Síndrome de Aicardi-Goutières e Interferonopatias Tipo I

Encefalopatia inflamatória monogénica de início precoce, mediada por ativação crónica do interferão tipo I após falha no metabolismo ou na deteção de ácidos nucleicos próprios; nove genes (AGS1–AGS9) e um espetro de doenças alélicas e de interferonopatias tipo I relacionadas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Fontes da tabela: proporções do GeneReviews e de Crow et al. 2015 [2, 6]; transcritos validados como MANE Select [4]; RNU7-1 [15–17]; LSM11 e RNU7-1 [18].

Fontes: [8, 19–25]. A leucodistrofia como síndrome geral, as doenças autoinflamatórias e os erros inatos da imunidade não são desenvolvidos; aqui as interferonopatias tipo I não-AGS surgem como doenças alélicas ou diferenciais.

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora

Em 1984, Jean Aicardi e Françoise Goutières descreveram oito lactentes de famílias distintas com uma encefalopatia progressiva de início no primeiro ano de vida, caracterizada por espasticidade bilateral, distonia, microcefalia adquirida e deterioração neurológica rápida até um estado de incapacidade profunda ou morte [26]. Todos tinham linfocitose ligeira mas persistente no LCR, e a tomografia computorizada (TC) mostrava, em combinações variáveis, calcificações bilaterais e simétricas dos gânglios da base, atrofia cerebral progressiva e hipodensidade da substância branca profunda; as calcificações e a atrofia estavam presentes em todas as famílias, embora não em todos os doentes [26]. Os autores reconheceram a natureza familiar e provavelmente genética da doença e notaram que a pleocitose podia levar ao diagnóstico erróneo de doença inflamatória adquirida [26]. Nas duas décadas seguintes, a semelhança com as sequelas de infeção viral transplacentária levou Crow e Livingston a descreverem a AGS como o principal mímico mendeliano de infeção congénita [27, 28].

1.2. Da síndrome clínica ao conceito de interferonopatia tipo I

A observação de que o IFN-α estava elevado no LCR destes doentes, sem agente infecioso identificável, sugeriu que a doença resultava de uma resposta antiviral inata ativada de forma inapropriada [2]. A identificação dos genes confirmou esta hipótese. Em 2006, Crow e colaboradores demonstraram que variantes em TREX1, a principal exonuclease 3′→5′ de DNA das células de mamífero, causavam a forma ligada ao locus AGS1, e que o ratinho Trex1−/− desenvolvia doença inflamatória [29]; no mesmo número da revista, mostraram que variantes em qualquer das três subunidades da ribonuclease H2 (RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C) causavam AGS de herança recessiva com características que imitavam a infeção viral congénita [30]. Seguiram-se SAMHD1 em 2009, apresentado como regulador negativo da resposta antiviral intrínseca da célula [31], ADAR em 2012, cuja deficiência se associava a uma assinatura de ISG [32], e as variantes de ganho de função de IFIH1 em 2014, responsáveis por um espetro de fenótipos com sinalização de interferão tipo I aumentada [33]. Em 2020, Uggenti e colaboradores identificaram, em casos sem caracterização genética, variantes bialélicas em LSM11 e RNU7-1, que codificam componentes do complexo de processamento do pré-mRNA das histonas dependentes da replicação, e mostraram que a perturbação da estequiometria das histonas ativa a via cGAS–STING, revelando que as histonas nucleares contribuem para suprimir a imunogenicidade do DNA próprio [18].

Estas descobertas levaram à aplicação do termo «interferonopatias tipo I» a um grupo de doenças mendelianas em que a ativação constitutiva da via do interferão tipo I é a causa da doença e não uma consequência [34, 35]. Revisões recentes classificam estas doenças segundo cinco grupos de mecanismos: metabolismo e deteção de ácidos nucleicos, ativação constitutiva de sensores inatos, disfunção do proteassoma, hiperativação de recetores Toll-like endossómicos e falha da regulação negativa da sinalização pelo recetor do interferão alfa/beta (IFNAR) [36]. A AGS é o protótipo do primeiro grupo e o Inborn Metabolic Diseases inclui-a entre as doenças do metabolismo dos ácidos nucleicos com fenótipo autoinflamatório, nas quais ácidos nucleicos endógenos mal processados são reconhecidos como se fossem virais [34].

1.3. Nomenclatura, numeração e reclassificações

A numeração dos subtipos segue a OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): AGS1 corresponde a TREX1, AGS2 a RNASEH2B, AGS3 a RNASEH2C, AGS4 a RNASEH2A, AGS5 a SAMHD1, AGS6 a ADAR, AGS7 a IFIH1, AGS8 a LSM11 e AGS9 a RNU7-1 [1–3]. O capítulo 39 do Inborn Metabolic Diseases (7.ª edição, 2022) atribui AGS2 a RNASEH2A, AGS3 a RNASEH2B e AGS4 a RNASEH2C [34]; esta ordem não coincide com a da OMIM nem com os pseudónimos dos genes nas bases de dados (RNASEH2B com o alias AGS2, RNASEH2C com AGS3, RNASEH2A com AGS4) [3]; a numeração usada é a da OMIM, e indicar sempre o gene ao lado do número do subtipo evita ambiguidade.

Várias designações históricas correspondem, na maioria, a AGS. A síndrome de microcefalia–calcificação intracraniana, também chamada «pseudo-TORCH» ou síndrome de Baraitser-Reardon, era distinguida da AGS pela microcefalia congénita e por alterações sistémicas ao nascimento, como hepatomegalia, elevação das enzimas hepáticas e trombocitopenia; estas alterações ocorrem, porém, em doentes com AGS confirmada, e a maioria dos casos de MICS não teve estudo do LCR, pelo que se admite que a maioria fosse AGS [2]. O termo «pseudo-TORCH» foi aplicado também à calcificação em banda com polimicrogiria por variantes de OCLN e ao défice de USP18, pelo que deve ser sempre acompanhado do gene [2, 28, 37]. A encefalite Cree, descrita em crianças dessa população indígena canadiana, é AGS por homozigotia para TREX1 p.(Arg164Ter) [2]. O caso de «lúpus eritematoso sistémico familiar» publicado por Dale e colaboradores em 2000 — dois irmãos filhos de pais consanguíneos com encefalopatia precoce, calcificações intracranianas, frieiras e autoanticorpos em título alto — foi reinterpretado como AGS [2].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A AGS define-se, na prática atual, como uma encefalopatia inflamatória de início habitualmente nos primeiros meses de vida, com calcificação intracraniana, leucoencefalopatia e atrofia cerebral, ativação crónica do interferão tipo I e uma variante patogénica bialélica ou dominante num dos nove genes [5, 34]. O consenso EULAR/ACR (European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology) de 2021 estabelece que a confirmação genética é necessária para o diagnóstico de AGS [5]. O mesmo genótipo pode produzir fenótipos que não preenchem a definição clássica: paraparesia espástica com intelecto preservado, necrose estriatal bilateral isolada, frieiras isoladas ou lúpus cutâneo, o que obriga a pensar em termos de espetro [6, 35].

As doenças alélicas incluídas no âmbito são o lúpus frieira familiar (TREX1, SAMHD1), a RVCL-S (TREX1), a discromatose simétrica hereditária e a psoríase dependente de interferão por perda de função de ADAR, e a síndrome de Singleton-Merten tipo 1 (IFIH1) [2, 19, 24, 25]. As interferonopatias tipo I não-AGS — SAVI, CANDLE/PRAAS, SPENCD e outras — são consideradas no diagnóstico diferencial, incluindo os mímicos de CANDLE/PRAAS, e a terapêutica com inibidores de JAK da SAVI é descrita em 7.3 [5, 20].

1.5. Estado das fontes de referência

O capítulo GeneReviews sobre AGS mantém a data de 22 de novembro de 2016, sem atualização posterior registada à data da consulta (10 de outubro de 2026) [2]. Continua a ser a fonte de referência para a genética molecular, o diagnóstico diferencial e o aconselhamento, mas não inclui LSM11 e RNU7-1, os inibidores JAK, o consenso EULAR/ACR de 2021 nem os estudos de biomarcadores e de história natural posteriores, que são integrados a partir da literatura primária [5, 6, 38].

O protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) francês das interferonopatias, publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em 6 de novembro de 2024 sob a coordenação do centro de referência RAISE e das fileiras FAI²R e BRAIN-TEAM, é a orientação nacional mais recente: trata as interferonopatias tipo I como um grupo de mais de 30 doenças genéticas, com a AGS como paradigma, e organiza os mecanismos em sete grupos — acumulação de ácidos nucleicos endógenos (TREX1, SAMHD1), alteração da sua composição (RNASEH2A/B/C, ADAR), sensibilidade aumentada de um sensor (IFIH1), ativação constitutiva de um adaptador (STING1), falha da regulação negativa (ISG15, USP18, STAT2), falha da regulação do tráfego de STING (COPA) e outros mecanismos (complemento C1q, via dos recetores Toll-like com TLR7 e UNC93B1, proteassoma, ACP5) [12]. O PNDS não fixa doses de inibidores JAK; as suas recomendações sobre suspeita clínica, exames, vacinação, efeitos adversos, transição e gravidez são integradas nas secções correspondentes [12].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Mecanismo comum: ácidos nucleicos próprios reconhecidos como estranhos

As células detetam ácidos nucleicos virais através de sensores citosólicos. O DNA citosólico ativa a sintase de GMP-AMP cíclico (cGAS), que produz o segundo mensageiro cGAMP; este ativa o estimulador dos genes do interferão (STING), que recruta a cinase TBK1 e o fator de transcrição IRF3, levando à produção de interferão tipo I. O RNA de cadeia dupla é detetado pelo sensor MDA5, codificado por IFIH1, que sinaliza através da proteína MAVS para a mesma via [19, 34]. O interferão secretado liga-se ao recetor IFNAR (cujos défices têm o fenótipo inverso) e, através da via JAK–STAT, induz centenas de ISG, cuja expressão no sangue constitui a «assinatura de interferão» [34, 39].

Na AGS, o defeito está a montante: ácidos nucleicos endógenos que deveriam ser degradados, editados ou corretamente empacotados acumulam-se e são reconhecidos como se fossem virais [34]. Variantes em qualquer dos genes induzem produção de interferão tipo I e sobre-expressão de ISG semelhantes às que ocorrem na resposta a DNA ou RNA virais, o que explica a semelhança clínica com a infeção congénita [30, 34]. Os passos do metabolismo dos ácidos nucleicos que envolvem a transcrição reversa de retroelementos, SAMHD1, a RNase H2 e TREX1 ocorrem também no núcleo, e a alteração da distribuição nuclear do cGAS é um dos mecanismos propostos para LSM11 e RNU7-1 [18, 34]. A neuropatologia mostra desmielinização difusa e não homogénea com astrocitose, sem sinais de armazenamento, microenfartes corticais em cunha por microangiopatia, depósitos cálcicos na substância branca, tálamos, gânglios da base e núcleos denteados, calcificação da média, da adventícia e dos espaços perivasculares de pequenos vasos e inflamação leptomeníngea [2].

2.2. TREX1 (AGS1)

TREX1 (3p21.31; OMIM 606609) é um gene de um único exão que codifica uma exonuclease 3′→5′ de 314 aminoácidos, ancorada à membrana do retículo endoplasmático por um domínio C-terminal de cerca de 75 aminoácidos [2, 8]. A enzima degrada DNA de cadeia simples e extremidades 3′ mal emparelhadas, elimina DNA citosólico derivado de retroelementos endógenos (L1, LTR, SINE), de intermediários de replicação aberrantes e de micronúcleos rotos, e assim impede a ativação do cGAS–STING [8]. Nas bases de dados é frequente a confusão com o gene sobreposto ATRIP, que é distinto [2].

As variantes de AGS1 abolem ou reduzem a atividade exonuclease [24, 29]. Variantes nulas bialélicas são frequentes em TREX1, ao contrário do que acontece nos genes da RNase H2 [6]. A variante mais frequente é NM_033629.6:c.341G>A p.(Arg114His), que afeta a dimerização, se comporta como nula funcional e representa cerca de 50% dos alelos TREX1 da coorte de 2007; na coorte de 2015 estava presente em 35 de 70 famílias TREX1, sobretudo do norte da Europa, e foi encontrada também em homozigotia numa família turca e numa paquistanesa [2, 4, 6]. A numeração c./p. no transcrito MANE coincide com a numeração histórica do GeneReviews, baseada nas sequências AAK07616.1/AF319569.1 [4]. Outras variantes recorrentes são c.490C>T p.(Arg164Ter), fundadora nos Cree, e p.(Glu20Glyfs*82), presente em 8 famílias do sul da Ásia, 6 delas homozigóticas [2, 6]. A herança dominante resulta de variantes específicas com efeito dominante negativo — c.52G>A p.(Asp18Asn), p.(Asp18His) e p.(Asp200Asn) — em geral de novo; p.(Asp18Asn) foi transmitida verticalmente e causa também lúpus frieira familiar [2, 4, 6].

As variantes frameshift da região C-terminal de TREX1 removem a ancoragem ao retículo endoplasmático mas preservam a atividade enzimática e causam a RVCL-S, uma doença de pequenos vasos do adulto, de herança dominante [8, 24]. O perfil bioquímico de AGS não é de esperar na RVCL-S [8]. A possibilidade de os pais heterozigóticos de uma criança com AGS1 portadora de uma variante C-terminal virem a desenvolver RVCL-S não está demonstrada; a coorte de 2015 descreve uma criança com AGS cuja mãe transmitiu p.(Leu287Cysfs*11) (designação publicada, sem descrição c. na fonte), uma variante C-terminal do tipo RVCL, sem que o risco materno pudesse ser determinado [2, 6]. Variantes heterozigóticas de TREX1 foram encontradas em 9 de 417 doentes com lúpus eritematoso sistémico (LES), e a OMIM lista TREX1 como locus de suscetibilidade a LES (MIM 152700), o que corresponde a um alelo de risco e não a um diagnóstico mendeliano [2, 8].

2.3. Complexo da ribonuclease H2: RNASEH2A (AGS4), RNASEH2B (AGS2) e RNASEH2C (AGS3)

A RNase H2 é um heterotrímero composto pela subunidade catalítica A e pelas subunidades estruturais B e C, e constitui a principal fonte de atividade RNase H das células humanas [3]. Degrada a cadeia de RNA dos híbridos RNA:DNA, participa na remoção dos iniciadores de RNA dos fragmentos de Okazaki e excisa ribonucleótidos isolados incorporados por erro no DNA genómico [2, 3]. Variantes em qualquer subunidade causam perda de função do complexo; ribonucleótidos acumulam-se no DNA e espécies de ácidos nucleicos endógenos escapam à eliminação, ativando os sensores intracelulares [3]. Nunca foram descritas variantes nulas bialélicas em RNASEH2A/B/C, o que sugere incompatibilidade com a vida ou um fenótipo diferente [5, 6].

Em RNASEH2B (13q14.3; transcrito MANE NM_024570.4) quase todas as variantes são missense. A variante c.529G>A p.(Ala177Thr) representava 62% dos alelos afetados na coorte de 2007 e estava presente em 97 de 107 famílias RNASEH2B em 2015, pan-étnica, com 48 famílias homozigóticas; cerca de 90% dos doentes bialélicos RNASEH2B têm pelo menos um alelo p.(Ala177Thr) [2, 4, 6]. Outras variantes frequentes são c.488C>T p.(Thr163Ile) e c.554T>G p.(Val185Gly), cada uma com cerca de 7% dos alelos, e c.136+1del, com 4% (o GeneReviews escreve c.136+1delG) [2, 4]. A coorte de 2015 identificou ainda as variantes intrónicas c.65-13G>A (3 famílias) e c.322-17A>G (1 família) como provavelmente patogénicas por alteração do splicing, e uma grande deleção de RNASEH2B [6]. Como a subunidade B não é catalítica e p.(Ala177Thr) mantém função parcial, admite-se que esta seja a razão pela qual RNASEH2B ocupa o extremo mais ligeiro e tardio do espetro, uma interpretação que não está demonstrada [3].

Em RNASEH2C (11q13.1; NM_032193.4) todas as variantes descritas são missense; c.205C>T p.(Arg69Trp) representa 72% dos alelos e foi encontrada em homozigotia em 24 famílias do sul da Ásia, sobretudo paquistanesas, como variante fundadora antiga [2, 4, 6]. Em RNASEH2A (19p13.13; NM_006397.3) a maioria das variantes é missense, mas há variantes de splicing e de deslocamento de leitura; as variantes sinónimas c.69G>A p.(Val23=) e c.75C>T p.(Arg25=) são patogénicas por criarem locais crípticos de splicing e foram encontradas em 5 famílias [2, 4, 6]. Uma variante sinónima não deve, por isso, ser descartada apenas pela consequência proteica prevista [3]. O GeneReviews e a coorte de 2015 usam versões anteriores dos transcritos (NM_006397.2, NM_024570.3, NM_032193.3) sem alteração da numeração das variantes citadas [4, 6].

2.4. SAMHD1 (AGS5)

SAMHD1 (20q11.23; NM_015474.4) codifica uma trifosfo-hidrolase de desoxinucleósidos trifosfato (dNTP) de 626 aminoácidos, com domínios SAM e HD, que mantém baixos os conjuntos de dNTP, atua como fator de restrição do VIH-1 e da retrotransposição LINE-1 e regula a ressecção das extremidades do DNA em forquilhas de replicação paradas, evitando a libertação de ácidos nucleicos para o citosol [2, 19]. É expresso nos vasos cerebrais, o que se propõe como base da arteriopatia característica deste genótipo [19]. As variantes incluem missense, nonsense, deslocamentos de leitura, variantes de splicing e grandes deleções, com mislocalização ou perda de função da proteína [2]. Uma deleção recorrente que inclui o promotor e o exão 1 (designada historicamente «8984 bp promoter+ex1del», sem nomenclatura HGVS) foi encontrada em 10 doentes judeus asquenazes, com frequência de portadores de 1/138 nessa população segundo um resumo de congresso; por ser uma variante estrutural, não foi normalizada [2, 4, 6]. A variante de splicing c.1411-2A>G é fundadora nos Amish, e p.(Arg145Ter) está num haplótipo ancestral partilhado por 5 famílias, 4 delas maltesas [2, 4, 6]. Até 30% dos alelos SAMHD1 da coorte de 2015 (20 de 67) eram deleções, detetáveis apenas por métodos de dosagem [2].

2.5. ADAR (AGS6)

ADAR (1q21.3; NM_001111.5) codifica ADAR1, que converte adenosina em inosina no RNA de cadeia dupla, sobretudo em transcritos de elementos Alu; como a inosina é lida como guanosina, a edição altera splicing, estabilidade e processamento de microRNA e desestabiliza o RNA de cadeia dupla endógeno, marcando-o como próprio [19, 32]. A perda de edição permite que este RNA ative o MDA5 [19]. A isoforma p110 é constitutiva e a p150, induzível pelo interferão, tem 295 aminoácidos N-terminais adicionais com um segundo domínio de ligação a Z-DNA [2]. A maioria dos doentes é bialélica; a variante c.577C>G p.(Pro193Ala), que afeta apenas a p150, foi encontrada sempre em heterozigotia em 13 de 22 famílias ADAR, sobretudo do norte da Europa, e ocorre em 32 de 4300 alelos de europeus-americanos [4, 6]. A variante c.3019G>A p.(Gly1007Arg) atua de forma dominante negativa; foi de novo em quase todos os casos, mas numa família um pai não afetado transmitiu-a a duas filhas, o que demonstra penetrância incompleta [4, 6, 40]. A mesma variante ADAR pode causar AGS clássica, paraparesia espástica ou necrose estriatal bilateral [6].

2.6. IFIH1 (AGS7)

IFIH1 (2q24.2; NM_022168.4) codifica MDA5, recetor citoplasmático de RNA de cadeia dupla longo que sinaliza via MAVS, TBK1/IKKε e IRF3/IRF7 [19]. Todas as variantes associadas a AGS são missense heterozigóticas de ganho de função, que causam sinalização constitutiva independente de ligando [2, 33]. Exemplos são c.2335C>T p.(Arg779Cys), observada em AGS7, e c.2465G>A p.(Arg822Gln), que causa síndrome de Singleton-Merten tipo 1 [4, 19, 41]. A penetrância é incompleta: dois portadores com assinatura de interferão marcada estavam assintomáticos aos 48 e aos 79 anos [6]. Variantes raras de perda de função de IFIH1 conferem proteção para a diabetes tipo 1 (odds ratio 0,51–0,74) e uma forma recessiva com perda de função causa imunodeficiência (OMIM 619773); nenhuma destas é diagnóstico de AGS [19].

2.7. LSM11 (AGS8) e RNU7-1 (AGS9)

LSM11 codifica uma proteína do núcleo Sm da ribonucleoproteína U7, e RNU7-1 codifica o pequeno RNA nuclear U7; o complexo processa a extremidade 3′ dos pré-mRNA das histonas dependentes da replicação [18]. Variantes bialélicas causam processamento anómalo destes transcritos, alteração da estequiometria das histonas de ligação, redistribuição do cGAS nuclear e aumento da sinalização cGAS–STING; in vitro, cromatina sem histona de ligação estimula mais a produção de cGAMP [18]. As variantes de RNU7-1 situam-se sobretudo na haste-ansa 3′ e reduzem a estabilidade da estrutura secundária do RNA [17]. Como se trata de um gene não codificante (NR_023317.1), descrevem-se com o prefixo n.; exemplos são n.28C>G e n.40_47del em heterozigotia composta e n.28C>A com n.54G>A [4, 16, 41]. Na série original de Uggenti e colaboradores, 11 doentes de 7 famílias eram heterozigóticos compostos para n.28C>T e uma segunda variante, que em 3 famílias era n.40_47del [18]; o alelo n.28C>G, distinto de n.28C>T na mesma posição, provém do doente P8 da série de Frémond e colaboradores [41]. Por ser um gene de pequeno RNA, RNU7-1 pode escapar a painéis e exomas, e recomenda-se a sua sequenciação dirigida na AGS sem diagnóstico genético [17]. Até 2025 estavam descritos cerca de 19 casos RNU7-1 [16]. As fontes consultadas não incluem dados clínicos individuais de doentes LSM11 em texto integral.

2.8. Variantes normalizadas

Todas as descrições foram validadas como MANE Select na ferramenta VariantValidator (GRCh38) [4]. A deleção do promotor e do exão 1 de SAMHD1 e as variantes RNU7-1 n.28C>A e n.54G>A mantêm a descrição dos autores [2, 16]. Uma tabela de um estudo de 2023 escreve «p.Ala114His» para a variante TREX1 NM_033629.6:c.341G>A, o que corresponde a p.(Arg114His) [4, 41].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

A forma neonatal, semelhante a infeção congénita, é mais frequente com TREX1, RNASEH2A e RNASEH2C; a forma de início mais tardio, por vezes após meses de desenvolvimento normal e ocasionalmente com função neurológica preservada, predomina com RNASEH2B, SAMHD1 e ADAR bialélicos e com as variantes dominantes de ADAR e IFIH1 [2, 6, 42]. Na coorte de 2015, a probabilidade de desenvolvimento normal até ao início foi de 63% com IFIH1, 57% com ADAR e 21% com RNASEH2B, e o início após o primeiro ano ocorreu em 35% dos doentes ADAR e em 30% dos doentes IFIH1 [6]. SAMHD1 associa-se a frieiras, glaucoma, artropatia e arteriopatia intracraniana; ADAR a necrose estriatal bilateral com distonia aguda; TREX1 a cardiomiopatia hipertrófica infantil [6]. A variabilidade intrafamiliar é ampla: uma irmã mais velha homozigótica para RNASEH2C p.(Arg69Trp) tinha apenas frieiras, e numa série de irmãos houve discordância de gravidade em 5 de 13 pares [6, 43]. Foram descritos homozigóticos assintomáticos para RNASEH2B p.(Ala177Thr) [44]. A não penetrância está documentada para ADAR p.(Gly1007Arg) e IFIH1 [6]. As fontes consultadas não identificam modificadores genéticos validados.

2.10. Doenças alélicas

Fontes: [1, 2, 6, 8, 19, 24, 25, 45–47].

O estudo de 2026 sobre psoríase associada a ADAR1 mostrou, em células dos doentes, diminuição da edição A→I e aumento de ISG revertidos in vitro pelo upadacitinib e pelo deucravacitinib; o efeito terapêutico em doentes não foi avaliado [25]. A identificação deste subtipo amplia o espetro de ADAR a uma doença cutânea do adolescente e do adulto, sem encefalopatia.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

A descrição clínica assenta em quatro tipos de dados. A coorte de Rice e colaboradores (2007) reuniu 127 linhagens com diagnóstico clínico e dados clínicos de 123 doentes com variantes em TREX1 e nos três genes da RNase H2 [42]. A coorte internacional de Crow e colaboradores (2015) reuniu 374 doentes de 299 famílias com variantes em sete genes, recolhidos de forma não prospetiva através da prática clínica e de colaboradores do Reino Unido, Itália, EUA e outros países, incluindo centros de Lisboa e de Ribeirão Preto [6]. A coorte de mundo real do Myelin Disorders Biorepository Project (MDBP) do Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) reuniu 167 doentes com AGS geneticamente confirmada e 129 casos publicados entre 2007 e 2022 com dados individuais [15]. Coortes dirigidas a um genótipo, como a de 42 homozigóticos RNASEH2B p.(Ala177Thr), completam a informação [44]. Todas são coortes de centros de referência, com viés para casos graves e seguimento incompleto, e descrevem sobretudo a história natural sem tratamento dirigido.

3.2. Formas de apresentação

Cerca de 80% dos lactentes têm gravidez, parto e período neonatal normais; as calcificações cerebrais podem, no entanto, ser identificadas in utero [2]. Na coorte de 2015, 74 doentes (22,8% dos que tinham dados) tiveram início pré-natal: 37 (11,4%) apresentavam ao nascer uma síndrome semelhante a infeção congénita, com sinais neurológicos, trombocitopenia e hepatoesplenomegalia (25 TREX1, 2 RNASEH2A, 1 RNASEH2B, 3 RNASEH2C, 3 SAMHD1, 1 ADAR e 2 IFIH1), e outros 37 (11,4%) tinham sinais neurológicos ao nascer sem envolvimento sistémico [6]. A forma neonatal manifesta-se por irritabilidade, dificuldades alimentares, tremores, microcefalia, movimentos anormais e convulsões, com trombocitopenia, anemia e disfunção hepática que podem resolver em semanas; associa-se a défices graves e a maior mortalidade no primeiro ano [28, 34].

A forma infantil é a mais frequente: 223 de 325 doentes (68,6%) tiveram disfunção neurológica evidente no primeiro ano de vida [6]. Após semanas ou meses de desenvolvimento aparentemente normal — normal até ao início em 65 crianças (18,0%) —, instala-se de forma abrupta ou subaguda uma encefalopatia com irritabilidade extrema, choro inconsolável, perturbação do sono, pirexias estéreis intermitentes, dificuldades alimentares, perda de aquisições e desaceleração do crescimento do perímetro cefálico [2, 6, 34]. RNASEH2B é o genótipo mais frequente nesta forma [34]. Na coorte MDBP, a idade mediana de início sistémico foi de 0,15 anos e a de início neurológico de 0,33 anos, de zero em TREX1 a 0,62 e 0,90 anos em ADAR [15].

A forma tardia, com início após o primeiro ano, ocorreu em 28 doentes (8,6%) da coorte de 2015; a apresentação mais tardia conhecida foi uma distonia subaguda aos 5 anos numa criança com ADAR p.(Gly1007Arg) [6]. O consenso EULAR/ACR refere um início aos 5,6 anos [5]. Nesta forma ocorre regressão neurológica abrupta ou subaguda após desenvolvimento normal, frequentemente com paraparesia espástica; SAMHD1 associa-se a um fenótipo com défice intelectual ligeiro ou ausente, microcefalia, paraparesia espástica e manifestações cutâneas inflamatórias [34].

3.3. Fase encefalopática e evolução posterior

A fase encefalopática dura habitualmente vários meses [2]. Depois dela, a maioria dos doentes não apresenta deterioração contínua, e alguns adquirem lentamente novas competências; ocasionalmente há progressão ou novos episódios de regressão, muitas vezes desencadeados por infeção [2, 6, 41]. A morte é atribuída sobretudo ao dano neurológico do episódio inicial, e vários doentes com mais de 30 anos não mostram sinais de progressão [2]. O IFN-α e a neopterina no LCR descem com o tempo, enquanto a assinatura de ISG no sangue persiste [6]. A distinção entre esta estabilização espontânea e o efeito do tratamento é a principal dificuldade na interpretação dos estudos terapêuticos [11, 48].

3.4. Manifestações neurológicas

Os sinais predominantes são espasticidade periférica, posturas distónicas sobretudo dos membros superiores, hipotonia axial e mau controlo cefálico [2]. Na coorte MDBP, 145 de 167 doentes (86,8%) tinham hipotonia axial, 123 (73,7%) distonia e 115 (68,9%) irritabilidade [15]. As convulsões ocorreram em 140 de 362 doentes (39%) da coorte de 2015 e são em geral de controlo relativamente fácil [2, 6]. A cegueira cortical ocorreu em 111 de 362 (31%), por vezes com palidez papilar [6]. Várias crianças têm uma reação de sobressalto marcada ao ruído súbito, difícil de distinguir de crises epiléticas [2]. A microcefalia adquirida é grave na maioria, mas o perímetro cefálico é normal nas crianças com intelecto preservado, e a audição é quase sempre normal [2].

Dois fenótipos neurológicos fogem ao quadro clássico. Treze crianças (3,6%) da coorte de 2015, todas com variantes de ADAR, tiveram distonia grave de início agudo ou subagudo com necrose estriatal bilateral, sem outros sinais de AGS [6]. A distonia refratária dos quatro membros surge entre os 8 meses e os 5 anos, por vezes em crianças com desenvolvimento normal e frequentemente pouco depois de uma infeção; a ressonância magnética (RM) mostra sinal simétrico no caudado e no putâmen, com edema e depois retração [2, 46, 49]. Doze doentes (3,4%; 6 RNASEH2B, 3 SAMHD1, 2 ADAR, 1 IFIH1) tinham paraparesia espástica pura com neuroimagem normal ou inespecífica e intelecto preservado [6, 45]. A AGS pode, por isso, ser diagnosticada erradamente como paralisia cerebral ou paraparesia espástica hereditária [50].

3.5. Neuroimagem e neuropatologia

A calcificação, melhor visualizada na TC, envolve os gânglios da base — sobretudo putâmen, globo pálido e tálamo — e estende-se à substância branca, por vezes em distribuição paraventricular e não verdadeiramente periventricular [2]. É frequentemente punctiforme, pode ser densa, e quando presente ao diagnóstico tende a manter-se estável; não se correlaciona com a gravidade neurológica e pode estar ausente, surgindo ou não em exames repetidos [2]. A RM pode não mostrar calcificações extensas [2, 28]. As alterações da substância branca são sobretudo frontotemporais, com quistos temporais nas formas graves, hiperintensidade em T2 em torno dos cornos ventriculares, atrofia cerebral possivelmente progressiva com predomínio nos lobos temporais anteriores e atrofia cerebelosa e do tronco [2, 28, 34]. Na forma tardia com paraparesia espástica a neuroimagem pode ser normal [34]. Os padrões especiais são a necrose estriatal bilateral (ADAR) e a doença de grandes vasos intracerebrais com estenoses, aneurismas e hemorragia (SAMHD1) [34].

3.6. Pele e mucosas

As frieiras são lesões eritematovioláceas induzidas e agravadas pelo frio, nos dedos das mãos e dos pés, nas orelhas e por vezes em pontos de pressão, mais proeminentes no inverno; podem complicar-se de infeção periungueal e necrose [2, 34]. Ocorreram em 113 doentes (31,2%) da coorte de 2015, em todos os genótipos, mas em 26 de 48 doentes SAMHD1 (54,2%) e em apenas um ADAR [6]. Na coorte MDBP surgiram em 12 de 50 doentes RNASEH2B (24,0%), 12 de 25 SAMHD1, 11 de 26 TREX1 e 2 de 19 IFIH1, com início entre o nascimento e os 24,98 anos (mediana 3,01 anos); o tempo mediano até às frieiras foi de 8,53 anos em TREX1, 10,65 anos em SAMHD1 e 19,39 anos em RNASEH2B [15]. Outras manifestações são acrocianose, eritema periungueal, lesões necróticas dos dedos e do hélix, livedo, paniculite (3 doentes em 2015) e úlceras orais recorrentes; a biópsia pode mostrar depósito de imunoglobulina e complemento nas paredes dos pequenos vasos [2, 5, 6]. Três doentes com variantes dominantes de TREX1 tinham envolvimento cutâneo extenso, um deles com dactilite grave, e lesões psoriasiformes ocorrem com IFIH1 [6, 41].

3.7. Olho

A função visual vai de normal a cegueira cortical, e as estruturas oculares são quase sempre normais [2]. O glaucoma, congénito ou de início tardio, ocorreu em 23 doentes (6,3%) da coorte de 2015, incluindo 10 de 48 com SAMHD1 (20,8%) e nenhum com ADAR ou IFIH1; a maioria foi diagnosticada nos primeiros 6 meses de vida, sem exposição a glucocorticoides, e um aos 6 anos [5, 6]. O consenso EULAR/ACR inclui também retinopatia no envolvimento ocular [5].

3.8. Vasculopatia intracraniana

A doença intracraniana de grandes vasos — estenoses, por vezes com padrão de Moyamoya, aneurismas e acidente vascular cerebral precoce — é quase exclusiva dos doentes SAMHD1 bialélicos [2, 6]. Na coorte de 2015 foi confirmada em 9 doentes, todos SAMHD1, o que corresponde a 18% deste genótipo [6]. Os doentes com frieiras parecem ter maior risco [2]. Foram descritos heterozigóticos compostos SAMHD1 com Moyamoya e doença valvular mitral sem outros sinais de AGS, pelo que SAMHD1 deve ser considerado no Moyamoya infantil inexplicado [19]. Na mesma coorte ocorreu hemorragia intracerebral aos 3 anos numa criança TREX1 sem anomalia vascular prévia [6].

3.9. Manifestações sistémicas

A coorte de 123 doentes de 2007, anterior à identificação de SAMHD1, ADAR e IFIH1, registou as seguintes características infrequentes [2, 42]:

A coorte italiana descreveu ainda anemia hemolítica, poligamaglobulinemia e cardiomiopatia neonatal [51].

O PNDS francês acrescenta ao espetro sistémico da AGS e das entidades alélicas a artropatia não destrutiva com subluxações do tipo Jaccoud, a dactilite, as roturas tendinosas, a acro-osteólise e o alargamento das cavidades medulares das falanges na radiografia, a osteopenia e a calcificação tendinosa; as anomalias dentárias (raízes curtas, queda precoce dos dentes definitivos, atraso na queda dos dentes decíduos com necessidade de extrações, cáries); a gastrite atrófica ou autoimune; a calcificação aórtica, coronária e valvular e as arritmias no eletrocardiograma; o diabetes insípido, o diabetes, o hiperparatiroidismo, a insuficiência suprarrenal e o défice de GH; e, como achados raros ou muito raros, bronquiectasias e pneumopatia intersticial, litíase urinária recorrente, leucemia linfocítica crónica e linfoma T agressivo, e microangiopatia trombótica, esta associada a LSM11 [12]. A puberdade precoce figura entre as manifestações endócrinas do grupo, e a amiloidose AA foi descrita apenas em observações excecionais [12].

3.10. Perfis por genótipo

Na coorte internacional de 42 homozigóticos RNASEH2B p.(Ala177Thr), o início foi no primeiro ano em 79% (neonatal em 17%, infantil em 62%) e tardio em 21%; a gravidade, medida por um score funcional composto, foi ligeira em 19%, moderada em 29% e grave em 52% [44]. Os sintomas iniciais foram febre recorrente (57%), irritabilidade (45%), perturbação do sono (40%) e dificuldades alimentares (29%); a irritabilidade estava ausente em todos os doentes ligeiros e presente em 58% dos moderados e 55% dos graves, e o início neonatal foi mais frequente nos graves [44]. Nenhum marcador isolado foi exclusivo do grupo grave [44].

Num conjunto de 33 doentes ADAR1 bialélicos, 79% tinham incapacidade grave (nível V do sistema de classificação da função motora grossa, GMFCS) ou tinham falecido [52]. Os doentes RNU7-1 belgas tinham assinatura de interferão periférica discreta, elevação da proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1/CCL2) e de CXCL10 no LCR e microangiopatia trombótica renal; a revisão dos casos RNU7-1 mostrou mortalidade elevada e envolvimento de órgãos mais frequente do que noutros genótipos [17]. Dois irmãos SAMHD1 com variantes nulas bialélicas ilustram a variabilidade: a irmã mais velha tinha défice intelectual ligeiro e microcefalia, o irmão paraparesia espástica com intelecto e perímetro cefálico normais, e ambos dermatose inflamatória com frieiras e úlceras orais; um deles desenvolveu artropatia deformante progressiva com contraturas [2].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A AGS é um grupo pleomórfico e relativamente inespecífico, e a maioria dos doentes chega primeiro à neurologia pediátrica e só tardiamente ao teste genético [34]. Na coorte MDBP, a idade mediana da primeira procura de cuidados foi de 0,34 anos e a do diagnóstico de 1,83 anos [15]; nas famílias com irmãos afetados, o irmão mais velho foi diagnosticado com uma mediana de 7,32 anos e o mais novo de 1,54 anos [43]. Os manuais de genética clínica listam a AGS no diferencial da regressão do desenvolvimento (com as frieiras e a linfocitose do LCR como pistas), da distonia com calcificação dos gânglios da base, da microcefalia progressiva e da linfocitose do LCR [53–56]. O GeneReviews indica como achados sugestivos a encefalopatia e/ou défice intelectual significativo, a microcefalia adquirida no primeiro ano, a distonia e a espasticidade, as pirexias estéreis, a hepatoesplenomegalia e as frieiras dos pés, das mãos e das orelhas, por vezes com livedo generalizado [2].

O consenso EULAR/ACR recomenda avaliação imediata — genética, extensão do envolvimento de órgãos e rastreio de comorbilidades — perante inflamação sistémica inexplicada, definida por proteína C-reativa (PCR) ou velocidade de sedimentação (VS) elevadas e/ou assinatura de interferão, associada a exantema, lipodistrofia ou achados musculoesqueléticos, neurológicos, pulmonares ou metabólicos (nível de evidência 4, grau C) [5]. Na AGS, ao contrário de CANDLE e SAVI, a PCR e a VS raramente estão elevadas, pelo que a sua normalidade não afasta o diagnóstico [5].

O PNDS francês descreve três situações neurológicas na criança: a apresentação «encefalítica» típica antes de 1 ano, com regressão após desenvolvimento normal, meningoencefalite linfocitária assética persistente durante semanas a meses e pródromos (estagnação das aquisições, irritabilidade, perturbação do sono, dificuldades alimentares, febre inexplicada), seguida de microcefalia, tetraparesia distono-espástica, bradicinesia, disartria, hipotonia axial, défice cognitivo, por vezes epilepsia e perturbação da perseguição ocular; a apresentação «pseudo-TORCH» neonatal ou pré-natal, com hepatoesplenomegalia, transaminases elevadas e trombocitopenia sem vírus identificado; e as apresentações atípicas e mais tardias — paraparesia espástica, distonia aguda ou subaguda, ataxia, perturbação psiquiátrica, défice focal semelhante a acidente vascular, síndrome opsoclono-mioclono [12]. Uma virose ou uma vacinação podem precipitar a descompensação aguda [12]. A interferonopatia deve ser considerada perante meningite linfocitária assética isolada ou com atingimento extraneurológico e perante qualquer quadro neurológico inexplicado com atingimento cutâneo, pulmonar, digestivo ou cardíaco; as calcificações podem ser visíveis na RM apenas em sequências de suscetibilidade (SWI) ou apenas na TC [12]. As frieiras da interferonopatia distinguem-se das frieiras comuns pela precocidade (primeiros meses ou anos), pela persistência no verão, pelas localizações atípicas e pela evolução necrótica ou mutilante; acrescem vasculite necrosante das orelhas e do nariz, placas eritematosas e telangiectásicas das bochechas, úlceras digitais com cicatrizes atróficas e anetodérmicas, fenómeno de Raynaud, livedo, paniculite com lipodistrofia, lentigos, psoríase, lesões esclerodermiformes, úlceras orais, alterações ungueais e fotossensibilidade [12].

No quadro biológico, o PNDS sublinha que a assinatura de interferão é positiva de forma constante, exceto em 20–25% dos doentes RNASEH2B e em alguns portadores COPA assintomáticos; que a síndrome inflamatória é inconstante e moderada, com dissociação frequente entre VS elevada e PCR normal; que os anticorpos antinucleares, por vezes ANCA, e o fator reumatoide (mesmo sem artrite) e os anti-CCP são frequentes, com anti-DNA raros fora do lúpus; que o complemento é normal, salvo no défice monogénico de C1q e no consumo do lúpus; e que a linfopenia T com excesso de linfócitos T naïve e défice de memória é própria da SAVI e da síndrome COPA e inconstante na AGS [12]. O protocolo associa a autoimunidade lúpica ou hematológica a TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1, ACP5, C1Q, STING1, COPA, aos genes do proteassoma, a TLR7 e a UNC93B1; a miosite a ACP5, STING1 e ao proteassoma; a artrite deformante não destrutiva e a artropatia de Jaccoud a IFIH1, RNU7-1, DDX58, SAMHD1, STING1, TREX1, ao proteassoma, a DNASE2 e a COPA; o atingimento esclerodermiforme a ACP5 e ATAD3A; a doença pulmonar intersticial grave ou a hemorragia alveolar a STING1 e COPA; e a microangiopatia trombótica a LSM11 [12].

Tabela 4.1a — Quando considerar uma interferonopatia tipo I no adulto (PNDS francês, 2024) [12]

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Na fase aguda, constituem urgências a deterioração neurológica rápida com irritabilidade incontrolável, as crises epiléticas frequentes, a distonia generalizada refratária de início agudo, a hiperinflamação neonatal com critérios parciais de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) e a aspiração [2, 46, 57]. Ao longo da vida, a hipertensão pulmonar, a cardiomiopatia, o glaucoma, a diabetes insípida e o acidente vascular cerebral por arteriopatia SAMHD1 exigem reconhecimento precoce [5, 6]. Sob inibidores JAK, febre, sinais de infeção grave (incluindo meningite e sépsis pneumocócica), citopenias e trombose são sinais de alerta [38, 41]. A suspensão abrupta destes fármacos associa-se a agudização da doença [41, 50].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe programa de rastreio neonatal para AGS. Num estudo retrospetivo de cartões de sangue seco de 19 crianças com AGS (seis genes; apresentação mediana aos 2 meses) e 22 recém-nascidos saudáveis, a C26:0-lisofosfatidilcolina — marcador usado no rastreio da adrenoleucodistrofia ligada ao X — estava acima do limiar de primeiro nível (0,4 µM) em 13 de 19 doentes (68%), com mediana de 0,43 µM, contra 0,21 µM nos controlos e 0,72 µM na adrenoleucodistrofia [60]. A assinatura de interferão medida no próprio cartão foi positiva em 14 de 19 (sensibilidade 73,7%; IC 95% 51–88%), com especificidade de 95% (IC 95% 78–99%), incluindo um doente que se apresentou aos 36 meses; os cinco negativos tinham variantes de RNASEH2B [60]. Os autores sublinham que a AGS pode gerar falsos positivos no rastreio da adrenoleucodistrofia, um dado relevante para os programas que já o incluem [60]. A pequena dimensão da amostra impede estimar o desempenho populacional.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos validados. O GeneReviews define achados sugestivos clínicos, imagiológicos e laboratoriais e dois critérios de exclusão: evidência de infeção pré ou perinatal (citomegalovírus, toxoplasmose, rubéola, herpes simples, Zika, VIH) e evidência de outra doença metabólica ou neurodegenerativa conhecida [2]. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas em ADAR, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 ou TREX1, de variantes heterozigóticas dominantes específicas em TREX1 ou ADAR ou de variantes heterozigóticas de ganho de função em IFIH1 [2], a que se juntam as variantes bialélicas de LSM11 e RNU7-1 [5]. O consenso EULAR/ACR considera a confirmação genética necessária para o diagnóstico de AGS, por permitir tratamento dirigido, aconselhamento genético, rastreio de complicações e prognóstico (princípio geral B; evidência 4, grau C) [5]. O fenótipo clínico-radiológico com LCR inflamatório estabelece a síndrome, mas não identifica o gene [8].

5.2. Neuroimagem

A TC tem maior sensibilidade para a calcificação intracraniana e é considerada o padrão de referência; a RM é a primeira modalidade na maioria das crianças, mas pode não mostrar mesmo calcificações extensas, pelo que se recomenda considerar TC em qualquer criança com doença neurológica não diagnosticada, sobretudo com leucoencefalopatia [28]. As sequências de eco de gradiente e de suscetibilidade magnética (SWI) são mais sensíveis do que T1 e T2, embora possam não distinguir hemorragia de calcificação [28]. O consenso EULAR/ACR recomenda RM para as alterações da substância branca e cinzenta e TC quando as sequências sensíveis ao cálcio não estão disponíveis ou não detetam calcificações, ponderando os riscos da sedação (evidência 4, grau C) [5]. As calcificações são mais frequentes, graves e precoces na AGS do que em CANDLE e raras na SAVI; a leucoencefalopatia aponta para AGS [5]. Em doentes SAMHD1, a angio-RM avalia a vasculopatia [5].

5.3. Biomarcadores

A assinatura de interferão mede a expressão de ISG no sangue por PCR quantitativa ou pela tecnologia NanoString. No estudo caso-controlo de 2013, o score de 6 genes (IFI27, IFI44L, IFIT1, ISG15, RSAD2, SIGLEC1) correspondia à mediana da razão de expressão face aos controlos, com limiar de positividade de 2,466; a mediana foi de 12,90 nos doentes e de 0,93 nos controlos, com 2 de 29 controlos positivos (7%), e a repetição foi concordante em 39 de 41 ocasiões [39, 51]. Dos 8 doentes negativos, 7 tinham RNASEH2B [39]. Na coorte de 2015, 80% das leituras foram feitas depois dos 4 anos, e a negatividade em RNASEH2B pode refletir uma queda mais rápida com a idade [6]. A validação de 2024 em 997 amostras (334 de AGS), com uma coorte independente de 122, encontrou como melhor modelo a mediana de 4 genes (IFI44L, IFI27, USP18, IFI6), com área sob a curva (AUC) de 0,8872 no grupo de treino e 0,9245 no de teste; o IFI44L isolado teve AUC de 0,8762 e 0,9580 [63]. As formas RNASEH2A e RNASEH2B tiveram atividade de interferão mais baixa e menor probabilidade de classificação correta; a variabilidade intraindividual em 358 amostras longitudinais justifica colheitas repetidas, e a infeção aguda pode elevar transitoriamente os ISG [63]. O consenso EULAR/ACR refere, num estudo retrospetivo, AUC de 0,98 com sensibilidade e especificidade superiores a 0,8 para distinguir interferonopatias de controlos saudáveis e da síndrome periódica associada à criopirina; não há metodologia nem intervalos de referência padronizados internacionalmente, e a assinatura não é necessária para o diagnóstico, pode ser negativa na doença ligeira ou sob glucocorticoides e deve ser interpretada com os valores do laboratório [5]. Os limiares diferem entre estudos (2,466 no estudo de 2013, 2,216 na coorte italiana de Pavia e soma de z-scores de 1,96 no programa do CHOP) [38, 39, 51].

O estudo do LCR não é necessário para o diagnóstico de AGS quando há confirmação genética, mas é útil quando o diagnóstico molecular não está estabelecido (evidência 4, grau C) [5]. Devido à «armadilha temporal» — linfocitose e IFN-α no LCR normalizam com a idade, e a contagem celular pode ser normal com IFN-α elevado —, um resultado normal numa criança mais velha não exclui a doença [2, 3].

O PNDS francês distingue três métodos de exploração da via do interferão. A atividade de interferão, a técnica histórica, mede a capacidade do soro, do plasma ou do LCR de inibir a replicação do vírus da estomatite vesicular em cultura [12]. A assinatura de interferão quantifica, por RT-qPCR ou hibridação molecular no sangue total, transcritos de ISG como IFI27, IFI44L, IFIT1, ISG15, RSAD2 e SIGLEC1; não é específica, tem valor preditivo negativo de 95%, e duas colheitas negativas em momentos diferentes excluem em princípio uma interferonopatia genética, com as exceções de parte dos doentes RNASEH2 e dos portadores COPA assintomáticos; a colheita faz-se em tubo PAXgene RNA, estável 72 horas à temperatura ambiente e vários meses congelado, e em França o exame é feito por rotina no laboratório de imunologia do Hospital Lyon Sud, laboratório de referência [12]. O doseamento da proteína IFN-α por single molecule array (Simoa) no soro, no plasma ou no LCR é muito sensível, mas depende do anticorpo e do analisador, exige transporte rápido ou congelação imediata por causa da labilidade da proteína e continua reservado à investigação [12]. Em todos os casos, a confirmação é a sequenciação genética [12].

5.4. Teste genético

O consenso recomenda sequenciação de nova geração — painel, exoma ou genoma — em vez de Sanger gene a gene, que fica reservado para variantes familiares conhecidas [5]. O painel deve incluir TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, ADAR, IFIH1, LSM11 e RNU7-1 (evidência 4, grau C) e, idealmente, os genes do diagnóstico diferencial [2, 5]. O GeneReviews descreve ainda uma estratégia sequencial por gene orientada pela origem étnica, hoje substituída pelos painéis [2].

Fonte: [2]. A sequenciação das regiões codificantes e de splicing dos sete genes clássicos identificou variantes em cerca de 90–95% dos doentes com apresentação clínica e RM típicas; este valor é a proporção de casos com diagnóstico molecular em coortes selecionadas, e não a sensibilidade clínica do teste [2]. Na coorte italiana, 48 de 51 doentes tinham variantes identificadas [51].

Os limites técnicos são concretos. As grandes deleções, como a deleção recorrente de SAMHD1, podem escapar ao exoma e exigem análise de dosagem (MLPA ou CNV validada) [5, 6]; uma deleção homozigótica pode manifestar-se apenas como falha de amplificação [2]. Se for encontrada apenas uma variante em RNASEH2A/B/C ou SAMHD1, ou uma variante heterozigótica de TREX1 ou ADAR não conhecida como dominante, deve procurar-se a segunda alteração por análise de deleções e duplicações e pela revisão de variantes intrónicas profundas e sinónimas com efeito no splicing [2, 6]. Na coorte de 2015, quatro crianças com diagnóstico clínico convincente tinham uma só variante recessiva, sempre herdada de um progenitor não afetado [6]. RNU7-1 é um gene de pequeno RNA não codificante que pode não estar coberto pelos painéis e exomas [17]. O mosaicismo não está documentado na AGS nas fontes consultadas, mas um teste negativo não exclui o diagnóstico; o consenso recomenda referenciar a centros de investigação os doentes com fenótipo compatível sem variante identificada (evidência 5, grau D) [5]. A pré-impressão de 2026 sobre PTPN1 sugere que uma parte dos doentes sem diagnóstico pode ter variantes neste gene, um dado ainda não revisto por pares [64].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito MANE e a sua versão, a nomenclatura HGVS c. e p. (ou n. para RNU7-1), a zigosidade, a fase das variantes quando conhecida e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), para os quais as classes patogénica e provavelmente patogénica são clinicamente equivalentes [2]. Uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico; o estudo dos progenitores (fase cis/trans e ocorrência de novo) e a assinatura de interferão podem ajudar a reclassificá-la [2, 8]. Três doentes da coorte de 2015 tinham três variantes deletérias em dois genes, de significado incerto [6]. O ADN dos probandos sem diagnóstico molecular deve ser guardado [2, 28].

O PNDS francês indica a sequenciação dos genes das interferonopatias perante um quadro de início precoce ou uma forma familiar, com a consanguinidade e a gravidade como argumentos adicionais; a sequenciação dirigida a um gene ou a um ponto quente (TREX1, COPA, STING1) deixou de ser recomendada e foi substituída pelos painéis NGS e pelas análises pangenómicas (exoma, genoma) [12]. Um painel negativo não exclui doença mono ou digénica e justifica exoma ou genoma após avaliação num centro especializado, e a descoberta regular de genes novos justifica reavaliar o diagnóstico genético periodicamente; não foi descrita, até à data do protocolo, nenhuma variante somática de aparecimento tardio, embora os autores admitam que formas em mosaico venham a ser relatadas [12].

5.5. Avaliação complementar após o diagnóstico

O consenso recomenda rastrear comorbilidades em todos os sistemas (pele, sistema nervoso, pulmão, fígado, metabolismo e sistema endócrino, sistema musculoesquelético, crescimento e desenvolvimento, sangue, olho e coração) (evidência 4, grau C), fazer um estudo básico de imunodeficiência com história de infeções, subpopulações linfocitárias e imunoglobulinas (evidência 4, grau C) e, antes de iniciar inibidores JAK, obter ecografia renal e razão proteína/creatinina ou albumina/creatinina na urina [5]. O GeneReviews acrescenta avaliação do desenvolvimento, da alimentação e do estado nutricional, exame oftalmológico, eletroencefalograma (EEG) se houver suspeita de crises e consulta de genética [2].

O PNDS francês orienta a avaliação inicial pelos órgãos atingidos: hemograma, VS, PCR, transaminases, ionograma, creatinina e ureia, cálcio, fósforo, 25-hidroxivitamina D, proteínas totais, proteinúria, creatina cinase e função tiroideia; anticorpos antinucleares e, conforme o caso, anti-DNA, fator reumatoide, anti-CCP, antifosfolípidos e ANCA; imunofenotipagem linfocitária, porque uma linfopenia CD4 justifica a prevenção de infeções oportunistas; provas de função respiratória com DLCO e KCO, oximetria diurna ou noturna, prova de marcha, radiografia e TC torácica no atingimento pulmonar (sobretudo SAVI e síndrome COPA); ecocardiograma com estimativa das pressões pulmonares e imagem dos eixos vasculares; ortopantomografia ou TC dentária; radiografia e ecografia articulares e RM muscular; RM encefálica e medular, por vezes TC cerebral, eletromiografia com velocidades de condução e potenciais evocados somestésicos se houver sinais neurológicos; e consulta de oftalmologia com acuidade visual, lâmpada de fenda, fundo do olho e medição regular da pressão intraocular [12]. Não há escala de gravidade padronizada para o conjunto das interferonopatias; existem uma escala de desenvolvimento e uma escala clínica para a AGS (Adang e colaboradores, 2020) e um score clínico usado nos primeiros ensaios da SAVI, e a gravidade avalia-se por critérios funcionais, anatómicos, histológicos e pela assinatura de interferão [12].

5.6. Algoritmo

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Após identificação das variantes familiares, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis [2]. A observação de calcificações cerebrais in utero e de IFN-α elevado no sangue fetal às 26 semanas são dados históricos de casos isolados e não constituem testes pré-natais validados; a ecografia normal não exclui a doença numa gravidez em risco [2].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Calcificação intracraniana com encefalopatia precoce

A calcificação dos gânglios da base é inespecífica, e o diferencial da AGS abrange infeções, outras doenças genéticas com calcificação e leucoencefalopatias [2, 28].

Fontes: [2, 5, 12, 28, 34, 37, 49, 58, 65].

As infeções congénitas são o diferencial mais frequente e o mais importante de excluir, porque um diagnóstico errado de infeção leva a subestimar o risco de recorrência de 25% numa doença recessiva [2]. O citomegalovírus causa sobretudo calcificações periventriculares e é a causa mais comum de calcificação associada a polimicrogiria [28, 65]. A sequência de disrupção cerebral fetal, descrita no Zika congénito, pode ter fenocópias genéticas recessivas, entre as quais a AGS e as formas «pseudo-TORCH» [65]. O exame físico orienta o diagnóstico: coriorretinopatia e surdez sugerem infeção, telangiectasia retiniana sugere Coats plus, catarata ou microftalmia sugerem COL4A1, fotossensibilidade sugere Cockayne, a disqueratose sugere telomeropatia, osteoporose sugere CTC1 e as frieiras sugerem AGS [28]. Três doentes descritos por Blau e colaboradores em 2003, com neopterina e biopterina muito elevadas e 5-metiltetra-hidrofolato baixo no LCR, sem linfocitose nem IFN-α elevado, constituem uma síndrome indefinida; um perfil de pterinas semelhante foi observado em AGS confirmada [2].

O PNDS francês acrescenta pormenores práticos ao diferencial: a distinção entre AGS e fetopatia por citomegalovírus pode ser muito difícil, e a pesquisa direta do vírus no cartão de Guthrie, conservado no máximo 2 a 3 anos, ajuda sobretudo se houver surdez, enquanto a sua negatividade ou a ausência de anticorpos anti-citomegalovírus apoiam o estudo molecular [12]. Perante uma apresentação encefalítica, a imagem cerebral é a chave para separar uma encefalite infecciosa ou pós-infecciosa, e as calcificações, os quistos e os depósitos de hemossiderina (microhemorragias) ajudam na discussão; a meningite linfocitária obriga a excluir infeção viral e, mais raramente, linfo-histiocitose hemofagocítica com formas neurológicas puras; a organomegalia obriga a excluir doenças de sobrecarga lisossómica; e a precocidade e a gravidade da espasticidade ou da distonia apontam para interferonopatia nas diplegias espásticas [12]. Os marcadores de interferão podem estar ausentes ou ser duvidosos na fase de sequelas ou em certas formas genéticas, e o exoma ou o genoma identificam as formas atípicas ou de fronteira [12]. Fora da neurologia, o lúpus e a dermatomiosite juvenis imitam as interferonopatias, alguns lúpus monogénicos (ACP5, C1Q, TREX1, UNC93B1) são eles próprios interferonopatias, as lesões acrais e a perfuração do septo nasal imitam as vasculites ANCA, a pneumopatia intersticial da dermatomiosite anti-MDA5 imita a da SAVI e da síndrome COPA, e a hemorragia alveolar obriga a excluir infeções, conectivites, sarcoidose, vasculites, proteinose alveolar, défices de proteínas do surfactante e causas tóxicas; na febre recorrente, as inflamassomopatias não têm assinatura de interferão fora de infeção viral, mas o DADA2 e outras doenças autoinflamatórias raras podem tê-la [12].

6.2. Outras interferonopatias tipo I

O consenso EULAR/ACR identifica mímicos genéticos de CANDLE, SAVI e AGS e entidades com sobreposição parcial [5]. A distinção depende do padrão de órgãos envolvidos, dos marcadores inflamatórios e do gene; a terapêutica com inibidores de JAK, comum às três, é descrita em 7.3.

Fontes: [5, 8, 19, 20, 24, 34, 37, 59, 64, 66, 67].

A CANDLE e a SAVI partilham com a AGS a assinatura de interferão crónica, mas diferem na inflamação sistémica: PCR e VS estão tipicamente elevadas nestas duas doenças e raramente na AGS [5]. Na CANDLE, a febre diária, frequentemente inferior a 38,3 °C numa criança pouco doente, as placas cutâneas que deixam máculas purpúricas, a histologia com infiltrado de células mieloides imaturas, a paniculite e a lipodistrofia da face e da parte superior do corpo estabelecida antes da puberdade são característicos; há anemia microcítica crónica, trombocitose, transaminases e triglicéridos elevados e ataques inflamatórios de órgão (epididimite, conjuntivite, episclerite, parotidite, pneumonite, nefrite, cardite) que podem ser fatais [20]. A variante PSMB8 NM_148919.4:c.224C>T p.(Thr75Met) é recorrente em doentes portugueses, mexicanos e de outras origens, como ponto quente mutacional e não como haplótipo fundador único; a forma descrita como síndrome de contraturas articulares, atrofia muscular, anemia microcítica e lipodistrofia induzida por paniculite (JMP) foi relatada em três adultos de famílias de Portugal e do México [20]. Variantes recessivas de RNASEH2A/B/C surgem, no consenso, entre os mímicos de CANDLE, e as variantes de TREX1 entre os mímicos de SAVI, o que mostra a sobreposição entre os três quadros [5].

A SPENCD apresenta-se, com expressividade variável mesmo entre irmãos, com baixa estatura, alterações vertebrais e metafisárias, autoimunidade e calcificações cerebrais com espasticidade; num inquérito de 26 doentes de 18 famílias, 22 tinham doença autoimune, sobretudo trombocitopenia autoimune e LES, e cerca de metade tinha IgG crescente, com mieloma indolente descrito [20, 66, 67]. As alterações esqueléticas podem faltar e a assinatura de interferão não é universal [20]. A radiologia mostra platispondilia, por vezes com lesões nodulares no terço dorsal dos corpos vertebrais, e encondromas ligeiros no joelho, no punho ou na crista ilíaca, que podem ser confundidos com raquitismo; a gravidade radiológica não se correlaciona com a doença imune ou neurológica [66, 68].

O lúpus frieira familiar e a RVCL-S são doenças alélicas de TREX1 (secção 2.10) que importa separar da AGS no aconselhamento: o primeiro é uma doença cutânea com assinatura de interferão, e a segunda uma doença de pequenos vasos do adulto em que a atividade exonuclease está preservada e o perfil de LCR da AGS não é esperado [8, 24]. Na RVCL-S, o ativador tecidular do plasminogénio por via intravenosa deve ser evitado no acidente vascular isquémico agudo sem prova de oclusão de grandes vasos [8, 24].

O PNDS francês classifica a síndrome COPA como interferonopatia, porque a proteína COPA regula o tráfego de STING, e compara-a com a SAVI [12]. A SAVI, descrita em 2014 e causada por variantes ativadoras de STING1, conta cerca de uma centena de doentes publicados; a doença pulmonar intersticial fibrosante é a principal causa de morbilidade e mortalidade, pode ser insidiosa e avalia-se por TC torácica, provas funcionais com volumes e DLCO, prova de marcha de 6 minutos e oximetria diurna e noturna, com lavado broncoalveolar e biópsia pulmonar nos casos graves; a vasculopatia cutânea pode levar a perdas de tecido e à perfuração do septo nasal, e a resposta fraca aos imunossupressores clássicos explica a mortalidade infantil [12]. Na síndrome COPA, descrita em 2015, as variantes heterozigóticas causam hemorragia alveolar recorrente ou doença pulmonar intersticial, artrite e glomerulopatia; a assinatura de interferão é positiva em todos os doentes sintomáticos, mas pode ser negativa nos portadores saudáveis; a osteonecrose e lesões ósseas erosivas graves foram documentadas, e os inibidores de JAK1/2 melhoraram os sinais pulmonares ou articulares em vários doentes [12]. Os autoanticorpos, sobretudo antinucleares e ANCA sem especificidade, existem em mais de 80% dos doentes das duas doenças, e o fator reumatoide positivo é um elemento de orientação na criança [12].

Tabela 6.2b — SAVI e síndrome COPA segundo o PNDS francês (2024) [12]

Tabela 6.2a — Outras interferonopatias genéticas listadas no PNDS francês e não incluídas acima [12]

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e objetivos

O consenso EULAR/ACR de 2021 é a única orientação internacional específica e resultou de uma revisão sistemática da literatura até setembro de 2020, de duas rondas Delphi e de reuniões de consenso; as afirmações sobre AGS foram votadas por 14 peritos, um profissional de saúde aliado e um representante de doentes, com aceitação a partir de 80%; foi publicado em simultâneo no Annals of the Rheumatic Diseases e no Arthritis & Rheumatology [5, 69]. Estabelece quatro princípios gerais: as interferonopatias causam inflamação sistémica e de órgão crónica que, sem tratamento, leva a dano progressivo e mortalidade aumentada (evidência 4, grau C); a confirmação genética é necessária (4C); o objetivo do tratamento é reduzir a inflamação sistémica e de órgão, prevenir ou limitar o dano e melhorar a qualidade de vida (2B); e a monitorização da atividade, do dano e das complicações deve ser feita a longo prazo por uma equipa multidisciplinar (4C) [5]. O alvo é o controlo da doença ou uma atividade baixa (2B) [5]. Como o dano neurológico estabelecido não é reversível, o consenso privilegia o tratamento precoce [5, 8]. A maioria dos doentes inicia a doença depois do nascimento, o que define uma janela terapêutica potencial [6].

O PNDS francês parte do mesmo princípio: não há tratamento curativo, os objetivos são controlar a inflamação sistémica e de órgão — difícil quando atinge o SNC —, prevenir ou travar o dano e tratar os sintomas, e o diagnóstico e a intervenção devem ser precoces [12]. A indicação de um tratamento de fundo, sobretudo de uma bioterapia, não é sistemática, exige discussão em reunião de concertação pluridisciplinar com balanço benefício-risco e dirige-se essencialmente às manifestações inflamatórias extraneurológicas [12].

O GeneReviews de 2016, anterior aos inibidores JAK, limita-se ao tratamento de suporte e refere que o papel da imunossupressão estava em investigação [2]. O Inborn Metabolic Diseases (2022) descreve as opções como maioritariamente sintomáticas e as abordagens dirigidas como exploratórias, e uma das suas tabelas indica o baricitinib como «tratamento de emergência» da AGS, sem dose nem fonte primária [34, 59]. Uma revisão de 2020 sobre tratamentos na AGS identificava como alvos em investigação, além dos inibidores JAK e dos antirretrovirais, anticorpos anti-interferão, anticorpos anti-recetor do interferão tipo I e moléculas dirigidas a outros componentes da via [34, 70]. Estas diferenças refletem as datas das fontes e não divergências de fundo.

7.2. Tratamento de suporte e reabilitação

O tratamento de suporte continua a ser a base em todos os doentes. Inclui fisioterapia respiratória e tratamento rápido das complicações respiratórias, que são uma causa major de morbilidade e morte; atenção à dieta e à via de alimentação, com aporte calórico adequado e prevenção da aspiração; e tratamento das crises epiléticas segundo os protocolos habituais [2, 3]. Na coorte MDBP, 43,1% dos doentes precisaram de sonda ou gastrostomia, uma necessidade associada à maior gravidade neurológica [15]. O consenso recomenda equipa multidisciplinar (evidência 5, grau D), monitorização regular com escalas validadas, resultados reportados pelos doentes e qualidade de vida (5D), avaliação do crescimento e do desenvolvimento em cada visita (5D), educação da família sobre cuidados da pele, fisioterapia, alongamentos domiciliários, posicionamento, perturbação do ritmo sono-vigília e irritabilidade, vigilância de luxação da anca e escoliose nos doentes não ambulatórios e acesso a ajudas técnicas [5]. Num caso publicado foram usados triexifenidilo, levetiracetam e topiramato na distonia [71]. O PNDS francês descreve o tratamento neurológico da AGS como o de um polideficiente, remetendo para o PNDS genérico da polideficiência: cerca de 30–50% das crianças desenvolvem epilepsia, habitualmente farmacossensível, tratada com antiepiléticos clássicos de preferência em monoterapia (valproato de sódio, carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam, benzodiazepinas), por vezes em politerapia; as crises distónicas incapacitantes ou dolorosas podem melhorar com triexifenidilo, levodopa, gabapentina, amitriptilina, benzodiazepinas ou clonidina, introduzidos em doses progressivas ao longo de semanas após parecer especializado; na espasticidade, o baclofeno oral ou as injeções de toxina botulínica, em regra a cada 6 meses, são as opções, sabendo que o baclofeno pode agravar a hipotonia axial e, por vezes, causar estado comatoso que obriga a reduzir ou suspender a dose [12]. Na sialorreia, o protocolo propõe um quarto a um sistema transdérmico de escopolamina atrás da orelha, mudado a cada 72 horas, ou toxina botulínica nas glândulas salivares; para a dor nociceptiva ou neuropática, gabapentina, pregabalina, amitriptilina ou carbamazepina [12]. A alimentação exige adaptação da instalação, das texturas e do aporte calórico, com gastrostomia em caso de dificuldades persistentes ou aspiração; a perda ponderal ligada ao stress celular da substância branca, desencadeada por cirurgia, infeção ou stress psicoafetivo, também pode exigir nutrição entérica [12]. Na escoliose avançada pode ser proposta artrodese ou instrumentação vertebral, na luxação da anca cirurgia, e nas retrações tendinosas resistentes ao tratamento médico e à toxina botulínica cirurgia, após avaliação multidisciplinar do estado geral; a reabilitação (fisioterapia, psicomotricidade, terapia da fala, terapia ocupacional) e as ajudas técnicas (assentos moldados, cadeiras de rodas, ortóteses, colchão moldado, verticalizador, coletes) são coordenadas pelas estruturas médico-sociais, e o processo junto da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) dá acesso ao reconhecimento da deficiência e às prestações [12]. As frieiras beneficiam de proteção contra o frio e a humidade [8]. O glaucoma é cirúrgico quando congénito, como no caso da secção 10, tratado com trabeculotomia [57].

A arteriopatia de SAMHD1, oclusiva ou aneurismática, é potencialmente tratável por revascularização, embolização ou clipagem [2]. A sua base provavelmente inflamatória sugere um papel da imunossupressão, mas não há evidência que permita uma recomendação, e permanece por esclarecer se a inflamação está ativa à apresentação ou se a lesão resulta de um processo já quiescente [2].

Nas lesões cutâneas, o PNDS francês recomenda proteção contra o frio (evicção quando possível, proteção da face e das extremidades, luvas, roupa térmica em camadas, aquecedores e luvas aquecidas) e contra os microtraumatismos, por vezes com adaptação do posto de trabalho; a hidroxicloroquina pode ser proposta com resultados modestos, os dermocorticoides potentes ajudam nas pseudo-frieiras dolorosas não ulceradas, e preparações magistrais de ruxolitinib tópico podem ser usadas nas formas refratárias em centro especializado [12]. As úlceras e necroses exigem cuidados locais, pesquisa de osteíte quando há contacto ósseo e adaptação dos antibióticos e da cirurgia às colheitas locais; os inibidores JAK podem ser discutidos perante úlceras e perdas de tecido [12].

7.3. Inibidores das cinases Janus

Mecanismo e racional. O baricitinib e o ruxolitinib inibem JAK1 e JAK2, e o tofacitinib inibe JAK1 e JAK3; ao bloquearem a sinalização a jusante do IFNAR, reduzem a expressão de ISG [5, 38, 72]. O consenso EULAR/ACR considera que os inibidores JAK beneficiam os sintomas da CANDLE/PRAAS, da SAVI e da AGS (evidência 2B; nível de concordância 9,3 em 10), sendo o baricitinib o mais usado [5]. Na AGS, os estudos descrevem redução dos scores de ISG e melhoria da incapacidade neurológica, do choro, da perturbação do sono, da irritabilidade, das convulsões, da febre e da inflamação cutânea [5]. Nenhum inibidor JAK está autorizado para AGS nos EUA ou na UE, e todo o uso é fora de indicação [9, 10, 73, 74].

Evidência. No programa de acesso expandido do CHOP, aberto e unicêntrico, 35 doentes com AGS geneticamente confirmada receberam baricitinib durante pelo menos 12 meses; a idade mediana ao início foi de 2,9 anos (0,2–21,8) [38]. O score de gravidade do diário parental melhorou a 1 mês (−0,7; IC 95% −1,2 a −0,2) e de forma sustentada (−1,4; IC 95% −2,2 a −0,6); a proporção de doentes com subscore cutâneo de 0–1 passou de 66% para 83% [38]. Antes do tratamento, 26 de 35 doentes estavam estáveis ou em declínio; durante o estudo, 20 atingiram novos marcos do desenvolvimento e 12 ganharam 2 a 7 competências, com ganho médio de 1,3 marcos (IC 95% 0,6–1,9), maior na categoria de dose mais alta [38]. O ensaio de fase 2 subsequente (NCT03921554), de braço único, incluiu 54 doentes com idade de pelo menos 1 mês e peso de pelo menos 4,5 kg; a escala de gravidade de AGS (0 a 11) passou de uma média basal de 4,8 para 5,9 às 52 semanas (alteração +0,9; IC 95% 0,5–1,2), e o score de ISG desceu 8,76 pontos aos 3 dias [75]. A função motora grossa (GMFM-88) melhorou apenas no grupo de gravidade intermédia (+7,0; IC 95% 1,9–12,0), sem alteração nos grupos mais grave e mais ligeiro [75].

No estudo de mundo real do Hospital Necker (Paris), 11 doentes receberam ruxolitinib ou baricitinib, com seguimento mediano de 17 meses [41]. As manifestações extraneurológicas responderam: melhoria das frieiras, remissão de lesões psoriasiformes, remissão de anemia hemolítica autoimune e trombocitopenia imune corticodependente com suspensão dos corticoides, controlo de eritermalgia e desmame completo da alimentação entérica em 3 de 4 doentes [41]. A escala de gravidade neurológica melhorou pouco (média +1,2 pontos), sobretudo no sorriso e na vocalização, sem alteração nas escalas de distonia, de comunicação e do cuidador [41]. Um doente RNASEH2B tratado de forma preventiva aos 5 meses desenvolveu doença neurológica aos 15 meses, e um doente ADAR1 teve agudização com novas lesões inflamatórias e cavitação na RM apesar da normalização do score de interferão no sangue [41]. A concentração de baricitinib no LCR foi 10–20% da sanguínea, e a do ruxolitinib cerca de 10%, o que os autores propõem como explicação provável para a resposta neurológica limitada [41]. No estudo retrospetivo italiano, 12 doentes tratados com baricitinib ou ruxolitinib foram comparados com 20 não tratados: houve benefício imunológico e dermatológico, o efeito neurológico foi limitado e heterogéneo, maior nos fenótipos ligeiros ou intermédios e com início precoce, e os não tratados tiveram melhoria neurorradiológica igual ou superior [11].

Uma série de Boston com 7 crianças com perturbações do movimento tratadas com baricitinib (2–8 mg/dia em tomas divididas, ajustadas ao peso) e, em 3, anifrolumab registou normalização da assinatura de interferão em 6 e estabilização ou melhoria sem novos episódios de regressão em 6, com resultados motores variáveis [50]. Uma série australiana mostrou redução mediana de 81,5% da neopterina no LCR em 5 doentes tratados com inibidores JAK, contra 7% em 8 não tratados [61]. Num estudo alemão, o NfL plasmático desceu de 10,32 para 7,28 pg/mL em 11 doentes sob inibidores JAK, sem alteração do score de interferão [62]. Em doentes com sobreposição AGS7/Singleton-Merten, o tofacitinib melhorou lesões psoriáticas e ulcerativas sem reduzir os ISG [72]. O estudo japonês de fase 2/3 incluiu apenas um ou dois doentes AGS, sem melhoria do diário, e foi terminado por razões de eficácia [76, 77]. Um caso RNU7-1 teve melhoria cutânea e da estomatite apenas transitória, sem efeito hepático ou neurológico, e o fármaco foi suspenso por náuseas e cefaleias [16]. A EMA, ao avaliar 39 doentes AGS entre 71 doentes pediátricos com interferonopatias e dermatomiosite juvenil tratados com até 12 mg/dia, concluiu que, devido a insuficiências metodológicas, não era possível tirar conclusões sobre a eficácia, e registou três mortes na população AGS de relação incerta com o tratamento [10].

Doses publicadas (fora de indicação). O consenso EULAR/ACR não fixa doses no texto principal e reúne as doses publicadas de inibidores JAK na tabela suplementar 4 [5]; as doses abaixo provêm dos estudos e casos publicados. A farmacocinética pediátrica do baricitinib tem semivida substancialmente mais curta do que no adulto, o que justifica tomas mais frequentes e doses ajustadas ao peso e à taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) [5]. A exposição obtida na AGS (AUC0–24 mediana de 1332 ng·h/mL) foi superior à das doses reumatológicas recomendadas (562 ng·h/mL) [41], e as doses usadas nas interferonopatias são muito superiores às da artrite reumatoide [78].

Segurança e monitorização. No programa de acesso expandido morreram dois doentes — um sob glucocorticoides há uma década, com falência multiorgânica relacionada com a AGS e infeção oportunista, e outro com HTP e microangiopatia trombótica —, e a trombocitose foi a única variável laboratorial cuja gravidade aumentou [38]. No ensaio de fase 2 houve 3 mortes em 54 doentes e eventos adversos graves em 33 de 51, sobretudo convulsões (11), encefalopatia (8), infeção pulmonar (8), febre, anemia, neutropenia e insuficiência respiratória, com um caso de embolia pulmonar bilateral, um de aspergilose e um de meningite; entre os eventos não graves, a virúria BK ocorreu em 15 e a viremia em 8 [75]. No estudo do Hospital Necker, 7 de 11 doentes tiveram eventos adversos: citopenias em 3, infeções bacterianas graves em 4, todas sob baricitinib (osteomielite, sépsis e meningite pneumocócicas, pneumonia de aspiração, pielonefrite), e aumento ponderal excessivo com ruxolitinib em 3; as duas infeções pneumocócicas ocorreram em crianças com menos de 2 anos com vacinação conjugada 13-valente completa, por serotipos não vacinais [41]. Na série de Boston, a trombocitose (2 de 7), a anemia (3), a hiperlipidemia (2), a creatina cinase elevada (4) e o aumento ponderal (2) limitaram o tratamento em 3 doentes [50].

O consenso recomenda, sob inibidores JAK, rastreio de comorbilidades e monitorização da carga viral do poliomavírus BK na urina e no sangue antes de iniciar e em cada visita (evidência 5, grau D); a profilaxia antiviral não é recomendada por rotina; e a trombocitose, a leucopenia e a infeção devem ser vigiadas sobretudo em doentes com fatores de risco trombótico ou sob glucocorticoides sistémicos ou outros imunossupressores [5]. A monitorização em cada visita inclui hemograma com diferencial, provas hepáticas, urina, função renal ou depuração da creatinina, carga viral BK na urina e no sangue e β2-microglobulina urinária [5]. Os centros que tratam descrevem pesquisa prévia de vírus Epstein-Barr, citomegalovírus e herpesvírus 6 por PCR e serologias de hepatite B e C, herpes simples, VIH e tuberculose [50]. O rótulo do baricitinib exige rastreio de tuberculose e hepatite viral, hemograma e funções hepática e renal antes de iniciar, e não recomenda iniciar ou manter o fármaco com linfócitos abaixo de 500/µL, neutrófilos abaixo de 1000/µL ou hemoglobina abaixo de 8 g/dL [9]. O aviso em caixa do rótulo americano inclui infeções graves, mortalidade, neoplasia, eventos cardiovasculares major e trombose [9]. O baricitinib não é recomendado com TFGe abaixo de 30 mL/min ou insuficiência hepática grave, e inibidores fortes do transportador OAT3, como o probenecid, obrigam a reduzir a dose [9, 10]. O ruxolitinib exige hemograma antes de iniciar e a cada 2–4 semanas até à dose estável, perfil lipídico 8–12 semanas após o início e pesquisa de tuberculose, herpes e hepatite B [73].

Duração e suspensão. A duração necessária não está definida; um centro considera o tratamento vitalício, porque a suspensão abrupta se associou a agravamento neurológico, e recomenda reduções graduais com monitorização da assinatura de interferão [50]. O consenso alerta para agudizações de privação, e o estudo francês para uma crise de citocinas após suspensão demasiado rápida [5, 41]. O rótulo do ruxolitinib descreve exacerbação sintomática após interrupção e recomenda desmame gradual [73].

Seleção de doentes. Não há critérios validados. No estudo francês, os doentes não tratados tinham dano cerebral grave fixo sem inflamação no LCR, cardiomiopatia, vasculopatia cutânea mínima sem doença neurológica ou recusa parental; as indicações de tratamento foram manifestações sistémicas, regressão neurológica episódica, desconforto e, num caso, prevenção pré-sintomática [41]. Os dados disponíveis sugerem maior benefício quando o tratamento começa na fase inflamatória ativa e em fenótipos menos graves [11, 75, 80].

Posição do PNDS francês (2024). O protocolo lista os inibidores JAK orais disponíveis em França — baricitinib e ruxolitinib (JAK1/JAK2), tofacitinib (JAK1/JAK3), upadacitinib e filgotinib (JAK1 seletivos) e deucravacitinib (TYK2 seletivo) —, nenhum com autorização de introdução no mercado nas interferonopatias, e sublinha que nenhum foi estudado em ensaios aleatorizados, que os dados a longo prazo são escassos e que a indicação deve ser discutida em reunião pluridisciplinar num centro especializado, com inclusão dos doentes em registos [12]. O baricitinib é o mais usado, as doses eficazes nas interferonopatias são superiores às recomendadas na artrite reumatoide do adulto, e não há dados pediátricos nem nas interferonopatias para o upadacitinib, o filgotinib ou o deucravacitinib [12]. Os dados de benefício-risco referem-se sobretudo à PRAAS e à SAVI: na PRAAS, um estudo aberto obteve remissão clínica e biológica completa com suspensão dos corticoides em 50% dos doentes; na SAVI, o benefício é habitualmente incompleto (menos surtos vasculares e febris, prevenção do atingimento cutâneo, estabilização da pneumopatia intersticial com preservação da função pulmonar), nenhum doente atingiu remissão completa e o tratamento deve começar antes de lesões pulmonares irreversíveis; na AGS, o lugar destes fármacos não está definido e o benefício a longo prazo sobre o desenvolvimento e os sintomas neurológicos é considerado incerto e muito reservado, com interesse possível nas manifestações extraneurológicas, como as frieiras lúpicas, sobretudo pela precocidade da inflamação sobre o SNC em desenvolvimento e pela fraca passagem hematoencefálica [12]. Os corticoides são úteis na CANDLE/PRAAS e na SAVI/COPA com inflamação sistémica, na dose mínima eficaz [12].

Quanto à segurança, o PNDS considera as infeções o efeito adverso dominante na criança, agravado pelas doses superiores às do rótulo: as reativações de vírus varicela-zóster (zona) são as mais frequentes, mas os dados não justificam profilaxia antiviral sistemática na PRAAS e na SAVI, e esta não é recomendada na AGS [12]. Na criança sem antecedentes de varicela, a vacinação pode ser discutida se não houver contraindicação, adiando o inibidor JAK um mês; no doente seronegativo sob tratamento, recomenda-se após o contacto uma profilaxia curta, iniciada até ao 7.º dia e mantida 15 dias, e, conforme o grau de imunossupressão, imunoglobulina específica anti-VZV (Varitect®) nas 96 horas seguintes; a varicela ou a zona são tratadas por via oral ou intravenosa conforme a gravidade [12]. A reativação do poliomavírus BK pode causar nefrite intersticial em rim nativo sem tratamento disponível, pelo que a carga viral BK no sangue e a função renal se medem antes de iniciar, no início e depois regularmente [12]. Foram observadas infeções graves por bactérias capsuladas (pneumococo, meningococo) e, muito raramente, infeções oportunistas (toxoplasmose, vírus JC, tuberculose, micobactérias atípicas, aspergilose); a toxicidade hematológica dependente da dose dos inibidores de JAK2, por bloqueio da eritropoietina e da trombopoietina, e a hepatotoxicidade justificam análises antes e durante o tratamento; o risco tromboembólico deve ponderar-se com outros fatores (antifosfolípidos, imobilidade, idade), embora só tenham sido observados eventos excecionais nas interferonopatias; os lípidos alteram-se e pode haver aumento ponderal excessivo, possivelmente por inibição da sinalização da leptina via JAK2 [12]. O crescimento, a puberdade, o metabolismo ósseo e as complicações infecciosas e trombóticas devem ser vigiados, e o PNDS cita o ensaio ORAL Surveillance — mais de 4000 doentes com artrite reumatoide com mais de 50 anos e pelo menos um fator de risco cardiovascular, com aumento de cancro e de eventos cardiovasculares major sob tofacitinib face aos anti-TNF — como motivo para estudos longitudinais na criança [12]. A maioria dos inibidores JAK é metabolizada pelo citocromo P450, ao passo que o baricitinib é eliminado sobretudo por via renal, e as interações com transportadores devem ser revistas antes de cada prescrição; a dose pode ser ajustada pela resposta e pela farmacocinética, quando disponível, em concertação com o centro [12]. O tratamento não deve ser suspenso de forma abrupta, pelo risco de estado hiperinflamatório e recaída brusca; qualquer suspensão deve ser planeada, muito progressiva, sob vigilância apertada e eventualmente com corticoides; uma infeção benigna não justifica a suspensão, e na infeção grave a adaptação decide-se com o centro [12].

Antes de iniciar um inibidor de JAK1/2, o PNDS pede serologias de VIH, hepatites B e C e VZV (sem antecedentes de varicela), PCR de vírus BK no sangue, teste de libertação de interferão gama (Quantiféron®) para tuberculose latente, perfil lipídico completo e hemograma com reticulócitos e plaquetas, e investigação dirigida de qualquer foco infeccioso [12].

7.4. Glucocorticoides e outros imunomoduladores

Os glucocorticoides crónicos não melhoram as manifestações neurológicas da AGS; cursos curtos podem ser úteis nas manifestações inflamatórias agudas do sistema nervoso central (SNC) e fora dele, como citopenias e hepatite (evidência 5, grau D) [5]. Os corticosteroides podem baixar o interferão no LCR, sem benefício clínico demonstrado [2]. No caso neonatal da secção 10 foram usados dexametasona por via intravenosa (2 mg/kg/dia) e imunoglobulina intravenosa (1 g/kg duas vezes por semana) por suspeita de HLH viral, e metilprednisolona (2 mg/kg/dia) no perioperatório [57]. Num lactente ADAR1, a combinação de pulsos orais de dexametasona (20 mg/m² durante 3 dias a cada 3 semanas) com ruxolitinib associou-se a recuperação motora para o nível II do GMFCS aos 24 meses e à reversão das vias de interferão na sequenciação de RNA de célula única, sem que fosse possível separar o efeito de cada fármaco; os autores planeiam um desmame faseado após os 4 anos [52]. A suspensão de corticoides pode associar-se a agudizações neuroinflamatórias [52]. Outros imunossupressores estudados na CANDLE (ciclosporina, azatioprina, imunoglobulina intravenosa) tiveram benefício mínimo, e o bloqueio da interleucina 1 e do fator de necrose tumoral falha nas interferonopatias [20].

7.5. Anifrolumab

O anifrolumab é um anticorpo monoclonal IgG1κ humano dirigido ao IFNAR1, autorizado para o LES do adulto [78, 81, 82]. Na experiência dos National Institutes of Health (NIH), 12 doentes com SAVI, PRAAS ou interferonopatias putativas receberam 300 mg ou 5,5 mg/kg por via intravenosa a cada 4 semanas, isolado ou com um inibidor JAK, com profilaxia do vírus varicela-zóster; a assinatura de interferão normalizou em todos e a dose de baricitinib pôde ser reduzida em 10 de 11, mas houve infeções virais sistémicas em 2 (enterovírus; herpesvírus 6 com encefalopatia) [78]. Numa série de 4 doentes SAVI e 1 CANDLE, o anifrolumab teve efeito aditivo ao baricitinib, foi suficiente em monoterapia em 2 doentes SAVI e permitiu o desmame de corticoides [83]. Na AGS, a primeira descrição é a da série de Boston, em que 3 doentes passaram para anifrolumab (5,5 mg/kg por mês) por efeitos adversos limitantes ou supressão inadequada do interferão com baricitinib; o fármaco foi bem tolerado e permitiu reduzir ou suspender o baricitinib, mantendo a assinatura normal [50]. Numa adolescente com variante IFIH1 de novo e cirrose por esteato-hepatite, o anifrolumab (300 mg por via intravenosa a cada 4 semanas) normalizou as enzimas hepáticas e reduziu a elastografia hepática de 25,6 para 8,0 kPa aos 28 meses [79]. Desconhece-se se o anticorpo atravessa a barreira hematoencefálica, uma questão central na AGS, e a segurança a longo prazo em crianças não está estabelecida [78].

O PNDS francês refere o uso do anifrolumab no défice de DNASE2, na SAVI e na PRAAS, considera-o interessante por ter um espetro mais específico do interferão tipo I do que os inibidores JAK e admite-o após discussão pluridisciplinar em centro especializado; menciona ainda inibidores de TBK1 e de STING em desenvolvimento [12].

7.6. Inibidores da transcriptase reversa

A hipótese de que DNA derivado da transcrição reversa de retroelementos endógenos ativa o cGAS em doentes TREX1, RNASEH2 e SAMHD1 fundamentou o uso de antirretrovirais. No estudo piloto francês, aberto e unicêntrico, 11 doentes receberam abacavir, lamivudina e zidovudina durante 12 meses nas doses pediátricas do VIH-1; 8 completaram e 3 não toleraram a terapêutica tripla; o score de interferão de 24 ISG desceu de uma mediana de 9,66 para 5,33, com maior efeito nos doentes do complexo RNase H2, e regressou aos valores prévios 6 meses após a suspensão [84–86]. O ensaio britânico de fase 2, aberto e cruzado (NCT04731103) [87], incluiu 13 doentes dos 1 aos 15 anos com variantes de RNASEH2B, TREX1, SAMHD1 e RNASEH2C; excluiu ADAR e IFIH1, cuja sinalização não passa pela transcrição reversa [85]. Abacavir e lamivudina isolados não reduziram o score de interferão em 6 semanas; a combinação tripla reduziu-o às 3 semanas (−2,45; IC 98,33% −4,84 a −0,07), mas não às 6 semanas, e a proteína IFN-α não desceu [85]. A adesão ao braço triplo foi fraca — apenas 4 de 12 crianças toleraram 6 semanas, por causa do volume e do sabor do xarope (27 mL duas vezes por dia numa criança de 15 kg) —, houve 10 eventos adversos graves sem relação direta com o tratamento e uma morte, e o recrutamento ficou aquém da meta de 24 doentes [85]. Os autores concluem que a evidência é insuficiente para afirmar eficácia ou ineficácia [85]. O consenso EULAR/ACR refere redução dos scores de interferão sem benefício clínico demonstrado e não se pronuncia sobre a recomendação [5]. Um ensaio do CHOP com tenofovir e emtricitabina foi retirado em 2025 porque, segundo o promotor, outros ensaios tinham estabelecido o baricitinib como tratamento padrão [88]. O TPN-101 (censavudina), inibidor da transcriptase reversa do LINE-1, foi estudado num ensaio de fase 2a terminado em fevereiro de 2025 por decisão empresarial, com 4 doentes e sem resultados publicados [89]; um registo europeu do mesmo fármaco foi identificado, sem verificação do seu estado [90].

O PNDS francês conclui que os inibidores da transcriptase reversa reduziram a assinatura de interferão em certas formas genéticas de AGS sem benefício clínico demonstrado, pelo que podem apenas ser discutidos em reunião pluridisciplinar de centro especializado [12].

7.7. Situação regulamentar

Fontes: [9, 10, 38, 41, 57, 73, 74, 77, 81, 82, 85, 89]. A situação de reembolso e acesso em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA) para a indicação AGS não foi pesquisada; nas jurisdições consultadas não há indicação aprovada. A falta de comparticipação de inibidores JAK1/2 em alguns países motivou o uso de tofacitinib num doente neerlandês [72]. O protocolo de uso compassivo da Eli Lilly para síndromes autoinflamatórias (NCT01724580) permite o acesso por pedido do médico [91].

7.8. Ensaios e estudos terapêuticos

Fontes: [10, 11, 38, 41, 61, 75–77, 80, 84, 85, 89]. EAG: eventos adversos graves; ITR: inibidores da transcriptase reversa; ns: não significativo.

Nenhum destes estudos é aleatorizado nem tem grupo de controlo concorrente, à exceção da comparação retrospetiva italiana, que não controla a gravidade nem a fase da doença [11]. Os resultados não podem ser comparados de forma indireta: as populações diferem na idade, no genótipo, na fase da doença e na gravidade basal, e as escalas (diário parental, escala de gravidade AGS, GMFM-88) foram desenvolvidas ou adaptadas pelos próprios grupos [41, 75]. A melhoria espontânea após a fase encefalopática e a queda espontânea dos marcadores de interferão e de inflamação do SNC confundem a atribuição do efeito [6, 41, 48]. As melhorias médias na escala de gravidade (+0,9 a +1,2 pontos numa escala de 11) são pequenas em termos absolutos, e o benefício motor limitou-se ao grupo de gravidade intermédia [41, 75]. Os resultados negativos e neutros — o estudo japonês, o ensaio de antirretrovirais e a ausência de vantagem neurorradiológica na série italiana — devem ser lidos ao lado dos positivos [11, 77, 85]. A revisão sistemática apresentada em congresso está sujeita a viés de publicação e não especifica o denominador dos casos avaliáveis [80]. Para preparar ensaios futuros, a rede Global Leukodystrophy Initiative Clinical Trial Network definiu, por consenso eDelphi e grupos focais com famílias, os domínios prioritários de desfecho — função motora, comportamento adaptativo e função neurológica —, com divergência entre peritos sobre a probabilidade de mudança em 6–12 meses [92].

7.9. Vacinação, infeções e COVID-19

Não houve consenso sobre vacinação na AGS, porque foram debatidos relatos anedóticos de regressão neurológica após vacinas; o consenso EULAR/ACR não faz recomendação específica para a AGS, recomenda evitar vacinas vivas sob inibidores JAK ou imunossupressores e considera insuficientes os dados sobre as vacinas de mRNA contra o SARS-CoV-2 [5]. O rótulo do baricitinib recomenda atualizar as vacinas antes de iniciar o fármaco e evitar vacinas vivas [9]. As duas infeções pneumocócicas invasivas por serotipos não incluídos na vacina conjugada 13-valente no estudo francês apoiam, segundo os autores, a vacinação antes de iniciar o inibidor JAK [41]. À data do consenso, não havia evidência de risco de COVID-19 diferente do da população saudável, e o tratamento não deve ser suspenso salvo contraindicação; na infeção sintomática, o ajuste faz-se apenas sob supervisão de um perito, dada a possibilidade de agudização após suspensão [5]. A profilaxia antiviral não é recomendada por rotina na AGS [5].

O PNDS francês, sem dados publicados específicos das interferonopatias, aplica as recomendações EULAR/PReS de 2021 para doenças reumáticas pediátricas e as recomendações francesas de 2014 para imunodeprimidos: verificar anualmente o estado vacinal, cumprir o calendário nacional e acrescentar a vacinação anual contra a gripe e as vacinas antipneumocócica e antimeningocócica; atualizar as vacinas o mais cedo possível, de preferência numa fase estável e antes de qualquer imunossupressor, com as vacinas vivas pelo menos 2–4 semanas antes, sem nunca atrasar um tratamento urgente [12]. Duas vacinas vivas dão-se no mesmo dia ou com um mês de intervalo, e as restantes não exigem intervalo; a gripe e o pneumococo podem ser dados durante um surto se não o foram antes; não é necessário seguimento pós-vacinal, salvo informação à família para contactar o médico se houver sinais de atividade, e os efeitos adversos graves ou inesperados devem ser notificados à farmacovigilância [12]. As vacinas inativadas ou de subunidades não têm restrições; com corticoterapia abaixo de 20 mg/dia ou até 0,5 mg/kg/dia de equivalente de prednisona não há perda de imunogenicidade descrita, acima de 20 mg/dia a resposta humoral é menor, e sob imunossupressores (incluindo inibidores JAK), corticoides em dose alta (0,5 mg/kg/dia ou mais durante 2 semanas) ou bioterapias recomenda-se vacinar contra as bactérias capsuladas [12]. As vacinas vivas contra sarampo, papeira e rubéola e contra a varicela estão contraindicadas sob inibidores JAK, podem ser discutidas caso a caso sob corticoides em dose baixa, e a BCG e a febre-amarela continuam contraindicadas; após suspensão de um imunossupressor, de uma bioterapia, de corticoides em dose imunossupressora ou de pulsos de corticoides, a resposta imune recupera entre 3 meses e 1 ano, e uma vacina viva exige pelo menos 3 meses de intervalo; as serologias pós-vacinais permitem ajustar os reforços, porque a eficácia pode ser menor [12].

Tabela 7.9a — Vacinação nas interferonopatias segundo o PNDS francês (calendário francês de 2024) [12]

7.10. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com AGS clássica; a maioria dos doentes não se reproduz, mas há doentes com intelecto preservado e formas ligeiras que chegam à idade adulta [2, 6]. O PNDS francês considera a fertilidade conservada nas interferonopatias, recomenda consulta de genética antes da conceção quando há projeto de gravidez e, numa grávida, para eventual pedido de diagnóstico pré-natal, e pede que a gravidez seja planeada para suspender os fármacos contraindicados [12]. Os inibidores JAK são potencialmente teratogénicos e estão contraindicados na gravidez e na amamentação; na conceção por um homem sob inibidor JAK não é necessária nenhuma medida, porque não há mutagénese associada; perante uma gravidez sob tratamento, o fármaco (e o metotrexato associado) é suspenso, faz-se vigilância ecográfica e notifica-se o caso à farmacovigilância ou ao centro de referência dos agentes teratogénicos (CRAT), e, sem anomalias, a gravidez pode prosseguir, porque estão descritas gravidezes normais após exposição nas primeiras semanas; a retoma após o parto adia-se idealmente até ao fim da amamentação ou impede-a [12]. A vigilância obstétrica deve considerar o agravamento possível do glaucoma, da nefropatia e da pneumopatia intersticial e a presença de antifosfolípidos ou de antecedentes de trombose; nos doentes sexualmente ativos sob imunossupressores, a contraceção adapta-se ao estado dos antifosfolípidos, com preferência pelos progestativos isolados se forem positivos [12]. O PNDS indica intervalos de suspensão antes da conceção de 1 semana para o baricitinib e o upadacitinib e de 4 semanas para o tofacitinib e o filgotinib, sem indicação para o ruxolitinib [12]; os resumos das características do medicamento europeus pedem contraceção eficaz durante e pelo menos 1 semana após o baricitinib (Olumiant®) e o filgotinib (Jyseleca®), durante e 4 semanas após o upadacitinib (Rinvoq®) e o tofacitinib (Xeljanz®), e apenas durante o tratamento com o ruxolitinib (Jakavi®), pelo que os valores do PNDS para o upadacitinib e o filgotinib estão trocados e prevalecem os do rótulo [10, 74, 93–95]. No período perioperatório, o caso neonatal da secção 10 recebeu metilprednisolona durante três dias em torno de uma herniorrafia, sob ruxolitinib [57]; não há recomendação formal. A sedação para neuroimagem exige ponderação do risco, e as complicações respiratórias e a aspiração são o principal risco anestésico prático [2, 5]. A transição para cuidados de adulto é relevante, porque 68 doentes (19,0%) da coorte de 2015 viveram além dos 15 anos e 8 tinham mais de 30 anos [6]; o consenso propõe seguimento multidisciplinar vitalício, e o PNDS francês propõe um modelo de transição.

Segundo o PNDS, a transição prepara-se a partir dos 12–14 anos, a transferência faz-se pelos 16–18 anos e termina com a fase de envolvimento do adulto jovem; exige um protocolo escrito, um binómio médico e de enfermagem identificado e, de preferência, uma fase de estabilidade da doença, e pode apoiar-se numa lista de verificação europeia que aborda a doença, as complicações, os tratamentos, a sexualidade, a fertilidade, a gravidez e os consumos de risco [12]. Nos doentes com défice cognitivo, o processo adapta-se ao modelo do polideficiente, porque o acompanhamento médico-social pediátrico se prolonga até aos 20 anos; o protocolo refere episódios de descompensação psiquiátrica no adulto jovem, atribuídos à maturação da substância branca, e retoma as propostas da recomendação SOFMER de 2016: consultas em binómio pediatra–médico de adultos, médico assistente de adultos identificado antes da saída da estrutura pediátrica, programa de transição conhecido pelo jovem, pela família e pelas instituições, educação para a saúde, preparação das mudanças administrativas e da tutela antes dos 18 anos e grupos de pais [12]. A educação terapêutica, com programas recenseados para as doenças raras, apoia esta autonomização [12].

7.11. Tratamento das doenças alélicas e das interferonopatias relacionadas

No lúpus frieira familiar por TREX1, a proteção contra o frio e a humidade é a primeira medida; três adultos tratados com baricitinib 4 mg/dia durante 3 meses tiveram melhoria significativa das lesões cutâneas e supressão da assinatura de interferão, com remissão da dor num doente e sem reações adversas graves (fora de indicação) [8, 47]. Na RVCL-S, o GeneReviews descreve laser retiniano, bevacizumab no edema macular, corticosteroides no edema vasogénico e vigilância anual a partir da quarta década, e recomenda evitar o ativador tecidular do plasminogénio intravenoso no acidente vascular isquémico sem oclusão de grandes vasos; não há terapêutica em investigação [8, 24]. Na SPENCD, a prednisolona e a azatioprina são os fármacos mais frequentemente eficazes, com resposta parcial a inibidores JAK, e o mieloma deve ser rastreado se a IgG subir [20]. Na CANDLE, o baricitinib (fora de indicação) induziu remissão clínica duradoura em 5 de 10 doentes do programa de acesso expandido; reduções de dose superiores a 25% desencadearam surtos, e os anti-TNF podem agravar a doença [20, 96]. A abordagem terapêutica da SAVI com inibidores de JAK é descrita em 7.3.

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

Nas fontes consultadas não foram encontrados ensaios de terapia génica, estudos humanos com inibidores de cGAS ou STING nem autorizações específicas para a AGS; a ausência de resultados numa pesquisa não demonstra a inexistência de desenvolvimentos. As revisões recentes apontam as terapias dirigidas por mecanismo como a direção da investigação [36, 99].

7.13. Diretrizes e divergências entre fontes

Fontes: [2, 5, 6, 10, 11, 19, 41, 52, 85, 88]. As decisões adotadas na coluna de interpretação seguem a fonte mais recente e mais específica, e os intervalos de vigilância são os da secção 11.

Tabela 7.13a — Divergências entre o PNDS francês das interferonopatias (2024) e as outras fontes

Fontes: [5, 6, 9, 10, 12, 38, 39, 74, 93–95].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrões de herança e riscos de recorrência

Fontes: [2, 6]. A identificação de portadores e o diagnóstico pré-natal exigem que as variantes familiares estejam previamente identificadas [2]. Nos genes dominantes, os progenitores de um probando com variante aparentemente de novo devem ser testados, incluindo os que parecem não afetados, porque a penetrância é incompleta [2, 6].

8.2. Portadores heterozigóticos

Os portadores de variantes recessivas não desenvolvem AGS [2]. Duas questões merecem aconselhamento específico. Primeiro, as variantes heterozigóticas de TREX1 associam-se a LES (9 de 417 doentes) e a lúpus frieira, e as variantes C-terminais a RVCL-S, o que levanta a possibilidade não provada de risco de LES de início tardio ou de RVCL-S nos progenitores heterozigóticos de crianças com AGS1, consoante a variante [2, 6]. Segundo, a coorte de 2015 não encontrou aumento de cancro nos portadores, mas o papel da RNase H2 na remoção de ribonucleótidos do DNA e o caso de leucemia linfocítica crónica num doente SAMHD1 justificam, segundo os autores, observação a longo prazo [6]. As variantes RNASEH2B p.(Ala177Thr) e ADAR p.(Pro193Ala) têm frequência de portadores não desprezável na população geral, e a deleção de SAMHD1 tem frequência de portadores de 1/138 nos judeus asquenazes, segundo um resumo de congresso citado na coorte de 2015 [6]. Na família RNU7-1 sul-africana, a mãe portadora tinha ISG elevados sem doença [16].

8.3. Variabilidade intrafamiliar e teste de irmãos

A gravidade pode diferir muito entre irmãos com o mesmo genótipo, sobretudo com SAMHD1, RNASEH2B e RNASEH2C: numa série de 26 irmãos de 13 famílias, 5 pares diferiram em mais de 2 pontos na escala de gravidade, e o irmão mais velho foi diagnosticado com mediana de 7,32 anos, contra 1,54 anos no mais novo [6, 43]. Esta variabilidade deve ser explicada antes do diagnóstico pré-natal, porque o genótipo não prevê a gravidade [2]. O teste de irmãos assintomáticos permite um diagnóstico pré-sintomático, cuja utilidade se discute no contexto do tratamento precoce; no estudo francês, uma criança tratada preventivamente desenvolveu doença neurológica, e o IFN-α no LCR estava elevado 11 meses antes dos sintomas [41, 43].

O PNDS francês considera que o anúncio de uma interferonopatia hereditária deve ser acompanhado de aconselhamento genético, com informação obrigatória sobre os riscos para os familiares e sobre a informação a transmitir-lhes, sobre o risco para a descendência e com proposta de estudo dos familiares doentes; o teste de pessoas assintomáticas, muitas vezes menores, não deve ser proposto de forma sistemática e só se considera se houver um tratamento específico e precoce possível em caso de resultado positivo [12]. Um geneticista ou um conselheiro em genética deve ser proposto ao doente, aos pais e aos colaterais e perante um desejo de gravidez [12].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal molecular e o PGT [2]. A ecografia e a RM fetais podem mostrar calcificações, e o IFN-α foi encontrado elevado no sangue fetal às 26 semanas num caso, mas estes achados não são testes validados e a sua ausência não exclui a doença [2]. O aconselhamento deve, idealmente, preceder a gravidez e ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco; o ADN do probando sem diagnóstico molecular deve ser armazenado para permitir testes futuros [2]. O consenso EULAR/ACR inclui o aconselhamento genético formal no seguimento de todos os doentes [5].

Em França, o diagnóstico pré-natal pode ser proposto conforme a interferonopatia, após parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), e a consulta de genética é recomendada antes da conceção ou logo no início da gravidez [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A frequência real da AGS é desconhecida [2]. O único estudo populacional encontrado é dinamarquês: com registos nacionais e dados hospitalares, identificou 7 doentes com AGS geneticamente confirmada entre janeiro de 2010 e dezembro de 2020 (TREX1 em menos de 5 e RNASEH2B em 5 ou mais), com idade média ao diagnóstico de 19,4 meses [7]. A incidência ao nascimento foi inferior a 0,76/100 000 nados-vivos e a incidência anual média de 0,0539/100 000 pessoas-ano (IC 95% 0,0217–0,1111) na população com menos de 18 anos [7]. Estes valores medem casos diagnosticados num país com acesso amplo ao teste genético, não a prevalência; casos não diagnosticados são possíveis, e os autores sugerem a aplicabilidade apenas aos países nórdicos [7]. O estudo foi financiado pela indústria farmacêutica [7].

O Orphanet contém dois registos para a AGS: prevalência mundial «desconhecida» e prevalência europeia na classe de 1–5/10 000, com fonte na designação de medicamento órfão da EMA de 2015 [1]. Este segundo valor é o teto regulamentar exigido para a designação órfã e não uma medição epidemiológica; a AGS é várias ordens de grandeza mais rara, pelo que o valor não deve ser usado como prevalência [3, 8]. O lúpus frieira familiar tem menos de 1/1 000 000 (cerca de 10 famílias registadas), a prevalência da RVCL-S é desconhecida (menos de 25 famílias conhecidas), a SPENCD tem menos de 1/1 000 000 (36 casos relatados) e a CANDLE/PRAAS cerca de 40 casos ou famílias [8, 20, 24]. A frequência da discromatose simétrica hereditária no Japão (1,5/100 000) refere-se à doença cutânea e não à AGS por ADAR [19].

Em França, uma extração do banco nacional de dados de doenças raras (BNDMR) de 2022 contabilizou algumas centenas de doentes com interferonopatias tipo I no seu conjunto; o número mede doentes registados nos centros de referência e de competência, não a prevalência, e não separa a AGS das outras interferonopatias [12].

9.2. Distribuição dos genótipos por região

As proporções por gene derivam de coortes de referenciação predominantemente europeias e norte-americanas e variam com a população [3]. Na coorte internacional de 2015 (299 famílias), RNASEH2B representou 36% das famílias, TREX1 22%, SAMHD1 13%, RNASEH2C 12%, ADAR 6% e RNASEH2A 5%, com 9 famílias IFIH1 [6]. Na coorte do CHOP (EUA, 167 doentes) a distribuição foi RNASEH2B 29,9%, ADAR 20,4%, TREX1 15,6%, SAMHD1 15,0%, IFIH1 11,4%, RNASEH2A 4,2%, RNASEH2C 1,8% e RNU7-1 1,8% [15]. A coorte italiana tem mais RNASEH2B e menos TREX1 do que as séries internacionais [51]. A coorte alemã de biomarcadores incluiu 55 doentes, e a coorte dinamarquesa só TREX1 e RNASEH2B [7, 62].

9.3. Variantes fundadoras e populações específicas

A AGS foi descrita em todas as origens étnicas [2]. A consanguinidade aumenta a probabilidade de formas recessivas e de diagnósticos duplos, como no caso turco da secção 10 [57]. A coorte de 2015 incluiu colaboradores de Lisboa (Hospital Dona Estefânia) e de Ribeirão Preto (Universidade de São Paulo), e o estudo de descoberta de LSM11 e RNU7-1 teve coautores de Ribeirão Preto, Goiânia e da Cidade do Cabo; as fontes não desagregam os doentes por país, e não foram encontrados dados epidemiológicos de Portugal ou do Brasil para a AGS [6, 18]. No diferencial, a variante PSMB8 p.(Thr75Met) é recorrente em doentes portugueses com CANDLE/JMP [20]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

Os doentes de início tardio, com paraparesia espástica e intelecto preservado, podem ser diagnosticados apenas na adolescência ou na idade adulta, e a AGS deve ser considerada no diferencial da paraparesia espástica hereditária [6, 45]. Os adultos com doenças alélicas de TREX1 (lúpus frieira, RVCL-S) e de ADAR (psoríase) são seguidos por dermatologia, reumatologia, oftalmologia e neurologia de adultos [8, 24, 25]. Os doentes com RNASEH2B, o genótipo mais frequente, têm maior probabilidade de assinatura de ISG negativa, o que pode atrasar o diagnóstico se o teste for usado como filtro [39, 63].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases) reúne 71 centros em 25 países, com um fluxo dedicado às doenças autoinflamatórias e um registo próprio [13]. A ERN-RND (European Reference Network on Rare Neurological Diseases) tem um grupo de leucodistrofias com normas de cuidados em várias línguas; a AGS não é nomeada na página consultada, e o seu enquadramento nesta rede corresponde à sua classificação como leucoencefalopatia genética [14, 58]. A rede italiana de AGS inclui um centro da ERN RITA [11]. As associações de doentes incluem a International Aicardi-Goutières Syndrome Association (IAGSA, Itália), com comité científico; a AGS Advocacy Association (EUA), dedicada ao financiamento de investigação e ao apoio às famílias; e a United Leukodystrophy Foundation (EUA) [2, 100–102]. O Myelin Disorders Biorepository Project do CHOP mantém uma coorte de história natural, e o Institut Imagine coordena a coorte europeia de interferonopatias [15, 97].

Em França, o centro de referência RAISE (reumatologia pediátrica, com sítios em Paris, Lyon e Lille, entre outros) coordena o PNDS com as fileiras FAI²R (doenças autoimunes e autoinflamatórias raras) e BRAIN-TEAM (doenças raras do sistema nervoso central), a que se juntam DEFISCIENCE (neurodesenvolvimento), MaRIH (imuno-hematologia) e RespiFIL (doenças respiratórias raras); a assinatura de interferão é feita por rotina no laboratório de referência do Hospital Lyon Sud, os programas de educação terapêutica estão recenseados num diretório nacional e, entre as associações, a ELA (Association européenne contre les leucodystrophies) acompanha as formas neurológicas [12].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Konak e colaboradores descreveram em 2026 um recém-nascido turco, filho de pais consanguíneos e de uma mãe de 29 anos, nascido por cesariana às 38 semanas e 5 dias, com peso de 2650 g (percentis 10–50), perímetro cefálico de 31,5 cm e comprimento de 42 cm, ambos abaixo do percentil 3 [57]. Foi admitido na unidade de cuidados intensivos neonatais ao 16.º dia de vida com icterícia colestática, exantema equimótico e purpúrico generalizado do tipo «blueberry muffin», leucocoria, microcefalia, hepatoesplenomegalia maciça e hérnias inguinais bilaterais com hidrocelo [57].

As análises mostraram bicitopenia (leucócitos 1,50 × 10³/µL e plaquetas 28 × 10³/µL no dia 16), colestase (bilirrubina total 19,11 mg/dL, direta 15,49 mg/dL), transaminases e VS elevadas, ferritina máxima de 7175 ng/mL no dia 18 e hipertrigliceridemia até 345 mg/dL [57]. O doente preenchia 5 dos 8 critérios HLH-2004, mas a medula era hipocelular sem hemofagocitose, e o CD25 solúvel e a citotoxicidade das células NK não estavam disponíveis; os autores interpretaram o quadro como hiperinflamação semelhante à síndrome de ativação macrofágica associada à AGS, e não como HLH primária [57]. O estudo TORCH foi negativo, a PCR de citomegalovírus foi negativa no sangue, na urina e no LCR, o estudo metabólico não revelou diagnóstico alternativo, e as imunoglobulinas, subpopulações linfocitárias, complemento e autoanticorpos eram normais [57]. A TC e a RM mostraram calcificações periventriculares e subcorticais difusas com restrição da difusão, hemorragia intraventricular bilateral, atrofia cerebral e perda de volume da substância branca; na RM (Figura 1 do artigo), as sequências SWI mostram hipossinal nos gânglios da base e na substância branca profunda e periventricular, compatível com calcificação, e as sequências T1 hiperintensidades simétricas nos mesmos focos (Figura 1) [57].

A observação oftalmológica sob anestesia, com cerca de um mês, mostrou edema corneano bilateral, diâmetros corneanos de 11,5–12 mm e pressão intraocular de 30–35 mmHg, compatíveis com glaucoma congénito grave; após trabeculotomia, a pressão desceu para 13–14 mmHg (Figura 2) [57]. O exoma, com análise de CNV e de DNA mitocondrial, identificou homozigotia para RNASEH2B NM_024570.4:c.554T>G p.(Val185Gly), classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar, confirmando AGS2, e para CYP1B1 NM_000104.4:c.1310C>T p.(Pro437Leu), patogénica segundo o painel de curadoria de glaucoma da ClinGen, causa de glaucoma congénito primário; a consanguinidade explicava este diagnóstico duplo, e a segregação parental não foi feita [57].

No hospital de origem, o recém-nascido recebeu entre os dias 13 e 16 dexametasona intravenosa (2 mg/kg/dia) e imunoglobulina intravenosa (1 g/kg duas vezes por semana) por suspeita de HLH viral, suspensas sem desmame à transferência, e ganciclovir até à exclusão de citomegalovírus [57]. Sem acesso a assinatura de interferão, a equipa iniciou ruxolitinib empírico a 0,2 mg/kg/dia no dia 34, antes da confirmação molecular e fora de indicação, e aumentou-o para 0,4 mg/kg/dia no dia 65; a herniorrafia foi feita no dia 53, com metilprednisolona 2 mg/kg/dia nos dias 55 a 57 [57]. A ferritina desceu de 2740 ng/mL (dia 34) para 737 ng/mL (dia 135) (Figura 3), as plaquetas recuperaram para 136 × 10³/µL no dia 93, a bilirrubina total normalizou (0,50 mg/dL) e as lesões cutâneas e a hepatoesplenomegalia regrediram, sem efeitos adversos identificados no primeiro mês de tratamento [57]. Os autores não atribuem ao inibidor JAK a melhoria inicial, anterior ao dia 34, e consideram a evolução compatível com modificação da doença, mas não prova dela [57].

O caso ilustra a apresentação neonatal semelhante a infeção congénita — mais frequente com TREX1, mas possível com RNASEH2B —, a hiperinflamação neonatal como apresentação rara, revista pelos autores em quatro relatos anteriores, e o glaucoma como manifestação que, aqui, tinha uma segunda causa genética [6, 57]. A decisão de iniciar um inibidor JAK no período neonatal sem confirmação genética não corresponde à prática recomendada pelo consenso, que exige diagnóstico genético; a ausência de assinatura de interferão disponível motivou a decisão dos autores [5, 57].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico na história natural

A maioria dos doentes fica com défice intelectual e motor grave, com variabilidade entre irmãos [2]. Na coorte de 2015, 210 de 285 doentes (74%) não tinham função útil motora grossa, manual e comunicativa (nível V nas escalas GMFCS, MACS e CFCS), e apenas 14 de 294 andavam sem apoio ou com apoio mínimo [6]. A função foi melhor com RNASEH2B, SAMHD1, ADAR e IFIH1: entre os doentes com nível inferior a V, 32 tinham RNASEH2B, 19 SAMHD1, 10 ADAR e 6 IFIH1, contra 3 TREX1, 2 RNASEH2A e 3 RNASEH2C [6]. Na coorte MDBP, a escala de gravidade AGS teve mediana de 4 (intervalo interquartil 7), com TREX1 como genótipo mais grave (mediana 2), e a microcefalia, a necessidade de sonda e as convulsões associaram-se a pior score [15]. A atividade de interferão no LCR no primeiro ano após o início correlacionou-se com a incapacidade [6]. Os doentes ADAR com necrose estriatal bilateral e os doentes com paraparesia espástica pura podem manter o intelecto, mas num conjunto de 33 doentes ADAR1 bialélicos 79% tinham incapacidade grave ou tinham morrido [6, 52].

A mortalidade correlaciona-se com o genótipo. Na coorte de 2007, 34,3% dos doentes com TREX1, RNASEH2A ou RNASEH2C — um valor agrupado dos três genes — tinham morrido, contra 8,0% com RNASEH2B (p=0,001) [2, 42]. Na coorte de 2015, 69 de 357 doentes (19,3%) tinham morrido, 37 deles nos primeiros 5 anos; TREX1 teve o maior número de óbitos (26; 33,3% dos doentes TREX1) [6]. Por outro lado, 68 doentes (19,0%) viveram além dos 15 anos e 8 estavam vivos com mais de 30 anos [6]. Estas percentagens descrevem a proporção de óbitos conhecidos à data de recolha em coortes não prospetivas com seguimento incompleto, e não um risco de morte ao longo da vida; os autores não derivaram taxas formais [6]. As complicações respiratórias são uma causa major de morte [3]. Os doentes RNU7-1 têm mortalidade mais elevada e maior envolvimento de órgãos [17].

11.2. Prognóstico com tratamento

Os dados disponíveis não permitem estimar o efeito dos inibidores JAK sobre a sobrevivência ou a incapacidade a longo prazo. Os estudos abertos mostram melhorias pequenas na escala de gravidade (cerca de 1 ponto em 11) e ganhos de marcos em parte dos doentes, com benefício maior em fenótipos intermédios ou ligeiros e com tratamento na fase inflamatória [11, 38, 41, 75]. O dano neurológico estabelecido não regride [5, 8]. A revisão de 97 doentes publicados sob inibidores JAK registou morte em 7,4% dos avaliáveis, um valor sujeito a viés de publicação [80].

11.3. Vigilância

A tabela segue a Tabela 4 do consenso EULAR/ACR e as recomendações da coorte de 2015; sem doença ativa, o consenso propõe visitas a cada 3 meses para avaliar atividade e toxicidade [5, 6].

A coorte de 2015 recomenda a pesquisa proativa de glaucoma, hipotiroidismo, cardiomiopatia e neuropatia, com vigilância vitalícia, talvez anual, de glaucoma e função tiroideia [6]. O GeneReviews acrescenta a vigilância neonatal de sinais de diabetes insípida e a vigilância da coluna, sem intervalos definidos [2]. Nos portadores e familiares, nenhuma vigilância formal está estabelecida; nos progenitores heterozigóticos de variantes C-terminais de TREX1, a vigilância da RVCL-S descrita no GeneReviews (anual a partir da quarta década) só é aplicável se a doença for diagnosticada [2, 24]. Os biomarcadores plasmáticos de lesão neurológica (NfL, GFAP) e a neopterina no LCR estão em avaliação para a monitorização da resposta [61, 62].

O PNDS francês enumera as complicações que exigem cuidados especializados no seguimento: insuficiência respiratória crónica com oxigenoterapia e transplante pulmonar (SAVI, síndrome COPA); epilepsia, dor e distonia ou espasticidade, com prevenção do estado de mal epilético e do estado de mal distónico; glaucoma com tratamento médico ou cirúrgico; deformações articulares, luxações, escoliose, calcificações periarticulares e roturas tendinosas; vasculite de pequenos vasos com perdas de tecido e Moyamoya; complicações dentárias; glomerulonefrite pseudolúpica, nefropatia IgA e, excecionalmente, amiloidose AA, a considerar perante proteinúria ou alteração da função renal; cardiomiopatia, hipertensão pulmonar, pericardite e calcificações valvulares e aórticas; e proteção física das frieiras em cada inverno [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Aicardi-Goutières é uma encefalopatia inflamatória monogénica em que ácidos nucleicos próprios, mal degradados, mal editados ou mal empacotados, ativam sensores antivirais e mantêm uma produção crónica de interferão tipo I [18, 34]. Nove genes estão estabelecidos: TREX1, os três genes da RNase H2, SAMHD1, ADAR, IFIH1, LSM11 e RNU7-1; a herança é recessiva na maioria, com variantes dominantes específicas em TREX1 e ADAR e ganho de função dominante em IFIH1 [2, 5]. A numeração dos subtipos deve seguir a OMIM e ser sempre acompanhada do gene, porque pelo menos um livro de referência usa outra ordem [3, 34].

Clinicamente, a doença manifesta-se sobretudo no primeiro ano de vida, por uma fase encefalopática de meses com irritabilidade, febre sem foco, perda de aquisições e microcefalia adquirida, seguida de estabilização com défices habitualmente graves [2, 6]. Cerca de um quarto dos doentes tem início pré-natal, por vezes com um quadro indistinguível de infeção congénita, e uma minoria tem formas tardias ou atípicas — paraparesia espástica, necrose estriatal bilateral, frieiras isoladas — que alargam o diagnóstico diferencial à paralisia cerebral e às paraparesias hereditárias [6, 46]. As frieiras, o glaucoma, a arteriopatia de SAMHD1, as endocrinopatias, a cardiomiopatia e a HTP definem a vigilância sistémica [5, 6].

O diagnóstico exige confirmação genética por NGS com análise de CNV, atenção às variantes de splicing e sinónimas e cobertura de RNU7-1; a TC complementa a RM para a calcificação, e a assinatura de ISG, a linfocitose e o IFN-α no LCR apoiam o diagnóstico mas diminuem com a idade e são menos sensíveis nos doentes RNASEH2B [5, 17, 39, 63]. A frequência da doença é desconhecida; o único dado populacional, dinamarquês, aponta para uma incidência inferior a 1/130 000 nados-vivos, e o valor europeu do Orphanet é um teto regulamentar [1, 7].

Nenhum fármaco tem indicação aprovada; o PNDS francês de 2024 reserva os inibidores JAK a decisão pluridisciplinar em centro especializado e considera o seu benefício neurológico na AGS incerto [12]. Os inibidores JAK, usados fora de indicação em centros especializados e recomendados como benéficos pelo consenso EULAR/ACR, melhoram de forma consistente as manifestações cutâneas, sistémicas e o desconforto, mas o seu efeito neurológico é pequeno e heterogéneo, maior quando iniciados cedo e em fenótipos menos graves, e acompanhado de risco infecioso e hematológico que exige monitorização estruturada [5, 11, 38, 41]. Os inibidores da transcriptase reversa não demonstraram benefício clínico, e o anifrolumab é uma alternativa em investigação [50, 85]. O aconselhamento genético deve integrar a variabilidade intrafamiliar, a penetrância incompleta das variantes dominantes e o risco incerto de doenças alélicas de TREX1 nos portadores [2, 6]. A ausência de ensaios controlados, a melhoria espontânea após a fase encefalopática e a falta de biomarcadores de lesão do SNC validados são as principais lacunas, e as coortes de história natural em curso e a definição de desfechos centrados no doente são os passos necessários para as resolver [62, 92, 97].

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