeu o nistagmo e conduziu ao diagnóstico [3]. A criança, segunda filha de uma terceira gestação, nasceu por cesariana às 38 semanas e 5 dias, com 3750 g, e a história pré-natal e familiar não tinha particularidades. Aos 25 dias de vida foi internada com tosse há oito dias e dificuldade respiratória há três, com sinais de disfunção cardíaca. Tinha anemia ligeira (hemoglobina 102 g/L), troponina I de 1,299 µg/L (referência < 0,058), péptido natriurético tipo B (BNP) de 5315 pg/mL (referência < 100), CK-MB e desidrogenase láctica elevadas e interleucina 6 de 71,5 pg/mL; as funções hepática e renal eram normais. A TC de tórax mostrou broncopneumonia e uma silhueta cardíaca ligeiramente aumentada. O ecocardiograma revelou dilatação da aurícula esquerda (22 mm) e do ventrículo esquerdo (diâmetro telediastólico 31 mm), fração de ejeção de 39%, fração de encurtamento de 18%, espessamento trabecular apical, insuficiência mitral moderada e tricúspide ligeira; o eletrocardiograma mostrava taquicardia sinusal a 155/min com alterações da onda T [3].

Com os diagnósticos de miocardiopatia dilatada com disfunção moderada (pontuação de Ross modificada de 7), pneumonia e lesão miocárdica, recebeu amoxicilina-clavulanato, digoxina (6,15 µg/kg/dia), milrinona (bólus de 30 µg/kg e perfusão de 0,41 µg/kg/min), espironolactona (2 mg/kg/dia), hidroclorotiazida (2 mg/kg/dia) e captopril (de 0,38 até 0,86 mg/kg/dia), além de fosfocreatina, frutose-1,6-difosfato, levocarnitina, imunoglobulina intravenosa e prednisona [3]. À alta, a fração de ejeção era de 43%, o ventrículo esquerdo media 28 mm e o BNP descera para 317 pg/mL; manteve digoxina, prednisona, furosemida, espironolactona, captopril e suplementos de potássio e cálcio. Aos 4 meses os sintomas tinham desaparecido e a função cardíaca era normal [3].

Aos 6 meses surgiram nistagmo binocular e tremor dos membros; o fundo ocular e a ressonância magnética cerebral e orbitária eram normais. A criança não tinha polidactilia, défice intelectual nem hipogonadismo [3]. A sequenciação do exoma revelou heterozigotia composta para duas variantes de frameshift no exão 8 de ALMS1: c.4293_4296delCACA p.(His1431Glnfs*40), herdada do pai e já descrita, e c.5492delT p.(Leu1831*), herdada da mãe e nova, ambas classificadas como patogénicas; na nomenclatura MANE correspondem a NM_001378454.1:c.4293_4296del p.(His1431GlnfsTer40) e c.5492del p.(Leu1831Ter) [3, 8]. A Figura 1 do artigo mostra os eletroferogramas do probando e dos pais (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13189838/figure/F1/) [3].

O caso reúne os elementos que tornam a síndrome difícil de reconhecer no lactente: a cardiomiopatia dilatada entre as 3 semanas e os 4 meses, grave mas reversível, como manifestação inaugural; o nistagmo com fundo ocular normal meses depois; e a ausência de obesidade, de surdez e de alterações metabólicas nessa idade [1, 7]. À luz dos critérios por idade, a criança cumpria dois critérios major (cardiomiopatia infantil e nistagmo) antes do teste genético, que confirmou o diagnóstico [1]. Parte da terapêutica usada (imunoglobulina, corticoide, fosfocreatina, frutose-1,6-difosfato) não faz parte das recomendações do consenso, que preconiza a terapêutica padrão da insuficiência cardíaca; o relato não permite atribuir a recuperação a nenhum destes fármacos, porque a recuperação espontânea da cardiomiopatia infantil é a evolução habitual nos sobreviventes [1, 3, 7]. Depois do diagnóstico, a criança tem indicação para a vigilância cardíaca semestral própria dos doentes com história de cardiomiopatia infantil, pelo risco de recidiva, e para o calendário oftalmológico, auditivo e metabólico da secção 11 [1, 7].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

A doença é progressiva e pode causar morte prematura [7]. A mortalidade concentra-se em dois períodos: no primeiro ano, pela cardiomiopatia infantil, cuja letalidade real é desconhecida porque parte dos lactentes morre antes do diagnóstico, e na idade adulta, pela insuficiência cardíaca, renal ou hepática [1, 35]. Segundo a análise da série de 182 doentes, citada num relato de 2026, a insuficiência cardíaca causou cerca de 90% das mortes na infância e a insuficiência cardíaca ou renal cerca de 60% das mortes no adulto; os mesmos autores referem uma esperança de vida média inferior a 50 anos, sem estudo de sobrevida próprio [3, 11]. As fontes consultadas não incluem um estudo de sobrevida atuarial, e o consenso de 2020 refere uma sobrevida mais longa nos últimos anos sem a quantificar [7]. A morte na adolescência por falência multiorgânica após uma gastroenterite aguda, aos 14 anos, e por insuficiência hepática aguda, aos 8 e aos 26 anos, ilustra a variabilidade [2].

A cegueira é praticamente universal antes dos 20 anos, embora uma minoria leia letra ampliada na terceira década, e a surdez progride 10–15 dB por década [1, 7, 27]. A doença renal crónica terminal pode surgir desde a adolescência, e a cirrose na segunda e terceira décadas [1, 7]. A maioria dos jovens atinge a idade adulta com necessidades médicas e psicossociais complexas, e a qualidade de vida melhora com o acesso a serviços especializados [7]. As formas ligeiras, com perda visual lenta e poucas complicações metabólicas, permitem uma vida adulta mais longa e, pelo menos num caso, a reprodução [31, 32].

11.2 Vigilância

A Tabela 11.1 integra o calendário do GeneReviews, baseado nas diretrizes de monitorização da Alström Syndrome International (última modificação em janeiro de 2017), as recomendações do consenso de 2020 e as do PNDS francês de 2019, que fixa uma consulta multidisciplinar sistemática pelo menos anual, mais frequente se houver complicações [10]. As frequências aplicam-se a doentes estáveis e controlados; muitos doentes precisam de avaliações mais frequentes [1, 7].

Tabela 11.1 — Vigilância recomendada

Depois de cada evento clínico (descompensação cardíaca, infeção grave, cirurgia), a reavaliação deve ser antecipada, e a recomendação de monitorização até 24 horas após a recuperação de uma anestesia aplica-se a todas as idades [7]. A transição para os serviços de adultos e o planeamento antecipado de cuidados fazem parte do seguimento [7]. O calendário de 2007 era menos exigente: ERG uma vez, logo que a idade o permitisse, para apoiar o diagnóstico; acuidade e fundo ocular a cada 1–3 anos; eletrocardiograma a cada 1–3 anos e ecocardiograma anual nos assintomáticos, com prova de marcha de 6 minutos anual nos doentes com história de miocardiopatia; provas respiratórias a cada 1–3 anos; audiometria e otoemissões anuais; função renal no início e anual depois dos 14 anos; glicemia em jejum, HbA1c e TSH anuais desde os 3 anos; função gonadal masculina a cada 1–3 anos desde os 12; função vestibular anual na infância; provas hepáticas e lípidos a cada 1–3 anos desde os 3 anos; urina e crescimento a cada 1–3 anos; e exame ortopédico anual [24]. A Tabela 11.1 substitui estes intervalos pelos das fontes posteriores, mais frequentes para o rim e o fígado [1, 7].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Alström é uma ciliopatia autossómica recessiva causada pela perda de função de ALMS1, uma proteína gigante do centrossoma e do corpo basal com funções ciliares e não ciliares. O seu reconhecimento depende da cronologia: nistagmo, fotofobia e hipermetropia nas primeiras semanas, por vezes precedidos de uma miocardiopatia dilatada grave e reversível entre as 3 semanas e os 4 meses; obesidade troncular com hiperfagia nos primeiros anos; surdez neurossensorial coclear depois de um rastreio neonatal normal; resistência à insulina extrema, desproporcionada ao peso, com diabetes tipo 2 desde a infância, hipertrigliceridemia grave e esteatose com fibrose acelerada; e, na adolescência e na idade adulta, miocardiopatia restritiva fibrótica, doença renal crónica primária, hipogonadismo masculino primário e baixa estatura. A inteligência é habitualmente normal e a polidactilia não faz parte do quadro, o que a separa da síndrome de Bardet-Biedl.

O diagnóstico confirma-se pela identificação de duas variantes patogénicas, quase sempre truncantes e concentradas nos exões 8, 10 e 16; a sequenciação deve ser completada pela pesquisa de variantes estruturais quando se encontra uma variante ou nenhuma, e a numeração deve ser referida ao transcrito MANE NM_001378454.1, que difere de NM_015120.4 num codão. Os painéis de retina, de cardiomiopatia, de ciliopatias e de obesidade devem incluir ALMS1, porque o diagnóstico chega muitas vezes por um único órgão.

Não há terapêutica modificadora da doença. O ensaio de fase 3 da setmelanotida não mostrou benefício nos seis doentes com Alström, os resultados do antifibrótico PBI-4050 não foram publicados e a terapia génica não chegou à clínica. O valor do cuidado está na vigilância multidisciplinar estruturada, definida pelo consenso internacional de 2020 e pelo calendário do GeneReviews, e no tratamento padrão e atempado de cada complicação: terapêutica da insuficiência cardíaca baseada na evidência, programas de estilo de vida adaptados à cegueira, metformina, iSGLT2 e agonistas do GLP-1, controlo dos triglicéridos, rastreio da fibrose hepática e das varizes, nefroproteção e transplante, testosterona e levotiroxina, próteses auditivas e implante coclear, reabilitação visual e apoio à surdocegueira. Em França, o PNDS de 2019 organiza o percurso pela filière SENSGENE e pelos centros de referência de genética oftalmológica, com consulta multidisciplinar pelo menos anual e critérios diagnósticos que exigem confirmação bialélica. A anestesia e as infeções respiratórias são momentos de risco, e as glitazonas e o bloqueio múltiplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona exigem prudência.

A investigação recente acrescentou dados sobre a falência gonadal masculina, a possibilidade de gravidez nas formas ligeiras, o espectro de variantes fora da Europa e a resposta aos agonistas incretínicos, mas a evidência terapêutica continua a basear-se em estudos observacionais pequenos. Os dados de Portugal e do Brasil não constam das fontes consultadas, e o registo dos doentes nas redes europeias e nas associações de doentes é o meio para conhecer melhor a história natural e permitir ensaios futuros.

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