Síndrome de Alazami (LARP7)

Nanismo primordial microcefálico de tipo Alazami por perda de função bialélica de LARP7, com a síndrome de Alazami-Yuan (TAF6), a perturbação do neurodesenvolvimento associada a MEPCE e os restantes nanismos primordiais microcefálicos no diagnóstico diferencial

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A síndrome de Alazami é uma doença autossómica recessiva do neurodesenvolvimento e do crescimento, causada por variantes bialélicas de perda de função no gene LARP7, que codifica a chaperona do ácido ribonucleico (ARN) não codificante 7SK. A tabela identifica a entidade principal e as duas entidades que, pelo nome ou pelo mecanismo, se confundem com ela. OMIM designa o catálogo Online Mendelian Inheritance in Man; ORPHA, o código Orphanet; MONDO, a Mondo Disease Ontology; CID, a Classificação Internacional de Doenças; HGNC, o HUGO Gene Nomenclature Committee; ERN, as Redes Europeias de Referência (European Reference Networks).

1. Introdução

1.1. Definição

A síndrome de Alazami define-se, na descrição do Orphanet, como uma forma rara de nanismo primordial, muitas vezes microcefálico, caracterizada por baixa estatura, atraso global do desenvolvimento, DI de grau variável e uma fácies reconhecível: face triangular, fronte proeminente, olhos encovados, orelhas de implantação baixa, nariz largo, hipoplasia malar, boca larga, lábios grossos e dentes espaçados [1]. O termo «nanismo primordial» designa as perturbações em que a restrição do crescimento começa no período pré-natal e persiste depois do nascimento, abrangendo de modo proporcional o corpo e, em grau variável, o crânio [22]. As revisões de 2026 reduzem a definição a uma tríade cardinal — baixa estatura, DI e dismorfia facial — e sublinham que a altura pode variar entre o nanismo primordial (altura inferior a −3,5 DP) e um défice moderado (inferior a −2,5 DP) [5]. A expressão «perturbação do neurodesenvolvimento de herança recessiva com restrição do crescimento» descreve com mais exatidão o espetro publicado do que «nanismo primordial», porque há doentes com crescimento pré-natal normal e alguns adultos com estatura próxima da normal [13, 23].

1.2. Descrição fundadora e primeiros relatos

A primeira associação entre variantes bialélicas de LARP7 e DI surgiu em 2011, no estudo de sequenciação de famílias iranianas consanguíneas de Najmabadi e colaboradores, que incluiu LARP7 entre cinquenta genes novos de DI recessiva; nessa família, dois irmãos com DI grave eram homozigóticos para a variante c.827dup, notada por Wojcik e colaboradores como p.(Lys277GlufsTer7) [24, 25]. A família segregava DI grave e microcefalia, e o estudo não publicou outros dados clínicos; o OMIM regista o alelo com a notação histórica Lys276fs, que corresponde, na normalização atual, a NM_016648.4:c.827dup p.(Lys277GlufsTer7) [4, 6]. O artigo que deu o nome à síndrome foi publicado em 2012 por Anas Alazami, Fowzan Alkuraya e colaboradores do King Faisal Specialist Hospital and Research Center, em Riade: descreveram uma família saudita grande, consanguínea e com vários afetados, com nanismo primordial, DI grave e fácies distinta, e identificaram uma duplicação de sete nucleótidos em homozigotia, NM_016648.4:c.1024_1030dup p.(Thr344LysfsTer9) [6, 9]. A família, originária da província do Sul da Arábia Saudita, contava dez crianças afetadas em três ramos aparentados, todas com parâmetros de crescimento abaixo de −3,5 DP. A análise de ligação genética em seis irmãos afetados delimitou uma região autozigótica de 26,5 Mb em 4q24–q28.2, com LOD multiponto máximo de 4,456, e a variante, situada no exão 8, segregava com a doença e estava ausente de 188 controlos sauditas, de 194 exomas de uma base de dados local e do projeto 1000 Genomas [3, 4, 9]. O trabalho propôs um mecanismo novo de nanismo primordial — a depleção do ARN não codificante 7SK pela perda da sua chaperona — e acrescentou-o às vias já conhecidas (mecânica mitótica, expressão de IGF2, resposta à lesão do ácido desoxirribonucleico, ADN, maquinaria do spliceossoma e licenciamento da replicação) [9].

1.3. Confirmação independente e expansão do fenótipo (2015–2023)

Em 2015 e 2016 surgiram as primeiras confirmações independentes. Hollink e colaboradores descreveram dois doentes identificados por exoma diagnóstico, um neerlandês e um saudita, ambos com variantes de deslocamento do quadro de leitura, e alargaram o espetro ao crescimento apenas moderadamente reduzido [26]. Ling e Sorrentino publicaram em 2016 a primeira doente de ascendência europeia, filha de pais não consanguíneos dos Estados Unidos (EUA), heterozigótica composta para c.213_214dup e c.651_655del, com falência de crescimento grave aos dois anos [27]. Holohan e colaboradores juntaram em 2016 uma família canadiana e a família saudita original para mostrar encurtamento telomérico, introduzindo a componente de manutenção dos telómeros na fisiopatologia [28]. Seguiram-se o caso japonês de Dateki e colaboradores (2018), com crescimento quase normal até aos dois anos, hipospádias e uma revisão de 14 doentes, e a série de duas irmãs argelinas de Imbert-Bouteille e colaboradores (2019), que acrescentou a microcefalia desproporcionalmente ligeira, os movimentos estereotipados de torcer as mãos, a ansiedade e a pele espessada das mãos e pés [13, 29]. Wojcik e colaboradores (2019) diagnosticaram aos 17 meses o doente mais novo até então, descreveram a primeira variante intrónica de splicing e mostraram o valor de uma avaliação formal do desenvolvimento [25]. Entre 2020 e 2023 a síndrome foi descrita em Itália, no Irão, na Índia (incluindo irmãs na quarta e quinta décadas), em Omã (a maior série unicêntrica, com 12 doentes de 8 famílias), em Espanha, na Polónia e na China [23, 30–38].

1.4. Marcos recentes (2023–2026)

Fauntleroy-Love e colaboradores descreveram em 2023 um rapaz norte-americano com défice de resposta à vacina polissacarídica, heterotopia nodular periventricular e enfarte cerebral, e propuseram as primeiras orientações de cuidados multissistémicos [15]. Em 2025 publicaram-se o primeiro caso de dissomia uniparental do cromossoma 4 [8], uma variante missense homozigótica com estudo funcional e uma revisão de 51 doentes [7], e um caso com um único alelo detetado e doença associada concomitante [14]. Em 2026, Sharaf-Eldin e colaboradores descreveram sete doentes egípcios e líbios com anomalias oro-dentárias e sinais de imunodeficiência humoral nos rapazes [5], e Hassan e colaboradores relataram, em outubro, um rapaz emirati com tetralogia de Fallot e um perfil transcriptómico em fibroblastos [12]. A afirmação de Ambrose e colaboradores de que p.(Asp54Val) seria a primeira variante missense descrita não está correta: He e colaboradores tinham publicado em 2022 duas irmãs chinesas heterozigóticas compostas para uma variante sem sentido e para a missense c.1141A>G p.(Lys381Glu) [7, 37]. A formulação exata é que p.(Asp54Val) foi a primeira missense em homozigotia com estudo funcional publicado.

1.5. Nomenclatura e entidades com nomes semelhantes

A síndrome de Alazami (OMIM 615071) não deve ser confundida com a síndrome de Alazami-Yuan (ALYUS; OMIM 617126; ORPHA:694946), causada por variantes em TAF6; o nome partilhado deriva do mesmo autor, mas o gene, o mecanismo e o fenótipo, aproximado da síndrome de Cornelia de Lange, são diferentes [19, 20]. A primeira doente caucasiana é por vezes atribuída a «Ling 2019»; o artigo correspondente é de Ling e Sorrentino, publicado em 2016 no American Journal of Medical Genetics Part A [27]. Os sinónimos «microcephalic primordial dwarfism, Alazami type» e «síndrome Alazami» constam do Orphanet [1]. O Orphanet classifica a doença entre as doenças ósseas raras, por tradição da classificação dos nanismos primordiais, embora o envolvimento esquelético seja ligeiro e inespecífico [1, 2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene LARP7 e a proteína

O gene LARP7 localiza-se em 4q25, tem 13 exões e é expresso em todo o organismo, com expressão máxima no cérebro; o transcrito de referência MANE Select é NM_016648.4, que codifica a proteína NP_057732.2 [5–7]. A proteína pertence à família das proteínas relacionadas com La (LARP). Todas as LARP têm um motivo La N-terminal (LaM) seguido de um primeiro motivo de reconhecimento de ARN (RRM1), conjunto designado «módulo La»; a LARP7 tem, além disso, um segundo motivo RRM C-terminal (RRM2). As coordenadas proteicas indicadas na série de 2026 são 28–111 para o LaM, 120–188 para o RRM1 e 450–545 para o RRM2 [5]. O módulo La reconhece a extremidade 3′ rica em uridinas dos transcritos da ARN polimerase III, e é por essa extremidade que a LARP7 se liga ao ARN 7SK [2, 7].

A proteína foi caracterizada em 2008 por He e colaboradores, que a designaram PIP7S (P-TEFb interaction protein for 7SK stability) e lhe atribuíram 582 aminoácidos. Em células HeLa, quase todo o 7SK nuclear estava associado à PIP7S; a sua redução por ARN de interferência baixou os níveis de 7SK, impediu a montagem do 7SK snRNP e aumentou a expressão, dependente do P-TEFb, de um gene repórter controlado pela repetição terminal longa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (VIH-1). A ligação exigiu os motivos La e RRM da proteína e a cauda 3′ de uridinas do 7SK, o que indica que a LARP7 protege o 7SK da degradação por exonucleases 3′. Ensaios em levedura mostraram depois que a LARP7, tal como a LARP4 e a LARP6, tem atividade de chaperona de ARN centrada no RRM e na sequência imediatamente a jusante, independente da ligação à cauda de uridinas [4].

2.2. O complexo 7SK snRNP e o controlo da elongação transcricional

O ARN 7SK é um pequeno ARN nuclear (snRNA) abundante que, com a LARP7, a enzima MEPCE e as proteínas HEXIM1 ou HEXIM2, forma a ribonucleoproteína 7SK (7SK snRNP) [21]. Este complexo sequestra o fator de elongação transcricional positivo b (P-TEFb), uma cinase dependente de ciclina necessária à ativação da ARN polimerase II, numa forma inativa. Sem a sua libertação, o P-TEFb não fosforila a ARN polimerase II e esta permanece em pausa junto ao promotor; o 7SK funciona assim como travão da passagem à elongação produtiva em muitos genes [2, 7]. A LARP7 é a chaperona constitutiva do 7SK: protege-o da degradação, serve de andaime ao complexo e permanece ligada ao ARN quando o P-TEFb é libertado [5, 7]. O 7SK participa também na transcrição dos genes de snRNA pela ARN polimerase II através do little elongation complex e, segundo o artigo fundador, numa via concorrente de regulação transcricional mediada por HMGA1 [7, 9].

No artigo fundador, a variante p.(Thr344LysfsTer9) eliminou a proteína em imunotransferência e reduziu os níveis de 7SK em linhas linfoblastoides e fibroblastos dos doentes; os níveis de 7SK acompanharam estreitamente os de LARP7 nas linhas celulares estudadas, e a LARP7 mostrou expressão ubíqua no embrião de ratinho [7, 9]. A redução do ARNm de LARP7 nas células dos doentes é compatível com degradação mediada por mutações sem sentido. A relação causal foi testada nos dois sentidos: a reintrodução de LARP7 por um vetor de expressão repôs os níveis de 7SK nos fibroblastos dos doentes, e o silenciamento de LARP7 com dois ARN de interferência diferentes eliminou o 7SK em fibroblastos de controlo; a hibridação in situ em embriões de ratinho de 10,5 dias mostrou expressão em todos os tecidos, mais intensa no cérebro [3, 4, 9]. No doente emirati de 2026, o ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) de LARP7 nos fibroblastos foi cerca de 15% do controlo e não se detetou a proteína completa de cerca de 75 kDa [12]. A perda de função de LARP7 deve, por isso, libertar o P-TEFb do seu travão e alterar a expressão de programas de genes do desenvolvimento.

2.3. Do mecanismo molecular ao fenótipo: modelos experimentais

O paradoxo central da doença é que a perda de um inibidor do P-TEFb, que aumenta a capacidade de elongação transcricional, resulta em menos crescimento. Três linhas de investigação procuram explicá-lo. Em células estaminais embrionárias de ratinho, a redução de Larp7 não aumentou de modo significativo a atividade do P-TEFb, mas reduziu a expressão de Lin28, um regulador positivo do crescimento do organismo, por perda da interação com a poli(A) polimerase Star-PAP que estabiliza o ARNm de Lin28; as células ficaram preparadas para diferenciação precoce, e os autores propõem que um número insuficiente de divisões antes da diferenciação reduza o tamanho corporal [39]. Em 2026, a ablação condicional de Larp7 ou de Hexim1 no cérebro de ratinho reduziu o tamanho e a função do giro denteado do hipocampo no período neonatal; o aumento da atividade do P-TEFb reforçou os programas de autorrenovação dos progenitores neuronais de amplificação transitória e limitou a neurogénese, o que concilia o excesso de P-TEFb com a redução do crescimento de um órgão [40]. Os autores sugerem o reposicionamento de inibidores do P-TEFb como hipótese translacional; trata-se de um resultado pré-clínico, sem estudo em humanos [40]. Um modelo de peixe-zebra larp7−/−, descrito numa pré-publicação sem revisão por pares, mostrou menor comprimento corporal, menor distância interocular, eclosão atrasada, menor locomoção, mais comportamentos de tipo ansioso e mais eventos de splicing aberrante [41].

2.4. Modificação do snRNA U6 e fidelidade do splicing

Hasler e colaboradores mostraram que a LARP7 liga fisicamente o snRNA U6 do spliceossoma a um subconjunto de pequenos ARN nucleolares de caixa C/D que guiam a 2′-O-metilação do U6. Sem LARP7, estas modificações ficaram gravemente comprometidas; o splicing global foi pouco afetado, mas surgiram perturbações do splicing alternativo, e as células de irmãos com síndrome de Alazami mostraram o mesmo defeito de metilação do U6 [10]. A alteração da robustez do splicing é, portanto, um segundo mecanismo plausível, que aproxima a síndrome de outras perturbações do spliceossoma associadas a nanismo primordial, como a RNU4atac-opatia [10, 11].

2.5. Telómeros, telomerase e o modelo de duas componentes

Holohan e colaboradores reduziram estavelmente a LARP7 em células HeLa com três ARN de interferência (redução proteica superior a 90%) e observaram uma redução de 40–80% da atividade da telomerase e encurtamento telomérico progressivo, com diminuição do ARNm completo de TERT e da isoforma −β sem redução do ARNm total [28]. Nos linfócitos da família saudita original e da família canadiana, os telómeros eram curtos nos afetados, nos portadores e também em descendentes não portadores de portadores, com um padrão sugestivo de antecipação (diferença inicial de 560 pares de bases entre duas gerações). No probando canadiano de oito anos, a citometria com hibridação in situ fluorescente mostrou comprimento telomérico inferior ao percentil 10 em todos os leucócitos e inferior ao percentil 1 nas células NK CD57+, e a análise de telómeros individuais deu valores semelhantes aos de um controlo de 28 anos [28]. Os autores propõem um modelo com uma componente telomérica com efeito em heterozigóticos e uma componente do desenvolvimento recessiva; reconhecem, porém, que as anemias ligeiras observadas nos doentes podem ter causa ambiental e que nenhum fenótipo foi suficientemente grave para ser atribuído com segurança a uma telomeropatia [28]. A eritroblastopenia transitória descrita em dois doentes e as anemias limítrofes de outros mantêm esta hipótese em aberto [12, 15].

2.6. Padrão de herança e mecanismos excecionais

A herança é autossómica recessiva em todas as fontes. A maioria dos doentes publicados são homozigóticos e filhos de pais consanguíneos; numa revisão de 53 casos, 45 (85%) eram homozigóticos, 8 (15%) heterozigóticos compostos e 25 (47%) tinham pais consanguíneos [14]. A penetrância é descrita como completa [7]. Os heterozigóticos são clinicamente normais: os pais da família canadiana de Ambrose e colaboradores, ambos portadores de p.(Asp54Val), tinham expressão baixa do ARNm de LARP7 (25,6% e 26% do normal) e eram assintomáticos; os autores admitem contribuições epigenéticas numa família com consanguinidade em duas gerações [7]. O encurtamento telomérico dos portadores descrito por Holohan e colaboradores não tem significado clínico conhecido [28].

Três situações excecionais condicionam o diagnóstico e o aconselhamento. Primeiro, a homozigotia pode resultar de dissomia uniparental: num rapaz francês de pais não consanguíneos, a variante estava ausente no pai, com paternidade confirmada, e a análise de homozigotia dos dados de exoma revelou uma região de perda de heterozigotia de 45 Mb, confirmada por microarray de SNP com quatro regiões de perda de heterozigotia no cromossoma 4, compatível com dissomia uniparental materna [8]. Segundo, em doentes com fenótipo típico pode detetar-se um único alelo: no caso de Thouqan e colaboradores, o exoma identificou apenas uma variante paterna, e os autores propõem dissomia, deleção, variante intrónica profunda ou mosaicismo como explicações do segundo alelo em falta, sem as terem estudado [14]. Esse caso não constitui evidência de herança dominante. Terceiro, a homozigotia em pais sem consanguinidade conhecida, como no rapaz de Fauntleroy-Love e colaboradores, pode refletir consanguinidade remota ou dissomia uniparental, hipóteses que os autores não discutiram [8, 15].

2.7. Espetro de variantes e nomenclatura

A revisão de 2025 contou 24 variantes diferentes antes das duas missense mais recentes: 17 de deslocamento do quadro de leitura, 5 de splicing e 2 grandes deleções [7]. Cerca de 80% das variantes situam-se nos exões 5 a 8 [5]. O mecanismo comum é a introdução de um codão de terminação prematuro com degradação do ARNm mediada por mutações sem sentido (NMD) e perda de função [5, 13]. As variantes foram normalizadas no VariantValidator contra NM_016648.4 e a montagem GRCh38; as que não puderam ser normalizadas mantêm a notação publicada, com essa indicação [6].

Outras variantes citadas na revisão de Hassan e colaboradores — entre elas c.325−2A>G e c.844_871del nas irmãs indianas adultas, c.1689+1G>C na família iraniana de Hosseini, a deleção c.802_1142+267del em irmãos turcos e c.502_552del em três irmãs sauditas — foram usadas apenas como estão escritas nessa tabela [12, 43].

2.8. Variantes missense e classificação

As variantes missense são raras e difíceis de classificar segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), porque o mecanismo dominante é a truncagem. A p.(Asp54Val), no motivo La, foi primeiro classificada como variante de significado incerto (VUS) e reclassificada como provavelmente patogénica depois de modelação tridimensional com AlphaFold2 e de PCR quantitativa (qPCR) que mostrou redução significativa do ARNm de LARP7 no sangue das doentes [7]. Os autores discutem mecanismos possíveis pelos quais uma missense reduz o ARNm — alteração de potenciadores ou silenciadores exónicos do splicing, poliadenilação críptica, alteração da estrutura do ARNm ou efeito transcricional indireto — e reconhecem que não fizeram sequenciação do genoma, pelo que outra variante não detetada em cis não foi excluída [7]. A p.(Phe173Ser), no RRM1, afeta um resíduo conservado em vertebrados e invertebrados, tem frequência de 6,2 × 10⁻⁷ no gnomAD e pontuações REVEL 0,73, MetaRNN 0,97 e CADD 29,2, e permaneceu classificada como VUS [5]. A p.(Lys381Glu), em trans com uma variante sem sentido em duas irmãs chinesas, antecede ambas [37].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo, variabilidade e modificadores

Não há correlação genótipo-fenótipo robusta: a tríade nuclear é comum a todos os tipos de variante, e a gravidade e as manifestações acessórias variam mesmo entre doentes com variantes semelhantes [5]. A variabilidade intrafamiliar é a regra: numa irmandade argelina, uma irmã teve queratocone e comunicação interauricular e a outra convulsões; em irmãos iranianos, só um teve convulsões e marcha instável; em irmãos turcos, um teve estenose pulmonar, diabetes mellitus e alterações retinianas, e o outro convulsões e envolvimento menor [7]. Wojcik e colaboradores colocaram a hipótese de o genótipo composto por uma variante truncante e uma intrónica de splicing, possivelmente com produção residual de proteína, contribuir para o desenvolvimento mais favorável do seu doente, sem o demonstrarem [25]. Vários relatos documentam fenótipos compostos por uma segunda doença genética — surdez por OTOG, síndrome osteo-oto-hepato-entérica por UNC45A, fenilcetonúria — que podem ser tomados por expansão do fenótipo [14, 30, 36].

2.10. Alterações somáticas, doenças alélicas e outros genes do complexo 7SK

Não há doenças alélicas de LARP7 descritas em humanos nas fontes consultadas [2]. Fora da linha germinal, a LARP7 e o 7SK snRNP estão desregulados em tumores, com expressão elevada descrita em tumores do estroma gastrointestinal e em cancro do pulmão de não pequenas células, e a LARP7 comporta-se como supressor tumoral em linhas celulares de cancro da mama e gástrico [2, 32]. Na descrição original da proteína, a sua redução numa linha de células epiteliais mamárias humanas normais desorganizou a diferenciação epitelial e provocou transformação maligna dependente do P-TEFb [4]. Um homem italiano com síndrome de Alazami teve carcinoma papilar da tiroide aos 14 anos, com a variante somática BRAF V600E (notação histórica, = NM_004333.6:c.1799T>A p.(Val600Glu)); os autores levantaram a hipótese de suscetibilidade tumoral, sem demonstração [32]. Um achado germinal em LARP7 não implica, com os dados disponíveis, predisposição oncológica estabelecida [2]. A subunidade MEPCE do mesmo complexo está associada a uma perturbação do neurodesenvolvimento com convulsões, descrita num rapaz com a variante de novo c.1552C>T p.(Arg518Ter): a degradação do ARNm reduziu MEPCE, LARP7 e 7SK, aumentou HEXIM1 e levou a hiperfosforilação da ARN polimerase II, efeitos revertidos in vitro pelo flavopiridol, inibidor do P-TEFb, e pela reexpressão de MEPCE [21]. Uma análise bioinformática por coexpressão sugere relação funcional entre LARP7 e a disquerina (DKC1), sem validação experimental [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

O conhecimento clínico assenta em relatos de casos, pequenas séries familiares e revisões cumulativas da literatura, todas sem seguimento prospetivo. As revisões principais são a de Dateki e colaboradores (14 doentes publicados até 2018), a de Ambrose e colaboradores (51 doentes até 2025), a de Thouqan e colaboradores (53 doentes até 2025) e a de Hassan e colaboradores (60 doentes até 2026, incluindo o seu caso) [7, 12–14]. As revisões sobrepõem-se, porque recontam os mesmos doentes, e diferem no denominador: Dateki e Thouqan contam apenas os doentes em que o sinal foi descrito, enquanto Hassan inclui no denominador os doentes sem informação, o que subestima as frequências [12]. As frequências do Orphanet são categorias anotadas a partir de cerca de dez casos ou famílias e não são percentagens de coorte [1]. Nenhuma série distingue de modo sistemático a história natural da evolução sob intervenção, porque não existe tratamento modificador e as intervenções descritas são de reabilitação e suporte.

A tabela reúne apenas os sinais com dado em pelo menos duas fontes; CIA designa comunicação interauricular. As diferenças entre colunas refletem sobretudo o método de contagem e não mudança do fenótipo ao longo do tempo.

3.2. Crescimento

A restrição do crescimento é o sinal somático mais constante, mas o seu início e a sua gravidade variam. Parte dos doentes tem RCIU documentada — as irmãs canadianas de Ambrose e colaboradores nasceram com peso inferior ao percentil 3 depois de gravidezes com pré-eclâmpsia, e o rapaz de Thouqan e colaboradores nasceu às 36 semanas com 1460 g (−2,89 DP), 42 cm (−2,94 DP) e perímetro cefálico (PC) de 28 cm (−2,87 DP) [7, 14]. Noutros, o crescimento pré-natal é normal: o rapaz canadiano de Ambrose nasceu no percentil 50, o rapaz japonês de Dateki nasceu às 38 semanas com 46 cm (−1,3 DP) e 2,44 kg (−1,1 DP) e media 80,6 cm (−1,14 DP) aos dois anos, e uma das irmãs indianas adultas não tinha baixa estatura [7, 13, 23]. Na família fundadora, todos os afetados tinham parâmetros de crescimento abaixo de −3,5 DP, e a primeira doente de ascendência europeia tinha estatura de −4 DP aos dois anos, com falência de crescimento [3, 27]. Depois do nascimento, a altura situou-se entre −2,5 e −10,5 DP na revisão de 2018, com exemplos de 129 cm aos 22 anos (−10,5 DP) e 138 cm aos 20 anos (−9,7 DP) [13]. Na série egípcia e líbia de sete doentes entre os 2 e os 15 anos, a altura variou entre −2,9 e −6,4 DP e o peso entre −1,7 e −5,7 DP, com início reconhecido entre os 6 meses e o primeiro ano [5]. A falência de crescimento do lactente associa-se muitas vezes a dificuldades alimentares graves: o doente de Fauntleroy-Love e colaboradores tinha −4,91 DP de comprimento e −3,03 DP de peso aos 20 meses, com malnutrição grave e disfagia orofaríngea que levaram a gastrostomia [15]. Os doseamentos de hormona de crescimento (GH) aleatória e de fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) foram normais nos lactentes em que se fizeram [15, 25].

3.3. Microcefalia

A microcefalia é frequente mas habitualmente ligeira e desproporcionalmente menor do que a restrição de estatura, ao contrário do MOPD II e da síndrome de Seckel [1, 29]. Na revisão de Imbert-Bouteille e colaboradores, que juntou às duas irmãs argelinas 15 doentes já publicados, 11 de 14 doentes com dados tinham microcefalia desproporcionalmente ligeira, com a estatura mais afetada do que o PC [3, 29]. Na série de 2026, 4 de 7 doentes tinham microcefalia, com PC entre −1,1 e −3,67 DP [5]; o lactente de Wojcik e colaboradores tinha PC no percentil 49 aos 5 meses e no percentil 80 aos 2 anos [25]; as irmãs indianas adultas não eram microcefálicas [23]. No extremo grave, o rapaz de Thouqan e colaboradores tinha PC de −9,03 DP aos 11 meses, num quadro com uma segunda doença genética concomitante [14].

3.4. Fácies e pele

A fácies é o principal elemento de reconhecimento clínico: face triangular, por vezes longa, com fronte alta ou proeminente, olhos encovados, fendas palpebrais curtas ou estreitas, sobrancelhas escassas, hipoplasia malar e do andar médio, orelhas de implantação baixa, raiz nasal larga com ponta bulbosa e asas hipoplásicas, filtro curto, boca larga com lábios grossos e dentes espaçados [1, 13]. Na série de 2026, todos os sete doentes tinham mento pontiagudo e proeminente, olhos encovados, raiz nasal larga, asas nasais hipoplásicas, orelhas baixas e fronte alta; quatro tinham face longa, e a macrostomia surgiu só em dois [5]. Imbert-Bouteille e colaboradores descreveram pele espessada das mãos e pés, e o Orphanet anota cutis marmorata e pele espessada como frequentes [1, 29]. A frequência deste sinal difere muito entre revisões: 11 de 14 na de Imbert-Bouteille e colaboradores, 4 de 12 na de Dateki e colaboradores e 9 de 60 na de Hassan e colaboradores, que conta no denominador os doentes sem informação; a divergência reflete sobretudo a forma de registo do sinal em relatos retrospetivos [3, 12, 13]. Na família fundadora, os traços faciais constantes foram a hipoplasia malar, os olhos encovados, o nariz largo, o filtro curto e a macrostomia [3, 9]. Há relatos isolados de escleróticas azul-acinzentadas, hiperqueratose, mancha café com leite e obesidade troncular com acne [12, 13].

3.5. Neurodesenvolvimento, linguagem e comportamento

Todos os doentes publicados têm atraso global do desenvolvimento e DI [14]. O grau é habitualmente moderado a grave: na série de 2026, a DI foi grave em 2 doentes (quociente de inteligência, QI, 33 e 34) e moderada em 5 (QI 41–49), a fala estava ausente num, limitada a letras noutro e a poucas palavras nos restantes, e a marcha independente surgiu entre 1 ano e 4 meses e 3 anos e 4 meses [5]. Na família de Imbert-Bouteille, as doentes de 22 e 26 anos não tinham palavras [25]. No outro extremo, o rapaz japonês tinha QI total de 67 aos dois anos e o lactente de Wojcik e colaboradores andou aos 14 meses, com cognição limítrofe na escala Bayley-III aos 22 meses (equivalente a 15 meses), linguagem muito abaixo do esperado (recetiva de 13 meses e expressiva de 7 meses) e funcionamento adaptativo limítrofe na escala Vineland-3 [13, 25]. Os doentes canadianos de Ambrose e colaboradores adquiriram as etapas motoras e a linguagem inicial no primeiro ano a ano e meio e só depois revelaram atraso global, um padrão a registar na anamnese [7].

O comportamento é parte do fenótipo. Descrevem-se ansiedade, incluindo a ruídos fortes, hipersensibilidade sensorial, agressividade, hiperatividade, perturbação obsessivo-compulsiva, maneirismos repetitivos e movimentos estereotipados de torcer as mãos [5, 7, 25, 29]. Na revisão de 2019, o torcer das mãos e a ansiedade grave surgiram cada um em 2 de 5 doentes com dados [3, 29]. A doente norte-americana de Ling e Sorrentino tinha, aos dois anos, movimentos involuntários das mãos, linguagem pobre, equilíbrio precário com marcha de base alargada, hipersensibilidade ao toque e ao som e ansiedade referida pelos pais, com imagem cerebral normal [3, 27]. Na série de 2026, 6 de 7 doentes tinham traços autistas, 4 nervosismo, 3 hiperatividade e 2 insónia; o rapaz canadiano de Ambrose tem diagnóstico de perturbação do espetro do autismo, perturbação de hiperatividade e défice de atenção e ansiedade [5, 7]. O Orphanet anota automutilação e alterações do comportamento alimentar e do sono [1]. O lactente de Wojcik e colaboradores, sociável e com vinculação preservada, comunicava por gestos, alguns sinais e contacto ocular [25].

3.6. Sistema nervoso central, convulsões e acidente vascular cerebral

A ressonância magnética (RM) cerebral pode ser normal. Os achados descritos incluem corpo caloso fino (nos sete doentes da série de 2026 e no lactente de Wojcik), padrão folial desorganizado dos hemisférios cerebelosos, espessamento cortical insular e frontal anterior unilateral na família fundadora, hipersinal da substância branca periventricular, agenesia do corpo caloso com ausência do septo pelúcido, malformação de Chiari tipo 1 com angioma venoso, atraso ligeiro da mielinização e heterotopia nodular periventricular [5, 15, 25]. Estas atribuições a doentes concretos vêm das revisões de Sharaf-Eldin e de Fauntleroy-Love e colaboradores. Na família fundadora, a RM foi feita em dois doentes: num quase sem alterações e no outro com o espessamento cortical insular e frontal anterior unilateral ligeiro [3, 9]. As convulsões ocorrem em cerca de 10% dos doentes publicados, incluindo convulsões febris isoladas, e não ocorreram em nenhum dos sete doentes da série de 2026 [5, 7]. O primeiro acidente vascular cerebral (AVC) publicado foi um enfarte frontal anterior esquerdo durante uma meningite por Haemophilus influenzae num rapaz com fator V de Leiden em heterozigotia e lipoproteína(a) elevada, uma combinação de causas que os autores consideram contributiva [15]. O tónus pode estar diminuído no eixo, aumentado nos membros ou associado a hiper-reflexia [5, 7].

3.7. Coração

Cerca de um terço dos doentes publicados tem cardiopatia, segundo a revisão de 2025, que não indica denominador explícito; a tabela de 2026 conta 13 defeitos septais em 60 doentes (21%), com a subestimação já referida [7, 12]. Os defeitos descritos são comunicação interauricular, comunicação interventricular, estenose pulmonar valvar e das artérias pulmonares, espessamento do septo interventricular, não compactação do ventrículo esquerdo, válvula aórtica bicomissural não estenótica com ventrículo esquerdo dilatado e, num rapaz emirati, tetralogia de Fallot clássica com estenose pulmonar valvar, subvalvar e supravalvar e estenose ostial da artéria pulmonar esquerda [7, 12, 28]. Na série de 2026 o exame cardíaco foi normal nos sete doentes [5]. Em modelos experimentais, a perda de LARP7 aumenta a transição endotélio-mesênquima nas almofadas endocárdicas, um mecanismo plausível dos defeitos valvulares e septais [15].

3.8. Esqueleto e membros

O envolvimento esquelético é ligeiro e inespecífico, não uma displasia óssea [2]. Descrevem-se escoliose ou cifoescoliose, lordose lombar e assimetria sagrada, contraturas, alterações epifisárias das falanges proximais, idade óssea avançada (+2 DP num lactente), calote craniana grande, aumento da espessura cortical, vértebras altas com discos pequenos, ossos longos delgados, tendão de Aquiles curto, aracnodactilia (5 de 7 doentes na série de 2026), clinodactilia, polegar aduzido, pé boto, sindactilia e sobreposição dos dedos dos pés [5, 7, 13, 15, 25, 31]. A escoliose foi frequente na literatura (4 de 13 doentes com dados na revisão de 2019) e ausente na série egípcia e líbia [3, 5, 29]. Na família fundadora, a escoliose e as alterações epifisárias ligeiras das falanges proximais foram inconstantes, sem displasia definida e com idade óssea concordante com a idade cronológica [3, 9].

3.9. Região oro-dentária

A série de 2026 é a primeira a examinar sistematicamente a cavidade oral: pré-maxila proeminente e lábio superior fino em 7 de 7 doentes, palato em ogiva em 6, mordida aberta anterior em 5 (a discussão do artigo refere seis, mas a tabela, usada aqui, mostra cinco), hipoplasia ou hipocalcificação do esmalte em 5, retrognatia num e dentes espaçados e mal posicionados em dois [5]. O apinhamento dentário foi descrito nas irmãs indianas, e um relato de 2025 descreve a gestão dentária multidisciplinar de um doente com má oclusão [23, 44]. O papel da LARP7 na formação do esmalte não é conhecido [5].

3.10. Rim e aparelho genital

As anomalias génito-renais descritas incluem rins pequenos, rim ectópico, hidronefrose bilateral, obstrução da junção pieloureteral, litíase ureteral, estenose da artéria renal e pré-hipertensão [5, 12, 15, 28]. Um relato de 2026, lido apenas no título, apresenta a nefrolitíase como achado novo [45]. Nos rapazes, criptorquidia, micropénis, hipospádias e pénis embutido [5, 13, 15]. Na série omanense de 12 doentes, as anomalias génito-renais foram uma das expansões do fenótipo [34].

3.11. Imunidade e hematologia

A imunodeficiência humoral é a manifestação mais recentemente proposta. Antes de 2026 estavam descritos dois rapazes: um com otites de repetição e infeções respiratórias e o rapaz de Fauntleroy-Love e colaboradores, com mais de dez otites, meningite por H. influenzae e ausência de resposta adequada à vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente quatro semanas após a administração, com subpopulações linfocitárias, imunoglobulinas, resposta ao toxoide tetânico e complemento hemolítico total (CH50) normais [5, 15]. Na série de 2026, os três rapazes tinham infeções recorrentes do ouvido, da pele ou respiratórias e cumpriam 3, 4 e 6 dos dez sinais de alerta de imunodeficiência primária, enquanto as quatro raparigas cumpriam 0 ou 1; as contagens de linfócitos eram normais, salvo alterações ligeiras de CD8 em três doentes, e as imunoglobulinas séricas eram normais [5]. Depois de uma dose de vacina polissacarídica 23-valente, com serologia antes e um mês depois, a rapariga testada respondeu e o rapaz não teve resposta detetável, o que configura um defeito funcional de produção de anticorpos contra polissacáridos [5]. Os autores propõem que o défice seja uma característica subvalorizada e possivelmente de predomínio masculino, hipótese que assenta em cinco rapazes com sinais de alerta e dois com défice de resposta comprovado [5, 15].

No plano hematológico, descreveram-se eritroblastopenia transitória da infância em dois doentes (um com hemoglobina de 6,8 g/dL), anemia microcítica em vários membros da família saudita e anemia limítrofe no rapaz canadiano, sem sinais de disqueratose congénita [12, 15, 28].

3.12. Órgãos dos sentidos

A hipoacusia, de condução ou neurossensorial, e a otite média recorrente foram descritas em menos de dez doentes, e dois dos três doentes canadianos de Ambrose tinham perda auditiva, um com prótese [7]. A surdez neurossensorial profunda pode resultar de uma segunda doença genética, como a variante de OTOG no doente italiano de Palumbo e colaboradores [30]. As anomalias oculares incluem estrabismo, queratocone, buftalmia unilateral, microftalmia com microcórnea, miopia, cataratas bilaterais e alterações retinianas [7, 12, 23]. A série omanense acrescentou anomalias oftalmológicas ao fenótipo [34].

3.13. Aparelho digestivo, alimentação e sono

As dificuldades alimentares do lactente — aspiração, disfagia orofaríngea, necessidade de sonda nasogástrica ou gastrostomia — foram descritas em vários doentes [12, 15, 25]. A doença de refluxo gastroesofágico e a obstipação surgem em relatos isolados [7]. A apneia obstrutiva do sono foi tratada por adenoidectomia e supraglotoplastia aos 11 meses num doente, e a fragmentação do sono foi documentada por polissonografia noutro [7, 15].

3.14. Sistema endócrino

Estão descritos hipertiroidismo em dois doentes, um da série omanense e uma rapariga jordana, carcinoma papilar da tiroide num homem italiano e, num resumo de congresso de 2026 lido apenas no título, hipotiroidismo [12, 32, 42, 46]. Na família do rapaz emirati houve carcinoma da tiroide em dois parentes, sem relação causal estabelecida [12]. A diabetes mellitus foi descrita num irmão turco e a hipercolesterolemia num doente iraniano [7, 12].

3.15. Idade adulta e história natural

A esperança de vida não é conhecida e os doentes chegam pelo menos à idade adulta jovem [5]. Os mais velhos publicados são as irmãs indianas na quarta e quinta décadas (42 e 44 anos segundo a tabela de 2026), sem microcefalia e uma delas sem baixa estatura, e três irmãs sauditas entre os 20 e os 26 anos [12, 23]. As doentes adultas da família de Imbert-Bouteille não tinham linguagem verbal [25]. A maioria precisa de ajuda variável nas atividades diárias; a autonomia depende do grau de DI, do atraso da linguagem e do défice motor [5]. Não há dados longitudinais sobre a evolução da escoliose, da função renal, da cardiopatia ou da imunidade na idade adulta nas fontes consultadas.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A síndrome de Alazami raramente é suspeitada antes do teste genético: todos os doentes publicados foram diagnosticados por sequenciação de nova geração, em regra pelo exoma, e não por suspeita clínica dirigida, porque a doença é rara e o fenótipo se sobrepõe ao de muitas perturbações do neurodesenvolvimento [5, 34]. A suspeita clínica tem, ainda assim, valor para orientar a análise dos dados genómicos e para reconhecer as manifestações associadas. A combinação que deve levar a considerar a síndrome é a de restrição de crescimento de início pré ou pós-natal com atraso global do desenvolvimento e uma fácies triangular com fronte alta, olhos encovados, hipoplasia malar, nariz largo, filtro curto e boca larga, sobretudo quando a microcefalia é ligeira em relação ao défice de estatura [5, 13, 29].

4.2. Sinais de alerta e de urgência num doente diagnosticado

Num doente com diagnóstico estabelecido, alguns sinais exigem avaliação dirigida e por vezes urgente. As infeções de repetição do ouvido, da pele ou respiratórias, uma infeção bacteriana invasiva ou uma resposta vacinal fraca justificam estudo da imunidade humoral, em particular nos rapazes [5, 15]. Um défice neurológico focal agudo, sobretudo no contexto de meningite, deve ser tratado como possível AVC, e os pais devem conhecer os sinais de AVC e de convulsão [15]. A tosse durante as refeições, as pneumonias de aspiração ou a perda ponderal sugerem disfagia; o ressonar, as pausas respiratórias e o sono agitado sugerem apneia obstrutiva do sono, que tem implicações para a sedação e a anestesia [1, 15]. A palidez marcada pode corresponder a eritroblastopenia transitória [15]. A perda de competências adquiridas não foi descrita nas fontes consultadas (o rapaz canadiano de Holohan e colaboradores tinha atraso sem regressão) e justifica procurar outra causa [28].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a síndrome de Alazami. A coexistência com fenilcetonúria num rapaz polaco tratado desde o rastreio neonatal, com bom controlo metabólico e DI inexplicada, mostra que um diagnóstico obtido no rastreio não exclui uma segunda doença monogénica quando o fenótipo não corresponde ao esperado [36].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais nem consenso diagnóstico; o diagnóstico é molecular e exige variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em LARP7 num doente com fenótipo compatível [1, 2]. Não há biomarcadores bioquímicos específicos. Os doseamentos de GH, IGF-1, função tiroideia, prolactina e cortisol foram normais nos lactentes em que se fizeram e servem para excluir outras causas de baixa estatura [15, 25].

5.2. Avaliação clínica e investigação inicial

O consenso internacional sobre crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIG) recomenda, numa criança PIG com baixa estatura persistente, a avaliação endócrina com tiroxina, hormona estimulante da tiroide e IGF-1 (com ou sem IGFBP-3), e reserva o teste de estimulação da GH para a suspeita de défice; recomenda também referenciar a genética clínica quando há dismorfias, malformações, microcefalia, atraso do desenvolvimento, DI ou sinais de displasia esquelética (força A+++), e propor teste genético quando a baixa estatura persiste sem causa identificada (A++) [16]. A avaliação de um doente com suspeita de síndrome de Alazami inclui ainda a medição seriada do crescimento e do PC em curvas de referência, a avaliação do desenvolvimento e cognitiva, ecocardiograma e eletrocardiograma, radiografia da coluna se houver suspeita de escoliose, RM cerebral, exame oro-dentário e, se a história infecciosa o justificar, imunoglobulinas, subpopulações linfocitárias e resposta de anticorpos a antigénios proteicos e polissacarídicos [2, 15]. Não existe biomarcador bioquímico: na família fundadora, os aminoácidos plasmáticos, as acilcarnitinas, os ácidos orgânicos urinários, os ácidos gordos de cadeia muito longa, o hemograma e os perfis renal e ósseo foram normais, pelo que a investigação metabólica serve apenas para excluir outros diagnósticos [3, 9].

5.3. Testes genéticos e ordem de utilização

O teste de primeira linha é a sequenciação de exoma, de preferência em trio, ou um painel alargado de DI, autismo ou baixa estatura sindrómica que inclua LARP7 [5, 7]. Nas séries publicadas, o exoma em trio permitiu o diagnóstico aos 17 meses e excluiu outras causas sugeridas pela clínica, como a síndrome de Smith-Lemli-Opitz [25, 31]. Para o grupo dos nanismos primordiais, o GeneReviews considera o painel multigénico a via mais provável de identificar a causa limitando as VUS, com conteúdo e sensibilidade variáveis entre laboratórios [11]. O microarray cromossómico, frequentemente pedido em primeiro lugar perante DI, foi normal nos doentes com síndrome de Alazami em que se fez, e não deteta variantes pontuais [7, 25].

5.4. Limites dos testes

Não existe estimativa publicada da sensibilidade clínica do exoma ou dos painéis para a síndrome. Os mecanismos documentados que podem escapar a uma análise convencional são as grandes deleções intragénicas (2 das 24 variantes conhecidas em 2025, como c.802_1142+267del), que exigem análise de CNV ou amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA); as variantes intrónicas de splicing fora das posições canónicas, como c.646+5G>C; a dissomia uniparental, detetável pela análise de regiões de homozigotia nos dados de exoma ou por microarray de SNP; e o segundo alelo não identificado, como no caso com variante única [7, 8, 12, 14, 25]. Um resultado negativo num painel sem análise de CNV não exclui o diagnóstico. Perante uma única variante truncante em LARP7 num doente com fenótipo típico, o passo seguinte é procurar o segundo alelo por análise de CNV, microarray de SNP, MLPA, sequenciação do genoma e, quando disponível, estudo do ARN [8, 14]. A homozigotia num doente de pais não consanguíneos justifica o estudo dos pais para confirmar a origem biparental [8].

5.5. Variantes de significado incerto e prova funcional

As variantes missense exigem prova adicional. No caso de p.(Asp54Val), a reclassificação de VUS para provavelmente patogénica apoiou-se na segregação em duas irmãs homozigóticas com pais heterozigóticos, na modelação estrutural e na qPCR do ARNm de LARP7 no sangue, que mostrou redução significativa nos homozigóticos face aos controlos [7]. Os estudos de expressão em fibroblastos (ARNm e imunotransferência da proteína de cerca de 75 kDa) são outra via de prova funcional [9, 12]. A p.(Phe173Ser) mantém-se VUS, apesar das previsões computacionais concordantes, por falta de estudo funcional [5].

5.6. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_016648.4), a notação HGVS de ADN e de proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e os resultados da segregação parental. Os critérios mais usados nas séries recentes foram PVS1 (variante nula num gene em que a perda de função causa doença), PM2 (ausência ou raridade extrema nas bases populacionais) e PP3 (previsões computacionais concordantes) [5]. As variantes publicadas noutros transcritos, como NM_001267039 ou NM_015454, devem ser convertidas para o transcrito MANE para comparação com a literatura [6, 13, 30].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois da identificação das duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação para doença monogénica (PGT-M) são possíveis; um programa de PGT-M por sequenciação de Sanger no Curdistão iraquiano incluiu a síndrome de Alazami como indicação num ciclo, entre 47 ciclos e 295 embriões estudados [47]. A ecografia não permite um diagnóstico específico: a RCIU, quando presente, surge no terceiro trimestre, e muitos doentes têm crescimento pré-natal normal [7, 13].

5.8. Algoritmo proposto

Este algoritmo é uma síntese das práticas descritas nas séries e no consenso PIG, não uma recomendação validada.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Lógica do diferencial

O diferencial organiza-se em três grupos: os nanismos primordiais microcefálicos, em que a restrição do crescimento e a microcefalia são extremas (ambas abaixo de −4 DP na definição do GeneReviews); as síndromes de baixa estatura de início pré-natal com DI e dismorfia facial; e as entidades com nome ou mecanismo próximos [11, 16, 22]. Na síndrome de Alazami, três traços ajudam a separá-la do primeiro grupo: a microcefalia é ligeira ou ausente em relação ao défice de estatura; a DI é habitualmente moderada a grave, ao passo que no MOPD II a inteligência é normal ou pouco reduzida; e o esqueleto mostra alterações ligeiras e inespecíficas, sem a displasia do MOPD I e II [2, 29, 48]. A LARP7 não consta da tabela de diferencial do capítulo GeneReviews sobre o MOPD II nem das tabelas de perturbações monogénicas do consenso PIG, o que reforça a necessidade de usar painéis amplos ou o exoma [11, 16].

6.2. Tabela de diferencial

6.3. Diferenciais principais em prosa

O MOPD II é o nanismo primordial microcefálico mais comum e o diferencial clássico. A distinção é sobretudo quantitativa e cognitiva: no MOPD II o peso ao nascer ronda −4 DP, a altura e o PC atingem −8 a −10 DP e a altura adulta fica abaixo de 100 cm, mas a inteligência é normal ou pouco reduzida; existe risco de moyamoya e de aneurismas cerebrais e de insulinorresistência [22, 48]. Na síndrome de Alazami a restrição de estatura pode ser tão grave, mas a microcefalia é proporcionalmente menor e a DI é a regra [13, 29]. O MOPD I/III, expressão grave da RNU4atac-opatia, distingue-se pela malformação cerebral grave, pelas contraturas, pela displasia óssea e pela mortalidade precoce, e partilha com a síndrome de Alazami a perturbação de um snRNA do spliceossoma [10, 48]. A síndrome de Seckel tem microcefalia desproporcionada e um perfil facial de nariz proeminente e fronte fugidia, diferente da face triangular de nariz largo [22, 48]. A síndrome de Meier-Gorlin distingue-se pela tríade microtia, hipoplasia das rótulas e baixa estatura, com inteligência habitualmente normal [22].

Entre as síndromes de baixa estatura com DI, a síndrome de Floating-Harbor é o diferencial facial mais próximo, pela face triangular, olhos encovados, nariz bulboso e filtro curto; o padrão de herança autossómico dominante ajuda a separá-la [16]. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz foi a primeira hipótese clínica em dois irmãos italianos com sindactilia dos dedos dos pés que vieram a ter síndrome de Alazami; o doseamento do 7-desidrocolesterol separa as duas entidades [31]. Nas doenças da reparação do ADN (Bloom, anemia de Fanconi, Nijmegen, LIG4, XRCC4), o diagnóstico diferencial tem consequência terapêutica imediata, porque o consenso PIG desaconselha ou contraindica a GH nestas doenças com predisposição oncológica [16].

6.4. Fenótipos compostos

Num doente com síndrome de Alazami confirmada, achados atípicos podem resultar de uma segunda doença genética, sobretudo em famílias consanguíneas: surdez profunda por OTOG [30], síndrome osteo-oto-hepato-entérica por UNC45A com colestase, diarreia e surdez [14], fenilcetonúria [36], e estados de portador ou fatores de risco como a heterozigotia para G6PC e o fator V de Leiden [15]. No caso de Thouqan e colaboradores, os próprios autores referem que os pais e uma irmã saudável têm as variantes de UNC45A, pelo que a causalidade dessa segunda doença não está demonstrada no artigo [14]. A avaliação de cada achado novo deve considerar esta possibilidade antes de o atribuir à LARP7.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e nível de evidência

Não existe tratamento modificador da doença, nem ensaio clínico, consenso formal ou capítulo GeneReviews; a evidência disponível é a de relatos e séries de casos [2, 5]. A gestão é multidisciplinar, orientada pelas manifestações de cada doente e mantida ao longo da vida [5]. A única proposta estruturada de cuidados é a tabela de orientações publicada por Fauntleroy-Love e colaboradores em 2023, elaborada por um grupo de autores a partir de um caso e da revisão da literatura; tem o valor de opinião de peritos e não de diretriz [15]. As séries posteriores acrescentaram a recomendação de ecocardiograma basal em todos os doentes e de avaliação imunológica sistemática [5, 12]. A abordagem do crescimento apoia-se, por extrapolação declarada, no consenso internacional de 2023 sobre crianças nascidas PIG, que não menciona a síndrome de Alazami [16]. Os fármacos referidos a seguir não têm indicação nem estudo na síndrome; as doses provêm das diretrizes da condição análoga ou dos rótulos oficiais, com a fonte e a extrapolação explícitas.

7.2. Nutrição e alimentação

A falência de crescimento do lactente associa-se muitas vezes a dificuldades alimentares, aspiração e disfagia orofaríngea. A proposta de 2023 recomenda vigiar a alimentação, pedir estudo da deglutição perante má progressão ponderal ou suspeita de aspiração, procurar sinais de malnutrição e envolver um nutricionista [15]. Os doentes descritos precisaram de fórmula espessada, sonda nasogástrica prolongada ou gastrostomia [12, 15, 25]. No MOPD II, o GeneReviews desaconselha a suplementação nutricional excessiva do lactente, porque não normaliza o crescimento de uma restrição de origem primordial; nas fontes consultadas não há dados equivalentes para a síndrome de Alazami, e o princípio aplica-se apenas por analogia, mantendo o objetivo de corrigir a malnutrição documentada [11].

7.3. Hormona de crescimento (somatropina)

Nenhum doente com síndrome de Alazami tratado com hormona de crescimento foi encontrado nas fontes consultadas; a ausência de estudo não demonstra ineficácia. Nos lactentes estudados, a GH aleatória e o IGF-1 foram normais, o que não sugere défice de GH [15, 25]. Um relato jordano de 2024 refere «monitorização do crescimento e terapêutica» com melhoria da altura, do peso e da comunicação em três meses, mas não identifica o tratamento no texto acessível e não tem controlo, pelo que não constitui evidência de eficácia [42].

Três ordens de argumentos devem ser ponderadas antes de propor somatropina. A favor de uma tentativa individual: muitos doentes nascem PIG e mantêm baixa estatura persistente, a situação em que o consenso PIG recomenda GH aos 3–4 anos depois de excluídas outras causas (força A+++) [16]. Contra: os critérios clássicos de tratamento das crianças PIG excluem as síndromes dismórficas, com exceção da síndrome de Silver-Russell; no MOPD II, nanismo primordial de outro mecanismo, a GH sem défice demonstrado não foi útil e pode contribuir para morbilidade; e o consenso desaconselha a GH nas doenças genéticas com predisposição oncológica, como as síndromes de quebra cromossómica e de reparação do ADN (A+++) [11, 16, 48]. Incerteza específica: a LARP7 comporta-se como supressor tumoral em linhas celulares e há um carcinoma papilar da tiroide num doente, sem demonstração de predisposição oncológica germinal [2, 32]. Uma decisão de tratamento é, por isso, individual, partilhada com a família e conduzida por endocrinologia pediátrica, com os limites de resposta definidos antes de começar.

Quando a GH for proposta, a dose de referência é a do consenso PIG; os rótulos da FDA e da EMA citam-se como comparação. A tabela resume as três fontes.

[16, 49, 50]

O seguimento sob GH, segundo o consenso, não deve ajustar a dose apenas pelo IGF-1; o IGF-1 mede-se aos 3–6 meses e depois anualmente, a tiroxina livre e a hormona estimulante da tiroide anualmente, e a idade óssea por volta dos 8 anos e a partir da puberdade, não todos os anos na fase pré-pubertária [16]. O tratamento suspende-se quando o crescimento é inferior a 1 cm em 6 meses com epífises fechadas, ou por falta de adesão ou de resposta; o RCM europeu acrescenta a suspensão após o primeiro ano se a velocidade de crescimento for inferior a +1 DP e quando a velocidade é inferior a 2 cm/ano com idade óssea superior a 14 anos nas raparigas ou 16 anos nos rapazes [16, 50]. A somatropina está contraindicada na presença de qualquer atividade tumoral e com epífises fechadas, e o RCM refere aumento do risco de segunda neoplasia em sobreviventes de cancro tratados [50]. Num doente com síndrome de Alazami sob GH, a vigilância clínica da tiroide justifica-se pela ocorrência de doença tiroideia na síndrome [12, 32]. O consenso propõe ainda, em crianças PIG sob GH com altura adulta prevista inferior a −2,5 DP no início da puberdade, a associação de um análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas durante dois anos, com ganho médio de 6,6 cm (A++); esta associação não foi estudada na síndrome de Alazami [16].

7.4. Imunodeficiência humoral

A avaliação imunológica deve fazer-se perante infeções de repetição, infeção bacteriana invasiva ou resposta vacinal fraca, e Sharaf-Eldin e colaboradores propõem que se faça de modo sistemático em todos os novos doentes [5]. A proposta de 2023 inclui hemograma com contagem diferencial, subpopulações linfocitárias com fenotipagem T e B, IgG, IgA, IgM e IgE, e títulos de anticorpos contra o tétano e o pneumococo, com vigilância das infeções e da resposta vacinal [15]. Os doentes descritos tinham imunoglobulinas totais normais, pelo que o défice só se revela pela resposta a antigénios polissacarídicos [5, 15]. O calendário de vacinas conjugadas contra H. influenzae tipo b e pneumococo deve estar completo: o rapaz que teve meningite tinha recebido apenas duas das quatro doses de cada série [15].

O teste de resposta à vacina polissacarídica usa a vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente (Pneumovax 23®), aprovada pela FDA para pessoas com 50 ou mais anos e para pessoas com 2 ou mais anos em risco aumentado de doença pneumocócica, numa dose única de 0,5 mL por via intramuscular ou subcutânea; está contraindicada após anafilaxia a um dos componentes [51]. Este uso diagnóstico distingue-se da prevenção: nas crianças e adolescentes de risco, a recomendação da HAS validada a 23 de julho de 2026 prevê o VPC20 em dose única dos 15 meses aos 18 anos e abandona o VPP23, enquanto o CDC recomenda PCV15 ou PCV20 dos 2 aos 18 anos, com PCV20 ou PPSV23 pelo menos 8 semanas depois de uma série completa sem PCV20 [52, 53]. Nas séries, a serologia foi colhida antes e quatro semanas a um mês depois da vacina [5, 15]. O RCM europeu do Hizentra® define a falência específica de anticorpos comprovada como a incapacidade de obter pelo menos uma duplicação dos títulos de IgG contra antigénios pneumocócicos polissacarídicos e polipeptídicos [54].

A imunoglobulina humana normal por via subcutânea (IgSC) foi iniciada num único doente com síndrome de Alazami, aos 24 meses, por suspeita de défice específico de anticorpos com infeção invasiva; a dose não foi publicada e o seguimento perdeu-se [15]. Não há diretriz com dose para esta condição nas fontes consultadas, pelo que a referência são os rótulos para as imunodeficiências primárias com défice de produção de anticorpos, por extrapolação declarada.

[54, 55]

A primeira perfusão num doente sem imunoglobulina prévia exige vigilância durante a perfusão e na hora seguinte [54]. A advertência de tromboembolismo tem relevância concreta: o único doente com síndrome de Alazami tratado com IgSC tinha tido um enfarte cerebral e era heterozigótico para o fator V de Leiden, com lipoproteína(a) elevada [15, 54].

7.5. Sono

A perturbação do sono e a apneia obstrutiva são descritas como ocasionais [1, 7]. Perante ressonar, sono agitado ou pausas respiratórias, a proposta de 2023 recomenda polissonografia; a apneia obstrutiva foi tratada num doente com adenoidectomia e supraglotoplastia [15]. Para a insónia que persiste depois das medidas de higiene do sono, a melatonina de libertação prolongada Slenyto® foi autorizada na UE a 20 de setembro de 2018 para crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com perturbação do espetro do autismo e/ou síndrome de Smith-Magenis, e a decisão da Comissão de 26 de agosto de 2024 alargou a indicação às doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina ou despertares noturnos (a de 17 de março de 2025 acrescentou a insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA); a síndrome de Alazami não está nominalmente incluída e o uso é uma extrapolação declarada, justificada pela frequência dos traços autistas e da insónia [5, 56]. A dose inicial é de 2 mg uma vez por dia, 0,5 a 1 hora antes de deitar, com ou depois de alimentos, aumentando para 5 mg se a resposta for insuficiente, até ao máximo de 10 mg; os comprimidos de 1 mg e 5 mg engolem-se inteiros, sem partir nem mastigar, e podem misturar-se com iogurte ou sumo para facilitar a toma [56]. O efeito avalia-se aos 3 meses e o tratamento reavalia-se pelo menos de 6 em 6 meses; os efeitos adversos frequentes são alterações do humor, agressividade, irritabilidade, sonolência, cefaleia e início súbito do sono [56].

7.6. Neurologia e AVC

As convulsões ocorrem em cerca de 10% dos doentes e incluem convulsões febris isoladas que não exigiram tratamento [7]. A proposta de 2023 recomenda ensinar à família os sinais de convulsão e de AVC e pedir eletroencefalograma perante suspeita [15]. As fontes consultadas não descrevem o tratamento antiepilético de doentes com síndrome de Alazami nem diferenças de resposta, pelo que a escolha segue a classificação da epilepsia de cada doente. No AVC pediátrico, os autores recomendam o mesmo estudo protrombótico que na população geral, que no seu doente revelou fator V de Leiden e lipoproteína(a) elevada [15].

7.7. Desenvolvimento, educação e comportamento

A intervenção sobre o desenvolvimento é a medida com maior impacto previsível na autonomia. Wojcik e colaboradores defendem uma avaliação formal do desenvolvimento logo após o diagnóstico, com instrumentos padronizados (Bayley-III e Vineland-3 no seu doente), que identificou um perfil com linguagem expressiva muito abaixo das restantes áreas e orientou a manutenção da intervenção precoce, a terapia ocupacional, a intensificação da terapia da fala, a integração num grupo de brincadeira e a preparação da transição para o ensino pré-escolar aos 3 anos [25]. A proposta de 2023 recomenda terapia da fala, terapia ocupacional e fisioterapia conforme as necessidades [15]. A terapia da fala, a orientação educativa e o apoio neuropsiquiátrico são descritos como úteis, sem estudo comparativo [5]. Os três doentes canadianos frequentam programas escolares adaptados com assistente [7]. No lactente de Wojcik e colaboradores, a comunicação fazia-se por gestos e alguns sinais, o que fundamenta o recurso precoce a formas aumentativas de comunicação [25]. A ansiedade, a hiperatividade, as estereotipias, a automutilação e os traços autistas justificam avaliação pedopsiquiátrica; a perturbação do espetro do autismo e a perturbação de hiperatividade e défice de atenção foram diagnosticadas num doente [5, 7]. As fontes consultadas não descrevem a resposta a psicofármacos nesta síndrome.

7.8. Outras áreas de cuidado

7.9. Situação regulamentar

Não há medicamento autorizado nem pedido de autorização para a síndrome de Alazami, e o ClinicalTrials.gov não tinha, em 28 de outubro de 2026, nenhum estudo registado com os termos «Alazami» ou «LARP7» [57]. Os fármacos com uso possível são de suporte e a tabela compara o enquadramento das suas indicações.

[49–51, 54–56]

7.10. Evidência disponível sobre intervenções

[5, 15, 25, 42, 57]

Nenhum destes relatos permite estimar eficácia: são observações de um ou dois doentes, sem grupo de comparação nem seguimento prolongado, e o único doente tratado com IgSC não tem desfechos publicados. As recomendações de cuidados derivam de opinião de peritos e de extrapolação de outras condições, e não de estudos de intervenção.

7.11. Novidades dos últimos 6–12 meses

[5, 7, 8, 12, 14, 40, 41, 45, 46]

Nenhuma destas novidades tem tradução terapêutica: não há estudo em humanos de inibidores do P-TEFb nesta síndrome, e o flavopiridol só reverteu alterações de expressão in vitro em células com perda de MEPCE [21, 40].

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar ou a usar com precaução

A somatropina não deve ser iniciada sem avaliação por endocrinologia pediátrica e discussão do risco oncológico teórico, e está contraindicada perante atividade tumoral [16, 50]. A suplementação nutricional excessiva do lactente não normaliza o crescimento nos nanismos primordiais [11]. A imunoglobulina exige ponderação do risco trombótico nos doentes com AVC ou trombofilia [15, 54]. A melatonina deve ser usada com precaução na insuficiência renal e não é recomendada na insuficiência hepática [56].

7.13. Anestesia, sedação e perioperatório

Não há relatos de complicações anestésicas específicas nas fontes consultadas. Vários fatores conhecidos da síndrome devem, ainda assim, constar da avaliação pré-anestésica: a apneia obstrutiva do sono, a retrognatia ou micrognatia e a hipoplasia maxilar descritas em alguns doentes, a cardiopatia congénita, o baixo peso para a idade e as dificuldades de deglutição com risco de aspiração [5, 12, 14, 15]. Um ecocardiograma recente deve estar disponível antes de cirurgia eletiva, em coerência com a recomendação de ecocardiograma basal [12].

7.14. Gravidez, lactação e vida adulta

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com síndrome de Alazami. Duas irmãs indianas adultas foram submetidas a histerectomia, sem que a indicação esteja disponível no texto consultado [12]. Na vida adulta mantêm-se as necessidades de apoio nas atividades diárias, e de vigilância das manifestações associadas [5]. A transição dos cuidados pediátricos para os de adultos não foi estudada nesta síndrome; a lista de problemas ativos (cardiopatia, escoliose, rim, imunidade, tiroide) deve acompanhar o doente.

7.15. Diretrizes e divergências

[5, 12, 15, 16, 49, 50]

A ERN ITHACA não tem diretriz específica para a síndrome de Alazami [17].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Na situação habitual, os dois progenitores de um doente são heterozigóticos assintomáticos, e cada gravidez tem um risco de 25% de criança afetada, 50% de criança heterozigótica e 25% de criança sem a variante [1, 2]. Os irmãos saudáveis de um doente têm uma probabilidade de dois terços de serem portadores. Quando a homozigotia resulta de dissomia uniparental materna, o pai não é portador e o risco de recorrência para os irmãos aproxima-se do da população; a confirmação da origem parental das variantes é, por isso, necessária antes de dar um risco de recorrência, sobretudo quando os pais não são consanguíneos [8]. No caso com um único alelo detetado, o risco não pode ser calculado com segurança até se identificar o segundo alelo [14]. Um doente adulto com síndrome de Alazami transmite obrigatoriamente uma variante a cada filho; o risco de ter filhos afetados depende do estado de portador do parceiro, mais elevado em uniões consanguíneas. As fontes consultadas não descrevem descendência de doentes.

8.2. Portadores e teste em cascata

Os portadores são clinicamente normais [7]. O encurtamento telomérico descrito em portadores e em descendentes não portadores de portadores nas famílias saudita e canadiana não tem consequência clínica demonstrada e não fundamenta qualquer vigilância de portadores [28]. A proposta de 2023 recomenda oferecer o teste aos familiares de primeiro grau, para aconselhamento [15]. Em famílias consanguíneas alargadas, o teste dos irmãos adultos e dos parceiros que pertencem à mesma família permite identificar casais em risco; nas populações com variantes recorrentes, como a c.1024_1030dup nas famílias sauditas, um teste dirigido à variante conhecida é suficiente para os familiares [5, 9].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Conhecidas as duas variantes familiares e confirmada a sua fase, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o PGT-M são tecnicamente possíveis. O uso de PGT-M na síndrome de Alazami está documentado num programa de Sanger do Curdistão iraquiano [47]. A ecografia pré-natal não substitui o teste molecular, porque a RCIU é inconstante e tardia [7, 13].

8.4. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O teste de portador em irmãos menores saudáveis não tem benefício clínico na infância e pode adiar-se até à idade em que o próprio possa decidir, segundo as regras gerais do teste de menores; o teste diagnóstico de um irmão com sinais compatíveis é, pelo contrário, indicado. A consulta de aconselhamento deve abordar o padrão de herança, a variabilidade intrafamiliar descrita (irmãos com o mesmo genótipo e manifestações diferentes), a ausência de tratamento específico, as manifestações que exigem vigilância, a possibilidade de uma segunda doença recessiva em famílias consanguíneas e as opções reprodutivas [7, 14, 30].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa populacional da prevalência. O Orphanet atribui a classe «<1/1 000 000» como prevalência pontual mundial, uma estimativa de classe baseada nos casos publicados à data da anotação (10 casos ou famílias, a partir do artigo fundador), não uma medição [1]. Os números disponíveis são contagens cumulativas de doentes publicados, que se sobrepõem entre revisões: 17 em 2019, 23 de 11 famílias em 2019–2020, 24 de 12 famílias em 2020, menos de 35 em 2022, 53 em 2025, menos de 60 em 2025 e 60 na tabela de 2026, a que se somam os 7 doentes de Sharaf-Eldin e colaboradores [5, 7, 12, 14, 25, 31, 32, 34]. Estas contagens medem a publicação e não a ocorrência: a doença só é diagnosticada por exoma, e o subdiagnóstico em regiões sem acesso a sequenciação é provável [5, 34].

9.2. Geografia, consanguinidade e variantes recorrentes

Os doentes publicados provêm sobretudo de famílias consanguíneas do Médio Oriente, da Ásia e do Norte de África [15]. Há descrições da Arábia Saudita, de Omã (12 doentes de 8 famílias), dos Emirados Árabes Unidos, da Jordânia, do Irão, da Turquia, do Afeganistão, da Argélia, do Egito, da Líbia, da Índia, da China e do Japão [5, 9, 12, 13, 23, 29, 33, 34, 37, 42]. Na Europa, há doentes dos Países Baixos, de Itália, de Espanha, de França e da Polónia; na América do Norte, dos EUA e do Canadá, incluindo doentes de ascendência europeia de pais não consanguíneos [7, 8, 15, 25–28, 30–32, 35, 36]. Algumas variantes repetem-se em famílias da mesma etnia — c.1024_1030dup em famílias sauditas, c.646+3_646+6del, c.1173T>A e c.1653_1654del noutras populações da região — o que sugere efeito fundador, sem demonstração formal por análise de haplótipos [5]. Outras variantes surgiram em famílias de origens distantes, como c.651_655del nos EUA e no Canadá e c.834dup nos EUA e em Espanha [5]. As fontes consultadas não incluem doentes de Portugal nem do Brasil; esta ausência nas fontes não demonstra ausência de doentes nestes países.

9.3. Populações especiais

Nas populações com consanguinidade elevada, a probabilidade de uma segunda doença recessiva no mesmo doente é maior, e os achados atípicos devem levar à reanálise do exoma [14, 30]. Nos rapazes, a hipótese de imunodeficiência humoral de predomínio masculino justifica atenção particular às infeções, ainda sem validação em séries maiores [5]. Nos doentes de pais não consanguíneos com variante homozigótica, a dissomia uniparental deve ser considerada [8]. Os adultos são poucos e estão pouco caracterizados [23].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) [17]. A Human Disease Genes website series mantém uma página dedicada à LARP7, com informação para profissionais e famílias, atualizada em outubro de 2026 [18]. Não foi encontrada associação de doentes específica da síndrome de Alazami; para o grupo dos nanismos primordiais, o Oxford Desk Reference indica a Walking With Giants Foundation e, no Reino Unido, o grupo de apoio à microcefalia da Contact a Family [22].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso publicado por Fauntleroy-Love e colaboradores em 2023 reúne o fenótipo nuclear e três achados novos (défice de resposta à vacina polissacarídica, heterotopia nodular periventricular e AVC) [15]. Trata-se de um rapaz de uma família caucasiana de origem europeia do Midwest dos EUA, filho de pais não consanguíneos e sem história familiar de atraso do desenvolvimento, nascido às 34 semanas. Esteve seis semanas numa unidade de cuidados intensivos neonatais com pressão positiva contínua nas vias aéreas e alimentação por sonda nasogástrica, por aspiração no primeiro estudo da deglutição. O ecocardiograma mostrou uma comunicação interauricular ostium secundum moderada com shunt esquerdo-direito, e a ecografia renal, hidronefrose bilateral com cistouretrografia miccional normal; os rastreios neonatais metabólico e auditivo foram normais. Teve apneia obstrutiva do sono, tratada aos 11 meses por adenoidectomia e supraglotoplastia, mais de dez otites que exigiram miringotomia, infeções respiratórias altas múltiplas e diarreia autolimitada de seis semanas; a tomografia computorizada mostrou os testículos nos canais inguinais.

Foi observado na consulta de pediatria do desenvolvimento aos 20 meses por má progressão ponderal, atraso global e dificuldades alimentares. Tinha uma idade de desenvolvimento de cerca de 12 meses: sentava-se sem apoio, punha-se de pé e deslocava-se apoiado, dizia adeus com a mão e não tinha palavras. O PC era de 46 cm (−1,37 DP), o peso de 8,2 kg (−3,03 DP) e o comprimento de 71 cm (−4,91 DP), com malnutrição grave. Tinha hipertelorismo, telecanto, sindactilia bilateral e sobreposição dos 2.º e 3.º dedos dos pés; a figura 1 do artigo mostra o telecanto e o hipertelorismo, a sobreposição dos dedos do pé direito e a braquidactilia do 3.º dedo do pé esquerdo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10388622/figure/fig1-2329048X231190784/). A disfagia orofaríngea com atraso do reflexo de deglutição levou à colocação de gastrostomia [15].

Aos 21 meses foi internado por meningite por H. influenzae; tinha recebido apenas duas das quatro doses das vacinas conjugadas contra H. influenzae tipo b e pneumococo. A RM mostrou perda de substância branca periventricular, heterotopia nodular periventricular direita (figura 2, RM coronal ponderada em T1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10388622/figure/fig2-2329048X231190784/), realce leptomeníngeo, um pequeno empiema e um enfarte frontal anterior esquerdo de 3,8 × 3 cm no território anterior da artéria cerebral média (figura 3, difusão: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10388622/figure/fig3-2329048X231190784/). A angiografia por tomografia computorizada não mostrou oclusão de grande vaso e revelou artéria subclávia direita retroesofágica e artéria trigeminal esquerda persistente. Tinha anemia com hemoglobina de 6,8 g/dL, atribuída a eritroblastopenia transitória da infância. O estudo protrombótico revelou heterozigotia para o fator V de Leiden e lipoproteína(a) de 156 mg/dL (101 mg/dL em jejum). O ecocardiograma de reavaliação mostrou uma comunicação interauricular sem significado hemodinâmico e insuficiência mitral trivial, e a audiometria uma hipoacusia neurossensorial [15].

A avaliação imunológica mostrou contagens normais de linfócitos T, B e NK, imunoglobulinas, resposta ao tétano e CH50 normais, e baço de dimensões normais; os títulos pneumocócicos iniciais eram baixos. Aos 24 meses recebeu a vacina polissacarídica 23-valente, sem resposta adequada às quatro semanas, e iniciou IgSC por suspeita de défice específico de anticorpos com história de infeção invasiva. O microarray mostrou uma duplicação materna de 188 kb em 8p23.1, reclassificada como provavelmente benigna, e o exoma em trio identificou a variante NM_016648.4:c.728_729dup p.(Ser244GlnfsTer9) em homozigotia, além de heterozigotia para uma variante patogénica de G6PC (portador de glicogenose tipo Ia). A família mudou de estado e o estudo imunológico não teve seguimento [6, 15].

Três elementos do caso merecem leitura crítica. A homozigotia em pais sem consanguinidade conhecida não foi investigada quanto a dissomia uniparental ou consanguinidade remota [8]. O AVC teve vários fatores concorrentes — meningite, fator V de Leiden e lipoproteína(a) elevada — e os autores não o atribuem apenas à síndrome [15]. A decisão de iniciar IgSC assentou numa resposta inadequada a uma única vacina, aos 24 meses, num contexto de infeção invasiva; as fontes consultadas não incluem diretriz específica para este cenário, pelo que esta conduta não deve ser lida como rotina [15]. As figuras foram identificadas pelas legendas do texto integral do artigo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida não é conhecida; os doentes mais velhos publicados têm 42 e 44 anos, e não há dados de mortalidade nem de causas de morte nas fontes consultadas [5, 12, 23]. O prognóstico funcional depende sobretudo do grau de DI e da linguagem: a maioria dos doentes precisa de ajuda nas atividades diárias, e alguns adultos não adquiriram linguagem verbal, enquanto outros têm DI ligeira a moderada e frequentam programas escolares adaptados [5, 7, 25]. A altura adulta varia entre valores próximos da normalidade e −10,5 DP [13, 23]. As complicações com potencial de gravidade são a cardiopatia congénita, as infeções bacterianas invasivas nos doentes com défice de anticorpos, o AVC e a desnutrição do lactente [12, 15]. Não há dados longitudinais de evolução tratada contra não tratada, porque não existe tratamento específico.

11.2. Vigilância

Não existe diretriz formal de vigilância. A tabela combina a proposta de 2023, as recomendações de 2026 e, para o crescimento sob GH, o consenso PIG; quando as fontes não definem intervalo, a tabela indica-o.

TSH designa a hormona estimulante da tiroide. Os intervalos de repetição da maioria das avaliações não estão definidos em nenhuma fonte publicada; a periodicidade concreta é uma decisão clínica que deve ser registada no plano de cuidados de cada doente.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Alazami é uma doença autossómica recessiva causada pela perda de função bialélica de LARP7, a chaperona do ARN 7SK que mantém o fator P-TEFb inativo e guia a modificação do snRNA U6. A perda da proteína deprime o 7SK, liberta o P-TEFb e altera a robustez do splicing; modelos animais sugerem que o excesso de P-TEFb compromete a neurogénese e que a perda de Lin28 limita as divisões celulares do embrião. Clinicamente, define-se pela tríade de restrição de crescimento de gravidade variável, DI moderada a grave e fácies triangular com olhos encovados, hipoplasia malar, nariz largo, filtro curto e dentes espaçados, com microcefalia habitualmente ligeira. Cerca de um terço dos doentes tem cardiopatia, e os relatos acumulados acrescentam alterações oro-dentárias, anomalias génito-renais, perturbações do comportamento e, nos rapazes, um possível défice de anticorpos contra polissacáridos.

Cerca de setenta doentes foram publicados, sobretudo de famílias consanguíneas do Médio Oriente, do Norte de África e da Ásia, mas também da Europa e da América do Norte, e todos foram diagnosticados por sequenciação. O exoma em trio, com análise de CNV e de regiões de homozigotia, é o teste de primeira linha; a dissomia uniparental, as grandes deleções e as variantes intrónicas explicam diagnósticos incompletos e alteram o risco de recorrência. Não há tratamento específico nem ensaios. Os cuidados apoiam-se numa avaliação multissistémica basal (crescimento e nutrição, desenvolvimento, ecocardiograma, imunidade, rim, audição, coluna e dentes) e numa intervenção precoce no desenvolvimento. A hormona de crescimento só pode ser usada por extrapolação do consenso para crianças nascidas pequenas para a idade gestacional, e a imunoglobulina subcutânea e a melatonina pelas indicações dos rótulos em condições análogas; em todos os casos, a decisão é individual. O conhecimento atual assenta em relatos de casos, e as prioridades são uma história natural prospetiva, a validação do fenótipo imunológico e o esclarecimento do risco oncológico.

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