Sarcoglicanopatias (LGMD R3, R4, R5 e R6)

Distrofias musculares das cinturas autossómicas recessivas por défice dos sarcoglicanos α, β, γ e δ

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As sarcoglicanopatias são quatro distrofias musculares das cinturas de herança autossómica recessiva, causadas por variantes bialélicas em SGCA, SGCB, SGCG ou SGCD, que codificam os sarcoglicanos α, β, γ e δ do sarcolema; na nomenclatura atual designam-se LGMD R3, R4, R5 e R6 [1, 2]. Manifestam-se sobretudo na infância, com fraqueza proximal progressiva das cinturas pélvica e escapular que leva frequentemente à perda da marcha na adolescência ou no início da idade adulta, e podem envolver o coração e os músculos respiratórios [2]. Constituem cerca de 10 a 25% das LGMD e estão entre as formas recessivas mais graves [14], com um espetro que vai de quadros semelhantes à distrofia de Duchenne até à hiperCKemia assintomática ou à intolerância ao esforço isolada [2, 19].

A transmissão autossómica recessiva de uma distrofia semelhante à de Duchenne foi reconhecida antes da sua caracterização molecular: Kloepfer e Talley (1958), Dubowitz (1960) e Skyring e McKusick (1961) descreveram formas com início antes dos 5 anos, cadeira de rodas por volta dos 12 e morte habitualmente antes dos 20 anos, com pseudo-hipertrofia [7]. A história clínica moderna começa na Tunísia. Em 1983, Ben Hamida, Fardeau e Attia publicaram um estudo de 93 crianças com uma distrofia muscular progressiva grave, com primeiros sintomas entre os 3 e os 12 anos, atrofia predominante das cinturas e do tronco, hipertrofia gemelar quase constante, CK muito elevada nas fases iniciais, perda da marcha geralmente entre os 10 e os 20 anos e evolução muitas vezes semelhante à da distrofia de Duchenne; a doença afetava igualmente os dois sexos, parecia transmitir-se de forma autossómica recessiva, era frequente na Tunísia e associada à elevada consanguinidade, e variava de intensidade entre irmãos e entre famílias [32]; mais de três quartos dos casais de progenitores eram consanguíneos próximos, contra 16 a 23% na população geral [7]. O relatório do ENMC 282 situa em 1980 a primeira comunicação de Ben Hamida, com 31 crianças [2]. A entidade ficou conhecida como distrofia muscular autossómica recessiva grave da infância (SCARMD) [33, 34].

A identificação molecular decorreu do estudo bioquímico da distrofina e do seu complexo de glicoproteínas associadas [35]. Em 1992, Matsumura e colaboradores demonstraram na SCARMD a deficiência da subunidade de 50 kDa do complexo, a adalina, e em 1994 Romero e colaboradores descreveram uma família francesa com forma mais ligeira, adalina ausente e ligação a 13q excluída, distinguindo uma deficiência primária de adalina de uma deficiência secundária a um defeito noutro gene [5, 7]. Em 1994, Roberds e colaboradores clonaram o ADN complementar da adalina, a glicoproteína de 50 kDa associada à distrofina que faltava no músculo de doentes com SCARMD, mapearam o gene no cromossoma 17q e identificaram variantes missense numa família, demonstrando que nem todas as formas de SCARMD estavam ligadas ao locus de 13q descrito em famílias norte-africanas [33]. Em 1995, Noguchi e colaboradores mostraram que o defeito primário da SCARMD ligada a 13q12 era o γ-sarcoglicano de 35 kDa, com deleções que alteravam a grelha de leitura em três famílias e num de quatro casos esporádicos e com desorganização de todo o complexo [34]. No mesmo ano, dois grupos clonaram o β-sarcoglicano de 43 kDa em 4q12: Lim e colaboradores identificaram uma variante missense treonina→arginina em famílias amish com LGMD2E [36], famílias do sul do Indiana descritas desde 1968, com início médio aos 7,6 anos (4–12), perda de marcha entre os 12 e os 38 anos e variabilidade intrafamiliar marcada [6], e Bönnemann e colaboradores descreveram uma rapariga com variantes truncantes nos dois alelos e perda secundária de todo o complexo [37]. Em 1996, Nigro e colaboradores mapearam a LGMD2F em duas famílias brasileiras no cromossoma 5q33–34 e demonstraram que uma deleção homozigótica de um nucleótido no gene do δ-sarcoglicano era a causa [38], identificada em 8 doentes de 4 famílias do Norte do Brasil, com ausência dos quatro sarcoglicanos na biópsia [8]. Ainda em 1996, Piccolo e colaboradores descreveram a variante fundadora C283Y do γ-sarcoglicano em sete famílias ciganas da Europa Ocidental [15].

Os estudos de frequência que se seguiram moldaram a prática diagnóstica. Duggan e colaboradores estudaram 556 biópsias de doentes com miopatia e gene da distrofina normal: o α-sarcoglicano estava reduzido em 54 (10%), foram encontradas variantes em 29 dos 50 doentes estudados (17 em SGCA, 8 em SGCB, 4 em SGCG), e a frequência de variantes era de 22% nas distrofias graves semelhantes a Duchenne de início infantil e de 6% nas formas de cinturas de início mais tardio [39]. Fanin e colaboradores estimaram, para o Nordeste de Itália, uma prevalência de sarcoglicanopatias primárias de 5,6 por milhão de habitantes em 1996 [40].

A nomenclatura foi reformada no 229.º workshop do ENMC, em 2017: as antigas LGMD2D, 2E, 2C e 2F passaram a LGMD R3, R4, R5 e R6, respetivamente [1, 19]. Em novembro de 2024, o 282.º workshop do ENMC reuniu em Amesterdão 29 participantes para harmonizar a evidência sobre diagnóstico e cuidados, perante a ausência de normas internacionais de cuidados, e o relatório publicado em 2025 é hoje a principal referência de consenso [2]. Não existe um capítulo GeneReviews dedicado às sarcoglicanopatias: o capítulo de visão geral das LGMD (Pegoraro e Hoffman, última atualização em 2012) foi retirado e mantém apenas valor histórico, e o capítulo de visão geral da MCD (NBK1309) refere SGCD apenas como gene de MCD não sindrómica [29, 30]. Não há terapêutica aprovada; a terapia génica com vetores de vírus adeno-associado (AAV) é a principal via em desenvolvimento clínico, com o programa mais avançado (bidridistrogene xeboparvovec, LGMD R4) em fase 3 e com as perturbações regulamentares de 2025 descritas na secção 7 [2, 19].

O âmbito deste artigo corresponde às LGMD R3–R6. As distrofinopatias, a abordagem geral das miopatias, as disferlinopatias, a calpainopatia e a LGMD R9 por FKRP surgem aqui apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O complexo dos sarcoglicanos e a membrana da fibra muscular

Os sarcoglicanos α, β, γ e δ são glicoproteínas transmembranares do sarcolema das fibras musculares esqueléticas e cardíacas. As quatro subunidades montam-se como complexo no retículo endoplasmático e associam-se depois a outras proteínas para formar o complexo de glicoproteínas associadas à distrofina (DGC, dystrophin-associated glycoprotein complex), que liga o citoesqueleto intracelular à matriz extracelular e contribui para a integridade estrutural e para a transdução de sinal no músculo estriado [19]. Dentro do DGC, o complexo tetramérico dos sarcoglicanos estabiliza a associação da distrofina aos distroglicanos e contribui para a estabilidade do citoesqueleto da membrana plasmática [29]. Quando uma subunidade falta, a membrana torna-se frágil, perde resistência ao esforço contrátil e a fibra entra em ciclos de lesão, necrose e degeneração [19]. As subunidades β e δ constituem o núcleo do complexo e são essenciais para a sua montagem, o que explica que as variantes de SGCB e SGCD tendam a desorganizar todo o tetrâmero [18]. Os genes dos sarcoglicanos ε e ζ codificam proteínas também presentes no sarcolema, mas não estão associados a distrofia muscular [19]; o sarcoglicano ε (SGCE) é, aliás, o gene caracterizado na distonia mioclónica de herança autossómica dominante com penetrância reduzida, uma entidade sem relação clínica com as distrofias das cinturas [41].

A interdependência das quatro subunidades tem uma consequência diagnóstica direta. Variantes patogénicas em qualquer um dos quatro genes provocam deficiência secundária de todas as proteínas do complexo na imunomarcação do músculo, de modo que nenhum padrão imuno-histoquímico identifica com segurança o gene mutado [29]. Em sentido inverso, a ausência primária de distrofina reduz também os sarcoglicanos, pelo que a marcação para distrofina e para os sarcoglicanos deve ser feita na mesma amostra [2, 29]. Em células cardíacas, a deleção do exão 29 da distrofina (região mid-rod) desorganiza a montagem dos sarcoglicanos no miocárdio mas não no músculo esquelético, um mecanismo que o Oxford Desk Reference refere a propósito da miocardiopatia dilatada ligada ao X [42].

A expressão das subunidades β e δ no músculo liso vascular foi invocada para explicar a maior frequência e gravidade do envolvimento cardíaco nas formas β e δ: na revisão de Borland e colaboradores admite-se que a sua presença nos vasos coronários possa acrescentar lesão coronária, e no ratinho a deficiência de δ-sarcoglicano causa uma miocardiopatia agravada por irregularidades vasculares coronárias, provavelmente pela ausência da proteína no músculo liso [18, 19]. A fragilidade mecânica não explica todo o processo: em ratinhos sem γ-sarcoglicano, o músculo resistiu normalmente às contrações excêntricas e a exercício intenso, apesar da distrofia progressiva, o que levou Hack e colaboradores (1999) a propor um mecanismo não mecânico, possivelmente de sinalização [7]. No ratinho sem β-sarcoglicano perdem-se todos os sarcoglicanos e o sarcospan, e o complexo distrofina-distroglicano fica instável [6]. Em modelos animais, o hamster BIO14.6, portador de uma deleção em Sgcd, desenvolve miocardiopatia dilatada ou hipertrófica conforme a estirpe, e no peixe-zebra o δ-sarcoglicano é necessário para a assimetria esquerda-direita do coração e para a organização das miofibrilhas [18].

2.2. Genes, loci, nomenclatura e identificadores

A reforma da nomenclatura das distrofias musculares das cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy), aprovada no 229.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC) em 2017, substituiu as designações alfabéticas (LGMD2C a 2F) por uma numeração por modo de herança (R de recessivo), atribuindo R3 ao sarcoglicano α, R4 ao β, R5 ao γ e R6 ao δ [1, 2]. A correspondência não segue a ordem alfabética antiga: a LGMD2D (α) passou a R3, a LGMD2E (β) a R4, a LGMD2C (γ) a R5 e a LGMD2F (δ) a R6, o que convém ter presente na leitura da literatura anterior a 2018 [19].

Fontes da tabela: genes, citobandas e identificadores segundo o GeneGuidance e o Orphanet; transcritos MANE Select confirmados no VariantValidator [3, 4, 9–13]. A sigla SCARMD (severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy) designava a forma descrita na Tunísia e corresponde à sarcoglicanopatia γ [29]. O fenótipo OMIM 606685 (miocardiopatia dilatada 1L) está associado a SGCD com herança dominante proposta, mas a sua validade é discutida na secção 2.6 [3, 30].

2.3. Tipos de variantes e mecanismo de perda de função

A maioria dos defeitos genéticos responsáveis pelas sarcoglicanopatias são variantes missense, que originam sarcoglicanos com defeito de enrolamento; estes são reconhecidos e eliminados pelo sistema de controlo de qualidade da célula (degradação associada ao retículo endoplasmático) apesar de manterem potencial funcional [2, 19]. As variantes sem sentido e com desvio da grelha de leitura são incompatíveis com a produção de proteína e associam-se a início precoce, progressão rápida, perda de marcha precoce e menor esperança de vida; as variantes missense e as que preservam a grelha permitem produzir proteína que passa pelo retículo endoplasmático, e uma fração escapa à degradação e chega à membrana, pelo que a quantidade residual é difícil de prever a partir do genótipo [19]. O princípio unificador é que a gravidade se relaciona inversamente com a quantidade de proteína residual em todos os subtipos [19].

Em termos de distribuição por gene, a revisão de 2025 descreve para SGCA predomínio de heterozigotias compostas e de variantes missense, com as variantes sem sentido associadas a fenótipos mais graves; para SGCB predomínio de missense; para SGCG predomínio de homozigotias e de missense, sendo as variantes sem sentido mais graves; e para SGCD homozigotias com variantes de desvio da grelha, sem sentido e de splicing, a maioria a atingir o domínio extracelular [19]. Na coorte internacional de LGMD R6, todos os 23 doentes eram homozigóticos, foram identificadas 13 variantes diferentes (seis novas) e 30,4% dos doentes tinham grandes deleções de um ou mais exões, que podem escapar à sequenciação de Sanger e exigem um método quantitativo como a amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification) [18]. Em SGCB foi descrita uma microdeleção homozigótica de cerca de 400 kb em 4q11-q12, que inclui também SPATA18, numa família consanguínea da Anatólia Oriental com forma grave, hiperlaxidez articular e contraturas, e três familiares morreram de insuficiência cardíaca aos 20, 30 e 35 anos [6]. Uma das variantes desta coorte, SGCD NM_000337.6:c.1_3del p.(Met1?) (publicada como p.Met1del), elimina a metionina inicial; a proteína pode ainda ser produzida a partir de uma segunda metionina no exão 3, e os doentes portadores mostraram expressão do complexo na biópsia [18].

2.4. Variantes recorrentes e fundadoras

A tabela seguinte reúne as variantes recorrentes citadas nas fontes consultadas. A nomenclatura foi normalizada nos transcritos MANE Select com o VariantValidator, e a classificação corresponde ao registo ClinVar consultado em outubro de 2026; as designações históricas são indicadas quando a literatura as utiliza.

A frequência relativa dos genes varia com a população. Na literatura norte-americana e europeia de populações não consanguíneas, a ordem descrita era α >> β >> γ >> δ, numa proporção de cerca de 8:4:2:1 [29]; no consórcio europeu (439 doentes recolhidos em 33 centros de 13 países, 396 analisados) havia 159 doentes com R3, 73 com R4, 157 com R5 e 7 com R6, e em cada gene duas ou três variantes concentravam a maioria dos alelos [20]. As variantes fundadoras e a consanguinidade alteram profundamente estas proporções regionais, como se detalha na secção 9.

2.5. Interpretação de variantes: regras específicas e investigação funcional

O painel de peritos de curadoria de variantes das LGMD da ClinGen (LGMD Variant Curation Expert Panel, VCEP) publicou especificações próprias dos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) para cada sarcoglicano, já aplicadas nos registos ClinVar das variantes acima. Para SGCA, a variante c.229C>T foi classificada como patogénica com base em observações em trans e em homozigotia (PM3_Strong), segregação em dez familiares afetados de cinco famílias (PP1_Strong), fenótipo e redução de α-sarcoglicano altamente específicos (PP4) e ensaios funcionais de localização membranar (PS3_Supporting); a frequência alélica filtrada no gnomAD (0,0004392 em europeus não finlandeses) ficou abaixo do limiar de 0,0009 que o painel definiu para o critério BS1 [43]. Para SGCG, a variante c.525del recebeu PVS1 apenas com força Strong porque um anticorpo N-terminal sugeriu produção de proteína truncada, e o painel nota que a deteção da ausência de γ-sarcoglicano depende do anticorpo usado (especificações versão 2.0.0, dezembro de 2025) [46]. Estas especificações incorporam a histologia muscular como evidência fenotípica, o que, segundo o ENMC 282, melhora o desempenho das regras na obtenção de um diagnóstico definitivo [2].

As variantes de significado incerto (VUS, variants of uncertain significance) são uma barreira ao diagnóstico, ao planeamento familiar e à inclusão em ensaios. Num estudo de mutagénese de saturação, as 6340 variantes missense possíveis de SGCB foram testadas quanto à capacidade de localizar a proteína na membrana plasmática; o ensaio identificou corretamente as variantes patogénicas registadas no ClinVar e correlacionou-se com a idade de início [2]. Para os restantes sarcoglicanos estão em desenvolvimento abordagens de aprendizagem profunda [2]. Estes resultados funcionais são instrumentos de classificação; não substituem a demonstração das duas variantes em trans nem a concordância fenotípica.

2.6. Alelismo e fenótipos cardíacos isolados

O δ-sarcoglicano está incluído nas listas de genes de miocardiopatia dilatada (MCD). No GeneReviews de visão geral da MCD (revisão de dezembro de 2024), SGCD figura entre os genes de MCD não sindrómica com herança dominante, responsável por menos de 1% dos casos e com validade clínica «limitada» na classificação ClinGen, tendo a LGMD R6 como doença alélica [30]. O Clinical Cardiogenetics lista SGCD com herança recessiva e fração estimada inferior a 0,01 dos casos de MCD idiopática [53], e o Oxford Desk Reference refere que variantes de SGCD podem causar MCD familiar sem envolvimento esquelético ou com envolvimento subclínico [42]. A base desta associação dominante foi a variante NM_000337.6:c.451T>G p.(Ser151Ala), descrita numa família com três doentes com MCD grave; a sua relevância foi contestada quando a variante foi encontrada, sem doença cardíaca, em membros de uma família consanguínea com LGMD R6 por p.Ala131Pro (designação publicada; = NM_000337.6:c.391G>C p.(Ala131Pro)) em homozigotia, e o modelo murino knock-in teve um fenótipo cardíaco ligeiro [18]. O ClinVar classifica-a hoje como de significado incerto [52]. A relação dominante SGCD-MCD não deve, por isso, sustentar decisões clínicas isoladas.

Um fenótipo cardíaco isolado recessivo foi demonstrado em 2026 para SGCB. A análise integrada de genoma e transcriptoma de tecido cardíaco de doentes japoneses transplantados ou com assistência ventricular identificou a variante c.243+6T>A, que provoca salto do exão 2 [49]. A variante tem frequência alélica de 0,0003 no gnomAD global e de 0,009 em populações do Leste Asiático; a heterozigotia não diferiu entre 54 209 controlos japoneses e 936 doentes com MCD (1,05% e 1,39%), mas a homozigotia estava presente em 3 controlos (0,006%) e em 10 doentes (1,07%), com razão de probabilidades de 227,55 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 41,43–1249,71) [49]. No tecido cardíaco homozigótico, o β-sarcoglicano completo estava reduzido e as restantes subunidades também, enquanto nos miócitos esqueléticos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas a redução das outras subunidades não atingiu significado estatístico; os 12 doentes bialélicos tinham creatina cinase (CK) normal, força muscular semelhante à de controlos com MCD por TNNT2 e tempos de relaxação T1 do músculo esquelético normais na ressonância magnética [49]. Em comparação com 50 doentes com MCD sem variante identificada, os portadores bialélicos tiveram início mais precoce do desfecho composto de assistência ventricular, transplante ou morte cardiovascular (razão de riscos 2,90; IC 95% 1,07–7,88) [49]. O ClinVar mantém classificações conflituantes para esta variante [50]. O achado alarga o espetro alélico de SGCB à MCD isolada e mostra que a ausência de miopatia não exclui uma causa sarcoglicânica de miocardiopatia, mas os dados provêm de uma população com frequência alélica particular e ainda não foram replicados noutras populações nas fontes consultadas.

2.7. Heterozigotos

A herança é autossómica recessiva para as quatro LGMD [2]. Alguns heterozigotos para variantes de SGCA foram descritos com sintomas ligeiros, como escápula alada e hipertrofia gemelar, mas com níveis normais dos quatro sarcoglicanos na imunomarcação [29]. No subestudo do consórcio GRASP-LGMD (Genetic Resolution and Assessment Solving Phenotypes), indivíduos com uma única variante patogénica de SGCA tinham cerca de 30% da expressão de α-sarcoglicano de indivíduos saudáveis [2]. Estes dados descrevem observações em portadores e não definem um risco de doença para os heterozigotos.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro geral e trajetória motora

O quadro típico começa na infância com fraqueza proximal das cinturas: nos membros inferiores, os glúteos e os adutores são atingidos cedo e o quadricípite mais tarde; nos superiores, o deltoide, o tricípite e o bicípite estão envolvidos em quase todos os doentes, e o atingimento dos músculos periescapulares origina escápula alada bilateral frequente [19]. A marcha em pontas, a dificuldade em subir escadas, o sinal de Gowers e a hipertrofia dos gémeos e da língua surgem cedo; a fraqueza axial progride e causa escoliose, e as mãos e a face tendem a ser poupadas [19]. A trajetória segue em regra um padrão de proximal para distal, com perda da marcha esperada na adolescência ou no início da idade adulta [2]. No estudo prospetivo de 40 doentes com R4 de Columbus (Ohio), o desempenho melhorava até cerca dos 7 anos, embora abaixo do de pares da mesma idade, estabilizava até aos 10–12 anos e declinava depois; a capacidade de se levantar do chão foi a primeira etapa a perder-se, e todos os que ainda o conseguiam percorriam 10 metros em menos de 7,8 segundos [2].

O capítulo GeneReviews histórico distinguia dois padrões: a deficiência completa de sarcoglicanos, com início entre os 3 e os 15 anos (média 8,5), dificuldade em correr e andar, hipertrofia gemelar e perda de marcha por volta dos 15 anos; e a deficiência parcial, com cãibras e intolerância ao esforço e perda de marcha na adolescência ou no início da idade adulta [29]. Este gradiente corresponde à relação inversa entre proteína residual e gravidade confirmada nas coortes recentes (secção 11) [20].

3.2. Diferenças entre subtipos

Fontes: consórcio europeu de 396 doentes analisados [20]; coorte internacional de 23 doentes com R6 [18]; perfis segundo a revisão de 2025 [19].

A sarcoglicanopatia α é a forma mais comum na Europa e, em regra, a mais ligeira, mas tem o fenótipo mais variável, desde hiperCKemia assintomática até doença grave semelhante a Duchenne com perda da marcha e compromisso respiratório; todos os doentes têm CK elevada [19]. Na coorte francesa de 100 doentes, a idade média de início foi de 8 anos nas formas α e de 5,5 anos nas γ, e após um seguimento médio de 22,9 anos 65,3% estavam em cadeira de rodas (66,7% α, 67,3% γ, 40% β) [54]. No extremo ligeiro foram descritos doentes com R3 que se apresentam com intolerância ao esforço e rabdomiólise com mioglobinúria, imuno-histoquímica normal e 27% e 35% da expressão normal de α-sarcoglicano no Western blot [45], um doente português com início muito tardio e biópsia normal [44] e três irmãos com início tardio e envolvimento axial, portadores de uma deleção intrónica homozigótica de SGCA [55].

A sarcoglicanopatia β representa 15 a 30% das sarcoglicanopatias; a forma ligeira é rara e pode manifestar-se apenas por mioglobinúria ou rabdomiólise antes de surgirem outros sinais, enquanto a forma comum é rápida e grave, e o envolvimento cardíaco afeta mais de 50% dos doentes na revisão de 2025 [19]. Na série de 32 doentes com R4 de Semplicini e colaboradores, o envolvimento cardíaco foi observado em 63%, por vezes antes do envolvimento muscular evidente, 19% precisaram de ventilação assistida e a fraqueza distal surgiu cedo nas formas graves [48].

A sarcoglicanopatia γ é a segunda forma mais frequente em muitos países europeus e sul-americanos, é proeminente no Magrebe e na Índia, e tende a causar um fenótipo grave semelhante a Duchenne, com atrofia, compromisso respiratório, MCD e morte prematura [19]. No consórcio europeu, 87,2% dos doentes γ iniciaram sintomas antes dos 10 anos e 84,4% perderam a marcha antes dos 18 anos, uma gravidade superior à descrita em séries anteriores [20]. A série de 40 doentes ciganos homozigóticos para C283Y mostrou um fenótipo homogéneo, com início médio aos 5,3 anos, metade dos doentes sem marcha aos 12 anos, 13% ainda a andar depois dos 16, ausência de miocardiopatia e necessidade de ventilação mecânica em cinco doentes na terceira década [56]; num estudo de 10 doentes ciganos com LGMD2C, o ECG e o ecocardiograma revelaram, porém, disfunção ventricular direita ligeira subclínica [7].

A sarcoglicanopatia δ é ultrarrara. Na coorte internacional de 23 doentes de nove países, 91% eram sintomáticos, a fraqueza proximal dos quatro membros foi a apresentação mais comum, a fraqueza distal surgiu cedo em 56,5% e 60% estavam em cadeira de rodas desde o início da adolescência [18]. Aos 15 anos, 77,8% dos doentes sem proteína residual e 87,5% dos que iniciaram sintomas antes dos 5 anos estavam em cadeira de rodas, e 91,3% da coorte perdeu a marcha antes dos 18 anos [18]. A marcha em pontas por contratura dos tendões de Aquiles surgiu em 71,4% (mediana 9,5 anos) e as deformidades dos pés, sobretudo pé cavo e pé boto, refletem a fraqueza distal precoce (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9014751/figure/awab301-F2/) [18]. No centro de São Paulo, a forma R6 tinha fraqueza distal precoce com deformidades dos pés antes da perda de marcha, que também ocorreu mais cedo do que nos outros subtipos [2].

3.3. Coração

O envolvimento cardíaco ocorre em cerca de um quinto dos doentes, é progressivo e domina nas formas β e γ [2, 20]. No consórcio europeu, 19% de todos os doentes tinham envolvimento cardíaco, sem diferença na idade de deteção entre subtipos e com correlação com a duração da doença nas formas β e γ; a presença de miocardiopatia não se relacionou com a idade de início, a idade de perda de marcha ou a proteína residual [20]. Nas formas β e γ predominou a MCD, enquanto na α predominaram as alterações do ritmo [20]. Na série italiana de 115 doentes, a cardiopatia foi mais frequente em R4 (38%) e R6 (50%) [2]; na coorte francesa a MCD ocorreu em todos os subtipos, sobretudo na forma γ [54]. O Clinical Cardiogenetics estima uma frequência de MCD de cerca de 20%, progressiva com o tempo e sem diferença de idade mediana ou gravidade muscular entre doentes com e sem MCD [57]. Os relatos individuais mostram a gravidade possível: dois homens com LGMD2E morreram de MCD aos 27 e aos 18 anos, enquanto um primo afetado de um deles não tinha miocardiopatia [6], e um rapaz de 13 anos com deficiência de α-sarcoglicano, inicialmente diagnosticado como distrofia de Becker, desenvolveu insuficiência cardíaca refratária e precisou de assistência ventricular esquerda durante 6 semanas e de transplante cardíaco [5]. Num estudo italiano de 20 doentes com avaliação clínica, eletrocardiográfica, ecocardiográfica e cintigráfica, a função cardíaca era normal em 31,3%, havia miocardiopatia pré-clínica em 43,7%, miocardiopatia arritmogénica em 6,3% e sinais iniciais de MCD em 18,7%, sem correlação entre o envolvimento cardíaco e o esquelético [58]. A MCD pode ainda surgir isolada, sem miopatia, em homozigóticos para a variante SGCB c.243+6T>A [49]. O capítulo GeneReviews histórico considerava a miocardiopatia rara na forma α [29], o que é coerente com os 10,4% do consórcio europeu, mas não dispensa a vigilância; na Tunísia, uma consulta pediátrica não registou envolvimento cardíaco em 23 doentes com R3 e R5, todos sob IECA [2].

3.4. Sistema respiratório

O compromisso respiratório é restritivo e surge sobretudo em fases tardias, muitas vezes já depois da perda de marcha, com necessidade de VNI noturna e por vezes diurna [19]. No consórcio europeu, até 25% dos doentes precisaram de suporte ventilatório, em média aos 29,1 anos (8–58), sem diferença entre subtipos; 69,1% dos doentes ventilados tinham escoliose, contra 31,9% dos não ventilados [20]. Na série francesa, 74% dos doentes tinham algum grau de insuficiência respiratória e 30% precisavam de ventilação assistida, e a perda de marcha associou-se a CVF baixa [2]. No estudo de 34 adultos franceses com R5 e R3 seguidos num centro de ventilação domiciliária, a capacidade vital mediana inicial era 31% do previsto, e numa mediana de 6 anos ocorreram eventos respiratórios em 38% dos doentes [59]. No estudo italiano de 20 doentes, a função respiratória era normal em 23,5%, com compromisso ligeiro em 35,4%, moderado em 29,4% e grave em 11,7% [58].

3.5. Sistema musculoesquelético

As contraturas (81,2%) e a escoliose (63,3%) são complicações comuns [2]. No consórcio europeu, a escoliose surgiu em 33,3% dos doentes α, 48,6% dos β e 39,8% dos γ com informação disponível, em média entre os 14,7 e os 17,6 anos, e a escápula alada em 39,8% a 51,4% [20]. Na série francesa, os sintomas iniciais foram sobretudo fraqueza dos membros inferiores e contraturas dos tendões de Aquiles, e na última observação predominavam fraqueza proximal dos quatro membros, fraqueza axial, contraturas, escoliose e escápula alada [2]. A densidade mineral óssea pode ser patológica nos doentes não ambulatórios [2].

3.6. Outras manifestações

A dor muscular foi a manifestação inicial em 23,8% dos doentes com R6 [18], e mialgias, cãibras, intolerância ao esforço e mioglobinúria podem dominar as formas ligeiras [19, 60]. O desenvolvimento cognitivo é normal [2], e o Orphanet descreve desenvolvimento neuropsicomotor habitualmente normal na forma δ [13]. O envolvimento psicológico merece atenção: no estudo tunisino de 1995, crianças com R3 e R5 tinham baixa autoestima, tristeza e culpa interiorizada apesar de funcionamento cognitivo normal [2]. A hipertrofia da língua tem implicações anestésicas [28].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento parte de um padrão de fraqueza das cinturas pélvica e escapular, de início habitualmente na infância, com CK elevada e herança compatível com transmissão recessiva. A revisão de 2025 recomenda considerar sarcoglicanopatia em todos os doentes com fraqueza muscular proximal de suspeita origem hereditária e avaliar o desenvolvimento motor, a capacidade de se levantar do chão, a rigidez da coluna, a escoliose, as contraturas e a capacidade de correr, saltar e pular a pé-coxinho [19]. Os elementos típicos são o início na primeira ou segunda década com fraqueza proximal, a hipertrofia muscular, sobretudo dos gémeos e da língua, a fraqueza precoce dos glúteos que progride rapidamente aos músculos proximais dos quatro membros, a escápula alada e, mais tarde, as contraturas dos tendões de Aquiles e o envolvimento respiratório e cardíaco [19].

Fonte: leitura visual da figura 1 do ENMC 282 [2].

Na anamnese, o Oxford Desk Reference recomenda uma árvore de pelo menos três gerações com pesquisa dirigida de fraqueza muscular, morte cardíaca prematura e insuficiência cardíaca; a idade de aquisição das etapas motoras e o desempenho na educação física; a dificuldade em levantar-se de cadeiras (cintura pélvica) e em elevar os braços acima da cabeça (cintura escapular); a tolerância ao esforço e a dispneia; e a história do sono, porque a ortopneia sugere fraqueza diafragmática e a dificuldade em acordar de manhã pode indicar hipoventilação noturna [61]. No exame, procura-se atrofia, a distribuição da fraqueza, os reflexos osteotendinosos e as contraturas; o envolvimento facial, distal precoce ou dos músculos oculomotores não pertence ao padrão das LGMD [61].

Três situações merecem atenção particular. Primeiro, a rapariga com quadro semelhante ao da distrofia de Duchenne, com distrofina normal, deve fazer pensar numa sarcoglicanopatia; no capítulo GeneReviews histórico, a maioria das LGMD graves de início infantil devia-se a variantes nos genes dos sarcoglicanos, e uma criança com fenótipo de Duchenne e imunomarcação normal da distrofina tinha provavelmente uma sarcoglicanopatia primária [29]. Segundo, a hiperCKemia isolada numa criança ou num adulto assintomático pode ser a primeira manifestação: até 23% dos doentes italianos foram identificados assim [2]. Terceiro, a mioglobinúria ou a rabdomiólise induzidas pelo esforço, com intolerância ao exercício, podem constituir a forma de apresentação, sobretudo nas formas α e β [2, 19]. A presença de MCD sem miopatia num doente de ascendência do Leste Asiático com homozigotia em SGCB é um sinal de alerta recente [49].

O atraso diagnóstico é um problema documentado. No inquérito internacional da TREAT-NMD com 1285 respondentes (87 com sarcoglicanopatia) de 68 países, decorreram em média 6,4 anos entre a primeira consulta médica e o diagnóstico de LGMD, e 31% dos doentes receberam outro diagnóstico antes da confirmação [2]. Na coorte de LGMD R6, a mediana do atraso diagnóstico foi de 10 anos nos doentes com início antes de 2010, na era da sequenciação de Sanger, e de 2 anos nos que iniciaram sintomas depois de 2010, quando os painéis NGS passaram a ser usados (p = 0,001) [18]. O ENMC 282 sublinha a importância de um diagnóstico e de uma intervenção precoces, nos primeiros cinco anos após o início dos sintomas, e o papel do pediatra geral no reconhecimento dos sinais iniciais [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério de confirmação

Não existem critérios clínicos diagnósticos formais. O ENMC 282 considera o diagnóstico clínico presuntivo geneticamente confirmado quando se identificam duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em trans num dos quatro genes; as VUS e as variantes únicas em heterozigotia devem, ainda assim, ser registadas e curadas para permitir reanálise [2]. A confirmação da fase (estudo dos progenitores) é necessária quando as duas variantes são diferentes, e a classificação deve seguir os critérios ACMG/AMP, o que pode exigir estudo de segregação familiar e testes funcionais [2].

5.2. Algoritmo do ENMC 282

O algoritmo proposto no ENMC 282 (figura 2 do relatório, consultada) parte da suspeita clínica definida pelos sinais da figura 1 e prossegue para o teste genético por sequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) [2]:

Fonte: leitura visual da figura 2 de Iammarino et al. 2025 [2].

A estratégia genética em três níveis apresentada no mesmo workshop aplica-se quando a suspeita é forte (clínica, padrão na RM, redução dos sarcoglicanos na biópsia, história familiar ou árvore compatível com herança recessiva). O primeiro nível é a sequenciação dos quatro genes, por Sanger ou NGS, eventualmente precedida da pesquisa de variantes recorrentes ou fundadoras em grupos étnicos definidos; o segundo é a pesquisa de variações do número de cópias (CNV, copy number variants) por MLPA ou por análise de CNV nos dados de NGS; o terceiro é a procura de variantes não codificantes que alterem o splicing ou a expressão, por sequenciação do gene completo ou do genoma e/ou por análise do ARN mensageiro de músculo [2]. Este escalonamento corrige uma limitação concreta: na coorte de LGMD R6, quase um terço dos doentes tinha grandes deleções que a sequenciação de Sanger não detetaria [18]. A diretriz da American Academy of Neurology (AAN) e da American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AANEM) de 2014, hoje retirada e citada como referência histórica, recomendava orientar o teste genético pelo fenótipo, pelo padrão de herança, pela idade de início e pelas manifestações associadas (nível B) e, quando o teste dirigido não fosse diagnóstico, recorrer a consulta de genética ou a painéis, exoma ou genoma (nível C) [27].

5.3. Creatina cinase e outros exames laboratoriais

A CK sérica está quase sempre elevada, habitualmente acima de cinco vezes o limite superior do normal, mas não é específica [19]. Na figura 1 do ENMC 282, CK superior a 1000 é um dos sinais precoces que orientam a suspeita [2]. Na série turca de 109 biópsias, a CK estava elevada em todos os casos e acima de 2500 UI/L em todos exceto cinco [2]. O Oxford Desk Reference indica, para as LGMD recessivas em geral, elevações frequentemente superiores a dez vezes e até cem vezes o normal [61]. A CK elevada pode ser a única manifestação: até 23% dos doentes italianos e 25% das biópsias turcas foram identificados por hiperCKemia assintomática [2]. O valor basal é útil para comparação perante suspeita de rabdomiólise no perioperatório [28].

5.4. Ressonância magnética muscular

O padrão pélvico e dos membros inferiores está estabelecido: infiltração adiposa do adductor magnus, dos isquiotibiais e dos glúteos, com preservação relativa ou completa dos restantes músculos da perna; o vasto lateral mostra um gradiente, com a porção distal preservada mesmo em doentes graves, e o psoas-ilíaco está relativamente poupado entre os músculos pélvicos [2]. Estes achados são comuns aos quatro subtipos e ajudam a distingui-los das distrofinopatias e das distroglicanopatias α [2]. O estudo internacional que os estabeleceu reuniu 69 RM de 17 centros europeus e norte-americanos (38 LGMD2D, 18 LGMD2C, 12 LGMD2E e 1 LGMD2F) e encontrou o mesmo padrão independentemente do gene, com os adutores da coxa, os glúteos e o compartimento posterior da coxa atingidos primeiro e com maior intensidade, os músculos da perna relativamente poupados mesmo em doença avançada e um gradiente proximodistal constante nos vastos [62]. No membro superior, o grande dorsal e o subescapular são músculos-chave, e a preservação da língua ajuda a separar as sarcoglicanopatias da doença de Pompe de início tardio [2]. A revisão de 2025 acrescenta que o adductor magnus é o primeiro a ser atingido, que os pequenos músculos pélvicos, o obturador, o bicípite femoral e as porções proximais dos vastos são atingidos com a progressão, que o sartório e o grácil tendem a ser poupados mesmo em fases tardias, e que o longo flexor dos dedos e o tibial posterior permanecem preservados mesmo nos doentes mais avançados; o envolvimento precoce da perna deve fazer considerar outro diagnóstico [19]. A figura 1 da revisão ilustra estes achados (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13142857/figure/fig1-22143602251324855/) [19]. Algoritmos de aprendizagem automática aplicados à RM, como o Myo-Guide, foram propostos como complemento [2].

5.5. Biópsia muscular, imuno-histoquímica e Western blot

A biópsia está indicada sobretudo quando o resultado genético é inconclusivo; a RM pode orientar a escolha de um músculo atingido mas não totalmente substituído por gordura [19]. A histologia mostra o padrão distrófico comum às LGMD (variação do calibre das fibras, núcleos centrais, fibrose endomisial, necrose e regeneração), por vezes apenas alterações miopáticas ligeiras [19]. Na série turca, o padrão foi distrófico em 94% e miopático ligeiro em 6%, e havia infiltrados inflamatórios em 9% [2]; na coorte de LGMD R6, os infiltrados inflamatórios surgiram em 28,6% das biópsias [18], o que pode sugerir erradamente uma miopatia inflamatória.

A imuno-histoquímica deve incluir os quatro sarcoglicanos e a distrofina [2, 19]. A análise das proteínas é sensível para as sarcoglicanopatias primárias, mas não é específica, porque outras distrofias reduzem secundariamente os sarcoglicanos [19, 29]. Não há padrões específicos de cada gene, embora a ausência dos quatro sarcoglicanos seja habitual nas formas β e δ e a forma γ mostre muitas vezes ausência isolada do γ-sarcoglicano [19]. Na série turca, o painel com quatro anticorpos de sarcoglicanos e três de distrofina mostrou deficiência dos quatro sarcoglicanos em 60%, de dois ou três em 25% e deficiência isolada do γ em 15%; a distrofina estava reduzida em 41%, sobretudo nos casos com défice dos quatro sarcoglicanos, e em três doentes com variantes de SGCA a imunomarcação dos sarcoglicanos foi normal, porque uma deficiência ligeira pode não ser detetada [2]. O Western blot quantifica a proteína e tem valor prognóstico, já que uma expressão residual superior a 30% se associa a doença mais ligeira [19]. A figura 2 da revisão de 2025 mostra a redução dos quatro sarcoglicanos num doente com sarcoglicanopatia α (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13142857/figure/fig2-22143602251324855/) [19].

5.6. Eletromiografia, avaliação cardíaca e respiratória no diagnóstico

A eletromiografia mostra padrão miopático sem distinguir entre distrofias [3]. No diagnóstico, todos os doentes devem fazer exame clínico cardiológico, eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma, e espirometria sentado e deitado [2]. A diretriz AAN/AANEM de 2014 recomendava referenciar à cardiologia, mesmo sem sintomas, os doentes recém-diagnosticados com LGMD2C a 2K, para ECG e avaliação estrutural por ecocardiograma ou RM cardíaca (nível B), e provas funcionais respiratórias no diagnóstico (nível B) [27].

5.7. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Fontes: [2, 18, 19, 29]. A variabilidade de técnicas e anticorpos entre centros é apontada como limitação da quantificação na coorte de LGMD R6 [18].

A proporção de variantes detetáveis por uma técnica não equivale à sensibilidade clínica do teste: um resultado negativo num painel sem análise de CNV não exclui o diagnóstico perante fenótipo e biópsia sugestivos. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000023.4, NM_000232.5, NM_000231.3 ou NM_000337.6), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase quando conhecida, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [2, 4]. Quando a literatura usa designações históricas, como del521-T para c.525del de SGCG, o relatório e o processo clínico devem registar a correspondência para evitar duplicação de variantes [27, 46].

5.8. Teste em familiares e rastreio dirigido

O ENMC 282 recomenda oferecer o teste de portador aos familiares em risco e estudar o parceiro de portadores, sobretudo em populações endogâmicas ou com frequência de portadores aumentada; em alguns grupos étnicos a pesquisa inicial das variantes fundadoras é uma opção [2]. O estudo de familiares pode identificar doentes pré-sintomáticos: na coorte de LGMD R6, duas crianças de 4 e 5 anos, familiares de doentes afetados, não tinham sintomas nem sinais no momento do diagnóstico genético [18]. Não há programas de rastreio neonatal para as sarcoglicanopatias nas fontes consultadas.

6. Diagnóstico Diferencial

O primeiro diferencial é a distrofinopatia. O Oxford Desk Reference sublinha que, perante um padrão de distrofia das cinturas, a distrofinopatia é empiricamente mais provável do que uma LGMD e deve ser excluída por estudo do gene e da proteína, tanto pelo prognóstico como pelo risco para as familiares do sexo feminino; recomenda pesquisa de deleções/duplicações de DMD nos doentes sem contraturas, salvo se a biópsia já tiver excluído distrofinopatia [61]. As sarcoglicanopatias partilham com a distrofinopatia a hipertrofia gemelar, a CK muito elevada e o risco de miocardiopatia [61], e a deficiência secundária de sarcoglicanos na distrofinopatia, bem como a redução secundária da distrofina em 41% das biópsias turcas de sarcoglicanopatia, tornam a imuno-histoquímica isolada insuficiente para os separar [2, 29]. O sexo e a árvore genealógica ajudam: a herança recessiva afeta igualmente raparigas e rapazes, e a ausência de doença na linha materna é a regra [3].

A figura 1 do ENMC 282 lista também os elementos que tornam a sarcoglicanopatia improvável: fraqueza de início congénito, marcha independente nunca adquirida, défice cognitivo, envolvimento respiratório ou cardíaco precoce, fraqueza distal superior à proximal e contraturas difusas; a exceção é a sarcoglicanopatia δ, em que podem surgir contraturas distais precoces, sobretudo nos membros inferiores [2]. Em concordância, num estudo cognitivo e psicológico de 1995 em doentes tunisinos com R3 e R5, o funcionamento cognitivo estava dentro dos limites normais (quociente de inteligência de 102 ± 3, média ± erro-padrão), embora com baixa autoestima e sentimentos de tristeza e culpa interiorizada [2].

A nomenclatura pode confundir dois grupos sem relação clínica: o sarcoglicano ε (SGCE) está associado à distonia mioclónica de herança dominante e não às LGMD [19, 41]. Do mesmo modo, as designações antigas LGMD1 e LGMD2 com outras letras (por exemplo, LGMD2G por TCAP) não pertencem ao grupo dos sarcoglicanos [29].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento: não há terapêutica aprovada

Até à data de atualização deste artigo não existe nenhum medicamento aprovado para qualquer sarcoglicanopatia nos Estados Unidos ou na União Europeia, e o ENMC 282 reafirma que não há tratamento aprovado para estas doenças [2, 19]. A gestão é multidisciplinar e antecipatória e tem como objetivos manter a força, a amplitude articular e as funções respiratória e cardiovascular [19]. O documento de referência mais recente específico do grupo é o relatório do 282.º workshop ENMC (Amesterdão, 8–10 de novembro de 2024; publicado em setembro de 2025), que reuniu 29 participantes, entre clínicos, investigadores, indústria e representantes de doentes; trata-se de consenso de peritos, não de uma diretriz com graduação de evidência, e o próprio grupo concluiu com o mandato de elaborar normas de cuidados formais [2]. A diretriz norte-americana AAN/AANEM de 2014 sobre LGMD e distrofias distais, hoje retirada, continua a ser a única diretriz com graduação formal que inclui as antigas LGMD2C a 2F e é citada como referência histórica [27]. Não foram identificadas, nas fontes consultadas, diretrizes nacionais específicas dos EUA, da Europa, de Portugal ou do Brasil para as sarcoglicanopatias; esta ausência nas fontes não demonstra a inexistência de documentos locais.

O inquérito TREAT-NMD documenta a distância entre o recomendado e o praticado: só 33% dos respondentes eram seguidos numa consulta multidisciplinar, 13% não procuravam cuidados para a LGMD e, entre os que não frequentavam essas consultas, 39% nunca tinham sido referenciados; as consultas faziam avaliação de força em 83%, função pulmonar em 68%, avaliação funcional em 63% e questionários de resultados relatados pelo doente em 33% [2]. A AAN/AANEM recomendava referenciar todos os doentes com distrofia muscular a uma consulta com acesso a fisioterapia, terapia ocupacional, terapia respiratória, terapia da fala e deglutição, cardiologia, pneumologia, ortopedia e genética (nível B) [27].

7.2. Reabilitação, exercício e ortóteses

A fisioterapia e a terapia ocupacional especializadas avaliam a força e a função ao longo do tempo, prescrevem programas de exercício e de alongamentos, ortóteses, ajudas técnicas, cadeiras de rodas e planos de pé, aconselham sobre transferências e prevenção de quedas, revêm a função do membro superior, as adaptações do domicílio e a condução, e, conforme a organização local, vigiam a função respiratória e ensinam técnicas de desobstrução brônquica [2]. A revisão de 2025 recomenda iniciar a fisioterapia logo após o diagnóstico, escolher exercícios que a família considere úteis e exequíveis, usar hidroterapia quando disponível e ortóteses joelho-tornozelo-pé noturnas para prevenir contraturas [19]. A AAN/AANEM recomendava fisioterapia e terapia ocupacional periódicas, ortóteses e ajudas técnicas adaptadas às deficiências e contraturas (nível B) [27].

Quanto ao exercício, os estudos em doenças neuromusculares são pequenos e mistos. Num deles, o treino de alta intensidade não foi tolerado por doentes com LGMD (elevação da CK e dor muscular), mas o treino de força de baixa intensidade, a 40% da força máxima de extensão do joelho e de flexão do cotovelo, melhorou a força ao fim de 6 meses sem subida da CK; programas aeróbios em bicicleta estática ou ergómetro de braços a cerca de 65% do consumo máximo de oxigénio, durante 12 a 52 semanas, aumentaram a capacidade de trabalho e a reserva cardíaca e melhoraram o equilíbrio e a marcha sem problemas de segurança [2]. O ENMC 282 recomenda programas centrados no doente orientados por fisioterapeuta especializado, atividades aquáticas e, havendo envolvimento cardíaco, autorização prévia da cardiologia antes do exercício na água, porque a pressão hidrostática desloca líquido para o coração [2]. A AAN/AANEM admitia como provavelmente seguro o exercício aeróbio associado a treino de força submáximo supervisionado (nível C), recomendava hidratação adequada e evitar exercício até à exaustão ou de intensidade supramáxima (nível C) e educar os doentes sobre os sinais de sobrecarga e de mioglobinúria: sentir-se mais fraco 30 minutos após o exercício, dor muscular excessiva 24 a 48 horas depois, cãibras intensas, peso nos membros e dispneia prolongada (nível B) [27]. Dado que a rabdomiólise induzida pelo esforço pode ser a forma de apresentação, a educação sobre estes sinais tem aplicação direta nas sarcoglicanopatias [2, 19].

7.3. Corticosteroides: uso sem evidência suficiente

Os corticosteroides não têm indicação estabelecida nas sarcoglicanopatias. Alguns estudos relataram melhoria ou estabilização da força com deflazacorte ou prednisolona e possível melhoria da fração de ejeção, mas a revisão de 2025 conclui que a evidência limitada não justifica o seu uso para os sintomas musculares nem para o envolvimento cardíaco [19]. Na prática, o uso é pouco comum e heterogéneo: na série italiana de 115 doentes era raro e variável entre subtipos [2]. Numa consulta de neurologia pediátrica de Tunes, os 23 doentes com R3 e R5 diagnosticados entre 2014 e 2024 receberam prednisona 0,75 mg/kg/dia em esquema de 10 dias com e 10 dias sem tratamento, inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) diário, reabilitação e apoio psicológico, e nenhum tinha desenvolvido envolvimento cardíaco [2]. Este relato é uma experiência de centro sem grupo de controlo e não constitui recomendação; a prednisona não tem indicação aprovada para sarcoglicanopatias e o seu uso é fora de indicação, e a analogia fenotípica com a distrofia de Duchenne não autoriza importar os protocolos desta doença [3]. A recomendação anestésica da OrphanAnesthesia lembra que os doentes sob corticoterapia crónica podem precisar de ajuste perioperatório da dose para prevenir insuficiência suprarrenal [28].

7.4. Vigilância e tratamento cardíaco

O envolvimento cardíaco é progressivo e afeta 21% dos doentes, com prevalência mais alta em R4 e R5; a MCD é a forma mais comum, seguida das alterações do ritmo [2]. As recomendações de vigilância mudaram ao longo do tempo:

O artigo adota os intervalos do ENMC 282, por ser o documento mais recente e específico do grupo; as periodicidades mais longas das fontes anteriores refletem dados mais antigos. A RM cardíaca é útil para avaliar a função ventricular e caracterizar o tecido [2]. O tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida deve seguir as diretrizes gerais, com sacubitril-valsartan, IECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA), bloqueadores beta, antagonistas dos recetores dos mineralocorticoides e inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2); o início precoce de IECA/ARA, bloqueadores beta e antagonistas dos mineralocorticoides na disfunção ventricular assintomática pode atrasar a progressão, e a terapêutica preventiva com IECA/ARA a partir dos 10 anos é considerada razoável, embora sem evidência [2]. A indicação de cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) em prevenção primária segue os critérios gerais da insuficiência cardíaca, e o transplante cardíaco ou a assistência mecânica só se consideram em casos selecionados sem compromisso respiratório, após avaliação multidisciplinar [2]. O Clinical Cardiogenetics considera baixa a incidência percebida de taquiarritmias e bradiarritmias, mas não resolvida a questão [57]. As doses dos fármacos de insuficiência cardíaca seguem os respetivos rótulos e as diretrizes de cardiologia e não são detalhadas aqui; na criança, o seu uso nesta indicação depende do rótulo de cada fármaco e da idade.

7.5. Vigilância e tratamento respiratório

A capacidade vital forçada (CVF) declina cerca de 1,45 pontos percentuais por ano segundo os dados publicados [2]. O ENMC 282 recomenda espirometria sentado e deitado (CVF e volume expiratório máximo no primeiro segundo), pico de fluxo de tosse e gasometria a cada 12 meses nos doentes ambulatórios, com intervalos mais longos admissíveis em casos estáveis, e a cada 6 meses nos que estão perto de perder a marcha ou já a perderam; a capnografia transcutânea noturna está indicada perante sinais clínicos de hipoventilação noturna com espirometria normal ou limítrofe [2]. Como não há questionários validados para as LGMD, o Respicheck, validado na distrofia miotónica tipo 1, foi proposto como instrumento de rastreio [2]. A ventilação não invasiva (VNI) está recomendada perante sinais de hipoventilação noturna, CVF significativamente reduzida ou CO2 elevado [2]. A revisão de 2025 propõe oximetria noturna quando a CVF desce abaixo de 60% do previsto e VNI quando há hipoventilação noturna ou CVF inferior a 50% [19].

Um pico de fluxo de tosse baixo indica a necessidade de rever a desobstrução e de referenciar à equipa respiratória para tosse assistida (empilhamento de ar, recrutamento de volume pulmonar ou insuflação-exsuflação mecânica) [2]; o limiar indicado no relatório do ENMC 282 é 270, grafado em ml/min, enquanto as normas de cuidados da distrofia de Duchenne indicam o mesmo valor, 270, em L/min, como critério para tosse assistida manual e mecânica [2, 63]. O treino dos músculos inspiratórios não foi estudado nas sarcoglicanopatias; os dados de outras doenças neuromusculares sugerem benefício na força respiratória e na compliance torácica [2]. A vacinação antigripal anual e o tratamento precoce das infeções respiratórias completam as medidas [19]. A AAN/AANEM recomendava referenciar à pneumologia ou à medicina do sono, para considerar VNI, os doentes com sonolência diurna excessiva, sono não reparador (despertares noturnos frequentes, cefaleias matinais, fadiga diurna) ou insuficiência respiratória nas provas (nível B) [27].

7.6. Ortopedia, saúde óssea, nutrição e deglutição

As contraturas, a escoliose e a escápula alada são comuns (contraturas em 81,2% e escoliose em 63,3% numa síntese de coortes) [2]. A cirurgia pode ser necessária para corrigir contraturas ou escoliose que comprometam a função [19], e a AAN/AANEM recomendava vigiar as deformidades da coluna e referenciar à cirurgia ortopédica da coluna quando necessário (nível B) [27]. Na série italiana, a densitometria, disponível em apenas 19% dos doentes, mostrou valores normais nos doentes ambulatórios e scores Z patológicos (−2 desvios-padrão) no corpo total sem cabeça e no fémur nos não ambulatórios, o que levou os autores a sublinhar a necessidade de vigilância sistemática [2]. O controlo do peso e o apoio nutricional fazem parte do pacote de cuidados [3]. A AAN/AANEM recomendava avaliação da deglutição ou gastrenterologia perante disfagia, aspiração frequente ou perda de peso (nível B) [27].

7.7. Anestesia e cirurgia

A recomendação OrphanAnesthesia para as LGMD (2015) identifica nas antigas LGMD2C–F risco de miocardiopatia, arritmia e insuficiência respiratória [28]. Os anestésicos inalatórios e a succinilcolina devem ser evitados pelo risco de hipercaliemia e rabdomiólise; a anestesia total intravenosa é provavelmente a melhor opção quando é necessária anestesia geral, e a anestesia regional deve ser preferida quando exequível [28]. Os bloqueadores neuromusculares podem ser usados com dosagem cuidadosa e monitorização, havendo casos de uso seguro de rocurónio com reversão por sugamadex; os opioides de curta ação, como o remifentanilo, reduzem o risco de depressão respiratória prolongada [28]. A avaliação pré-operatória inclui CK basal, ECG, Holter quando indicado, ecocardiograma, provas respiratórias e gasometria quando há sintomas, e eco-Doppler venoso dos membros inferiores nos doentes em cadeira de rodas; a hipertrofia da língua pode dificultar a via aérea; no pós-operatório recomenda-se mobilização precoce, evitar ventilação mecânica prolongada e considerar VNI [28]. O Clinical Cardiogenetics lembra que as arritmias e as perturbações da condução podem ser precipitadas no perioperatório [57].

7.8. Transição, apoio psicossocial e planeamento avançado

O ENMC 282 distingue a transferência (mudança de instituição) da transição, um processo planeado de preparação do adolescente para gerir a sua saúde na idade adulta; recomenda iniciar a transição cedo, se possível aos 12 anos, e mantê-la depois da transferência, com instrumentos como o programa Ready Steady Go ou o Transition Readiness Assessment Questionnaire [2]. O apoio familiar inclui aconselhamento genético, apoio psicológico e acesso a recursos [2]. A AAN/AANEM recomendava antecipar, respeitando a autonomia do doente, as decisões sobre perda de mobilidade, necessidade de ajuda nas atividades diárias, complicações médicas e fim de vida (nível B) [27].

7.9. Terapia génica: princípios e primeiras experiências

A terapia génica com vetores AAV é a principal estratégia em desenvolvimento, apoiada em estudos pré-clínicos com AAV1 e AAV8 que mostraram expressão da proteína no sarcolema, melhoria histológica e aumento da força em ratinhos knockout dos quatro subtipos, e efeito preventivo quando o tratamento é precoce [19]. O ENMC 282 sublinha que a eficácia exige expressão em praticamente todas as fibras e que, para doenças tão raras, coortes de história natural podem servir de controlo externo em ensaios sem placebo [2].

As primeiras experiências humanas foram intramusculares. Num ensaio duplamente cego e aleatorizado em três doentes com LGMD2D, o vetor rAAV1.tMCK.hSGCA injetado no músculo pedioso, com soro fisiológico no lado contralateral e metilprednisolona durante 3 dias, aumentou a expressão de SGCA 4 a 5 vezes e restaurou todo o complexo dos sarcoglicanos, sem efeitos adversos [64]; numa segunda fase, a expressão persistiu 6 meses em dois de três doentes, e o insucesso no terceiro associou-se a anticorpos neutralizantes e imunidade de células T contra o AAV [65]. Pela Généthon, nove doentes não ambulatórios homozigóticos para c.525del de SGCG (idade média 27 anos) receberam AAV1-γ-sarcoglicano no extensor radial do carpo, sem efeitos adversos graves em 6 meses, com seroconversão em todos, uma resposta citotóxica à cápside e expressão do γ-sarcoglicano em 4,7 a 10,5% das fibras nos três doentes da dose mais alta [66]. A diretriz AAN/AANEM concluiu que a transferência intramuscular de SGCA provavelmente aumenta a expressão do gene, com relevância clínica desconhecida, e que a evidência na LGMD2C era insuficiente [27]. Uma perfusão isolada de membro com SRP-9004 (SGCA) em seis doentes demonstrou expressão de 14 a 25% do normal no Western blot nos quatro doentes biopsados, sem melhoria da distância percorrida em 6 minutos; o registo descreve episódios graves de rabdomiólise, mioglobinúria e uma fratura do fémur [67, 68].

7.10. Bidridistrogene xeboparvovec (SRP-9003) na LGMD R4

O bidridistrogene xeboparvovec (SRP-9003; scAAVrh74.MHCK7.hSGCB) é o programa mais avançado. No ensaio de fase 1/2 (NCT03652259), seis crianças de 4 a 15 anos com variantes bialélicas de SGCB receberam uma perfusão intravenosa única de 1,85 × 10^13 genomas de vetor por kg (coorte 1, n = 3) ou 7,41 × 10^13 vg/kg (coorte 2, n = 3), com prednisona profilática 1 mg/kg/dia durante 30 dias na coorte 1 e durante pelo menos 60 dias na coorte 2, depois de um caso de hepatite associada ao AAV [69]. Ao dia 60, a expressão média foi de 36,2% e 62,1% do normal e as fibras positivas 51% e 72%, respetivamente; aos 2 anos, a expressão era de 54,0% e 60,3% [69]. Os efeitos adversos relacionados mais frequentes foram vómitos (quatro de seis) e aumento da gama-glutamiltransferase (três de seis); os acontecimentos graves (hepatite com aumento transitório da bilirrubina ao dia 53, no fim da redução dos corticosteroides, e desidratação grave por vómitos) resolveram com tratamento habitual; não houve trombocitopenia, alterações eletrocardiográficas nem ativação clínica do complemento, e um doente morreu num acidente não relacionado com o estudo ao dia 220 [69]. A NSAD aumentou 5,7 e 4,0 pontos ao ano 1 e 5,7 e 0,5 pontos ao ano 2 nas coortes 1 e 2; numa comparação post hoc com cinco doentes de história natural, a diferença de médias na variação da NSAD aos 2 anos foi de 7,3 pontos (IC 95% 0,7–13,9) [69]. Os autores reconhecem as limitações de um ensaio pequeno, aberto e com análise intercalar, com um comparador externo emparelhado pela idade mas não pela NSAD inicial, cuja função de base era melhor [69].

O ensaio de fase 3 EMERGENE (NCT06246513; CTIS 2022-503112-17-00) é aberto, de braço único, inclui doentes com 4 ou mais anos e títulos de anticorpos anti-AAVrh74 inferiores a 1:400, e tem como desfecho primário na coorte 1 a variação da percentagem de fibras positivas para β-sarcoglicano por imunofluorescência ao dia 60; está ativo sem recrutamento, com 17 doentes tratados (EUA, Bélgica, Alemanha, Itália, Espanha, Reino Unido) [24]. Os resultados de 60 dias de expressão e de 90 dias de segurança (corte de dados a 20 de março de 2025) foram apresentados como póster no congresso da World Muscle Society de outubro de 2025, sem publicação revista por pares até à data deste artigo [70]. Dos 20 doentes avaliados, 17 foram incluídos e receberam 7,41 × 10^13 vg/kg: 11 ambulatórios (6 rapazes; idade média 12,7 anos, intervalo 5–21) e 6 não ambulatórios (todas do sexo feminino; idade média 25,8 anos, intervalo 13–50); o protocolo previa uma fase prévia de observação de 6 meses, glucocorticoide desde 24 horas antes da perfusão (1 mg/kg/dia até 60 mg/dia, com redução individualizada após o dia 60 segundo a gama-glutamiltransferase) e seguimento de 60 meses [70]. O desfecho primário, a variação média da percentagem de fibras positivas para β-sarcoglicano ao dia 60 nos ambulatórios, foi de 43,4% (desvio-padrão 29,9; p < 0,001); nos não ambulatórios foi de 23,9% (14,2; p < 0,02; n = 5); no Western blot, a variação foi de 33,6% e 13,0% do controlo normal, e as fibras com colocalização dos sarcoglicanos β e δ aumentaram 38,6% e 21,9%, respetivamente [70]. A CK desceu em média 88,8% e 92,4% ao dia 60 [70]. Os acontecimentos adversos relacionados mais comuns foram náuseas (70,6%), diminuição do apetite (47,1%), vómitos (41,2%), dor abdominal alta (29,4%) e fadiga (29,4%); até ao corte de dados, 7 doentes (41,2%) tiveram acontecimentos de lesão hepática aguda (5 ambulatórios de grau 2–3, 2 não ambulatórios de grau 1) e depois do corte mais 4 doentes tiveram acontecimentos de grau 1; não houve mortes relacionadas com o tratamento [70]. São resultados de um ensaio aberto sem grupo de controlo, com desfechos de expressão proteica e segurança de curto prazo, apresentados pelo promotor em congresso. O estudo VOYAGENE (NCT05876780) inclui doentes ambulatórios e não ambulatórios de 4 a 50 anos [71].

7.11. A suspensão clínica de julho de 2025 e o estado em outubro de 2026

Em abril de 2025, a Sarepta comunicou que a FDA tinha confirmado a elegibilidade do SRP-9003 para a via de aprovação acelerada e previa submeter o pedido de autorização (BLA, Biologics License Application) no segundo semestre de 2025 [72]. Em 16 de julho de 2025, numa reestruturação, a empresa suspendeu a maior parte dos programas de LGMD, mantendo o SRP-9003 [73]. Em 18 de julho de 2025, a FDA colocou em suspensão clínica (clinical hold) os ensaios de terapia génica da Sarepta na LGMD, invocando três mortes potencialmente relacionadas com produtos AAVrh74 e riscos inaceitáveis para os participantes, e revogou a designação de tecnologia de plataforma do AAVrh74 [22]. A terceira morte ocorreu num homem adulto com LGMD tratado num ensaio clínico, hospitalizado menos de dois meses após a terapia com transaminases elevadas, que evoluiu para insuficiência hepática e morreu 80 dias depois da administração [74]. A Sarepta identificou-o como um doente não ambulatório de 51 anos tratado num ensaio de fase 1 do SRP-9004 (LGMD2D/R3), com dose e processo de fabrico diferentes dos da terapia da distrofia de Duchenne [75]. Os resultados desse estudo de fase 1b (SRP-9004-102, DISCOVERY) foram apresentados em póster em março de 2026 [76]. Quatro doentes receberam patidistrogene bexoparvovec 7,41 × 10^13 vg/kg: três ambulatórios de 11 anos e um homem não ambulatório de 51 anos [76]. Ao dia 60, a variação média das fibras positivas para α-sarcoglicano foi de 19,5% nos ambulatórios e de 3,9% no doente não ambulatório, e a do Western blot de 20,0% e −1,3% do controlo normal; a CK dos ambulatórios desceu 53,1% ao dia 90 [76]. Todos tiveram acontecimentos adversos, sobretudo de grau 1–2 (náuseas, fadiga, hepatotoxicidade, aumento das transaminases), e houve dois acontecimentos graves relacionados: hepatotoxicidade de grau 3 numa criança de 11 anos, resolvida com corticosteroides, e insuficiência hepática aguda fatal (grau 5) no doente de 51 anos, 77 dias após a administração [76]. Este doente, diagnosticado aos 16 anos e sem marcha havia cerca de 2 anos, não fazia suporte respiratório nem corticoterapia prévia, tinha antecedentes de duas embolias pulmonares e hipogonadismo e tomava testosterona e apixabano; foi hospitalizado por lesão hepática aguda cerca de 11 semanas após a perfusão e tratado com corticosteroides intravenosos e outros imunomoduladores, incluindo sirolímus a partir do dia 66, e a insuficiência hepática, atribuída ao produto, causou a morte cerca de 12 semanas após a administração [76]. Os autores concluem que o programa SRP-9004 está em pausa e que a profilaxia com sirolímus está a ser avaliada noutros programas de terapia génica para reduzir a lesão hepática aguda [76]. O póster identifica o estudo como NCT01976091, que no ClinicalTrials.gov corresponde ao ensaio de perfusão isolada de membro de 2015–2019; o registo cujo desenho e calendário coincidem com o estudo sistémico de 2025 é o NCT06747273 [68, 76, 77]. A suspensão abrangeu o SRP-9003, o SRP-9004, o SRP-6004 (LGMD R2) e o SRP-9005 (LGMD R5) [78]. Em dezembro de 2025, a FDA confirmou a manutenção da suspensão e informou que exige dados do estudo do sirolímus como imunossupressor antes de aceitar um BLA do SRP-9003; no relatório trimestral de agosto de 2026 a empresa mantinha suspenso todo o desenvolvimento em LGMD exceto o SRP-9003, e não foi encontrado, até 7 de outubro de 2026, documento que anuncie o levantamento da suspensão [23]. Esta ausência resulta das fontes consultadas e não prova que não tenha havido alterações posteriores.

Fontes: [21–23, 25, 26, 68, 76, 77, 79–82]. Nenhum medicamento para sarcoglicanopatias consta da lista de produtos de terapia celular e génica aprovados pela FDA (atualizada em setembro de 2026) nem da base de medicamentos da EMA; as designações órfãs antigas da Généthon (γ e α) e as da kifunensina (2011) foram retiradas [26, 83]. Na base de designações órfãs da FDA (OOPD), consultada a 7 de outubro de 2026, constam ainda, sem ensaios identificados nas fontes consultadas, uma designação de 27 de fevereiro de 2026 para um AAV com a sequência codificante humana completa do γ-sarcoglicano na LGMD2C/R5 (Evolyra Therapeutics) e uma designação de 18 de julho de 2017 para um a quatro oligonucleótidos antissentido de morfolino fosforodiamidato destinados à LGMD2C com variantes ou deleções nos exões 4 a 7 de SGCG (Kurt+Peter Foundation); todas as designações relativas a sarcoglicanopatias estão no estado «designada», sem aprovação para a indicação órfã [21]. A OOPD usa nomes genéricos; a correspondência com os códigos dos promotores apoia-se nos registos de ensaios e nos comunicados citados. As designações órfãs, americanas ou europeias, não constituem autorização nem garantem acesso. Não há, por isso, dados de comparticipação ou de acesso nacional em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC) a registar.

7.12. Ensaios clínicos e estudos de história natural

Os resultados destes estudos não permitem comparar produtos entre si: as populações, as doses, os métodos de quantificação da proteína (imunofluorescência, Western blot) e os momentos de avaliação diferem, a expressão de proteína é um desfecho substituto e os ganhos funcionais dependem de comparadores externos não aleatorizados. Os dados de EMERGENE, do SRP-9004 sistémico e do ATA-200 provêm de pósteres de congresso ou de comunicados do promotor, sem publicação revista por pares. Em termos de segurança, a lesão hepática aguda foi o principal problema nos dados disponíveis, incluindo a morte de 2025, apesar da corticoterapia profilática prevista nos protocolos; segundo o ENMC 282, os ensaios da Sarepta nas LGMD não tinham registado acontecimentos adversos mediados pelo complemento [2]; a FDA considerou insuficiente a evidência de segurança da plataforma AAVrh74 depois das mortes de 2025 [22, 69].

No ATA-200, segundo o promotor, os dois primeiros doentes, tratados com 1,0 × 10^14 vg/kg, tinham mais de 90% de fibras com γ-sarcoglicano aos 6 meses (90,2% e 92,1%), redução sustentada da CK e das transaminases aos 12 meses e nenhum efeito adverso grave nos quatro doentes tratados; o comunicado descreve crianças de 6 a 13 anos, intervalo que difere do registado no ClinicalTrials.gov (6 a menos de 12 anos) [25, 85]. O programa foi licenciado à Atamyo a partir do trabalho da Généthon, que mostrou em ratinhos uma restauração dependente da dose da proteína, da histologia, dos biomarcadores e da força com AAV8 sistémico [2].

7.13. Outras abordagens em investigação

Todas as restantes abordagens são pré-clínicas. Os corretores do regulador de condutância transmembranar da fibrose quística (CFTR), desenvolvidos para variantes de enrolamento do CFTR, recuperam mutantes missense dos sarcoglicanos: o C17 restaurou o complexo no sarcolema em células miogénicas primárias de doentes com R3 e R4 e, num modelo murino humanizado de LGMD R3 com a variante R98H (designação publicada; corresponde no humano a NM_000023.4:c.293G>A p.(Arg98His)), recuperou o complexo e a força muscular [2, 89, 90]; os estudos farmacocinéticos mostram boa distribuição ao coração e ao músculo esquelético [91]. O nintedanib, inibidor de tirosina cinases aprovado na fibrose pulmonar idiopática, reduziu a fibrose e melhorou a função muscular em ratinhos Sgca-/- tratados com 50 mg/kg de 12 em 12 horas durante 10 semanas, com perda de peso como efeito adverso [92]. Foram também propostos antagonistas do recetor P2X7 e a metformina, com dados em modelos animais [19]. Entre as abordagens experimentais mais antigas, a sobreexpressão do sarcoglicano ε substituiu o α no complexo e evitou a lesão da membrana em ratinhos sem α-sarcoglicano, e mesoangioblastos administrados por via arterial restauraram a adalina e corrigiram o fenótipo no mesmo modelo [5]. Não foram encontrados ensaios humanos de corretores do CFTR ou de nintedanib nas sarcoglicanopatias [93]. A recomendação histórica da AAN/AANEM de não oferecer terapia génica fora de estudos de investigação (nível R) mantém-se coerente com o estado atual [27].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

As quatro sarcoglicanopatias têm herança autossómica recessiva [2]. Quando ambos os progenitores são portadores, cada gravidez tem 25% de probabilidade de criança afetada, 50% de criança portadora e 25% de criança sem a variante; os irmãos clinicamente saudáveis de um doente têm dois terços de probabilidade de serem portadores. A ausência de doença nos pais e a distribuição igual pelos dois sexos são a regra, como já observava Ben Hamida nas famílias tunisinas descritas em 1980 [2]. O Oxford Desk Reference lembra que, numa LGMD sem diagnóstico molecular e com pais saudáveis, a herança mais provável é recessiva, mas cerca de 10% dos casos podem dever-se a uma variante dominante de novo, razão pela qual o aconselhamento preciso exige confirmação genética [61]. O mesmo livro e o capítulo GeneReviews histórico descrevem variabilidade intrafamiliar marcada: doentes com a mesma variante, mesmo na mesma família, podem ir de um curso grave a formas ligeiras ou assintomáticas, como dois irmãos com variantes em SGCA em que um iniciou sintomas aos 20 anos e o outro estava assintomático aos 35 [29, 61]. Esta variabilidade limita a previsão da gravidade num irmão afetado a partir do caso índice.

O ENMC 282 recomenda oferecer o teste de portador aos familiares em risco, para permitir planeamento familiar informado com diagnóstico pré-natal ou genético pré-implantação, e estudar geneticamente os parceiros de portadores, sobretudo em comunidades endogâmicas ou com frequência de portadores elevada [2]. O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas é possível quando as variantes familiares são conhecidas [61]; o primeiro diagnóstico pré-natal da LGMD2E por deteção direta da variante foi publicado em 1999 [6]. As diretrizes ACMG/AMP determinam que uma variante de significado incerto não seja usada na tomada de decisões clínicas [94], o que exclui o seu uso isolado para diagnóstico pré-natal ou seleção de embriões.

A estimativa do risco para o parceiro sem história familiar depende da frequência de portadores na população em causa. O capítulo GeneReviews histórico derivou uma frequência de portadores de sarcoglicanopatia de cerca de 1:211 a partir da prevalência de 1:178 000 estimada no Nordeste de Itália [29, 40]; o valor de 1:150 que o mesmo capítulo atribui a Hackman e colaboradores corresponde, no artigo original, à frequência de portadores da variante c.229C>T (R77C) de SGCA na Finlândia [17]. Com uma frequência de portadores de 1:211, o risco de um portador conhecido ter um filho afetado com um parceiro da população geral não testado e não consanguíneo seria de cerca de 1:844 (frequência de portadores multiplicada por um quarto); trata-se de um cálculo ilustrativo com uma estimativa regional antiga, que não se aplica a populações com variantes fundadoras ou com uniões consanguíneas, nem ao risco residual após um teste negativo no parceiro, que depende do método usado. A consanguinidade estava presente em 87% dos doentes da coorte de LGMD R6 [18] e, segundo o ENMC 282, as sarcoglicanopatias representam 44% dos casos de LGMD em populações consanguíneas [2].

Em populações com variante fundadora conhecida (c.525del de SGCG no Magrebe, c.848G>A de SGCG nos ciganos europeus, c.452C>G de SGCB na comunidade amish do Indiana, c.657del de SGCD no Brasil), o ENMC 282 admite a pesquisa inicial dessas variantes [2, 16, 27]. Um resultado negativo para a variante fundadora não exclui a doença, porque as populações endogâmicas do Norte de África mostram elevada diversidade alélica e doentes não aparentados podem ser homozigóticos para variantes diferentes [2].

Os portadores heterozigóticos, em regra, não têm doença; foram descritos sintomas ligeiros em alguns heterozigotos de SGCA [29]. O aconselhamento deve incluir apoio psicológico e acesso a recursos, a preparação da transição para os cuidados de adultos e a informação sobre ensaios clínicos e registos de doentes [2]. No contexto da terapia génica, o aconselhamento deve deixar claro que nenhum tratamento está aprovado; a diretriz AAN/AANEM recomendava não oferecer terapia génica fora de estudos de investigação (nível R) [27], e o estado atual dos programas é descrito na secção 7. Na gravidez de uma mulher com sarcoglicanopatia, o planeamento deve considerar a função respiratória e cardíaca; a recomendação anestésica da OrphanAnesthesia considera a anestesia regional uma boa opção na cesariana e no parto, por evitar fármacos desencadeantes e reduzir a depressão respiratória por opioides [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global e o que cada estimativa mede

As sarcoglicanopatias representam cerca de 10 a 25% das LGMD [14]; o Clinical Cardiogenetics indica cerca de 25% [57]. No ENMC 282 foram descritas como a terceira forma mais comum de LGMD recessiva no mundo, com prevalência global entre 0,27 e 0,56 por 100 000 e uma proporção de 44% dos casos de LGMD em populações consanguíneas [2]. Estas estimativas têm origens muito diferentes e não são intercambiáveis:

Estudos mais antigos de doentes com quadro de Duchenne ajudam a dimensionar o problema diagnóstico: em 415 famílias com pelo menos um doente com fenótipo de Duchenne, estimou-se que 1 em cada 8 (11,8%) doentes esporádicos do sexo masculino com fenótipo de Duchenne tinha uma forma autossómica, sobretudo LGMD2C ou LGMD2D [7]; no Japão, a deficiência de adalina correspondeu a 4% dos doentes com diagnóstico de distrofia de Duchenne ou Becker, com prevalência estimada em cerca de 1 por milhão [5]; e nos EUA a sequenciação de SGCA em 30 doentes encontrou apenas um caso, o que levou os autores a considerá-la pouco frequente na América do Norte [5]. A LGMD2F correspondeu a cerca de 4% (2 de 54) dos doentes norte-americanos com deficiência de α-sarcoglicano na imunomarcação [8]. O estimador genético mede a frequência esperada de genótipos bialélicos a partir de bases populacionais, e não doentes diagnosticados; para SGCG, o valor global de 0,12 por milhão contrasta com os 70 por milhão publicados para a Tunísia, o que traduz o peso das variantes fundadoras e da consanguinidade, mal representadas nas bases de dados [95]. As séries hospitalares, por sua vez, medem a composição de coortes referenciadas e não a prevalência populacional. A sarcoglicanopatia δ é ultrarrara: os autores da coorte internacional, depois de contactarem 128 unidades de 38 países e de reverem 9610 doentes estudados por NGS em grandes projetos sem encontrar nenhum caso, sugerem uma prevalência provavelmente da ordem de um caso por milhão de habitantes, sem denominador populacional formal [18].

9.2. Europa

No consórcio europeu de 33 centros em 13 países (Espanha, Portugal, Itália, Países Baixos, Reino Unido, Finlândia, República Checa, Hungria, Eslovénia, França, Alemanha, Dinamarca e Bélgica), a forma β era mais prevalente nos países do Norte (Países Baixos, Reino Unido, Dinamarca) e a forma γ nos do Sul (Espanha, Itália e Portugal); entre os doentes γ, 27,7% tinham origem roma e 17,8% magrebina, e a maioria dos doentes α e β era de origem caucasiana [20]. Na Finlândia, a variante R77C de SGCA está enriquecida, com um haplótipo comum de pelo menos 790 kb e frequência de portadores de 1:150, o que leva a esperar o nascimento de um doente homozigótico a cada um ou dois anos [17]. A coorte francesa de 100 doentes era composta sobretudo por formas γ (54) e α (41), com apenas 5 β [54]. A sarcoglicanopatia α é a forma mais comum na Europa [19]. O registo nacional francês SARCO, criado em maio de 2025 com apoio da AFM-Téléthon nos centros da rede FILNEMUS, incluía 23 doentes confirmados (6 R3 e 17 R5) segundo um póster de 2026 [96].

9.3. Populações fundadoras e endogâmicas

9.4. Brasil e Portugal

No Brasil, numa coorte multicêntrica de 370 doentes de 305 famílias com LGMD recessiva em 13 centros, as sarcoglicanopatias foram o subtipo mais frequente com início na infância e representaram 21% das famílias [98]. No ENMC 282, foram descritas como a terceira LGMD mais comum no Brasil (segunda em alguns centros de referência), com predomínio feminino, início na primeira década e perda de marcha até aos 18 anos na maioria; no centro da Universidade de São Paulo, R3 foi o subtipo mais frequente (6 doentes) e os restantes tiveram 5 doentes cada [2]. A prevalência de R6 parece mais elevada no Brasil do que noutros países [2], o que é coerente com a descrição original da LGMD2F em duas famílias brasileiras [38]. Num centro do Sul do Brasil, as sarcoglicanopatias corresponderam a 13% dos 23 doentes com LGMD recessiva geneticamente resolvida (um R3, um R4 e um R5), e o doente com R4 tinha insuficiência cardíaca [99]. Em 140 doentes de 40 famílias brasileiras com LGMD recessivas, todos os doentes com LGMD2E e LGMD2F tinham fenótipo grave e, entre as sarcoglicanopatias, a CK era mais alta na LGMD2D; numa série de 25 famílias com distrofia semelhante à de Duchenne que incluía as famílias brasileiras originais, a LGMD2F correspondeu a pelo menos 13% [6, 8]. O capítulo GeneReviews histórico citava um estudo em que as sarcoglicanopatias eram responsáveis por 68% das LGMD recessivas graves na população brasileira, dado de valor apenas histórico [29].

Em Portugal, os dados disponíveis nas fontes consultadas são a participação de centros portugueses no consórcio europeu, com predomínio da forma γ nos países do Sul da Europa [20], e o relato de um doente português com LGMD R3 de início muito tardio, biópsia e imunomarcação do α-sarcoglicano sem alterações, envolvimento na RM predominante e simétrico das coxas e, em menor grau, do compartimento posterior das pernas, e homozigotia para SGCA NM_000023.4:c.850C>T p.(Arg284Cys) [44]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados de prevalência portugueses; esta ausência não demonstra a inexistência de estudos.

9.5. Redes e recursos

Na União Europeia, a rede de referência pertinente é a ERN EURO-NMD (doenças neuromusculares raras) [31]. A TREAT-NMD coordenou o inquérito internacional sobre cuidados nas LGMD citado no ENMC 282 [2, 100]. Entre as organizações de doentes, participaram no workshop a associação espanhola Proyecto Alpha, dedicada às distrofias das cinturas por défice de sarcoglicanos, e um conselho consultivo comunitário de LGMD dos Países Baixos [2, 101]. Outras organizações com atividade nas LGMD incluem a LGMD Awareness Foundation e a Muscular Dystrophy Association nos EUA, a Muscular Dystrophy UK no Reino Unido, citada pelo Oxford Desk Reference, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN) em Portugal e a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM) no Brasil [61, 102–105]. Os estudos de história natural JOURNEY (NCT04475926) e GRASP-LGMD (NCT03981289) e o registo francês SARCO são as principais iniciativas de recolha prospetiva de dados [2, 96].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Sarcoglicanopatia γ (LGMD R5) por inversão homozigótica no cromossoma 13

Pluta e colaboradores descreveram em 2022, na Alemanha, uma jovem com gravidez, parto e desenvolvimento psicomotor iniciais sem intercorrências, que mostrou os primeiros sinais de fraqueza aos 7–8 anos, nas aulas de educação física [35]. Aos 10 anos foi observada num hospital pediátrico com fraqueza proximal, sinal de Gowers positivo e CK até 15 000 U/L (normal inferior a 150 U/L); suspeitou-se de distrofia muscular progressiva, mas a família não quis prosseguir a investigação nessa altura [35]. Aos 15 anos ainda caminhava sem apoio, apenas distâncias curtas e muitas vezes com ajuda, e tinha escoliose torácica marcada, marcha de Trendelenburg e atrofia dos bicípites e dos isquiotibiais (força 2/5), com menor atingimento dos extensores (4/5). O ECG, o ecocardiograma e as provas funcionais respiratórias eram normais, e a RM dos membros inferiores mostrou alterações distróficas lipomatosas simétricas e lesões edematosas [35].

A biópsia do vasto lateral mostrou ausência de γ-sarcoglicano na imunofluorescência e no Western blot, com redução dos sarcoglicanos α e β (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9601614/figure/genes-13-01752-f001/) [35]. Apesar desta orientação, a sequenciação de Sanger dos quatro genes dos sarcoglicanos, um painel de 65 genes musculares, a MLPA de SGCG e a análise de um painel virtual de 1706 genes sobre dados de exoma, incluindo pesquisa de CNV, não identificaram a causa. Os pais e o irmão eram saudáveis e não foi referida consanguinidade [35].

A sequenciação do genoma com leituras curtas encontrou primeiro duas variantes intrónicas homozigóticas de significado incerto no intrão 1 de SGCG, herdadas dos dois progenitores. O mapeamento de homozigotia revelou uma região homozigótica de cerca de 5,5 Mb no cromossoma 13 que incluía SGCG (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9601614/figure/genes-13-01752-f002/), e a pesquisa de anomalias estruturais detetou, no intrão 2 de SGCG, pares de leituras afastados cerca de 350 kb, cujos pares se localizavam a jusante do gene LINC00621, com repetições AluY com 87% de identidade em ambos os pontos (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9601614/figure/genes-13-01752-f003/) [35]. A PCR e a sequenciação de Sanger confirmaram uma inversão homozigótica com ponto de quebra delimitado a 19 pb, herdada de ambos os pais heterozigóticos (figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9601614/figure/genes-13-01752-f004/), e o ADN complementar do músculo não produziu transcrito de SGCG nem de LINC00621 (figura 5: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9601614/figure/genes-13-01752-f005/) [35]. Segundo os autores, foi o primeiro caso publicado de inversão envolvendo um gene de sarcoglicano [35].

O relato publicado não descreve tratamento nem seguimento após o diagnóstico. O caso ilustra três pontos: a concordância entre fenótipo e ausência de γ-sarcoglicano na biópsia justifica insistir no gene quando os testes de rotina são negativos; a sequenciação de exões e a MLPA não detetam inversões com pontos de quebra intrónicos; e a estratégia em três níveis do ENMC 282, que inclui a sequenciação do genoma e o estudo do ARN, foi a que resolveu o diagnóstico [2, 35]. A ausência de envolvimento cardíaco e respiratório aos 15 anos não dispensa a vigilância anual recomendada para R5 [2].

10.2. Sarcoglicanopatia α paucissintomática com 25 anos de seguimento

Dosi e colaboradores descreveram dois adultos italianos com variantes bialélicas de SGCA [60]. O primeiro, um homem de 36 anos com desenvolvimento normal, foi avaliado aos 10 anos por CK persistentemente elevada em repouso (1700–8000 UI/L) com exame neuromuscular normal; aos 20 anos, depois de desenvolver intolerância ao esforço e mioglobinúria esporádica após exercício competitivo, teve dois episódios de fibrilhação auricular, recuperou e continuava a correr e a pedalar longas distâncias, com dor muscular ocasional e hipertrofia moderada dos gémeos [60]. A segunda, uma mulher de 31 anos com hiperCKemia desde a infância (500–4500 UI/L), mialgias e intolerância ao esforço, tinha um tio assintomático com CK elevada; ao longo de 25 anos de avaliações anuais, os exames neurológico, cardíaco e respiratório mantiveram-se normais, com hipertrofia gemelar mínima, e a RM mostrou apenas infiltração adiposa do pequeno glúteo direito (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7783442/figure/fig001/) [60]. Cada doente fez duas biópsias, com alterações miopáticas mínimas; o texto descreve imunofluorescência normal para o α-sarcoglicano, mas a legenda da figura 2 refere expressão diminuída na doente 2 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7783442/figure/fig002/) [60]. Um painel NGS identificou NM_000023.4:c.850C>T p.(Arg284Cys) em homozigotia no primeiro doente e NM_000023.4:c.739G>A p.(Val247Met) e c.850C>T em heterozigotia composta na segunda, com segregação familiar (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7783442/figure/fig003/) [60].

Os autores propõem a NGS em sangue como primeiro nível nas hiperCKemias paucissintomáticas, reservando a biópsia para resultados incertos ou negativos, e recomendam não rotular uma hiperCKemia como idiopática sem estudo genético, vigiando o risco de mioglobinúria e rabdomiólise após esforço [60]. As duas variantes figuram entre as mais frequentes de SGCA no consórcio europeu [20], e a c.850C>T em homozigotia foi também descrita num doente português com LGMD R3 de início muito tardio e biópsia normal [44]. Os dois casos mostram o extremo ligeiro do espetro e a limitação da imunomarcação, em contraste com o caso 10.1.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Fatores de prognóstico

O prognóstico depende do gene, da idade de início e da quantidade de proteína residual. No consórcio europeu, a idade de início correlacionou-se com a idade de perda da marcha (r = 0,61), e o início antes dos 10 anos separou de forma significativa o tempo até à cadeira de rodas, tanto no conjunto como em cada subtipo; os 20 doentes que iniciaram fraqueza depois dos 18 anos não perderam a marcha durante o seguimento [20]. Na análise multivariada, a idade de início (razão de probabilidades 1,37 por ano; IC 95% 1,18–1,59) e a proteína residual inferior a 30% (razão de probabilidades 10,7; IC 95% 2,04–56,22) foram fatores independentes de perda da marcha antes dos 18 anos; o ponto de corte de 27,5% de expressão no Western blot teve sensibilidade de 83,3% e especificidade de 100% para esse desfecho, e o início até aos 6 anos teve sensibilidade de 69,3% e especificidade de 68,6% [20]. O efeito da proteína foi significativo nos doentes α; nos β houve apenas uma tendência, e nos γ a diferença foi entre ausência ou menos de 30% e mais de 30% [20]. No ENMC 282, os doentes com início depois dos 18 anos foram descritos como ambulatórios até aos 50–60 anos [2]. A coorte francesa confirmou a idade de início como preditor independente da gravidade e do tempo até à perda de marcha, e associou a ausência de proteína na biópsia a perda de marcha mais precoce [54]. Na forma δ, a ausência de proteína associou-se a início mais precoce (4,1 contra 10,3 anos) e a perda de marcha mais precoce (10,9 contra 17,3 anos) [18].

Estes números provêm de estudos retrospetivos de coortes referenciadas, com dados em falta e quantificações de proteína heterogéneas entre centros, e descrevem a história natural sem terapêuticas modificadoras da doença [18–20]. A revisão de 2025 sublinha a ausência de dados prospetivos longitudinais sobre a função muscular, respiratória e cardíaca, o que dificulta o desenho de ensaios [19].

11.2. Mortalidade

Os dados de mortalidade são escassos. Na coorte francesa de 100 doentes seguidos em média 22,9 anos, 30 foram ventilados e 6 morreram [54]. No estudo de 34 adultos com R5 e R3 seguidos num centro de ventilação domiciliária (mediana de idade de 30 anos, capacidade vital mediana de 31% do previsto, 38% com fração de ejeção inferior a 50%), ocorreram ao longo de uma mediana de 6 anos eventos respiratórios em 38%, eventos cardíacos em 14% e morte em 20%; a fração de ejeção e o diâmetro telediastólico do ventrículo esquerdo associaram-se à mortalidade, e os parâmetros respiratórios e a ventilação domiciliária aos eventos respiratórios [59]. Trata-se de uma coorte selecionada de doentes com insuficiência respiratória grave, cujos números não se aplicam ao conjunto dos doentes. Na coorte de LGMD R6 não houve mortes até à última avaliação, com idade mediana de 17 anos [18]; esta ausência de eventos num seguimento curto não indica risco nulo.

11.3. Calendário de seguimento

Os instrumentos de avaliação motora recomendados no ENMC 282 incluem a escala North Star para distrofias de tipo cinturas (NSAD, North Star Assessment for limb-girdle type muscular dystrophies), o teste dos 100 metros, a subida de quatro degraus, o timed up and go, a função pulmonar e o desempenho do membro superior (PUL, Performance of Upper Limb), que estão a ser usados em estudos de história natural depois de validados noutros subtipos de LGMD; nos não ambulatórios pode usar-se a escala Egen-Klassifikation, e entre os instrumentos de qualidade de vida o ACTIVLIM, o questionário QoL-gNMD e o PROMIS (figura 3 do relatório) [2]. No estudo prospetivo de R4, a NSAD foi a única medida com declínio significativo ao fim de um ano (mediana de 2 pontos), e em 24 meses a NSAD, os 100 m, os 10 m e o PUL mudaram significativamente [2]. No GRASP-LGMD, com 30 doentes, sobretudo R4, as medidas tiveram fiabilidade entre dias com coeficiente de correlação intraclasse superior a 0,99 e um declínio de cerca de 5% na NSAD e no PUL em 12 meses, e uma diferença de cerca de 3 pontos separou os doentes que referiam ausência de mudança na qualidade de vida dos que a referiam como ligeiramente pior [2].

12. Resumo e Considerações Finais

As sarcoglicanopatias resultam da perda de qualquer uma das quatro subunidades de um complexo transmembranar que estabiliza a ligação entre o citoesqueleto e a matriz extracelular; como as subunidades se montam em conjunto, o défice de uma reduz as restantes, e a biópsia aponta o grupo mas não o gene [19, 29]. O diagnóstico assenta na identificação de duas variantes patogénicas em trans num dos quatro genes, com análise de CNV e, quando a suspeita persiste, sequenciação do genoma e estudo do ARN, como mostra o caso de inversão de SGCG que escapou ao exoma e à MLPA [2, 35]. A biópsia com quantificação da proteína e a RM muscular, com o seu padrão de adutores, glúteos e coxa posterior com gradiente nos vastos, resolvem variantes únicas e VUS e acrescentam informação prognóstica [2, 62].

O espetro é amplo. A forma α é a mais comum na Europa e a mais variável, da hiperCKemia ou intolerância ao esforço até um quadro semelhante a Duchenne; as formas β e γ são, em regra, de início precoce e progressão rápida, com miocardiopatia dilatada mais frequente; a forma δ é ultrarrara, muito grave e com fraqueza distal precoce [18–20]. O início antes dos 10 anos e a proteína residual inferior a 30% são os fatores de prognóstico mais robustos para perda de marcha antes dos 18 anos [20]. A distribuição geográfica é marcada por variantes fundadoras no Magrebe, nos ciganos europeus, na comunidade amish, na Finlândia e no Brasil, e as estimativas de prevalência variam com o método e com a consanguinidade [2, 95].

Não há terapêutica aprovada. O cuidado é multidisciplinar, com vigilância cardíaca desde o diagnóstico (anual em R4 e R5), espirometria anual ou semestral consoante a fase, VNI e tosse assistida quando indicadas, reabilitação com exercício de baixa intensidade, cuidados anestésicos específicos, aconselhamento genético com teste de portadores e planeamento da transição [2, 28]. Os corticosteroides não têm indicação estabelecida [19]. A terapia génica sistémica com AAV demonstrou expressão de sarcoglicano e sinais funcionais em estudos de fase 1/2, mas o programa mais avançado foi interrompido por uma suspensão clínica da FDA após uma morte por insuficiência hepática aguda num ensaio de outra sarcoglicanopatia com o mesmo vetor, e o programa com AAV8 para a forma γ está em fase 1, com dados preliminares do promotor; o estado detalhado consta da secção 7 [22, 23, 69, 85].

Para o geneticista, as tarefas centrais são reconhecer a sarcoglicanopatia na criança com quadro de Duchenne e distrofina normal e no adulto com hiperCKemia ou rabdomiólise de esforço, escolher testes capazes de detetar CNV e variantes não codificantes, interpretar variantes com as especificações ClinGen e a histologia, aconselhar famílias de populações endogâmicas, incluindo o estudo do parceiro, e preparar os doentes para ensaios clínicos com registos e medidas de resultado padronizadas [2, 43].

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