Raquitismos Dependentes de Vitamina D e Abordagem Genética do Raquitismo

Formas hereditárias calcipénicas do raquitismo (VDDR1A por CYP27B1, VDDR1B por CYP2R1, VDDR2A por VDR, VDDR2B por sobre-expressão de hnRNP C1/C2 e VDDR3 por ganho de função de CYP3A4), com o raquitismo nutricional como diferencial principal e a abordagem diagnóstica geral do raquitismo na criança.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As fontes para a segunda tabela são Levine (2020), as orientações de Haffner e colaboradores (2022), o OMIM, a Orphanet, o VariantValidator e as coortes e casos citados nas secções 2, 3 e 9 [5, 6, 23–29].

1. Introdução

1.1. O raquitismo como síndrome

O consenso global de 2016 sobre o raquitismo nutricional define o raquitismo como uma perturbação da diferenciação dos condrócitos e da mineralização da placa de crescimento, acompanhada de mineralização deficiente do osteoide, e define o raquitismo nutricional como a forma causada por défice de vitamina D e/ou por baixa ingestão de cálcio na criança; o diagnóstico assenta na história, no exame físico e na bioquímica e é confirmado por radiografias (recomendação forte, evidência de qualidade alta) [7]. A osteomalácia designa a mineralização anómala da matriz em osso já formado; o termo usa-se para o mesmo defeito depois do encerramento das placas de crescimento, e a criança com raquitismo tem também osteomalácia [7]. As orientações de 2022 da Associação Internacional de Nefrologia Pediátrica (IPNA, International Pediatric Nephrology Association), redigidas por Haffner e colaboradores como revisão educativa e não como diretriz formal com graduação da evidência, contam mais de 20 causas adquiridas ou hereditárias de raquitismo e identificam uma via final comum: a disponibilidade insuficiente de fosfato para a diferenciação terminal e a apoptose dos condrócitos hipertróficos, que depende do fosfato extracelular através da fosforilação de intermediários das cinases ativadas por mitogénios (MAPK) e da via mitocondrial da caspase 9 [6].

Por razões didáticas mantêm-se os termos raquitismo calcipénico e raquitismo fosfopénico [6]. No calcipénico, a ingestão ou a ação insuficiente de cálcio e de vitamina D eleva a PTH, que reduz a reabsorção tubular de fosfato e causa hipofosfatemia; no fosfopénico, a hipofosfatemia é primária, por perda renal mediada pelo fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), por defeito tubular ou por ingestão e absorção insuficientes de fosfato [5, 6]. Os raquitismos dependentes de vitamina D (VDDR) são as formas genéticas do grupo calcipénico, e este artigo trata-as em conjunto com a abordagem diagnóstica geral do raquitismo, porque o seu reconhecimento depende de as distinguir do raquitismo nutricional, que continua a ser a causa mais frequente em todo o mundo [6, 7]. As formas hipofosfatémicas hereditárias e a hipofosfatasia entram no diagnóstico diferencial.

1.2. Panorama histórico

Levine (2020) resume as etapas que levaram ao conceito de raquitismo hereditário dependente de vitamina D. Em 1919, Edward Mellanby propôs uma base química para a eficácia do óleo de fígado de bacalhau; Elmer McCollum, com John Howland e depois com Edwards Park e Paul Shipley, mostrou que a substância antirraquítica era uma vitamina nova, a que deu a letra D; Alfred Hess e Lester Unger demonstraram o efeito antirraquítico da luz solar e Harriette Chick confirmou, em estudos controlados, a eficácia da luz solar e do óleo de fígado de bacalhau [5]. A disponibilidade de vitamina D barata reduziu a prevalência do raquitismo, e a falta de resposta às doses habituais passou a sinalizar outras doenças: em 1937, Albright descreveu uma criança com raquitismo refratário e propôs uma resistência hereditária à vitamina D, mas a maioria dos casos hereditários «resistentes» tinha cálcio normal e fosfato baixo e veio a ser reconhecida como hipofosfatemia ligada ao X (XLH, X-linked hypophosphatemia), originalmente chamada raquitismo familiar resistente à vitamina D [5]. Esta origem explica que a expressão «raquitismo resistente à vitamina D» tenha sido aplicada à XLH e que ainda apareça em rótulos antigos, como o do ergocalciferol nos Estados Unidos [30]. Uma fonte de referência em genética clínica escreve «XL hypophosphatasia (vitamin-D-resistant rickets)» como exemplo de herança dominante ligada ao X; trata-se de hipofosfatemia ligada ao X e não de hipofosfatasia, que é uma doença diferente, causada por ALPL [11, 31].

O primeiro defeito verdadeiro da resposta à vitamina D foi descrito em 1961 por Prader, Illig e Heierli, numa forma hereditária de raquitismo com hipocalcemia e defeito de mineralização que não respondia à vitamina D convencional, designada «pseudodeficiência hereditária»; o título original atribuía-lhe transmissão autossómica dominante, mas a herança recessiva foi estabelecida mais tarde [5, 32]. Em 1973, Fraser e colaboradores atribuíram a doença a um erro inato da conversão da 25(OH)D em 1α,25(OH)2D [33]. Em 1978, Brooks e colaboradores descreveram uma mulher de 22 anos com hipocalcemia, hiperparatiroidismo secundário, osteomalácia e osteíte fibrosa quística, 25(OH)D normal (14 ng/mL) e 1,25(OH)2D muito elevada (137 pg/mL), que aumentou para 297 pg/mL com 4000 UI/dia de vitamina D3; a correção parcial com 1,25(OH)2D elevada traduzia resistência do órgão-alvo, e os autores propuseram o nome «raquitismo dependente de vitamina D tipo II» [34].

A base molecular foi estabelecida entre 1988 e 2018. Hughes e colaboradores (1988) identificaram, em duas famílias com filhos homozigóticos, mutações pontuais diferentes no domínio de ligação ao DNA do recetor da vitamina D (VDR), uma em cada dedo de zinco, com ligação normal à hormona e afinidade reduzida para o DNA [35]. Labuda e colaboradores (1990) mapearam a forma tipo I em 12q14 em famílias franco-canadianas (76 indivíduos, 14 fratrias, 17 afetados), com desequilíbrio de ligação compatível com efeito fundador [36]. Em 1997, St-Arnaud e colaboradores clonaram o cDNA da 1α-hidroxilase de rato e mapearam o gene humano no locus da pseudodeficiência, e Fu e colaboradores clonaram o cDNA humano a partir de queratinócitos e identificaram mutações nulas num doente; em 1998, Kitanaka e colaboradores descreveram quatro mutações missense homozigóticas que aboliam a atividade enzimática [37–39]. Chen e colaboradores (2003 e 2006) atribuíram a resistência com recetor normal à sobre-expressão de uma proteína da família das ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP), identificada como hnRNP C1/C2 [40, 41]. Cheng e colaboradores (2004) identificaram a CYP2R1 como 25-hidroxilase de relevância biológica num doente homozigótico para p.(Leu99Pro) [42]. Thacher e colaboradores (2015) mostraram na Nigéria um efeito dependente da dose dos alelos de CYP2R1, que descreveram como herança semidominante [43]. Roizen e colaboradores (2018) descreveram a VDDR3, causada por uma variante recorrente de ganho de função em CYP3A4 [29].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O termo «dependente» nasceu da observação de que os doentes originais com a forma tipo I respondiam à vitamina D, mas só com doses invulgarmente altas e mantidas, razão pela qual se preferiu «dependência» a «deficiência» [12, 43]. Levine reconhece que a designação é imprecisa do ponto de vista fisiopatológico e mantém-na porque os doentes ficam dependentes, por toda a vida, de regimes terapêuticos especiais [5]. A classificação atual distingue a falha de ativação (VDDR1: VDDR1B sem 25(OH)D, VDDR1A sem 1,25(OH)2D), a resistência à 1,25(OH)2D (VDDR2: VDDR2A por variantes do VDR, VDDR2B por uma ribonucleoproteína nuclear que interfere com a ligação do VDR ao DNA) e a inativação excessiva dos metabolitos (VDDR3) [5]. A VDDR2A é sinónimo de raquitismo hereditário resistente à 1,25(OH)2D (HVDRR, hereditary vitamin D-resistant rickets) e de raquitismo resistente à vitamina D tipo IIA; não deve confundir-se com o uso histórico de «raquitismo resistente à vitamina D» para a XLH [5, 13]. A unidade de raquitismo hereditário do atlas de displasias ósseas de Spranger e colaboradores descreve a VDDR1B como perda de função da «25-alfa-hidroxilase»; a enzima é a vitamina D 25-hidroxilase, que hidroxila o carbono 25, sem posição alfa [44, 45].

Em 2024, Duan e colaboradores propuseram uma «VDDR1C» por perda de função heterozigótica de CYP4A22, num probando e na mãe [8]. A revista publicou uma manifestação de preocupação em 2024 e retratou o artigo em 2025 (publicação em linha a 28 de janeiro), por acordo do editor-chefe, da ASBMR (American Society for Bone and Mineral Research) e dos autores: depois da carta de Levine e colaboradores, análises genéticas adicionais identificaram no probando e na mãe uma variante estrutural em PHEX, compatível com XLH e não detetável pelas abordagens iniciais [9, 46]. A carta tinha assinalado que a bioquímica (fosfato muito baixo com cálcio e PTH normais, calciúria basal de 80 mg/24 h, mãe com fosfato muito baixo) era mais sugestiva de raquitismo hipofosfatémico e que a variante c.901del p.(Glu301Argfs*80) (NM_001010969.4) estava presente em 1976 heterozigóticos do gnomAD v2, com frequência alélica de 0,6997% e máxima de 4,094% na Ásia Oriental, num gene sem restrição à perda de função (pLI = 0) [10]. A «VDDR1C» não é uma entidade e não figura neste artigo como tal; o episódio ilustra o risco de atribuir causalidade a uma variante comum sem excluir as causas fosfopénicas e as variantes estruturais de PHEX.

1.4. Definição das entidades do âmbito

A VDDR1A é a doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de perda de função em CYP27B1, que codifica a 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilase, com défice seletivo de 1,25(OH)2D e 25(OH)D normal ou alta [5, 12]. A VDDR1B é causada por variantes de perda de função em CYP2R1, a principal 25-hidroxilase hepática, com 25(OH)D baixa e resposta reduzida às doses convencionais de vitamina D; os heterozigóticos podem ter um fenótipo atenuado [5, 43]. A VDDR2A é a resistência dos tecidos-alvo à 1,25(OH)2D por variantes bialélicas do VDR, com 1,25(OH)2D elevada e alopecia em cerca de metade dos doentes [5]. A VDDR2B tem fenótipo semelhante com sequência do VDR normal; o OMIM classifica-a como fenótipo de base molecular desconhecida e descreve a sobre-expressão de hnRNP C1/C2 nas células de um doente [23, 41]. A VDDR3 é a forma autossómica dominante causada pela variante recorrente de ganho de função c.902T>C p.(Ile301Thr) em CYP3A4, que acelera a inativação dos metabolitos da vitamina D [24, 29]. O raquitismo nutricional, definido em 1.1, exclui por definição os raquitismos hereditários do metabolismo da vitamina D e os hipofosfatémicos [7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Metabolismo da vitamina D e via final comum do raquitismo

A pré-vitamina D3 forma-se nas camadas basais da epiderme sob a radiação ultravioleta B (UVB, 290–315 nm) a partir do 7-desidrocolesterol e isomeriza termicamente em vitamina D3 (colecalciferol) em cerca de três dias; a melanina, o envelhecimento, o vestuário e o protetor solar reduzem esta produção, e a vitamina D2 (ergocalciferol) provém do ergosterol de leveduras e fungos [5, 7]. A 25-hidroxilação ocorre sobretudo no fígado pela CYP2R1 microssomal e produz a 25(OH)D, o metabolito circulante mais abundante e o melhor indicador do estado de vitamina D [5]. A 1α-hidroxilação, passo limitante da ativação, ocorre na mitocôndria do túbulo proximal renal pela CYP27B1, cuja expressão é induzida pela PTH e suprimida pelo FGF23; a CYP24A1 renal inativa a 25(OH)D e a 1,25(OH)2D por 24-hidroxilação, e a CYP3A4 do fígado e do intestino delgado constitui uma via secundária de inativação [5, 12]. As ações genómicas da 1,25(OH)2D são mediadas pelo VDR, um recetor nuclear que forma heterodímeros com o recetor X dos retinoides (RXR) e se liga a elementos de resposta à vitamina D (VDRE); estão descritas ações não genómicas por um recetor membranar presumido [5, 13].

A hipocalcemia de qualquer forma calcipénica estimula a secreção de PTH, que reduz a reabsorção tubular de fosfato e de bicarbonato e causa hipofosfatemia e acidose hiperclorémica [5]. A PTH provoca a internalização e a degradação dos cotransportadores sódio-fosfato NaPi2a e NaPi2c do túbulo proximal [6]. O fosfato extracelular baixo impede a apoptose dos condrócitos hipertróficos mediada pela caspase 9, e esta é a via final comum que une as formas calcipénicas e fosfopénicas [5, 6]. Sem 1,25(OH)2D eficaz, a PTH também não consegue libertar do osso cálcio e fósforo em quantidade suficiente [5]. O contraste com as formas fosfopénicas mediadas pelo FGF23 é útil no diagnóstico: na XLH o FGF23 elevado internaliza os cotransportadores NaPi-IIa e NaPi-IIc, reduz a 1α-hidroxilase e aumenta a 24-hidroxilase, o que explica uma 1,25(OH)2D baixa ou inapropriadamente normal com PTH normal ou pouco elevada [6, 11].

2.2. VDDR1A — CYP27B1

O CYP27B1 (12q14.1; HGNC:2606; OMIM 609506; transcrito MANE Select NM_000785.4, proteína NP_000776.1) codifica uma monoxigenase P450 mitocondrial que hidroxila a 25(OH)D em C1α; a enzima também 1α-hidroxila a 24R,25(OH)2D3 e a 25(OH)D2 [12, 25]. A localização 12q13.1–q13.3 ou 12q13.3 que aparece em textos de 1997–2017 resulta do mapeamento por hibridação in situ da época [37, 39, 44]. O bloqueio impede a absorção intestinal de cálcio dependente da vitamina D, causa hipocalcemia, hiperparatiroidismo secundário, perda renal de fosfato e defeito de mineralização da placa de crescimento [12]. A 25(OH)D é normal ou alta pela suplementação e porque a CYP24A1, que depura a 25(OH)D, não é induzida na ausência de calcitriol [5, 12]. O recetor está intacto e, por isso, a hormona em falta pode ser simplesmente reposta [12].

O espetro inclui variantes missense, nonsense, de desvio da grelha de leitura e de splicing [21]. Na coorte nacional turca de 118 doentes, as quatro variantes mais frequentes foram c.195+2T>G (dador de splicing, 42 doentes), a duplicação de 7 pb c.1319_1325dup p.(Phe443ProfsTer24) (25 doentes), c.574A>G p.(Lys192Glu) (17 doentes) e c.1474C>T p.(Arg492Trp) (12 doentes), e explicavam cerca de 81% da coorte, o que sugere um ponto quente ou efeito fundador na Turquia [26]. Em 29 famílias sauditas não aparentadas, a variante c.1286G>C p.(Arg429Pro) estava presente em 22 doentes de 15 famílias (51,7% das famílias), com quatro variantes novas [27]. No Vietname, a c.1319_1325dup estava presente em 18 de 19 crianças [28]. A variante fundadora franco-canadiana, descrita historicamente como «958delG», corresponde, na série de rastreio neonatal de Saguenay–Lac-Saint-Jean, a c.262delG, normalizada como NM_000785.4:c.262del p.(Val88TrpfsTer71) (ClinVar 1664, patogénica; a pesquisa por «958delG» no ClinVar recupera este registo); o efeito fundador, documentado primeiro por desequilíbrio de ligação, traduz-se numa frequência de portadores de 1/29 (70 heterozigotos em 2000 recém-nascidos), próxima da estimativa de 1/27 calculada em 1991 pela lei de Hardy-Weinberg a partir do número de nascimentos afetados [17, 25, 36, 47]. As 13 crianças afetadas da região genotipadas no mesmo estudo eram todas homozigóticas para c.262del e os 27 progenitores testados eram todos heterozigóticos [17]. Na população franco-canadiana só foram descritas mais duas variantes, cada uma num único doente em 1998: uma inserção de 7 pb no exão 8 com desvio da grelha no codão 443 e a c.1166G>A p.(Arg389His) [17]. O texto do PNDS francês atribui o efeito fundador do Saguenay a esta última, mas o argumentário do mesmo PNDS e o artigo original indicam c.262del, que é a variante usada no teste de rastreio [17, 18]. Uma perda completa da atividade associa-se a doença mais precoce e grave, e algumas variantes missense com atividade residual a fenótipos mais ligeiros [21]; ainda assim, a gravidade clínica e bioquímica varia muito entre famílias e mesmo entre doentes com variantes idênticas, e a coorte turca não encontrou correlação genótipo-fenótipo clinicamente relevante [12, 26]. A série retrospetiva francesa de Méaux e colaboradores (24 doentes, 18 probandos e 6 irmãos, de 19 famílias, 10 centros de França e da Bélgica) encontrou uma exceção [48]. Foram identificadas 17 variantes (11 missense, 3 de desvio da grelha de leitura, 2 truncantes e 1 no local aceitador de splicing), em homozigotia em 11 de 19 famílias, com consanguinidade conhecida em 9; a duplicação c.1319_1325dup p.(Phe443ProfsTer24) estava presente em 4 doentes (1 homozigótico e 3 heterozigóticos compostos), e a NM_000785.4:c.385G>A p.(Ala129Thr) em 4 famílias (3 em homozigotia e 1 em heterozigotia composta com p.(Trp328Leu)) [48]. Na comparação entre probandos, os 3 homozigóticos para p.(Ala129Thr) foram diagnosticados mais tarde do que os 16 restantes (mediana de 5,0 anos, 2,2–8,7, contra 1,2 anos, 0,5–7,9; p = 0,04); o cálcio mais alto (2,26 contra 1,85 mmol/L; p = 0,06), a PTH mais baixa (4,7 contra 7,5 vezes o limite superior do normal; p = 0,07) e a FA mais baixa (759 contra 2082 UI/L; p = 0,23) foram tendências sem significado estatístico numa amostra muito pequena [48]. Nenhum dos portadores de p.(Ala129Thr) tinha hipotonia, convulsões ou fraturas; foram diagnosticados por deformidades dos membros, e a 1,25(OH)2D era normal em 2 homozigóticos [48]. Em ensaios funcionais anteriores, esta variante reduz a atividade da 1α-hidroxilase em cerca de 50% e permite a formação de vitamina D ativa com doses suprafisiológicas de vitamina D nativa, o que é coerente com o fenótipo mais ligeiro [48]. Nestas formas parciais o cálcio inicial pode ser normal ou normal-baixo e a bioquímica pode sugerir um raquitismo hipofosfatémico, o que atrasa o diagnóstico: uma irmã homozigótica identificada aos 5,5 anos por rastreio familiar tinha apenas FA moderadamente elevada (600 UI/L), e numa criança migrante diagnosticada aos 6 anos foi necessário excluir as formas hipofosfatémicas por sequenciação de PHEX, FGF23, DMP1, SLC34A1 e SLC34A3 [18, 48]. Os autores usaram como referência o transcrito NM_000785.3, com a mesma numeração codificante [48]. No ClinVar, esta variante consta como provavelmente benigna (registo 722611), classificação que não integra os dados da série francesa [47, 48].

2.3. VDDR1B — CYP2R1

O CYP2R1 (11p15.2; HGNC:20580; OMIM 608713; NM_024514.5, NP_078790.2) codifica a P450 microssomal que efetua a 25-hidroxilação das vitaminas D2 e D3 e também dos pró-fármacos alfacalcidol e doxercalciferol [25, 45]. Cheng e colaboradores mostraram que p.(Leu99Pro) elimina a atividade; Thacher e colaboradores mostraram perda completa da atividade com p.(Leu99Pro) e redução marcada com p.(Lys242Asn), com expressão proteica normal [42, 43]. Persiste atividade de 25-hidroxilases acessórias, o que explica a resposta parcial a pró-fármacos 1α-hidroxilados; Molin e colaboradores levantaram a hipótese de a CYP3A4 hidroxilar melhor o alfacalcidol [5, 45, 49].

O efeito de dose génica distingue esta forma das restantes. Na Nigéria, os homozigóticos p.(Leu99Pro) tinham 25(OH)D3 basal de 3,1 ± 1,7 ng/mL, os heterozigóticos 13,4 ± 2,3 ng/mL e os controlos 25,9 ± 6,1 ng/mL (p < 0,001), e os aumentos ao terceiro dia após 50 000 UI de vitamina D3 oral foram de 9,8 ± 2,7, 19,9 ± 9,6 e 30,6 ± 16,0 ng/mL, respetivamente (p = 0,03); os autores falaram de herança semidominante, enquanto o OMIM, o GenCC e a UniProt a classificam como autossómica recessiva [43, 45]. Os heterozigóticos têm doença óssea infantil menos grave e homeostasia quase normal na idade adulta [5, 43]. A expressão clínica depende também da ingestão de cálcio: nas famílias nigerianas a ingestão dietética de cálcio era de 15–175 mg/dia [43]. As variantes descritas incluem p.(Leu99Pro), a mais comum; p.(Lys242Asn) na Nigéria; p.(Gly42_Leu46delinsArg) e p.(Leu99Pro) em duas famílias francesas; c.768dup e c.367+1G>A em compostos heterozigóticos do Médio Oriente, sem estudos funcionais; c.41_50dup em irmãos indianos; e, em gémeas chinesas, a composição c.75dup p.(Gly26ArgfsTer68) com c.1115G>C p.(Cys372Ser), esta com expressão reduzida e perda parcial de atividade [5, 49–51].

A variação comum no locus tem outro significado. O polimorfismo rs10741657 associou-se à concentração de 25(OH)D com significância genómica na meta-análise SUNLIGHT de 33 996 indivíduos de ascendência europeia (p = 3,3 × 10⁻²⁰), ao lado de GC, DHCR7/NADSYN1 e CYP24A1; trata-se de uma influência quantitativa modesta, sem valor diagnóstico nem indicação terapêutica [45, 52].

2.4. VDDR2A — VDR

O VDR (12q13.11; HGNC:12679; OMIM 601769; NM_000376.3, NP_000367.1, isoforma VDRA de 427 aminoácidos) codifica o recetor nuclear do calcitriol, que é também recetor do ácido litocólico [13, 25, 53]. As variantes patogénicas situam-se no domínio de ligação ao DNA, no domínio de ligação ao ligando ou truncam a proteína, e o heterodímero VDR-RXR deixa de ativar a transcrição; a 1,25(OH)2D não está em falta, é ineficaz [13]. A alopecia resulta da falha do ciclo folicular, que depende de ações do VDR sem ligando: os ratinhos Vdr-nulos desenvolvem a primeira pelagem e falham a reentrada em anagénese [5]. A alopecia associa-se a variantes que afetam a ligação ao DNA, a heterodimerização com o RXR ou a produção do recetor; as variantes que alteram apenas a afinidade para o ligando ou a interação com coativadores não causam alopecia [5]. Na série tunisina de Ben Ameur e colaboradores, os cinco doentes com a substituição designada p.Lys45Glu, no domínio de ligação ao DNA, tinham alopecia; esta designação proteica não foi normalizada para HGVS nas fontes consultadas [13, 54].

O genótipo não prediz o fenótipo de forma completa: oito doentes de quatro famílias árabes não aparentadas, todos com p.Tyr295* (registo ClinVar 7747, NM_000376.3:c.885C>A p.(Tyr295Ter)), tinham fenótipo e marcos do desenvolvimento muito variáveis [47, 55]. Abalı e colaboradores descreveram c.454C>T p.(Gln152Ter) em homozigotia em dois doentes e as variantes novas c.756-2A>G e c.66dup p.(Ile23AspfsTer20) [25, 56]. Uma microdeleção homozigótica que incluía o exão 9 foi identificada numa rapariga sueca [57], e a variante c.1027C>T p.(Arg343Cys), registada no ClinVar como provavelmente patogénica, causou num lactente uma apresentação com hipofosfatemia sem hipocalcemia [47, 58]. Os polimorfismos comuns do VDR (FokI, BsmI, ApaI, TaqI) não preveem densidade mineral óssea (DMO) nem fraturas: na meta-análise GENOMOS de 26 242 participantes de nove equipas europeias, as diferenças de DMO foram inferiores a 0,011 g/cm² e as razões de probabilidades de fratura de 0,98–1,02, com um possível efeito de 9% do alelo A do promotor Cdx2 nas fraturas vertebrais [59].

2.5. VDDR2B — resistência com recetor normal

O OMIM usa o prefixo «%» na entrada 600785, que designa um fenótipo mendeliano de base molecular desconhecida, e define a VDDR2B como raquitismo por expressão anómala de uma proteína de ligação a elementos de resposta hormonal que interfere com a função do VDR [23]. A entidade assenta em dois conjuntos de dados. O primeiro é um doente descrito por Hewison e colaboradores (1993) com alopecia, hipocalcemia, FA e 1,25(OH)2D elevadas, sem mutações na região codificante do VDR, com ligação normal do ligando e sem localização nuclear do complexo; nas suas células, Chen e colaboradores encontraram supressão da transativação pelo VDR selvagem por sobre-expressão de uma proteína nuclear da família hnRNP que se liga ao elemento de resposta dos heterodímeros RXR-VDR, com efeito dominante-negativo, e depois identificaram-na como hnRNP C1/C2 [23, 40, 41]. A transfeção de cDNA de hnRNPC1 e hnRNPC2 inibiu a transativação dirigida pelo VDRE, o siRNA aumentou-a, e a imunoprecipitação da cromatina no promotor do CYP24 mostrou ocupação recíproca e cíclica do VDRE pelo VDR e pela hnRNP C1/C2, perdida nas células do doente [41]. O mecanismo é análogo à resistência às hormonas esteroides dos primatas do Novo Mundo [40]. O segundo é um agregado de mais de 200 doentes negros no departamento do Cauca, no sudoeste da Colômbia, descrito por Giraldo e colaboradores (1995), bem nutridos, com deformidades dos membros inferiores, sem alopecia, miopatia, convulsões ou aminoacidúria, cálcio na zona normal-baixa, fosfato normal, FA elevada, 25(OH)D normal e 1,25(OH)2D elevada, e sequência de cDNA do VDR normal [23].

As fontes divergem na interpretação. Levine (2020) e Thacher e colaboradores (2015) afirmam que o gene ou o defeito molecular são desconhecidos, e Levine pergunta se se trata de uma entidade distinta [5, 43]. As orientações de Haffner e colaboradores atribuem a doença a «mutações em HNRNPC», e Roizen e colaboradores descrevem a HNRNPC como coativador do VDR [29, 60]. Nas fontes consultadas não existe nenhuma variante germinativa em HNRNPC associada a esta resistência, e a Orphanet associa o HNRNPC apenas a uma deficiência intelectual sindrómica, não ao ORPHA:93160 [3, 23]. A tabela de Haffner e colaboradores atribui à VDDR2B o número OMIM 264700, que pertence à VDDR1A [6, 23]. Neste artigo a VDDR2B é tratada como fenótipo de base molecular não estabelecida, com sobre-expressão de hnRNP C1/C2 demonstrada num doente.

2.6. VDDR3 — ganho de função de CYP3A4

O CYP3A4 (7q22.1; HGNC:2637; OMIM 124010; transcrito MANE NM_017460.6, NP_059488.2) é a principal enzima P450 hepática e intestinal [25, 61]. Roizen e colaboradores identificaram por exoma em trio, em duas raparigas não aparentadas sem variantes em CYP2R1, CYP27B1, VDR e CYP24A1, a mesma variante heterozigótica de novo NM_017460.6:c.902T>C p.(Ile301Thr) (publicada sobre NM_017460.5, com a mesma numeração), ausente das bases públicas e de mais de 3000 exomas; a isoleucina 301 é conservada e integra o sítio 4 de reconhecimento do substrato (SRS-4), e a ausência de haplótipo partilhado excluiu um fundador comum [29]. Ambas tinham uma razão 4β,25(OH)2D/25(OH)D muito elevada, na faixa dos doentes tratados com rifampicina, com 4β-hidroxicolesterol normal, o que indica seletividade para a vitamina D [29]. Num sistema de dois híbridos, a eficiência catalítica aparente sobre a 1,25(OH)2D3 foi de 0,014 para a enzima selvagem, 0,14 para p.(Ile301Thr) e 0,08 para a CYP24A1 — cerca de dez vezes a selvagem e duas vezes a CYP24A1 —, enquanto a atividade sobre a luciferina-IPA estava reduzida (30,0 ± 1,6 contra 50,1 ± 1,6; p < 0,001) [29]. Em 2026, Nakaya e colaboradores mostraram in vitro que o mutante adquire atividade de 11α-hidroxilase, produzindo 11α,25-di-hidroxivitamina D3 e 1α,11α,25-tri-hidroxivitamina D3, metabolitos com afinidade muito menor para o VDR; o docking coloca o 3β-OH da 25(OH)D3 em ponte de hidrogénio com a treonina 301 [62, 63]. Trata-se de dados pré-clínicos que complementam a hipótese anterior de 4β-hidroxilação aumentada.

A herança é autossómica dominante; os quatro doentes publicados têm a mesma variante (ClinVar 982369, patogénica, submissor único), sem asserção de validade gene-doença do ClinGen e com classificação GenCC «limitada» [15, 16, 29, 47, 61]. O fenótipo reproduz o efeito dos indutores farmacológicos da CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, barbitúricos, glucocorticoides), que causam défice de vitamina D [15, 29]. O mesmo gene tem relevância farmacogenética distinta: o alelo CYP3A4*22 (rs35599367) reduz a depuração do tacrolímus, da ciclosporina e de algumas estatinas, e o grupo neerlandês de farmacogenética (DPWG) só formula recomendação acionável para a quetiapina em metabolizadores lentos [61].

2.7. Variantes normalizadas

Nas variantes de CYP2R1 em que a notação publicada era uma inserção ou uma deleção-inserção, a forma HGVS foi gerada pelo mapeamento automático do VariantValidator e corresponde à mesma alteração descrita de modo normalizado [25]. Os registos de VDR p.(Arg30Ter), p.(Gly33Asp), p.(Arg73Ter), p.(Arg73Gln), p.(His305Gln) e p.(Arg391Cys/Ser/His) constam do ClinVar como patogénicos sobre NM_000376.3; a correspondência de p.(Gly33Asp) com a mutação do primeiro dedo de zinco descrita por Hughes e colaboradores não foi estabelecida [35, 47]. As fontes da tabela são o VariantValidator, o ClinVar e as séries de doentes [15, 21, 25–29, 43, 47, 49–51, 56, 58].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns ao raquitismo calcipénico

O consenso global de 2016 organiza as manifestações do raquitismo nutricional em três domínios, que se aplicam também às formas hereditárias calcipénicas [7]:

A apresentação varia com a idade. No lactente pequeno predominam a irritabilidade, a má alimentação e, por vezes, apneia e estridor, com craniotabes e fontanela grande, e os sinais radiológicos podem faltar porque exigem elevação prolongada da PTH; no lactente mais velho surgem atraso de crescimento e do desenvolvimento, hipotonia, alargamento dos punhos e tornozelos, rosário e convulsões hipocalcémicas, e taquicardia, taquipneia, hepatomegalia e edema sugerem insuficiência cardíaca por cardiomiopatia; na criança predominam a dentição anómala com hipoplasia do esmalte, os membros arqueados e as fraturas; no adolescente, a hipocalcemia sintomática, a dor óssea, a fraqueza muscular e a marcha bamboleante podem simular uma miopatia [6]. Os picos de hipocalcemia sintomática ocorrem na lactância e na puberdade [6]. O atlas de displasias ósseas resume as manifestações cardinais do raquitismo hereditário: arqueamento dos membros inferiores, baixa estatura ligeira a moderada com membros curtos, atraso da dentição e hipoplasia do esmalte, fraqueza muscular e atraso motor, craniossinostose na XLH e alopecia na VDDR2A; as formas dependentes de vitamina D manifestam-se em regra mais cedo do que as hipofosfatémicas, com fraqueza muscular e rosário, enquanto a XLH costuma apresentar-se com genu varum aos 2–3 anos e sem fraqueza muscular [44]. A dor óssea é sintoma frequente no défice de vitamina D e no raquitismo hipofosfatémico [64]. Alguns doentes com raquitismo hereditário só se apresentam na idade adulta, com baixa estatura, deformidade dos membros e dor óssea [44].

O PNDS francês detalha as manifestações orais, que resultam da mineralização perturbada do esmalte, da dentina, do cemento e do osso alveolar e podem atingir as duas dentições ou só uma [18]. A mais frequente é o defeito estrutural do esmalte de tipo hipoplásico, localizado ou generalizado (amelogénese imperfeita hipoplásica), com colorações, sobretudo nos incisivos, caninos e molares, com prejuízo estético e maior suscetibilidade à cárie, a exigir restaurações diretas e indiretas; a hipoplasia da dentina, com câmaras pulpares largas e raízes curtas na radiografia, causa hipersensibilidade e infeções endodônticas, e as alterações do cemento e do osso alveolar explicam periodontites generalizadas precoces e graves [18]. O tratamento sistémico melhora progressivamente a dentina, o cemento e o osso alveolar, mas não o esmalte já formado; quando o tratamento é precoce, os dentes permanentes de formação mais tardia (pré-molares, segundos e terceiros molares) podem ficar poupados [18]. Algumas crianças têm craniostenose, com risco de hipertensão intracraniana [18]. Os sinais de raquitismo estão ausentes ao nascer, pelo que o diagnóstico não é possível por ecografia pré-natal nem no período neonatal; nas VDDR1A e 2 as alterações do cálcio e do fosfato surgem nos primeiros meses e os sinais clínicos e radiológicos nos dois primeiros anos, e na VDDR1B podem surgir mais tarde [18].

3.2. VDDR1A

Os lactentes são normais ao nascer e tornam-se sintomáticos entre os 2 e os 24 meses: a apresentação precoce inclui hipotonia, irritabilidade, tetania ou convulsões por hipocalcemia e má progressão ponderal; o diagnóstico tardio surge com raquitismo clássico, fraturas, bossa frontal, deformidade dos ossos longos, alterações da grelha costal e crescimento linear comprometido [5, 12]. Sem tratamento, a deformidade esquelética e a baixa estatura progridem; com tratamento adequado o raquitismo cura e o crescimento é normal [5]. As coortes recentes dão a dimensão da apresentação. Na coorte nacional turca da rede CEDD-NET (118 doentes, 57 do sexo feminino), a idade mediana ao diagnóstico foi de 1,7 anos (0,2–18,3), e as queixas mais frequentes foram deformidade esquelética (61), baixa estatura (45) e atraso da marcha (42) [26]. Num centro terciário vietnamita (19 crianças de 17 famílias), a idade mediana ao diagnóstico de raquitismo foi de 19,2 meses; tinham punhos e tornozelos espessados 19/19, genu varum ou valgum 18/19, atraso de crescimento 18/19, rosário 12/19 e marcha tardia 11/19, e todos tinham escavação, alargamento e desfiamento metafisários, com pseudofraturas em 6, hipocalcemia grave, fosfato normal ou pouco baixo e 25(OH)D normal [28]. Na Arábia Saudita, 45 doentes de 29 famílias tinham idade mediana de 1 ano à apresentação e perfil típico [27]. Séries anteriores descreveram 22 doentes de 13 famílias turcas e 9 doentes de outra coorte, com revisão sistemática [65, 66].

O diagnóstico pode atrasar-se até à idade adulta. Uma mulher brasileira de 25 anos, tratada durante 24 anos com vitamina D3 e cálcio, tinha 1,49 m, oito intervenções ortopédicas e PTH de 863 pg/mL quando a VDDR1A foi confirmada (secção 10) [21]. Uma mulher turca de 25 anos apresentou fraqueza muscular e lombalgia após a gravidez, com cálcio 8 mg/dL, PTH 640 ng/L, FA 345 U/L, 1,25(OH)2D inapropriadamente normal (43,1 pg/mL), vértebras «em H» na tomografia, DXA (absorciometria de raios X de dupla energia) com Z −2,7 na coluna e no colo do fémur e miopatia no eletromiograma; ao fim de um ano de sintomas ficou dependente de cadeira de rodas e voltou a andar dois meses depois de iniciar vitamina D e cálcio, com perda de 3 cm de estatura em dois anos, e a homozigotia em CYP27B1 confirmou a VDDR1A [67]. O aumento das necessidades de cálcio na gravidez e na lactação pode, assim, descompensar uma forma não reconhecida.

A série francesa de Méaux e colaboradores descreve a apresentação numa coorte europeia [48]. Nos probandos, a idade mediana aos primeiros sintomas foi de 11 meses (2–100) e ao diagnóstico clínico de 18 meses (6–104; 1,5 anos, 0,5–8,7, nos 19 doentes com diagnóstico clínico, incluindo irmãos), com um intervalo mediano de 4 meses (3–20) entre ambos; dois lactentes iniciaram a doença aos 4 e aos 5,5 meses, mais cedo do que o descrito antes [48]. Entre 20 doentes sintomáticos, 85% tinham deformidades ósseas (genu varum 7, genu valgum 5, rosário costal 9, escoliose 2, fontanela anterior alargada 3), 60% sinais neurológicos (fraqueza muscular 55%, atraso psicomotor 32%, dificuldade da marcha 27%; hipotonia axial em 6 lactentes com menos de 2 anos; convulsões hipocalcémicas em 2), 60% atraso de crescimento, 50% dor óssea, 40% anomalias dentárias (atraso da erupção, hipoplasia do esmalte, infeções), 33% infeções benignas frequentes e 28% fraturas patológicas; a estatura mediana era de −1,5 DP (−4,5 a +1,0) [48]. As radiografias estavam alteradas em 15 de 18 doentes (alargamento metafisário em 78%, desmineralização moderada em 56% e acentuada em 25%, linhas de Looser-Milkman em 3), e nenhum tinha nefrocalcinose ao diagnóstico [48]. O cálcio total mediano foi de 1,97 mmol/L (1,40–2,40), anormal em 17 de 21, e normal em 3 homozigóticos p.(Ala129Thr) e num irmão diagnosticado ao nascer; a PTH estava elevada em 15 de 16 (mediana de 387 pg/mL, 6,6 vezes o limite superior), o fosfato baixo em 18 de 21 (−3,4 DP) e a FA elevada em todos (mediana de 1968 UI/L, 521–7000); a 1,25(OH)2D foi baixa ou no limite inferior em 9 de 11 (mediana de 14 pg/mL) [48]. Ao contrário do perfil clássico de 25(OH)D normal ou elevada, a 25(OH)D mediana foi de 23 ng/mL (7–81), abaixo de 20 ng/mL em 10 de 17 e abaixo de 12 ng/mL em 2, o que os autores atribuem à suplementação insuficiente na Europa; uma 25(OH)D baixa não exclui, portanto, a VDDR1A [48].

Na revisão de processos de Saguenay–Lac-Saint-Jean, 15 crianças nascidas entre 1990 e 2020 e diagnosticadas pela clínica tinham peso e comprimento normais ao nascer (3311 ± 383 g; 49,2 ± 2,3 cm) e foram diagnosticadas aos 13,8 ± 5,0 meses (4–20) [17]. Os motivos do diagnóstico foram atraso do desenvolvimento (8), má progressão ponderal (3), fraturas múltiplas (2) e convulsões (1); 7 foram diagnosticadas no serviço de urgência e 7 foram internadas [17]. O comprimento foi mais atingido do que o peso: estava abaixo do percentil 1 em 5 de 8 rapazes e 3 de 5 raparigas, ao passo que o peso se manteve no intervalo normal em quase todas [17]. Ao diagnóstico, a PTH era de 64,4 ± 25,2 pmol/L (n = 12), o cálcio total de 1,7 ± 0,2 mmol/L, o cálcio ionizado de 0,9 ± 0,1 mmol/L, a FA de 2216 ± 1052 U/L, o fosfato de 1,1 ± 0,2 mmol/L, a 25(OH)D de 104,8 ± 35,0 nmol/L e a 1,25(OH)2D de 4,6 ± 2,6 pmol/L (n = 11) [17].

Na série francesa, um doente com VDDR1A teve catarata bilateral aos 4 anos, e os autores recomendam vigilância mais estreita dos olhos, dos dentes, dos rins e da pressão arterial; o PNDS inclui por isso o exame oftalmológico na avaliação inicial e na transição para a idade adulta [18, 48].

3.3. VDDR1B

O quadro clínico e radiológico é o de um raquitismo com cálcio baixo, fosfato baixo e FA alta, e a distinção é bioquímica; a doença confunde-se facilmente com o défice nutricional, e Molin e colaboradores perguntaram se era rara ou subdiagnosticada [45, 49]. Os homozigóticos p.(Leu99Pro) têm o fenótipo mais grave, com raquitismo clínico e 25(OH)D indetetável apesar de exposição solar extensa [5]. Na família nigeriana 1, o probando homozigótico apresentou-se aos 12,5 anos com dor nas pernas e arqueamento tibial anterior desde os 2 anos; tinha começado a andar aos 9 meses e deixou de andar aos 3 anos, ingeria cerca de 50 mg/dia de cálcio de laticínios e tinha 25(OH)D de 8 ng/mL [43]. O pai homozigótico, de 49 anos, não teve deformidades na infância, mas tinha 25(OH)D de 4,9 ng/mL, PTH moderadamente elevada e fraturas vertebrais torácicas num contexto de tuberculose vertebral e imobilidade [43]. Nas duas famílias francesas, os irmãos afetados mostraram os três estádios bioquímicos e radiológicos do raquitismo, e os adultos mantinham metabolismo mineral normal sem suplementação [49]. O fenótipo melhora com a idade; as hipóteses são a absorção intestinal de cálcio independente da vitamina D sob esteroides sexuais pós-puberais e a atividade de outras 25-hidroxilases [5]. Nas gémeas chinesas, a 25(OH)D estava na faixa de «suficiência» sob suplementação e desceu para défice ligeiro uma semana após a suspensão, o que mostra que uma 25(OH)D normal sob suplemento não exclui a VDDR1B [51]. Os irmãos indianos tinham quadro de raquitismo nutricional que não resolveu com doses terapêuticas repetidas e recidivou ao suspender [50].

3.4. VDDR2A

Os doentes são normais ao nascer e desenvolvem sinais de défice de vitamina D entre os 2 e os 8 meses; o cabelo é normal ao nascer e a alopecia surge depois [5]. O atlas refere que a alopecia pode estar presente ao nascer [44]. Cerca de metade dos doentes tem alopecia, parcial ou total, por vezes com preservação das pestanas, associada às formas mais graves, com hipocalcemia muito precoce e pior resposta ao tratamento [5]. Nas séries consanguíneas a proporção é maior: 7 de 8 crianças tunisinas de 7 famílias e 8 de 8 doentes sauditas de 5 famílias [13, 54, 68]. A alopecia não melhora com o tratamento, mesmo com correção completa da doença óssea ao longo de 11 anos de seguimento [55]. A apresentação pode enganar: um lactente de 9 meses com normocalcemia, hipofosfatemia, hiperparatiroidismo e FA muito elevada foi inicialmente tratado como raquitismo hipofosfatémico, até a 1,25(OH)2D muito elevada orientar para a VDDR2A [58].

A história natural muda na puberdade. Na infância, a absorção fracional intestinal de cálcio e a acreção óssea de cálcio são baixas; depois da puberdade, a absorção, a acreção e a estrutura ósseas recuperam, e muitos doentes mantêm normocalcemia com cálcio oral modesto ou sem suplemento, com PTH quase normal e DMO normal apesar de 1,25(OH)2D persistentemente elevada [5, 69]. Apesar de os monócitos e os linfócitos terem menor expressão de proteínas antimicrobianas e perfil pró-inflamatório, os doentes não têm mais infeções nem doenças inflamatórias, não têm asma habitual (provas alérgicas e função pulmonar normais, com proteção contra a hiper-reatividade brônquica provocada), não têm hipertensão nem alterações ecocardiográficas, e a história reprodutiva é normal [69].

Segundo o PNDS francês, a alopecia, parcial ou total, surge em regra antes dos 24 meses, pode acompanhar-se de pápulas foliculares e, mais raramente, de surdez neurossensorial, descrita numa fratria de quatro doentes [18]. Na proposta de correlação genótipo-fenótipo citada pelo PNDS, todos os doentes com variantes no domínio de ligação ao DNA tinham alopecia, contra apenas um terço dos que tinham variantes no domínio de ligação ao ligando, e os doentes com alopecia tinham resistência mais grave; na ausência de alopecia, deve considerar-se uma variante do domínio de ligação ao ligando, o que justifica tentar vitamina D ativa em dose alta [18].

3.5. VDDR2B

O fenótipo descrito é semelhante ao da VDDR2A sem defeito no VDR [5]. No agregado colombiano, mais de 200 doentes tinham deformidades dos membros inferiores com bom estado nutricional e sem alopecia, miopatia ou convulsões [23]. O doente estudado por Hewison e por Chen tinha alopecia [23]. As orientações de Haffner e colaboradores referem alopecia em cerca de metade dos doentes com VDDR2A e em menos dos doentes com VDDR2B, com falta de pestanas e sobrancelhas [6]. O número de doentes não pode ser precisado [5].

3.6. VDDR3

Os quatro doentes publicados tiveram raquitismo de início precoce, 25(OH)D e 1,25(OH)2D baixas e má resposta à vitamina D nativa e ativada [15, 16, 24]. A probanda 1.1 de Roizen e colaboradores, de ascendência europeia e residente na Austrália, tinha membros arqueados e marcha instável aos 20 meses e, aos 2,5 anos, 81,3 cm (percentil 6) e 11,5 kg (percentil 35); a probanda 2.1, de ascendência do Médio Oriente, só andou aos 4,5 anos e foi tratada na Jordânia, em Espanha e nos Países Baixos antes de ser avaliada no Reino Unido aos 16 anos, com 154,3 cm (percentil 9) [29]. O doente brasileiro tinha pernas arqueadas, marcha instável e paragem do crescimento desde os 12 meses (secção 10) [15]. A rapariga saudita, filha de primos em primeiro grau, teve atraso da fala e da marcha, andou aos 3 anos com genu valgum, e o pai tinha história de raquitismo, baixa estatura e genu varum corrigido cirurgicamente [16]. As fontes consultadas não descrevem manifestações extraesqueléticas nem alterações de outras vias metabólicas da CYP3A4 [29].

3.7. Complicações graves do raquitismo calcipénico

A cardiomiopatia dilatada hipocalcémica é a complicação que pode matar e ocorre mesmo em países desenvolvidos; o estreitamento pélvico após raquitismo grave em raparigas causa parto obstruído, com risco de morte materna e fetal, que piora nas gravidezes seguintes [7, 22]. Num estudo retrospetivo, 7 de 45 lactentes e crianças de 2–14 meses com raquitismo nutricional tinham fraturas, todos com mobilidade e raquitismo radiológico grave, e nenhuma fratura foi considerada típica de maus-tratos; no inquérito nacional canadiano, 11 de 108 casos tinham fraturas [7]. O consenso refere 17,5% para a primeira proporção, que corresponde aritmeticamente a 15,6% [7]. A carência de vitamina D sem raquitismo radiológico não aumenta o risco de fratura [7]. O raquitismo congénito, com sinais bioquímicos e radiológicos nas primeiras quatro semanas, conta cerca de 80 casos publicados, de mães com osteomalácia, carência grave de vitamina D, baixa ingestão de cálcio e hipocalcemia no parto, e raramente de hipocalcemia materna de outra causa (hipoparatiroidismo mal tratado, insuficiência renal, enemas com fosfato, hipermagnesemia iatrogénica) [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de raquitismo

O raquitismo deve ser considerado em qualquer criança com deformidade progressiva dos membros, alargamento dos punhos e tornozelos, rosário costal, atraso da marcha ou da dentição, fontanela grande, fraturas com traumatismo mínimo ou sinais de hipocalcemia [6, 7]. Perante uma fontanela grande, a investigação deve excluir hipotiroidismo, raquitismo e infeções congénitas e incluir o perfil ósseo-metabólico (cálcio, fosfato, PTH) [70]. Na suspeita de maus-tratos, a história deve incluir a carência alimentar, e o raquitismo e o escorbuto entram no diferencial das fraturas [71]. Na criança com catarata, a síndrome de Lowe justifica um inventário esquelético para excluir raquitismo [72]. A abordagem prática de Uday e Högler propõe suspeitar em quem tem fatores de risco e sinais de hipocalcemia (convulsão, tetania, parestesias, insuficiência cardíaca por cardiomiopatia) ou de hipofosfatemia (fraqueza, atraso do desenvolvimento, fadiga, hipotonia, deformidades), e lembra que o atraso de crescimento não é obrigatório, porque um crescimento adequado pode mascarar a doença [22].

4.2. Pistas para uma forma hereditária e para o tipo

O raquitismo nutricional é a primeira hipótese na maioria das crianças, mas a coexistência de uma forma hereditária com sintomas ligeiros e 25(OH)D baixa não é invulgar, e a falta de resposta à vitamina D com cálcio obriga a reconsiderar o diagnóstico [6, 22]. Da Rocha Ribas e Borba enumeram os sinais de alarme de raquitismo não nutricional: doença precoce e grave, deformidades persistentes, 25(OH)D normal ou elevada com raquitismo ativo, hiperparatiroidismo secundário marcado e resposta inadequada documentada à vitamina D convencional [21]. Os irmãos indianos com VDDR1B acrescentam a história familiar, a necessidade de doses superiores às habituais e a recidiva ao suspender o tratamento [50]. Pais não afetados, consanguinidade ou irmão afetado orientam para as formas autossómicas recessivas (VDDR1A, VDDR1B, VDDR2A, VDDR2B, raquitismos hipofosfatémicos autossómicos recessivos, raquitismo hipofosfatémico hereditário com hipercalciúria, cistinose nefropática) [6]. As pistas clínicas das orientações de Haffner e colaboradores resumem-se na tabela seguinte [6]:

Os sinais de Chvostek e de Trousseau sugerem hipocalcemia e, portanto, uma forma calcipénica [6]. A fraqueza muscular é em regra mais marcada no raquitismo nutricional, e os abcessos dentários, a entesopatia e a calcificação dos ligamentos espinhais parecem específicos da XLH [11]. A apresentação é em geral mais grave nas VDDR do que no raquitismo nutricional, mas a sobreposição impede o diagnóstico só pelo exame físico [6].

4.3. Sinais de urgência

A convulsão hipocalcémica, a tetania, o estridor e a apneia no lactente exigem doseamento imediato do cálcio ionizado, correção intravenosa e avaliação cardíaca [6, 22]. A cardiomiopatia dilatada hipocalcémica manifesta-se por taquicardia, taquipneia, hepatomegalia e edema, ou por paragem cardiorrespiratória; os lactentes hipocalcémicos e os lactentes com raquitismo nutricional devem fazer eletrocardiograma (ECG), radiografia do tórax e ecocardiograma [6, 22]. Na série de Birmingham, três lactentes de 5–6 meses, amamentados e não suplementados, apresentaram-se com paragem cardíaca, paragem respiratória com convulsão ou dificuldade respiratória atribuída a bronquiolite, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 25–30% e QTc até 547 ms; um morreu ao sexto dia [73]. No doente 2, uma nova convulsão com paragem respiratória ocorreu ao terceiro dia, após a passagem do cálcio intravenoso para oral [73].

4.4. Rastreio neonatal e rastreio populacional

Não existe rastreio neonatal bioquímico para as VDDR. O consenso global de 2016 desaconselha o rastreio populacional com 25(OH)D, FA ou radiografias (recomendação forte) e recomenda que o rastreio seja baseado na clínica e na radiografia; a FA tem valor preditivo positivo baixo como teste de rastreio, porque também sobe na doença aguda, com fármacos, na doença hepática, nos surtos de crescimento e na hiperfosfatasemia transitória da infância [7]. O consenso e a Endocrine Society desaconselham o doseamento rotineiro de 25(OH)D em crianças saudáveis, e o consenso francês de 2022 recomenda doseá-la quando há sintomas de raquitismo [7, 74, 75]. Dois estudos de rastreio neonatal genómico estão registados (Baby Detect, Bélgica, 6824 recém-nascidos, concluído; Early Check, EUA, 30 000, ativo); as fontes consultadas não indicam se os painéis incluem os genes das VDDR [76].

A exceção é genética e populacional. Na região de Saguenay–Lac-Saint-Jean, foi desenvolvido um teste de PCR em tempo real (sondas TaqMan, dois conjuntos independentes de iniciadores e sondas) dirigido à variante fundadora c.262del, validado em 12 amostras previamente genotipadas em laboratórios clínicos certificados (7 sem a variante, 2 heterozigóticas, 3 homozigóticas), com concordância total [17]. Entre maio de 2020 e julho de 2021, o teste foi oferecido nas quatro maternidades da região: colheram-se duas zaragatoas da mucosa jugal cerca de 36 horas após o nascimento e os pais receberam o resultado em média 14 ± 7 dias depois [17]. Foram testados 2000 recém-nascidos; 73 famílias recusaram e 94 não foram contactáveis, com uma aceitação de 96,5% [17]. Foram identificados 70 portadores (1/29), cujo estado não foi comunicado aos pais, e uma criança homozigótica, que iniciou calcitriol nas duas semanas seguintes ao diagnóstico molecular, confirmado num laboratório certificado [17]. No inquérito anónimo, respondido por 336 participantes, 93,7% consideraram o teste essencial ou útil, 96,1% recomendá-lo-iam e 97,0% concordaram que fosse oferecido a todas as crianças com pelo menos um avô de Saguenay–Lac-Saint-Jean, Haute-Côte-Nord ou Charlevoix [17]. Uma criança diagnosticada com 1 mês por história familiar e tratada desde então tinha aos 14 meses PTH de 3,7 pmol/L, cálcio total de 2,61 mmol/L e FA de 333 U/L, perto dos valores de referência, ao passo que as 15 crianças diagnosticadas pela clínica tinham, com a mesma idade, as alterações graves descritas para a VDDR1A (secção 3) [17]. Os autores concluem que o rastreio cumpre os critérios do comité de rastreio do Quebeque nessa população fundadora; as limitações são a deteção de um só doente, a ausência de dados de longo prazo sobre o benefício e a falta de estimativas da frequência de portadores em Charlevoix e na Haute-Côte-Nord, e o resultado não é transferível para populações sem variante fundadora [17].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico do raquitismo

O diagnóstico de raquitismo assenta em sintomas clínicos típicos (punhos alargados, bossa frontal, deformidade dos membros, marcha bamboleante, fraqueza muscular, atraso de crescimento) e em achados radiológicos (desfiamento metafisário, alargamento das placas de crescimento) na presença de FA elevada para a idade [6]. O consenso global exige, para o raquitismo nutricional, a confirmação radiológica, e sublinha que a bioquímica isolada não basta e pode não distinguir a carência de vitamina D da carência de cálcio, que muitas vezes coexistem [7]. Não existem critérios diagnósticos formais validados para as VDDR; o diagnóstico de cada forma assenta no perfil bioquímico (5.5) e na confirmação genética [5, 12]. Antes de aplicar o algoritmo devem excluir-se a acidose metabólica e o raquitismo da doença renal crónica (DRC), que não cursam com hipofosfatemia [6].

5.2. Imagem

As radiografias são mais informativas nas placas de crescimento rápido: cúbito distal, metáfises do joelho e do tornozelo [6]. Os sinais precoces são o aumento da altura da fise, o alargamento da placa e a perda de definição da zona de calcificação provisória; os tardios são a desorganização, a escavação («cupping»), o alargamento («splaying»), os esporões corticais, o ponteado, o atraso no aparecimento dos centros epifisários e as deformidades dos ossos longos de carga [6]. O atlas de displasias ósseas acrescenta o padrão trabecular grosseiro, as pseudofraturas, a ossificação ectópica nas inserções tendinosas e no ligamento paravertebral (sobretudo na XLH) e, em fase tardia, a osteosclerose difusa, sobretudo axial [44]. As pseudofraturas de Milkman ou zonas de Looser — linhas radiotransparentes de 2–5 mm com bordos escleróticos — surgem sobretudo em adolescentes e adultos com XLH [6]. O Rickets Severity Score (RSS) de Thacher, de 0 a 10 pontos, gradua o desfiamento e a concavidade metafisários e a proporção da placa afetada no punho e no joelho; exige radiografia simultânea das duas regiões [6]. Na XLH os ossos são radiologicamente densos, ao contrário do raquitismo nutricional e das formas calcipénicas, que são osteopénicas [11]. Um quadro de um livro brasileiro inclui a osteopenia entre os achados radiológicos da XLH, o que contradiz o GeneReviews [11, 77]. As displasias metafisárias são difíceis de distinguir do raquitismo apenas pela radiografia, e a bioquímica faz a distinção [78, 79]. Na abordagem do raquitismo nutricional, Uday e Högler propõem também radiografia do tórax (cardiomegalia) e, no adulto, da anca (zonas de Looser) [22]. A biópsia óssea raramente é necessária; quando feita, confirma a osteomalácia por espessura e volume osteoides aumentados e tempo de atraso da mineralização superior a 100 dias com marcação por tetraciclina [11, 22].

5.3. Bioquímica de primeira linha

As orientações de Haffner e colaboradores propõem o seguinte conjunto inicial [6]:

A FA óssea representa 80–90% da FA total na criança, e a FA total é utilizável depois de excluída a doença hepática; tem um curso tetrafásico, com picos na lactância e na puberdade [6]. No raquitismo calcipénico não tratado pode atingir dez ou mais vezes o limite superior, e no fosfopénico uma a três vezes; os Z-scores de FA total em doentes não tratados foram de 11,2 ± 2,6 nas VDDR, 7,1 ± 3,8 no raquitismo nutricional e 4,2 ± 1,6 no hipofosfatémico (p < 0,001), com sobreposição considerável [6]. Uma FA normal ou baixa orienta para a doença de Blount, as displasias metafisárias e a hipofosfatasia [5, 6]. O cálcio deve ser medido como ionizado ou corrigido para a albumina; no calcipénico é em geral baixo, mas pode estar no limite inferior do normal nas fases iniciais [6]. Na gasometria, o cálcio ionizado é aproximadamente metade do cálcio corrigido para a albumina [22]. O fosfato está baixo na maioria das formas e mais baixo nas fosfopénicas; nas calcipénicas pode manter-se no limite inferior do normal até a perda renal mediada pela PTH desmineralizar o osso; os valores dependem da idade, devem ser interpretados com referências locais e colhidos em jejum matinal [6]. A PTH está muito elevada no calcipénico não tratado e é o melhor marcador de resposta; é normal ou ligeiramente elevada nas formas mediadas pelo FGF23, frequentemente suprimida no raquitismo hipofosfatémico hereditário com hipercalciúria e muito elevada na DRC, com fosfato e creatinina altos [6]. A PTH e a FA sobem antes do cálcio e do fosfato e muito antes das alterações radiológicas [22]. O magnésio integra a bioquímica inicial na abordagem de Uday e Högler [22].

A razão cálcio/creatinina urinária é baixa no calcipénico e nas formas mediadas pelo FGF23, e elevada nos defeitos tubulares primários; um valor acima de 4 mg/kg/dia em urina de 24 horas define hipercalciúria, e a amostra isolada deve ser confirmada [6]. A presença de hipouricemia, glicosúria, bicarbonatúria, proteinúria de baixo peso molecular ou aminoacidúria sugere síndrome de Fanconi [11]. Os valores de referência usados nas orientações são os seguintes [6]:

São independentes da idade a TRP (85–95%), a PTH intacta (1,5–6,5 pmol/L), os limiares de 25(OH)D (suficiência > 50 nmol/L ou 20 ng/mL; insuficiência 30–50 nmol/L ou 12–20 ng/mL; carência < 30 nmol/L ou 12 ng/mL) e a ingestão de cálcio depois dos 12 meses (suficiente > 500 mg/dia; insuficiente 300–500 mg/dia; carente < 300 mg/dia) [6, 7]. A tabela original escreve «ng/L» para a 25(OH)D; a unidade correta é ng/mL [6].

5.4. Reabsorção tubular de fosfato

A TRP calcula-se como 1 − [(fosfato urinário ÷ fosfato plasmático) × (creatinina plasmática ÷ creatinina urinária)]; se a TRP for inferior a 0,86, a TmP/GFR é igual a TRP × fosfato plasmático, em urina não temporizada após jejum noturno [11, 77]. As orientações de Haffner e colaboradores usam a segunda urina da manhã com soro simultâneo e a fórmula TmP/GFR = fosfato plasmático − (fosfato urinário ÷ creatinina urinária) × creatinina plasmática; em crianças recomendam a fórmula de Brodehl, fiável em jejum e fora dele, e desaconselham o nomograma de Walton e Bijvoet, que sobrestima ligeiramente os valores [6, 11, 60]. Os valores normais de Payne (1998) citados pelo GeneReviews da XLH são os seguintes [11]:

A TRP não é fiável, porque não considera a carga filtrada e pode ser normal com TmP/GFR já reduzida [6]. A TmP/GFR não distingue o raquitismo calcipénico do fosfopénico, porque ambos têm perda renal de fosfato, mediada pela PTH ou pelo FGF23 e pelos transportadores [6]. Na carência dietética de fosfato ou na sua menor biodisponibilidade, a TmP/GFR pode estar «falsamente» reduzida, porque por construção é sempre igual ou inferior ao fosfato sérico; a pista é uma razão fosfato/creatinina urinária muito baixa, e a TmP/GFR só deve ser avaliada depois de suplementar fosfato, razão pela qual o algoritmo usa a razão fosfato/creatinina urinária [6].

5.5. Perfis bioquímicos das formas calcipénicas

A tabela combina Levine (2020), Haffner e colaboradores (2022), Uday e Högler (2020) e da Rocha Ribas e Borba (2026); AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; XLD, dominante ligada ao X [5, 6, 21, 22]. A 1,25(OH)2D elevada no doente com raquitismo calcipénico indica carência de cálcio ou VDDR2A/2B; reduzida indica VDDR1A, VDDR1B ou VDDR3, e nestas duas últimas a 25(OH)D também está baixa [6]. Na VDDR2A, Levine dá valores de 1,25(OH)2D de 50–1000 pg/mL, contra 30–100 pg/mL na criança normal [5]. A medição da 1,25(OH)2D não faz parte da avaliação habitual do estado de vitamina D, mas é o passo que distingue a VDDR1A do raquitismo nutricional e da VDDR2A [12]. A 1,25(OH)2D pode distinguir a carência de vitamina D (baixa a normal, por vezes alta) da carência de cálcio (alta) desde que a 25(OH)D seja adequada, e a amostra para 1,25(OH)2D deve ser guardada antes de iniciar o tratamento [22]. Os achados típicos do raquitismo nutricional são 25(OH)D, fósforo, cálcio sérico e cálcio urinário diminuídos, com PTH, FA e fósforo urinário elevados [7].

A VDDR1B suspeita-se com 25(OH)D muito baixa e 1,25(OH)2D normal ou alta, padrão invulgar na carência nutricional simples, e com 25(OH)D que não sobe adequadamente com vitamina D nativa [45, 49]. A VDDR3 tem 25(OH)D e 1,25(OH)2D ambas baixas com raquitismo e má resposta à vitamina D padrão [24, 61]. Se o presumível raquitismo nutricional não responde à vitamina D nativa com cálcio, devem considerar-se a VDDR1B e a VDDR3 [6]. A VDDR2A pode apresentar-se com hipofosfatemia sem hipocalcemia e ser confundida com raquitismo hipofosfatémico; o doseamento de 1,25(OH)2D é discriminante [58]. Nas formas mediadas pelo FGF23, a 1,25(OH)2D é baixa ou inapropriadamente normal; nos defeitos de NaPi2a e NaPi2c é elevada [6].

5.6. Algoritmo diagnóstico

O algoritmo de Levine começa pela FA com intervalos por idade e sexo: elevada no raquitismo, normal na displasia metafisária e baixa na hipofosfatasia, que se investiga com piridoxal-5′-fosfato e ALPL [5]. O algoritmo de Haffner e colaboradores parte do mecanismo da hipofosfatemia — atividade elevada da PTH (calcipénico), absorção intestinal inadequada de fosfato ou perda renal (defeito tubular primário ou FGF23 elevado) — e foi proposto originalmente por Penido e Alon [6]. Um algoritmo de um livro brasileiro segue a mesma lógica a partir da PTH: com PTH elevada, a 25(OH)D baixa indica causa carencial ou má absorção e a 25(OH)D normal indica VDDR-I ou HVDRR; com PTH normal, raquitismo hipofosfatémico [77]. A síntese prática é a seguinte:

A tabela resume Levine (2020), Haffner e colaboradores (2022), Uday e Högler (2020) e o consenso global [5–7, 22]. Uday e Högler insistem em corrigir as carências antes de investigar alternativas e lembram que, na carência de cálcio, a resistência à PTH com fosfato alto pode simular um pseudo-hipoparatiroidismo [22]. Se a 25(OH)D estiver baixa num doente com suspeita de XLH, deve repor-se a vitamina D antes da confirmação laboratorial [11].

O PNDS francês sublinha três regras práticas: as alterações bioquímicas precedem os sinais clínicos e radiológicos, pelo que um irmão assintomático, sobretudo mais novo do que o probando, só pode ser considerado não afetado depois de análises; os metabolitos da vitamina D doseiam-se antes de qualquer tratamento vitamínico; e, se houver carência inicial de vitamina D, a avaliação repete-se depois da reposição, porque o diagnóstico de raquitismo nutricional pode ser feito por engano quando a 25(OH)D está baixa [18]. O diagnóstico exige muitas vezes avaliações sucessivas e a observação da resposta a uma reposição significativa de vitamina D ou a análogos ativos, e os casos difíceis discutem-se na reunião de concertação pluridisciplinar nacional do CRMR [18].

Tabela 5.6a — Avaliação inicial fora da urgência segundo o PNDS francês (2024) [18]

5.7. Ensaios dos metabolitos e respetivos limites

O estado de vitamina D avalia-se pela 25(OH)D total (25(OH)D2 mais 25(OH)D3, assumidas equivalentes) [7]. Há variabilidade entre métodos; os imunoensaios têm reatividade cruzada com a 25(OH)D2, a 25(OH)D3 e a 24,25(OH)2D e enviesamento nos extremos de concentração; os métodos de referência do NIST e da Universidade de Gante usam cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem e diluição isotópica (LC-MS/MS), e o Vitamin D Standardization Program reduziu a variação entre laboratórios [7]. O consenso francês de 2022 recomenda medir apenas a 25(OH)D total para avaliar o estado de vitamina D, medi-la no mesmo laboratório para cada criança e não usar por rotina, na pediatria geral, os doseamentos de 1,25(OH)2D ou de outros metabolitos [75]. Este último ponto refere-se à população pediátrica geral; no raquitismo calcipénico a 1,25(OH)2D é o teste que separa as VDDR [6, 12]. A 1,25(OH)2D varia com o método, e os valores pediátricos de referência do CALIPER, obtidos por quimioluminescência automatizada, são mais altos na lactância e estáveis depois dos 3 anos [6]. A conversão é 1 ng/mL = 2,5 nmol/L para a 25(OH)D [7]. A variação sazonal da 25(OH)D é de 13–24 nmol/L, a PTH sobe quando a 25(OH)D desce abaixo de 34 nmol/L e o limiar crítico para o raquitismo situa-se nos 30–34 nmol/L [7].

A 1,25(OH)2D está elevada sob calcitriol, o que pode simular uma VDDR2 se o doseamento for feito durante o tratamento [15]. A sua disponibilidade é limitada e o custo elevado em alguns sistemas de saúde: no caso brasileiro de VDDR1A em adulta, não foi doseada por essas razões [21]. Os relatos de caso publicam por vezes unidades incorretas («mmol/L» para a 25(OH)D, «pmol/mL» para a 1,25(OH)2D, «ng/dl» para a 25(OH)D), e a interpretação exige conferir o intervalo de referência apresentado [15, 16]. O FGF23 serve para o raquitismo fosfopénico: os ensaios não estão padronizados, os intervalos de referência não são universais, a colheita deve ser em plasma EDTA com centrifugação rápida (os valores descem se a centrifugação demorar mais de uma hora), e um FGF23 intacto superior a 27 pg/mL distinguiu melhor as causas dependentes do FGF23 (Hartley 2022); com o ensaio Kainos, um FGF23 superior a 30 pg/mL com hipofosfatemia identificou todas as formas mediadas pelo FGF23, enquanto no raquitismo nutricional e nas VDDR foi indetetável ou inferior a 23,9 pg/mL [6, 11, 80].

5.8. Prova de carga com vitamina D

A prova de carga oral identifica as formas com defeito de 25-hidroxilação ou com depuração acelerada. No protocolo de Thacher e colaboradores, 50 000 UI de vitamina D3 ou D2 por via oral, com doseamentos seriados, mostraram subida normal da vitamina D nativa ao primeiro dia (absorção normal) e incrementos de 25(OH)D3 ao terceiro dia de 9,8 ± 2,7 ng/mL nos homozigóticos p.(Leu99Pro), 19,9 ± 9,6 ng/mL nos heterozigóticos e 30,6 ± 16,0 ng/mL nos controlos [43]. Na VDDR3, após 50 000 UI de vitamina D3, a probanda 1.1 teve subida normal do colecalciferol, incrementos atenuados de 25(OH)D e 1,25(OH)2D e 24,25(OH)2D baixa, o que afastou a CYP24A1 como causa [29]. Mantoanelli e colaboradores usaram 150 000 UI de colecalciferol, com pico da 25(OH)D e da 1,25(OH)2D ao terceiro dia e descida considerável ao trigésimo dia, mais rápida do que nos controlos e nas crianças com raquitismo nutricional (secção 10) [15]. A prova é apoio funcional e não substitui a confirmação genética; os ensaios in vitro da atividade enzimática têm o mesmo estatuto [45].

5.9. Teste genético

A confirmação genética é recomendada em geral, salvo causa não genética comprovada ou história familiar positiva com quadro claro [6]. Na VDDR1A, a confirmação de variantes bialélicas em CYP27B1 é necessária porque qualquer defeito nesse passo produziria o mesmo perfil bioquímico [12]. Na VDDR2A, a sequenciação do VDR confirma o diagnóstico; a falta de resposta a doses padrão de calcitriol e cálcio é observação de apoio e não teste confirmatório [13, 55]. O teste molecular deve ser feito precocemente sem atrasar o tratamento; quando não está disponível, a resposta ao calcitriol funciona como evidência de apoio, mas não substitui o doseamento da 1,25(OH)2D [21].

Os painéis têm limites que determinam a interpretação de um resultado negativo. No doente brasileiro com VDDR3, um painel de 321 genes de doenças ósseas com análise de variantes do número de cópias (CNV) foi normal, e o diagnóstico só surgiu com o exoma (cobertura média 120×, 99,4% das regiões com mais de 10×) e confirmação por Sanger [15]. No caso brasileiro de VDDR1A, o painel de 18 genes não incluía HNRNPC nem CYP3A4, pelo que a VDDR2B e a VDDR3 não ficaram excluídas molecularmente [21]. Na família da «VDDR1C», a variante estrutural em PHEX não foi detetada pelas abordagens iniciais [9]. As deleções homozigóticas de exões, como a microdeleção que incluía o exão 9 do VDR, exigem análise de CNV [57]. Um resultado negativo num painel não exclui uma VDDR quando o gene não está incluído, quando a variante é estrutural, intrónica profunda ou de número de cópias não analisado, ou quando a doença tem base molecular desconhecida, como a VDDR2B [15, 21, 23].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_000785.4 para CYP27B1, NM_024514.5 para CYP2R1, NM_000376.3 para VDR, NM_017460.6 para CYP3A4), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com os critérios aplicados [21, 25]. A variante de significado incerto (VUS) exige segregação familiar e, quando possível, estudo funcional. O caso brasileiro de 2026 ilustra o problema: NM_000785.4:c.974C>T p.(Thr325Met) em homozigotia foi classificada como provavelmente patogénica pelo laboratório, depois de ter sido descrita como VUS (PM2, PP3, PP4), sem critérios individuais publicados, sem segregação e sem estudo funcional, e consta do ClinVar com classificações em conflito [21, 47]. Um resultado heterozigótico em CYP2R1 não é necessariamente irrelevante, porque os heterozigóticos têm resposta atenuada à vitamina D oral, e deve ser relatado com cautela [43, 45]. A variante p.(Ile301Thr) de CYP3A4 é a única descrita na VDDR3; a ausência dos pais confirma o carácter de novo [15, 29].

Em França, o PNDS recomenda, em primeira linha, um painel de genes do metabolismo fosfocálcico e não a análise gene a gene, feito num laboratório ligado ao CRMR e à filière OSCAR, e, se o painel for negativo, a sequenciação do genoma completo no quadro do Plano França Medicina Genómica; a análise pode fazer-se em qualquer idade e é indispensável para o aconselhamento genético [18].

5.10. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando as variantes da família são conhecidas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis e devem ser discutidos no aconselhamento das formas autossómicas recessivas, conforme o enquadramento legal de cada país [21]. As fontes consultadas não descrevem marcadores ecográficos fetais das VDDR, e os doentes com VDDR1A são normais ao nascer [5]. Em França, as indicações de diagnóstico pré-natal discutem-se caso a caso nos centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal (CPDPN), e os pedidos de teste genético pré-implantação nos centros autorizados, também caso a caso [18]. O raquitismo congénito, quando ocorre, resulta em regra de carência materna grave de vitamina D e de cálcio [7].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

As fontes da tabela são as orientações de Haffner e colaboradores, Levine (2020), o consenso global, o GeneReviews da XLH, o atlas de displasias ósseas e os textos de doenças metabólicas citados em 6.2–6.5 [5–7, 11, 44, 72, 79, 82–89].

6.2. Raquitismo nutricional

O raquitismo nutricional é o principal diferencial de todas as VDDR e, ao mesmo tempo, o fator de confusão que atrasa o seu diagnóstico. A carência de vitamina D e a carência de cálcio coexistem com frequência e a bioquímica pode não as distinguir [7]. Em países com ingestão de cálcio muito baixa (Nigéria, Índia, Bangladesh), a carência de cálcio é a principal causa fora da idade de lactente, e algumas crianças tinham 25(OH)D superior a 50 nmol/L; com ingestão superior a 500 mg/dia não se observou raquitismo nutricional [7]. A resposta à vitamina D com ou sem cálcio, com normalização do cálcio, da FA e da PTH e cura radiológica, confirma o diagnóstico; a ausência de resposta deve levar a considerar uma VDDR [22]. A VDDR1B e a VDDR3 simulam o raquitismo nutricional nos três domínios, clínico, radiológico e bioquímico, e a VDDR1A distingue-se pela 25(OH)D normal ou alta [5, 11]. A coexistência de uma forma hereditária ligeira com 25(OH)D baixa não é invulgar [6]. As doenças genéticas do metabolismo da vitamina D (CYP2R1, CYP3A4, CYP27B1, VDR) distinguem-se da XLH nos três domínios [11].

A comparação de da Rocha Ribas e Borba resume as diferenças práticas: no raquitismo nutricional a 25(OH)D está baixa, o cálcio normal ou baixo, a PTH elevada, a apresentação ocorre na lactância e na infância e a resposta à vitamina D convencional isolada é favorável; na VDDR1A a 25(OH)D é normal, o cálcio baixo, a PTH muito elevada, a 1,25(OH)2D muito baixa, a apresentação ocorre em geral aos 6–24 meses e a resposta à vitamina D convencional é inadequada; na XLH a 25(OH)D e o cálcio são normais, o fosfato muito baixo, a PTH normal ou elevada e não há resposta à vitamina D [21].

6.3. Raquitismos fosfopénicos

As formas fosfopénicas têm cálcio e PTH normais ou pouco alterados, fosfato e TmP/GFR baixos e calciúria baixa nas formas mediadas pelo FGF23 [6, 11]. O diagnóstico diferencial das perdas renais de fosfato inclui CLCN5 e OCRL (doença de Dent tipos 1 e 2, síndrome de Lowe), DMP1 e ENPP1, EHHADH, GATM, HNF4A e NDUFAF6 (síndromes de Fanconi renotubulares 1–5), FAM20C, FGF23, FGFR1 (displasia osteoglofónica), INPPL1 (opsismodisplasia), GNAS (McCune-Albright), HRAS, KRAS e NRAS (hipofosfatemia cutâneo-esquelética), KL, PTH1R e SLC34A3, além da osteomalácia oncogénica por FGF23 [11]. Todas estas entidades pertencem ao grupo do raquitismo hipofosfatémico ligado ao X e dos raquitismos hipofosfatémicos hereditários. Os sobreviventes de calcificação arterial generalizada da infância por défice de ENPP1 tendem a desenvolver raquitismo hipofosfatémico [90]. A síndrome do nevo sebáceo linear associa-se a hipofosfatemia cutâneo-esquelética [91]. A hipercalciúria num doente com suspeita de XLH desaconselha iniciar o tratamento convencional ou o burosumab, pelo risco de nefrocalcinose, e obriga a rever o diagnóstico [6].

6.4. Tubulopatias e doenças metabólicas

Na cistinose nefropática, o raquitismo grave surge aos 10–18 meses apesar de suplementação correta de vitamina D, por síndrome de Fanconi com hipofosfatemia e menor síntese de calcitriol [86]. Na tirosinemia tipo 1, o raquitismo hipofosfatémico é a manifestação mais comum da tubulopatia proximal; o doente original de Sakai e Kitagawa (1957) tinha raquitismo resistente à vitamina D, e numa série de 32 doentes 48% tinham taxa de filtração glomerular diminuída, 82% aminoacidúria, 67% hipercalciúria e 59% acidose tubular [87, 92]. Na síndrome de Fanconi-Bickel (GLUT2, SLC2A2; mais de 70% de famílias consanguíneas), a apresentação aos 3–10 meses inclui hepatomegalia e glicosúria grave, e o raquitismo hipofosfatémico é a manifestação principal da disfunção tubular [88]. A síndrome de Lowe associa catarata congénita densa, tubulopatia de Fanconi, raquitismo renal, osteomalácia e fraturas [72, 93]. Nos defeitos da síntese de ácidos biliares, o défice de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide desidrogenase causou raquitismo em 8 de 18 doentes, um deles com tetania hipocalcémica e convulsões com provas hepáticas normais, e o raquitismo por má absorção de vitaminas lipossolúveis pode exigir 1α-hidroxicolecalciferol ou 1,25-di-hidroxicolecalciferol [89]. Também se descreveu raquitismo no défice de transaldolase [94]. Na osteopetrose com acidose tubular renal (CA2), o raquitismo da primeira infância responde à vitamina D [85]. A deficiência de CYP24A1, com perda de função, causa hipercalcemia infantil idiopática e é a entidade bioquímica oposta à VDDR3 [7, 95].

6.5. Displasias metafisárias e outras entidades

As displasias metafisárias formam um grupo difícil de distinguir do raquitismo apenas pela radiografia [78]. Na condrodisplasia metafisária tipo Schmid (OMIM 156500, COL10A1), a estrutura óssea é normal, há coxa magna, coxa vara e colos femorais curtos com epífises femorais grandes até cerca dos 9 anos, e o défice de altura é em regra superior a −3 desvios-padrão (DP); a vitamina D administrada por diagnóstico erróneo de raquitismo está contraindicada [44, 79]. Na displasia metafisária tipo Spahr (OMIM 250400, MMP13), o raquitismo exclui-se pela bioquímica normal e os suplementos de vitamina D não estão indicados [82]. A anadisplasia metafisária (OMIM 602111 e 613073) é detetada incidentalmente ou por suspeita de raquitismo, regride em regra até aos 6 anos e tem cálcio e fosfato normais; as alterações vertebrais, quando presentes, ajudam a excluir o raquitismo [83]. Na condrodisplasia metafisária tipo Jansen (OMIM 156400, ativação constitutiva do PTH1R), há hipercalcemia nos primeiros meses, fosfato baixo ou normal-baixo, FA e osteocalcina elevadas e PTH normal ou baixa, e o raquitismo não mostra envolvimento dos metacarpos e falanges, esclerose do crânio nem cálcio elevado [84]. A hipofosfatasia distingue-se pela FA baixa e pela fosfoetanolamina urinária aumentada, com defeitos de ossificação metafisária em língua diferentes do desfiamento raquítico [44]. A doença de Blount e as displasias metafisárias têm FA normal [6]. Na suspeita de maus-tratos, a 25(OH)D é semelhante em lactentes com lesões acidentais e não acidentais, e as fraturas costais laterais e ântero-laterais descritas no raquitismo nutricional grave ocorreram em crianças com mobilidade e raquitismo radiológico grave [7]. Nos adultos, o hiperparatiroidismo primário distingue-se pelo cálcio sérico e urinário elevados, a osteoporose coexiste com frequência e a osteomalácia prolongada pode simular uma neoplasia [22].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento depende do tipo de raquitismo [44]. O objetivo comum às formas calcipénicas é manter o cálcio sérico a meio do intervalo normal, o que normaliza a PTH, a TRP e, por consequência, o fosfato; a PTH persistentemente elevada mantém a doença óssea hiperparatiroideia, e a PTH suprimida associa-se a hipercalciúria [5]. A resposta avalia-se por parâmetros clínicos (estatura, peso, velocidade de crescimento anual, perímetro cefálico no lactente, grau de arqueamento, marcha, dor óssea, fraqueza muscular, alterações dentárias) e bioquímicos (fosfato, cálcio, FA, PTH, 25(OH)D); a normalização da FA, do cálcio, do fosfato e da PTH indica cura, e a normalização de uma calciúria inicialmente baixa confirma uma ingestão adequada de cálcio [60]. Em todas as formas deve garantir-se uma ingestão de cálcio de 200 mg/dia (0–6 meses), 260 mg/dia (6–12 meses) e 500 mg/dia (crianças e adolescentes) e uma 25(OH)D superior a 50 nmol/L [7, 60]. A conversão entre unidades de vitamina D é 1 µg = 40 UI [7, 30]. Nenhum dos fármacos usados nas VDDR tem indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para estas doenças, exceto a menção histórica a «raquitismo refratário» no rótulo do ergocalciferol; no Reino Unido, o resumo das características do medicamento (RCM) do alfacalcidol inclui o raquitismo por pseudodeficiência (7.9) [30, 96, 97]. As doses de manutenção das VDDR provêm de revisões e de opinião de peritos baseadas em séries pequenas, sem ensaios aleatorizados [5, 12, 60].

7.2. Hipocalcemia sintomática

A hipocalcemia sintomática trata-se com gluconato de cálcio intravenoso até normalizar o cálcio, seguido de cálcio oral; a cardiomiopatia dilatada trata-se com diuréticos e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), com cardiologia pediátrica [22, 60]. Uday e Högler descrevem um bólus de gluconato de cálcio seguido de perfusão até à normocalcemia e só depois a passagem para a via oral, e lembram que a colecalciferol ou o ergocalciferol em dose terapêutica se iniciam sem esperar pelo resultado da 25(OH)D; o alfacalcidol pode usar-se por curto período na hipocalcemia profunda que responde lentamente ao cálcio oral [22]. O rótulo americano do gluconato de cálcio injetável (aprovação inicial em 1941; rótulo de 2026) está indicado em doentes pediátricos e adultos para a hipocalcemia aguda sintomática e define as doses em miligramas de gluconato de cálcio [98]:

Cada mL da solução a 10% contém 100 mg de gluconato de cálcio, que correspondem a 9,3 mg (0,465 mEq) de cálcio elementar [98]. Para o bólus, a solução dilui-se em glicose a 5% ou soro fisiológico a 10–50 mg/mL e administra-se lentamente, sem exceder 100 mg/minuto em pediatria, incluindo recém-nascidos, e 200 mg/minuto no adulto, com monitorização de sinais vitais e ECG; para a perfusão contínua dilui-se a 5,8–10 mg/mL [98]. O cálcio sérico mede-se a cada 4–6 horas nas administrações intermitentes e a cada 1–4 horas na perfusão contínua; na insuficiência renal começa-se pela dose mais baixa e mede-se o cálcio a cada 4 horas [98]. A injeção rápida pode causar vasodilatação, hipotensão, bradicardia, arritmias, síncope e paragem cardíaca; a calcinose cutânea e a necrose tecidular podem ocorrer com ou sem extravasamento, e a administração deve ser feita por acesso venoso seguro, interrompendo-a de imediato nesse local se houver sinais de extravasamento [98]. A administração concomitante com ceftriaxona está contraindicada em recém-nascidos com 28 dias ou menos, pela formação de precipitados de ceftriaxona-cálcio com desfechos fatais; depois dessa idade pode ser sequencial com lavagem da linha, nunca em Y; a solução é incompatível com bicarbonato, fosfato e minociclina, e contém até 512 µg/L de alumínio, com risco particular em prematuros [98]. A aprovação pediátrica, incluindo as doses, assenta na literatura publicada e na experiência clínica, e não em estudos controlados [98]. Na série de Birmingham, a normalização do cálcio exigiu bólus repetidos e perfusão durante 72 horas num lactente, e noutro a passagem precoce para cálcio oral foi seguida de nova convulsão com paragem respiratória ao terceiro dia, obrigando a mais cinco dias de cálcio intravenoso [73].

Tabela 7.2a — Protocolos franceses de urgência na hipocalcemia (PNDS 2024, anexos 3 e 4) [18]

O PNDS declara 90 mg de cálcio elementar por ampola de 10 mL de gluconato de cálcio a 10% (2,25 mmol), e o rótulo americano 93 mg (9,3 mg/mL); a diferença não tem impacto clínico [18] [98]. A diluição francesa a 1/10 corresponde a 10 mg/mL de gluconato, dentro do intervalo de 5,8–10 mg/mL do rótulo para a perfusão contínua; o débito de 1 L/m²/24 h corresponde, por cálculo a partir da tabela do PNDS, a cerca de 21 mg/kg/hora de gluconato aos 10 kg e 12,5 mg/kg/hora aos 50 kg, acima do intervalo inicial pediátrico do rótulo (8–13 mg/kg/hora) nas crianças pequenas, o que reforça a vigilância do cálcio ionizado prevista no protocolo [18] [98]. O bólus do adulto (2 g de gluconato em 10 minutos) coincide com o limite de 200 mg/minuto do rótulo [98].

7.3. Raquitismo nutricional: tratamento

O consenso global recomenda uma dose mínima de 2000 UI/dia (50 µg) de vitamina D durante pelo menos 3 meses e cálcio oral de 500 mg/dia, por alimentação ou suplemento, em associação com a vitamina D, independentemente da idade ou do peso (recomendações fortes, evidência de qualidade alta); o consenso fixa a dose mínima, e as doses diárias por idade, até 6000 UI/dia depois dos 12 anos, constam da tabela seguinte [7]. A via oral é preferida porque restaura a 25(OH)D mais depressa do que a intramuscular; as vitaminas D2 e D3 são equivalentes em doses diárias, e em dose única elevada prefere-se a D3, de semivida mais longa [7]. A tabela de tratamento do consenso, reproduzida nas orientações de Haffner e colaboradores, é a seguinte [7, 60]:

A resposta reavalia-se aos 3 meses, porque pode ser necessário prolongar o tratamento; a ingestão diária de cálcio deve ser de pelo menos 500 mg; para converter UI em µg divide-se por 40 [7]. O cálcio, o fosfato e a PTH podem normalizar em 3 semanas, e a FA demora meses [60]. O tratamento diário é a primeira linha; a terapêutica «stoss» (dose única elevada) é aceitável quando é mais prática e associa-se a maior risco de hipercalcemia: em 56 crianças turcas de 3–36 meses tratadas com 150 000, 300 000 ou 600 000 UI, a melhoria aos 30 dias foi semelhante e houve hipercalcemia em 8 (2 com 300 000 UI e 6 com 600 000 UI); em 76 crianças indianas de 6 meses a 5 anos, 300 000 ou 600 000 UI de D3 curaram todas radiologicamente às 12 semanas, com hipercalcemia em 5 (6,5%) [7]. As fontes divergem quanto à via da dose «stoss»: o consenso prefere a via oral e não especifica a via intramuscular para a dose única, e as orientações de Haffner e colaboradores descrevem-na como injeção intramuscular única de 50 000 UI a partir dos 3 meses até 300 000 UI depois dos 12 anos, reservada à má adesão [7, 60]. Uday e Högler recomendam de preferência a D3 na dose «stoss», com 50 000 UI apenas depois dos 3 meses, e consideram 60 000 UI semanais durante 10 semanas por via oral equivalentes, em eficácia e segurança, a 600 000 UI intramusculares numa única dose [7, 22]. Quanto ao cálcio, Uday e Högler indicam 200–300 mg/dia no lactente e 500 mg/dia nas outras idades, o que difere da formulação do consenso («500 mg/dia independentemente da idade») [7, 22].

A associação de cálcio e vitamina D é superior à vitamina D isolada. Na Nigéria, em 123 crianças com raquitismo por carência de cálcio, o desfecho combinado (FA < 350 U/L e cura radiológica quase completa) foi atingido por 58% com cálcio e vitamina D, 61% só com cálcio e 19% só com vitamina D; na Índia, em 67 crianças com carência combinada, a cura completa às 12 semanas ocorreu em 50% com terapêutica combinada, 15,7% só com vitamina D e 11,7% só com cálcio [7]. Os suplementos de fosfato não têm papel, porque agravam o hiperparatiroidismo secundário, e o calcitriol e o alfacalcidol não têm papel no tratamento do raquitismo nutricional, salvo o alfacalcidol a curto prazo na hipocalcemia profunda [22]. Depois da cura, a manutenção é de pelo menos 600 UI/dia depois dos 12 meses [60]. A abordagem inclui a família: as mães de lactentes com raquitismo nutricional são quase certamente carentes, os outros filhos e os adultos sintomáticos do agregado devem ser rastreados, e os membros em risco devem receber suplementos e informação; não se faz teste de rotina a familiares assintomáticos [22]. Na série de Birmingham, 5 de 9 familiares testados tinham 25(OH)D < 30 nmol/L, 3 tinham 30–50 nmol/L e 6 tinham PTH e FA elevadas [73].

Tabela 7.3a — Reposição de vitamina D na insuficiência ou carência, segundo o PNDS francês (anexo 2, a partir das recomendações pediátricas francesas de 2020) [18]

No adulto osteoporótico ou em risco de osteoporose, o PNDS reproduz o esquema francês de 2020: carga com 50 000 UI de vitamina D3 por semana durante 8 semanas se a 25(OH)D for inferior a 20 ng/mL, ou durante 4 semanas entre 20 e 30 ng/mL, seguida de 50 000 UI por mês; após 3 a 6 meses, se a 25(OH)D continuar abaixo de 30 ng/mL, encurta-se o intervalo (50 000 UI a cada 2 semanas) ou aumenta-se a dose (80 000 ou 100 000 UI por mês), e se exceder 60 ng/mL espaçam-se as tomas (por exemplo, a cada 2 meses) [18]. Estes esquemas intermitentes divergem da preferência das orientações internacionais pela administração diária no tratamento do raquitismo nutricional, e o próprio texto francês os apresenta como solução de espera até haver formas diárias de dose adequada [18] [7].

7.4. Raquitismo nutricional: prevenção e divergências entre diretrizes

As fontes da tabela são o consenso global, a AAP, a ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition), o consenso francês e a Endocrine Society [7, 74, 75, 99, 100]. A ESPE é a European Society for Paediatric Endocrinology, e as sociedades do consenso global incluem a PES, APPES, JSPE, SLEP, APEG, ISPAE, ASPAE, CSPEM, a British Nutrition Society e a ESPGHAN [7].

As diretrizes divergem em quatro pontos. O primeiro é a força: o consenso global formula a recomendação de 400 UI/dia universal no primeiro ano como forte e baseada em evidência de qualidade alta, e a Endocrine Society faz uma sugestão condicional, de certeza baixa, para os 1–18 anos, sem incluir o lactente e sem definir a dose ótima [7, 74]. A Endocrine Society não encontrou ensaios aleatorizados sobre a prevenção do raquitismo sintomático e apoia-se em dados históricos: no estudo de Hess e Unger (1917), houve raquitismo em 8 de 49 lactentes com óleo de fígado de bacalhau e em 15 de 16 controlos; na Turquia, o programa gratuito de 400 UI/dia associou-se à descida da prevalência de 6% (1998) para 0,1% (2008) [74]. O segundo são os limiares: a carência define-se por 25(OH)D < 30 nmol/L no consenso global, a carência grave por < 25 nmol/L na ESPGHAN, e o consenso francês classifica a carência abaixo de 50 nmol/L (20 ng/mL), a carência grave abaixo de 25 nmol/L, a suficiência em 75–150 nmol/L, o excesso acima de 150 nmol/L e o risco de toxicidade acima de 200 nmol/L, recomendando manter a 25(OH)D acima de 50 nmol/L e sugerindo acima de 75 nmol/L [7, 75, 100]. O terceiro é a dose máxima e o esquema intermitente, que o consenso francês limita (máximo 800 UI/dia na criança saudável, sem doses de 200 000 UI) [75]. O quarto é a toxicidade: o consenso global define-a como hipercalcemia com 25(OH)D > 250 nmol/L, hipercalciúria e PTH suprimida, e observa que a toxicidade sintomática em ensaios só ocorreu acima de 500 nmol/L [7]. Todas as fontes desaconselham o doseamento rotineiro de 25(OH)D em crianças saudáveis [7, 74, 75]. Uma revisão crítica de 2025 rejeitou as recomendações pediátricas da Endocrine Society como uniformizadoras e defendeu rastreio e suplementação orientados; trata-se de opinião, não de diretriz [101]. Um inquérito francês de 2025 a 966 profissionais encontrou suplementação prescrita em mais de 90% das idades, dose diária até aos 2 anos em 97%, mas 5% ainda prescreviam 200 000 UI de carga e 10% suplementos alimentares não farmacêuticos; só 10% avaliavam a ingestão de cálcio com questionário ou tabelas [102].

O consenso global também recomenda que as grávidas não recebam cálcio acima do recomendado para não grávidas, que as lactantes recebam 600 UI/dia para as suas próprias necessidades e não doses altas para suplementar o lactente, que os alimentos complementares ricos em cálcio sejam introduzidos até às 26 semanas e que a ingestão na infância e adolescência seja de pelo menos 500 mg/dia de cálcio elementar [7]. Doses maternas até 4000 UI/dia são provavelmente seguras na gravidez e na lactação, e os lactentes de mães com pelo menos 2000 UI/dia têm 25(OH)D semelhante à de lactentes com 400 UI/dia; o consenso mantém 600 UI/dia materno com 400 UI/dia ao lactente [7]. O consenso francês recomenda pelo menos três a quatro porções de laticínios por dia dos 1 aos 18 anos e 500–1000 mg/dia de cálcio suplementar se a ingestão biodisponível for inferior a 300 mg/dia, sobretudo nas dietas veganas, e define o diagnóstico de carência de cálcio pela avaliação da ingestão, radiografias de punho e joelho e doseamento de FA, PTH, 25(OH)D, cálcio, fosfato e calciúria [75].

O PNDS francês remete a prevenção para as recomendações francesas de 2022 e resume as referências de aporte: na criança, os aportes de cálcio da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA, 2017) de 280 mg/dia aos 7–11 meses, 450 mg/dia aos 1–3 anos, 800 mg/dia aos 4–10 anos e 1150 mg/dia aos 11–17 anos; no adulto, os da agência francesa de segurança sanitária da alimentação (ANSES), com necessidade média de 750 mg/dia, aporte satisfatório de 950 mg/dia e limite superior de segurança de 2500 mg/dia, e os alvos de 25(OH)D do grupo francês de investigação sobre a osteoporose (GRIO), acima de 50 nmol/L antes dos 65 anos e acima de 75 nmol/L depois dos 65 anos ou na osteoporose ou risco de osteoporose [18] [75]. O anexo de urgência pediátrica do mesmo PNDS usa outra tabela de aportes (500 mg/dia aos 1–3 anos, 700 mg/dia aos 4–6, 900 mg/dia aos 7–9 e 1200 mg/dia aos 10–18 anos), e os valores de ambas excedem o mínimo de 500 mg/dia das orientações internacionais para crianças com raquitismo [18] [60].

7.5. VDDR1A

O tratamento é a reposição vitalícia da hormona em falta e não a suplementação com a vitamina [12, 60]. O calcitriol (Rocaltrol® e genéricos) é preferido porque, sendo a hormona deficiente, atua em doses fisiológicas; a semivida curta permite um início rápido e faz com que uma hipercalcemia acidental se resolva em poucos dias após a suspensão; existe em cápsula, solução oral e forma intravenosa e dá-se em geral duas vezes por dia [5]. O alfacalcidol (1α-hidroxicolecalciferol; One-Alpha® no Reino Unido), que só necessita da 25-hidroxilação hepática, é igualmente eficaz e, pela semivida mais longa, dá-se uma vez por dia [5, 60]. As doses de manutenção sugeridas são de 0,3–2 µg/dia de calcitriol e 0,5–3 µg/dia de alfacalcidol, não ajustadas ao peso e semelhantes em crianças e adultos, tituladas para manter o cálcio e a PTH a meio do intervalo normal [5, 60]. Nos primeiros 3–6 meses são necessárias doses 2–5 vezes superiores à manutenção, porque o osso submineralizado capta cálcio («hungry bone»), e as crianças recebem cálcio elementar oral de 50 mg/kg/dia durante a fase inicial para evitar o agravamento da hipocalcemia, sem dose máxima definida na fonte [5, 60]. Depois, a fração de absorção do cálcio mantém-se constante sob tratamento, pelo que o cálcio sérico e urinário variam com a dieta; os suplementos servem para manter uma ingestão de cálcio constante [5]. O tratamento é indefinido [5].

A vitamina D nativa (ergocalciferol ou colecalciferol) e o calcifediol estão marcados como «não indicados» na VDDR1A: só funcionam em doses farmacológicas, que elevam a 25(OH)D a 150–250 ng/mL, concentração capaz de ativar diretamente o VDR, com 1,25(OH)2D ainda baixa e risco de hipercalcemia substancialmente maior [5, 12]. Doses nutricionais ou «stoss» não corrigem a doença [12]. O RCM britânico do alfacalcidol refere que, no raquitismo por pseudodeficiência, seriam necessárias doses elevadas de vitamina D nativa, ao passo que as doses eficazes de alfacalcidol são semelhantes às que curam o raquitismo nutricional; as doses iniciais do RCM para todas as indicações são de 1 µg/dia em adultos e crianças com mais de 20 kg, 0,5 µg/dia em idosos, 0,05–0,1 µg/kg/dia em recém-nascidos e prematuros e 0,05 µg/kg/dia em crianças com menos de 20 kg, com aumentos de 0,25–0,5 µg, controlo semanal no início e a cada 2–4 semanas após estabilização; a maioria dos adultos responde a 1–3 µg/dia, a manutenção situa-se em geral em 0,25–1 µg/dia, e a dose diminui com a cura óssea [97]. Na mulher brasileira com diagnóstico aos 25 anos, o calcitriol 0,25 µg uma vez por dia com fósforo elementar (500 mg/dia) e carbonato de cálcio (1500 mg/dia, cerca de 600 mg de cálcio elementar) reduziu a FA de 286 para 139 U/L em cerca de um ano, mas a PTH manteve-se em 532 pg/mL, o que traduz controlo incompleto [21]. A dose usada fica abaixo do intervalo de manutenção de 0,3–2 µg/dia, e o fosfato não integra o esquema das orientações [5, 60].

Tabela 7.5a — Formas de vitamina D disponíveis em França segundo o PNDS (2024) [18]

Em França usa-se sobretudo o alfacalcidol, numa toma diária, com dose inicial de 2 µg/dia, ajustada à gravidade da hipocalcemia e à evolução; as doses médias passam depois a 0,5–1 µg/dia dos 4 aos 9 anos e a 1–2 µg/dia dos 11 aos 15 anos, sem dose máxima definida no PNDS, sendo o limite prático dado pelo cálcio sérico e pela calciúria [18]. O calcitriol dá-se em duas tomas, com dose inicial de 1 µg/dia e depois 0,25–0,75 µg/dia dos 4 aos 9 anos e 0,5–1 µg/dia dos 11 aos 15 anos [18]. No início associa-se cálcio, com um aporte total, incluindo o alimentar, igual ao dobro do recomendado, para evitar o hungry bone, seguido de avaliação dietética para manter o aporte recomendado para a idade; a suplementação habitual de colecalciferol mantém-se, pela possível atividade residual da 1α-hidroxilase [18]. A dose e a forma ajustam-se à curva de crescimento, aos sinais de atividade do raquitismo e à osteopenia, e o tratamento prossegue na idade adulta, porque os parâmetros bioquímicos voltam a alterar-se, com aumento de dose na gravidez; o PNDS reconhece que esta recomendação assenta em nível de evidência baixo e na experiência do grupo [18]. Na série francesa, 23 dos 24 doentes foram tratados com alfacalcidol e 1 com calcitriol; o tratamento começou logo após o diagnóstico em 70%, e os atrasos deveram-se a incerteza diagnóstica ou a falta de adesão [48]. A dose inicial mediana de alfacalcidol foi de 1,0 µg/dia (0,2–4,0), ou 0,11 µg/kg/dia (0,03–0,32), metade da dose inicial de 2 µg/dia do PNDS, e 74% receberam também suplemento de cálcio [18, 48]. O cálcio normalizou após uma mediana de 5 meses (2–20; n = 13) e a FA após cerca de 1 ano (mediana de 12,4 meses, 1,2–48; n = 8, incluindo 3 doentes com má adesão), e a DXA foi normal nos 8 doentes avaliados; os autores consideram o alfacalcidol e o calcitriol equivalentes [48]. Houve nefrocalcinose sob tratamento em 5 de 17 doentes com ecografia, que desapareceu em 3 após redução da dose de alfacalcidol ou melhor adesão, sem descida da função renal no fim do seguimento [48]. As complicações graves surgiram com diagnóstico tardio ou má adesão: osteotomia por genu valgum aos 14 anos em 2 irmãs com internamentos repetidos por hipocalcemia e prótese bilateral da anca aos 37 e 38 anos num homem sem tratamento entre os 20 e os 45 anos [48].

7.6. VDDR1B

O calcifediol (25-hidroxivitamina D3, também designado calcidiol) contorna o defeito de 25-hidroxilação e é o tratamento preferido, com cálcio suplementar como na VDDR1A; restaura o controlo fisiológico, porque a conversão em 1,25(OH)2D continua regulada pela PTH [5, 60]. Molin e colaboradores documentaram melhoria clínica, bioquímica e densitométrica acentuada sob calcifediol, com atividade da CYP24A1 normal [49]. As alternativas são a vitamina D2 ou D3 em doses farmacológicas ou o calcitriol em doses fisiológicas, com o cálcio e a PTH mantidos a meio do intervalo normal [5, 60]. As doses de manutenção sugeridas são de 20–50 µg/dia de calcifediol, 100–200 µg/dia de vitamina D3 ou D2 (4000–8000 UI/dia), 0,3–2 µg/dia de calcitriol e 0,5–3 µg/dia de alfacalcidol [5, 60]. Num probando francês, o alfacalcidol deu apenas melhoria parcial, com subida acentuada da 1,25(OH)2D atribuída a 25-hidroxilases acessórias; outro doente, homozigótico p.(Gly42_Leu46delinsArg), foi controlado com alfacalcidol [5, 49]. Na Nigéria, um homozigótico com resposta mínima a 6 meses de cálcio teve a pontuação radiológica reduzida de 8 para 3,5 três meses após 600 000 UI de vitamina D3 intramuscular e para 0,5 após uma segunda dose, com deformidades persistentes; as irmãs heterozigóticas curaram com cálcio, com ou sem 50 000 UI mensais de vitamina D2 durante 6 meses [43]. Os irmãos indianos e as gémeas chinesas foram tratados com colecalciferol titulado e cálcio, com boa resposta [50, 51]. O único calcifediol com rótulo da FDA é a formulação de libertação prolongada Rayaldee®, aprovada para o hiperparatiroidismo secundário em adultos com DRC de estádio 3–4 e 25(OH)D < 30 ng/mL, com segurança e eficácia não estabelecidas em pediatria; a sua utilização na VDDR1B é fora de indicação e fora da idade aprovada, e Levine não especifica a formulação das doses que propõe [5, 103]. As necessidades diminuem com a idade e os heterozigóticos têm fenótipo mais ligeiro [60].

O PNDS francês retoma o calcifediol (Dedrogyl®, 1 gota = 5 µg) na dose de 20–50 µg/dia ou o calcitriol, e refere um doente francês tratado com êxito com alfacalcidol [18]. Na idade adulta, três doentes de uma família que pararam o tratamento no fim da adolescência tinham, 14 a 17 anos depois, 25(OH)D indetetável com 1,25(OH)2D normal e densidade mineral óssea normal na anca e na coluna; o PNDS admite por isso a paragem no adulto, com vigilância da mineralização óssea e retoma do tratamento perante perda de mineralização, fratura, gravidez ou carência estrogénica [18]. No aconselhamento, os heterozigóticos para p.(Leu99Pro) parecem ter maior risco de carência de vitamina D do que a população geral, o que justifica um estudo familiar alargado [18].

7.7. VDDR2A e VDDR2B

O princípio é contornar o recetor não funcional no intestino fornecendo cálcio em quantidade suficiente para ser absorvido de forma passiva [13]. No início da lactância, a absorção intestinal de cálcio é largamente independente da vitamina D, e o cálcio elementar oral de 5–6 g/m²/dia basta muitas vezes nos primeiros meses; alguns doentes precisam de cálcio intravenoso até à cura do «hungry bone» [5, 60]. Depois tenta-se a vitamina D, de preferência calcitriol ou alfacalcidol, com resposta muito variável [60]. Nas formas mais ligeiras, em regra com cabelo normal, foram usados vitamina D de 5000–40 000 UI/dia, calcifediol de 20–200 µg/dia ou calcitriol de 17–20 µg/dia, e muitos doentes entraram em remissão completa com doses muito altas; a 1,25(OH)2D sérica deve manter-se em 200–1000 pg/mL, e as doses máximas úteis não estão definidas [5]. Nos doentes com alopecia, cerca de metade é resistente às doses máximas e a outra metade responde a doses cerca de 10 vezes superiores às dos doentes com cabelo normal; as doses de calcitriol ou alfacalcidol podem chegar a 5–60 µg/dia, limitadas apenas pelo custo e pela aceitação [5, 60]. Os doentes que só respondem a doses extraordinárias de vitamina D ativa recebem também cálcio elementar oral de 1000 mg/dia [5, 60].

Nos não respondedores, o cálcio intravenoso é o pilar: 1000 mg de cálcio elementar por 24 horas, em perfusão de 12 horas, durante muitos meses [5, 60]. A justificação é quantitativa: o balanço normal de cálcio na infância é de cerca de 300 mg/24 h, a retenção líquida sem ação da vitamina D é de cerca de 10% e a tolerância oral máxima ronda os 6 g/dia, pelo que o cálcio oral em dose alta é em geral insuficiente [5]. Com 9,3 mg de cálcio elementar por mL de gluconato de cálcio a 10%, 1000 mg de cálcio elementar correspondem a cerca de 107 mL dessa solução (cálculo a partir da concentração do rótulo) [98]. Historicamente, o cálcio intravenoso exigia acesso venoso central, com a morbilidade associada ao cateter [13, 56]. Abalı e colaboradores trataram quatro doentes turcos com alopecia total com cálcio intravenoso intermitente, 2–5 vezes por semana, por via periférica, sem infeção, extravasamento ou arritmias; a PTH e a FA normalizaram em todos após 1–22 meses, e a manutenção com cálcio oral de 200–400 mg/kg/dia e calcitriol de 0,5 µg/kg/dia manteve a PTH normal [56]. Ben Ameur e colaboradores usaram a mesma via em 6 crianças tunisinas, com melhoria clara em 5 [13, 54]. Faiyaz-Ul-Haque e colaboradores corrigiram, com calcitriol em dose alta e cálcio oral, todas as manifestações exceto a alopecia ao longo de 11 anos [55]. Ahmad e colaboradores consideram o cálcio intravenoso em dose alta a modalidade atualmente aceite [13, 68].

Numa rapariga sueca com microdeleção homozigótica do exão 9 do VDR, o cálcio oral em dose alta com colecalciferol e alfacalcidol deu apenas resposta parcial; com perfusões intravenosas de cálcio, a dor óssea resolveu e o raquitismo curou em semanas, e o fosfato normalizou com a descida da FA apesar de a PTH se manter muito elevada (hiperparatiroidismo terciário), ainda elevada cerca de um ano depois de o cálcio sérico normalizar; as perfusões causaram hipercalcemia ligeira sem suprimir a PTH, que acabou por se resolver sob cálcio oral em dose alta com colecalciferol e alfacalcidol, sem cinacalcet nem cirurgia [57]. A conclusão dos autores é que o hiperparatiroidismo terciário persistente não impede a cura do raquitismo nem a normalização do fosfato e que o cálcio em dose alta, de preferência intravenoso, parece suficiente [57]. No lactente com apresentação hipofosfatémica sem hipocalcemia, o calcitriol em dose alta trouxe melhoria bioquímica progressiva e recuperação do crescimento [58].

O cinacalcet foi usado fora de indicação como adjuvante em casos isolados e em 4 dos 8 doentes sauditas: nenhum dos 4 teve hipocalcemia, houve redução inicial da PTH, mas a resposta global foi variável e os autores pedem mais investigação; não é tratamento estabelecido [13, 68]. A alopecia não tem tratamento eficaz [13, 55]. As necessidades diminuem depois da puberdade, o que obriga a reavaliar o esquema em vez de o manter inalterado na idade adulta [5, 13]. A VDDR2B trata-se como a VDDR2A [5, 60].

O PNDS francês organiza o tratamento da VDDR2A pela gravidade [18]. Nas formas moderadas, sem alopecia, associa alfacalcidol 10 µg/dia, colecalciferol 50 000 UI por mês e cálcio oral em dose alta (três vezes o aporte recomendado para a idade), repartido por várias tomas, sem suplemento de fosfato qualquer que seja a fosfatemia e sem dose máxima definida para os análogos; as alternativas em monoterapia são as de Levine (colecalciferol 5000–40 000 UI/dia, calcifediol 20–200 µg/dia ou calcitriol 17–20 µg/dia), e o esquema ajusta-se ao cálcio, à FA, à PTH, à 25(OH)D e à razão cálcio/creatinina urinária, passando ao cálcio intravenoso se falhar [18]. Nas formas graves, com alopecia, cerca de metade dos doentes resiste à via oral; nesses casos inicia-se cálcio intravenoso de 1000 mg/24 h perfundido em 12 horas durante a noite, em geral por cateter venoso central, com risco infeccioso não desprezível [18]. Quando a PTH e a FA chegam ao limite superior do normal e a calciúria se torna detetável, as perfusões espaçam-se (dia sim, dia não, depois um dia em cada três) para encontrar a dose mínima eficaz, com alfacalcidol 10 µg/dia e colecalciferol 50 000 UI por mês sobretudo na fase de espaçamento e de paragem; os doentes que suspendem as perfusões passam a cálcio oral repartido ao longo do dia [18]. A puberdade pode aumentar as necessidades e obrigar a retomar as perfusões; terminado o crescimento, as doses descem muito, com vigilância na gravidez, e os adultos, mesmo com as formas mais graves, parecem poder ser tratados durante uma a duas décadas com cálcio oral de 5–6 g/m²/dia [18]. A via periférica intermitente descrita por Abalı e colaboradores, sem complicações em quatro doentes, contrasta com a via central que o PNDS considera habitual [18, 56]. Para o PNDS, a VDDR2B pode não ser uma entidade distinta da VDDR2A e trata-se da mesma forma [18].

7.8. VDDR3

A abordagem é dar vitamina D em dose alta para vencer o catabolismo acelerado. As duas doentes de Roizen e colaboradores precisaram de calcitriol em dose alta ou de 50 000 UI/dia de vitamina D3 para manter normais os metabolitos, a PTH, o cálcio e o fosfato [29]. No doente brasileiro, 10 000 UI/dia de colecalciferol com suplemento de cálcio melhoraram a velocidade de crescimento (5,9 cm em 3 meses) e curaram as deformidades em 3 meses; a dose mais baixa foi atribuída ao menor tamanho corporal e, possivelmente, à menor atividade da via da hormona de crescimento, que induz a CYP3A4 [15]. Na doente saudita, o alfacalcidol de 1,5–4 µg/dia com cálcio de 30 mg/kg/dia não controlou a doença — a PTH subiu para 351 pg/mL aos 8 anos — e a mudança para colecalciferol de 50 000 UI por semana, com suspensão do alfacalcidol, melhorou a bioquímica (25(OH)D de 20 para 57 nmol/L aos 3 meses) [16]. O texto e a tabela desse relato divergem na dose de alfacalcidol aos 5 anos (0,5 µg/dia no texto, 4 µg/dia na tabela) [16]. As doses de manutenção sugeridas por Levine, com limite superior não definido, são de 1000 µg/dia ou mais de vitamina D3 ou D2 (40 000 UI/dia), 50 µg/dia ou mais de calcifediol, 1 µg/dia ou mais de calcitriol e 2 µg/dia ou mais de alfacalcidol [5, 60]. A dose ótima de colecalciferol ainda não está estabelecida [15]. Nenhum fármaco tem rótulo para a VDDR3 e a evidência é de relatos de caso [61].

O PNDS francês, com pesquisa bibliográfica até 2023, conta três famílias com VDDR3 (as duas de Roizen e a brasileira), que precisaram de calcitriol em dose alta ou de vitamina D de 50 000 UI/dia; a doente saudita publicada em 2023 não está incluída [18] [16].

7.9. Doses de manutenção sugeridas nas VDDR

A tabela reproduz a tabela 2 de Levine (2020), igual à tabela 3 das orientações de Haffner e colaboradores; as doses são absolutas e não corrigidas para o peso, e o cálcio suplementar está indicado em todos os doentes [5, 60]. Nas formas de resistência mais ligeira, em regra com cabelo normal, há resposta a análogos que requerem 1-hidroxilação, e a 1,25(OH)2D sérica deve manter-se em 200–1000 pg/mL; nas VDDR2 as doses máximas são limitadas pelo custo e pela aceitação, e alguns doentes não respondem às doses máximas testadas [5]. Estes valores vêm de revisões e consensos de peritos, não de ensaios, e a maioria constitui utilização fora de indicação (7.10).

Tabela 7.9a — Divergências entre o PNDS francês (2024) e as outras fontes deste artigo

7.10. Estado regulamentar comparado

As fontes da tabela são os rótulos da FDA e o registo Drugs@FDA, o RCM britânico do alfacalcidol e a lista de medicamentos de uso humano da EMA, consultada em 17 de outubro de 2026 [30, 75, 96–98, 103–106]. Nas fontes consultadas não foi verificado o acesso nacional a estes fármacos em Portugal (INFARMED) nem no Brasil (ANVISA e CONITEC), pelo que o artigo não descreve condições locais de reembolso. Na Índia, dos 258 suplementos de vitamina D no mercado, 46,5% continham calcitriol, 43% alfacalcidol e apenas 10,5% colecalciferol, e mais de 75% das preparações de alfacalcidol tinham cálcio associado, com risco de hipercalcemia — uma distorção da oferta que importa conhecer quando o doente é tratado fora do centro de referência [22].

7.11. Evidência de eficácia e seus limites

As fontes da tabela são as séries e os ensaios citados [7, 15, 43, 49, 54–56, 68].

Estes dados têm limites que determinam a sua leitura. Nenhuma das formas hereditárias calcipénicas tem ensaio aleatorizado, e os números de doentes não permitem comparações entre esquemas; as séries são retrospetivas, com seleção dos doentes tratados em centros de referência [12, 68]. Os estudos não são comparáveis entre si, porque diferem na forma de VDDR, na idade, na gravidade e na definição de resposta, e proporções obtidas em séries de quatro a oito doentes não se traduzem em taxas de resposta populacionais. Na pesquisa do ClinicalTrials.gov de 17 de outubro de 2026 não havia qualquer ensaio intervencional dirigido às VDDR, nem fármaco novo em desenvolvimento para as formas calcipénicas hereditárias; a grande maioria dos resultados correspondia à XLH e ao burosumab [76]. Uma pesquisa negativa não demonstra inexistência. Os estudos observacionais pertinentes incluem o protocolo NCT00001242 do NIDDK sobre estados de resistência à vitamina D e à PTH (1997–2022, 70 participantes, concluído, sem resultados publicados no registo), o NCT01578824 (Israel, 26 participantes), base dos estudos de asma em doentes com VDDR2A, e o NCT00502866 (EUA, 246 participantes) sobre um teste laboratorial de rastreio de raquitismo [76].

7.12. Efeitos adversos e sua gestão

O efeito adverso comum a todos os análogos da vitamina D é a hipercalcemia, com hipercalciúria, nefrocalcinose e nefrolitíase. O rótulo do calcitriol descreve a síndrome de hipercalcemia com manifestações precoces (fraqueza, cefaleia, sonolência, náuseas, vómitos, boca seca, obstipação, dor muscular e óssea, gosto metálico) e tardias (poliúria, polidipsia, perda de peso, conjuntivite calcificante, pancreatite, fotofobia, calcificação ectópica, nefrocalcinose, hipertensão, arritmias, paragem de crescimento); nos ensaios em hipoparatiroidismo e pseudo-hipoparatiroidismo, cerca de um terço dos doentes teve hipercalcemia pelo menos uma vez, cerca de um sétimo hipercalciúria e cerca de um sexto elevação da creatinina [96]. O rótulo recomenda começar pela dose mais baixa, garantir uma ingestão de cálcio de pelo menos 600 mg/dia, medir o cálcio sérico pelo menos duas vezes por semana durante a titulação e depois mensalmente, manter o produto cálcio × fosfato abaixo de 70 mg²/dL², suspender a vitamina D em doses farmacológicas durante o tratamento com calcitriol e, se o cálcio exceder em mais de 1 mg/dL o limite superior, suspender o fármaco, retirar os suplementos de cálcio e reintroduzir com uma dose 0,25 µg/dia inferior, o que resolve o quadro em 2 a 7 dias com frequência; na transição do ergocalciferol para o calcitriol, as concentrações de ergocalciferol podem demorar meses a normalizar [96]. O RCM do alfacalcidol manda parar na hipercalcemia até à normalização, em cerca de uma semana, e reiniciar com metade da dose [97].

O rótulo do ergocalciferol descreve a sobredosagem com efeitos que persistem dois meses ou mais após a suspensão: hipercalcemia (anorexia, náuseas, fraqueza, perda ponderal, obstipação, anemia, acidose ligeira), poliúria, nictúria, polidipsia, hipercalciúria, azotemia reversível, hipertensão, nefrocalcinose, calcificação vascular, insuficiência renal irreversível potencialmente fatal, calcificação de tecidos moles e, nas crianças, redução da velocidade de crescimento; o tratamento é a suspensão, a dieta pobre em cálcio, a hidratação e o soro fisiológico intravenoso com ou sem diurético de ansa [30]. As contraindicações são a hipercalcemia, a síndrome de má absorção, a sensibilidade anómala aos efeitos tóxicos da vitamina D e a hipervitaminose D, e a hipersensibilidade à vitamina D pode ser fator na hipercalcemia idiopática do lactente, caso em que a vitamina D deve ser restringida [30]. O RCM do alfacalcidol contraindica-o na hipercalcemia e na calcificação metastática, exige monitorização regular do cálcio e do fosfato, sobretudo nas crianças, e adverte para a cautela na sarcoidose e noutras granulomatoses; a cápsula contém óleo de sésamo [97]. No raquitismo nutricional, a intoxicação ocorre sobretudo em lactentes e crianças pequenas com doses de 240 000 a 4 500 000 UI, e a hipercalcemia com hipercalciúria surge em geral com 300 000 a 600 000 UI [7].

7.13. Interações e agentes a evitar

O óleo mineral reduz a absorção da vitamina D, e as tiazidas no hipoparatiroidismo podem causar hipercalcemia [30]. O RCM do alfacalcidol acrescenta as tiazidas e o cálcio (aumento do risco de hipercalcemia), outros análogos da vitamina D (evitar a associação), os anticonvulsivantes indutores enzimáticos (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, primidona), que aumentam o metabolismo e podem exigir doses maiores, os antiácidos com magnésio (hipermagnesemia), o alumínio e os sequestrantes dos ácidos biliares, que devem ser tomados pelo menos uma hora antes ou 4 a 6 horas depois [97]. Os fármacos digitálicos exigem cautela com qualquer análogo da vitamina D, e a imobilização aumenta o risco de hipercalcemia [96, 97]. Os indutores da CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, barbitúricos, glucocorticoides) aceleram a inativação dos metabolitos da vitamina D e causam carência; esta interação é mecanisticamente a mesma que define a VDDR3 e deve ser evitada ou compensada nestes doentes [15, 29]. Os glucocorticoides inibem também a absorção intestinal de cálcio, e os antirretrovirais e os antifúngicos azólicos interferem com o metabolismo da vitamina D [75]. Os suplementos de fosfato não devem ser usados no raquitismo calcipénico, porque agravam o hiperparatiroidismo secundário [22]. Na XLH desencorajam-se os suplementos de cálcio, porque podem reduzir a absorção de fosfato e aumentar o risco de litíase; esta recomendação não se aplica às formas calcipénicas, nas quais o cálcio é essencial [11]. A vitamina D está contraindicada ou não indicada nas displasias metafisárias diagnosticadas erroneamente como raquitismo [79, 82].

O protocolo francês de urgência do adulto acrescenta regras para qualquer doente hipocalcémico: os bifosfonatos, o denosumab e o cinacalcet estão contraindicados e devem ser suspensos de imediato, com contacto do médico de referência; os diuréticos da ansa não bastam para explicar uma hipocalcemia, as tiazidas reduzem a calciúria e não a calcemia, e os corticosteroides e os anti-inflamatórios não esteroides podem reduzir a absorção intestinal de cálcio [18]. A contraindicação do cinacalcet na hipocalcemia contrasta com o seu uso adjuvante, fora de indicação e sem hipocalcemia, em doentes com VDDR2A (7.7) [18] [68].

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

A única orientação consultada que aborda as VDDR na gravidez é o PNDS francês, de forma sumária: na VDDR1A o tratamento mantém-se na idade adulta com aumento de dose na gravidez; na VDDR1B o tratamento suspenso deve ser retomado na gravidez; na VDDR2A a gravidez é período de vigilância; e o calendário de seguimento prevê consulta e bioquímica a cada 2–3 meses durante a gravidez [18]. O RCM do alfacalcidol não recomenda o seu uso na gravidez, por dados limitados e toxicidade reprodutiva em animais com doses altas, e manda vigiar a hipercalcemia no lactente durante a amamentação; o rótulo do ergocalciferol considera não estabelecida a segurança acima de 400 UI/dia na gravidez e aconselha a evitar doses superiores à dose diária recomendada salvo benefício específico [30, 97]. Estas formulações colidem com a necessidade terapêutica vitalícia de uma doente com VDDR, e a decisão é individual, com monitorização estreita do cálcio; a lacuna de evidência deve ser explicitada à doente. O aumento das necessidades de cálcio na gravidez e na lactação pode descompensar uma VDDR1A não reconhecida, como no caso turco em que os sintomas começaram depois do parto [67]. Em ratinhos, a ablação de Cyp27b1 não perturbou a homeostasia mineral fetal, mas as crias amamentadas por fêmeas nulas tinham, aos 21 dias, cerca de 20% menos peso, conteúdo mineral ósseo e cálcio das cinzas, fémures mais curtos e microarquitetura inferior, com recuperação aos 42 dias; são dados animais que não se extrapolam para a gravidez e a lactação humanas [107]. No contexto do raquitismo nutricional, a carência neonatal de vitamina D é sempre causada por carência materna, e a prevenção passa por 600 UI/dia na mãe com 400 UI/dia ao lactente [7].

As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas para as VDDR. As intervenções ortopédicas corretivas são frequentes nos doentes diagnosticados tardiamente — oito intervenções na doente brasileira, a última aos 12 anos — e as deformidades estabelecidas persistem depois do tratamento médico [21]. A correção metabólica antes da cirurgia eletiva é o princípio implícito nas orientações, que recomendam radiografias quando o arqueamento não melhora ou quando há indicação cirúrgica [60]. Na transição para a idade adulta, o PNDS francês prevê um balanço sistemático: exame oftalmológico na VDDR1A (catarata), avaliação auditiva na VDDR2A (surdez neurossensorial), densitometria óssea, radiografia de corpo inteiro em baixa dose (EOS) e tomografia renal [18]. Nessa fase, as necessidades terapêuticas diminuem na VDDR2A e na VDDR1B, e o esquema deve ser reavaliado; na VDDR1A o tratamento é vitalício com doses semelhantes às da criança [5, 12, 13, 45].

7.15. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não houve autorizações, pareceres regulamentares nem ensaios novos nas formas calcipénicas hereditárias [76, 106]. As publicações do período são de três tipos. No plano pré-clínico, Nakaya e colaboradores caracterizaram in vitro a atividade de 11α-hidroxilase adquirida pela CYP3A4 p.(Ile301Thr), com um comentário editorial a apontar o metabolito inativo 11α,25(OH)2D3 como nova direção de investigação; não há implicação terapêutica imediata [62, 63]. No plano clínico, publicaram-se séries e casos: a coorte nacional turca de 118 doentes com VDDR1A, a coorte saudita de 45 doentes de 29 famílias, a série vietnamita de 19 crianças, uma série turca de centro único com 16 doentes com raquitismo genético (6 VDDR1, 2 VDDR2, 8 hipofosfatémicos), o caso sueco de hiperparatiroidismo terciário em VDDR2A, o caso de VDDR2A com apresentação hipofosfatémica, as gémeas chinesas com VDDR1B e o caso brasileiro de VDDR1A diagnosticada na idade adulta [21, 26–28, 51, 57, 58, 108]. No plano epidemiológico, uma análise do NHANES (2001–2023) descreveu um aumento recente da carência grave de 25(OH)D em crianças afro-americanas, grávidas e lactantes nos EUA, com implicações para o raquitismo nutricional; os valores numéricos exatos não foram lidos, porque o resumo disponível trunca o sinal de menor [109]. A correção editorial com maior consequência prática do período imediatamente anterior é a retratação da «VDDR1C» (secção 1.3) [9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

A VDDR1A, a VDDR1B, a VDDR2A e a VDDR2B são autossómicas recessivas [5, 23, 44]. Para um casal com um filho afetado e ambos os progenitores portadores heterozigóticos, o risco de recorrência é de 25% por gestação, com 50% de portadores sãos e 25% de não portadores entre os descendentes não afetados; os irmãos não afetados têm dois terços de probabilidade de serem portadores. Nas populações com consanguinidade elevada, a probabilidade de os dois membros de um casal serem portadores da mesma variante é maior, e as séries publicadas refletem-no: 8 doentes de 7 famílias na Tunísia, 8 doentes de 4 famílias árabes, 45 doentes de 29 famílias sauditas, com 13 famílias a terem 2 a 4 irmãos afetados [27, 54, 55]. Uma frequência alélica local não é transferível para outra população [13].

A VDDR3 é autossómica dominante. Nas duas doentes originais e no doente brasileiro, a variante p.(Ile301Thr) surgiu de novo, confirmada pela ausência nos pais por sequenciação de Sanger; o risco para os irmãos é, nesse cenário, muito baixo, e o risco de transmissão de um doente para a sua descendência é de 50% por gestação [15, 29]. A doente saudita tinha história familiar sugestiva — o pai com raquitismo, baixa estatura e genu varum operado —, mas a segregação parental não foi relatada no texto consultado [16]. A recorrência da mesma variante em haplótipos diferentes indica mutação recorrente e não efeito fundador, o que torna plausível o aparecimento de novo em qualquer família [29].

A VDDR1B exige uma ressalva. Thacher e colaboradores descreveram a herança como semidominante, porque os heterozigóticos têm 25(OH)D reduzida e resposta atenuada à vitamina D oral, e algumas heterozigóticas da família 2 tiveram raquitismo com arqueamento aos 32 e 62 meses, curado com cálcio; o OMIM, o GenCC e a UniProt mantêm a classificação autossómica recessiva [43, 45]. Um resultado heterozigótico deve, por isso, ser comunicado com cautela: não equivale a portador assintomático obrigatório, sobretudo num contexto de baixa ingestão de cálcio ou de pouca exposição solar, e justifica avaliação do estado de vitamina D e, se necessário, suplementação [5, 43].

8.2. Teste em cascata e avaliação de familiares

Identificadas as variantes no probando, o teste em cascata permite esclarecer o estado dos irmãos, estabelecer o risco reprodutivo dos pais e orientar o aconselhamento da família extensa, com particular relevância nas famílias consanguíneas [21, 27]. Um irmão com crescimento normal pode não ter sido testado, como no caso brasileiro de VDDR3, e esse facto deve ficar explícito no aconselhamento [15]. Nas formas recessivas, o rastreio familiar e a discussão do risco de recorrência e do diagnóstico pré-natal, quando apropriado, integram o aconselhamento [21]. No caso brasileiro de VDDR1A em adulta, apenas a probanda foi testada, sem estudo de segregação, o que limita a classificação da variante [21].

O raquitismo nutricional tem uma lógica familiar diferente, mas igualmente sistemática. As mães de lactentes com raquitismo nutricional são quase certamente carentes, e devem ser rastreados os outros filhos do agregado e os adultos sintomáticos; não se faz teste de rotina a assintomáticos, aos quais se dá informação e suplementos [22]. Na série de Birmingham, 6 de 9 familiares testados tinham osteomalácia bioquímica e todos foram aconselhados a suplementação vitalícia [73]. A distinção importa no aconselhamento: no raquitismo nutricional o «risco familiar» é ambiental e corrige-se com suplementação e educação; numa VDDR é mendeliano.

O PNDS francês recomenda propor, perante qualquer diagnóstico de VDDR, rastreio familiar bioquímico e estudo genético; como as alterações bioquímicas precedem as clínicas, um irmão assintomático, sobretudo se mais novo do que o probando, só é considerado não afetado depois de análises; na VDDR1B o estudo familiar deve ser alargado, porque os heterozigóticos de CYP2R1 também podem ter carência de vitamina D [18].

8.3. Portadores e mosaicismo

Nas formas recessivas, os portadores heterozigóticos de variantes de CYP27B1 e do VDR são clinicamente sãos nas séries publicadas: os pais e irmãos heterozigóticos dos doentes de Kitanaka e de Hughes não tinham doença, e os familiares de primeiro grau das doentes com VDDR3 tinham vitamina D, metabolitos, PTH, cálcio e fosfato normais [29, 35, 39]. A exceção é o CYP2R1, discutido em 8.1. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo germinativo nem somático em nenhuma das VDDR; na VDDR3, a ocorrência de novo em duas famílias independentes significa que o risco de recorrência para os irmãos, embora baixo, não é nulo, porque um mosaicismo germinativo parental não é formalmente excluído pela ausência da variante no sangue dos pais [15, 29]. O PNDS francês estima esse risco, para os pais de um probando com variante de novo, em cerca de 1%, e em 50% quando a variante é herdada de um progenitor sintomático [18].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando as variantes familiares estão caracterizadas, o diagnóstico pré-natal por análise molecular e o teste genético pré-implantação são opções a apresentar aos casais com risco de 25% nas formas recessivas, no quadro legal aplicável; da Rocha Ribas e Borba incluem o diagnóstico pré-natal, quando apropriado, nos elementos do aconselhamento da VDDR1A [21]. A decisão deve ponderar o prognóstico das doenças em causa: a VDDR1A tratada desde a primeira infância cura o raquitismo e permite crescimento normal, e a VDDR1B pode atenuar-se depois do crescimento, pelo que o aconselhamento não pode apresentar estas doenças como invariavelmente graves [5, 49]. A VDDR2A com alopecia e resistência às doses máximas é o cenário com maior peso terapêutico, com meses de cálcio intravenoso e alopecia sem tratamento eficaz [5, 13]. As fontes consultadas não descrevem marcadores ecográficos pré-natais destas doenças.

8.5. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O diagnóstico é feito, em regra, na primeira infância, e o aconselhamento dirige-se aos pais, com informação progressivamente transmitida ao doente. Os conteúdos essenciais são a natureza da dependência vitalícia de um análogo ativo da vitamina D na VDDR1A, com o risco de hipercalcemia e nefrocalcinose associado às doses; a importância de uma ingestão de cálcio constante, porque sob tratamento a absorção é fixa e o cálcio sérico e urinário acompanham a dieta; o risco de recidiva se o tratamento for interrompido, demonstrado na VDDR1B e nas gémeas chinesas; a redução previsível das necessidades depois da puberdade na VDDR2A e na VDDR1B, que não deve ser confundida com cura; e, na VDDR2A com alopecia, a informação de que a correção óssea não melhora a alopecia [5, 50, 51, 55, 69]. O teste de portador em menores assintomáticos que não altera a conduta pode ser diferido para a idade em que o próprio possa decidir, exceto quando o resultado tem consequência clínica imediata, como no CYP2R1, em que um heterozigótico pode beneficiar de avaliação do estado de vitamina D [43].

Para as doentes com VDDR, o aconselhamento reprodutivo inclui a vigilância do cálcio na gravidez e na lactação e a possibilidade de descompensação nesse período, tal como as limitações dos rótulos quanto ao uso dos análogos ativos na gravidez (7.14) [67, 97]. A história reprodutiva das doentes com VDDR2A estudadas por Tiosano e colaboradores foi normal [69].

O PNDS francês descreve a consulta de anúncio: feita pelo médico que prescreveu o teste confirmatório, informa sobre a natureza e a transmissão da doença, os sintomas e sinais de alerta que exigem consulta rápida, as opções de tratamento, as complicações, o calendário de seguimento e o apoio social; recomenda propor apoio psicológico, enviar uma carta-resumo aos médicos que seguem o doente e, pela complexidade da informação, marcar uma segunda consulta algumas semanas depois; quando possível, o seguimento pluridisciplinar organiza-se em hospital de dia no centro de referência, e a educação terapêutica integra os objetivos do tratamento [18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

Nenhuma das formas hereditárias calcipénicas tem prevalência populacional validada [12, 13, 45]. O único dado de base populacional é dinamarquês: na coorte retrospetiva do sul da Dinamarca (1985–2005, 0–14,9 anos), com 16 casos hereditários, a incidência média de raquitismo hereditário foi de 4,3/100 000 por ano no primeiro ano de vida, e as prevalências foram de 4,8/100 000 para o raquitismo hipofosfatémico e de 0,4/100 000 para a VDDR1, dos 0 aos 14,9 anos [14]. Este número mede casos diagnosticados numa região europeia com acesso a cuidados especializados, não a frequência mundial, e a VDDR1 inclui as formas 1A e 1B. A Orphanet registou para o ORPHA:289157 uma classe de prevalência pontual de «1–5/10 000» na Europa, com estado «ainda não validado»; esta classe é incompatível com séries de poucas dezenas de doentes por país e não é usada neste artigo como estimativa [2]. Para o ORPHA:93160 a prevalência é dada como desconhecida, também não validada [3]. A Orphanet agrupa no ORPHA:93160 os números OMIM 277440, 600785 e 619073, isto é, classifica a VDDR3 entre as formas «resistentes» apesar de ser autossómica dominante e de mecanismo catabólico; esta classificação fica registada como a da base, sem correção [3, 24].

As coortes nacionais e de centro dão a dimensão da experiência acumulada, não taxas: 118 doentes com VDDR1A na Turquia através de uma rede nacional de endocrinologia pediátrica, 45 doentes de 29 famílias na Arábia Saudita, 19 crianças de 17 famílias num centro terciário vietnamita, 22 doentes de 13 famílias e 9 doentes noutras séries turcas e indianas [26–28, 65, 66]. Na série turca de centro único com 16 doentes com raquitismo genético, 6 tinham VDDR1, 2 VDDR2 e 8 formas hipofosfatémicas [108]. Para a VDDR1B, antes de 2017 estavam descritas quatro famílias, às quais Molin e colaboradores acrescentaram sete doentes de duas famílias francesas; na Nigéria, variantes missense foram encontradas em membros afetados de 2 de 12 famílias com mais de um membro com raquitismo e em nenhuma das 27 crianças com raquitismo esporádico, o que mostra que o rendimento do teste depende de o raquitismo ser familiar [43, 49]. Para a VDDR2A existem apenas coortes consanguíneas pequenas [54–56, 68]. Para a VDDR3 há quatro doentes publicados, todos com a mesma variante, e a revisão sistemática de Mantoanelli e colaboradores, com pesquisa em doze bases incluindo a LILACS e a SciELO, não encontrou outros casos até 2022 [15, 16, 29]. Para a VDDR2B, o número de doentes não pode ser precisado: existe a descrição de um agregado de mais de 200 crianças no departamento do Cauca, no sudoeste da Colômbia, sem informação adicional publicada, e um doente estudado funcionalmente [5, 23]. A VDDR3 não tem entrada de prevalência na Orphadata [61].

9.2. Populações fundadoras e geografia

A maior frequência de VDDR1A está descrita na população franco-canadiana, na região do Saguenay, no Quebeque, com efeito fundador documentado por desequilíbrio de ligação [12, 36]. O rastreio neonatal genético de 2000 recém-nascidos dessa região encontrou uma frequência de portadores de c.262del de 1/29, e a incidência da doença, estimada em estudos anteriores e retomada pelo PNDS francês, é de cerca de 1/2916 nascimentos, cerca de um nascimento afetado por ano; trata-se de uma estimativa local para uma população fundadora, não de uma prevalência mundial [17, 18]. Na Turquia, quatro variantes de CYP27B1 explicam cerca de 81% de uma coorte nacional de 118 doentes, compatível com ponto quente mutacional ou efeito fundador [26]. Na Arábia Saudita, a variante p.(Arg429Pro) está presente em 51,7% das famílias, e duas das variantes já descritas foram observadas apenas em sauditas [27]. No Vietname, a duplicação de 7 pb está presente em 18 de 19 crianças [28]. Na VDDR2A, a substituição descrita como p.Lys45Glu foi encontrada em cinco doentes tunisinos aparentemente não aparentados e a p.(Tyr295Ter) em quatro famílias árabes não aparentadas [54, 55]. Na VDDR3, a ausência de haplótipo comum entre as duas doentes originais exclui um fundador [29].

Os dados das Américas e da Europa para as formas hereditárias são, sobretudo, casos e séries. No Brasil estão publicados o primeiro caso de VDDR3 do país, terceiro no mundo, no Rio de Janeiro, e um caso de VDDR1A diagnosticada aos 25 anos em Curitiba [15, 21]. A literatura brasileira sobre raquitismo e osteomalácia citada por um manual nacional inclui revisões e diretrizes de sociedades brasileiras não lidas para este artigo [77]. Nas fontes consultadas não foi encontrada diretriz brasileira específica sobre a prevenção do raquitismo, nem dados portugueses sobre as formas calcipénicas hereditárias; a ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de dados publicados.

9.3. Epidemiologia do raquitismo nutricional

A incidência do raquitismo nutricional por 100 000 crianças, com metodologias diferentes entre países, foi de 2,9 no Canadá, 4,9 na Austrália, 7,5 no Reino Unido e 24 nos EUA; a carga maior está em África, na Ásia e no Médio Oriente, por evitação solar ou por carência de cálcio [7]. Nos países de rendimento elevado houve ressurgimento, sobretudo em imigrantes de origem africana, asiática ou do Médio Oriente, em minorias étnicas e em refugiados, enquanto a incidência nas populações caucasianas estabelecidas é estável ou decrescente [7]. Na coorte dinamarquesa houve 112 casos de raquitismo nutricional, 74% deles em imigrantes: a incidência média entre 1995 e 2005 foi de 2,9/100 000 por ano (0–14,9 anos) e de 5,8/100 000 por ano (0–2,9 anos); nos filhos de imigrantes nascidos na Dinamarca foi de 60/100 000 por ano (0–14,9 anos), e nas crianças dinamarquesas étnicas de 0–2,9 anos desceu de 5,0 para 2,0/100 000 por ano entre 1985–1994 e 1995–2005 [14]. Nessa população, o raquitismo hereditário era a causa mais comum nas crianças dinamarquesas étnicas, e o nutricional o mais frequente no conjunto das crianças pequenas [14]. No último inquérito prospetivo britânico, a maior incidência (57 de 125 casos) ocorreu aos 12–23 meses, o grupo etário com menor ingestão de vitamina D no inquérito nacional de dieta [22]. A incidência da cardiomiopatia dilatada associada é desconhecida [7]. Nos EUA, a análise do NHANES de 2001–2023 descreveu um aumento recente da carência grave de 25(OH)D em crianças afro-americanas, grávidas e lactantes, com as crianças afro-americanas a terem a taxa mais alta em 2021–2023; os valores percentuais exatos não foram lidos, por truncagem do resumo disponível [109].

Os fatores de risco, segundo o consenso global e as orientações de Haffner e colaboradores, dividem-se nos maternos e nos da criança. Do lado materno, a carência de vitamina D (pele escura, vestuário de cobertura total, latitude elevada no inverno e primavera, vida predominantemente interior, institucionalização, poluição, nebulosidade) e a dieta pobre em cálcio (pobreza, desnutrição, dietas especiais); do lado da criança, a carência neonatal secundária à materna, a ausência de suplementação, o aleitamento materno prolongado sem alimentação complementar adequada a partir dos 6 meses, a latitude elevada, a pele escura ou a restrição da radiação UVB, e a dieta pobre em vitamina D ou em cálcio [6, 7]. Os indivíduos com mais de um fator têm o risco mais alto [6]. O aleitamento materno exclusivo sem suplementação é o principal fator de risco, com evidência abundante mas de baixa qualidade, e as dietas sem leite nem laticínios, as bebidas de soja ou arroz não destinadas a lactentes e as dietas vegana e macrobiótica predispõem [7, 75]. A restrição solar aumenta o risco, não há limiar de radiação ultravioleta que garanta síntese suficiente sem aumentar o risco de cancro cutâneo, e não é praticável dar conselhos prescritivos sobre exposição solar segura [7].

Em França, segundo o PNDS, a suplementação em vitamina D foi instituída por despachos ministeriais de 1963 e 1971 e o enriquecimento dos leites infantis em 1992, e o raquitismo nutricional quase desapareceu a partir dos anos 1980; o ressurgimento descrito na Europa e na América do Norte nas duas últimas décadas situa a incidência em cerca de 3/100 000 crianças, com 6 a 7/100 000 por ano antes dos 3 e dos 5 anos, e 3% dos doentes de uma série francesa tinham carência grave de vitamina D, com risco de raquitismo; a incidência precisa em França não é conhecida [18].

9.4. Prevenção populacional e políticas europeias

Depois da fortificação do leite na América do Norte e do leite, margarina e cereais no Reino Unido, a prevalência do raquitismo nutricional desceu até ser considerado quase erradicado; onde os laticínios são pouco consumidos, o consenso recomenda fortificar farinha, margarina, óleo ou alimentos de soja [7]. A fortificação da farinha de chapati com 6000 UI/kg elevou a 25(OH)D de cerca de 12,5 para cerca de 48 nmol/L em crianças em seis meses, e a fortificação do leite e da margarina foi estimada em elevar a ingestão aos 4 anos de 176 para 360 UI/dia [7]. A fortificação das fórmulas infantis é recomendada em todos os países europeus, na Austrália, na Nova Zelândia e pela AAP; a fortificação do leite é obrigatória no Canadá e voluntária nos EUA [7].

O inquérito europeu de Uday e colaboradores, enviado em maio de 2014 ao grupo de trabalho de osso e placa de crescimento da ESPE e a peritos de saúde pública, obteve respostas de 29 dos 30 países contactados (todos exceto a Islândia), com 40 respostas, duas delas de Portugal [110]. Existia política nacional em 28 dos 29 países (exceto a Itália), com suplementação universal independente do modo de alimentação em 23 de 29 (79%); o início era no dia 1 a 5 em 14 países e no dia 6 a 21 noutros 14, e no Reino Unido apenas aos 6 meses [110]. A adesão era boa (pelo menos 80%) em 17 países, moderada (50–79%) em 9 e baixa (menos de 50%) em 3, com o Reino Unido no valor mais baixo (5–20%); a fortificação além das fórmulas era voluntária em 16 países e nenhum país europeu a tornava obrigatória, ao contrário de Israel; o medicamento era pago pelos doentes em 18 países e gratuito em 8 [110]. Portugal aparece com adesão estimada de 50–70%, com política nacional, suplementação universal, apoio financeiro, programa de vigilância infantil e monitorização da adesão nessa vigilância, totalizando 5 dos 11 fatores considerados; os autores assinalam que a informação dada à alta da neonatologia não foi considerada, por inconsistência da resposta portuguesa [110]. Para comparação, a Áustria e a Hungria tinham 98%, a República Checa 95%, os Países Baixos 90–95%, a Suécia e a França 90%, a Finlândia 85%, a Turquia 80%, a Dinamarca 60–70%, a Itália 50–60%, a Espanha 50–64%, a Irlanda 59%, a Sérvia 45% e a Grécia 30% [110]. Associaram-se a boa adesão a suplementação universal (p = 0,007), a informação à alta (p = 0,02), o apoio financeiro às famílias (p = 0,005), a monitorização da adesão nas consultas de vigilância (p = 0,001) e o número total de fatores (p < 0,001); não se associaram a existência de política, o início no dia 1 a 5, o fornecimento gratuito nem a fortificação [110]. A vitamina D das fórmulas é insuficiente para proteger do raquitismo, e a semivida sérica da 25(OH)D de cerca de duas semanas justifica suplementar as grávidas e os lactentes desde o nascimento [110]. O programa turco, gratuito e monitorizado, reduziu a prevalência de raquitismo de 6% em 1998 para 0,1% em 2008 [74, 110].

O consenso global recomenda medir a prevalência por amostras populacionais, centros sentinela ou notificação obrigatória, considerando a notificação obrigatória o meio provavelmente mais custo-efetivo nas regiões de baixa prevalência, e assinala que a custo-efetividade dos programas carece de estudo [7].

9.5. Populações especiais

Os prematuros são propensos à carência de vitamina D por transferência transplacentária incompleta no terceiro trimestre, reservas baixas, teor baixo na nutrição parentérica, menor absorção e exposição solar negligenciável durante o internamento; apesar da suplementação e do suporte nutricional, o raquitismo e a doença óssea metabólica continuam a observar-se em 8–50% dos prematuros à idade corrigida de termo, e o aporte de vitamina D pelos alimentos varia de 2 UI/dia (leite humano não fortificado) a 250 UI/dia segundo a fórmula ou o fortificante [75]. As crianças com doença crónica acumulam fatores de risco: má absorção, má digestão, DRC, síndrome nefrótico, colestase, insuficiência hepática, fibrose cística, fragilidade óssea secundária, doenças inflamatórias crónicas, anorexia nervosa, doenças cutâneas, anticonvulsivantes e corticosteroides prolongados [75]. As fórmulas elementares ou hipoalergénicas e a nutrição parentérica podem causar raquitismo hipofosfatémico por carência de fosfato, e a cirurgia gastrointestinal e fármacos como o valproato, a cisplatina, a ifosfamida, a gentamicina e o excesso de quelantes de fosfato podem causar síndrome de Fanconi ou interferir com o cálcio, a vitamina D e o fosfato [6]. Os adultos com VDDR1B podem manter metabolismo mineral normal sem suplementação, mas o pai homozigótico nigeriano tinha 25(OH)D de 4,9 ng/mL, PTH elevada e fraturas vertebrais num contexto de imobilidade e tuberculose vertebral [43, 49]. Os adultos com VDDR2A têm, depois da puberdade, absorção de cálcio aumentada e reprodução normal [5, 69].

9.6. Redes de referência e recursos para doentes

As VDDR pertencem ao grupo temático 2 da Endo-ERN, «Disorders of Calcium & Phosphate Homeostasis», cujo subgrupo de hipocalcemia inclui expressamente o hipoparatiroidismo, a hipocalcemia autossómica dominante e os raquitismos dependentes de vitamina D; a coordenação está em Amesterdão [19]. A ERN BOND, rede europeia de referência para as doenças ósseas raras, é pertinente para o raquitismo hipofosfatémico; a sua página inicial não apresenta lista de doenças, pelo que o enquadramento das VDDR nesta rede não foi verificado [20]. Em França, o seguimento é coordenado pelos centros de referência e de competência de doenças raras do metabolismo do cálcio e do fósforo (CRMR/CCMR), em geral por um endocrinologista ou nefrologista pediátrico ou de adultos, em articulação com o médico assistente, no quadro da filière OSCAR (www.filiere-oscar.fr), que mantém a reunião de concertação pluridisciplinar nacional para pedidos de parecer; o PNDS atribui ao médico assistente a suspeita perante manifestações ósseas, hipocalcemia ou atingimento familiar, a deteção precoce de complicações, a verificação da adesão e o apoio psicológico [18]. O PNDS confirma que não existe associação de doentes específica das VDDR [18]. Não foi encontrada nenhuma associação de doentes específica nas outras fontes consultadas, o que não prova a sua inexistência; os recursos genéricos disponíveis para as famílias são as fichas da Orphanet ORPHA:289157 e ORPHA:93160 [2, 3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. VDDR3 num menino brasileiro de 2 anos e 8 meses

Mantoanelli e colaboradores descreveram um menino caucasiano de 2 anos e 8 meses, o terceiro caso de VDDR3 publicado no mundo e o primeiro no Brasil [15]. Nasceu de termo, de pais não consanguíneos, com 48 cm e 3,635 kg; a mãe não tomou suplementos pré-natais de vitamina D. Foi amamentado até 1 ano e 2 meses, exclusivamente até aos 6 meses, sem suplemento de vitamina D. Gatinhou aos 6 meses e teve erupção dentária aos 5 meses. A família vivia num clima soalheiro do Brasil, em latitude entre o Trópico de Capricórnio e o equador. Desde os 12 meses tinha pernas arqueadas, marcha instável e paragem do crescimento, sem história familiar de raquitismo ou de doença óssea metabólica.

Foi visto por um ortopedista, que diagnosticou raquitismo, e por um geneticista, que pediu um painel de sequenciação de nova geração de 321 genes de doenças ósseas, com análise de variantes do número de cópias, cujo resultado foi normal. O endocrinologista prescreveu colecalciferol 3000 UI/dia; três meses depois, sem melhoria, passou a calcitriol 0,25 µg duas vezes por dia, e na primeira consulta no centro de referência tomava calcitriol 0,25 µg uma vez por dia com um suplemento de cálcio. No exame tinha 83 cm de estatura (−2,5 DP, com alvo parental de +0,7 DP), peso normal, punhos alargados e genu varum; as radiografias mostravam raquitismo ativo, com aumento das junções costocondrais e alargamento, desfiamento, escavação e irregularidade da margem metafisária do rádio, cúbito, fémur e tíbia distais (figura 1A, cuja legenda foi consultada no manuscrito do autor depositado no PubMed Central; a imagem não foi vista) [15].

A bioquímica inicial mostrou cálcio 1,3 mmol/L (referência 2,2–2,77), fósforo 1,07 mmol/L (1,45–2,1), FA 18,45 µkat/L (< 8,3), 25(OH)D 29,45 (referência > 50; a unidade publicada é «mmol/L», tratando-se provavelmente de nmol/L), PTH 371 ng/L (12–88) e 1,25(OH)2D 252 (referência 49,7–198; unidade publicada «pmol/mL»), valor atribuído pelos autores ao calcitriol em curso. Foi feita uma prova de carga modificada com 150 000 UI de colecalciferol oral: a 25(OH)D e a 1,25(OH)2D atingiram o pico ao terceiro dia e desceram consideravelmente ao trigésimo, com depuração mais rápida do que nos controlos e nas crianças com raquitismo nutricional do estudo de Thacher, que usaram 50 000 UI (figura 2, legenda consultada; imagem não vista); o cálcio subiu de 1,98 para 2,2 mmol/L e o fósforo de 1,03 para 1,64 mmol/L aos 30 dias [15]. Com base nesse padrão, foi tratado com colecalciferol 10 000 UI/dia e suplementos de cálcio.

O exoma (biblioteca Twist, plataforma NovaSeq 6000, alinhamento ao GRCh38, cobertura média das regiões exónicas alvo de 120× com 99,4% acima de 10×) identificou a variante heterozigótica NM_017460.6:c.902T>C p.(Ile301Thr) em CYP3A4 (rs1815413655), ausente do gnomAD e da base brasileira ABraOM e idêntica à descrita por Roizen e colaboradores; a sequenciação de Sanger confirmou-a no doente e demonstrou a sua ausência em ambos os progenitores, estabelecendo a ocorrência de novo. Um irmão mais velho, com crescimento dentro do alvo parental, não foi testado [15].

Três meses depois de iniciar 10 000 UI/dia, a estatura tinha subido para 91,4 cm (−1,3 DP), com velocidade de crescimento de 5,9 cm em três meses e marcha muito melhor; o cálcio era de 2,25 mmol/L, a PTH de 38 ng/L e a 25(OH)D de 126,3, e as radiografias mostravam melhoria acentuada (figura 1B) [15]. Os autores atribuem a dose necessária, inferior às 50 000 UI/dia dos dois casos originais, ao menor tamanho corporal e à possível menor atividade da via da hormona de crescimento, que induz a CYP3A4, nas crianças pequenas; e consideram que a prevalência da doença pode estar subestimada, pela semelhança com a carência nutricional e pela pouca disponibilidade do teste de CYP3A4, sobretudo em climas soalheiros [15].

Este relato não define a conduta de rotina. A dose ótima de colecalciferol na VDDR3 não está estabelecida, e os quatro doentes publicados foram tratados de formas diferentes, incluindo calcitriol em dose alta e 50 000 UI/dia ou 50 000 UI por semana de colecalciferol [15, 16, 29]. A prova de carga com dose única elevada seguida de doseamentos seriados é uma estratégia diagnóstica descrita nestes casos, e não um procedimento padronizado com protocolo validado [15, 43]. O painel de 321 genes normal e o diagnóstico obtido só por exoma correspondem ao problema de cobertura discutido em 5.9.

10.2. VDDR1A diagnosticada na idade adulta

Da Rocha Ribas e Borba descreveram, no Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, em Curitiba, uma mulher de 25 anos com 1,49 m de estatura, diagnosticada aos 12 meses noutra instituição com «raquitismo resistente à vitamina D» por atraso motor, hipotonia, alargamento dos punhos e genu varum [21]. Durante 24 anos recebeu vitamina D3 e cálcio, sem que as doses, a adesão e a monitorização estivessem disponíveis, e nunca recebeu calcitriol. As deformidades progrediram e foi submetida a oito intervenções ortopédicas, a última aos 12 anos (epifisiodese femoral distal medial direita). Não havia consanguinidade nem história familiar, e apenas a probanda foi testada.

À referenciação tinha FA 286 U/L (35–105), cálcio 8,3 mg/dL (8,6–10,4), fosfato 1,8 mg/dL (2,5–4,5), PTH 863 pg/mL (15–65), 25(OH)D 27 ng/mL (20–50), fosfato urinário 69,7 mg/24 h (400–1300) e cálcio urinário 6,5 mg/24 h (40–240); a TRP, a TmP/GFR, o FGF23 e a 1,25(OH)2D não estavam disponíveis, esta última por disponibilidade limitada e custo elevado [21]. Um painel personalizado de 18 genes (ALPL, CLCN5, CTNS, CYP27B1, CYP2R1, DMP1, ENPP1, FAH, FAM20C, FGF23, FGFR1, GNAS, KL, OCRL, PHEX, SLC34A1, SLC34A3, VDR), com 98,8% das bases a 20× ou mais e profundidade média de 72×, identificou a variante homozigótica NM_000785.4:c.974C>T p.(Thr325Met) em CYP27B1, classificada pelo laboratório como provavelmente patogénica, tendo sido antes descrita como VUS; o painel não incluía HNRNPC nem CYP3A4, pelo que a VDDR2B e a VDDR3 não ficaram excluídas molecularmente [21].

Suspendeu-se a vitamina D3 e iniciou-se calcitriol 0,25 µg uma vez por dia, fósforo elementar 250 mg duas vezes por dia e carbonato de cálcio 500 mg três vezes por dia, sem alteração de doses durante cerca de um ano. Ao fim desse período, a FA era de 139 U/L, o cálcio de 8,7 mg/dL, o fosfato de 2,5 mg/dL, a 25(OH)D de 28 ng/mL, o cálcio urinário de 42,6 mg/24 h e a TRP de 88% (85–95%), mas a PTH mantinha-se em 532 pg/mL; a DXA mostrou Z de −0,6 na coluna lombar, −3,0 no colo do fémur e −1,9 no fémur proximal total, sem fraturas vertebrais na avaliação de imagem vertebral, e a ecografia renal não mostrou nefrolitíase nem nefrocalcinose, com função renal preservada e deformidades estabelecidas persistentes [21].

O caso ilustra o custo de um diagnóstico tardio e a diferença entre melhoria e controlo: a PTH ainda muito elevada indica tratamento insuficiente ao fim de um ano. A dose de calcitriol usada fica abaixo do intervalo de manutenção proposto nas revisões (0,3–2 µg/dia), e o suplemento de fósforo não integra os esquemas recomendados para o raquitismo calcipénico, nos quais os sais de fosfato agravam o hiperparatiroidismo secundário [5, 22, 60].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na VDDR1A tratada de forma adequada, o raquitismo cura e o crescimento é normal; sem tratamento ou com diagnóstico tardio, instalam-se deformidade progressiva dos membros, baixa estatura e dor óssea que persistem na idade adulta [5, 44]. O caso brasileiro de diagnóstico aos 25 anos mostra o desfecho extremo desta demora: estatura de 1,49 m, oito intervenções ortopédicas e deformidades estabelecidas irreversíveis, com melhoria bioquímica parcial sob calcitriol [21]. Na série turca de centro único, com seguimento médio de 6,6 ± 4,75 anos, a estatura final média dos quatro doentes que a atingiram foi de 142,07 ± 11,19 cm, num grupo que incluía formas calcipénicas e hipofosfatémicas, e dois doentes desenvolveram nefrocalcinose durante o seguimento [108]. Na série francesa (seguimento mediano de 13,3 anos, 1,0–52,2), a idade mediana da marcha foi de 1,4 anos (0,8–6,0), 16 de 17 doentes tiveram desenvolvimento psicomotor normal, a estatura final mediana foi de 164 cm (153–176; 160 cm nas mulheres e 167 cm nos homens, −1,0 DP) e 11 dos 13 doentes com estatura final atingiram 160 cm ou mais; não houve atraso pubertário, e duas mulheres tiveram gravidezes sem complicações [48]. Houve uma craniossinostose operada dois anos depois do diagnóstico aos 6 anos, uma malformação de Arnold-Chiari sem cirurgia e uma catarata bilateral aos 4 anos, de relação incerta com a doença ou o tratamento [48]. A filtração glomerular estimada no fim do seguimento foi de 114 mL/min/1,73 m² (89–209; n = 17), mas 7 de 9 crianças tinham pressão sistólica acima do percentil 75 e 1 de 4 adultos era hipertenso, o que, com os dados dos ratinhos Cyp27b1−/− (hipertensão, hiper-reninismo, hipertrofia cardíaca), fundamenta a vigilância da pressão arterial [48]. Em Saguenay–Lac-Saint-Jean, o benefício a longo prazo do diagnóstico neonatal ainda não foi medido [17]. Na VDDR1B, o fenótipo pode atenuar-se depois do crescimento, com adultos a manter metabolismo mineral normal sem suplementação, mas as deformidades adquiridas na infância persistem, como nas irmãs nigerianas seguidas até aos 18–20 anos [43, 49].

Na VDDR2A, o prognóstico esquelético depende da resposta ao tratamento e da gravidade: Faiyaz-Ul-Haque e colaboradores corrigiram todas as manifestações exceto a alopecia ao longo de 11 anos, e depois da puberdade a absorção intestinal de cálcio aumenta para valores superiores aos normais, com normocalcemia mantida com cálcio oral modesto ou sem suplemento, PTH próxima do limite superior e DMO normal apesar de 1,25(OH)2D persistentemente elevada [5, 55, 69]. A alopecia não melhora [55]. O hiperparatiroidismo terciário pode persistir cerca de um ano após a normalização do cálcio sem impedir a cura do raquitismo nem a normalização do fosfato, e pode resolver-se sem cinacalcet nem paratiroidectomia [57]. Os estudos de Tiosano e colaboradores não encontraram, nos doentes com VDDR2A, excesso de infeções, de doenças inflamatórias, de asma, de hipertensão ou de alterações ecocardiográficas, nem problemas reprodutivos [69]. Na VDDR3, o doente brasileiro saiu da faixa de baixa estatura em três meses de tratamento, e a doente saudita precisou de titulação contínua para manter a bioquímica e a radiologia normais [15, 16]. O prognóstico depende da deteção precoce; nas formas calcipénicas não há défice intelectual atribuível à doença [77].

No raquitismo nutricional, o prognóstico é bom com tratamento, mas as consequências do diagnóstico tardio ou da doença grave incluem a morte por cardiomiopatia ou por parto obstruído, a miopatia, as convulsões, a pneumonia, a deformidade e a incapacidade permanentes, o crescimento comprometido e a dor; o consenso global descreve o raquitismo nutricional como a ponta do iceberg da carência de vitamina D [7]. A deformidade pélvica com estreitamento do estreito inferior é uma sequela com consequências obstétricas na idade adulta [7, 22].

Tabela 11.1a — Tempo de normalização dos parâmetros sob tratamento, segundo o PNDS francês (2024) [18]

As complicações tardias que o PNDS manda procurar são a desaceleração do crescimento e as deformidades (genu varum ou valgum) até ao fim do crescimento se a doença estiver mal controlada, a osteomalácia no adulto (dor óssea, fraturas patológicas), as alterações dentárias, que persistem pela ausência de reparação do esmalte e pela reparação muito limitada da dentina e do cemento, a nefrocalcinose e a litíase por hipercalciúria iatrogénica, as cataratas na VDDR1A, a surdez na VDDR2A e uma pressão arterial que tende para valores normais-altos [18].

11.2. Tabela de vigilância

Levine propõe soro (cálcio, fósforo, PTH, FA, creatinina e os metabolitos de vitamina D apropriados) e urina (cálcio de 24 horas ou razão cálcio/creatinina) a cada 3 a 6 meses, ecografia renal a cada 1 a 2 anos e radiografias anuais do punho e do joelho para avaliar a atividade raquítica, com vigilância do crescimento e das deformidades [5, 12]. As orientações de Haffner e colaboradores não recomendam radiografias de rotina no raquitismo em tratamento, reservando-as para a resposta insuficiente e para as decisões com impacto na conduta, como a dose ou a cirurgia; esta é a divergência prática entre as duas fontes, e a tabela acima segue as orientações, mais recentes e explícitas quanto à exposição a radiação [5, 60]. Os intervalos de 3 a 6 meses para a bioquímica e de 1 a 2 anos para a ecografia renal são comuns às duas fontes e coincidem com os referidos na secção 7 [5, 60]. Durante a titulação do calcitriol, o rótulo americano exige cálcio sérico pelo menos duas vezes por semana e depois mensal, um intervalo mais curto do que o do seguimento estável [96].

11.3. O que vigiar em cada forma

Na VDDR1A, a vigilância centra-se na PTH e na FA como marcadores de suficiência da dose e na calciúria e na ecografia renal como marcadores de excesso; o tratamento é vitalício e as doses são semelhantes nas crianças e nos adultos [5, 12]. Na VDDR1B, a vigilância do estado de vitamina D é central, e a atenuação do fenótipo após o crescimento pode permitir reduzir ou suspender o tratamento, com reavaliação, porque a 25(OH)D desce rapidamente após a suspensão [49, 51]. Na VDDR2A e na VDDR2B, as necessidades diminuem depois da puberdade, o que obriga a reavaliar o esquema; a PTH e a FA são os marcadores de resposta, e a hipercalcemia ligeira sob perfusões de cálcio pode ocorrer sem supressão da PTH [5, 13, 57]. Na VDDR3, a titulação contínua pode ser necessária para manter a bioquímica e a radiologia normais, e a vigilância deve incluir o risco de hipercalcemia inerente às doses altas de colecalciferol [15, 16]. No raquitismo nutricional, a PTH é o indicador mais precoce de resposta, o cálcio, o fosfato e a PTH podem normalizar em três semanas, a FA demora meses, e a reavaliação formal faz-se aos três meses [7, 60]. A monitorização da 25(OH)D para manter valores acima de 30–34 nmol/L é razoável na prevenção, embora não existam estudos sobre a melhor estratégia de monitorização [7].

12. Resumo e Considerações Finais

O raquitismo é uma só síndrome com mais de vinte causas, e a sua abordagem genética começa por uma sequência bioquímica simples: confirmar o raquitismo pela clínica, pela radiografia da metáfise de uma placa de crescimento rápido e pela FA elevada para a idade; medir a PTH, o cálcio ionizado e o fosfato para separar as formas calcipénicas das fosfopénicas; e, nas calcipénicas, medir a 25(OH)D e a 1,25(OH)2D antes de iniciar o tratamento, porque é esse par de valores que distingue o raquitismo nutricional das formas hereditárias e as formas hereditárias entre si. Uma 25(OH)D baixa com resposta à vitamina D e ao cálcio em três meses identifica o raquitismo nutricional, que continua a ser a causa mais frequente em todo o mundo e que ressurgiu nos países de rendimento elevado em populações com pele escura, com cobertura cutânea, com dietas restritivas ou sem suplementação no primeiro ano de vida. A falta de resposta documentada é o sinal que obriga a reconsiderar o diagnóstico, e a repetição de doses de vitamina D sem reavaliação é o principal mecanismo de atraso diagnóstico das VDDR.

As cinco formas dependentes de vitamina D distribuem-se por três mecanismos. Na falha de ativação, a VDDR1A (CYP27B1, autossómica recessiva) cursa com 1,25(OH)2D baixa ou indetetável e 25(OH)D normal ou alta, e trata-se com reposição vitalícia de calcitriol (0,3–2 µg/dia) ou de alfacalcidol (0,5–3 µg/dia), com doses 2 a 5 vezes superiores nos primeiros 3 a 6 meses e cálcio elementar de 50 mg/kg/dia na fase inicial; a VDDR1B (CYP2R1) cursa com 25(OH)D muito baixa, trata-se de preferência com calcifediol e tem a particularidade de os heterozigóticos terem resposta atenuada à vitamina D oral, o que obriga a comunicar esses resultados com cuidado. Na resistência ao recetor, a VDDR2A (VDR) cursa com 1,25(OH)2D muito elevada e alopecia em cerca de metade dos doentes, e o seu tratamento é o cálcio em dose alta, oral ou intravenoso, porque é preciso contornar um recetor que não funciona; a via periférica intermitente é uma alternativa estabelecida ao cateter central em séries pequenas. A VDDR2B tem o mesmo fenótipo com sequência do VDR normal e base molecular não estabelecida: a sobre-expressão de hnRNP C1/C2 foi demonstrada nas células de um doente, e a atribuição a mutações em HNRNPC que aparece em algumas fontes não está documentada. Na inativação excessiva, a VDDR3 (CYP3A4, autossómica dominante, variante recorrente p.(Ile301Thr) de novo) cursa com 25(OH)D e 1,25(OH)2D ambas baixas e depuração acelerada após carga, e responde a vitamina D3 em dose alta.

Três cuidados de método atravessam o artigo. O primeiro é a nomenclatura: «raquitismo resistente à vitamina D» designou historicamente a XLH, e a sua utilização em rótulos antigos não pode ser lida como indicação para as VDDR. O segundo é a prudência na atribuição de causalidade: a proposta de uma «VDDR1C» por CYP4A22 foi retratada em 2025 depois de se identificar uma variante estrutural em PHEX na família original, e a variante implicada tinha frequência alélica de até 4% numa população. O terceiro é o reconhecimento dos limites dos testes: um painel pode não incluir o gene certo, como aconteceu no caso brasileiro de VDDR3 diagnosticado só por exoma, e um resultado negativo não exclui uma doença cuja base molecular é desconhecida.

A base de evidência terapêutica é frágil e deve ser apresentada como tal. Não há ensaios aleatorizados em nenhuma das formas hereditárias calcipénicas, nem ensaios intervencionais registados, e as doses usadas provêm de revisões e consensos de peritos baseados em séries de poucos doentes. A maioria dos fármacos é usada fora de indicação: o calcitriol e o calcifediol não têm indicação de raquitismo nos Estados Unidos, o alfacalcidol tem indicação rotulada para o raquitismo por pseudodeficiência no Reino Unido, e o ergocalciferol conserva a menção histórica a «raquitismo refratário» com doses de outra era. O seguimento tem, por isso, um peso maior do que o habitual: a PTH e a FA dizem se a dose é suficiente, a calciúria e a ecografia renal dizem se é excessiva, e a nefrocalcinose é a complicação iatrogénica a evitar.

O prognóstico depende sobretudo do tempo até ao diagnóstico. Tratada na primeira infância, a VDDR1A cura o raquitismo e permite crescimento normal; diagnosticada na idade adulta, deixa baixa estatura, deformidades operadas e um hiperparatiroidismo difícil de controlar. A VDDR2A corrige-se, exceto na alopecia, e melhora depois da puberdade, altura em que o esquema deve ser reduzido em vez de mantido. A VDDR1B pode atenuar-se depois do crescimento. Em todas elas, a vigilância do cálcio na gravidez e na lactação é necessária, porque o aumento das necessidades pode descompensar uma doença não reconhecida. Do lado da prevenção, as diretrizes convergem na suplementação do lactente, divergem na força da recomendação e nos limiares de carência, e concordam em não rastrear a 25(OH)D em crianças saudáveis; os dados europeus mostram que o que determina a adesão é o desenho do programa — suplementação universal, informação à alta, apoio financeiro e monitorização nas consultas de vigilância — e não a simples existência de uma política nacional.

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