Retinopatias Relacionadas com o PRPH2

Família alélica da periferina-2: distrofias em padrão do epitélio pigmentar (distrofia em borboleta, distrofia foveomacular viteliforme do adulto, distrofia padrão multifocal que simula o fundus flavimaculatus ou «pseudo-Stargardt»), distrofia areolar central da coroide (CACD2), retinite pigmentar autossómica dominante (RP7) e digénica com o ROM1, retinite punctata albescens, distrofias de cones e de cones-bastonetes, e as formas recessivas raras (amaurose congénita de Leber 18 e distrofias de início precoce).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico e descrições clínicas

As doenças hoje agrupadas sob o gene PRPH2 foram descritas, durante várias décadas, como entidades clínicas separadas e sem relação aparente. A atrofia areolar central da coroide foi descrita por Sandvig em 1955, numa família norueguesa com 13 casos distribuídos por quatro gerações e transmissão autossómica dominante [5]. Nos anos de 1970 e 1980, Hsieh, Marmor e Byers, Watzke e de Jong e Delleman descreveram as distrofias em padrão do epitélio pigmentar da retina e observaram, na mesma família, a coexistência de distrofia reticular, macrorreticular, em borboleta e fundus pulverulentus, o que os levou a pôr em causa a autonomia de cada forma e a propor que se tratava de expressões de uma mesma distrofia do epitélio pigmentar [1]. Em 1974, Gass descreveu a «distrofia foveomacular peculiar» do adulto, com lesões viteliformes subfoveais de um terço de diâmetro papilar e início entre os 30 e os 50 anos, depois designada distrofia foveomacular viteliforme do adulto [2].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A ligação entre estas doenças e um gene único começou no modelo murino retinal degeneration slow (rds), um alelo nulo semidominante em que os segmentos externos dos fotorrecetores não se desenvolvem e os bastonetes e cones degeneram lentamente; o gene, clonado por Travis e colaboradores em 1989, codifica uma proteína de 346 aminoácidos, a periferina/rds [10]. Em 1991, Farrar e colaboradores identificaram, numa grande família irlandesa com retinite pigmentar autossómica dominante de início tardio ligada ao braço curto do cromossoma 6, uma deleção de três pares de bases que elimina uma das cisteínas conservadas do terceiro domínio transmembranar da periferina [34]; no mesmo número da Nature, Kajiwara e colaboradores descreveram três mutações do homólogo humano que cossegregavam com a doença em famílias distintas [35]. Em 1993, três trabalhos publicados no mesmo número da Nature Genetics alargaram o espetro: Wells e colaboradores mostraram que as substituições no codão 172 causam distrofia macular e que um codão de terminação no codão 258 causa distrofia viteliforme do adulto, concluindo que o mesmo gene pode causar retinite pigmentar ou distrofia macular [36]; Nichols e colaboradores identificaram a substituição do codão 167 na distrofia em borboleta da fóvea [37]; e Kajiwara e colaboradores descreveram um alelo nulo numa família com retinite punctata albescens autossómica dominante, que propuseram como o fenótipo humano equivalente ao do ratinho rds [15]. Ainda em 1993, Weleber e colaboradores documentaram, numa única família com a deleção de um codão (153 ou 154), retinite pigmentar, distrofia em padrão e um quadro de fundus flavimaculatus, a demonstração mais citada da variabilidade intrafamiliar [38]. Em 1994, Kajiwara, Berson e Dryja demonstraram que a retinite pigmentar podia resultar da combinação de uma variante PRPH2 p.(Leu185Pro) com um alelo nulo do ROM1, num gene não ligado, apenas nos duplos heterozigotos, um dos primeiros exemplos de herança digénica documentados a nível molecular [10, 13]. Em 1996, Hoyng e colaboradores identificaram a variante p.(Arg142Trp) em sete famílias neerlandesas com atrofia areolar central da coroide [39], e Boon e colaboradores mostraram em 2009, em 103 doentes, que esta variante é fundadora no sudeste dos Países Baixos [20].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O símbolo do gene mudou de RDS para PRPH2, e a proteína é designada periferina-2 para a distinguir da periferina neuronal codificada pelo PRPH [9, 10]. A forma de retinite pigmentar ligada ao 6p foi primeiro designada RP6 e depois corrigida para RP7, porque o símbolo RP6 pertence a uma forma ligada ao X [6]. A distrofia foveomacular viteliforme do adulto recebeu várias designações sinónimas (distrofia macular viteliforme do adulto, degenerescência macular pseudoviteliforme, distrofia epitelial pigmentar foveomacular do adulto) e, no OMIM, é a distrofia macular viteliforme 3 (VMD3) [2]. Na literatura recente, as doenças do gene são designadas em conjunto «retinopatia associada ao PRPH2», «periferinopatia» ou PRPH2-associated retinal degeneration (PARD) [40, 41]. Para a classificação fenotípica com imagem multimodal, a maior coorte internacional usa seis grupos baseados na autofluorescência do fundo: normal, distrofia viteliforme (VMD), distrofia em borboleta (BPD), atrofia areolar central da coroide (CACD), distrofia padrão pseudo-Stargardt (PSPD) e retinite pigmentar [4]. O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês da Haute Autorité de Santé (HAS) agrupa os fenótipos maculares do gene em quatro denominações: pseudo-Stargardt, distrofias pseudoviteliformes do adulto com material de pequenas dimensões, distrofias em padrão com depósitos hiperautofluorescentes de disposição variável e atrofia areolar central dominante [19].

1.4. Definição das entidades do âmbito

As distrofias em padrão são um grupo heterogéneo de doenças maculares caracterizadas pela acumulação anómala de lipofuscina no epitélio pigmentar, mais evidente na mácula, com distribuição de tamanhos e formas variáveis; descrevem-se três variedades principais (reticular, macrorreticular e em borboleta), e o grupo inclui ainda o fundus pulverulentus e, segundo o Orphanet, a distrofia padrão multifocal que simula o fundus flavimaculatus [1, 3, 21, 42]. A distrofia foveomacular viteliforme do adulto define-se por uma lesão subfoveal oval, amarela, ligeiramente elevada, de um terço a um diâmetro papilar, com sintomas na quarta ou quinta década e eletro-oculograma normal ou pouco reduzido [2, 23]. A atrofia areolar central da coroide é uma distrofia macular hereditária com área bem definida de atrofia do epitélio pigmentar e da coriocapilar no centro da mácula e perda de acuidade em geral entre os 30 e os 60 anos [5, 12]. A retinite pigmentar 7 é a forma autossómica dominante de distrofia de bastonetes-cones causada pelo PRPH2, que inclui a forma digénica com o ROM1 [6]. A retinite punctata albescens caracteriza-se por pontos brancos dispersos no fundo, nictalopia e perda visual significativa na quinta e sexta décadas [25]. As formas recessivas, raras, compreendem a amaurose congénita de Leber 18 e as distrofias de início precoce por variantes bialélicas, bem como uma distrofia macular e de cones autossómica recessiva descrita em duas famílias da Calábria [16, 18]. Estas entidades são tratadas como uma família alélica única, com descrição comum e subsecções por fenótipo; a doença de Stargardt, a doença de Best e as outras distrofias viteliformes, a retinose pigmentar em geral, as distrofias de cones e cones-bastonetes e a amaurose congénita de Leber entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene PRPH2 e a periferina-2

O PRPH2 localiza-se em 6p21.1 (coordenadas GRCh38 6:42 696 598–42 722 597) e o transcrito de referência MANE Select é o NM_000322.5, que codifica a proteína NP_000313.2 [10, 11]. As variantes descritas distribuem-se por três exões e pelos intrões 1 e 2, onde se situam variantes de splicing recorrentes como c.582-1G>A, c.828+1G>A e c.828+3A>T [4]. A proteína tem 346 aminoácidos, 92% de homologia com a do ratinho, quatro domínios hidrofóbicos transmembranares, dois locais possíveis de N-glicosilação e duas ansas intradiscais, D1 e D2, esta última entre o terceiro e o quarto domínios transmembranares [10, 32]. Pertence à família das tetraspaninas e localiza-se no bordo dos discos dos segmentos externos dos bastonetes e dos cones [9, 32]. A ansa D2 contém cisteínas conservadas (Cys165, Cys213, Cys214 e Cys222, entre outras) que formam pontes dissulfureto intramoleculares e intermoleculares, necessárias ao enrolamento correto e à montagem das subunidades; a região C-terminal participa no direcionamento para o segmento externo, na fusão de membranas e na geração de curvatura [17, 32]. A estrutura atómica da periferina-2 e da ROM1 foi resolvida por crio-microscopia eletrónica em 2022 [43].

2.2. Função: morfogénese e manutenção dos discos

A periferina-2 e a sua homóloga ROM1 associam-se em tetrâmeros não covalentes, que por sua vez formam oligómeros de ordem superior ligados por pontes dissulfureto; estes complexos reforçam os bordos muito curvos dos discos achatados dos segmentos externos e são necessários à sua formação e ao seu diâmetro correto [10, 14]. A periferina-2 suprime ainda a libertação de ectossomas pela membrana ciliar dos fotorrecetores, permitindo a sua retenção e incorporação nos discos; na sua ausência, os discos não se formam e a estrutura do segmento externo perde-se [32]. A falta total de Prph2 impede a formação dos segmentos externos dos bastonetes, enquanto os dos cones se formam, embora anómalos, o que indica exigências diferentes nos dois tipos de fotorrecetor; com um só alelo funcional, os segmentos externos de bastonetes e cones ficam encurtados e desorganizados [32]. Por estar presente em bastonetes e cones, um defeito da mesma proteína pode manifestar-se como degenerescência periférica conduzida pelos bastonetes ou como maculopatia conduzida pelos cones, o que constitui a base estrutural da amplitude fenotípica [9].

2.3. Mecanismos moleculares

O mecanismo mais frequente é a haploinsuficiência: os fotorrecetores são sensíveis à quantidade total de periferina-2 funcional [32]. Em modelos murinos de RP digénica e dominante, a degenerescência resultou de uma deficiência simples de RDS e ROM1, com um limiar crítico da abundância combinada de cerca de 60% do normal, abaixo do qual a desorganização dos segmentos externos causa degenerescência dos fotorrecetores [10]. Algumas variantes atuam por mecanismos de ganho de função ou dominantes negativos: no ratinho transgénico com p.(Arg172Trp), a estrutura e a função de cones e bastonetes diminuíram na presença do alelo normal, com efeito preferencial sobre os cones, e a proteína mutante mostrou alteração conformacional [10]. No ratinho knock-in p.(Tyr141Cys), a proteína mutante e a normal formaram complexos dissulfureto anómalos que se localizaram no segmento externo e comprometeram a sua estrutura, com manchas hiperfluorescentes tardias e defeitos do eletrorretinograma escotópico e fotópico, o que sustenta um modelo em que o defeito primário dos fotorrecetores produz consequências secundárias no epitélio pigmentar e na coroide [10]. A variante p.(Pro210Arg) mantém a ligação à Rom1 mas acumula-se no retículo endoplasmático, o que indica enrolamento anómalo [44]; a p.(Leu254Gln), recorrente em França, causa agregação proteica [29]; e a perda de pontes dissulfureto em p.(Cys165Tyr) e p.(Cys213Tyr) reduz a estabilidade da proteína [32]. As variantes de splicing c.828+1G>A ativam um local críptico com retenção intrónica, documentado em células estaminais pluripotentes induzidas e organoides retinianos [45]. A acumulação de lipofuscina no epitélio pigmentar, característica das distrofias em padrão, foi documentada histopatologicamente na distrofia foveomacular viteliforme do adulto, com atrofia focal da camada nuclear externa e degenerescência dos fotorrecetores [1, 2].

2.4. Herança

A grande maioria das retinopatias por PRPH2 tem herança autossómica dominante, com penetrância incompleta e expressividade muito variável [19, 32]. O OMIM regista, para o mesmo gene, formas autossómicas dominantes, autossómicas recessivas e digénicas, e as fontes confirmam os dois padrões monogénicos: na coorte espanhola, 102 das 103 famílias tinham variantes heterozigóticas e uma tinha p.(Gly208Asp) em homozigotia, e na série de Coimbra a herança foi predominantemente dominante, com um único caso recessivo, homozigótico para NM_000322.5:c.622G>T p.(Gly208Cys) [10, 17, 46]. A visão geral do GeneReviews sobre a LCA classifica o PRPH2 nesta doença como de herança sobretudo recessiva, com casos dominantes raros, em geral de novo [8]. A forma digénica requer heterozigotia simultânea para uma variante PRPH2 e outra ROM1; em todos os casos digénicos publicados a variante PRPH2 foi a mesma, NM_000322.5:c.554T>C p.(Leu185Pro), associada a três variantes ROM1 diferentes, e não se identificou nenhuma RP causada apenas por uma variante ROM1 heterozigótica [14, 28, 47].

2.5. Espetro de variantes

Estão descritas mais de 200 variantes patogénicas, 318 a 352 variantes no Human Gene Mutation Database consoante a versão, e cerca de 70% das variantes causais situam-se na ansa D2 [4, 17, 32]. Na coorte internacional de 241 doentes, as 91 variantes únicas incluíam 46 missense, 21 de enquadramento de leitura (frameshift), 12 sem sentido (nonsense), cinco deleções sem alteração do enquadramento, quatro de splicing, duas deleções exónicas e uma de perda do codão de iniciação; 45 das 51 variantes que alteram a sequência proteica situavam-se na ansa D2 [4]. Na coorte espanhola, as missense representaram 64% dos alelos dos probandos e as truncantes 28% [17]. As variantes de maior relevância clínica estão normalizadas na tabela seguinte; a nomenclatura histórica, baseada noutras origens de numeração do ADN complementar, difere em alguns casos da HGVS atual.

A normalização foi feita no VariantValidator para o transcrito MANE Select [11]. A variante c.582-1G>A, descrita numa família com fenótipo de distrofia macular anular concêntrica benigna e em doentes com PSPD, e as deleções do exão 1 e do exão 3, identificadas por análise de CNV, completam o espetro de variantes não missense [4, 57]. Em duas famílias com distrofia em borboleta e distrofia viteliforme (Finlândia e EUA), os painéis sugeriram uma duplicação heterozigótica de 482 pb do exão 2, e a sequenciação de leitura longa por nanoporos mostrou duplicações de quase 4 kb com pontos de quebra em elementos Alu intrónicos, ausentes do gnomAD; o tamanho real e a estrutura destas variantes não eram resolúveis pela sequenciação de leituras curtas [58].

2.6. Variantes fundadoras e distribuição geográfica

A p.(Arg142Trp) foi encontrada em 98 de 103 doentes neerlandeses com CACD, de 45 famílias, 96 dos quais originários do sudeste dos Países Baixos, com um segmento cromossómico partilhado de cerca de 519 kb; num rastreio de 57 controlos assintomáticos com mais de 70 anos da mesma região, um homem de 76 anos era portador e tinha CACD em estádio II inicial [10, 20]. A p.(Arg172Trp) foi identificada em 11 famílias britânicas com um haplótipo comum ausente em 50 controlos da mesma população [48]. A p.(Tyr141Cys) mostrou um haplótipo ancestral comum em três famílias norte-americanas [52]. No registo eyeGENE dos EUA (187 participantes, 161 famílias), a variante mais frequente foi c.828+3A>T, em 28 famílias (17,4%) [55]. Na coorte espanhola de 103 famílias, as variantes mais recorrentes foram p.(Gly167Ser), p.(Gly208Asp) e p.(Pro221_Cys222del), e as p.(Leu41Pro) (cinco famílias do País Basco, 4,8% dos alelos) e p.(Pro221_Cys222del) (5,8% dos alelos) partilharam haplótipos, sugerindo efeito fundador; em contrapartida, a c.828+3A>T não foi encontrada e a p.(Arg142Trp) representou 3,9% dos alelos [17]. A mesma comparação registou a p.(Gly305AlafsTer19) em 33,3% dos alelos numa coorte chinesa e as p.(Arg142Trp), p.(Arg172Trp) (13,3% cada) e p.(Val200Glu) (10,0%) numa coorte japonesa [17]. Uma variante nova partilhada por cinco portadores das Ilhas Cook, no Pacífico, foi proposta como fundadora numa população isolada [59].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações são parciais. Keen e Inglehearn observaram, em 1996, que as variantes associadas à RP dominante e à degenerescência macular grave eram sobretudo missense ou pequenas deleções na ansa D2, enquanto as associadas às distrofias em padrão mais ligeiras e à RP digénica se distribuíam pelo gene e eram muitas vezes nonsense [60]. Na coorte internacional de 2024, a correlação mais robusta foi a da CACD, observada em 71 doentes com 13 variantes missense em 10 codões (Arg142, Arg172, Asp186, Arg195, Ile196, Val200, Gly208, Pro219, Thr228 e Ala232), sem nenhum caso de CACD entre os 85 doentes com variantes truncantes, de splicing ou de perda do codão inicial, que se distribuíram por PSPD (58%), borboleta ou viteliforme (21%), RP (16%) e autofluorescência normal (5%) [4]. Numa série italiana de 19 doentes, as missense da ansa D2 associaram-se a distrofia de cones-bastonetes e mau prognóstico visual, e os alelos de perda de função a distrofias em padrão com boa função visual na idade adulta [40]. Entre as variantes da CACD, a p.(Arg172Trp) associou-se a início mais precoce e a acuidade significativamente pior do que a p.(Arg142Trp) (p<0,001) e a p.(Arg172Gln) (p=0,04) até aos 60 anos, idade a partir da qual a maioria tinha acuidade inferior a 6/60 [5, 49]; no registo eyeGENE, a p.(Arg172Trp) também se associou a início mais jovem [55]. Numa coorte norte-americana seguida em média 14 anos, os portadores de p.(Leu185Pro) tiveram distrofia em padrão na quarta e quinta décadas e melhor acuidade, e os de c.828+3A>T manchas tipo fundus flavimaculatus com atrofia difusa tipo CACD na quinta década, com pior acuidade [54]. Pelo contrário, as coortes de Oxford (36 doentes) e espanhola não encontraram correlações claras, e a mesma variante pode dar fenótipos diferentes na mesma família [17, 61, 62].

2.8. Penetrância e expressividade

Na coorte internacional de 241 portadores, 13 (cerca de 6%) não tinham alterações maculares na retinografia ou na autofluorescência, observação registada até aos 71 anos; 20 doentes eram assintomáticos à última observação [4]. Na coorte neerlandesa de CACD com p.(Arg142Trp), a não penetrância atingiu até 21% dos portadores, até aos 64 anos [20], e na família original de Hoyng uma portadora de 65 anos com acuidade 20/20 não tinha alterações do polo posterior [39]. Na p.(Arg172Trp) descreveu-se não penetrância até aos 24 anos e, numa família espanhola, portadores assintomáticos com pigmentação irregular do epitélio pigmentar [4, 10]. Na coorte espanhola, 9% dos portadores eram assintomáticos na última observação [17]. Na série portuguesa de Coimbra, um portador heterozigótico de c.594C>A p.(Ser198Arg) tinha autofluorescência de grande campo normal, enquanto outros portadores da mesma variante na série tinham atrofia macular extensa ou alterações maculares e periféricas difusas [46]. O PNDS francês sublinha que o carácter dominante pode não ser evidente porque existem portadores assintomáticos e variação de fenótipos [19]. Estes valores são proporções de coortes recrutadas em centros terciários e não estimativas de penetrância vitalícia na população.

2.9. Modificadores genéticos

A variabilidade é atribuída a modificadores genéticos e ambientais, mas poucos foram demonstrados [32]. Num estudo citado pela coorte de 2024, doentes com p.(Arg172Trp) isolada tinham distrofia macular, enquanto os que tinham também variantes ROM1 ou ABCA4 tinham fenótipo mais grave; outro trabalho excluiu o ROM1 como modificador do fenótipo de RP [4]. Em modelos murinos, a remoção da Rom1 deslocou o fenótipo da p.(Tyr141Cys) de distrofia em padrão para RP, e a sua redução melhorou a função dos bastonetes na p.(Lys154del), sem alterar outras variantes, pelo que o efeito modificador do ROM1 depende da variante [32]. A homozigotia para uma variante de perda de função do ROM1, c.712delC, causou numa mulher de 63 anos uma distrofia macular em padrão tardia que imitava a doença por ABCA4 ou PRPH2, um diagnóstico diferencial molecular [63].

2.10. Doenças alélicas

O mesmo gene causa, por ordem decrescente de frequência nas coortes, distrofia padrão pseudo-Stargardt, CACD, distrofias em borboleta e viteliforme do adulto e RP, além de distrofias de cones e de cones-bastonetes, retinite punctata albescens e, em homozigotia, LCA18 e RP juvenil [4, 6, 10]. Wang e colaboradores identificaram três probandos homozigóticos com distrofia de início precoce: dois com p.(Leu185Pro), uma mulher de 66 anos com LCA desde o nascimento e uma de 30 anos com RP juvenil desde os nove meses, e uma mulher de 29 anos com LCA desde os oito meses homozigótica para p.(Cys213Arg); os progenitores heterozigóticos assintomáticos tinham distrofia em padrão macular [6, 16]. Em duas famílias calabresas foi descrita a primeira distrofia macular e de cones autossómica recessiva por variante homozigótica [18]. As maculopatias por PRPH2 são doenças estritamente oculares, sem manifestações sistémicas [19]; uma variante do PRPH2 associada a RP foi descrita como achado secundário de exoma num doente com pseudoxantoma elástico [64].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto: uma doença de adultos com um espetro contínuo

As retinopatias por PRPH2 são doenças estritamente oculares e, na maioria dos doentes, do adulto [19]. Na coorte internacional de 241 doentes de 168 famílias, recrutados em 15 centros de nove países (incluindo o registo português IRD-PT, de Coimbra), a idade mediana de início dos sintomas foi de 40 anos (intervalo interquartil 30–50; extremos 4–78), a acuidade visual mediana foi de 0,18 logMAR (cerca de 20/30) em cada olho, e a distribuição dos fenótipos de autofluorescência foi a seguinte: PSPD 41%, CACD 28%, RP 15%, distrofia em borboleta ou viteliforme 11% e autofluorescência normal 5% [4]. O resumo do mesmo artigo indica 25% para a RP, valor que não corresponde aos 35 de 241 doentes da tabela de resultados (15%). A acuidade manteve-se em média estável até à quinta década e declinou depois, e 22,8% dos doentes tinham assimetria interocular superior a 0,3 logMAR [4]. Na coorte espanhola (182 doentes com fenótipo conhecido), a distribuição foi diferente, com distrofia macular em 57%, distrofia de cones ou cones-bastonetes em 15%, RP em 19% e portadores assintomáticos em 9% [17]. Em Oxford (36 doentes), predominaram a PSPD (47,2%), a distrofia em padrão (25,0%) e a distrofia viteliforme do adulto (22,2%), com RP em 2,8% [61]. As diferenças refletem critérios de classificação e vias de referenciação diferentes (centros de retina médica, de genética ou de eletrofisiologia) e não diferenças populacionais demonstradas. Numa análise com imagem de grande campo de 144 olhos de 72 doentes norte-americanos, 61,8% dos olhos tinham fenótipos combinados maculares e periféricos, 30,6% só maculares e 7,6% só periféricos, e 49,3% tinham atrofia da retina externa concomitante [65]. O PRPH2 é a quarta causa mais frequente de distrofia retiniana hereditária no Reino Unido (5,2%), e as distrofias em padrão por PRPH2 são frequentemente confundidas com degenerescência macular da idade (DMI), doença de Stargardt ou doença de Best [4, 32].

3.2. Distrofias em padrão: borboleta, reticular e fundus pulverulentus

A distrofia em borboleta caracteriza-se por acumulação bilateral de material amarelado ou pigmentado ao nível do epitélio pigmentar, com distribuição em asas de borboleta na fóvea; partilha características clínicas e histopatológicas com a DMI [22, 37]. Watzke e colaboradores referiram início habitual na segunda ou terceira década, com grande variabilidade [1]. Muitos portadores são assintomáticos: numa família com seis afetados em duas gerações, só dois tinham perda visual unilateral, por cicatriz disciforme, e todos os que foram testados tinham defeito tritan na sensibilidade ao contraste cromático [1]. Na família norte-americana de Yang e colaboradores, o probando de 31 anos tinha metamorfopsia ligeira e acuidade 20/25, e o pai de 69 anos e uma irmã de 30 anos tinham os mesmos achados sem queixas e com 20/20 [1, 52]. O Orphanet descreve uma perda visual lentamente progressiva que muitas vezes só se torna aparente em idade avançada [22]. As formas reticular (rede hiperpigmentada «em rede de pesca com nós») e o fundus pulverulentus (aspeto granular da mácula) fazem parte do mesmo grupo; a distrofia reticular do epitélio pigmentar está associada sobretudo ao RCBTB1 e não ao PRPH2 [42, 66]. Na coorte de 2024, os 27 doentes com distrofia em borboleta ou viteliforme tinham início mediano aos 44 anos e a melhor acuidade de todos os grupos (mediana 0,02 logMAR no melhor olho), e a maioria tinha ERG normal ou disfunção macular isolada [4].

3.3. Distrofia foveomacular viteliforme do adulto

A lesão típica é única, oval, ligeiramente elevada, amarela e subfoveal, de um terço a um diâmetro papilar, por vezes inicialmente unilateral, com pequenas manchas amarelas paracentrais [2]. Os doentes tornam-se sintomáticos na quarta ou quinta década com diminuição prolongada da acuidade e metamorfopsia ligeira, e a maioria conserva visão de leitura ao longo da vida [2]. Na série original de Gass, o início situou-se entre os 30 e os 50 anos, com ERG e visão cromática normais [2]. A tomografia de coerência ótica (OCT) mostra o material entre a retina neurossensorial e o epitélio pigmentar, correspondente à coloração tardia na angiografia, e um adelgaçamento foveal que explica a perda visual progressiva e a possível evolução para buraco macular de espessura total [2]. Em 28 doentes alemães com distrofia viteliforme do adulto, 18% tinham variantes PRPH2 [2], e numa série francesa os doentes com início depois dos 40 anos tinham variantes PRPH2 em 10,5% e nenhuma variante BEST1 [67]. O PNDS francês descreve as distrofias pseudoviteliformes por PRPH2 como as de melhor prognóstico dentro do espetro do gene e refere um rendimento do teste genético de 70% nas distrofias pseudoviteliformes [19]. A maioria das distrofias viteliformes do adulto permanece sem causa genética identificada, e os genes IMPG1, IMPG2 e BEST1 explicam outra parte [23].

3.4. Distrofia padrão multifocal que simula o fundus flavimaculatus (pseudo-Stargardt)

Em dez famílias não relacionadas com distrofia padrão multifocal com manchas amarelo-esbranquiçadas no polo posterior, idênticas às da doença de Stargardt na oftalmoscopia, na autofluorescência e na OCT, todos os probandos tinham variantes PRPH2, e os familiares com a mesma variante variavam entre ausência de alterações e RP [62]. Os autores concluíram que o PRPH2 é a principal causa deste fenótipo e que deve ser distinguido da doença de Stargardt autossómica recessiva pela herança e pelo melhor prognóstico visual [62]. A PSPD foi o fenótipo mais frequente na coorte de 2024 (98 de 241 doentes, início mediano aos 40 anos) e mostrou a maior heterogeneidade eletrofisiológica: disfunção macular em 21%, distrofia de cones em 11%, de cones-bastonetes em 34% e de bastonetes-cones em 34% dos doentes com ERG [4]. Na série de grande campo, o tipo fundus flavimaculatus foi o fenótipo combinado mais frequente (37,5% dos olhos) e o que mais se associou a atrofia (80,3%) [65]. Em portadores de c.828+3A>T, as manchas tipo fundus flavimaculatus do adulto evoluíram, na quinta década, para atrofia difusa tipo CACD e, da sexta à oitava, para atrofia extensa [54].

3.5. Distrofia areolar central da coroide (CACD2)

A CACD causada pelo PRPH2 afeta sobretudo a mácula, com área bem definida de atrofia do epitélio pigmentar e da coriocapilar no centro e perda de acuidade geralmente entre os 30 e os 60 anos [5]. A classificação de Hoyng em estádios vai das alterações parafoveais discretas à atrofia bem demarcada do estádio final, e a coorte de 2024 só incluiu nesta categoria os estádios 2 a 4, porque o estádio 1 é difícil de distinguir das formas viteliforme e em borboleta [4]. Na coorte neerlandesa de 103 doentes, a idade média de início da perda visual foi de 46 anos, seguida de deterioração gradual, a eletrofisiologia foi compatível com distrofia central de cones e houve alterações substanciais da autofluorescência após um seguimento médio de 11 meses; a idade de início e o aspeto clínico sobrepõem-se aos da DMI atrófica, mas as lesões tipo drusa da margem da CACD têm autofluorescência intensa, ao contrário das drusas laminares basais da DMI [5, 20]. Nas famílias de Hoyng com p.(Arg142Trp), as lesões eram menores e não se ligavam ao disco ótico, e a perda visual incapacitante surgia em geral só na sétima década, quando a atrofia atingia a fóvea [5]. Com p.(Arg172Trp), os sintomas (visão central turva e fotofobia) começaram na terceira década e a acuidade era inferior a 6/60 aos 40 anos nas famílias de Wells, com atrofia central e escotomas centrais absolutos até 20 graus, sem nictalopia nem perda de campo periférico [5, 10]. Em 12 famílias britânicas com variantes no codão 172, referenciadas com diagnósticos tão diversos como CACD, distrofia de cones, RP, distrofia de Sorsby e doença de Stargardt, 17 de 19 doentes tinham um fenótipo comum: aspeto granular do epitélio pigmentar desde a terceira década, distrofia macular central que alcançava as arcadas aos 50 anos e extensão peripapilar com a idade, ERG padrão anormal (em geral extinto) com ERG de campo total normal, e anomalias da autofluorescência e do ERG padrão mesmo em assintomáticos [5, 68]. Na família suíça de Zermatt, com p.(Arg172Trp), os adolescentes tinham alterações pigmentares centrais, os jovens adultos depósitos tipo drusa, e a atrofia geográfica central levava a perda visual grave na quinta década [5]. Na coorte de 2024, o grupo CACD (68 doentes) teve a pior acuidade no melhor olho (mediana 0,2 logMAR), e o ERG variou entre normal, disfunção macular, distrofia de cones e distrofia de cones-bastonetes [4]. Num estudo prospetivo de sete portadores de p.(Gly208Asp), todos com fenótipo CACD (quatro em estádio IV e três em estádio II), a espessura retiniana diminuiu significativamente num ano e a área de autofluorescência diminuída aumentou nos olhos atróficos, sem alteração significativa da sensibilidade microperimétrica [50].

3.6. Retinite pigmentar 7 e formas periféricas

Na família irlandesa original, a RP era de início tardio, com depósitos pigmentares sobretudo na média periferia inferior, perda inicial do campo superior, redução dos bastonetes no ERG desde os cinco anos, nictalopia na quarta década e perda das respostas de bastonetes e cones na quinta ou sexta década [6]. Em 32 famílias francesas com adRP por PRPH2, a gravidade foi em geral moderada: 78% dos olhos tinham acuidade entre 1,0 e 0,5 (20/20–20/40) e 52% conservavam mais de 50% do campo visual; alguns doentes tinham depósitos viteliformes ou envolvimento macular, e na mesma família coexistiam RP pericentral, distrofia macular e RP difusa [6, 29]. Uma família japonesa com p.(Asn244Lys) tinha nictalopia desde o início da adolescência, baixa de acuidade e maculopatia em olho de boi no fim da quarta década e respostas de bastonetes quase extintas no ERG desde os nove anos, sem queixas nessa idade [6]. A RP associou-se ao início mais precoce em todas as coortes: mediana de 33 anos na coorte de 2024 e de 24,5 anos na coorte espanhola, com nictalopia mediana aos 24 anos [4, 17]. O GeneReviews descreve para a RP em geral a evolução típica: nictalopia inicial, escotoma anular médio-periférico, constrição do campo, preservação da acuidade central até fases tardias, catarata subcapsular posterior e edema macular cistoide em 10–50% dos doentes [28]. A RP digénica PRPH2–ROM1 foi encontrada numa de 215 famílias com adRP aparente (0,5%) [28].

3.7. Retinite punctata albescens

Na família descrita por Kajiwara e colaboradores, um homem de 59 anos com degenerescência retiniana avançada com envolvimento macular e manchas sub-retinianas periféricas tinha uma deleção de dois pares de bases no codão 25; a filha de 33 anos, portadora, não tinha sintomas, mas apresentava vasos atenuados, manchas sub-retinianas e ERG compatível com degenerescência progressiva [10, 15]. A entrada OMIM agrupa o fundus albipunctatus e a retinite punctata albescens e atribui ao PRPH2 a forma autossómica dominante, distinta das formas recessivas por RDH5 e RLBP1 [7]. A prevalência mundial validada pelo Orphanet (0,125/100 000) refere-se à retinite punctata albescens de todas as causas, sobretudo RLBP1 [9, 25].

3.8. Distrofias de cones e de cones-bastonetes

Na coorte espanhola, 15% dos doentes tinham distrofia de cones ou de cones-bastonetes, com início mediano aos 41 anos [17]. Na série italiana de 19 doentes, as variantes missense da ansa D2 associaram-se a este fenótipo e a pior prognóstico [40]. Com p.(Pro210Arg), em 11 doentes, a acuidade variou entre 20/15 e 20/80, a função dos cones estava mais comprometida do que a dos bastonetes e os escotomas correspondiam a lesões atróficas formadas após a regressão de drusas [44].

3.9. Formas recessivas e de início precoce

Os três probandos homozigóticos de Wang e colaboradores tinham início entre o nascimento e os nove meses, campos visuais constritos e ERG reduzido a não detetável; no exame do fundo havia maculopatia atrófica central multilobulada, por vezes com anéis concêntricos de depósitos amarelos, estreitamento vascular e alterações periféricas em sal e pimenta ou espículas ósseas [6, 16]. Na família espanhola com p.(Gly208Asp) em homozigotia, os sintomas começaram na segunda década, mais cedo do que nos heterozigóticos da mesma coorte (terceira a sexta década) [17]. Na série portuguesa, o único doente recessivo, homozigótico para c.622G>T p.(Gly208Cys), uma substituição no mesmo codão 208 da p.(Gly208Asp), tinha na autofluorescência de grande campo um mosqueado de hipo e hiperautofluorescência que ocupava o polo posterior e rodeava o disco ótico; a publicação não indica a idade nem a função visual [46].

3.10. Complicações

A neovascularização macular é a complicação tratável mais importante. Foi encontrada em cinco de 28 doentes italianos [69], em 2 de 33 doentes com distrofia foveomacular viteliforme do adulto (3 de 58 olhos) [2] e em dois de sete membros de uma família com c.828+3A>T [56]. Numa série multicêntrica de seis doentes com neovascularização unilateral (idade mediana 55 anos), todos tinham distrofia em padrão com manchas multifocais [31]. Na doença de Sorsby e na doença de Best a neovascularização é mais frequente (constante por volta dos 50 anos na primeira e em 15% na segunda), e na doença de Stargardt é raríssima [19]. Nas formas com componente de RP, o edema macular cistoide e a catarata subcapsular posterior seguem a história natural da RP [28]. A evolução para buraco macular está descrita na distrofia viteliforme do adulto [2], e numa doente com c.828+3A>T surgiu retinosquise inferior [56].

3.11. Função visual, qualidade de vida e carga da doença

Num inquérito da Foundation Fighting Blindness de 2023 (117 respostas, 78% dos EUA, idade média 57,8 anos), os sintomas começaram em média aos 35,9 anos e o diagnóstico só foi estabelecido aos 44,2 anos; 79% tinham mais de um familiar afetado e 83% dos que conheciam a acuidade do melhor olho tinham 20/63 ou melhor [32]. Num estudo transversal com o questionário NEI VFQ-25 (22 doentes), a pontuação composta mediana foi de 76,9, e o domínio mais baixo foi o da saúde mental relacionada com a visão (59,4), seguido da condução e das atividades de longe (75,0 cada) [70]. Em Oxford, a acuidade média passou de 0,20 e 0,14 logMAR para 0,33 e 0,32 logMAR num seguimento médio de seis anos [61]. Em 12 doentes seguidos em média 4,7 anos, o raio da lesão na autofluorescência aumentou 0,14 mm por ano, e o volume macular total diminuiu 0,071 mm³ por ano [71]. Estes dados descrevem a história natural sem tratamento dirigido, com seguimentos curtos e amostras pequenas.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita surge sobretudo num adulto entre a terceira e a quinta década com baixa de acuidade central não corrigível, bilateral e em geral simétrica, escotoma central ou paracentral (dificuldade em reconhecer rostos e em ler) e discromatopsia proporcional à baixa de acuidade, sinais que o PNDS francês considera a favor de maculopatia hereditária [19]. Os achados do fundo que devem fazer considerar o PRPH2 são depósitos amarelados ou pigmentados ao nível do epitélio pigmentar com disposição em borboleta, reticular ou multifocal, uma lesão viteliforme subfoveal pequena num adulto, manchas tipo fundus flavimaculatus num adulto sem doença de Stargardt confirmada, e uma atrofia central bem demarcada do epitélio pigmentar e da coriocapilar entre os 30 e os 60 anos [5, 19, 62]. Uma história familiar de «degenerescência macular» em vários parentes de gerações sucessivas, sobretudo se alguns tiverem tido diagnósticos de DMI precoce, de Stargardt ou de RP, é um sinal de alerta: na família de Elhusseiny e colaboradores, os sete membros tinham sido referenciados com diagnósticos de distrofia retiniana, distrofia de bastonetes-cones, degenerescência macular e disfunção de bastonetes, e a doente índice tinha recebido os diagnósticos de histoplasmose ocular presumida e de Stargardt [56]. Na coorte norte-americana de Seddon, vários doentes foram inicialmente diagnosticados como atrofia geográfica da DMI, e tinham baixa suscetibilidade genética para a DMI e início mais jovem [54]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque a penetrância é incompleta e os portadores podem não saber que estão afetados [19].

4.2. Contextos por idade

Na infância e adolescência, o PRPH2 raramente é a causa; uma distrofia grave nos primeiros meses de vida, com nistagmo e ERG não detetável, numa família consanguínea, deve fazer incluir o PRPH2 nos painéis de LCA [8, 16]. Na RP autossómica dominante por PRPH2, a nictalopia pode surgir no início da adolescência e o ERG pode estar alterado antes de qualquer queixa [6]. Nos filhos assintomáticos de doentes, podem existir lesões foveais miniatura em idade escolar, como a forma em borboleta numa criança de sete anos filha de uma doente com LCA18 [1]. No adulto entre os 40 e os 60 anos, o PRPH2 torna-se a hipótese principal perante uma lesão viteliforme, e a análise do BEST1 é mais rentável quando o início é anterior aos 40 anos [67]. Depois dos 50 anos, a distinção em relação à DMI é o principal problema: a DMI é em geral mais assimétrica, atingindo um olho e depois o outro [19].

4.3. Sinais contra o diagnóstico e causas não genéticas a excluir

A fotofobia inaugural e marcada orienta para distrofia de cones; a redução do campo periférico ou a nictalopia orientam para distrofia mista, embora no PRPH2 ambas possam coexistir com maculopatia [19, 65]. Perante um caso isolado, o PNDS recomenda excluir causas medicamentosas (antipalúdicos de síntese, antirretrovirais), drogas (poppers), lasers lúdicos, diabetes, oclusões vasculares e doenças inflamatórias (toxoplasmose, coroidites multifocais, epiteliopatias em placas, doença da arranhadura do gato) [19]. Sinais extraoculares devem fazer procurar uma forma sindrómica: polidactilia, obesidade, défice intelectual e alterações renais (síndrome de Bardet-Biedl), regressão do desenvolvimento e epilepsia (lipofuscinose ceroide neuronal), ataxia e disartria (ataxia espinocerebelosa 7), surdez e diabetes de transmissão materna (MIDD) [19, 72].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

A metamorfopsia de novo, a baixa visual rápida ou a hemorragia ou exsudação macular num doente com distrofia em padrão conhecida sugerem neovascularização macular, que exige avaliação rápida com OCT e angiografia por OCT, porque o tratamento anti-VEGF precoce associa-se a bom resultado a longo prazo [19, 31, 69]. O PNDS assinala que as metamorfopsias são muito raras nas maculopatias genéticas na ausência de atrofia ou de complicações neovasculares e que, quando surgem, orientam para complicação neovascular [19].

4.5. Rastreio neonatal e populacional

Não existe rastreio neonatal nem rastreio populacional para as retinopatias por PRPH2, e não há tratamento que o justifique; o rastreio dirige-se aos familiares de doentes com variante identificada, com exame oftalmológico e, nos adultos que o desejem, teste genético em cascata [19, 28].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por consenso para a família PRPH2; o diagnóstico é clínico-molecular e assenta na identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica no contexto de um fenótipo compatível [19, 41]. O PNDS francês define os fenótipos maculares do gene como próprios de doentes sobretudo adultos, com transmissão autossómica dominante, e enumera os quatro quadros: pseudo-Stargardt, distrofias pseudoviteliformes do adulto com material de pequenas dimensões, distrofias em padrão com depósitos hiperautofluorescentes de disposição muito variável e atrofia areolar central dominante [19]. Para a RP, mantêm-se os critérios do consenso de 1983 citados pelo GeneReviews: disfunção de bastonetes (adaptação ao escuro ou ERG), perda progressiva da função dos fotorrecetores, perda de visão periférica e envolvimento bilateral simétrico [28]. A revisão sistemática de 2025 recomenda rever os critérios fenotípicos com as técnicas de imagem recentes e confirmar sempre o diagnóstico por teste genético [41]. A classificação fenotípica por autofluorescência da coorte de 2024 é útil na prática e na seleção para ensaios [4].

5.2. Avaliação clínica e funcional

O PNDS recomenda, na criança e no adulto, a medição da acuidade de longe e de perto, o campo visual, retinografias a cores, imagem multimodal com cortes de OCT maculares e temporais e estudo das fibras ganglionares, autofluorescência macular e de grande campo, ERG de campo total segundo as normas da International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) e, eventualmente, eletro-oculograma (EOG) se o ERG for normal numa doença de depósitos ou se houver suspeita tóxica [19]. A autofluorescência é indispensável e substituiu a angiografia fluoresceínica, que o PNDS considera não indicada nas distrofias hereditárias [19]. A Academia Americana de Oftalmologia (AAO), nas recomendações de 2022, inclui a história com medicação retinotóxica, o heredograma, a acuidade com protocolo ETDRS, a biomicroscopia, a pressão intraocular, o exame do fundo dilatado, a OCT de alta densidade como base de seguimento, a autofluorescência de comprimento de onda curto com iluminação reduzida, a imagem infravermelha, a perimetria cinética e estática, a microperimetria e, quando apropriado, o ERG de campo total, multifocal ou padrão, e recomenda usar as retinografias com parcimónia nas maculopatias por risco de fototoxicidade [30]. A AAO considera o ERG de campo total desnecessário na distrofia em padrão limitada à mácula, mas útil nos doentes jovens com doença macular, porque o atraso do tempo implícito da onda b dos cones é um sinal precoce de envolvimento difuso [30]. O PNDS considera-o indispensável em qualquer idade perante qualquer maculopatia, exceto no quadro típico de doença de Best [19]. Os dados das coortes dão razão à prudência: entre 29 doentes da coorte de 2024 com ERG de campo total normal, 21 tinham disfunção macular localizada no ERG padrão ou multifocal, e na PSPD 68% dos doentes tinham disfunção combinada de cones e bastonetes [4].

5.3. Eletrofisiologia e biomarcadores de imagem

Na coorte de 2024 (ERG em 100 doentes, idade mediana 52 anos), 29% não tinham disfunção generalizada, 16% tinham distrofia de cones, 17% de cones-bastonetes e 38% de bastonetes-cones; o ERG padrão era subnormal em 8 de 26 doentes com ERG de campo total normal e o ERG multifocal reduzido nos 16 em que foi feito; o EOG estava reduzido (razão de Arden inferior a 1,7) em 2 de 12 doentes sem disfunção generalizada [4]. Comparados com controlos do mesmo centro (25 doentes e 44 controlos), os doentes tinham amplitudes medianas reduzidas em todas as respostas (por exemplo, onda b DA 0,01 de 81 contra 162 µV; flicker de 30 Hz de 39 contra 81 µV) e atraso do tempo de pico do flicker de 30 Hz (30 contra 27 ms) e da onda b LA 3,0 (33 contra 30 ms) [4]. Num estudo caso-controlo de 133 doentes PRPH2, 155 ABCA4 e 52 controlos, no subgrupo com fenótipo tipo CACD o tempo de pico do flicker de 30 Hz e da onda b LA 3,0 distinguiram o PRPH2 do ABCA4 (área sob a curva 0,78 e 0,76; limiares de 27,8 e 31,7 ms com sensibilidades de 77% e 85%), e no subgrupo com manchas a amplitude da onda b DA 0,01 e da onda a DA 3 (área sob a curva 0,88; limiares de 85 e 109 µV com sensibilidades de 93% e 88%) [73]. Na OCT, a zona elipsoide espessada foi encontrada em 34 de 36 doentes de Oxford (espessura média de 44,3 e 42,7 µm) e foi proposta como biomarcador para distinguir o PRPH2 das fenocópias [61]; a razão entre as espessuras das bandas 2 e 4 da retina externa também distingue a doença por PRPH2 da doença por ABCA4 [32]. Na distrofia viteliforme do adulto, o EOG normal ou pouco reduzido contrasta com o EOG muito anormal da doença de Best, mas numa série francesa o EOG estava reduzido nos três doentes com variante PRPH2 e normal em 3 de 15 com variante BEST1, pelo que não é discriminante isoladamente [2, 67]. A angiografia por OCT é útil para detetar neovascularização, mesmo no fenótipo de atrofia coriorretiniana extensa [69]. Estes biomarcadores não substituem o teste genético.

5.4. Teste genético

O PNDS recomenda a sequenciação de um painel de genes de distrofias retinianas por sequenciação de nova geração (NGS) no ADN do doente e, sempre que possível, dos progenitores, com análise do número de cópias dos exões para detetar deleções e duplicações; os painéis incluem os principais genes das maculopatias, ABCA4, BEST1 e PRPH2 [19]. Em França, as maculopatias são pré-indicação do Plano França Medicina Genómica 2025, e a sequenciação do genoma, de preferência em trio, pode ser proposta em primeira linha [19]. O GeneReviews e a AAO consideram o painel multigénico a abordagem mais eficaz, com o exoma ou o genoma quando o fenótipo não orienta um painel, e o genoma capaz de detetar variantes não codificantes [28, 30]. As recomendações de 2012 da AAO mantêm-se: oferecer o teste quando os achados sugerem uma doença mendeliana com gene conhecido, usar laboratórios certificados, entregar ao doente uma cópia do relatório e evitar testes diretos ao consumidor [74]. Numa família com variante PRPH2 ou ROM1 em que a herança pareça não mendeliana, deve considerar-se a digenia e testar o outro gene [28].

5.5. Rendimento e limites dos testes

O PNDS refere um resultado positivo em mais de 62% das doenças de Stargardt, 70% das distrofias pseudoviteliformes e mais de um em cada dois doentes com maculopatia em geral, mas só 30% nas maculopatias autossómicas recessivas que não sejam Stargardt [19]. No Reino Unido, com bom fenótipo e história familiar, a probabilidade de diagnóstico genético nas distrofias retinianas era de cerca de 55% em 2012 [72], e na RP o rendimento dos painéis atinge cerca de 80% na forma autossómica dominante [75]. Estas taxas são proporções de doentes com variante identificada em séries de centros e não sensibilidades clínicas do teste para o PRPH2. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: a variante pode situar-se em regiões não exploradas dos genes do painel, em genes não incluídos ou em genes ainda desconhecidos [19]. Algumas variantes estruturais do PRPH2 só foram resolvidas por sequenciação de leitura longa, e as deleções exónicas exigem análise de CNV [4, 58]. A interpretação de variantes missense beneficia de coortes específicas do gene: no registo eyeGENE, a evidência de hotspot na ansa D2 e de enriquecimento em doentes alterou a classificação de 16,5% das variantes segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [55]. Uma variante num gene inesperado deve fazer reconsiderar o diagnóstico clínico, e as variantes novas podem exigir estudos funcionais [19].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000322.5), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade e a classificação ACMG/AMP [11, 19]. Como a mesma variante pode corresponder a fenótipos diferentes na mesma família, o relatório não permite prever o fenótipo, a idade de início nem a gravidade [9, 28]. Duas decisões dependem do resultado molecular e não da imagem: a distinção em relação ao ABCA4, com implicações terapêuticas (a vitamina A em dose elevada é desaconselhada na doença por ABCA4), e a demonstração de digenia [9, 28]. As variantes novas podem exigir estudos funcionais para serem classificadas como patogénicas, e o PNDS sublinha os limites do conhecimento sobre a distinção entre variantes raras não patogénicas e variantes patogénicas quando se discutem decisões reprodutivas; o estudo de segregação no heredograma, pedido desde a primeira consulta, contribui para essa classificação [19].

5.7. Algoritmo prático

Num adulto com maculopatia bilateral sugestiva, o primeiro passo é excluir causas tóxicas, inflamatórias e sindrómicas e documentar o fenótipo com acuidade, campo visual, autofluorescência de grande campo, OCT e ERG de campo total, padrão ou multifocal [19, 30]. O segundo passo é o painel de distrofias retinianas com análise de CNV, que inclua os genes das maculopatias e das distrofias de cones enumerados pelo PNDS (ABCA4, BEST1, PRPH2, ELOVL4, PROM1, TIMP3, EFEMP1, PRDM13, CRX, GUCA1A, GUCY2D, CERKL, CRB1, RPGR), os genes da distrofia viteliforme do adulto (IMPG1, IMPG2) e o ROM1, ou o genoma onde disponível [19, 23, 28]. Se for identificada uma variante PRPH2 patogénica, segue-se a consulta de genética com estudo de segregação e o exame dos familiares; se o resultado for negativo e a suspeita se mantiver, pode avançar-se para exoma ou genoma e, em casos selecionados, sequenciação de leitura longa [19, 58]. Perante uma lesão viteliforme, a idade de início orienta a ordem: BEST1 antes dos 40 anos, PRPH2 depois dos 40, e entre os 30 e os 40 anos PRPH2 se o BEST1 for negativo, quando não se usa painel [67].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante familiar, mas o fenótipo e a gravidade não se preveem pelo resultado molecular [28]. O PNDS considera estes pedidos possíveis de forma muito enquadrada, com numerosas restrições, dada a natureza da doença e os limites do conhecimento sobre variantes raras [19].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Doença de Stargardt

A doença de Stargardt é o diferencial mais importante, porque as manchas tipo fundus flavimaculatus não são patognomónicas e surgem também nas formas pseudo-Stargardt e nas mitocondriopatias [19]. No adulto, um quadro de Stargardt pode ser autossómico recessivo por ABCA4, com pequeno risco para a descendência, ou autossómico dominante por variante PRPH2 heterozigótica, com risco de 50% para cada filho, e só o teste genético os distingue com segurança [19]. A distinção tem consequência terapêutica, porque a suplementação com vitamina A é desaconselhada na doença por ABCA4 [9, 19], e prognóstica, porque a distrofia padrão multifocal por PRPH2 tem em geral melhor prognóstico visual [62]. A eletrofisiologia ajuda quando o teste não está disponível: no subgrupo com manchas, as amplitudes escotópicas mais baixas favoreceram o PRPH2, e no subgrupo tipo CACD os tempos de pico fotópicos mais longos [73].

6.3. Doença de Best e outras distrofias viteliformes

A lesão viteliforme do adulto por PRPH2 é em geral mais pequena e surge mais tarde do que a da doença de Best, e a idade de início de 40 anos é o critério mais útil para escolher o gene a estudar quando não se usa painel [19, 67]. O EOG, classicamente muito alterado na doença de Best e normal ou pouco reduzido na distrofia viteliforme do adulto, não é discriminante isoladamente [2, 67]. A distrofia viteliforme do adulto por PRPH2 integra também o diferencial das distrofias viteliformes.

6.4. Degenerescência macular da idade

Os doentes com CACD ou distrofia em padrão depois dos 50 anos são frequentemente diagnosticados como DMI, sobretudo quando a penetrância é reduzida e a história familiar parece negativa [20, 32, 54]. Favorecem o PRPH2 a simetria, a idade de início mais jovem, a história familiar de transmissão vertical, as lesões tipo drusa com autofluorescência intensa na margem da atrofia e a baixa suscetibilidade genética para DMI [20, 54]. A DMI tende a afetar um olho e depois o outro [19].

6.5. Retinose pigmentar e distrofias generalizadas

Nas famílias com RP dominante, o PRPH2 é responsável por 5–10% dos casos nas séries norte-americanas e britânicas e por 10,3% em França, a seguir ao RHO [28, 29, 75]. Um heredograma com transmissão vertical e afetados de ambos os sexos pode corresponder a RP ligada ao X com expressão em mulheres heterozigóticas, possibilidade que a transmissão de pai para filho exclui [28]. A coexistência na mesma família de maculopatia e RP generalizada é muito sugestiva de PRPH2 [29, 38].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e enquadramento das recomendações

Não existe tratamento farmacológico, génico ou celular aprovado para nenhuma das retinopatias por PRPH2, e em 2023 nenhuma empresa desenvolvia uma terapêutica específica para o gene [9, 19, 32]. A gestão tem quatro objetivos, enunciados pelo PNDS: tratar a malvisão, tratar as complicações, aplicar as recomendações gerais das maculopatias (não fumar, alimentação variada e equilibrada, proteção da luz e ausência de suplementação com vitamina A em caso de suspeita de doença de Stargardt) e garantir uma abordagem global do doente e da família [19]. A diretriz central é o PNDS «Maculopathies génétiques» da HAS (2021), elaborado pelo centro de referência MAOLYA e validado pelos coordenadores dos centros CARGO, REFERET e de Lille, que trata as maculopatias por PRPH2 em conjunto com as doenças de Stargardt e de Best [19]. Para as formas com RP, aplica-se a secção de gestão da visão geral do GeneReviews, que é parecer de peritos e não evidência de ensaios [9, 28]. A AAO publicou em 2022 recomendações sobre a avaliação clínica das degenerescências retinianas hereditárias e, em 2012, sobre o teste genético [30, 74]. A ClinGen não emitiu asserção de actionability para o PRPH2 em idade adulta nem pediátrica [9].

7.2. Neovascularização macular

A neovascularização macular é a principal complicação tratável das distrofias em padrão e da distrofia viteliforme do adulto [2, 31, 69]. O PNDS recomenda discutir injeções intravítreas de anti-VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) na fase ativa e considera-as não indicadas e ineficazes nas fases de fibrose [19]. A evidência específica provém de séries pequenas, sem ensaios controlados. Numa série multicêntrica retrospetiva de seis doentes com neovascularização unilateral, a acuidade mediana à entrada era de 0,2 logMAR (20/32) e a espessura central de 320 µm; após uma mediana de 6,2 anos e 5,5 injeções por doente, cinco olhos (83%) mantiveram 20/32 ou melhor, a espessura central diminuiu em mediana 69 µm sem adelgaçamento adicional em relação ao olho adelfo, e em quatro olhos (67%) a angiografia por OCT mostrou redes neovasculares sub-EPR persistentes após a resolução da exsudação [31]. Numa família suíça com p.(Tyr141Cys), a neovascularização subfoveal regrediu após quatro injeções de ranibizumab, com acuidade de 0,8 para 1,0 e restauração anatómica completa na OCT [1, 53]. Na família com c.828+3A>T, a doente índice teve resolução completa sem recidiva após duas injeções de bevacizumab em dois meses, uso fora de indicação de um fármaco sem autorização oftálmica [56].

Não há dose publicada específica para a neovascularização da doença por PRPH2; usa-se a do rótulo para a neovascularização coroideia, que na União Europeia abrange a neovascularização de qualquer causa e nos EUA não abrange esta etiologia, pelo que nos EUA o uso é fora de indicação e constitui uma extrapolação da neovascularização miópica e da DMI neovascular [77, 78]. O ranibizumab (Lucentis®, de autorização centralizada na UE e válida em Portugal, e aprovado nos EUA; registos ativos de ranibizumabe no Brasil, incluindo o biossimilar Amelivu®) administra-se por injeção intravítrea, por oftalmologista experiente, na dose de 0,5 mg (0,05 mL de solução de 10 mg/mL), com intervalo mínimo de quatro semanas entre doses no mesmo olho; na neovascularização coroideia o RCM europeu determina o tratamento individualmente, consoante a atividade da doença, e refere que alguns doentes precisam de uma única injeção nos primeiros 12 meses e outros de injeções mensais, e que na neovascularização miópica muitos doentes precisam de uma ou duas injeções no primeiro ano; a monitorização da atividade inclui exame clínico, testes funcionais e imagem (OCT ou angiografia) [77, 79]. O rótulo da FDA para a neovascularização miópica indica 0,5 mg mensalmente até três meses, com retratamento se necessário [78]. O aflibercept (Eylea®) tem, na DMI neovascular, a dose de 2 mg (0,05 mL de 40 mg/mL) de quatro em quatro semanas nos três primeiros meses e depois de oito em oito semanas [80]. As contraindicações do ranibizumab são a hipersensibilidade, a infeção ocular ou periocular ativa ou suspeita e a inflamação intraocular grave ativa; os efeitos adversos graves incluem endoftalmite, inflamação intraocular, descolamento regmatogéneo, rasgadura da retina e catarata traumática iatrogénica, o que exige técnica asséptica e vigilância na semana seguinte à injeção, e há aumentos transitórios da pressão intraocular nos 60 minutos após a injeção e aumentos sustentados, que obrigam a monitorizar a pressão e a perfusão do disco ótico [77]. A injeção de células de medula óssea feita a uma das doentes noutra instituição não produziu melhoria e não é uma terapêutica validada [56].

7.3. Edema macular cistoide

Nos doentes com fenótipo de RP, o edema macular cistoide pode responder a inibidores da anidrase carbónica sistémicos ou tópicos (acetazolamida oral ou dorzolamida tópica), com possibilidade de edema de rebound durante o uso continuado; o GeneReviews não indica doses [9, 28]. Na ausência de dose para esta indicação, as doses de referência são as dos rótulos para o glaucoma, usadas fora de indicação: acetazolamida oral 250 mg a 1 g por 24 horas, em doses divididas acima de 250 mg, sem efeito adicional acima de 1 g por dia; dorzolamida colírio a 2%, uma gota no olho afetado três vezes por dia [81, 82]. A acetazolamida é uma sulfonamida e está contraindicada na hipersensibilidade às sulfonamidas, na hiponatremia ou hipocaliemia, na doença renal ou hepática marcada, na insuficiência suprarrenal, na acidose hiperclorémica e na cirrose; foi teratogénica em várias espécies animais, e o uso prolongado em crianças causou atraso de crescimento atribuído à acidose crónica [81]. A dorzolamida está contraindicada na hipersensibilidade aos componentes e, na gravidez, não há estudos adequados [82]. No Brasil, a dorzolamida tem vários registos ativos (por exemplo, Andrum® e genéricos), e os registos de acetazolamida que constam dos dados abertos da ANVISA estão inativos [79]. A triamcinolona intravítrea teve benefício de curta duração e os anti-VEGF dados preliminares no edema da RP [28].

7.4. Catarata e cirurgia

Cerca de metade dos doentes com RP desenvolve catarata que acaba por exigir extração, com melhoria visual na maioria; os doentes com campo visual superior a 10 graus toleram bem cataratas ligeiras, e os que têm menos de 10 graus referem melhoria clara após a cirurgia [28]. Na presença de doença macular, a extração precoce pode não melhorar a qualidade da visão, sobretudo em doentes jovens que mantêm acomodação, e é difícil distinguir a contribuição da catarata e da maculopatia para a perda de acuidade [28]. Os doentes com RP têm maior risco de inflamação e de edema macular cistoide pós-operatórios, pelo que se deve evitar a manipulação desnecessária da íris e prolongar os anti-inflamatórios além do habitual [28].

7.5. Suplementos e dieta

Não há suplemento com benefício demonstrado nas maculopatias por PRPH2 [9, 19]. Na RP em geral, o palmitato de retinilo (vitamina A) na dose de 15 000 UI por dia foi associado a uma possível desaceleração da perda de amplitude do ERG, sem efeito na acuidade nem no campo visual; não está recomendado antes dos 18 anos, exige monitorização da vitamina A sérica, da função hepática e da densidade óssea, é teratogénico em dose elevada e está contraindicado na doença por ABCA4, porque aumenta a acumulação do bisretinoide A2E [28]. Como uma PSPD por PRPH2 não se distingue com segurança de uma doença de Stargardt sem teste genético, e como o PNDS proíbe a suplementação com vitamina A na suspeita de Stargardt, a vitamina A não deve ser iniciada antes do diagnóstico molecular; mesmo depois, a sua utilidade no fenótipo de RP por PRPH2 é extrapolada de estudos em RP de várias causas [9, 19, 28]. O ácido docosa-hexaenoico (DHA) não teve efeito no curso da doença em doentes que já tomavam vitamina A (1200 mg por dia) nem em homens com RP ligada ao X (400 mg por dia), e a luteína (20 mg por dia) aumentou o pigmento macular em cerca de metade dos doentes sem alterar a visão central, com perda mais lenta do campo médio-periférico num ensaio de quatro anos em associação à vitamina A [28]. O PNDS recomenda uma alimentação variada e equilibrada, rica em frutos, legumes e antioxidantes, peixe três vezes por semana, atividade física regular de cerca de uma hora por dia e abstenção tabágica [19].

7.6. Proteção luminosa

O PNDS recomenda proteção da luz (lentes filtrantes e chapéu) em todas as maculopatias e torna-a obrigatória na doença de Stargardt por ABCA4 [19]. O GeneReviews recomenda óculos com bloqueio UV-A e UV-B e evitar luz intensa em todos os doentes com RP, com base em modelos animais (sobretudo de variantes da rodopsina), e refere que os filtros que bloqueiam 97–99% da energia abaixo de 550 nm melhoram o conforto, o encandeamento e a adaptação [28]. A AAO aconselha usar retinografias com parcimónia nas maculopatias por risco de fototoxicidade e preferir comprimentos de onda longos ou infravermelhos quando possível [30].

7.7. Reabilitação visual, escola, trabalho e condução

A reabilitação de baixa visão deve ser precoce e conduzida por equipas especializadas (ortoptista de baixa visão, ótico especializado, ergoterapeuta, instrutor de locomoção), com a melhor correção ótica possível, auxiliares óticos (lupas, telescópios, óculos de aumento), não óticos (livros de caracteres grandes, relógios falantes) e eletrónicos (sistemas de leitura, minicâmaras montadas nos óculos, software de reconhecimento de voz ou de caracteres), e com ensino do uso do campo excêntrico [19]. O Braille e o encaminhamento para instituições especializadas raramente são necessários nas maculopatias, e o cão-guia pode ser útil nas perdas visuais graves [19]. Nas formas com RP e campo constrito, as lanternas de grande angular e os dispositivos que reduzem o campo visível ou ampliam imagens em tempo real são opções descritas, e as próteses retinianas foram usadas na doença terminal com perceção luminosa ou pior [28]. As crianças com maculopatia frequentam o ensino regular com adaptações (lugar em frente ao quadro, iluminação adaptada, computador e tablet com ampliação, suportes digitais, tempo adicional em provas) [19]. No adulto, o PNDS refere que em França a condução deixa de ser autorizada com acuidade inferior a 5/10 ou escotoma central, e recomenda a avaliação regular da aptidão para a condução e para o posto de trabalho, com intervenção do médico do trabalho e da assistente social; os critérios legais de condução são nacionais e devem ser verificados em cada país [19]. A AAO inclui na avaliação a preparação para a deficiência visual progressiva, as adaptações laborais e o apoio emocional [30].

7.8. Apoio psicológico

O PNDS recomenda avaliar regularmente o risco depressivo, sobretudo na fase de perda de acuidade, e propor apoio psicológico ao doente e à família; quando a acuidade estabiliza, o doente aprende a usar a retina não atingida [19]. A AAO recomenda vigiar o humor e a depressão associados à perda visual progressiva [30]. A saúde mental relacionada com a visão foi o domínio com pior pontuação no NEI VFQ-25 dos doentes com PRPH2 [70].

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se o tabaco [19, 28], a vitamina E em dose elevada (por exemplo, 400 UI por dia), que pode afetar negativamente o curso da RP [28], a vitamina A até excluir a doença por ABCA4 [19], a exposição luminosa intensa sem proteção [19, 28] e os fármacos retinotóxicos, como os derivados da quinina, apontados pelo PNDS para a doença de Stargardt [19]. A privação prolongada de luz não altera a progressão da RP [28]. A contraindicação de desportos violentos e de combate é formulada pelo PNDS para a doença de Stargardt, pelo risco de hemorragias retinianas [19].

7.10. Gravidez e lactação

Entre 5% e 10% das mulheres com RP referem diminuição da visão durante a gravidez, muitas vezes sem recuperação após o parto, sem dados objetivos que o confirmem; a gravidez aumenta o risco de coriorretinopatia serosa central e altera a refração [28]. A vitamina A em dose elevada é teratogénica e deve ser discutida com as mulheres em idade fértil [28]. Com o ranibizumab, as mulheres em idade fértil devem usar contraceção eficaz, o fármaco não deve ser usado na gravidez salvo se o benefício esperado superar o risco, recomenda-se esperar pelo menos três meses após a última dose antes de conceber e a amamentação não é recomendada [77]. A acetazolamida foi teratogénica em animais e só deve ser usada na gravidez se o benefício justificar o risco [81].

7.11. Transição para os cuidados de adultos

Nas raras formas de início na infância, o PNDS recomenda organizar, no fim da adolescência, a transição para os serviços de adultos de modo a evitar a interrupção do seguimento, e antecipar na orientação escolar as necessidades do futuro adulto com deficiência visual [19].

7.12. Terapias génicas e moleculares em investigação

As estratégias dirigidas ao gene dividem-se segundo o mecanismo da variante [32]. Para as variantes de perda de função e haploinsuficiência, a estratégia é o aumento génico (gene augmentation), que consiste em fornecer uma cópia normal do PRPH2 aos fotorrecetores por vetor viral ou não viral; o gene tem cerca de 1,1 kb e cabe facilmente num vetor de vírus adeno-associado (AAV), administrado por injeção sub-retiniana nos estudos murinos [32]. Os resultados pré-clínicos são a prova de conceito e, ao mesmo tempo, mostram os limites: no ratinho rds, a injeção sub-retiniana de AAV recombinante com Prph2 gerou segmentos externos com novos discos contendo periferina-2 e rodopsina e corrigiu parcialmente o eletrorretinograma, mas o benefício dependeu da idade ao tratamento e não reduziu a perda de fotorrecetores [10]. Como os fotorrecetores são sensíveis à quantidade de proteína, a resposta é dependente da dose, e mesmo 80% do nível normal não resgatou toda a degenerescência; os autores dos estudos murinos concluíram que o sucesso em doentes poderá depender de intervenção precoce e de um controlo preciso da expressão do transgene [10, 32]. Foram desenvolvidos vetores não virais (vetores de ADN e nanopartículas de ADN) para injeção intravítrea, com nanoesferas de ácido hialurónico e co-injeção de sulfotirosina para atravessar a membrana limitante interna, testados em animais com toxicidade mínima [32]. Para as variantes de ganho de função ou dominantes negativas, como a p.(Arg172Trp), o aumento génico isolado não basta: propõe-se uma estratégia em dois passos, «silenciar e substituir» (knockdown and replace), que elimina o alelo mutante e reintroduz uma cópia normal, até agora teórica [32]. Os oligonucleótidos antissentido (ASO) alelo-específicos mediados pela ribonuclease H conseguiram degradar o ARN mutante p.(Arg142Trp) sem afetar o alelo normal, em dados não publicados apresentados numa reunião de peritos [32]. A redução da rodopsina é uma estratégia independente da variante: nos ratinhos knock-in p.(Lys154del) e p.(Tyr141Cys), a diminuição da rodopsina melhorou a função dos fotorrecetores, reduziu as anomalias dos discos e a gliose, e um ASO intravítreo contra a rodopsina melhorou a função e a ultraestrutura dos discos [83]. A edição de bases por prime editing permitiu instalar e corrigir a variante c.828+1G>A em células estaminais pluripotentes induzidas humanas, restaurando o transcrito canónico, sem mutações fora do alvo detetáveis nem alterações do cariótipo [45]. Todas estas abordagens são pré-clínicas, com exceção de um ensaio de fase 1/2 com um ASO personalizado (nL-PRPH2-001) num único participante heterozigótico para p.(Gly208Asp), iniciado em 28 de agosto de 2025, aberto e sem grupo de controlo, com desfechos primários de segurança e tolerabilidade aos 24 meses e sem resultados publicados [84]. Os riscos destas terapias incluem os da via de administração intraocular, que no caso das injeções intravítreas compreendem endoftalmite, inflamação intraocular, descolamento da retina e aumento da pressão intraocular [77], e os de uma dose de proteína insuficiente ou desregulada, a que os fotorrecetores são sensíveis [32].

7.13. Terapias independentes do gene

A optogenética confere sensibilidade à luz a células da retina interna que sobrevivem à perda dos fotorrecetores e pode, em princípio, servir doentes em fase terminal independentemente do gene [32]. O sonpiretigene isteparvovec (MCO-010, Mogenry®) é um AAV2 que codifica uma opsina de múltiplas características, administrado por uma única injeção intravítrea dirigida às células bipolares [32, 85]. Segundo notícias de setembro de 2026 de duas publicações especializadas independentes, a FDA aceitou o pedido de autorização de produto biológico (BLA) para a RP com perda visual grave, com data-alvo de decisão no primeiro semestre de 2027, com base num estudo de fase 1/2a e no ensaio RESTORE, de fase 2b/3, aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por injeção simulada, que segundo o promotor cumpriu os desfechos primário e secundários-chave com melhoria da acuidade às 52 e 76 semanas e sem eventos adversos graves relacionados com o tratamento; os valores numéricos não foram divulgados nas fontes consultadas [85, 86]. Trata-se de um pedido aceite, não de uma autorização; o medicamento tem as designações de fast track e de medicamento órfão da FDA, e no Japão foi aceite um pedido com revisão prioritária para uma indicação mais ampla de distrofias retinianas hereditárias [86]. Se for aprovado com uma indicação independente do gene, poderá aplicar-se à RP terminal por PRPH2, mas não à maioria dos doentes, que têm maculopatia com visão periférica preservada. Outras abordagens estão em fases anteriores: os análogos de cGMP inibidores da proteína cinase G protegeram fotorrecetores em vários modelos murinos (pré-clínico); o fator de viabilidade dos cones derivado dos bastonetes (RdCVF) está em ensaio em doentes com variantes RHO e PDE6, sem inclusão de doentes PRPH2; e uma terapia génica com o canal de potássio GIRK para cones dormentes estava planeada [32]. Nenhuma terapia celular foi testada em doentes com RP, e as injeções de células da medula óssea não têm eficácia demonstrada [28, 56]. O voretigene neparvovec (Luxturna®) é restrito à distrofia por variantes bialélicas do RPE65 e não se aplica [14, 30].

7.14. Tabela regulamentar

7.15. Ensaios e estudos clínicos

Não existe nenhum ensaio controlado de eficácia com resultados publicados em doentes com PRPH2. Os resultados do RESTORE provêm de comunicados e de notícias, sem publicação revista por pares nas fontes consultadas, e incluem doentes com RP de várias causas, pelo que não podem ser transpostos para os doentes PRPH2 sem análise por subgrupo. Os estudos de história natural mostraram que a acuidade e a sensibilidade microperimétrica são desfechos pouco fiáveis em ensaios de um a dois anos, que a expansão das lesões na autofluorescência é lenta e que o volume macular total poderá ser um desfecho estrutural mais sensível; uma variação de 15 ou mais letras de acuidade é um dos poucos desfechos aceites pela FDA para doenças da retina [32, 71]. A ausência de modelos de grande animal, a variabilidade fenotípica e a falta de estudos de história natural com muitos participantes são os principais obstáculos identificados, e a Foundation Fighting Blindness e a Nixon Visions Foundation criaram em 2024 um programa de financiamento específico para o PRPH2 [32].

7.16. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e novembro de 2026 registaram-se: o início, em agosto de 2025, do primeiro ensaio de uma terapêutica molecular dirigida a uma variante PRPH2 (ASO personalizado, n=1, sem resultados) [84]; a aceitação pela FDA do BLA do MCO-010 para RP avançada independentemente do gene (pedido aceite, não autorização) [85, 86]; a publicação de estudos pré-clínicos de edição de bases (c.828+1G>A em células pluripotentes) [45]; a descrição de duplicações do exão 2 resolvidas por sequenciação de leitura longa [58]; a identificação de biomarcadores eletrofisiológicos que distinguem PRPH2 de ABCA4 [73]; os primeiros dados prospetivos de história natural da p.(Gly208Asp) [50]; uma variante fundadora nas Ilhas Cook [59]; e o primeiro estudo de resultados reportados pelos doentes com o NEI VFQ-25 [70]. Uma pesquisa sem resultados de outros ensaios não demonstra a sua inexistência.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Consulta de genética e anúncio do diagnóstico

O PNDS recomenda uma consulta dedicada ao anúncio do diagnóstico, com explicação da doença, da sua evolução e das terapias possíveis ou da sua ausência, apresentação da equipa e das associações de doentes, e uma consulta de genética tão precoce quanto possível para estabelecer o modo de transmissão e o risco de recorrência para o casal e para a fratria [19]. A AAO considera o teste genético e o aconselhamento componentes essenciais da gestão e recomenda informar sobre o padrão de herança e as implicações para os familiares [30]. O teste exige consentimento escrito [19].

8.2. Riscos de recorrência na herança autossómica dominante

Cada filho de um portador de uma variante PRPH2 heterozigótica tem 50% de probabilidade de a herdar, em cada gravidez [19, 28]. A presença da variante não significa que a doença se vá manifestar, nem com que fenótipo ou gravidade: o PNDS refere expressamente portadores saudáveis e variação de penetrância, e o fenótipo de um familiar pode diferir do do probando, da distrofia viteliforme de melhor prognóstico à RP [19]. As proporções de não penetrância observadas (cerca de 6% na coorte internacional, até 21% com p.(Arg142Trp) até aos 64 anos) devem ser apresentadas como dados de coortes e não como probabilidades individuais [4, 20]. Os progenitores de um probando são em geral afetados ou portadores; uma variante de novo é possível, e se a variante não for encontrada no sangue de nenhum progenitor, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população, embora inferior a 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [28]. Os casos isolados não são necessariamente recessivos: podem resultar de uma variante de novo, de penetrância reduzida nas gerações anteriores ou de uma história familiar incompleta, e o exame dos progenitores pode revelar alterações assintomáticas [19, 28]. No inquérito norte-americano, 79% dos doentes tinham mais de um familiar afetado [32].

8.3. Herança digénica e recessiva

Na RP digénica, o doente é heterozigótico para PRPH2 p.(Leu185Pro) e para uma variante ROM1; cada filho tem 25% de probabilidade de herdar as duas variantes, se os genes segregarem independentemente, e 50% de herdar apenas uma, situação em que o portador não desenvolve RP, embora os heterozigóticos para p.(Leu185Pro) possam ter distrofia em padrão macular [1, 13, 28, 54]. Nas formas recessivas, os progenitores são portadores heterozigóticos, que podem ter distrofia em padrão macular assintomática, e o risco para cada irmão é de 25% de ser afetado [16, 28]. Numa família com uma variante PRPH2 ou ROM1 e herança aparentemente não mendeliana, deve estudar-se o outro gene [28].

8.4. Teste em cascata, teste preditivo e menores

O teste dos familiares adultos exige a identificação prévia da variante no probando e deve ser acompanhado do exame oftalmológico, porque os portadores podem ter alterações subclínicas na autofluorescência, na OCT ou no ERG padrão [5, 19]. Na avaliação do risco, a idade de início na família é relevante: um exame normal aos 20 anos tranquiliza mais quando a doença familiar começa na infância do que quando é do adulto [75]. O PNDS determina que um menor só pode ser testado com o acordo dos pais e se tiver sinais clínicos, pelo que, numa doença dominante, um menor não afetado não é testado, e recomenda discutir com os pais o impacto psicológico do exame sistemático dos irmãos [19]. As recomendações da AAO de 2012 também desencorajam o teste de menores assintomáticos para doenças sem tratamento [74].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis depois de identificada a variante familiar [28]. O PNDS considera estes pedidos de forma muito enquadrada e com numerosas restrições, dados a gravidade variável, a penetrância incompleta e os limites do conhecimento sobre variantes raras [19]. A gravidade e a idade de início não se preveem pelo resultado molecular, e as perspetivas sobre o uso destes testes podem diferir entre profissionais e famílias [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência relativa nas coortes de distrofias retinianas

Não há uma prevalência populacional medida das retinopatias por PRPH2; os dados disponíveis são proporções em coortes de doentes com distrofias retinianas [9]. O PRPH2 representou 5,2% dos diagnósticos no Reino Unido (quarta causa mais frequente), 4,6% das famílias numa coorte britânica, 3,4% dos doentes no Japão, 3% nos EUA e Canadá e cerca de 4% das famílias com distrofia retiniana não sindrómica em Espanha (coorte de 5124 famílias) [4, 17]. Entre as distrofias em padrão, a revisão sistemática atribui ao PRPH2 cerca de 25% dos casos [41]. Na RP autossómica dominante, o PRPH2 explicou 5–10% dos casos nas séries norte-americanas e britânicas e 10,3% em 310 famílias francesas, o que o tornou o segundo gene mais frequente a seguir ao RHO nessa série; em 300 doentes britânicos com distrofias maculares dominantes, a proporção foi de 7,3% [10, 28, 29, 75]. Na distrofia viteliforme do adulto, as proporções foram de 18% na Alemanha e de 10,5% em França [2, 67]. A partir da proporção de 3% a 5% das variantes patogénicas em grandes coortes, os autores de um relatório de peritos estimaram 6000 a 22 000 pessoas afetadas nos EUA e até 200 000 no mundo, uma extrapolação e não uma medição [32]. Cerca de 1000 famílias com retinopatia por PRPH2 tinham sido descritas no mundo até 2023, segundo a coorte espanhola [17].

9.2. Prevalência das entidades clínicas

As prevalências do Orphanet referem-se às entidades clínicas de todas as causas genéticas e não podem ser atribuídas ao PRPH2 nem somadas sem dupla contagem [9]. A RP tem uma prevalência pontual validada de 26,7/100 000 no mundo, 30,0/100 000 na Europa, 21,0/100 000 nos EUA, 25,4/100 000 na Dinamarca, 22,5/100 000 na Noruega e 20,5/100 000 no Reino Unido [24]. A CACD tem uma estimativa de 3,33/100 000 em França, não validada, e de 1–9/100 000 na Europa, com contribuição também dos genes GUCA1A e GUCY2D [12]. A distrofia em borboleta tem prevalência inferior a 1/1 000 000, com 33 casos publicados, a retinite punctata albescens 0,125/100 000 no mundo e 0,175/100 000 na Europa, e as prevalências da distrofia foveomacular viteliforme do adulto e da distrofia padrão multifocal são desconhecidas [3, 22, 23, 25]. O PNDS estima que as maculopatias genéticas representam cerca de 15% das distrofias retinianas num centro de referência e coloca as maculopatias por PRPH2 em terceiro lugar, depois das doenças de Stargardt (1/10 000) e de Best (1/10 000 a 1/20 000) [19].

9.3. Populações com variantes fundadoras

Os Países Baixos (p.(Arg142Trp), sudeste do país), o Reino Unido (p.(Arg172Trp)), os EUA (c.828+3A>T, 17,4% das famílias no eyeGENE; p.(Tyr141Cys) em três famílias), a Espanha (p.(Leu41Pro) no País Basco e p.(Pro221_Cys222del)), a Suíça (p.(Arg172Trp) na família de Zermatt), o Japão (p.(Arg142Trp), p.(Arg172Trp), p.(Val200Glu)), a China (p.(Gly305AlafsTer19)) e as Ilhas Cook têm variantes recorrentes ou fundadoras documentadas [5, 17, 20, 48, 52, 55, 59]. A coorte espanhola sublinhou a relevância destes dados para a diáspora espanhola na América Latina [17].

9.4. Portugal e Brasil

Doentes do registo português de distrofias retinianas hereditárias (IRD-PT, Coimbra) integram a coorte internacional de 241 doentes, sem dados separados por país [4]. A série do Serviço de Oftalmologia da Unidade Local de Saúde de Coimbra, publicada em 2026 no formato de imagem com legenda, reúne 24 imagens de autofluorescência de grande campo (Optomap, autofluorescência verde) de portadores de variantes PRPH2, sem indicação do número de doentes, das idades ou da acuidade [46]. Os fenótipos representados são a RP, a CACD, a distrofia padrão multifocal que simula o fundus flavimaculatus, a distrofia em borboleta e a distrofia viteliforme do adulto, além de um portador sem doença. As variantes anotadas (transcrito NM_000322.5) são a c.623G>A p.(Gly208Asp), a mais representada (seis imagens), as c.515G>C p.(Arg172Pro), c.594C>A p.(Ser198Arg) e c.695C>T p.(Ala232Val) (três imagens cada), as c.424C>T p.(Arg142Trp), c.568A>G p.(Lys190Glu), c.112G>A p.(Gly38Arg) e c.602_615del p.(Asp201GlyfsTer12) (uma imagem cada), a c.73_74del (duas imagens), um intervalo genómico chr6:42689492-42690072 (três imagens) e a c.622G>T p.(Gly208Cys) em homozigotia [11, 46]. A figura escreve a c.73_74del como p.(Trp25Valfs*18), enquanto o VariantValidator, sobre o NM_000322.5, devolve p.(Trp25ValfsTer19). O intervalo genómico é apresentado sem montagem nem tipo de alteração; só nas coordenadas GRCh37 cai no PRPH2, onde corresponde a 581 pb contidos no exão 1. A herança foi predominantemente autossómica dominante, com um único caso recessivo [46]. A série não permite calcular frequências nem penetrância, mas mostra em Portugal a variante neerlandesa p.(Arg142Trp), a recorrência da p.(Gly208Asp), também frequente em Espanha, e alterações estruturais detetáveis apenas com análise de CNV. Nas fontes consultadas não há dados epidemiológicos brasileiros sobre o PRPH2; uma família espanhola com c.582-1G>A foi descrita numa revista brasileira de oftalmologia [57]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de dados publicados.

9.5. Populações especiais

Os doentes idosos com CACD ou distrofia em padrão e penetrância reduzida podem ser confundidos com DMI, o que tem consequências para o aconselhamento dos descendentes [20, 54]. Nos doentes com variantes em dois genes (por exemplo, PRPH2 e IMPG2) ou em homozigotia, o fenótipo e os riscos de recorrência têm de ser avaliados caso a caso [17]. Nas mulheres grávidas com RP, a vigilância da visão e da refração deve ter em conta as alterações da gravidez [28].

9.6. Rede europeia, centros de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-EYE (doenças oculares raras) [33]. Em França, a filière SENSGENE integra os centros de referência REFERET (Quinze-Vingts, Paris), MAOLYA (Montpellier), CARGO (Estrasburgo) e OPHTARA (Necker, Paris), e o PNDS lista associações de doentes como a Retina France, a Fédération des Aveugles de France, a Fondation Stargardt e a Association Valentin Haüy [19]. O Oxford Desk Reference indica, no Reino Unido, o Royal National Institute for the Blind (RNIB), a Macular Society, a RP Fighting Blindness UK e a Fight for Sight [72]. A Retina International reúne as associações nacionais de doentes com distrofias retinianas, e a Foundation Fighting Blindness, nos EUA, mantém o registo My Retina Tracker e promoveu em 2023 um workshop específico sobre o PRPH2 [32, 90, 91].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Uma família do Arkansas com a variante c.828+3A>T

Elhusseiny e colaboradores descreveram sete membros de uma família caucasiana do Arkansas (EUA), cinco dos quais com a variante de splicing NM_000322.5:c.828+3A>T confirmada, seguidos no Jones Eye Institute [56]. A doente índice, uma mulher de 49 anos, apresentou-se em 2013 com escotomas em ambos os olhos que aumentavam há cerca de 20 anos; tinha recebido de um médico o diagnóstico de histoplasmose ocular presumida e de outro o de doença de Stargardt, e vários familiares tinham o diagnóstico de degenerescência macular [56]. A acuidade era de 20/25 em cada olho; o fundo mostrava lesões pisciformes difusas no polo posterior com autofluorescência salpicada, a OCT um espessamento uniforme do epitélio pigmentar com áreas focais de perda, e o ERG de campo total amplitudes reduzidas dos bastonetes com tempos implícitos normais e respostas de cones normais; o painel de Stargardt e distrofias maculares identificou a variante PRPH2 [56]. O heredograma e as imagens da doente índice estão disponíveis em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11604250/figure/FIG1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11604250/figure/FIG2/ [56].

10.2. Evolução e complicações

Em 2014, a doente desenvolveu neovascularização submacular no olho esquerdo, confirmada por angiografia fluoresceínica, tratada com duas injeções intravítreas de bevacizumab em dois meses, com resolução completa e sem recidiva [56]. Em 2016 recebeu, noutra instituição, injeções intravítreas de células derivadas da medula óssea em ambos os olhos, sem melhoria visual [56]. Ao longo de nove anos, a acuidade desceu de 20/25 para 20/200 em cada olho, as lesões pisciformes estenderam-se do polo posterior à periferia e a OCT mostrou atrofia focal progressiva do epitélio pigmentar com perda gradual das camadas externas da retina [56].

10.3. Variabilidade na família

O irmão de 53 anos tinha 20/25 e lesões amarelas sub-retinianas maculares hiperautofluorescentes que aumentaram num ano. Uma prima de 58 anos tinha atrofia do epitélio pigmentar em placas no polo posterior e ao longo das arcadas, depósitos periféricos, ERG compatível com disfunção de bastonetes-cones que piorou ao longo de seis anos, acuidade estável e uma retinosquise inferior; as imagens estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11604250/figure/FIG4/ [56]. A mãe, de 71 anos, referenciada por degenerescência macular bilateral, tinha 20/25 num olho e contar dedos a 3 pés no outro, lesões pisciformes pigmentadas periféricas e atrofia foveal, e também desenvolveu neovascularização; um tio de 79 anos e um primo de 75 anos tinham atrofia coriorretiniana extensa com acuidade de 20/200 a movimentos de mão; outra prima, com diagnóstico de DMI aos 40 anos, tinha distrofia em padrão bilateral e acuidade de 20/50 e 20/40 após cinco anos [56]. Os membros da família tinham sido referenciados com diagnósticos de distrofia retiniana, distrofia de bastonetes-cones, degenerescência macular e disfunção de bastonetes [56].

10.4. Lições do caso

O caso reúne os traços centrais da família PRPH2: herança dominante com quadros clínicos diferentes na mesma família, que vão da distrofia em padrão macular à atrofia generalizada; diagnósticos errados de Stargardt e de DMI antes do teste genético; complicação neovascular tratável; e progressão lenta ao longo de décadas [4, 56]. A conduta perante a neovascularização (anti-VEGF na fase ativa) é coerente com o PNDS, mas o bevacizumab foi usado fora de indicação, e as injeções de células da medula óssea não têm eficácia demonstrada nem fazem parte das recomendações [19, 56]. Os autores não estudaram modificadores genéticos, por limitação financeira, e os aparelhos de imagem mudaram durante o seguimento [56].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico visual depende do fenótipo e, em parte, da variante, mas é muito variável dentro das famílias [4, 19]. Na coorte internacional, a acuidade manteve-se em média estável até à quinta década e declinou depois, com declínio relacionado com a idade a partir da sexta década nos grupos CACD, PSPD e RP [4]. A distrofia viteliforme do adulto e as distrofias em borboleta têm o melhor prognóstico, e a maioria dos doentes com distrofia viteliforme conserva visão de leitura [2, 4, 19]. Na CACD, a perda visual incapacitante surge habitualmente quando a atrofia atinge a fóvea, na sétima década com p.(Arg142Trp) e mais cedo com p.(Arg172Trp), variante com a qual a maioria dos doentes tem acuidade inferior a 6/60 depois dos 60 anos [5, 49]. A distrofia padrão multifocal por PRPH2 tem, em geral, melhor prognóstico visual do que a doença de Stargardt [62]. A RP por PRPH2 é, nas séries francesas, de gravidade moderada, com 78% dos olhos com acuidade entre 1,0 e 0,5 [29]. A neovascularização tratada a tempo associa-se a manutenção da acuidade a longo prazo [31]. Sendo doenças estritamente oculares, sem manifestações sistémicas, afetam sobretudo a autonomia, a condução, o trabalho e a saúde mental [19, 70].

11.2. Vigilância

O PNDS recomenda um exame oftalmológico anual pelo oftalmologista assistente e uma consulta no centro de referência ou de competência a pedido ou a cada dois a três anos, com intervalos mais curtos se houver baixa de acuidade ou novas queixas e mais longos se a acuidade estabilizar [19]. A AAO propõe reavaliações a cada um a dois anos, e o GeneReviews, na RP, perimetria e exame do fundo dilatado anuais, mais frequentes em caso de complicações ativas como o edema macular cistoide [28, 30].

11.3. Seguimento dos familiares portadores

Os portadores assintomáticos adultos devem ter um exame oftalmológico de base com autofluorescência e OCT, porque podem existir alterações sem queixas, e ser informados de que a metamorfopsia ou a baixa súbita de visão exigem observação rápida [4, 5, 19]. Os filhos menores de doentes não são testados geneticamente sem sinais clínicos, mas o exame oftalmológico pode ser feito e discutido com os pais [19].

12. Resumo e Considerações Finais

O PRPH2 codifica a periferina-2, uma tetraspanina dos bordos dos discos dos segmentos externos de bastonetes e cones, e é uma das causas mais frequentes de distrofia retiniana hereditária, com 3% a 5% dos diagnósticos nas grandes coortes. As suas variantes, quase sempre heterozigóticas, causam um espetro contínuo de doenças: distrofia padrão pseudo-Stargardt, atrofia areolar central da coroide, distrofias em borboleta e viteliforme do adulto, retinite pigmentar 7, retinite punctata albescens, distrofias de cones e de cones-bastonetes, e, em homozigotia, formas de início precoce. A doença começa em geral entre a terceira e a quinta década, a penetrância é incompleta e a mesma variante pode produzir fenótipos diferentes na mesma família, pelo que o probando não permite prever a doença dos familiares. Apenas algumas correlações são consistentes: a atrofia areolar central associa-se a variantes missense específicas da ansa D2, as variantes truncantes tendem a produzir distrofias em padrão e não produzem atrofia areolar, e a p.(Arg172Trp) tem pior prognóstico do que a p.(Arg142Trp). O diagnóstico assenta na imagem multimodal (autofluorescência e OCT), no ERG de campo total, padrão e multifocal e no painel de genes com análise de variação do número de cópias, que distingue a doença por PRPH2 da doença de Stargardt por ABCA4, da doença de Best e da DMI, diagnósticos com que é confundida com frequência e dos quais diverge na herança, no prognóstico e na conduta. Não há tratamento dirigido: a gestão inclui a deteção e o tratamento precoce da neovascularização com anti-VEGF intravítreo, a abstenção da vitamina A até excluir o ABCA4, a proteção luminosa, a cessação tabágica, a reabilitação de baixa visão, o apoio psicológico e o seguimento anual. O aconselhamento genético deve transmitir o risco de 50% para cada filho e, ao mesmo tempo, a incerteza sobre a expressão da doença, e o teste preditivo de menores assintomáticos não é recomendado. As terapias génicas e moleculares (aumento génico, silenciamento e substituição, oligonucleótidos antissentido alelo-específicos, redução da rodopsina e edição de bases) estão em fase pré-clínica ou, num único caso, num ensaio com um participante; a optogenética independente do gene aguarda decisão regulamentar para a RP avançada e não se aplica à maioria dos doentes com maculopatia.

13. Referências Bibliográficas

1. OMIM. #169150 Macular dystrophy, patterned, 1; MDPT1. Disponível em: https://www.omim.org/entry/169150
2. OMIM. #608161 Macular dystrophy, vitelliform, 3; VMD3. Disponível em: https://www.omim.org/entry/608161
3. Orphanet. Multifocal pattern dystrophy simulating fundus flavimaculatus (ORPHA:99003). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99003
4. Heath Jeffery RC, Thompson JA, Lo J, Chelva ES, Armstrong S, Pulido JS, et al. Retinal dystrophies associated with peripherin-2: genetic spectrum and novel clinical observations in 241 patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(5):22. doi:10.1167/iovs.65.5.22
5. OMIM. #613105 Choroidal dystrophy, central areolar 2; CACD2. Disponível em: https://www.omim.org/entry/613105
6. OMIM. #608133 Retinitis pigmentosa 7; RP7 (inclui RP7 digénica e LCA18). Disponível em: https://www.omim.org/entry/608133
7. OMIM. #136880 Fundus albipunctatus (inclui retinitis punctata albescens). Disponível em: https://www.omim.org/entry/136880
8. Kumaran N, Pennesi ME, Yang P, Trzupek KM, Michaelides M. Nonsyndromic Leber Congenital Amaurosis / Early-Onset Severe Retinal Dystrophy Overview. 2018 Oct 4 [revisto 2023 Mar 23; atualizado 2025 Dec 4]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531510/
9. GeneGuidance. PRPH2 — Peripherin 2 (ficha de gene). Base GeneGuidance local, extração de 2026-09-26.
10. OMIM. *179605 Peripherin 2; PRPH2. Baltimore: Johns Hopkins University; última edição consultada 2026-11-06. Disponível em: https://www.omim.org/entry/179605
11. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348
12. Orphanet. Central areolar choroidal dystrophy (ORPHA:75377). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/75377
13. Kajiwara K, Berson EL, Dryja TP. Digenic retinitis pigmentosa due to mutations at the unlinked peripherin/RDS and ROM1 loci. Science. 1994;264(5165):1604-8. doi:10.1126/science.8202715
14. GeneGuidance. ROM1 — Retinal outer segment membrane protein 1 (ficha de gene). Base GeneGuidance local, extração de 2026-09-26.
15. Kajiwara K, Sandberg MA, Berson EL, Dryja TP. A null mutation in the human peripherin/RDS gene in a family with autosomal dominant retinitis punctata albescens. Nat Genet. 1993;3(3):208-12. doi:10.1038/ng0393-208
16. Wang X, Wang H, Sun V, Tuan HF, Keser V, Wang K, et al. Comprehensive molecular diagnosis of 179 Leber congenital amaurosis and juvenile retinitis pigmentosa patients by targeted next generation sequencing. J Med Genet. 2013;50(10):674-88. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101558
17. Fernández-Caballero L, Martín-Merida I, Blanco-Kelly F, Avila-Fernandez A, Carreño E, Fernandez-San Jose P, et al. PRPH2-related retinal dystrophies: mutational spectrum in 103 families from a Spanish cohort. Int J Mol Sci. 2024;25(5):2913. doi:10.3390/ijms25052913
18. Zhai Y, Ballios BG. First reported autosomal recessive macular and cone dystrophy linked to homozygous PRPH2 variant in two Calabrian families. Can J Ophthalmol. 2025;60(4):e648-50. doi:10.1016/j.jcjo.2025.02.003
19. Meunier I, Bocquet B; Centre de Référence Maladies Rares «Maladies Sensorielles Génétiques» MAOLYA; Filière SENSGENE. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Maculopathies génétiques. Saint-Denis: Haute Autorité de Santé; 2021 [documento de 08/07/2021, publicado 28/07/2021]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3280082
20. Boon CJ, Klevering BJ, Cremers FP, Zonneveld-Vrieling MN, Theelen T, Den Hollander AI, et al. Central areolar choroidal dystrophy. Ophthalmology. 2009;116(4):771-82. doi:10.1016/j.ophtha.2008.12.019
21. Orphanet. Pattern dystrophy (ORPHA:63454). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/63454
22. Orphanet. Butterfly-shaped pigment dystrophy (ORPHA:99001). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99001
23. Orphanet. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy (ORPHA:99000). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99000
24. Orphanet. Retinitis pigmentosa (ORPHA:791). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/791
25. Orphanet. Retinitis punctata albescens (ORPHA:52427). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/52427
26. Orphanet. Leber congenital amaurosis (ORPHA:65). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/65
27. Orphanet. Severe early-childhood-onset retinal dystrophy (ORPHA:364055). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/364055
28. Fahim AT, Daiger SP, Weleber RG. Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa Overview. 2000 Aug 4 [atualizado 2017 Jan 19; revisto 2023 Apr 6]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1417/
29. Manes G, Guillaumie T, Vos WL, Devos A, Audo I, Zeitz C, et al. High prevalence of PRPH2 in autosomal dominant retinitis pigmentosa in France and characterization of biochemical and clinical features. Am J Ophthalmol. 2015;159(2):302-14. doi:10.1016/j.ajo.2014.10.033
30. American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Clinical Assessment of Patients with Inherited Retinal Degenerations. San Francisco: AAO; 2022 Nov 1. Disponível em: https://www.aao.org/education/clinical-statement/recommendations-on-clinical-assessment-of-patients-with-inherited-retinal-degenerations
31. Bianco L, Audo I, Antropoli A, Heath Jeffery RC, Chen FK, Arrigo A, et al. Long-term outcomes of anti-VEGF therapy for macular neovascularization in PRPH2-associated retinopathy. Retina. 2025. doi:10.1097/IAE.0000000000004476
32. Ayyagari R, Borooah S, Durham T, Gelfman C, Bowman A. Current and future directions in developing effective treatments for PRPH2-associated retinal diseases: a workshop report. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):16. doi:10.1167/tvst.13.10.16
33. European Reference Network for Rare Eye Diseases (ERN-EYE). Disponível em: https://www.ern-eye.eu
34. Farrar GJ, Kenna P, Jordan SA, Kumar-Singh R, Humphries MM, Sharp EM, et al. A three-base-pair deletion in the peripherin-RDS gene in one form of retinitis pigmentosa. Nature. 1991;354(6353):478-80. doi:10.1038/354478a0
35. Kajiwara K, Hahn LB, Mukai S, Travis GH, Berson EL, Dryja TP. Mutations in the human retinal degeneration slow gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nature. 1991;354(6353):480-3. doi:10.1038/354480a0
36. Wells J, Wroblewski J, Keen J, Inglehearn C, Jubb C, Eckstein A, et al. Mutations in the human retinal degeneration slow (RDS) gene can cause either retinitis pigmentosa or macular dystrophy. Nat Genet. 1993;3(3):213-8. doi:10.1038/ng0393-213
37. Nichols BE, Sheffield VC, Vandenburgh K, Drack AV, Kimura AE, Stone EM. Butterfly-shaped pigment dystrophy of the fovea caused by a point mutation in codon 167 of the RDS gene. Nat Genet. 1993;3(3):202-7. doi:10.1038/ng0393-202
38. Weleber RG, Carr RE, Murphey WH, Sheffield VC, Stone EM. Phenotypic variation including retinitis pigmentosa, pattern dystrophy, and fundus flavimaculatus in a single family with a deletion of codon 153 or 154 of the peripherin/RDS gene. Arch Ophthalmol. 1993;111(11):1531-42. doi:10.1001/archopht.1993.01090110097033
39. Hoyng CB, Heutink P, Testers L, Pinckers A, Deutman AF, Oostra BA. Autosomal dominant central areolar choroidal dystrophy caused by a mutation in codon 142 in the peripherin/RDS gene. Am J Ophthalmol. 1996;121(6):623-9. doi:10.1016/s0002-9394(14)70627-0
40. Bianco L, Arrigo A, Antropoli A, Saladino A, Spiga I, Patricelli MG, et al. PRPH2-associated retinopathy: novel variants and genotype-phenotype correlations. Ophthalmol Retina. 2023;7(5):450-61. doi:10.1016/j.oret.2022.12.008
41. AlAshwal SM, Yassin SH, Kalaw FGP, Borooah S. PRPH2-associated retinal diseases: a systematic review of phenotypic findings. Am J Ophthalmol. 2025;271:7-30. doi:10.1016/j.ajo.2024.10.025
42. Orphanet. Fundus pulverulentus (ORPHA:99004). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99004
43. El Mazouni D, Gros P. Cryo-EM structures of peripherin-2 and ROM1 suggest multiple roles in photoreceptor membrane morphogenesis. Sci Adv. 2022;8(45):eadd3677. doi:10.1126/sciadv.add3677
44. Conley SM, McClard CK, Mwoyosvi ML, Alkadhem N, Radojevic B, Klein M, et al. Delineating the clinical phenotype of patients with the c.629C>G, p.Pro210Arg mutation in peripherin-2. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(8):19. doi:10.1167/iovs.63.8.19
45. Lopes da Costa B, Helms KM, Theodore K, Tsai YT, Caruso SM, Liu S, et al. Prime editing for the investigation of aberrant splicing defect associated with a pathogenic PRPH2 variant. Mol Ther Nucleic Acids. 2025;36(4):102740. doi:10.1016/j.omtn.2025.102740
46. Gaspar BR, Marques JP. PRPH2-associated retinal disease: dual inheritance and broad phenotypic spectrum in a Portuguese cohort. Eye (Lond). 2026. doi:10.1038/s41433-026-04550-w. PMID: 42151405
47. Dryja TP, Hahn LB, Kajiwara K, Berson EL. Dominant and digenic mutations in the peripherin/RDS and ROM1 genes in retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;38(10):1972-82.
48. Payne AM, Downes SM, Bessant DA, Bird AC, Bhattacharya SS. Founder effect, seen in the British population, of the 172 peripherin/RDS mutation—and further refinement of genetic positioning of the peripherin/RDS gene. Am J Hum Genet. 1998;62(1):192-5. doi:10.1086/301679
49. Anand S, Sheridan E, Cassidy F, Inglehearn C, Williams G, Springell K, et al. Macular dystrophy associated with the Arg172Trp substitution in peripherin/RDS: genotype-phenotype correlation. Retina. 2009;29(5):682-8. doi:10.1097/IAE.0b013e318198dbed
50. AlAshwal SM, Kako R, Kalaw FGP, Walker E, Tran M, Wagner NE, et al. Early findings from a natural history study of patients with the pathogenic p.Gly208Asp PRPH2 variant associated with retinal dystrophy. Retina. 2026;46(3):521-32. doi:10.1097/IAE.0000000000004712
51. Kellner S, Weinitz S, Farmand G, Stöhr H, Weber BHF, Kellner U. Bilateral sector macular dystrophy associated with PRPH2 variant c.623G>A (p.Gly208Asp). J Clin Med. 2025;14(14):4893. doi:10.3390/jcm14144893
52. Yang Z, Li Y, Jiang L, Karan G, Moshfeghi D, O'Connor S, et al. A novel RDS/peripherin gene mutation associated with diverse macular phenotypes. Ophthalmic Genet. 2004;25(2):133-45. doi:10.1080/13816810490514388
53. Vaclavik V, Tran HV, Gaillard MC, Schorderet DF, Munier FL. Pattern dystrophy with high intrafamilial variability associated with Y141C mutation in the peripherin/RDS gene and successful treatment of subfoveal CNV related to multifocal pattern type with anti-VEGF (ranibizumab) intravitreal injections. Retina. 2012;32(9):1942-9. doi:10.1097/IAE.0b013e31824b32e4
54. Seddon JM, De D, Grunenkovaite L, Ferrara D. Clinical and imaging characteristics of PRPH2 retinopathies in a longitudinal cohort and diagnostic implications. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(14):31. doi:10.1167/iovs.65.14.31
55. Reeves MJ, Goetz KE, Guan B, Ullah E, Blain D, Zein WM, et al. Genotype-phenotype associations in a large PRPH2-related retinopathy cohort. Hum Mutat. 2020;41(9):1528-39. doi:10.1002/humu.24065
56. Elhusseiny AM, Zhang S, Sharabura AB, Dehnel JR, Uwaydat SH. Intrafamilial phenotypic variability in PRPH2-related retinopathy. Cureus. 2024;16(10):e72580. doi:10.7759/cureus.72580
57. Fernández-Berdasco K, Galvez-Olortegui J, Guillén-Lozada SP, González NG, Castro-Navarro J. PRPH2 mutation c.582-1G>A causing adult-onset macular dystrophy with a benign concentric annular macular dystrophy phenotype in a family. Arq Bras Oftalmol. 2023;87(5):e20210478. doi:10.5935/0004-2749.2021-0478
58. Backlund MP, Gasparian SA, Repo PE, Kangas H, Donner K, Putkuri H, et al. Long-read sequencing uncovers novel pathogenic duplications in the PRPH2 gene in patients with macular dystrophy. Ophthalmic Genet. 2026;47(1):43-50. doi:10.1080/13816810.2025.2568004
59. Patil M, Vincent AL. Identification of a founder mutation in the PRPH2 gene in an isolated Pacific Island population. Ophthalmic Genet. 2026;47(5):492-6. doi:10.1080/13816810.2026.2651178
60. Keen TJ, Inglehearn CF. Mutations and polymorphisms in the human peripherin-RDS gene and their involvement in inherited retinal degeneration. Hum Mutat. 1996;8(4):297-303.
61. Al-Khuzaei S, Shah M, Reginald A, Baba E, Shanks M, Clouston P, et al. Genotype-phenotype correlations in PRPH2 retinopathies: a comprehensive analysis of 36 patients from the Oxford Eye Hospital, UK. Genes (Basel). 2025;16(9):1016. doi:10.3390/genes16091016
62. Boon CJ, van Schooneveld MJ, den Hollander AI, van Lith-Verhoeven JJ, Zonneveld-Vrieling MN, Theelen T, et al. Mutations in the peripherin/RDS gene are an important cause of multifocal pattern dystrophy simulating STGD1/fundus flavimaculatus. Br J Ophthalmol. 2007;91(11):1504-11. doi:10.1136/bjo.2007.115659
63. Ma CJ, Lee W, Stong N, Zernant J, Chang S, Goldstein D, et al. Late-onset pattern macular dystrophy mimicking ABCA4 and PRPH2 disease is caused by a homozygous frameshift mutation in ROM1. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2019;5(3):a003624. doi:10.1101/mcs.a003624
64. Miyazaki A, Takeichi T, Tanahashi K, Taki T, Taki Y, Muro Y, et al. Whole-exome sequencing reveals a retinitis pigmentosa-causative PRPH2 variant as a secondary finding in a patient with pseudoxanthoma elasticum. J Dermatol. 2023;50(2):e85-6. doi:10.1111/1346-8138.16618
65. Kalaw FGP, Wagner NE, de Oliveira TB, Everett LA, Yang P, Pennesi ME, et al. Using multimodal imaging to refine the phenotype of PRPH2-associated retinal degeneration. Ophthalmol Retina. 2025;9(1):69-77. doi:10.1016/j.oret.2024.07.016
66. Orphanet. Reticular dystrophy of the retinal pigment epithelium (ORPHA:99002). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/99002
67. Meunier I, Sénéchal A, Dhaenens CM, Arndt C, Puech B, Defoort-Dhellemmes S, et al. Systematic screening of BEST1 and PRPH2 in juvenile and adult vitelliform macular dystrophies: a rationale for molecular analysis. Ophthalmology. 2011;118(6):1130-6. doi:10.1016/j.ophtha.2010.10.010
68. Downes SM, Fitzke FW, Holder GE, Payne AM, Bessant DA, Bhattacharya SS, et al. Clinical features of codon 172 RDS macular dystrophy: similar phenotype in 12 families. Arch Ophthalmol. 1999;117(10):1373-83. doi:10.1001/archopht.117.10.1373
69. Antonelli G, Parravano M, Barbano L, Costanzo E, Bertelli M, Medori MC, et al. Multimodal study of PRPH2 gene-related retinal phenotypes. Diagnostics (Basel). 2022;12(8):1851. doi:10.3390/diagnostics12081851
70. Folk GA, Wagner NE, Walker EH, Borooah S. Investigating PRPH2-associated retinal degeneration patient-reported outcomes in vision-related quality of life. BMC Ophthalmol. 2026;26(1):527. doi:10.1186/s12886-026-05011-4
71. Heath Jeffery RC, Thompson JA, Lamey TM, McLaren TL, De Roach JN, McAllister IL, et al. Longitudinal analysis of functional and structural outcome measures in PRPH2-associated retinal dystrophy. Ophthalmol Retina. 2023;7(1):81-91. doi:10.1016/j.oret.2022.06.017
72. Firth HV, Hurst JA. Retinal receptor dystrophies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 302–5.
73. Heath Jeffery RC, Thompson JA, Lo J, Vincent AL, Patil M, Bianco L, et al. ABCA4 versus PRPH2-associated retinopathy: clinical and electrophysiological findings. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2026;67(4):29. doi:10.1167/iovs.67.4.29
74. Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, MacCumber MW, Sheffield VC, Traboulsi E, et al. Recommendations for genetic testing of inherited eye diseases: report of the American Academy of Ophthalmology task force on genetic testing. Ophthalmology. 2012;119(11):2408-10. doi:10.1016/j.ophtha.2012.05.047
75. Firth HV, Hurst JA. Retinitis pigmentosa (RP). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 518–9.
76. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 42, secção 42.4.8 ELOVL4 Deficiency.
77. European Medicines Agency. Lucentis (ranibizumab): EPAR — Product Information (Resumo das Características do Medicamento). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lucentis-epar-product-information_en.pdf
78. Genentech. LUCENTIS (ranibizumab injection), for intravitreal use. Prescribing information (BLA 125156), revisão 2025-11-21. DailyMed/openFDA. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=lucentis
79. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). Brasília: ANVISA; consultado 2026-11-06. Disponível em: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
80. Regeneron. EYLEA (aflibercept) injection, for intravitreal use. Prescribing information, revisão 2026-07-07. DailyMed/openFDA. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=eylea
81. Acetazolamide tablets, USP. Prescribing information (ANDA 205530), revisão 2026-05-12. DailyMed/openFDA. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=acetazolamide
82. Dorzolamide hydrochloride ophthalmic solution 2%. Prescribing information, revisão 2026-01-09. DailyMed/openFDA. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?query=dorzolamide
83. Rutan Woods CT, Makia MS, Lewis TR, Crane R, Zeibak S, Yu P, et al. Downregulation of rhodopsin is an effective therapeutic strategy in ameliorating peripherin-2-associated inherited retinal disorders. Nat Commun. 2024;15(1):4756. doi:10.1038/s41467-024-48846-5
84. n-Lorem Foundation. Personalized antisense oligonucleotide therapy for a single participant with PRPH2 mutation associated with retinal dystrophy (NCT07177196). ClinicalTrials.gov. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07177196
85. Retinal Physician. FDA accepts MCO-010 application. 2026 Sep 9. Disponível em: https://retinalphysician.com/news/2026/fda-accepts-mco-010-application
86. Ophthalmology Times. FDA accepts BLA for Mogenry in retinitis pigmentosa. 2026 Sep. Disponível em: https://www.ophthalmologytimes.com/view/fda-accepts-bla-for-mogenry-in-retinitis-pigmentosa
87. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: BLA 125156 (Lucentis) e BLA 125387 (Eylea). Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
88. European Medicines Agency. Medicines — Lucentis (ranibizumab) e Eylea (aflibercept): estado de autorização. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines
89. IRCCS San Raffaele. Inherited retinal diseases: natural history and genotype-phenotype correlations (NCT07265895). ClinicalTrials.gov. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07265895
90. Retina International. Disponível em: https://retina-international.org
91. Foundation Fighting Blindness. Disponível em: https://www.fightingblindness.org