Síndrome de Alagille

Doença autossómica dominante do desenvolvimento, causada sobretudo por haploinsuficiência de JAG1 e, numa minoria, por variantes de NOTCH2, que associa escassez de ductos biliares intra-hepáticos e colestase crónica a cardiopatia do território pulmonar, anomalias vertebrais, oculares, faciais, renais e vasculares, com expressividade muito variável dentro da mesma família.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição clínica e delimitação histórica

A síndrome de Alagille (ALGS) foi descrita inicialmente em 1969 pelo hepatologista pediátrico francês Daniel Alagille e colaboradores, numa comunicação sobre atresia das vias biliares intra-hepáticas com vias biliares extra-hepáticas permeáveis [7]. Em 1973, Watson e Miller relataram, no Reino Unido, cinco famílias com 21 indivíduos afetados que associavam estenose familiar da artéria pulmonar a doença hepática neonatal, e propuseram a designação de displasia arterio-hepática, que ainda hoje se usa como sinónimo [7, 17]. Em 1975, Alagille, Odièvre, Gautier e Dommergues analisaram 30 crianças com hipoplasia ductular hepática e vias biliares extra-hepáticas normais e identificaram, entre elas, 15 que formavam um grupo homogéneo: colestase crónica, face característica, sopro mesossistólico, defeitos dos arcos vertebrais, atraso do crescimento e do desenvolvimento e hipogonadismo; os achados bioquímicos e histológicos distinguiam este grupo das restantes doenças biliares da infância [18].

Em 1987, a mesma equipa reviu 80 casos de escassez sindrómica dos ductos biliares interlobulares, comparando-os com 31 casos de escassez não sindrómica, e fixou os cinco critérios major que ainda estruturam o diagnóstico clínico: face peculiar (95%), colestase crónica (91%), embriotoxon posterior (88%), vértebras em borboleta (87%) e hipoplasia ou estenose da artéria pulmonar periférica, isolada ou associada a cardiopatia complexa (85%) [19]. Nessa série, 26 doentes tinham a síndrome «completa», com os cinco critérios, 42 tinham quatro e 12 tinham três; o atraso do crescimento ocorria em cerca de metade, e 21 dos 80 doentes (26%) morreram. A terapêutica da época limitava-se a triglicéridos de cadeia média (TCM), vitaminas lipossolúveis, colestiramina ou fenobarbital, o que torna estes números um retrato da era anterior ao transplante hepático pediátrico e aos inibidores do IBAT [19]. Os autores admitiam já uma herança autossómica dominante com expressividade variável.

As grandes séries norte-americanas e europeias que se seguiram refinaram as frequências e a história natural: Emerick e colaboradores descreveram 92 doentes seguidos em Filadélfia em 1999, e Subramaniam e colaboradores reviram 25 anos de experiência do King's College Hospital, em Londres, em 2011 [7, 20]. A coorte internacional da Global ALagille Alliance (GALA), publicada em 2023, com 1.433 crianças de 67 centros em 29 países, tornou-se a principal referência de história natural hepática [9].

1.2. Descoberta das bases moleculares

A associação da síndrome a deleções do braço curto do cromossoma 20 foi notada na década de 1980, quando Byrne e colaboradores relataram doentes com del(20p) e manifestações de displasia arterio-hepática [7]. Em julho de 1997, dois grupos publicaram no mesmo número da Nature Genetics a identificação do gene: Li e colaboradores mostraram que JAG1, que codifica um ligando dos recetores Notch, se situava na região crítica de 20p12, que as deleções citogenéticas visíveis estavam presentes em menos de 7% dos doentes e que quatro famílias tinham variantes de desvio da grelha de leitura, propondo a haploinsuficiência como mecanismo [21]; Oda e colaboradores reduziram a região crítica a 250 kb por hibridação in situ fluorescente (FISH) e encontraram três variantes de desvio da grelha de leitura, duas do local dador de splicing e uma que abolia a expressão do alelo, chegando à mesma conclusão [22]. Em 2006, McDaniell e colaboradores, depois de identificarem variantes de JAG1 em 94% dos doentes, estudaram 11 probandos sem variante neste gene e encontraram variantes de NOTCH2 a segregar com a doença em duas famílias, com cinco afetados, todos com envolvimento renal; a ALGS passou assim a ser considerada uma doença geneticamente heterogénea da via Notch, com um segundo tipo, ALGS2 [23].

1.3. Nomenclatura, classificação e âmbito

O Orphanet classifica a síndrome de Alagille (ORPHA:52) como síndrome malformativa e define-a como uma doença rara do desenvolvimento caracterizada pela associação variável de colestase crónica por escassez de ductos biliares intra-hepáticos, cardiopatia congénita incluindo estenose da artéria pulmonar, vértebras em borboleta, embriotoxon posterior, face característica, atraso do crescimento frequente, doença renal glomerular ou tubular e anomalias arteriais difusas [2]. Sob esta entrada agrupam-se três subtipos: síndrome de Alagille por variante pontual de JAG1 (ORPHA:261619; OMIM 118450), síndrome de Alagille por variante pontual de NOTCH2 (ORPHA:261629; OMIM 610205) e síndrome de Alagille por microdeleção 20p12 (ORPHA:261600; OMIM 118450), esta última quando a deleção abrange JAG1 e, por vezes, genes contíguos [2]. Na base GeneGuidance, a entrada de ALGS2 aparece associada ao código ORPHA:955 e a síndrome de Hajdu-Cheney ao código ORPHA:261629; os códigos estão trocados, e a correspondência correta, confirmada no Orphanet, é ORPHA:261629 para a ALGS por NOTCH2 e ORPHA:955 para a síndrome de Hajdu-Cheney [2, 5, 24].

Este artigo trata as três entidades como uma única doença clínica, distinguindo-as onde o gene ou o mecanismo alteram o fenótipo, o teste ou o aconselhamento. A síndrome de Hajdu-Cheney, causada por variantes de ganho de função no último exão de NOTCH2, é abordada apenas como doença alélica e diagnóstico diferencial. A tetralogia de Fallot não sindrómica com variante de JAG1 e a abordagem geral das cardiopatias congénitas não são desenvolvidas; aqui descreve-se apenas o que é específico da cardiopatia na ALGS.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via Notch e as proteínas JAG1 e NOTCH2

JAG1 (Jagged canonical Notch ligand 1) situa-se em 20p12.2 e codifica a proteína jagged-1, um ligando transmembranar de passagem única dos recetores Notch; NOTCH2 (Notch receptor 2) situa-se em 1p12 e codifica um dos quatro recetores Notch dos mamíferos, que reconhece JAG1, JAG2 e DLL1 [1, 24]. A sinalização é justácrina: quando JAG1, exposto na membrana de uma célula, se liga ao domínio extracelular de NOTCH2 numa célula vizinha, o recetor sofre clivagens proteolíticas sucessivas que libertam o domínio intracelular de Notch (NICD); este migra para o núcleo, associa-se ao fator de transcrição RBPJ e ativa genes-alvo das famílias HES e HEY [1, 24]. O nome «Notch» provém da asa entalhada das moscas Drosophila com uma só cópia funcional do gene; na mosca, a ausência das duas cópias é letal, com hipertrofia do sistema nervoso [1].

A via Notch decide destinos celulares em vários tecidos em desenvolvimento, o que explica a distribuição multissistémica da ALGS: padroniza os ductos biliares intra-hepáticos, a árvore arterial pulmonar, os somitos que originam as vértebras, a câmara anterior do olho e o rim, e intervém também na hematopoiese e na angiogénese [24]. No fígado, as células mesenquimais periportais expressam JAG1 e os hepatoblastos adjacentes expressam NOTCH2; a ativação de NOTCH2 nestes hepatoblastos orienta-os para colangiócitos e para a formação da placa ductal e dos ductos interlobulares, e os modelos murinos demonstram que esta sinalização é indispensável ao desenvolvimento biliar [1]. JAG1 é também ligando de NOTCH1 [21], recetor envolvido no desenvolvimento cardíaco e valvular; a relação entre a sinalização JAG1–Notch e as cardiopatias do território direito estende-se à tetralogia de Fallot não sindrómica.

2.2. Mecanismo patogénico: haploinsuficiência

O mecanismo dominante da ALGS por JAG1 é a haploinsuficiência. Cerca de 87% das variantes de JAG1 associadas à doença são de perda de função (sem sentido, desvio da grelha de leitura, splicing, deleções intragénicas ou do gene inteiro), e muitas variantes de sentido trocado, sobretudo as que eliminam ou criam resíduos de cisteína nos domínios extracelulares, produzem uma proteína mal dobrada, retida no retículo endoplasmático e ausente da membrana, ou incapaz de ativar NOTCH2 [1]. O ClinGen atribuiu a JAG1 a pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente de doença por perda de dosagem), o que significa que uma deleção do gene inteiro tem o mesmo significado que uma variante truncante [24]. A deleção de uma cópia inteira de JAG1, inicialmente reconhecida por citogenética, é a prova mais direta de que metade da dose do gene basta para causar a doença [21, 22].

Na ALGS por NOTCH2, as variantes são predominantemente de sentido trocado e a patogenicidade de cada uma está pior caracterizada; o mecanismo aceite é também a perda de função, por oposição ao ganho de função que causa a síndrome de Hajdu-Cheney [1, 24]. Os efeitos tecidulares resultantes são a formação deficiente e a involução progressiva dos ductos biliares interlobulares, com colestase, e uma vasculopatia arterial difusa, com estenoses, hipoplasias e aneurismas; o modelo murino Jag1Ndr/Ndr mostra hemorragias cerebrais esporádicas, crânio fino, vasos tortuosos e cobertura deficiente das artérias por músculo liso, agravadas pela hipertensão arterial [25].

2.3. Arquitetura genética e proporção atribuída a cada gene

A Tabela 2.1 reproduz a distribuição molecular publicada no GeneReviews, que se baseia na série de Gilbert e colaboradores (2019). As percentagens referem-se a proporções de probandos com diagnóstico clínico em que se encontrou cada tipo de variante; não são valores de sensibilidade de um teste.

Tabela 2.1. Distribuição molecular da síndrome de Alagille [1]

As fontes de referência divergem nesta proporção. O livro de Smith indica JAG1 em 89% dos doentes, deleção do gene inteiro em menos de 7% e NOTCH2 em menos de 1%; o Oxford Desk Reference indica 95% para JAG1, com até 7% de deleções 20p12 detetáveis por FISH; e o livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar indica 98% para JAG1 e 2% para NOTCH2 [6–8]. Neste artigo prevalece a distribuição do GeneReviews (94,3%, 2,5% e 3,2%), por ser a mais recente e por explicitar a casuística e os métodos; as diferenças resultam da época das séries, dos critérios de inclusão (diagnóstico clínico estrito ou fenótipo incompleto) e da sensibilidade técnica de cada período. Na coorte genética da GALA, com 952 indivíduos com diagnóstico molecular, 902 tinham variante de JAG1 e 34 de NOTCH2 [26]; no ensaio ASSERT, 92,3% dos participantes tinham variante de JAG1 e 7,7% de NOTCH2 [14]. Quando não se encontra variante em nenhum dos dois genes, admite-se uma variante ainda não detetável nesses genes (região reguladora, intrões, rearranjo neutro em número de cópias), uma variante noutro gene da via Notch ou mosaicismo, sem que nenhuma destas hipóteses esteja demonstrada [1].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes devem ser descritas em relação aos transcritos MANE Select, NM_000214.3 para JAG1 e NM_024408.4 para NOTCH2 [3]. Muitos relatórios e artigos antigos usam versões anteriores do transcrito (por exemplo, NM_000214.2) ou a numeração da proteína sem o prefixo de transcrito; antes de comparar uma variante com bases de dados, é necessário normalizá-la para a versão atual. No caso publicado descrito na secção 10, a variante citada no artigo como NM_000214.2:c.2122_2125del corresponde, com a mesma descrição codificante, a NM_000214.3:c.2122_2125del p.(Gln708ValfsTer34), NC_000020.11:g.10645249_10645252del (GRCh38), classificada como patogénica no ClinVar por vários submissores sem conflito [3, 27, 28].

O espetro de JAG1 inclui deleções do gene inteiro ou de exões, variantes sem sentido e de desvio da grelha de leitura distribuídas por todo o gene, variantes de splicing e variantes de sentido trocado, concentradas nos domínios extracelulares de ligação ao recetor [1, 8]. A coorte coreana de Seul, com 41 doentes com variante de JAG1, mostrou 34,1% de variantes de desvio da grelha de leitura, 26,8% sem sentido, 24,4% de sentido trocado, 9,8% de splicing e 4,9% de deleções sem desvio da grelha, sem variantes estruturais, o que diferiu da distribuição da GALA (p=0,043) [29].

A interpretação das variantes de sentido trocado é a principal dificuldade. Gilbert e colaboradores construíram uma biblioteca de 2.832 variantes nucleotídicas dos exões 1 a 7 de JAG1 e mediram a expressão de cada proteína na membrana celular, calibrando o ensaio com 175 variantes de classificação conhecida: 486 variantes tiveram expressão anormal ou provavelmente anormal, 90,3% delas de sentido trocado; até 85% das variantes de sentido trocado de JAG1 descritas em doentes tinham classificação incerta ou conflituosa, e, de 144 variantes de significado incerto (VUS) de doentes, 27 tiveram expressão anormal e 26 puderam ser reclassificadas como provavelmente patogénicas [30]. Para NOTCH2, a GALA reviu 61 variantes publicadas e reclassificou 19 (31,1%) de patogénicas ou provavelmente patogénicas para VUS, mantendo a classificação original apenas em 21 (34,4%); os autores propuseram regras da American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) adaptadas a este gene [26]. A variante do primeiro caso da secção 10, NM_000214.3(JAG1):c.820G>T p.(Gly274Cys), NC_000020.11:g.10652534C>A (GRCh38), ilustra o problema: o artigo classifica-a como provavelmente patogénica, mas o ClinVar regista-a como de significado incerto, com um único submissor e critérios fornecidos, avaliada em julho de 2021 [27, 31]. A troca cria uma cisteína num domínio extracelular, o tipo de alteração que os ensaios funcionais mostram frequentemente perturbar a expressão de JAG1 [30], mas, sem esse dado para esta variante concreta, a divergência mantém-se e deve ser comunicada.

2.5. Deleções contíguas de 20p12 e mosaicismo

Cerca de 7% dos doentes têm uma deleção de 20p12 que inclui JAG1 inteiro; quando a deleção é maior e abrange genes vizinhos, a ALGS pode associar-se a atraso do desenvolvimento, surdez e perturbação do espetro do autismo, que não fazem parte do quadro habitual [1, 8]. Quando se encontra uma deleção do gene inteiro, recomenda-se estudo citogenético completo do probando, porque raramente a deleção resulta de uma translocação ou inversão, com implicações para o risco de recorrência [1].

O mosaicismo parental é uma particularidade relevante da ALGS. Num rastreio de 61 famílias com variante de JAG1, Giannakudis e colaboradores identificaram cinco casos de mosaicismo parental, mais de 8,2%, e observaram que os progenitores em mosaico podiam ter fenótipo muito ligeiro [4]. Foram também descritos pais assintomáticos em mosaico para a deleção 20p [1]. As implicações para o aconselhamento estão na secção 8.

2.6. Penetrância e expressividade

A expressividade da ALGS é das mais variáveis entre as doenças autossómicas dominantes. Kamath e colaboradores avaliaram 53 familiares portadores da variante de JAG1 de 34 probandos: 11 (21%) tinham um quadro que, por si, levaria ao diagnóstico; 17 (32%) tinham sinais ligeiros só detetados após avaliação dirigida; 25 (47%) não cumpriam critérios clínicos; e apenas 2 não tinham qualquer sinal, o que corresponde a uma penetrância de 96% (51/53) [1, 32]. A face característica foi o sinal com maior penetrância nesta série, e a frequência de doença cardíaca e hepática foi menor nos familiares identificados secundariamente do que nos probandos [8, 32]. Na ALGS por NOTCH2, a penetrância parece completa nos indivíduos descritos, embora o número seja pequeno [1]. O livro brasileiro de síndromes genéticas descreve a herança como de «penetrância incompleta» [6]; os dados de Kamath mostram que a penetrância, entendida como presença de qualquer sinal, é elevada, e que o que varia é sobretudo a gravidade.

2.7. Correlações genótipo–fenótipo e diferenças entre genes

Não existe correlação entre o tipo ou a localização da variante de JAG1 e o tipo de cardiopatia, a gravidade hepática ou o envolvimento renal; variantes idênticas produzem quadros discordantes dentro da mesma família [1, 33, 34]. Na coorte coreana, 4 das 5 mortes ocorreram em doentes com variantes de desvio da grelha de leitura (p=0,035), uma associação de um único centro que não foi replicada [29].

As diferenças entre genes são mais consistentes. Na GALA, os 34 doentes com NOTCH2 tiveram menor frequência de face característica, embriotoxon posterior, envolvimento cardíaco e vértebras em borboleta do que os 902 com JAG1 (p<0,001), sem diferença na sobrevida com fígado nativo nem na sobrevida global [26]. A implicação prática é que a definição clássica, baseada sobretudo no fenótipo de JAG1, pode falhar doentes com variante de NOTCH2, e que o teste deve incluir os dois genes mesmo quando o quadro extra-hepático é pobre [26].

2.8. Doenças alélicas, fenótipos disputados e alterações somáticas

Tabela 2.2. Fenótipos alélicos de JAG1 e NOTCH2 [1, 5, 24]

A síndrome de Hajdu-Cheney ilustra como um mesmo gene pode causar doenças opostas pelo mecanismo. As variantes truncantes do exão 34 escapam ao decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD) e produzem um domínio intracelular de NOTCH2 sem o domínio PEST, que já não é degradado pelo complexo ubiquitina-ligase SCF/FBW7; a sinalização torna-se excessiva e sustentada, com aumento da reabsorção óssea osteoclástica [24]. Clinicamente, é uma doença óssea progressiva: acro-osteólise das falanges distais, osteoporose com fraturas e colapso vertebral, baixa estatura, ossos wormianos, platibasia e invaginação basilar com complicações neurológicas por vezes fatais, encerramento tardio das suturas, perda precoce dos dentes definitivos, fenda palatina, fíbulas serpentiformes, laxidez articular, cardiopatias e rins poliquísticos [1, 24]. Não há tratamento curativo; os bifosfonatos, incluindo o ácido zoledrónico, foram relatados a aumentar a densidade mineral óssea sem benefício clínico estabelecido, e um oligonucleótido antissentido dirigido a Notch2 foi estudado apenas em ratinho [24].

As variantes somáticas de NOTCH2 no linfoma esplénico da zona marginal esporádico não conferem predisposição hereditária e não têm relação com a ALGS germinativa [1, 24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e frequência das manifestações

O espetro da ALGS estende-se de doença hepática ou cardíaca potencialmente fatal no primeiro ano de vida a manifestações subclínicas que só uma avaliação dirigida identifica, como vértebras em borboleta, embriotoxon posterior ou traços faciais; alguns portadores têm um achado isolado, como uma cardiopatia ou uma doença aneurismática [1]. As frequências publicadas dependem muito da forma de recrutamento: as séries de centros de hepatologia pediátrica selecionam doentes com doença hepática, e as séries de familiares ou de portadores identificados por teste genético mostram taxas muito menores. Numa série não recrutada por órgão, apenas 61% dos indivíduos tinham doença hepática (da Palma et al. 2021, segundo o GeneReviews) [1]. A Tabela 3.1 compara as fontes, com a respetiva população.

Tabela 3.1. Frequência das manifestações em diferentes séries

O livro de Smith apresenta frequências semelhantes, derivadas sobretudo das séries de Emerick e de Subramaniam, sem denominador explícito: face típica 95%, embriotoxon 88%, estenose de ramos pulmonares 67%, vértebras em borboleta 87%, escassez ductal 85%, colestase crónica 96%, anomalias renais estruturais 39% e funcionais 74%, insuficiência pancreática de algum grau 41% e acidentes neurovasculares 15% [7].

3.2. Fígado e vias biliares

A maioria dos doentes com expressão hepática tem icterícia neonatal com hiperbilirrubinemia conjugada; a colestase surge nos primeiros três meses em 44% e entre os 4 meses e os 3 anos nos restantes, e manifesta-se por prurido, fezes acólicas ou hipocólicas, xantomas e hepatomegalia [7]. Na coorte GALA, 85% das crianças tinham história de colestase neonatal; o prurido surgiu em 74%, com idade mediana de início de 12 meses, e os xantomas em 24%, com idade mediana de 25 meses [1, 9]. Laboratorialmente há aumento dos ácidos biliares séricos, da fosfatase alcalina, da gama-glutamiltransferase (GGT), do colesterol e dos triglicéridos, aminotransferases elevadas, défice de vitaminas lipossolúveis e desnutrição [1]. A hipercolesterolemia é muitas vezes intensa e deve-se sobretudo à lipoproteína X, que não se considera aterogénica [10]. O prurido é frequentemente a manifestação mais incapacitante, com escoriações, perturbação do sono, fadiga e impacto na família, e é uma das indicações mais frequentes de transplante hepático [1, 36].

A escassez dos ductos biliares interlobulares é progressiva e pode não estar presente no recém-nascido: antes dos seis meses, a biópsia pode mostrar proliferação ductular ou um padrão de hepatite neonatal, o que pode levar ao diagnóstico erróneo de atresia biliar [1, 7]. Na série de Emerick, a escassez ductal e a fibrose aumentavam com a idade [20]. O envolvimento das vias biliares extra-hepáticas, com hipoplasia, ocorre em cerca de 20% [7].

A história natural hepática da doença não tratada com inibidores do IBAT está descrita sobretudo pela GALA, um estudo retrospetivo de 1.433 crianças (57% rapazes) nascidas entre janeiro de 1997 e agosto de 2019, seguidas em 67 centros de 29 países [9]. A sobrevida com fígado nativo foi de 54,4% aos 10 anos e 40,3% aos 18 anos, e, aos 10 e 18 anos, 51,5% e 66,0% tinham tido pelo menos um evento hepático adverso (hipertensão portal clinicamente evidente, transplante ou morte) [9]. Entre as crianças com colestase neonatal, 50,4% foram transplantadas até aos 18 anos, com idade mediana de 2,8 anos e 72% dos transplantes nos primeiros cinco anos; a colestase foi a indicação primária em 72% e a hipertensão portal em 30%, esta mais frequente nas crianças mais velhas, e mais de metade tinha mais de uma indicação [1]. Trata-se de uma coorte de centros pediátricos de referência, que não mede a frequência de doença hepática na população de portadores.

Os níveis de bilirrubina no segundo semestre de vida separam trajetórias diferentes. Na GALA, comparada com uma bilirrubina total mediana inferior a 5,0 mg/dL entre os 6 e os 12 meses, uma bilirrubina entre 5,0 e 10,0 mg/dL associou-se a um risco 4,1 vezes maior de hipertensão portal clinicamente evidente (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 1,6–10,8) e 4,8 vezes maior de transplante (2,4–9,7), e uma bilirrubina igual ou superior a 10,0 mg/dL a riscos 8,0 vezes (3,4–18,4) e 15,6 vezes (8,7–28,2) maiores; 79% das crianças com bilirrubina inferior a 5,0 mg/dL chegaram à idade adulta com fígado nativo [9]. Numa análise de 570 doentes da GALA, os ácidos biliares séricos correlacionaram-se moderadamente com a bilirrubina (r=0,47), e valores inferiores a 102 µmol/L, usados como covariável dependente do tempo, previram melhor sobrevida com fígado nativo (razão de riscos, HR, 3,78; IC95% 2,39–5,99) e sem eventos (HR 3,44; 2,35–5,04); quando a mediana dos ácidos biliares no primeiro ano foi superior a 102 µmol/L, a sobrevida com fígado nativo aos 7 anos foi de 67,2% contra 83,5% (p=0,05) [37]. Estes dados são de doentes não tratados com inibidores do IBAT; sugerem, sem o provar, que baixar os ácidos biliares poderia melhorar os desfechos.

A cirrose e a hipertensão portal surgem em parte dos doentes, com esplenomegalia, trombocitopenia e varizes, e foram a indicação de transplante mais frequente nas idades mais avançadas [1, 20]. Há risco aumentado de carcinoma hepatocelular (CHC) em crianças e adultos, com variante de JAG1 ou de NOTCH2, mesmo sem cirrose e mesmo em portadores sem doença hepática aparente [1, 38]. Schindler e colaboradores descreveram CHC numa mulher de 58 anos com variante patogénica de JAG1 e sem manifestações hepáticas evidentes e reviram os casos publicados [38]; segundo a revisão de Ayoub e colaboradores, estavam descritos 21 casos pediátricos e 14 adultos, sem cirrose em 11% das crianças e em 67% dos adultos, e com alfa-fetoproteína (AFP) normal em 38%, o que torna a AFP isolada pouco fiável; nódulos regenerativos grandes, com mais de 5 cm, podem simular CHC [39].

3.3. Coração e circulação pulmonar

O envolvimento cardiovascular é quase constante: numa série de 200 indivíduos com variante de JAG1 e/ou ALGS, McElhinney e colaboradores encontraram envolvimento cardiovascular em 94%, 75% com anomalia documentada por imagem e 19% apenas com sopro de estenose pulmonar periférica; as lesões eram direitas em 123, esquerdas em 22 e bilaterais em 12, com estenose ou hipoplasia dos ramos da artéria pulmonar em 76% e tetralogia de Fallot em 23 doentes, 8 dos quais com atresia pulmonar [33]. O envolvimento da vasculatura pulmonar (válvula, tronco e ramos) atinge até 94%, a estenose pulmonar periférica ou dos ramos 67%, e a tetralogia de Fallot, em 7–16%, é o defeito complexo mais comum; seguem-se, por ordem decrescente, comunicação interventricular (CIV), comunicação interauricular (CIA), estenose aórtica e coarctação da aorta [1]. O Oxford Desk Reference indica cerca de 90% com uma ou várias estenoses periféricas da artéria pulmonar e um terço com outras malformações, sobretudo tetralogia de Fallot [40]. Na série de Emerick, uma cardiopatia intracardíaca associou-se a maior mortalidade (p<0,001) [20].

3.4. Anomalias vasculares sistémicas e intracranianas

A vasculopatia é a componente da ALGS com maior impacto na mortalidade fora do fígado e do coração. Entre 268 indivíduos, Kamath e colaboradores encontraram 25 (9%) com anomalias vasculares não cardíacas ou eventos vasculares: 16 com anomalias estruturais (2 aneurismas da artéria basilar, 7 anomalias da carótida interna, 1 aneurisma da artéria cerebral média, 1 síndrome de moyamoya, 3 aneurismas da aorta, 2 coarctações e 1 estenose da artéria renal) e 9 com eventos intracranianos sem anomalia documentada; os acidentes vasculares representaram 34% da mortalidade [41]. Os acidentes neurovasculares atingem até 15% dos doentes, e estão também descritas anomalias renovasculares, síndrome da aorta média e aneurismas e estenoses de artérias viscerais [1, 7]. O livro de Smith afirma que a síndrome de moyamoya pode estar presente em um terço dos doentes [7]; esta proporção não tem correspondência na maior série de anomalias vasculares, onde a moyamoya surgiu num doente em 268 [41], e não deve ser usada como estimativa de frequência. A doença de moyamoya e a angiopatia moyamoya monogénica entram no diferencial.

Duas famílias não relacionadas com variante de JAG1 tinham apenas doença aneurismática, sem os outros sinais da síndrome [1]. Segundo a revisão de Ayoub, as anomalias cerebrovasculares foram encontradas em 50% dos doentes assintomáticos rastreados e em quase todos os sintomáticos, e as anomalias vasculares, sobretudo com hemorragia intracraniana, explicam a maioria das mortes não cardíacas em 25–50% das coortes pediátricas; em adultos estavam descritos cinco casos de hemorragia subaracnoideia entre os 21 e os 30 anos, com morte em dois, três deles por rotura de aneurisma vertebrobasilar [39]. Uma revisão sistemática encontrou mais raparigas do que rapazes com hemorragia intracraniana espontânea e descreveu tortuosidade vascular aumentada nas retinografias de doentes, o que levou a propor a retinografia como avaliação vascular não invasiva, ainda em investigação [25].

3.5. Olho

O embriotoxon posterior, uma linha de Schwalbe proeminente e deslocada anteriormente, é um defeito da câmara anterior visível à lâmpada de fenda, presente em 78–89% dos doentes; não afeta a acuidade visual e existe em 8–15% da população geral, pelo que tem valor de suporte e não de diagnóstico [1]. Estão descritas anomalias de Axenfeld e de Rieger, drusas do disco ótico (90% de 20 crianças estudadas por ecografia ocular), alterações pigmentares da retina (32% num estudo), pupilas ectópicas, estrabismo, pregas coroideias e erros refrativos [1, 7]. O livro brasileiro refere também glaucoma congénito, atrofia retiniana e miopia de grau elevado [6]. O prognóstico visual é geralmente bom, mas há doentes com alterações coriorretinianas periféricas e perda de campo visual, atrofia macular e perda visual progressiva [1].

3.6. Esqueleto e osso

As vértebras em borboleta resultam de uma falha de fusão das metades do corpo vertebral, sobretudo na coluna torácica, e são geralmente assintomáticas; podem associar-se hemivértebras, espinha bífida oculta, anomalias costais e ausência do aumento normal da distância interpedicular de L1 a L5 [1, 7]. Ocasionalmente há falanges distais curtas, clinodactilia do quinto dedo, cúbito curto, sinostose radiocubital e pé boto [7]. A craniossinostose, habitualmente coronal unilateral, ocorre em 0,9% dos doentes contra 0,03% na população geral [1]. O risco de fraturas é elevado, sobretudo dos ossos longos dos membros inferiores, com défice mineral ósseo significativo na densitometria de dupla energia (DXA), em relação com a colestase, a má absorção de vitamina D e a desnutrição [1, 7].

3.7. Face e cavidade oral

A face característica, descrita como em «triângulo invertido», tem fronte larga, olhos encovados com hipertelorismo moderado, dorso nasal reto ou côncavo com ponta bulbosa e mento pontiagudo; é quase universal nos doentes com JAG1, menos frequente com NOTCH2, e torna-se mais evidente com a idade, com prognatismo no adulto [1, 26, 40]. As figuras do livro de Smith mostram uma criança de ano e meio com fronte larga e mento proeminente e xantomas do pavilhão auricular [7]. O reconhecimento facial depende da população: dismorfologistas norte-americanos tiveram dificuldade em reconhecer a face numa coorte de crianças vietnamitas [1]. Na cavidade oral descrevem-se alterações da morfologia mandibular, hipodontia, estrutura dentária anómala, coloração esverdeada dos dentes decíduos, atribuída à exposição a bilirrubina elevada durante a calcificação, inflamação gengival e xantomas palatinos e gengivais [1, 6, 7].

3.8. Rim

Numa análise de 466 doentes com variante de JAG1, 187 tinham informação renal avaliável, e 73 (39%) tinham envolvimento renal; a displasia renal foi a anomalia mais frequente, sem associação com o tipo de variante, e os autores propuseram o envolvimento renal como sexto critério definidor [34]. As anomalias estruturais incluem rins pequenos e hiperecogénicos, quistos e obstrução da junção pieloureteral; as funcionais, sobretudo acidose tubular renal (ATR), diminuição da depuração da creatinina e mesangiolipidose [1, 7]. Nos adultos estão descritas hipertensão arterial e estenose da artéria renal [1]. Antes do transplante hepático, a taxa de filtração glomerular (TFG) era inferior a 90 mL/min/1,73 m² em 18% das crianças com ALGS contra 5% das crianças com atresia biliar [42], e a função renal tende a deteriorar-se a longo prazo depois do transplante [43]. Nos doentes com NOTCH2, o envolvimento renal foi a característica comum das primeiras famílias descritas [23].

3.9. Crescimento, nutrição e pâncreas

O défice de crescimento atinge 50–90% dos doentes e atribui-se à má absorção de gorduras e vitaminas, à colestase e à ingestão insuficiente [1]. As curvas de crescimento específicas da GALA, construídas com 1.204 crianças de termo com fígado nativo para o peso e 1.106 para a altura, mostram pesos ao nascer medianos de 2,8 kg nos rapazes e 2,6 kg nas raparigas e uma altura aos 18 anos, no percentil 50, de 171,5 cm e 156,5 cm, contra 176 cm e 163 cm nas curvas dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [44]. Algum grau de insuficiência pancreática exócrina foi descrito em 41% [7], e o livro brasileiro inclui diabetes tipo 1 na lista de manifestações [6].

3.10. Neurodesenvolvimento, endocrinologia e outros

Na série de Emerick, 16% tinham atraso motor grosseiro ligeiro e 2% deficiência intelectual ligeira [1]; o atraso ou a deficiência mais marcados sugerem deleção contígua de 20p12 [1]. Há risco aumentado de défice de atenção e de alterações das funções executivas, e recomenda-se rastreio precoce [1]. A escolaridade especial foi necessária em 50% das crianças transplantadas com ALGS contra 30% das transplantadas por atresia biliar [42]. Estão descritas puberdade atrasada, hipogonadismo, voz aguda, défice de hormona do crescimento, hipotiroidismo, esplenomegalia, fenda palatina, anomalias do ouvido interno e cancro da tiroide [1, 7]. O livro brasileiro refere ainda distonia e tremor, que Deveny e colaboradores relacionaram com hiperintensidade dos gânglios da base e manganês sanguíneo elevado, e hipertensão intracraniana [6].

3.11. A doença na idade adulta

Os adultos com ALGS são de dois tipos: os que tiveram doença na infância, transplantados ou com fígado nativo, e os portadores ligeiros reconhecidos após o diagnóstico de um filho. Nestes, a doença hepática pode ser mínima, mas mantêm-se o risco de CHC, de eventos vasculares intracranianos, de progressão renal e de complicações na gravidez [38, 39]. Os dados sobre adultos são escassos e provêm de séries pequenas e de revisões de peritos.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. No recém-nascido e no lactente

A apresentação mais frequente é a icterícia neonatal prolongada com hiperbilirrubinemia conjugada, por vezes com fezes hipocólicas ou acólicas, hepatomegalia e atraso ponderal. Perante uma colestase neonatal, a ALGS deve ser considerada quando se associam sopro cardíaco ou cardiopatia conhecida (sobretudo estenose dos ramos pulmonares ou tetralogia de Fallot), traços faciais sugestivos, colesterol elevado, vértebras em borboleta na radiografia do tórax, embriotoxon posterior ou anomalias renais [1, 8]. A GGT está habitualmente elevada na ALGS, ao contrário do que sucede nas colestases intra-hepáticas familiares progressivas (PFIC) tipos 1 e 2, na síndrome de artrogripose, disfunção renal e colestase (ARC) e nos defeitos da síntese de ácidos biliares, em que é baixa ou normal [8]. O sinal de alerta mais importante é a suspeita de atresia biliar: vesícula hipoplásica, ausência de excreção na cintigrafia e não visualização das vias biliares na colangiografia são frequentes na ALGS e podem levar a uma portoenterostomia de Kasai que piora o prognóstico (secções 5.3 e 7.8) [45, 46].

4.2. Na criança mais velha

Na criança, a suspeita surge perante prurido intenso com escoriações e perturbação do sono, xantomas nas superfícies extensoras, pregas palmares e pavilhões auriculares, défice de crescimento, fraturas com traumatismos mínimos, uma estenose pulmonar periférica descoberta por sopro, ou uma displasia renal ou ATR sem causa aparente [1, 6, 7]. A face torna-se mais reconhecível com a idade. Uma criança com escassez ductal e atraso do desenvolvimento, surdez ou perturbação do espetro do autismo deve fazer pensar numa deleção contígua de 20p12 [1].

4.3. No adolescente e no adulto

No adulto, a ALGS é reconhecida sobretudo em três contextos: o progenitor de uma criança diagnosticada, com sinais ligeiros (provas hepáticas discretamente alteradas, vértebras em borboleta, embriotoxon, face); o achado de uma estenose pulmonar periférica ou de uma doença aneurismática intracraniana ou aórtica sem causa; e o CHC num fígado não cirrótico [1, 32, 38]. A avaliação de um potencial dador vivo aparentado para transplante hepático é outro contexto em que se identificam portadores [1, 43].

4.4. Sinais de urgência

São sinais de urgência a cefaleia súbita e intensa, os défices neurológicos focais, as convulsões ou a alteração da consciência, que obrigam a excluir hemorragia intracraniana ou acidente vascular isquémico com ressonância magnética (RM), angiografia por RM (ARM) e, se necessário, angiografia convencional [1]. A hemorragia digestiva por varizes, a ascite e a encefalopatia indicam descompensação hepática, contraindicam os inibidores do IBAT segundo o rótulo norte-americano e justificam referenciação a um centro de transplante [10, 11, 13]. As hemorragias espontâneas são uma causa importante de morte na ALGS pediátrica [25]. Em doentes com cardiopatia, a insuficiência cardíaca direita ou a cianose são igualmente motivo de avaliação urgente.

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal específico para a ALGS. A deteção precoce depende da avaliação sistemática da icterícia neonatal prolongada, com doseamento da bilirrubina conjugada, que é a porta de entrada comum a todas as colestases neonatais [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Os critérios clássicos, derivados da série de Alagille de 1987, exigem escassez de ductos biliares interlobulares na biópsia hepática e pelo menos três dos cinco critérios major: colestase, cardiopatia (sobretudo estenose da artéria pulmonar periférica), anomalias esqueléticas (sobretudo vértebras em borboleta), anomalias oculares (sobretudo embriotoxon posterior) e face característica [7, 19]. O GeneReviews, apoiado em critérios publicados por Mitchell e colaboradores (2018) e por Kohut e colaboradores (2021), aceita o diagnóstico clínico quando há escassez ductal e quaisquer três dos cinco critérios major, ou quando há um dos cinco critérios num indivíduo com história familiar de ALGS; o diagnóstico molecular estabelece-se com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em JAG1 ou NOTCH2 [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, dada a frequência de variantes de novo e de progenitores ligeiramente afetados [1]. O protocolo nacional francês da atresia biliar (PNDS da Haute Autorité de Santé, 2024) usa uma formulação diferente: define a escassez como ductopenia em mais de metade dos espaços-porta, descreve a face pela fronte proeminente, o mento pequeno e pontiagudo e o hipertelorismo, e aceita o diagnóstico clínico com colestase e pelo menos dois dos outros quatro critérios major, tomando a GGT elevada e a escassez ductal na histologia como elementos de reforço e não como condição obrigatória [16]. Na prática, este limiar coincide com os três de cinco critérios do GeneReviews, mas exige que um deles seja a colestase e dispensa a biópsia, o que o aproxima da posição da EASL sobre a histologia (secção 5.2). O envolvimento renal foi proposto como sexto critério [34]. Os critérios clínicos têm limitações conhecidas: variantes de JAG1 foram encontradas num terço dos doentes com quadros muito incompletos, com uma ou duas características, sobretudo cardíacas ou hepáticas [7], e os doentes com NOTCH2 têm menos manifestações extra-hepáticas [26].

Tabela 5.1. Critérios major e respetivo método de avaliação [1, 19, 20, 33]

5.2. Biópsia hepática

A escassez ductal é o achado mais constante, mas é tardia: só está presente em 65% das biópsias nos primeiros três meses de vida, e acaba por ser encontrada em cerca de 95% dos doentes, possivelmente uma sobrestimativa por viés de verificação [1]. A diretriz da European Association for the Study of the Liver (EASL) de 2024 recomenda não usar por rotina a biópsia hepática para determinar o prognóstico ou orientar a gestão da doença hepática na ALGS (nível de evidência 3, recomendação forte, consenso forte), reservando-a para situações limitadas, como a interpretação de uma VUS [10]. A fundamentação apoia-se na baixa sensibilidade da escassez ductal no lactente e no valor dos marcadores não invasivos: segundo a EASL, numa série de 144 crianças (Mouzaki et al.), a fibrose em biópsia antes dos cinco anos triplicava o risco de desfecho hepático grave, e, numa série de 40 crianças (Shiau et al.), o índice da razão aspartato aminotransferase/plaquetas (APRI) era maior nos estádios de fibrose F3–F4 do que nos F0–F2 (3 contra 1,7; p=0,029) [10]. O GeneReviews continua a descrever a escassez ductal como o critério central do diagnóstico clínico [1]; as duas posições são compatíveis se a biópsia for entendida como dispensável quando o teste genético confirma o diagnóstico e útil quando este é inconclusivo.

5.3. Investigação da colestase neonatal e distinção da atresia biliar

A colestase neonatal tem mais de cem causas; as tratáveis (sépsis, hipotiroidismo, galactosemia clássica) devem ser excluídas primeiro, e a atresia biliar, a causa identificável mais frequente, tem de ser diagnosticada a tempo de uma portoenterostomia precoce [1]. A ALGS pode ser confundida com atresia biliar porque há sobreposição bioquímica, histológica e imagiológica. A excreção do radiotraçador para o duodeno na cintigrafia hepatobiliar exclui atresia biliar, mas a ausência de excreção é frequente na ALGS (na série de Emerick, mais de 60% de 36 doentes não tinham excreção às 24 horas) [20, 45]. Na colangiografia, 37% dos doentes com ALGS não mostram os ductos extra-hepáticos proximais e outros 37% têm ductos hipoplásicos, o que pode conduzir a uma portoenterostomia de Kasai, que, segundo os autores, provavelmente agrava o prognóstico hepático [45]. Ayoub e Kamath recomendam, quando o tempo o permite e os exames são inconclusivos, análise molecular rápida de JAG1 e NOTCH2 em simultâneo (3 a 4 semanas) e referem que a metaloproteinase da matriz 7 (MMP-7) sérica é superior a outros marcadores no diagnóstico de atresia biliar [45].

O PNDS francês da atresia biliar, redigido pelo centro de referência da atresia biliar e das colestases genéticas, atribui à ALGS 10 a 15% das colestases neonatais, contra 25 a 40% para a atresia biliar, 5 a 10% para o défice bialélico de alfa-1-antitripsina e cerca de 10% para a colestase neonatal transitória [16]. Estas proporções vêm da experiência de centros especializados, que recebem casos já selecionados, e o protocolo não indica denominador nem período; não são estimativas de frequência na população. A proporção atribuída à ALGS é muito superior à das séries consecutivas: numa revisão sistemática de 17 séries com 1 692 lactentes com hiperbilirrubinemia conjugada, a ALGS representou 1,0% (16 casos) e a escassez ductal interlobular registada sem diagnóstico sindrómico 2,5%, contra 25,9% de atresia biliar extra-hepática e 4,1% de défice de alfa-1-antitripsina, com heterogeneidade dos protocolos de investigação e das populações [47]. A estimativa de 10–15% do PNDS não deve, por isso, ser usada como probabilidade pré-teste [16, 47]. No recém-nascido, o protocolo organiza a investigação em dois grupos a explorar em primeiro lugar: as causas que exigem tratamento urgente (atresia biliar, infeção urinária ou sépsis, défice de cortisol, obstáculo da via biliar principal) e as causas de deteção fácil, entre as quais coloca a ALGS, ao lado do quisto do colédoco, da fibrose quística e do défice de alfa-1-antitripsina [16]. Na anamnese e no exame, a associação de dismorfia facial, sopro cardíaco e embriotoxon posterior orienta para a ALGS, e a existência de outros familiares afetados para uma doença autossómica dominante [16]. A avaliação laboratorial inicial proposta inclui hemograma com plaquetas, tempo de protrombina antes e depois de vitamina K e fator V, aminotransferases, GGT, bilirrubina total e conjugada, ácidos biliares totais, colesterol total, glicemia, vitaminas A, D e E, doseamento de alfa-1-antitripsina e verificação da tripsina imunorreativa do rastreio neonatal ou prova do suor; a vitamina K deve ser administrada por injeção logo que a colestase é reconhecida, para prevenir hemorragia [16]. O limiar de colestase é uma bilirrubina conjugada acima de 17 µmol/L (1 mg/dL); a fração relativa aparece no texto do protocolo ora como superior a 10%, ora como superior a 20% da bilirrubina total, pelo que o limiar absoluto é o critério operativo [16].

Quanto à imagem, o PNDS considera a cintigrafia hepatobiliar e a colangiopancreatografia por ressonância magnética inúteis para confirmar ou excluir a atresia biliar e desaconselha-as por atrasarem a portoenterostomia; a prova de permeabilidade é a colangiografia, feita por via cirúrgica quando a suspeita é forte, por colecistografia transhepática percutânea quando a vesícula é permeável e de volume suficiente, ou, mais raramente, por via endoscópica retrógrada quando a suspeita é baixa [16]. Uma vesícula visível na ecografia não exclui atresia biliar, e, na ALGS, uma vesícula atrófica pode orientar erradamente para ela [16]. Os sinais histológicos de obstáculo (rolhões biliares, proliferação ductular, fibrose portal) não são específicos da atresia biliar, e a imuno-histoquímica com anticorpos dirigidos às proteínas envolvidas nas colestases genéticas ajuda a orientar o diagnóstico quando a atresia é afastada [16].

Na prática, perante uma colestase neonatal com GGT elevada, a avaliação dirigida à ALGS antes de qualquer cirurgia inclui ecocardiograma, radiografia do tórax e da coluna, exame oftalmológico com lâmpada de fenda, ecografia renal e avaliação da face [8, 46]. O Oxford Desk Reference recomenda análise genómica (painel, exoma ou genoma) quando o quadro sugere um diagnóstico sindrómico [8].

5.4. Avaliação sistémica após o diagnóstico

Tabela 5.2. Avaliações recomendadas após o diagnóstico [1]

Nos adultos com suspeita de ALGS, incluindo familiares em rastreio, Ayoub e colaboradores propõem alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina, GGT, colesterol total e ácidos biliares; ecografia hepatobiliar com Doppler; biópsia apenas em casos atípicos; ecocardiograma transtorácico; lâmpada de fenda; radiografia da coluna; avaliação da face; TA, eletrólitos, creatinina, razão proteína/creatinina urinária e ecografia renal com Doppler; RM e ARM cerebral; e análise de JAG1 e NOTCH2 [39]. Nenhum teste bioquímico é específico da ALGS, e nenhum teste não molecular distingue a doença por JAG1 da doença por NOTCH2 [24].

5.5. Teste genético

Estratégia. O GeneReviews descreve duas abordagens. Quando o fenótipo é típico, pode testar-se de forma sequencial: sequenciação de JAG1 (sentido trocado, sem sentido, splicing e pequenas inserções ou deleções); se negativa, análise de deleções e duplicações de JAG1 (exões e gene inteiro); se negativa e a suspeita for forte, estudo de NOTCH2 [1]. Em alternativa, um painel multigénico que inclua JAG1, NOTCH2 e os genes do diagnóstico diferencial; se o doente não cumpre critérios clínicos, o exoma é a opção mais usada, e o genoma uma alternativa [1]. A diretriz EASL recomenda o teste genético cedo na investigação de uma colestase sem causa clara no lactente e na criança, e, no adulto, depois de excluídas as causas frequentes, por sequenciação de nova geração (NGS) em painel ou exoma; desencoraja a sequenciação de Sanger de genes isolados, recomenda considerar o genoma se o exoma for negativo e reanalisar os dados pelo menos de três em três anos quando não há diagnóstico, com aconselhamento genético antes do teste [10]. As duas fontes divergem quanto ao teste de gene isolado: o modelo sequencial do GeneReviews continua aceitável quando o fenótipo é inequívoco, mas na colestase neonatal ainda indiferenciada o painel ou o exoma oferecem mais rendimento.

Análise de dosagem e citogenética. A pontuação 3 de haploinsuficiência do ClinGen torna obrigatória a análise de deleções e duplicações de JAG1, por amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA), por chamada de variantes do número de cópias a partir de NGS ou por microarray cromossómico (CMA) [24]. O livro brasileiro descreve ainda a FISH com sonda para 20p12, que mostra ausência do sinal de 20p12.2 com o sinal de controlo de 20q presente [6]. Se houver deleção do gene inteiro, deve fazer-se estudo citogenético completo, e, se houver atraso do desenvolvimento, surdez ou autismo, CMA para delimitar uma deleção contígua [1].

Limites dos testes. Um resultado negativo não exclui a ALGS. Algumas variantes escapam à sequenciação de rotina, como inversões neutras em número de cópias e variantes do promotor; quando o diagnóstico clínico é firme e não se encontra variante, a sequenciação do genoma focada em JAG1 e NOTCH2 ou a sequenciação de ARN podem identificá-la, como mostraram Rajagopalan e colaboradores em 2021 [1]. A análise de NOTCH2 tem uma dificuldade técnica própria: o pseudogene NOTCH2NLR, cujos quatro primeiros exões correspondem aos exões 1 a 4 de NOTCH2, pode gerar falsos positivos ou falsos negativos nesta região se o laboratório não usar uma estratégia de alinhamento ou de amplificação específica [1]. O mosaicismo de baixo grau num progenitor pode não ser detetado em ADN de sangue periférico, e o mosaicismo exclusivamente germinativo nunca o é [1]. As proporções da Tabela 2.1 (94,3%, 2,5%) são proporções de probandos com cada tipo de variante e não devem ser apresentadas como sensibilidade clínica de um teste; cerca de 3% dos doentes com diagnóstico clínico ficam sem variante identificada [1]. O PNDS francês da atresia biliar indica, em coerência, que a sequenciação de JAG1 e NOTCH2 estabelece o diagnóstico molecular em mais de 95% dos casos [16].

Relatório e interpretação. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000214.3 ou NM_024408.4), a descrição codificante e proteica segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade (heterozigotia), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e, nas deleções, os limites e os genes incluídos [1, 3]. Uma VUS em JAG1 ou NOTCH2 não confirma nem exclui o diagnóstico; o estudo de segregação na família, a avaliação clínica dirigida dos portadores, os dados funcionais de expressão membranar de JAG1 e as regras específicas para NOTCH2 são as vias de reclassificação [1, 26, 30]. As classes patogénica e provavelmente patogénica são equivalentes para a decisão clínica [1]. Quando não há diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN do probando [1].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis quando a variante familiar está identificada, mas não preveem a gravidade [1, 6]. O ecocardiograma fetal num feto com risco de 50% pode detetar uma cardiopatia estrutural significativa, mas um ecocardiograma normal não exclui a ALGS nem uma cardiopatia [1]. Em oito relatos de diagnóstico pré-natal, os achados ecográficos incluíram restrição de crescimento intrauterino (RCIU) em 75%, cardiopatia (duas tetralogias de Fallot e uma estenose pulmonar grave), hemivértebras e artéria umbilical única [39]. O livro de Smith refere ainda a estenose do canal arterial pré-natal [7].

5.7. Algoritmo prático

Tabela 5.3. Algoritmo diagnóstico por cenário [1, 8, 10, 45]

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em torno do achado que levou à suspeita: a escassez ductal e a colestase neonatal, o embriotoxon posterior, as anomalias da circulação pulmonar e as vértebras em borboleta. Cada um destes achados é inespecífico isoladamente, e é a associação que sugere a ALGS.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da síndrome de Alagille [1, 6, 8, 24, 40]

6.1. Colestase neonatal e atresia biliar

A distinção mais importante é com a atresia biliar, porque a portoenterostomia é benéfica na atresia biliar quando precoce e prejudicial na ALGS [1, 46]. A GGT elevada, a ausência de excreção na cintigrafia e a não visualização das vias biliares são comuns às duas doenças; a presença de cardiopatia pulmonar, vértebras em borboleta, embriotoxon ou face sugestiva, o colesterol elevado e um teste genético rápido orientam para a ALGS [8, 45]. O Oxford Desk Reference recorda que, excluídas as causas genéticas de atresia, o risco de recorrência da atresia biliar é baixo, o que contrasta com os 50% de risco de transmissão de um progenitor com ALGS [8]. As PFIC 1 e 2 e os defeitos da síntese de ácidos biliares distinguem-se pela GGT baixa ou normal [8]. A cardiopatia, por si só, não separa as duas doenças: 10 a 20% das atresias biliares são sindrómicas, sobretudo com síndrome de poliesplenia (poliesplenia, fígado mediano, veia porta pré-duodenal, ausência de veia cava inferior, situs inversus) ou outras anomalias de lateralidade, e associam-se a malformações venosas, digestivas, urinárias e cardíacas; as anomalias de lateralidade apontam para a atresia biliar sindrómica, e a estenose dos ramos pulmonares, o embriotoxon e as vértebras em borboleta para a ALGS [16]. Como a expressividade é variável, muitos recém-nascidos com ALGS não reúnem ainda os sinais completos, e o PNDS francês recomenda que, nesses casos, a investigação e a decisão terapêutica sejam feitas num centro de referência ou de competência [16].

6.2. Embriotoxon posterior e anomalias da câmara anterior

O embriotoxon posterior é frequente na síndrome de Axenfeld-Rieger e existe em 8–15% da população geral, pelo que só tem valor quando associado a outros sinais [1]. Na síndrome de Axenfeld-Rieger, as anomalias da câmara anterior são mais extensas, com risco de glaucoma, e não há doença hepática [1].

6.3. Anomalias da circulação pulmonar

As estenoses das artérias pulmonares periféricas ocorrem também nas síndromes de Williams e de Noonan, na NF1 e na síndrome de Down, e podem ser isoladas [1, 40]. Na deleção 22q11.2, a coexistência de CIV, tetralogia de Fallot, vértebras em borboleta e baixa estatura imita a ALGS, mas não há doença hepática, e o teste genético distingue-as [1]. Perante uma tetralogia de Fallot ou uma estenose pulmonar periférica aparentemente isolada, uma variante de JAG1 é possível, e a avaliação hepática, ocular e vertebral do doente pode revelar uma ALGS ligeira [7, 33].

6.4. Síndrome de Hajdu-Cheney

A síndrome de Hajdu-Cheney partilha o gene NOTCH2, a herança dominante, os quistos renais e algumas cardiopatias, mas não tem escassez ductal nem colestase; o quadro dominante é ósseo e progressivo [1, 24]. A distinção molecular depende da localização e do tipo da variante: truncantes do exão 34, com ganho de função, na síndrome de Hajdu-Cheney; predominantemente de sentido trocado, com perda de função, na ALGS [1]. Um relatório que identifique uma variante de NOTCH2 deve, por isso, interpretar o mecanismo à luz do fenótipo.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e organização dos cuidados

Não existe tratamento curativo da ALGS [1]. A gestão é multidisciplinar, coordenada por hepatologia pediátrica e com genética, nutrição, cardiologia, oftalmologia, nefrologia, hepatologia de transplante e desenvolvimento infantil [1]. Até 2024 não havia diretrizes de prática clínica específicas da ALGS [1]; a diretriz EASL de 2024 sobre doenças colestáticas genéticas passou a ser a única diretriz formal consultada com recomendações graduadas para a ALGS, e a revisão de peritos de Ayoub e colaboradores (2023) é a referência para a gestão dos adultos, sem graduação formal da evidência [10, 39]. A Comissão Nacional de Saúde da China publicou em 2025 uma diretriz de diagnóstico e tratamento da ALGS, cujo texto, em chinês, não foi consultado [48]. Os objetivos são controlar o prurido e as consequências da colestase, garantir o crescimento, prevenir e tratar os défices de vitaminas lipossolúveis, detetar e tratar as complicações cardíacas, vasculares e renais, e referenciar a tempo para transplante hepático.

7.2. Nutrição e vitaminas lipossolúveis

A colestase reduz a absorção de gorduras e de vitaminas A, D, E e K; o tratamento do défice de crescimento assenta na otimização nutricional e na reposição de vitaminas lipossolúveis, e pode exigir alimentação por sonda nasogástrica (SNG) ou gastrostomia [1]. As fórmulas com TCM são usadas desde a série de Alagille e continuam a ser usadas na prática relatada [19, 27]. As fontes consultadas não fornecem doses de vitaminas lipossolúveis específicas da ALGS; a suplementação ajusta-se aos níveis séricos e à razão normalizada internacional (INR), e os inibidores do IBAT podem agravar os défices (secção 7.4) [11, 12].

Na falta de esquema próprio da ALGS, o protocolo francês da atresia biliar, elaborado pelo centro de referência que segue também as colestases genéticas, fornece um esquema para a colestase crónica do lactente e da criança que se pode extrapolar para a ALGS, com a ressalva de ter sido definido para a atresia biliar [16]. Logo que se reconhece uma colestase, recomenda uma injeção de vitamina K de 10 mg, por via intravenosa ou intramuscular, qualquer que seja o peso, para prevenir a hemorragia intracraniana; a correção do tempo de protrombina após a injeção, com fator V normal, distingue ainda a colestase da insuficiência hepatocelular. A suplementação seguinte depende da bilirrubina total (Tabela 7.0) [16]. Em qualquer esquema, controlam-se regularmente as concentrações de vitaminas A, D e E e o tempo de protrombina, e a vitamina E ajusta-se à razão entre a vitamina E sérica e a soma do colesterol com os triglicéridos [16]; na ALGS, a razão é particularmente necessária, porque a hiperlipidemia eleva a vitamina E sérica total e pode ocultar um défice. O mesmo protocolo propõe uma dieta enriquecida em TCM e, em França, refere suplementos multivitamínicos orais classificados como alimentos para fins medicinais específicos (DEKAs Essential®, DEKAs AquaE®), cuja utilização nesta indicação está em avaliação [16].

Tabela 7.0. Esquema francês de suplementação de vitaminas lipossolúveis na colestase crónica (definido para a atresia biliar; extrapolação para a ALGS) [16]

As curvas de crescimento específicas da ALGS ajudam a interpretar o crescimento e a decidir a inscrição para transplante [44].

7.3. Tratamento sintomático do prurido e dos xantomas

O prurido colestático da ALGS responde mal aos fármacos convencionais, e a combinação de vários é frequente [1]. A Tabela 7.1 resume os fármacos descritos para o prurido, todos usados fora de indicação na ALGS com exceção dos inibidores do IBAT, com a eficácia atribuída pela EASL. Só se indicam doses quando existem nas fontes consultadas; as do protocolo francês da atresia biliar são extrapoladas de outra colestase pediátrica tratada com os mesmos fármacos.

Tabela 7.1. Fármacos para o prurido colestático na ALGS [1, 10, 50]

Quando o prurido é grave e refratário, o GeneReviews admite a derivação biliar cirúrgica (secção 7.8) e, na colestase refratária, o transplante hepático [1].

A hipercolesterolemia e os xantomas da ALGS refletem sobretudo a lipoproteína X, que não se considera aterogénica, e a EASL recomenda não usar estatinas para a hiperlipidemia ou os xantomas (nível de evidência 4, recomendação forte, consenso forte), apoiando-se na ausência de evidência além de um relato de caso [10]. Um ensaio de fase 4 de atorvastatina para xantomas na ALGS, com 15 doentes, foi concluído na China em agosto de 2024, sem resultados publicados no registo à data de consulta [52]. Os xantomas diminuem com a redução da colestase sob inibidores do IBAT (secção 7.6) [53].

7.4. Inibidores do transportador ileal de ácidos biliares

Mecanismo. O maralixibat e o odevixibat são inibidores seletivos, reversíveis e de absorção mínima do IBAT, que atuam localmente no íleo distal, reduzem a reabsorção de ácidos biliares, aumentam a sua eliminação fecal e diminuem a concentração sérica de ácidos biliares, numa «interrupção médica da circulação entero-hepática» [1, 12]. A redução dos ácidos biliares não se correlaciona com a farmacocinética sistémica [14]. A eficácia exige circulação entero-hepática e transporte canalicular de sais biliares preservados; condições, fármacos ou cirurgias que comprometam a motilidade intestinal ou a circulação entero-hepática, como uma derivação biliar cirúrgica, podem reduzir a eficácia [12, 14]. A EASL recomenda que, quando disponível, o tratamento com um inibidor do IBAT seja oferecido aos doentes com ALGS e prurido colestático (nível de evidência 2, recomendação forte, consenso forte) [10].

Maralixibat (Livmarli®, Mirum Pharmaceuticals). Nos EUA, a solução oral de 9,5 mg/mL está indicada no prurido colestático da ALGS a partir dos 3 meses; a solução de 19 mg/mL destina-se à PFIC, e os comprimidos de 10, 15, 20 e 30 mg podem ser usados na ALGS e na PFIC em doentes com 25 kg ou mais que consigam engolir comprimidos [11]. A dose recomendada na ALGS é de 380 mcg/kg uma vez por dia, 30 minutos antes de uma refeição matinal, começando com 190 mcg/kg uma vez por dia e aumentando para 380 mcg/kg após uma semana, conforme a tolerância; a dose diária máxima é de 28,5 mg (3 mL) com a solução oral e de 30 mg com os comprimidos [11]. Na UE, a solução de 9,5 mg/mL está indicada no prurido colestático da ALGS a partir dos 2 meses, e os comprimidos apenas em adultos e adolescentes com 12 ou mais anos; a dose-alvo e a titulação são as mesmas, a toma faz-se antes (até 30 minutos) ou com uma refeição matinal, e, se a tolerância for má, pode reduzir-se de 380 para 190 mcg/kg/dia ou interromper, com nova tentativa de escalada [12]. O resumo das características do medicamento (RCM) europeu acrescenta que deve ponderar-se tratamento alternativo se não houver benefício após 3 meses de tratamento diário contínuo [12].

Tabela 7.2. Maralixibat solução oral 9,5 mg/mL na ALGS: volume por toma segundo o peso (idêntico nos rótulos dos EUA e da UE) [11, 12]

Com os comprimidos, os rótulos divergem. Nos EUA, abaixo de 25 kg usa-se a solução oral; a partir do dia 8, a dose é de 10 mg entre 25 e 32 kg, 15 mg entre 33 e 43 kg, 20 mg entre 44 e 65 kg (10 mg nos dias 1 a 7) e 30 mg a partir de 66 kg (15 mg nos dias 1 a 7); para 25 a 43 kg o rótulo não indica comprimido para a primeira semana [11]. Na UE, a titulação faz-se com a solução oral, e a partir do dia 8 a dose é de 15 mg entre 33 e 43 kg, 20 mg entre 44 e 55 kg, 25 mg entre 56 e 65 kg e 30 mg a partir de 66 kg, que é a dose máxima [12].

Odevixibat (Bylvay® nos EUA; Kayfanda® na UE; Ipsen). Nos EUA, o Bylvay® está indicado no prurido colestático da ALGS a partir dos 12 meses, na dose de 120 mcg/kg uma vez por dia, de manhã, com uma refeição; usam-se grânulos orais (200 e 600 mcg) abaixo de 19,5 kg e cápsulas (400 e 1.200 mcg) a partir de 19,5 kg; o rótulo norte-americano não define uma dose máxima para a ALGS, e a tabela por peso termina em 7.200 mcg/dia a partir de 55,5 kg [13]. Se houver problemas de tolerância sem outra causa, pode reduzir-se para 40 mcg/kg/dia e regressar a 120 mcg/kg/dia quando estabilizarem [13]. Os grânulos podem misturar-se com até duas colheres de sopa (30 mL) de alimento mole à temperatura ambiente ou inferior, e as cápsulas não devem ser esmagadas nem mastigadas [13]. Na UE, a indicação na ALGS foi autorizada sob a marca Kayfanda®, a partir dos 6 meses, com a mesma dose de 120 mcg/kg uma vez por dia, de manhã, com ou sem alimentos, e uma dose diária máxima de 7.200 mcg; a redução para 40 mcg/kg/dia está prevista em caso de diarreia que dure 3 ou mais dias, seja grave ou exija hidratação intravenosa, e deve ponderar-se tratamento alternativo se não houver benefício após 6 meses [14]. As cápsulas de 200 e 600 mcg destinam-se a ser abertas e polvilhadas, e as de 400 e 1.200 mcg a ser engolidas, podendo também ser abertas; o conteúdo pode ser administrado em leite materno, fórmula ou 5 mL de água, por seringa [14].

Tabela 7.3. Odevixibat na ALGS: dose diária total segundo o peso (120 mcg/kg/dia) [13, 14]

Contraindicações e hepatotoxicidade. Desde 2025, o rótulo norte-americano dos dois fármacos contraindica os inibidores do IBAT, como efeito de classe, em doentes com eventos de descompensação hepática prévios ou atuais (hemorragia varicosa, ascite, encefalopatia hepática) [11, 13]. Os RCM europeus não têm esta contraindicação: o do Kayfanda® contraindica apenas a hipersensibilidade, e o do Livmarli® a hipersensibilidade e, na PFIC, a insuficiência hepática ou renal grave com a solução de 9,5 mg/mL; ambos recomendam vigilância apertada na doença hepática terminal ou descompensada [12, 14]. O rótulo norte-americano recomenda provas hepáticas basais e monitorização frequente nos primeiros 6 a 8 meses e depois conforme a clínica; reduzir a dose ou interromper perante alterações novas ou hepatite clínica sem outra causa, e suspender definitivamente se persistirem, recorrerem na reintrodução ou houver descompensação [11, 13]. Com o odevixibat, recomenda-se estabelecer o padrão basal de variabilidade das provas hepáticas, monitorizar ALT, AST, bilirrubina total e direta e INR e reiniciar quando os valores regressarem ao basal [13]. Na ALGS, as flutuações das aminotransferases são próprias da doença, o que dificulta a atribuição causal; no programa de odevixibat (PFIC e ALGS), dois dos seis doentes com lesão hepática induzida por fármaco foram transplantados, e, no programa de maralixibat na PFIC, dos quatro casos atribuídos, um levou a transplante e outro à morte [11, 13].

Efeitos adversos e gestão. No programa de maralixibat na ALGS (5 estudos, 86 doentes, doses até 760 mcg/kg/dia, exposição mediana de 32,3 meses, na maior parte sem controlo), os efeitos adversos foram diarreia (55,8%), dor abdominal (53,5%), vómitos (40,7%), náuseas (8,1%), défice de vitaminas lipossolúveis (25,6%), aminotransferases aumentadas (18,6%) e fraturas (9,3%); a ALT subiu mais de 3 vezes o basal em 26% e mais de 5 vezes em 3%, 7 doentes (8,1%) suspenderam por aumento da ALT, e as reduções ou interrupções por diarreia, dor abdominal ou vómitos ocorreram em 5 (6%) [11]. No RCM europeu, a diarreia foi sempre ligeira a moderada, começou no primeiro mês e durou em mediana menos de uma semana [12]. No ensaio ASSERT, com odevixibat, a diarreia ocorreu em 29% contra 6% com placebo, a dor abdominal em 14% contra 6%, hematoma em 9% contra 0 e perda de peso em 6% contra 0, sem descontinuações por efeitos adversos; na extensão aberta de 72 semanas (50 doentes), houve défice de vitamina D em 14%, de vitamina E em 10% e de vitamina K em 6%, fraturas em 4%, e a causa mais frequente de descontinuação foi o aumento da bilirrubina [13]. Em dois estudos abertos pós-comercialização, a frequência de fraturas foi de 4% na ALGS e de 5% na PFIC [13]. A diarreia gere-se com redução de dose ou interrupção temporária e reintrodução na última dose tolerada; perante diarreia com sangue, vómitos, desidratação que exija tratamento ou febre, interrompe-se [11]. Antes de iniciar, devem medir-se as vitaminas A, D e E e o INR, e, durante o tratamento, suplementar os défices; se o défice persistir apesar da suplementação, ou se houver fratura ou hemorragia, pondera-se a interrupção [11, 12].

Excipientes, interações e sobredosagem. A solução de maralixibat contém propilenoglicol (364,5 mg/mL); na dose de 380 mcg/kg/dia, a exposição é de 14,6 mg/kg/dia segundo o rótulo norte-americano e até 17 mg/kg/dia segundo o RCM europeu, com maior risco abaixo dos 5 anos [11, 12]. As resinas sequestradoras de ácidos biliares (colestiramina, colesevelam, colestipol) devem ser tomadas pelo menos 4 horas antes ou depois do inibidor do IBAT [11, 13]. O maralixibat inibe in vitro o OATP2B1, podendo reduzir a absorção de substratos como as estatinas (fluvastatina, rosuvastatina) [11, 12]. O odevixibat é substrato da glicoproteína P (o itraconazol aumenta a exposição em 50–60%, sem relevância clínica) e reduz em 17% a área sob a curva do etinilestradiol [14]. A interação com o UDCA e a rifampicina não foi estudada [12, 14]. Na sobredosagem de maralixibat, doses únicas até 500 mg foram toleradas em adultos saudáveis, e a toxicidade relevante é a do propilenoglicol, removível por diálise [11, 12]; com odevixibat, doses únicas de 10.000 mcg não tiveram consequências [14].

7.5. Estado regulamentar comparado

O maralixibat foi o primeiro fármaco aprovado para a ALGS, pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, em setembro de 2021. Na UE, ambos os fármacos foram autorizados pela Comissão Europeia, sob parecer da European Medicines Agency (EMA), em «circunstâncias excecionais», com reavaliação anual da informação nova e monitorização adicional [12, 14].

Tabela 7.4. Estado regulamentar dos inibidores do IBAT na ALGS (consulta a 10 de outubro de 2026) [11–14, 54–57]

Entre os rótulos há também diferenças de tom na gravidez: o rótulo norte-americano do maralixibat não espera exposição fetal mensurável, enquanto o RCM europeu prefere evitar o fármaco na gravidez e na amamentação; o odevixibat causou malformações cardíacas e vasculares em coelhas em todas as doses testadas, e o RCM europeu exige contraceção eficaz (secção 7.11) [11–14].

O acesso depende da avaliação de tecnologias de saúde de cada país. Na Irlanda, o National Centre for Pharmacoeconomics (NCPE) não recomendou o reembolso do maralixibat no prurido colestático da ALGS a partir dos 2 meses, salvo melhoria da relação custo-efetividade (30 de março de 2026) [58]. Em Inglaterra, a avaliação do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) foi suspensa em março de 2024 por uma razão custo-efetividade incremental acima do aceitável, retomada após negociação comercial, e o documento final em projeto foi publicado a 9 de outubro de 2026, sem que o seu conteúdo tenha sido consultado [59]. Um estudo de base de dados da Takeda sobre lesão hepática com maralixibat em doentes japoneses, iniciado em janeiro de 2026, indica uso comercial no Japão [60], e o odevixibat foi objeto de uma nota terapêutica na Austrália em 2026 [61]. As fontes consultadas não incluem dados de autorização ou comparticipação em Portugal (INFARMED) nem no Brasil (ANVISA, CONITEC); a autorização centralizada da UE aplica-se a Portugal, mas o acesso efetivo depende da avaliação nacional.

7.6. Ensaios clínicos

Tabela 7.5. Ensaios dos inibidores do IBAT relevantes para a ALGS

As escalas de prurido usadas (ItchRO(Obs), escala observada de coçar, de 0 a 4) são relatadas pelo cuidador; uma variação de 1 ponto foi considerada clinicamente significativa [12]. O estudo de fase 2 de odevixibat de Baumann e colaboradores (2021), citado no GeneReviews, precedeu o ASSERT [1].

Limites da evidência. Os ensaios são pequenos, de curta duração controlada e financiados pelos fabricantes (Mirum no ICONIC, Albireo/Ipsen no ASSERT) [62, 64]. O ICONIC usou uma retirada aleatorizada de 4 semanas em doentes que já tinham respondido, um desenho que enriquece a população em respondedores e mede a perda do efeito, não o ganho; o ASSERT é o único ensaio de fase 3 controlado por placebo em paralelo na ALGS. O ITCH não atingiu o desfecho primário na coorte total [10], e o ensaio japonês, com sete doentes, não demonstrou redução dos ácidos biliares [68]; estes resultados negativos ou nulos devem ser lidos ao lado dos positivos. Os desfechos primários são o prurido relatado pelo cuidador e os ácidos biliares séricos, marcadores de sintoma e de colestase; nenhum ensaio mediu a sobrevida com fígado nativo como desfecho primário. Não há comparação direta entre maralixibat e odevixibat, e as diferenças numéricas entre ensaios não devem ser lidas como diferenças de eficácia, porque o desenho, a dose relativa, a duração e a população diferem. A comparação indireta não ancorada publicada em 2026, com dados individuais do ASSERT e dados agregados do ICONIC, encontrou melhorias numericamente maiores com odevixibat no prurido e nos ácidos biliares, sem significância, uma diferença no PedsQL total de 14,64 pontos (IC95% 5,70–23,58) e menos efeitos adversos gastrointestinais (razão de probabilidades, OR, 0,22; 0,06–0,87); é evidência de baixa certeza, pelos desenhos diferentes e pela ligação dos autores ao fabricante do odevixibat [69]. A eficácia em lactentes com menos de 12 meses assenta em séries abertas com poucos doentes e resultados heterogéneos [12, 67], e os dados em adultos são mínimos: 11 doentes que iniciaram maralixibat antes dos 16 anos e 3 que o iniciaram depois [70].

7.7. Desfechos a longo prazo e experiência fora dos ensaios

Os dados de longo prazo sugerem que a resposta ao tratamento se associa a melhor evolução, sem demonstrar causalidade. Numa análise de 76 doentes tratados com maralixibat durante pelo menos 48 semanas em três ensaios, com duração mediana de 4,7 anos, ocorreram 16 eventos (10 transplantes, 3 descompensações, 2 mortes e 1 derivação biliar cirúrgica); a sobrevida sem eventos aos 6 anos foi de 88% nos doentes com redução do ItchRO(Obs) superior a 1 ponto contra 57% nos restantes (p=0,005), de 90% contra 43% com bilirrubina inferior a 6,5 mg/dL na semana 48 (p<0,0001) e de 85% contra 49% com ácidos biliares inferiores a 200 µmol/L (p=0,001) [71]. Na comparação externa entre 84 doentes tratados com maralixibat e 469 doentes da GALA que cumpriam os critérios de elegibilidade dos ensaios, alinhados por um tempo índice estimado e equilibrados quanto a idade, bilirrubina, GGT e ALT, a sobrevida sem eventos (hipertensão portal manifesta, derivação biliar, transplante ou morte) foi melhor com maralixibat (HR 0,305; IC95% 0,189–0,491; p<0,0001) [72]. É uma comparação não aleatorizada com controlo histórico, em que os ácidos biliares não foram usados no emparelhamento e que foi parcialmente patrocinada pelo fabricante [72]. A EASL resume que os dados iniciais ligam a redução dos ácidos biliares a melhor sobrevida sem transplante e que, nos respondedores, os inibidores do IBAT parecem atrasar o transplante por prurido, mas que não está estabelecido se alteram a progressão para doença hepática terminal ou o risco de CHC [10].

A resposta associa-se também a melhor qualidade de vida: no ICONIC, 20 de 27 doentes (74%) responderam no ItchRO(Obs) à semana 48, e os respondedores tiveram melhoria da fadiga (+25,8 contra −3,1 pontos; p=0,03) e do impacto familiar, sem diferença no PedsQL genérico [36]. Numa análise integrada post hoc do ICONIC e do ITCH (63 crianças, 43% com xantomas no basal), a escala clínica de xantomas melhorou às 96 semanas (p=0,004), a proporção sem xantomas passou de 60% para 86% e o colesterol desceu 55 mg/dL [53]. Com odevixibat, o ASSERT descreveu melhorias do sono, do colesterol e dos xantomas, mantidas na extensão [14].

A experiência fora dos critérios dos ensaios é descritiva. Oito doentes que teriam sido excluídos (derivação biliar prévia, administração por gastrostomia ou SNG, candidatos a transplante) tiveram redução do prurido e boa tolerância [73]; dois doentes melhoraram com maralixibat antes e depois da reversão de uma derivação biliar cirúrgica [74]; e um rapaz de 16 anos com prurido grave 13 anos após um transplante hepático, por disfunção crónica precoce do enxerto, teve resolução do prurido em dois meses, um uso fora da indicação descrito num único relato [75]. Dois casos espanhóis descreveram regressão da fibrose e melhoria da hipertensão portal sob maralixibat (secção 10); são observações sem controlo, que geram hipóteses e não demonstram modificação da doença [27].

7.8. Cirurgia biliar: derivação biliar e portoenterostomia de Kasai

A derivação biliar parcial, externa ou interna, é uma interrupção cirúrgica da circulação entero-hepática usada no prurido grave e refratário [1, 7]. Com a chegada dos inibidores do IBAT, a sua posição mudou: uma derivação prévia pode reduzir a eficácia destes fármacos, foi critério de exclusão no ICONIC, e há relatos de doentes em que a derivação foi revertida e o prurido controlado com maralixibat [12, 73, 74].

A portoenterostomia de Kasai é um caso diferente. O livro de Smith afirma que procedimentos de derivação biliar, «como as cirurgias de Kasai», podem melhorar a colestase e prevenir a cirrose e a insuficiência hepática [7]. A evidência disponível não apoia esta afirmação no que respeita à Kasai. No Children's Hospital of Philadelphia, entre 430 doentes com ALGS, os 19 submetidos a portoenterostomia foram comparados com 36 doentes com ALGS emparelhados por idade, cardiopatia e icterícia neonatal, com bilirrubina equivalente às 6–10 semanas (9,6 e 8,7 mg/dL): o transplante ocorreu em 47,3% contra 13,9% (p=0,01) e a mortalidade em 31,6% contra 2,8% (p=0,005) [46]. Os autores concluíram que a Kasai não traz benefício e parece agravar o desfecho, e que não parecia ser apenas um marcador de doença mais grave, dada a semelhança da bilirrubina inicial [46]. Uma meta-análise de seis estudos retrospetivos, com 394 doentes, associou a Kasai a mais transplante (OR 6,46; IC95% 3,23–12,89), a menor sobrevida com fígado nativo (OR 25,88; 2,83–236,84) e a maior mortalidade (OR 15,05; 2,70–83,93) [76]. Os próprios autores ressalvam que não é claro se a cirurgia causa a deterioração, porque os doentes operados podiam ter doença mais grave à partida; todos os estudos são retrospetivos, e o confundimento por gravidade não pode ser excluído [76]. Numa série asiática e turca de transplante de dador vivo, a Kasai prévia não teve impacto significativo nos resultados do transplante [43]. A conclusão prática é que a portoenterostomia de Kasai não é tratamento da ALGS e que a ALGS deve ser excluída, clínica e geneticamente, antes de propor uma Kasai a um lactente com colestase de GGT elevada [45, 46].

7.9. Transplante hepático

As indicações de transplante na ALGS são a colestase refratária, com prurido incapacitante, xantomas desfigurantes, défice de crescimento grave ou fraturas, e a doença hepática terminal ou a hipertensão portal descompensada; o transplante continua a ser o tratamento padrão destas situações, e a EASL recomenda fortemente a referenciação a um centro de transplante dos doentes com envolvimento hepático substancial [1, 10]. Na GALA, a sobrevida pós-transplante foi de 88% aos 20 anos [1].

A ALGS tem riscos próprios no transplante. No registo norte-americano e canadiano Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT), 91 crianças com ALGS, comparadas com 236 crianças com atresia biliar emparelhadas por idade, tinham mais frequentemente TFG inferior a 90 mL/min/1,73 m² antes do transplante (18% contra 5%) e défice de altura (66% contra 22%), e tiveram menor sobrevida a um ano (87% contra 96%; p=0,002), com mortes concentradas nos primeiros 30 dias e associadas a complicações biliares, vasculares, do sistema nervoso central e renais [42]. No estudo Vanguard de transplante de dador vivo em 49 crianças com ALGS (2001–2020; Japão, Coreia e Turquia), a idade mediana ao transplante foi de 1,1 anos, as indicações principais foram o atraso de crescimento grave (91,8%) e a doença hepática avançada, a sobrevida do doente e do enxerto aos 5 anos foi de 93,7% e 91,5%, o transplante antes dos 2 anos associou-se a maior recuperação da altura e do peso, e a função renal deteriorou-se a longo prazo, sobretudo mais de 15 anos após o transplante e quando este tinha sido feito em idade mais avançada [43].

A avaliação pré-transplante, segundo Ayoub e colaboradores, inclui ecocardiografia de sobrecarga em todos os doentes, com cateterismo e prova farmacológica em casos selecionados (uma reserva considerada suficiente quando o débito cardíaco aumenta 40% e a razão entre as pressões do ventrículo direito e da aorta fica igual ou inferior a 0,5, critério que noutro estudo não foi preditivo), RM e ARM cerebral e tomografia computorizada (TC) trifásica abdominal para vasculopatia visceral; recomendam imunossupressão poupadora da função renal [39]. Os dadores vivos aparentados devem ser avaliados para ALGS: teste da variante familiar quando conhecida e, se não for, avaliação clínica extensa com imagem vascular abdominal e biópsia hepática [1, 39]. No estudo Vanguard, 11% dos candidatos a dador foram excluídos por razões genéticas ou anatómicas [43].

7.10. Coração, vasos e rim

As cardiopatias devem ser tratadas por cardiologistas e cirurgiões cardiotorácicos com experiência em ALGS. Foi descrita falência repetida do oxigenador durante a circulação extracorporal (CEC) em doentes com ALGS (Moore et al. 2022), e a reparação cirúrgica das estenoses periféricas da artéria pulmonar foi relatada em 145 doentes ao longo de duas décadas num único centro (Felmly et al. 2023), segundo o GeneReviews [1]. A eficácia do rastreio pré-sintomático das anomalias vasculares não foi avaliada formalmente; qualquer doente com sintomas neurológicos deve ser investigado de forma agressiva com RM, ARM e/ou angiografia [1]. A síndrome de moyamoya foi tratada com revascularização cirúrgica (Baird et al. 2015, segundo o livro brasileiro) [6]. As anomalias renais são acompanhadas por nefrologia, com controlo da TA [1].

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar, gravidez, perioperatório e transição

A evitar. Os desportos de contacto devem ser evitados, sobretudo com doença hepática crónica, esplenomegalia ou envolvimento vascular, e o álcool deve ser evitado quando há doença hepática [1]. Os inibidores do IBAT estão contraindicados nos EUA após descompensação hepática [11, 13], e as estatinas não são recomendadas para os xantomas [10].

Gravidez. A gravidez exige vigilância hepática e cardíaca, porque a hipertensão portal e a disfunção cardíaca podem agravar-se; estão descritas gravidezes bem-sucedidas [1]. Ayoub e colaboradores descrevem risco de hemorragia varicosa, prematuridade e aborto espontâneo pelo agravamento da hipertensão portal, deterioração cardíaca sobretudo com hipertensão pulmonar por estenoses pulmonares periféricas, e risco de rotura de aneurismas com a manobra de Valsalva; sugerem cesariana ou parto vaginal assistido quando há vasculopatia intracraniana, hipertensão portal clinicamente significativa ou cardiopatia grave, e parto vaginal não assistido nas restantes situações [39]. Recomendam aconselhamento pré-concecional, oferta de teste pré-natal, referenciação a obstetrícia de alto risco e anestesia obstétrica, rastreio endoscópico de varizes antes da conceção (ou no segundo trimestre se não tiver sido feito no ano anterior) nas grávidas com cirrose, adesão estrita às vitaminas lipossolúveis se houver colestase e ecografia fetal detalhada quando indicada [39]. A colestase materna associa-se a sofrimento fetal, líquido meconial, parto pré-termo e morte fetal perto do termo; o défice materno de vitaminas lipossolúveis pode causar hemorragia por défice de vitamina K no recém-nascido, hipoplasia maxilar, hipocalcemia fetal e RCIU, e a coagulopatia pode contraindicar a anestesia do neuroeixo [39].

Fármacos na gravidez e na lactação. O rótulo norte-americano do maralixibat não espera exposição fetal mensurável, por absorção sistémica baixa e ausência de efeitos em estudos animais, e lembra que a suplementação vitamínica pode ter de aumentar na gravidez [11]; o RCM europeu prefere evitá-lo na gravidez, como precaução, e na amamentação, pelo propilenoglicol [12]. O odevixibat causou malformações cardíacas, dos grandes vasos e de outros locais vasculares em coelhas em todas as doses, com exposição materna 2,1 vezes a dose humana máxima na dose mais baixa, e pode causar malformações cardíacas se o feto for exposto [13]; na UE não é recomendado na gravidez, as mulheres em idade fértil devem usar contraceção eficaz e, na amamentação, o risco não pode ser excluído [14]. A redução de 17% na exposição ao etinilestradiol deve ser tida em conta na escolha do contracetivo [14].

Perioperatório. Antes de cirurgias major, Ayoub e colaboradores recomendam RM e ARM cerebral se ainda não tiverem sido feitas [39]; na cirurgia cardíaca deve antecipar-se a possibilidade de falência do oxigenador [1], e a coagulopatia por défice de vitamina K deve ser corrigida.

Transição para os cuidados de adulto. Na transição recomenda-se RM e ARM cerebral, se não feitas antes, a manutenção da vigilância de CHC, renal e cardíaca, e o aconselhamento reprodutivo dos jovens adultos [1, 39].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

As novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026 são sobretudo regulamentares e de evidência observacional, sem novos ensaios aleatorizados publicados na ALGS.

No plano das alterações de rótulo autorizadas, a 19 de dezembro de 2025, a FDA aprovou a integração no rótulo do Bylvay® dos dados de longo prazo das extensões abertas e a revisão da secção de fraturas (4% na ALGS em estudos abertos pós-comercialização) [13, 55]. Na UE, houve novas decisões da Comissão Europeia sobre o Livmarli® (18 de fevereiro de 2026, revisão 10, com os comprimidos para adultos e adolescentes) e sobre o Bylvay® (26 de março de 2026), sem nova indicação na ALGS [12, 56].

No plano dos pareceres de avaliação de tecnologias, houve parecer negativo de reembolso do NCPE irlandês para o maralixibat (30 de março de 2026) e documento final em projeto do NICE (9 de outubro de 2026), cujo conteúdo não foi consultado [58, 59].

Entre os estudos publicados contam-se uma comparação indireta odevixibat–maralixibat, de baixa certeza [69], uma análise integrada dos xantomas com maralixibat [53], curvas de crescimento específicas da ALGS [44], um limiar prognóstico de ácidos biliares de 102 µmol/L na GALA [37], coortes nacionais do Brasil e da Coreia [29, 35], resultados a longo prazo do transplante de dador vivo [43] e casos de regressão de fibrose sob maralixibat [27].

Quanto a ensaios e estudos pós-autorização registados, os resultados do ensaio RISE em lactentes foram publicados no registo (junho de 2026) [67]; iniciaram-se o estudo LEAP-EU, de fase 4 e baixa intervenção, com cerca de 230 doentes tratados com Livmarli® na UE (setembro de 2025; conclusão primária prevista para 2030) [77], um estudo observacional de segurança do odevixibat em França e Itália (julho de 2026) [78] e um estudo japonês de lesão hepática com maralixibat (janeiro de 2026) [60]. Estão em curso o registo observacional LEAP-US [79], o estudo observacional norte-americano do odevixibat sobre derivação biliar, transplante e sobrevida [80] e a extensão ASSERT-EXT [65].

Nenhuma terapêutica dirigida à via Notch está em ensaio clínico na ALGS nas fontes consultadas; uma pesquisa negativa não demonstra a sua inexistência.

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.6. Recomendações das fontes orientadoras e respetiva divergência

O PNDS francês da atresia biliar de 2024 acrescenta quatro divergências na fase neonatal [16]. A primeira é epidemiológica: o PNDS atribui à ALGS 10–15% das colestases neonatais, ao passo que a revisão sistemática de séries consecutivas encontra cerca de 1% (2,5% adicionais de escassez ductal sem diagnóstico sindrómico); a revisão sistemática serve de referência [47]. A segunda diz respeito à cintigrafia hepatobiliar: Ayoub e Kamath usam a excreção do radiotraçador para excluir atresia biliar [45], ao passo que o PNDS a considera inútil e causa de atraso da portoenterostomia, tal como a colangiopancreatografia por ressonância magnética, e reserva a decisão para a colangiografia; o PNDS também não menciona a MMP-7. A terceira diz respeito aos critérios clínicos: o PNDS aceita colestase com dois outros critérios major, sem exigir biópsia, enquanto os critérios clássicos de Alagille exigem escassez ductal e três critérios, e o GeneReviews aceita três de cinco com escassez ductal [1, 19]. A quarta é interna ao protocolo, que dá dois limiares de fração conjugada (10% e 20%), mantendo o limiar absoluto de 17 µmol/L; a diretriz NASPGHAN/ESPGHAN de 2017 usa só o limiar absoluto de 1,0 mg/dL (17 µmol/L), seja qual for a bilirrubina total [81]. Sobre a portoenterostomia na ALGS, o PNDS não toma posição explícita e remete os casos incompletos para decisão num centro de referência. Nas doses, o PNDS calcula o UDCA por superfície corporal (600 mg/m²/dia), o que, pela fórmula de Mosteller, corresponde a cerca de 34 mg/kg/dia num lactente de 5 kg e 57 cm e a cerca de 23 mg/kg/dia numa criança de 20 kg e 110 cm, acima dos 10–20 mg/kg/dia referidos por Cheng e colaboradores [50]; como nenhuma das duas fontes é uma diretriz específica da ALGS e a EASL não fixa dose, as duas posologias apresentam-se lado a lado.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A ALGS transmite-se de forma autossómica dominante. Cerca de 40% dos probandos têm um progenitor afetado e cerca de 60% têm uma variante de novo (dados não publicados da GALA, citados no GeneReviews) [1]; o Oxford Desk Reference indica uma taxa de variantes novas de cerca de 60% e o livro brasileiro de 50–70% [6, 8]. Estas proporções dependem da avaliação dos pais: muitos progenitores portadores só são reconhecidos após um exame dirigido.

Tabela 8.1. Riscos de recorrência por cenário [1, 4, 32]

8.2. Avaliação dos progenitores e da família

Num caso aparentemente esporádico, os pais devem ser avaliados com cuidado. Se a variante do probando for conhecida, testa-se a variante nos pais; se não for, a avaliação clínica inclui provas hepáticas e colesterol, ecocardiograma, radiografia da coluna, exame com lâmpada de fenda e avaliação facial por um geneticista [1, 8]. A grande variabilidade intrafamiliar justifica esta avaliação: na série de Kamath, só 21% dos familiares portadores teriam sido diagnosticados pelo quadro clínico, e 47% não cumpriam critérios [32]. Os familiares em risco devem ser esclarecidos sobre o seu estado, pelo teste da variante familiar ou, na sua ausência, pelos mesmos exames clínicos [1]. A identificação dos portadores ligeiros tem consequências próprias: risco reprodutivo de 50%, vigilância de CHC mesmo sem doença hepática aparente e avaliação vascular [1, 39]. Os familiares candidatos a dador vivo de fígado ou de rim devem ser testados (secção 7.9) [1, 39].

8.3. Mosaicismo

O mosaicismo parental foi encontrado em mais de 8,2% das famílias num rastreio de 61 variantes de JAG1, e os progenitores em mosaico podem ser ligeira ou minimamente afetados [1, 4]. O ADN de leucócitos pode não detetar um mosaicismo somático de baixo grau e nunca deteta um mosaicismo exclusivamente germinativo; um progenitor com resultado negativo no sangue não tem, por isso, risco de recorrência nulo [1]. Um pequeno número de pais com fenótipo ligeiro pode ser mosaico gonossomático [8].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando a variante familiar está identificada, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o PGT; nenhum dos dois prevê a gravidade, o que torna a decisão particularmente difícil numa doença cuja expressão varia de subclínica a fatal dentro da mesma família [1, 6]. O ecocardiograma fetal pode detetar uma cardiopatia estrutural, mas um resultado normal não exclui a ALGS [1]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal divergem entre famílias e profissionais, e o momento adequado para discuti-lo é antes da gravidez [1]. Nas grávidas com ALGS, Ayoub e colaboradores recomendam oferecer teste genético pré-natal no âmbito do aconselhamento pré-concecional [39].

8.5. Aconselhamento de menores e de jovens adultos

O aconselhamento genético deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco, idealmente antes da idade reprodutiva [1]. Nos menores em risco, o teste tem utilidade clínica direta, porque um portador precisa de avaliação cardíaca, hepática, renal e vascular e de vigilância de CHC; o teste de uma criança assintomática justifica-se, por isso, pelo benefício médico, e não apenas pelo planeamento reprodutivo [1, 39]. O aconselhamento deve explicar a expressividade variável, a imprevisibilidade da gravidade num filho, o risco de mosaicismo e o significado de uma VUS, e deve ser acompanhado de banca de ADN quando não há diagnóstico molecular [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Tabela 9.1. Estimativas de frequência da ALGS

Todas estas estimativas medem a frequência de doença reconhecida, sobretudo a forma hepática pediátrica; os adultos ligeiros, muitas vezes identificados apenas após o diagnóstico de um filho, não estão contabilizados, e o próprio GeneReviews considera a doença subdiagnosticada [1, 24]. O Orphanet não dispõe de prevalência mundial validada [2].

9.2. Coortes regionais e diferenças entre populações

A maior parte dos dados de história natural vem da América do Norte e da Europa: as séries de Filadélfia, a coorte SPLIT dos EUA e do Canadá, as séries francesas e britânicas e a coorte internacional GALA, com 1.433 crianças de 29 países [9, 19, 20, 42]. Nos últimos anos surgiram coortes de outras regiões, cujos números refletem centros de referência e não a população:

Tabela 9.2. Coortes regionais recentes [9, 29, 35, 84]

A sobrevida com fígado nativo da coorte coreana foi superior à da GALA, o que pode refletir diferenças de gravidade, de critérios de referenciação ou de prática de transplante, e não necessariamente diferenças biológicas [29]. A coorte brasileira é, até à data, a principal fonte sobre o Brasil; o livro brasileiro de síndromes genéticas refere ainda um relato de caso nacional (Torres et al. 2006) [6, 35]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal. Não há variantes fundadoras de JAG1 ou NOTCH2 descritas nas fontes consultadas, o que é coerente com a elevada proporção de variantes de novo.

O reconhecimento facial depende da população: os traços considerados típicos foram descritos sobretudo em doentes de ascendência europeia, e dismorfologistas norte-americanos tiveram dificuldade em reconhecê-los em crianças vietnamitas [1]. Isto reforça o papel do teste genético fora das populações em que os critérios foram construídos.

9.3. Sexo

As coortes pediátricas têm ligeiro predomínio masculino (57% na GALA, 52,5% no Brasil, 66% dos aleatorizados no ICONIC) [9, 35, 62]. O livro brasileiro afirma que a doença é mais frequente no sexo masculino [6], mas a herança autossómica dominante e as restantes fontes não sustentam uma diferença real de frequência; o predomínio nas coortes pode refletir padrões de referenciação. Uma revisão sistemática encontrou mais raparigas do que rapazes com hemorragia intracraniana espontânea, um achado que sugere diferenças de risco hemorrágico por sexo ainda por explicar [25].

9.4. Populações especiais

Os adultos, as grávidas, os doentes transplantados e os lactentes com menos de 12 meses são as populações com menos evidência. Nos adultos, a vigilância de CHC, vascular e renal assenta em recomendações de peritos [39]; na gravidez, em séries de casos [1, 39]; nos transplantados, a função renal e as complicações vasculares dominam o seguimento [42, 43]; nos lactentes, a eficácia dos inibidores do IBAT assenta em estudos abertos pequenos [12, 67]. As crianças com deleção contígua de 20p12 têm necessidades adicionais de neurodesenvolvimento e audição [1].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência para doenças hepáticas raras, incluindo as pediátricas, é a ERN RARE-LIVER (https://rare-liver.eu/) [15]. A Alagille Syndrome Alliance (ALGSA; https://alagille.org/), sediada nos EUA e com alcance internacional, é a principal associação específica de doentes [85]. O GeneReviews indica também a American Liver Foundation, a Childhood Liver Disease Research Network (ChiLDReN), a Liver Canada e a Liver UK [1]. No Reino Unido, a Children's Liver Disease Foundation e a Gene People participaram como organizações de doentes na avaliação do NICE [59]. A investigação colaborativa internacional organiza-se em torno da Global ALagille Alliance (GALA) [9]. Em França, a ALGS é seguida no centro de referência da atresia biliar e das colestases genéticas (AVB-CG, coordenado na rede hospitalar de Paris-Saclay) e na rede de centros de competência da fileira de saúde das doenças raras do fígado da criança e do adulto (FILFOIE, https://www.filfoie.com/); a associação de doentes é a Association Maladies du Foie depuis l'Enfance (AMFE, http://www.amfe.fr/), e a doença hepática crónica dá acesso ao regime de afeção de longa duração ALD 6, e o transplante ao ALD 28 [16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Quintero-Bernabeu e colaboradores, de Barcelona, publicaram em 2025 dois casos de ALGS tratados com maralixibat, com biópsias hepáticas seriadas [27].

O primeiro caso é o de um recém-nascido de termo, com 2,6 kg, primeiro filho de pais não consanguíneos, internado aos 10 dias de vida por icterícia e fezes descoradas, com hepatomegalia sem esplenomegalia. Iniciou UDCA (15 mg/kg/dia), vitaminas lipossolúveis e fórmula com TCM. A vesícula hipoplásica e as fezes hipocólicas levaram à suspeita de atresia biliar, mas a colangiografia transhepática percutânea, aos 30 dias, mostrou passagem do contraste para o intestino e excluiu-a. A avaliação sistémica revelou estenose ligeira dos ramos pulmonares, embriotoxon posterior e displasia renal. O exoma, aos 42 dias, identificou a variante heterozigótica NM_000214.3(JAG1):c.820G>T p.(Gly274Cys), que os autores classificaram como provavelmente patogénica [27]. No ClinVar, a mesma variante (VCV001057247) está classificada como de significado incerto, por um único submissor, com avaliação de julho de 2021 [31]; o diagnóstico assentou, por isso, na conjugação da variante com um fenótipo que cumpria os critérios clínicos (colestase, cardiopatia, embriotoxon), e não na variante isolada. Aos 2,5 meses tinha prurido moderado a grave (ItchRO 2,5 de manhã e 3,0 à noite); precisou de SNG aos 2 meses e de gastrostomia aos 7 meses. A biópsia hepática mostrou colestase intra-hepática, proliferação ductular aberrante e cirrose (Ishak 4–5); o baço media 16 cm, as plaquetas eram 73.000/µL, com INR de 0,9, albumina de 3,8 g/dL e amónia de 18 µmol/L. Foi referenciado para transplante hepático e incluído num programa de acesso precoce a maralixibat, com 190 µg/kg/dia durante uma semana e depois 380 µg/kg/dia. Houve melhoria da bilirrubina, do colesterol, dos ácidos biliares e do prurido, com uma subida transitória das aminotransferases que não exigiu ajuste de dose. Uma segunda biópsia, colhida 13 meses depois durante um cateterismo cardíaco, mostrou fibrose F2, com redução da rigidez hepática e da esplenomegalia e aumento das plaquetas [27]. A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12855487/figure/F1/) mostra a histologia inicial em hematoxilina-eosina (A), a imunomarcação para citoqueratina 7 (B), a coloração de Sirius Red com fibrose Ishak 4–5 (C) e a mesma coloração com fibrose F2 após um ano de tratamento (D).

O segundo caso é o de uma rapariga de 15 anos, com diagnóstico por exoma aos 6 meses (NM_000214.3(JAG1):c.2122_2125del p.(Gln708ValfsTer34), classificada como patogénica no ClinVar), face típica, estenose dos ramos pulmonares, atraso de crescimento moderado, embriotoxon e displasia renal bilateral sem disfunção [27, 28]. Tinha esplenomegalia de 20 cm, escoriações ligeiras (ItchRO 1,5), plaquetas de 105.000/µL, ALT de 61 e AST de 47 U/L, bilirrubina normal, ácidos biliares de 76 µmol/L, fígado nodular com possível shunt esplenorrenal, elastografia de 13,8 kPa e varizes esofagogástricas de grau II, sob rifampicina (5 mg/kg de 12 em 12 horas) e UDCA (15 mg/kg/dia). Após 24 meses de maralixibat, com o mesmo esquema de titulação, o ItchRO era 0, o baço media 15 cm, as plaquetas eram 152.000/µL e a rigidez hepática 9,2 kPa; aos 12 meses as varizes eram de grau I–II [27].

O caso ilustra vários pontos do artigo: a facilidade com que a ALGS se confunde com atresia biliar e o valor de excluir esta por colangiografia antes de qualquer cirurgia; a importância da avaliação cardíaca, ocular e renal na colestase neonatal; a necessidade de normalizar a variante e de comparar a classificação do artigo com a das bases de dados; e a gravidade do prurido e da desnutrição no primeiro ano. Várias condutas do relato não correspondem à prática corrente das diretrizes nem aos rótulos. A biópsia hepática para estadiamento contraria a recomendação da EASL de não a usar por rotina para prognóstico [10]. O maralixibat foi iniciado num lactente com cirrose e hipertensão portal em avaliação para transplante, uma população excluída dos ensaios, e o rótulo europeu recomenda vigilância apertada na doença terminal ou na descompensação, enquanto o norte-americano contraindica o fármaco após descompensação [11, 12]. As doses de UDCA e de rifampicina são as usadas pelos autores e não constituem recomendação. Por fim, a regressão da fibrose em dois doentes, sem grupo de controlo, é uma observação que gera uma hipótese sobre modificação da doença, e não evidência de que o maralixibat a modifique [10, 27].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida e causas de morte

O prognóstico depende da gravidade e da duração da colestase precoce, da gravidade da cardiopatia, da evolução hepática (insuficiência ou hipertensão portal) e dos acidentes vasculares [7]. A Tabela 11.1 reúne os dados de mortalidade e sobrevida, que pertencem a épocas e populações diferentes e não são diretamente comparáveis.

Tabela 11.1. Dados de prognóstico por coorte

O livro de Smith indica mortalidade de cerca de 10%, sobretudo vascular, cardíaca e hepática, e transplante em 15% [7]; o livro brasileiro refere que a doença tende a estabilizar entre os 10 e os 14 anos e que as principais causas de morte são a cardiopatia congénita, o acidente vascular cerebral hemorrágico e a doença hepática [6]. A esperança de vida pode estar reduzida, por complicações do transplante, cardiopatia, doença hepática grave e hemorragia intracraniana [1].

11.2. Preditores de evolução hepática

A bilirrubina total entre os 6 e os 12 meses é o preditor mais robusto: abaixo de 5,0 mg/dL, 79% das crianças chegam à idade adulta com fígado nativo, e valores superiores multiplicam o risco de hipertensão portal e de transplante (secção 3.2) [9]. Os ácidos biliares abaixo de 102 µmol/L associam-se a melhor sobrevida com fígado nativo e sem eventos [37]. Na coorte brasileira, a bilirrubina direta superior a 6 mg/dL, o colesterol superior a 300 mg/dL, a AST superior a 5 vezes o normal e o APRI superior a 1 associaram-se a transplante ou morte [35]. Segundo a EASL, a fibrose em biópsia antes dos 5 anos, os xantomas e a bilirrubina superior a 65 µmol/L previam desfecho hepático grave numa série de 144 crianças, e o APRI acompanha o estádio de fibrose [10]. Na série de Emerick, a ausência de excreção na cintigrafia não teve valor preditivo [20].

11.3. Prognóstico com tratamento

Os dados de prognóstico acima são de doentes não tratados com inibidores do IBAT. Nos doentes tratados com maralixibat, a resposta do prurido e as reduções da bilirrubina e dos ácidos biliares à semana 48 associaram-se a melhor sobrevida sem eventos aos 6 anos, e a comparação externa com a GALA sugeriu menor risco de eventos (HR 0,305) [71, 72]. Nenhum destes estudos é aleatorizado, e não está estabelecido se os inibidores do IBAT alteram a progressão para doença hepática terminal ou o risco de CHC [10].

11.4. Vigilância

Não há diretrizes de vigilância formalmente validadas para a ALGS. A Tabela 11.2 combina a proposta do GeneReviews, baseada na experiência dos autores, a revisão de peritos de Ayoub para adultos e as exigências dos rótulos dos inibidores do IBAT.

Tabela 11.2. Vigilância recomendada

O intervalo renal pediátrico de 6 a 12 meses e o anual nos adultos refletem fontes diferentes, sem estudos que os comparem. O intervalo de 6 meses para o rastreio de CHC é uma opinião de peritos, não um intervalo validado, mas aplica-se também aos familiares portadores aparentemente não penetrantes [1, 39].

11.5. Transição e seguimento do adulto

A transição para os cuidados de adulto deve garantir a continuidade da vigilância hepática, de CHC, renal, cardíaca e vascular, com RM e ARM cerebral se ainda não tiverem sido feitas, e incluir aconselhamento reprodutivo e informação sobre os riscos na gravidez [1, 39]. Nos doentes transplantados, o seguimento centra-se na função renal, que se deteriora a longo prazo, e nas complicações vasculares, que surgem sobretudo depois da adolescência [43].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Alagille é uma doença autossómica dominante da via Notch, causada em 94,3% dos probandos por variantes de JAG1, que atuam por haploinsuficiência, em 2,5% por variantes de NOTCH2 e, em cerca de 3%, por causa não identificada. A doença associa colestase com escassez de ductos biliares, cardiopatia do território pulmonar, vértebras em borboleta, embriotoxon posterior, face característica, envolvimento renal e uma vasculopatia que é responsável por uma parte importante da mortalidade. A expressividade varia tanto que familiares com a mesma variante podem ter desde doença fatal na infância até sinais detetáveis apenas por exame dirigido, e cerca de 60% dos casos são de novo, com mosaicismo parental em mais de 8% das famílias estudadas.

O diagnóstico baseia-se nos critérios clínicos e no teste genético, que deve incluir sequenciação e análise de dosagem de JAG1 e o estudo de NOTCH2, de preferência por painel ou exoma na colestase neonatal ainda indiferenciada. Um teste negativo não exclui a doença, a interpretação das variantes de sentido trocado exige dados funcionais e de segregação, e uma variante de NOTCH2 deve ser lida à luz do mecanismo, porque o ganho de função no exão 34 causa a síndrome de Hajdu-Cheney. A distinção da atresia biliar é a decisão diagnóstica com maiores consequências imediatas: a portoenterostomia de Kasai não beneficia os doentes com ALGS e associa-se, em estudos retrospetivos, a mais transplante e morte, ao contrário do que sugere a formulação de um tratado de referência.

A história natural da doença hepática não tratada é grave: menos de metade das crianças da coorte GALA chegou aos 18 anos com fígado nativo, e a bilirrubina entre os 6 e os 12 meses separa trajetórias. Os inibidores do IBAT, maralixibat e odevixibat, são os primeiros fármacos autorizados para o prurido colestático da ALGS, com idades mínimas e marcas diferentes nos EUA e na UE; reduzem o prurido e os ácidos biliares em ensaios pequenos e de curta duração, e a resposta associa-se a melhor sobrevida sem eventos em análises não aleatorizadas, sem demonstração de que alterem a progressão da doença ou o risco de carcinoma hepatocelular. O transplante hepático continua a ser o tratamento da colestase refratária e da doença terminal, com riscos próprios de ordem renal, cardíaca e vascular.

O seguimento é multidisciplinar e prolonga-se pela vida adulta, com vigilância de carcinoma hepatocelular mesmo em portadores sem doença hepática, atenção aos sintomas neurológicos, controlo renal e aconselhamento reprodutivo. As lacunas mais relevantes são a ausência de dados de prevalência fora da Europa, da América do Norte e da Austrália, a escassez de dados em adultos e na gravidez, a falta de doses validadas para os antipruriginosos clássicos e a ausência de ensaios que meçam desfechos hepáticos duros com os inibidores do IBAT.

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