Raquitismo Hipofosfatémico Ligado ao X e Raquitismos Hipofosfatémicos Hereditários

Hipofosfatemia ligada ao X (XLH, PHEX) e formas hereditárias relacionadas: autossómica dominante (FGF23), autossómicas recessivas (DMP1, ENPP1, FAM20C) e raquitismo hipofosfatémico hereditário com hipercalciúria (SLC34A3).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O raquitismo hipofosfatémico ligado ao X é a forma hereditária mais frequente de raquitismo por perda renal de fosfato e representa cerca de 80% dos raquitismos hipofosfatémicos de origem genética [8, 11]. A designação histórica de «raquitismo resistente à vitamina D» resume a observação clínica que permitiu separá-lo do raquitismo carencial: a criança apresenta as deformidades do raquitismo, mas as doses de vitamina D que curam a forma nutricional não corrigem a doença [1]. A compreensão atual, contudo, desloca o centro da doença do metabolismo da vitamina D para um eixo endócrino osso–rim, no qual o osteócito produz em excesso uma hormona fosfatúrica, o FGF23. Esta mudança conceptual explica a bioquímica, orienta o diagnóstico diferencial e fundamenta a terapêutica dirigida.

As descrições clínicas e radiológicas que hoje se reconhecem como XLH surgiram a partir de 1937, com relatos de encurvamento progressivo dos membros inferiores, torção tibial e baixa estatura, e com a identificação posterior da transmissão ligada ao X [6]. Em 1958, Winters, Graham, Williams, McFalls e Burnett publicaram o estudo genético de famílias com hipofosfatemia familiar e raquitismo resistente à vitamina D, acompanhado de revisão da literatura, que se tornou a referência para o modo de transmissão [13]. A base molecular foi identificada em 1995 pelo HYP Consortium, que isolou por clonagem posicional em Xp22.1 um gene com homologia a endopeptidases, então designado PEX, e demonstrou deleções intragénicas e variantes de splicing e de desvio de grelha em doentes [14].

A década seguinte acrescentou as peças que ligam o gene à fisiologia. Em 1997, Econs e McEnery caracterizaram uma família extensa com raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante, com penetrância de início tardio e perda do defeito em alguns indivíduos após a puberdade [15]. Em 2000, o ADHR Consortium identificou variantes missense no gene do FGF23 nessa forma dominante [16], e em 2001 Shimada e colaboradores clonaram o FGF23 a partir de um tumor causador de osteomalácia oncogénica, mostraram que a sua produção contínua reproduzia o fenótipo e propuseram que as variantes do motivo de clivagem RXXR impedem a inativação proteolítica [17]. Em 2003, a medição do FGF23 circulante revelou concentrações elevadas em doentes com XLH e com osteomalácia oncogénica [18]. As formas recessivas foram depois associadas a DMP1 em 2006, a ENPP1 em 2010 e a FAM20C em 2013, e a forma com hipercalciúria a SLC34A3 em 2006 [19–24].

Durante décadas, o tratamento consistiu em sais de fosfato orais em várias tomas diárias, associados a um análogo ativo da vitamina D, regime que melhora o raquitismo e o crescimento, mas que não normaliza a fosfatemia em jejum, estimula ainda mais o FGF23 e expõe o doente a hiperparatiroidismo e nefrocalcinose [5]. O burosumab, anticorpo dirigido contra o FGF23, recebeu autorização condicional na União Europeia em 19 de fevereiro de 2018 e aprovação nos Estados Unidos em 17 de abril de 2018 [10, 25]. A atualização europeia de 2025 e a diretriz pediátrica internacional de 2025 colocam-no em primeira linha nas crianças, enquanto no adulto as recomendações europeias o reservam para situações definidas [5, 6]. Este artigo trata a XLH como entidade principal e descreve, em subsecções próprias, as outras formas hereditárias de raquitismo hipofosfatémico, porque o mecanismo partilhado ou divergente em relação ao FGF23 determina condutas opostas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Regulação do fosfato e o eixo FGF23–Klotho

O fosfato filtrado é reabsorvido no túbulo proximal pelos cotransportadores de sódio e fosfato NaPi-IIa (codificado por SLC34A1) e NaPi-IIc (codificado por SLC34A3). O FGF23, produzido sobretudo por osteócitos e osteoblastos, liga-se ao recetor FGFR1c com o α-Klotho como correceptor e provoca a internalização destes transportadores, com fosfatúria; ao mesmo tempo reduz a 1α-hidroxilase renal e aumenta a 24-hidroxilase, diminuindo a síntese e acelerando a degradação da 1,25-di-hidroxivitamina D [1, 5]. Em condições normais, a hipofosfatemia suprime a síntese e a libertação de FGF23, de modo que um FGF23 normal ou elevado perante fosfato baixo indica uma secreção inapropriada [5]. A proteína madura é clivada por convertases de pró-proteínas entre os aminoácidos 179 e 180, produzindo fragmentos inativos; os ensaios «intactos» medem a molécula completa e os ensaios «C-terminais» medem a molécula completa e o fragmento [11].

2.2. PHEX e a hipofosfatemia ligada ao X

O PHEX localiza-se em Xp22.11 e codifica uma endopeptidase neutra de membrana expressa predominantemente em osteoblastos, osteócitos e odontoblastos; o substrato fisiológico responsável pela doença não está identificado [1]. As variantes patogénicas são de perda de função e conduzem a aumento do FGF23 circulante por um mecanismo ainda não esclarecido, sem ligação direta demonstrada entre PHEX e FGF23 [1]. A dupla alteração — perda renal de fosfato e défice relativo de calcitriol — compromete a mineralização da placa de crescimento (raquitismo) e do osteoide (osteomalácia) [1]. A tabela do atlas de displasias ósseas sintetiza o mecanismo como perda de função de um fator circulante que regula o transporte renal de fosfato e a síntese de vitamina D, com calcitriol relativamente baixo [7].

Uma segunda componente é independente da fosfatemia. Péptidos ASARM (motivo ácido rico em serina e aspartato) derivados de proteínas da família SIBLING, como MEPE, DMP1 e osteopontina, inibem a mineralização; a osteopontina é degradada pelo PHEX e contribui para a osteomalácia da XLH independentemente da hipofosfatemia [1]. Na dentina, estes péptidos acumulam-se em espaços não mineralizados, o que contribui para a fragilidade dentária [11]. A entesopatia pode representar uma adaptação biomecânica à osteomalácia, e a sinalização deficiente da 1,25-di-hidroxivitamina D na êntese pode bastar para a desencadear [1]. A atualização europeia sublinha que o excesso de FGF23 explica muitas, mas não todas, as complicações [5].

2.3. Espectro de variantes, testes e correlação genótipo–fenótipo

Segundo dados da HGMD citados pelo GeneReviews, cerca de 85% das variantes patogénicas de PHEX são detetáveis por sequenciação e cerca de 15% correspondem a deleções ou duplicações de um ou mais exões, que exigem análise dirigida de número de cópias [1]. Estas proporções descrevem o tipo de variante publicada e não equivalem à sensibilidade clínica do teste. Em 118 genealogias francesas, encontraram-se variantes de PHEX em 87% dos casos familiares e em 72% dos casos esporádicos [26], e a recomendação europeia de 2019 refere confirmação ou exclusão em cerca de 70–90% dos casos [8]. O PNDS francês de 2018, centrado nas hipofosfatemias hereditárias com FGF23 elevado, estima que cerca de 80% destes doentes têm variante de PHEX e que cerca de 10% ficam sem variante identificada nos genes conhecidos; nalguns casos de novo, a variante é pós-zigótica e está presente em mosaico [12]. Variantes intrónicas profundas podem exigir análise de ARN, por exemplo de células obtidas da urina, e o mosaicismo somático pode escapar à análise do sangue e ser detetado em saliva ou pele por sequenciação de nova geração [1].

A correlação genótipo–fenótipo é inconsistente. Estudos isolados associaram variantes truncantes ou da região C-terminal a doença óssea mais grave, mas outros não confirmaram esta associação; numa série, variantes que originam codões de terminação prematuros associaram-se a reabsorção tubular de fosfato e calcitriol mais baixos do que variantes missense ou deleções in-frame [1]. Um alelo complexo merece referência específica: NM_000444.6:c.*231A>G, na região 3′ não traduzida, em cis com uma duplicação fora de grelha dos exões 13–15, é frequente em indivíduos da América do Norte [1, 2]. Numa família norte-americana de cinco gerações com 22 indivíduos não tratados portadores deste alelo, a maioria tinha estatura normal, 50% eram normofosfatémicos e 13 tinham recebido outro diagnóstico, sobretudo espondilite anquilosante [27]. A designação da duplicação de exões não segue a nomenclatura HGVS atual, conforme assinalado pelo próprio GeneReviews; mantém-se aqui como descrita na literatura, sem conversão manual [1].

2.4. Formas hereditárias relacionadas

ADHR (FGF23). As variantes atingem os resíduos de arginina do motivo de clivagem (Arg176 e Arg179), estabilizando a forma intacta e ativa [1, 11, 17]. Um exemplo validado é NM_020638.3:c.527G>A, p.(Arg176Gln), classificado como patogénico no ClinVar [2, 33]. A expressão é sensível ao ferro: a ferropenia aumenta a transcrição do FGF23, e, como a proteína mutada não é clivada com eficiência, o FGF23 intacto sobe [11]. Num ensaio prospetivo aberto de 12 meses com seis adultos portadores de p.Arg176Gln, cinco completaram o protocolo; o FGF23 intacto normalizou em todos os cinco ao mês 12 e os três doentes hipofosfatémicos normalizaram a fosfatemia e suspenderam calcitriol e fosfato [28]. A família descrita por Econs e McEnery incluía 23 afetados, com um subgrupo de apresentação na adolescência ou idade adulta, com dor óssea, fraqueza e fraturas de insuficiência sem deformidade, e outro com raquitismo na infância, em que alguns perderam o defeito de perda de fosfato após a puberdade [15].

ARHR1 (DMP1). A DMP1 é uma proteína da matriz expressa em osteoblastos e osteócitos; a sua ausência compromete a maturação do osteócito e aumenta a expressão de FGF23, com perda renal isolada de fosfato e normocalciúria [19, 20]. Numa revisão de 30 casos (25 da literatura e 5 chineses), as variantes que afetam o fragmento C-terminal associaram-se a estatura mais baixa (score z −3,4 ± 1,6 contra −1,0 ± 1,6) e a fosfatemia mais baixa do que as que afetam só o fragmento N-terminal; a radiologia mostrou coexistência de osteomalácia e osteoesclerose, com densidade mineral areal axial relativamente alta e microarquitetura periférica alterada [34]. A entesopatia grave com fibrose e calcificação dos tecidos moles é proeminente [35].

ARHR2 (ENPP1). A ENPP1 hidrolisa o ATP extracelular em AMP e pirofosfato inorgânico, o principal inibidor da deposição de hidroxiapatite; o seu défice causa calcificação arterial e, nos sobreviventes, raquitismo hipofosfatémico mediado por FGF23 [29, 36]. A GACI e o ARHR2 constituem um espectro fenotípico; a idade média de aparecimento da hipofosfatemia é 1,6 anos, e em 16 sobreviventes com idade média de 11,7 anos 11 (69%) já tinham raquitismo, com estimativa de Kaplan-Meier de que quase todos o desenvolveriam até aos 14 anos [29]. Na análise de 84 indivíduos com défice de ENPP1, 51 tinham diagnóstico de GACI, 11 de ARHR2 e 22 de ambos, com mortalidade infantil de 44% no grupo GACI [37]. Dos 11 inicialmente diagnosticados com ARHR2, sete tinham manifestações cardiovasculares, sobretudo hipertensão ou envolvimento valvular [29]. O FGF23 intacto está elevado ou no limite superior do normal [29]. Uma família consanguínea ilustra a variabilidade: pai e filho homozigóticos para a mesma variante, o pai com raquitismo hipofosfatémico e dissecção da raiz aórtica aos 28 anos, o filho com GACI e hipofosfatemia [29].

Associado a FAM20C. As variantes bialélicas causam a displasia de Raine, descrita inicialmente como displasia osteosclerótica letal no período neonatal; doentes com fenótipo ligeiro podem sobreviver até à idade adulta sem esclerose óssea, com craniossinostose e anomalias dentárias com amelogénese imperfeita [38]. A sequenciação do exoma em dois irmãos noruegueses com hipofosfatemia e doença grave de desmineralização dentária identificou variantes heterozigóticas compostas em FAM20C, com FGF23 desregulado, hiperfosfatúria, calcificações intracerebrais e osteoesclerose dos ossos longos na ausência de raquitismo [22]. A FAM20C fosforila o FGF23 e favorece o seu processamento; a sua perda impede a degradação do FGF23 [11].

HHRH (SLC34A3). Descrita numa família beduína consanguínea, com deleção homozigótica de um nucleótido que trunca o NaPi-IIc no primeiro domínio transmembranar, e confirmada noutras famílias com variantes bialélicas [23, 24]. A perda primária do transportador provoca hipofosfatemia, supressão do FGF23, subida apropriada da 1,25-di-hidroxivitamina D, maior absorção intestinal de cálcio e hipercalciúria [24, 39]. Numa análise agregada de 304 indivíduos de 145 famílias, os portadores bialélicos tiveram penetrância superior a 90% para fenótipos renal e ósseo; os heterozigóticos apresentaram perfil bioquímico intermédio, com hipercalciúria idiopática em 38% e fenótipo ósseo em 23% [30]. Uma família com herança aparentemente dominante tinha variantes heterozigóticas digénicas em SLC34A3 e SLC34A1, com efeito de dose génica [40].

Outras. Uma translocação equilibrada de novo t(9;13) com ponto de quebra junto ao KL aumentou o α-Klotho e o FGF23, com raquitismo hipofosfatémico e hiperparatiroidismo [31]. No sentido oposto, a deficiência de GALNT3, que normalmente O-glicosila o FGF23 e impede a sua inativação, causa calcinose tumoral familiar hiperfosfatémica ou síndrome de hiperostose hiperfosfatémica, o espelho bioquímico das formas aqui descritas [41].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação e história natural

O espetro clínico da XLH vai da hipofosfatemia isolada até ao encurvamento grave dos membros inferiores e à craniossinostose; a apresentação habitual surge nos dois primeiros anos, quando o início da marcha torna evidente o encurvamento, mas a doença pode só ser reconhecida na idade adulta perante baixa estatura não investigada [1]. As deformidades raquíticas tornam-se habitualmente visíveis por volta dos 6 meses e, durante o segundo ano, a criança apresenta atraso da marcha, marcha bamboleante, deformidade em varo ou valgo com componente torsional, alargamento metafisário dos punhos e tornozelos, espessamento das junções costocondrais e redução da velocidade de crescimento [8]. O PNDS francês descreve genu varum em cerca de dois terços e genu valgum em cerca de um terço das crianças, habitualmente do mesmo tipo nos dois lados, mas por vezes com deformidades opostas, e acrescenta dor óssea predominante nos joelhos e membros inferiores e redução do perímetro de marcha [12]. No recém-nascido, o fosfato sérico e a FA estão muitas vezes normais para a idade, mas aos 3 meses a maioria dos lactentes já apresenta hipofosfatemia e FA crescente [6]. O atlas de displasias ósseas regista a apresentação típica dos raquitismos hereditários com pernas arqueadas aos 2–3 anos, a possibilidade de apresentação tardia, até na idade adulta, e a ausência de fraqueza muscular como traço da XLH, em contraste com as formas dependentes de vitamina D [7].

O GeneReviews resume a frequência das manifestações em crianças e adultos, salientando que os valores dependem da idade, do tratamento, da população e da definição usada [1].

Todas as mulheres heterozigóticas são afetadas e as características clínicas e bioquímicas são as mesmas nos dois sexos; a gravidade pode diferir dentro da mesma família sem que os homens sejam necessariamente mais afetados, embora vários estudos tenham descrito atraso de crescimento e dismorfia esquelética um pouco mais acentuados nos homens hemizigóticos [1]. Na família norte-americana com o alelo c.*231A>G, mais homens do que mulheres tinham alterações da marcha (42,9% contra 13,3%), deformidade dos membros inferiores (71,4% contra 26,7%) e entesopatia (85,7% contra 40%) [27].

3.2. Esqueleto apendicular e crescimento

Num estudo longitudinal, crianças não tratadas tinham estatura total 2,48 desvios-padrão abaixo da média, estatura sentada 0,99 abaixo e comprimento da perna 2,90 abaixo; durante o tratamento, a desproporção entre tronco e pernas acentuou-se [1]. Os adultos atingem uma estatura final 1,9 desvios-padrão abaixo da média, com comprimento das pernas 2,7 abaixo e estatura sentada 1,1 abaixo [1]. Numa série multicêntrica de 228 crianças tratadas com fosfato e vitamina D ativa, o score z mediano de estatura desceu de cerca de 0 aos 3 meses para cerca de −1,6 aos 2 anos [5]. O genu varum ou valgum pode associar-se a torção femoral e tibial, e a medição das distâncias intercondiliana e intermaleolar serve para monitorização [1]. Algumas deformidades persistem apesar de terapêutica aparentemente adequada e levam a correção cirúrgica [1].

3.3. Osteomalácia, pseudofraturas, entesopatia e artrose no adulto

As zonas de Looser, ou pseudofraturas, podem ser sintomáticas ou assintomáticas e surgem em qualquer idade, sobretudo nos ossos de carga [1, 5]. No ensaio de fase 3 em adultos, 52% dos 134 participantes tinham fraturas ativas (12%) ou pseudofraturas ativas (47%) na avaliação inicial [10]. A calcificação de tendões, ligamentos e cápsulas articulares — entesopatia não inflamatória — causa dor e rigidez; numa análise retrospetiva de 26 doentes de 11 famílias, com idades de 1 a 62 anos, 69% tinham calcificação generalizada das enteses, com prevalência e extensão crescentes com a idade, sem relação com o sexo, e com osso lamelar intratendinoso sem células inflamatórias na histologia [42]. Num centro de referência francês, 67% de 114 adultos tinham entesopatias da coluna ou da bacia, associadas à idade e à doença dentária grave, sem correlação com o tipo de variante de PHEX [43]. No ensaio de fase 3, 99,3% dos adultos tinham entesopatia confirmada radiologicamente na avaliação inicial [5].

A calcificação dos ligamentos vertebrais pode provocar estenose do canal, compressão medular, disfagia e, raramente, paraplegia; a ossificação do ligamento longitudinal posterior pode levar a mielopatia [1, 7]. A formação de osteófitos, a hiperostose vertebral e a fusão sacroilíaca podem simular espondilite anquilosante [1]. A artrose precoce e incapacitante das grandes articulações dos membros inferiores foi descrita em mais de 50% dos doentes aos 30 anos e em até 85% com o envelhecimento [5]. A força muscular e a capacidade funcional dos membros inferiores estão reduzidas, mas uma fraqueza muscular grave, sobretudo dos membros superiores, deve sugerir outra causa, como osteomalácia oncogénica ou síndrome de Fanconi [1].

3.4. Crânio e sistema nervoso

A craniossinostose atinge habitualmente a sutura sagital, com dolicocefalia ou escafocefalia e índice cefálico baixo, e manifesta-se um pouco mais tarde do que a craniossinostose congénita [1, 8]. Num estudo retrospetivo de tomografia computorizada em 44 crianças francesas, 59% tinham fusão completa ou parcial da sutura sagital, 25% protrusão das amígdalas cerebelosas, apenas dois doentes tinham sintomas neurológicos e quatro (9%) necessitaram de neurocirurgia [44]. No estudo prospetivo multinacional XLH-DMP, com história clínica de 287 crianças, foram referidas craniossinostose em 19%, malformação de Chiari tipo 1 em 2,4%, siringomielia em 1% e cefaleia grave em 6,3% [6]. A diferença entre estas proporções reflete o método: estudos com imagem sistemática detetam mais casos do que os registos baseados na história clínica. A malformação de Chiari tipo 1 é frequentemente assintomática, mas a compressão do tronco e da medula cervical alta pode causar dor occipital agravada pela manobra de Valsalva, défices motores ou sensitivos, apneias centrais e disfunção de pares cranianos [8]. O PNDS francês acrescenta que a craniossinostose secundária, sobretudo sagital e raramente coronal, pode surgir tão tarde que a forma do crânio pouco se altera e só a imagem a revela, e que a desproporção cranioencefálica pode causar hipertensão intracraniana crónica com papiledema, descida das amígdalas cerebelosas e siringomielia cervical, por vezes lombar ou holocordal [12].

3.5. Dentes e periodonto

A dentina é o tecido mais afetado: espaços interglobulares não mineralizados, câmaras pulpares alargadas e cornos pulpares proeminentes que se estendem até à junção amelodentinária permitem a invasão bacteriana através de microfissuras do esmalte, aparentemente normal mas mais fino [6, 11]. O resultado são necroses pulpares e abcessos «espontâneos» em dentes sem cárie nem traumatismo, que podem evoluir para celulite maxilofacial; a periodontite é mais frequente e grave no adulto, com perda dentária e de implantes [5, 8]. A XLH não aumenta a suscetibilidade à cárie [8]. A atualização europeia ilustra estes achados com uma criança de 5 anos com abcesso espontâneo de um incisivo temporário, celulite aos 7 anos e radiografia panorâmica aos 8 anos com câmaras pulpares alargadas, e com uma mulher de 49 anos com perda óssea alveolar horizontal generalizada (Figura 2 do artigo) [5]. Na radiografia (panorâmica, retrocoronária ou retroalveolar), o PNDS francês descreve câmaras pulpares alargadas com cornos proeminentes, hipomineralização dentinária visível sob a junção amelodentinária e lesões periapicais extensas sem causa dentária aparente; no adulto, é típica a presença de vários dentes desvitalizados, sobretudo no bloco incisivo-canino mandibular, de periodontite moderada a grave, de lesões periapicais assintomáticas múltiplas e de alveólise generalizada [12].

3.6. Audição, rim e comorbilidades

A hipoacusia neurossensorial e os acufenos ocorrem em crianças e adultos; a prevalência real é desconhecida, e em doentes com hipoacusia foram descritos osteoesclerose generalizada e espessamento do rochedo [1]. A diretriz pediátrica internacional refere hipoacusia em até 8% das crianças, mais frequentemente assimétrica e neurossensorial [6]. O PNDS francês distingue hipoacusias de transmissão, por atingimento dos ossículos, das neurossensoriais por lesão do ouvido interno, descreve também défices vestibulares, em regra compensados mas agravados pelas alterações dos membros inferiores, e lembra que a ausência de atingimento na infância não exclui um défice tardio, incluindo perda auditiva súbita no adulto [12]. A nefrocalcinose e a nefrolitíase são sobretudo complicações do tratamento com fosfato e vitamina D ativa, com nefrocalcinose descrita em 25–60% e nefrolitíase em cerca de 10% [1]. O hiperparatiroidismo secundário estava presente em 25% de uma coorte, e o terciário, hipercalcémico, em cerca de 10% ou menos [1]. A hipertensão arterial, o excesso de peso com insulinorresistência e a síndrome metabólica parecem mais frequentes do que na população geral, em parte por efeito da terapêutica com fosfato; os dados sobre hipertrofia ventricular esquerda são contraditórios [1]. Na base de dados de cuidados primários do Reino Unido, a mortalidade foi superior à dos controlos (razão de riscos 2,93; IC 95% 1,24–6,91), com óbitos dos casos a uma idade mediana de 64 anos [45].

3.7. Particularidades das outras formas

Na ADHR, o início pode ser tardio e, raramente, a perda de fosfato regride [1]. No ARHR1, os adultos têm osteomalácia hiperostótica, entesopatia extensa com fibrose e calcificação dos tecidos moles, abcessos dentários e defeitos auditivos [34, 35]. No défice de ENPP1, a fase infantil é dominada pela calcificação arterial com hipertensão, insuficiência cardíaca e mortalidade elevada; os sobreviventes desenvolvem raquitismo, entesopatia dolorosa, hipoacusia e envolvimento articular, e mantêm risco cardiovascular [29, 37]. A forma associada a FAM20C combina hipofosfatemia, osteoesclerose, anomalias dentárias e calcificações intracranianas [7, 22]. Na HHRH, a hipercalciúria condiciona litíase ou nefrocalcinose, e alguns portadores apresentam apenas fenótipo renal [30].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento parte de um raquitismo que não responde às doses habituais de vitamina D. No lactente e na criança, os sinais de alerta são o encurvamento progressivo dos membros inferiores após o início da marcha, a desaceleração do crescimento, a tumefação epifisária, o rosário raquítico, o sulco de Harrison, a craniotabes ou a craniossinostose e os abcessos dentários [1]. O livro brasileiro de síndromes genéticas lista ainda atraso do encerramento das fontanelas, alargamento dos punhos, encurvamento distal do rádio e do cúbito, escoliose, genu valgo ou varo, osteopenia e dor óssea [4]. O manual de Oxford inclui o raquitismo hipofosfatémico entre as causas de encurvamento dos ossos longos na avaliação de uma displasia esquelética e lembra que as displasias metafisárias são difíceis de distinguir radiologicamente de doenças metabólicas como o raquitismo [46].

No adulto, a suspeita deve surgir perante baixa estatura desproporcionada com membros inferiores curtos, deformidades residuais, dor articular, entesopatia e rigidez da anca, coluna e ombros, fraturas de insuficiência, abcessos dentários, fadiga, dor crónica, fraqueza, perturbações do sono, hipoacusia neurossensorial ou malformação de Chiari [1]. Um diagnóstico prévio de espondilite anquilosante, artrose precoce ou doença de Forestier deve ser revisto quando coexistem hipofosfatemia e entesopatia; foi também descrito um adulto erradamente diagnosticado como acondroplasia [11, 27].

Em famílias com XLH, o rastreio dos familiares em risco permite diagnóstico antes das deformidades. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico: cerca de um terço dos doentes publicados não tinham história familiar, e o consenso ESCEO estima 20–30% de doença esporádica [8, 11]. O consenso recomenda testar os recém-nascidos de famílias afetadas e, enquanto se aguarda o resultado genético, avaliar creatinina, FA, PTH, 25-hidroxivitamina D e fosfato plasmáticos, e fosfato e creatinina urinários, aos 7 dias e, se normais, ao mês de vida [11]. O GeneReviews recomenda reavaliar a cada 2–3 meses, até pelo menos 1 ano, os lactentes com resultados iniciais normais [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais com pontuação; as diretrizes definem o diagnóstico pela associação de achados clínicos, radiológicos e bioquímicos e pela confirmação genética. A atualização europeia de 2025 recomenda considerar XLH na criança com sinais clínicos, bioquímicos ou radiológicos de raquitismo, velocidade de crescimento reduzida e fosfato abaixo do intervalo de referência para a idade, com perda renal isolada de fosfato e sem défice de vitamina D ou de cálcio, sobretudo com história familiar positiva (grau B, recomendação moderada) [5]. No adulto ou adolescente com cartilagens fechadas, a suspeita assenta na deformidade dos membros inferiores e em sinais de osteomalácia — pseudofraturas, artrose precoce, degenerescência e estenose vertebral, abcessos dentários e entesopatias — com hipofosfatemia por perda renal isolada (grau B) [5]. A diretriz pediátrica internacional propõe que o diagnóstico pode ser feito perante hipofosfatemia crónica sem outra causa de perda renal de fosfato, reforçado por um padrão de herança ligado ao X [6]. O GeneReviews estabelece o diagnóstico pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica no homem ou heterozigótica na mulher, num probando com achados sugestivos; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. O PNDS francês confirma o diagnóstico na criança pela associação de hipofosfatemia com perda renal seletiva de fosfato (fosfatúria inapropriada à fosfatemia sem glicosúria nem proteinúria e/ou taxa de reabsorção tubular de fosfato inferior a 85% da carga filtrada), FA elevada, PTH normal ou no limite superior, cálcio normal ou no limite inferior e calciúria baixa, com FGF23 intacto elevado ou inapropriadamente normal-alto; no adulto exige os mesmos achados, com PTH normal ou elevada e sem exigência de FA elevada, que é menos frequente nesta idade [12].

5.2. Avaliação bioquímica

O GeneReviews reproduz os intervalos de TmP/GFR por idade de Payne: ao nascimento 1,43–3,43 mmol/L; aos 3 meses 1,48–3,30 mmol/L; aos 6 meses 1,15–2,60 mmol/L; dos 2 aos 15 anos 1,15–2,44 mmol/L; dos 25 aos 35 anos 1,00–1,35 mmol/L nos homens e 0,96–1,44 mmol/L nas mulheres; dos 45 aos 55 anos 0,90–1,35 e 0,88–1,42 mmol/L; e dos 65 aos 75 anos 0,80–1,35 mmol/L, recomendando urina ocasional após jejum noturno [1]. O nomograma de Walton e Bijvoet pode sobrestimar valores em crianças [1]. A atualização europeia indica que valores de fosfato sem jejum, interpretados com intervalos pediátricos contínuos, parecem adequados em crianças, que a fórmula de Brodehl é fiável em jejum e sem jejum, e que existe uma calculadora em linha de scores z [5]. A diretriz pediátrica internacional prefere amostras matinais, com pelo menos 2–3 horas de jejum, e sangue e urina colhidos em simultâneo ou com intervalo inferior a 2 horas; considera normal uma razão cálcio/creatinina urinária < 0,2 mg/mg (< 1,4 mmol/mmol em alguns laboratórios) e uma calciúria de 24 horas < 4 mg/kg/dia [6]. A atualização europeia indica limites superiores da razão cálcio/creatinina (mol/mol) de 2,2 abaixo de 1 ano, 1,4 entre 1 e 3 anos, 1,1 entre 3 e 5 anos, 0,8 entre 5 e 7 anos, 0,7 entre 7 e 18 anos e 0,57 acima dos 18 anos [5]. O consenso ESCEO lembra o ritmo circadiano do fosfato, com nadir por volta das 11 horas, e a possibilidade de pseudo-hipofosfatemia por imunoglobulina monoclonal, fármacos ou hiperbilirrubinemia [11]. O livro brasileiro apresenta a mesma lógica com a taxa de reabsorção tubular de fosfato, (1 − fração de excreção de fósforo) × 100 [4].

Quanto ao FGF23, num estudo de 149 doentes com hipofosfatemia dependente ou independente do FGF23, um limiar de FGF23 intacto de 27 pg/mL foi 100% sensível e 100% específico para distinguir as duas categorias; o limiar de 90 RU/mL do ensaio C-terminal separou especificamente a osteomalácia oncogénica das formas independentes, e o uso do limite superior laboratorial do ensaio C-terminal (180 RU/mL) teria levado a erro diagnóstico em mais de metade dos doentes com hipofosfatemia mediada por FGF23 [47]. Estes valores derivam de um único ensaio (Immutopics) numa coorte de referência dos National Institutes of Health; em doentes japoneses, um limiar de 30 pg/mL foi descrito com outro ensaio [5]. O FGF23 deve ser colhido 1 a 2 semanas após suspensão de fosfato e calcitriol, e o burosumab interfere com os ensaios [5, 11]. O PNDS francês descreve três ensaios usados em França: o C-terminal (limite superior de referência de 120 RU/mL), o intacto da Immutopics (inferior a 50 pg/mL) e, desde 2016, o intacto Liaison (23–93 pg/mL), considerado o mais fiável; só o doseamento da forma intacta permite afirmar uma secreção inapropriada de FGF23, porque outras doenças elevam isoladamente o fragmento C-terminal. A indicação do doseamento e do teste genético cabe ao centro de referência, e em 2018 o FGF23 não era reembolsado pelo seguro de doença francês [12].

As condições de colheita condicionam a interpretação. Menos de 1% do fosfato corporal é extracelular, e o aumento da glicólise (hiperventilação aguda, aporte de glicose ou frutose) baixa a fosfatemia cerca de 0,1 mmol/L em indivíduos sem depleção e muito mais nos depletados. No adulto, a fosfatemia sobe depois das 11 horas até um valor vespertino cerca de 0,3 mmol/L superior ao matinal, tem novo pico noturno pelas 2–3 horas e atinge o mínimo entre as 8 e as 10 horas; as crianças têm um ritmo semelhante, e os intervalos de referência foram definidos em amostras matinais em jejum. Mede-se em soro ou plasma heparinizado (o plasma dá valores 0,06–0,10 mmol/L inferiores aos do soro), evitando EDTA e citrato, que interferem com o complexo fosfomolibdato. O manitol em dose alta causa pseudo-hipofosfatemia; as imunoglobulinas monoclonais (mieloma, macroglobulinemia de Waldenström), a hiperbilirrubinemia, a hiperlipidemia, a anfotericina B lipossómica em dose alta e a contaminação por ativador do plasminogénio tecidular ou heparina podem elevar falsamente o fosfato e mascarar uma hipofosfatemia verdadeira [12]. O consenso ESCEO situa o nadir circadiano por volta das 11 horas e refere a imunoglobulina monoclonal entre as causas de pseudo-hipofosfatemia [11], enquanto o PNDS situa o mínimo entre as 8 e as 10 horas e descreve a interferência monoclonal sobretudo como elevação falsa; em ambos os casos, a regra prática é colher de manhã, em jejum e sem interferentes.

O PNDS reproduz intervalos de referência por idade que ajudam a não ignorar uma hipofosfatemia ou uma FA elevada [12].

Os intervalos da FA foram adaptados pelo PNDS de uma coorte pediátrica canadiana de referência (Colantonio e colaboradores, 2012) e dependem do método laboratorial. Os limites da razão cálcio/creatinina do PNDS diferem dos da atualização europeia de 2025: são mais permissivos dos 4 aos 10 anos (1,16 mmol/mmol, contra 0,8 dos 5 aos 7 anos e 0,7 dos 7 aos 18 anos) e mais restritivos no adulto (0,40, contra 0,57), pelo que o laboratório e a diretriz usados devem ser explícitos ao classificar uma hipercalciúria [5, 12]. O intervalo de 15–40 ng/mL de 25-hidroxivitamina D do anexo 4 também não coincide com o alvo terapêutico de 20–80 ng/mL do próprio PNDS nem com o limiar de 20 ng/mL (50 nmol/L) da atualização europeia, pelo que um valor entre 15 e 20 ng/mL, «normal» nessa tabela, justifica correção com colecalciferol [5, 12].

5.3. Imagem

As radiografias dos punhos, joelhos e tornozelos são habitualmente suficientes para diagnosticar raquitismo; na XLH a cortical parece espessada e faltam sinais de reabsorção óssea, em contraste com o raquitismo carencial [8]. O atlas descreve alterações metafisárias com desgaste («fraying»), concavidade e alargamento, trabéculas grosseiras, encurvamento dos ossos longos, pseudofraturas, ossificação ectópica nas inserções tendinosas e no ligamento paravertebral e, numa fase tardia, osteoesclerose difusa sobretudo axial [7]. As figuras do atlas ilustram uma menina de 3 anos e 8 meses com dolicocefalia por craniossinostose secundária, coxa vara com pseudofratura do colo femoral, genu valgum e metáfises alargadas, e um rapaz de 11 anos com ossos longos encurvados e pseudofraturas dos peróneos (Figuras 15.3.1–15.3.3) [7]. O quadro do livro brasileiro inclui alargamento das epífises, perda de definição da zona epífise–metáfise, escavações e desorganização da placa de crescimento, diminuição do padrão trabecular, osteopenia e pseudofraturas de Looser [4]. A avaliação inicial recomendada inclui radiografia de alinhamento dos membros inferiores em carga com técnica de baixa dose, ecografia renal, ortopantomografia ou tomografia de feixe cónico a partir dos 6 anos conforme a clínica, e ressonância cerebral e vertebral quando a forma do crânio sugere craniossinostose ou existem sinais de hipertensão intracraniana [5]. A densitometria e a cintigrafia óssea não são recomendadas por rotina, porque a densidade é tipicamente alta e não orienta decisões [1, 5]. A biópsia óssea não é necessária para o diagnóstico; pode mostrar lesões periosteocíticas não mineralizadas [1]. O PNDS francês sublinha que a densitometria não contribui para o diagnóstico de osteomalácia e recomenda, para as radiografias dos membros inferiores em carga, sistemas de baixa irradiação, como o EOS® [12].

5.4. Teste genético e relatório

A atualização europeia recomenda confirmar o diagnóstico por análise genética em crianças e adultos, quando disponível (grau B), e, perante resultado negativo para PHEX, considerar DMP1, ENPP1, FGF23 e formas adquiridas (grau B); na ausência de teste genético, a herança ligada ao X e o FGF23 intacto não suprimido com hipofosfatemia apoiam o diagnóstico (grau C) [5]. A diretriz pediátrica internacional sugere painel que inclua PHEX, FGF23, DMP1, ENPP1, FAM20C, KL, FGFR1, INPPL1, genes RAS, GNAS, SLC34A1, SLC34A3, CLCN5, CTNS e NHERF1, entre outros [6]. O consenso ESCEO justifica a confirmação genética pelo facto de o burosumab só estar aprovado para XLH e osteomalácia oncogénica [11]. Em França, o PNDS considera mais pertinente a sequenciação de nova geração de um painel com todos os genes envolvidos na produção e na sinalização do FGF23 [12].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para PHEX, NM_000444.6, MANE Select), a nomenclatura HGVS da variante, a zigosidade (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações técnicas, nomeadamente a cobertura de deleções e duplicações, regiões intrónicas e mosaicismo [1, 2]. A diretriz pediátrica internacional lembra que, se o teste genético foi o primeiro a sugerir XLH, o diagnóstico exige perfil clínico e bioquímico compatível e pode requerer reavaliação ao longo da idade [6].

5.5. Algoritmo

O algoritmo das diretrizes europeias parte da criança ou adulto com raquitismo ou osteomalácia e hipofosfatemia. Primeiro excluem-se acidose metabólica, doenças renais com perda tubular não seletiva e doenças calcipénicas com hiperparatiroidismo secundário. Depois, a calciúria e a 1,25-di-hidroxivitamina D distinguem as doenças mediadas por FGF23 das perdas tubulares primárias por defeitos de NaPi-IIa e NaPi-IIc, que cursam com 1,25-di-hidroxivitamina D elevada, hipercalciúria, FGF23 suprimido e PTH baixa; finalmente, a herança ligada ao X com penetrância completa nas mulheres apoia fortemente XLH, a confirmar geneticamente [5, 8]. Com FGF23 não suprimido, o diagnóstico diferencial restringe-se a poucas entidades, sendo a XLH a mais frequente [5]. O algoritmo reproduzido no livro brasileiro segue a mesma divisão inicial: PTH elevada orienta para raquitismos hipocalcémicos (carencial, má absorção, dependentes de vitamina D tipos I e II) e PTH normal com fosfato baixo orienta para os hipofosfatémicos [4].

5.6. Avaliação inicial da extensão da doença

Depois de confirmado o diagnóstico, o PNDS francês define uma avaliação inicial diferente antes e depois dos 5 anos e no adulto [12].

A inclusão da densitometria na avaliação inicial do adulto distingue o PNDS da atualização europeia de 2025, que não a recomenda por rotina; o PNDS precisa, por seu lado, que a densitometria não diagnostica a osteomalácia [5, 12].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Raquitismos calcipénicos

O raquitismo carencial e a XLH podem coexistir; se o fosfato não normaliza após correção da vitamina D e do cálcio, deve considerar-se XLH [8]. O quadro diferencial do livro brasileiro sublinha que o raquitismo carencial cursa com taxa de reabsorção tubular de fosfato elevada, hipocalcemia e défice de vitamina D, enquanto a síndrome de Fanconi se associa a acidose metabólica, alterações hidroeletrolíticas, proteinúria e aminoacidúria [4].

6.2. Raquitismos fosfopénicos e perdas tubulares

Na displasia fibrosa e na síndrome de McCune-Albright, a perda renal de fosfato, com ou sem raquitismo ou osteomalácia, ocorre em cerca de 50% dos doentes e é atribuída à produção de FGF23 pelo tecido displásico; a etiologia é uma variante ativadora somática de GNAS [48, 49]. O atlas ilustra um rapaz de 12 anos com displasia fibrosa em «vidro despolido» e pseudofratura femoral (Figura 15.3.5) [7]. Na síndrome do nevo sebáceo linear, o raquitismo resistente à vitamina D é uma variante de osteomalácia induzida por tumor, reversível após remoção das lesões cutâneas, e a etiologia é a variante somática de HRAS ou KRAS [50]. A osteomalácia oncogénica partilha a bioquímica da XLH, mas as complicações dentárias, a entesopatia e a artrose são menos frequentes e a densidade mineral é tipicamente baixa [11]. A hipofosfatemia induzida por ferro intravenoso foi resumida como «síndrome 6H»: FGF23 elevado, hiperfosfatúria, hipofosfatemia, hipovitaminose D, hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundário [5]. Os medicamentos tenofovir e adefovir também causam osteomalácia hipofosfatémica, habitualmente com síndrome de Fanconi [1].

O PNDS francês exclui do seu âmbito as perdas renais de fosfato por tubulopatia primária, por toxicidade medicamentosa e as carências nutricionais, e organiza as hipofosfatemias crónicas adquiridas pela fosfatúria. Com fosfatúria baixa, as causas são o aporte insuficiente (nutrição parentérica inadequada, carências), a má absorção intestinal (défice de vitamina D, raquitismos pseudocarenciais, antiácidos prolongados, má absorção, hepatopatia crónica, alcoolismo) e a redistribuição (eritropoietina no cirrótico; nas formas agudas, realimentação, síndrome do osso faminto após paratiroidectomia, alcalose respiratória, cetoacidose diabética, linfoma, leucemia aguda e transplante de medula), além de sépsis grave, queimaduras extensas, diálise inadequada, hipotermia e intoxicações por paracetamol ou salicilatos. Com fosfatúria elevada (fosfatúria de 24 horas superior a 20 mmol e TRP inferior a 85%), as causas são as tubulopatias proximais (síndrome de Fanconi; tenofovir, acetazolamida, sais de platina, ifosfamida, diuréticos, glucocorticoides), o hiperparatiroidismo primário ou secundário, as perdas dependentes do FGF23 (raquitismos hipofosfatémicos, osteomalácia oncogénica, displasia fibrosa, McCune-Albright) e as independentes do FGF23 (diabetes fosfatado idiopático e transportopatias de NaPi-IIa ou NaPi-IIc com hipercalciúria) [12]. Na osteomalácia oncogénica, a hipofosfatemia é adquirida e profunda, a tumoração mesenquimatosa é habitualmente benigna e pequena, e o PNDS de 2018 indicava a cintigrafia com octreotido marcado com índio-111 para a localizar [12].

A doença de Dent, ligada ao X recessiva, caracteriza-se por proteinúria de baixo peso molecular, hipercalciúria e pelo menos mais um achado entre nefrocalcinose, nefrolitíase, hematúria, hipofosfatemia ou doença renal crónica; pode acompanhar-se de raquitismo ou osteomalácia, e 30–80% dos homens afetados atingem doença renal terminal entre os 30 e os 50 anos [32]. O atlas classifica a forma por CLCN5 como «raquitismo hipofosfatémico ligado ao X recessivo», uma variante da doença de Dent, com hipercalciúria, nefrocalcinose e insuficiência renal [7]. Na cistinose e noutras formas hereditárias de síndrome de Fanconi, a hipofosfatemia surge no contexto de disfunção tubular proximal generalizada, com FGF23 normal ou elevado apenas consoante o estádio da doença renal crónica [8].

6.3. Displasias esqueléticas e outras

A condrodisplasia metafisária de Schmid tem estrutura óssea normal e coxa magna; as alterações bioquímicas do raquitismo hipofosfatémico estabelecem o diagnóstico, e a vitamina D, administrada por erro de diagnóstico de raquitismo, está contraindicada nas condrodisplasias metafisárias [7, 51]. Na hipofosfatasia, a FA sérica é baixa, a fosfoetanolamina urinária está elevada e os defeitos de ossificação metafisária «em língua» diferem do desgaste metafisário do raquitismo [7, 51]. A displasia metafisária de Jansen (PTH1R) apresenta baixa estatura mais acentuada, hipofosfatemia, hipercalciúria, 1,25-di-hidroxivitamina D elevada e nefrocalcinose [1]. A hipocondroplasia distingue-se pelo encurtamento dos pedículos vertebrais lombares e ausência de coxa vara [51]. Em crianças com fraturas, o diagnóstico diferencial com maus-tratos inclui o raquitismo carencial [46]. A espondilite anquilosante é o principal erro diagnóstico do adulto, como mostra a família com o alelo c.*231A>G [27].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e organização dos cuidados

O tratamento procura curar ou prevenir o raquitismo e a osteomalácia, aliviar a dor, promover a consolidação de fraturas e pseudofraturas e, na criança, estimular o crescimento e corrigir ou prevenir deformidades, evitando as complicações da própria terapêutica [1]. As diretrizes recomendam cuidados multidisciplinares organizados por um especialista em doenças ósseas metabólicas, em centros de referência e com atenção à transição para os cuidados de adultos [1, 5]. A atualização europeia de 2025 deixou de usar a expressão «tratamento convencional» para fosfato com vitamina D ativa, porque a maioria das crianças europeias com XLH é atualmente tratada com burosumab [5]; neste artigo a expressão é usada apenas por clareza, como no GeneReviews e no consenso ESCEO.

Em França, o PNDS de 2018 organiza o percurso em torno do centro de referência das doenças raras do metabolismo do cálcio e do fosfato e dos centros de competência, integrados na fileira de saúde OSCAR. O diagnóstico é comunicado numa consulta dedicada por um perito do centro, na presença dos pais quando o doente é menor, com entrega dos contactos da associação RVRH-XLH, que reúne desde 2011 os doentes com hipofosfatemia hereditária com FGF23 elevado. A equipa inclui médico assistente, pediatra, endocrinologista, reumatologista, nefrologista, cirurgião ortopédico, neurocirurgião, ORL, oftalmologista, médico dentista e ortodontista, biólogo, radiologista, geneticista, fisioterapeuta ou atividade física adaptada, nutricionista, podologista, psicólogo, enfermeiro e assistente social. O protocolo de cuidados para isenção da taxa moderadora como ALD 17 (fora da lista) é pedido pelo perito do centro abaixo dos 16 anos e pelo médico assistente acima dos 16 anos, mencionando ORL, cuidados dentários e ortodontia; a toma pluridiária na escola é enquadrada por um projeto de acolhimento individualizado (PAI), e a MDPH intervém na compensação da incapacidade [12].

7.2. Burosumab (Crysvita®)

Mecanismo e farmacologia. O burosumab é um anticorpo monoclonal IgG1 totalmente humano que se liga ao FGF23 e inibe a sua atividade, restaurando a reabsorção tubular de fosfato e aumentando a 1,25-di-hidroxivitamina D [8, 9]. Tem cinética linear entre 0,1 e 1 mg/kg, Tmax de 8 a 11 dias e semivida de cerca de 19 dias [9]. Na criança, o TmP/GFR e o fosfato sobem na primeira semana; a FA melhora em 6 meses e normaliza em 12 meses na maioria dos doentes [5]. É apresentado em frascos de dose única de 10, 20 e 30 mg/mL; na UE existem também seringas pré-cheias de 10, 20 e 30 mg [9, 10].

Estatuto regulamentar.

A ficha europeia acrescenta que a segurança e eficácia abaixo dos 4 meses não foram estabelecidas em estudos clínicos, apesar de a indicação começar no primeiro mês, porque nenhum doente com menos de 4 meses foi incluído no estudo BUR-CL207; a eliminação parece mais lenta abaixo de 1 ano [10]. O rótulo norte-americano define insuficiência renal grave como TFG estimada de 15–29 mL/min/1,73 m² na criança e depuração da creatinina de 15–29 mL/min no adulto [9]. A diretriz pediátrica internacional contraindica o fármaco com TFG < 30 mL/min e na lesão renal aguda e aconselha prudência entre 30 e 60 mL/min [6]. A ficha europeia contém sorbitol e alerta os doentes com intolerância hereditária à frutose [10]. Quanto aos calcimiméticos, o GeneReviews descreve a coadministração como contraindicada pelo risco de hipocalcemia, enquanto o RCM europeu pede prudência e monitorização estreita do cálcio por ausência de estudos [1, 10].

Recomendações de dose das diretrizes. A atualização europeia de 2025 reconhece a dose inicial de 0,8 mg/kg do rótulo (máximo de 2,0 mg/kg e de 90 mg por dose no rótulo pediátrico) [9, 10], mas admite que 0,4 mg/kg pode bastar, com titulação pela fosfatemia e pela resposta (grau C, moderada); recomenda colheita de fosfato 7–14 dias após a injeção, aumentos não mais frequentes do que de 4 em 4 semanas, incrementos de 0,2 mg/kg abaixo de 20 kg e manutenção da dose quando há resposta satisfatória mesmo com fosfato abaixo do intervalo de referência (grau C, fraca) [5]. O registo alemão mostrou doses medianas aos 12 meses entre 0,2 e 2,0 mg/kg, inferiores nos adolescentes (0,7 contra 1,1 mg/kg), e normalização da FA em 80% apesar de hipofosfatemia ligeira persistente em cerca de metade dos doentes [5]. A diretriz pediátrica internacional propõe ajustar a dose para obter fosfato no intervalo normal baixo a médio no pico e ligeiramente abaixo do normal ou no limite inferior no vale, evitando hiperfosfatemia em qualquer momento do ciclo, e não aumentar a dose apenas pelo ganho de peso [6]. No adulto, a atualização europeia recomenda 1,0 mg/kg de 4 em 4 semanas, fosfato em jejum 7–11 dias após a injeção, aumento até ao máximo de 90 mg se a resposta for insuficiente e contraceção eficaz durante o tratamento [5]. Os dados de um estudo de extensão sugerem que 0,5–1,0 mg/kg de 4 em 4 semanas eleva o fosfato acima de 0,8 mmol/L na maioria dos adultos; no ensaio de fase 3, seis de 68 doentes (9%) precisaram de redução de 50% por fosfato > 1,6 mmol/L [5]. A administração de 2 em 2 semanas no adulto, antes da alteração do rótulo norte-americano, era descrita apenas em relatos e designada como uso fora de indicação [1, 5].

Efeitos adversos. No ensaio pediátrico de fase 3, os efeitos mais frequentes com burosumab, com frequência superior à do controlo, foram febre (55% contra 19%), reações no local de injeção (52% contra 0%), tosse (52% contra 19%), vómitos (41% contra 25%), dor nas extremidades (38% contra 31%), cefaleia (34% contra 19%), abcesso dentário (34% contra 13%) e cáries (31% contra 6%) [9]. No adulto, os efeitos com frequência > 5% e superior ao placebo foram lombalgia, cefaleia, infeção dentária, síndrome das pernas inquietas, diminuição da vitamina D, tonturas, obstipação, cãibras e fósforo elevado [9]; o consenso ESCEO refere síndrome das pernas inquietas em 11,8% contra 7,6% com placebo [11]. Com exposições até 214 semanas na criança e 300 semanas no adulto, o RCM europeu lista reações > 10%, incluindo, na criança, febre 53%, tosse 52%, reação no local 48%, cefaleia 43%, vómitos 43%, dor nas extremidades 38% e abcesso dentário 36%, e, no adulto, lombalgia 30%, reação no local 29%, cefaleia 28%, infeção dentária 28% e diminuição da vitamina D 28% [10]. A hipercalcemia foi notificada, grave sobretudo no hiperparatiroidismo terciário; não se deve administrar burosumab com hipercalcemia moderada a grave (> 3 mmol/L) até correção [10]. As reações de hipersensitividade foram ligeiras ou moderadas e levam a suspensão se graves [5, 9]. Podem surgir anticorpos antifármaco, associados a descida da fosfatemia [1]. O FGF23 medido durante o tratamento fica falsamente elevado ou indeterminável por interferência analítica, pelo que não deve ser usado para monitorização (grau A, forte) [5, 53].

7.3. Ensaios clínicos pivotais

A interpretação destes estudos tem limites que condicionam a prática. O único ensaio comparativo pediátrico foi aberto, incluiu crianças com raquitismo radiológico marcado e excluiu adolescentes, formas ligeiras e hiperparatiroidismo secundário; o grupo de controlo manteve um regime já usado há anos, e a superioridade demonstrada refere-se a desfechos radiológicos e bioquímicos a 40–64 semanas [5, 11]. O ganho de estatura foi pequeno, de cerca de +0,1 a +0,2 desvio-padrão, e a melhoria das deformidades surge ao longo de 2–3 anos [5]. No mesmo ensaio, os abcessos dentários não diminuíram com burosumab; uma análise post hoc encontrou 0% contra 25% de abcessos abaixo dos 5 anos, mas 53% contra 0% entre os 5 e os 12 anos, compatível com uma janela durante a formação dentária [5]. A revisão sistemática citada pela ClinGen estimou, nas crianças, 38% mais eventos adversos com burosumab (IC 95% 14 a 60) e 19% mais crianças com abcessos dentários (IC 95% −1 a 37), sem eventos graves que obrigassem a suspensão [59]. No adulto, o ensaio controlado durou 24 semanas, a melhoria significativa limitou-se à rigidez e o efeito sobre a entesopatia não foi demonstrado, com carga entesopática calcânea média (soma dos esporões superior e inferior) de 5,64 cm na avaliação inicial e de 5,90 cm à semana 24 no grupo burosumab, contra 5,54 cm na avaliação inicial no grupo placebo [5, 10]. Não existem ensaios que comparem diretamente burosumab com fosfato e vitamina D ativa no adulto, e a comparação só pode ser indireta [5]. Os benefícios dependem da continuidade: numa análise post hoc, os doentes que suspenderam o fármaco após 96 semanas perderam os ganhos laboratoriais, funcionais e reportados pelo doente, que recuperaram com a reintrodução [5].

7.4. Fosfato oral com calcitriol ou alfacalcidol

O fosfato oral é dado em várias tomas porque a fosfatemia volta ao valor basal 1–2 horas após cada toma; o análogo ativo da vitamina D é necessário para contrariar o défice de calcitriol, prevenir o hiperparatiroidismo induzido pelo fosfato e aumentar a absorção intestinal de cálcio e fosfato [5]. O fosfato isolado está contraindicado porque agrava o hiperparatiroidismo secundário, e as doses devem ser calculadas em fósforo elementar, porque o conteúdo difere entre sais [1, 8]. A normalização do fosfato em jejum não é objetivo deste regime, porque indica sobretratamento; os ajustes guiam-se pela FA, pelo raquitismo radiológico, pelas deformidades e pelo crescimento, contra os riscos de hiperparatiroidismo, hipercalciúria e nefrocalcinose [1, 5].

A dose equivalente de alfacalcidol corresponde a 1,5–2,0 vezes a de calcitriol, sobretudo por extrapolação de estudos na doença renal crónica; o calcitriol pode ser dado em 1 ou 2 tomas e o alfacalcidol em toma única, e uma toma noturna pode reduzir a absorção pós-prandial de cálcio [6, 8]. As soluções com açúcares devem ser usadas com cuidado pela fragilidade dentária, e o fosfato não deve ser tomado com suplementos de cálcio ou leite, que reduzem a sua absorção [8]. Não se recomendam suplementos de cálcio por rotina, mas deve garantir-se o aporte alimentar adequado; um ensaio piloto sugeriu que lacticínios em doses equimolares podem ser mais eficazes e seguros do que comprimidos de fosfato [1, 8]. A vitamina D ativa deve ser reduzida ou suspensa durante imobilizações superiores a 1 semana [5]. Nos Estados Unidos, o rótulo de calcitriol oral consultado indica o fármaco no hiperparatiroidismo secundário da doença renal crónica, na hipocalcemia da diálise e no hipoparatiroidismo, pelo que o seu uso na XLH é fora de indicação, sustentado pelas diretrizes [60].

O PNDS francês de 2018, anterior à generalização do burosumab, apresenta o regime de fosfato com alfacalcidol ou calcitriol como primeira intenção, iniciado o mais cedo possível e mantido pelo menos até ao fim do crescimento, sem contraindicações próprias e compatível com a gravidez e o aleitamento [12]. As doses indicativas, em fósforo elementar, são ajustadas de 3 em 3 meses na criança e de 6 em 6 ou de 12 em 12 meses no adulto [12].

As tomas de fosfato devem distar pelo menos 4 horas entre si (4 tomas diárias ao iniciar) e 20 minutos de biberões, leite e lacticínios. Os objetivos biológicos são uma FA próxima do limite superior do normal para a idade, com calciúria e PTH normais; a normalização do fosfato não é objetivo do regime. A 25-hidroxivitamina D é dada a todos os doentes, toda a vida, para concentrações entre 20 e 80 ng/mL [12].

Estas doses divergem das diretrizes atuais. Na criança, o fosfato do PNDS para os 0–5 anos (55–70 mg/kg/dia) situa-se no limite superior ou acima do intervalo europeu de 20–60 mg/kg/dia, e o alfacalcidol é dado em dose fixa (1,0–3 µg/dia consoante a idade), quando as diretrizes europeias, o consenso ESCEO e a diretriz pediátrica internacional o calculam por peso (25–50 ng/kg/dia) [5, 6, 8, 11]. No adulto, o PNDS concorda com o consenso ESCEO no fósforo até 2 000 mg/dia, mas reparte-o em 2 tomas e admite alfacalcidol até 2,0 µg/dia, enquanto a atualização europeia de 2025 indica 200–1 600 mg/dia em pelo menos 3 tomas e alfacalcidol 0,5–1,5 µg/dia [5, 11]. Segundo a regra adotada neste artigo, as doses de referência são as das diretrizes de 2025, e as do PNDS são apresentadas como prática francesa de 2018.

Os efeitos adversos mais comuns do fosfato são diarreia, cólicas e dor abdominal, reduzidos por aumentos graduais [1]. A nefrocalcinose foi descrita em 30–70% dos doentes tratados e associa-se sobretudo às doses de fosfato [8]. O hiperparatiroidismo persistente foi descrito em 62% e 25% e o hipercalcémico em 17% e 10% de duas grandes coortes pediátrica e adulta sob tratamento prolongado [5]. Foram descritas calcificações ectópicas sem hipercalcemia nem hiperfosfatemia [1]. A hipercalciúria e a hipercalcemia associam-se a doses elevadas de calcitriol ou ao hiperparatiroidismo terciário e obrigam a reduzir a vitamina D ativa [1]. Para prevenir a nefrocalcinose, recomenda-se manter a calciúria normal e, na hipercalciúria, hidratação regular, citrato de potássio e restrição de sódio (grau C) [5]; as diretrizes de 2019 advertem que a alcalinização urinária aumenta o risco de precipitação de fosfato [8].

7.5. Quem tratar e com quê: recomendações e divergências

As três fontes concordam na exigência de tratar a criança precocemente: o tratamento iniciado antes de 1 ano associou-se a melhor estatura e menor atividade raquítica numa série de 19 doentes, sem normalizar completamente o esqueleto [61]. Divergem na posição do burosumab nas formas pediátricas ligeiras, no lactente e no adulto, refletindo as populações dos ensaios, o método (o painel internacional usou GRADE; o europeu, Delphi com limiar de 70%) e o acesso [5, 6]. A diretriz pediátrica internacional sublinha a variabilidade de aprovação e de financiamento entre países, por idade e por gravidade [6]. O caso da secção 10 mostra a consequência clínica da interrupção imposta pelo financiamento. O PNDS francês de 2018 é anterior aos ensaios pediátricos de fase 3 publicados e às extensões de indicação: colocava o regime convencional em primeira intenção e o burosumab nas formas graves, refratárias ou complicadas, sublinhando que este permite normalizar a fosfatemia e restaurar a síntese endógena de calcitriol, e considerava o seu lugar no adulto ainda por definir; diverge, por isso, da atualização europeia e da diretriz internacional de 2025 na criança. Diverge também na transição, ao deixar à consulta de transição a decisão de manter o tratamento, quando a atualização europeia recomenda manter o burosumab até meados da terceira década, e no adulto, ao propor tratar mulheres pós-menopáusicas com risco de fragilidade, situação que as outras fontes não individualizam [5, 6, 12].

7.6. Hiperparatiroidismo, hormona de crescimento e outras medidas

A atualização europeia recomenda 25-hidroxivitamina D > 20 ng/mL (50 nmol/L), com colecalciferol ou ergocalciferol se necessário (grau B), aporte de cálcio adequado à idade (grau B, forte) e, no hiperparatiroidismo sob regime convencional, aumentar a vitamina D ativa e/ou reduzir o fosfato; com hipercalciúria ou hipercalcemia persistentes, reduzir ou suspender ambos [5]. O cinacalcet, sem indicação aprovada nesta situação, pode ser considerado no hiperparatiroidismo grave ou hipercalcémico refratário, com prudência pela hipocalcemia e pelo prolongamento do intervalo QT; o hiperparatiroidismo hipercalcémico persistente deve ser tratado por paratiroidectomia, com recidiva em cerca de 10% [5, 8]. Após paratiroidectomia, a síndrome do osso faminto com hipocalcemia profunda é frequente [1]. O paricalcitol reduziu a PTH num ensaio aleatorizado, à custa de agravamento da hipercalciúria [1, 11]. O PNDS francês define o hiperparatiroidismo terciário como hipercalcemia com PTH normal ou elevada, em parte causada ou agravada pelo fosfato e pela subdosagem de vitamina D ativa, habitualmente precedido de uma fase secundária com PTH elevada sem hipercalcemia e que agrava a hipofosfatemia. Com PTH elevada, reduz-se o fosfato e/ou aumenta-se a vitamina D ativa e corrige-se o défice de vitamina D; na forma autónoma com hipercalcemia, o tratamento é cirúrgico, porque o cinacalcet não mostrou benefício, depois de imagem renal, densitometria (coluna lombar, fémur proximal e rádio), cintigrafia com sestamibi (MIBI), ecografia das paratiroides e doseamento da calcitonina. A cirurgia deve ser feita por cirurgião perito, pela possibilidade de doença multiglandular, e, se o hiperparatiroidismo surgir antes dos 30 anos, recomenda-se pesquisar variantes de MEN1, CDKN1B e CDC73 (HRPT2), mesmo sem quadro sindrómico ou familiar [12]. A posição sobre o cinacalcet diverge da atualização europeia de 2025, que o admite no hiperparatiroidismo grave ou hipercalcémico refratário antes da paratiroidectomia [5].

A hormona de crescimento recombinante aumenta transitoriamente o fosfato e a velocidade de crescimento, mas não melhora o raquitismo e os resultados sobre a estatura final são contraditórios [1]. A atualização europeia admite-a, com recomendação fraca, em crianças com baixa estatura persistente, FA e PTH controladas e idade óssea inferior a 13 anos nas raparigas e 14 nos rapazes [5]; a diretriz pediátrica internacional não recomenda o seu uso por rotina, invocando o ensaio aleatorizado sem benefício na estatura quase final [6]. O PNDS francês considera a hormona de crescimento, fora da autorização de introdução no mercado e após concertação pluridisciplinar, nas crianças que mantêm estatura inferior a −2 desvios-padrão apesar de tratamento equilibrado e FA normalizada [12].

Para a dor musculoesquelética, recomendam-se fisioterapia, analgésicos (incluindo cursos curtos de anti-inflamatórios não esteroides), infiltrações articulares em alterações degenerativas, reabilitação, atividade física e consulta de dor, ortopedia, medicina física ou reumatologia nos sintomas persistentes [5]. A atividade física deve ser apoiada, todos os desportos são permitidos salvo contraindicação individual, e recomendam-se prevenção da obesidade, cessação tabágica e limitação do álcool [5]. A diretriz pediátrica internacional aconselha prudência nas atividades de alto impacto e torção e desaconselha ortóteses, que tendem a aumentar a marcha com os pés para dentro [6].

O PNDS francês recomenda colecalciferol em todos os doentes e durante toda a vida, para 25-hidroxivitamina D entre 20 e 80 ng/mL, aporte de cálcio alimentar adequado à idade, sem suplementos de cálcio, paracetamol ocasional para as dores dos membros inferiores na criança e, no adulto sintomático, pelo menos uma consulta de reumatologia, com analgésicos dos degraus 1 a 3, cursos curtos de anti-inflamatórios, infiltrações articulares e periarticulares, cinesiterapia, atividade física e meios não farmacológicos, sempre com educação do doente [12]. Os aportes de cálcio de referência citados são os aportes nutricionais aconselhados para a população francesa de 2001 [12].

Na educação terapêutica, o PNDS insiste na adesão e nas regras de toma do fosfato, na prevenção do excesso de peso, no incentivo ao desporto regular na criança, com dispensas seletivas nos esforços de resistência prolongados, e, no adulto com mobilidade reduzida, no tratamento da obesidade e dos fatores de risco cardiovascular segundo as recomendações nacionais; qualquer cirurgia bariátrica deve ser discutida com o centro de referência, pelo efeito da má absorção no metabolismo fosfocálcico [12].

7.7. Ortopedia, saúde oral, audição e neurocirurgia

Não se recomendam gessos nem palmilhas para a deformidade [5]. A cirurgia eletiva da criança só deve ser feita com tratamento médico otimizado durante pelo menos 3–6 meses e, sob burosumab, deve ser adiada se possível, porque o endireitamento continua durante pelo menos 3 anos; o crescimento guiado por hemiepifisiodese temporária exige 2–3 anos de crescimento remanescente (habitualmente até cerca de 14 anos nas raparigas e 16 nos rapazes), e as osteotomias têm menos complicações quando feitas mais tarde [5]. Numa série, 57% de 49 doentes tiveram pelo menos uma complicação cirúrgica e 29% recidiva da deformidade [8]. No estudo de 52 crianças sob burosumab, o RSS desceu 0,9 até à semana 160 e o RGI-C dos membros inferiores aumentou de 0,5 à semana 64 para 1,05 à semana 160 [5]. No adulto, as pseudofraturas consolidam com otimização metabólica e não exigem cirurgia; a artroplastia da anca ou do joelho é indicada na artrose com incapacidade, por cirurgiões com experiência em displasias [5]. O PNDS francês prevê vigilância clínica anual das distâncias intercondiliana (no genu varum) e intermaleolar (no genu valgum), medidas em decúbito dorsal, e da torção tibial interna pelo ângulo coxa-pé em decúbito ventral, e radiografias de corpo inteiro em pé com baixa irradiação ao diagnóstico, depois de 5 em 5 anos ou perante indicação cirúrgica. A cirurgia (osteotomias femorais e/ou tibiais) deve idealmente ser adiada até ao fim do crescimento com equilíbrio biológico; quando uma deformidade major desestabiliza o joelho antes disso, o risco de recidiva e de epifisiodese iatrogénica é elevado e exige controlo biológico pré e pós-operatório. Após a cirurgia, vigiam-se as distâncias, a torção tibial, a estabilidade do joelho e a estatura, com radiografias de corpo inteiro 1 ano depois e/ou no fim do crescimento, aos 20 anos e depois de 5 em 5 anos. No adulto, a cirurgia inclui osteotomias de realinhamento, artroplastias do joelho e da anca e osteossíntese das fraturas, associada se necessário a osteotomia [12]. O PNDS não refere o crescimento guiado por hemiepifisiodese, que a atualização europeia admite com 2–3 anos de crescimento remanescente [5].

A saúde oral exige consultas de medicina dentária pelo menos semestrais após a erupção, selagem de fóssulas e fissuras com resina composta fluida, investigação clínica e radiológica da infeção pulpar e otimização do tratamento antes de ortodontia; no adulto, terapêutica periodontal de suporte semestral e implantes após pelo menos 3 meses de tratamento médico, mantido 6 meses depois [5]. O PNDS francês detalha o ensino precoce e repetido da higiene oral, a selagem sistemática das fissuras dos molares temporários e definitivos, o rastreio radiológico regular de focos infeciosos, intensificado para de 3 em 3 meses durante a ortodontia, e a ortodontia apenas com higiene excelente e tratamento médico equilibrado há mais de 6 meses; as consultas são semestrais na criança e pelo menos anuais no adulto, e a família deve reconhecer os sinais de infeção (tumefação ou fístula em «borbulha branca»). No adulto, privilegia o tratamento ou retratamento endodôntico, a prevenção e o tratamento da periodontite e implantes simples após retoma de tratamento médico bem cumprido, com prazos de cicatrização alargados, considerando os enxertos ósseos aparentemente contraindicados [12]. O tratamento com vitamina D ativa e fosfato (grau B) ou com burosumab (grau C) é recomendado para reduzir infeções dentárias; num estudo retrospetivo de 44 adultos, o fosfato com vitamina D ativa associou-se a redução de 55,9% e o burosumab a redução de 86,4% das infeções, em comparação com períodos sem tratamento [5].

A hipoacusia trata-se como outras hipoacusias periféricas, com próteses auditivas, prevenção do ruído e evicção de ototóxicos [5]. O PNDS francês pede rastreio auditivo neonatal, avaliação mais detalhada antes dos 5 anos e seguimento conforme os resultados, com tomografia dos rochedos perante atingimento auditivo ou vestibular; no adulto, audiograma perante qualquer dúvida e avaliação vestibular conforme a queixa [12]. Recomenda-se avaliação neurológica anual e fundoscopia com imagem cerebral ou do crânio perante morfologia craniana sugestiva, hipertensão intracraniana ou sinais de compressão do tronco ou da medula cervical alta [5]. A craniossinostose é frequente mas raramente cirúrgica, e a compressão medular por estenose vertebral pode exigir descompressão [5, 11]. Perante suspeita, o PNDS indica ressonância cerebral ou tomografia craniana para a craniossinostose, ressonância da junção craniovertebral para a malformação de Chiari e ressonância medular para a siringomielia, com tratamento cirúrgico se sintomáticas; no adulto, a malformação de Chiari sintomática é a principal indicação neurocirúrgica [12].

7.8. Agentes e circunstâncias a evitar

O fosfato sem 1,25-di-hidroxivitamina D deve ser evitado; o calcitriol isolado aumenta o risco de hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose; os bifosfonatos e outros fármacos para osteoporose podem agravar a osteomalácia [1]. A densitometria, a cintigrafia e as radiografias seriadas de rotina não são recomendadas, e o FGF23 não serve para seguimento [1, 5]. Na condrodisplasia metafisária de Schmid erradamente tratada como raquitismo, a vitamina D está contraindicada [51]. O PNDS francês contraindica os bifosfonatos e o denosumab na menopausa, pelo risco de agravar a hipofosfatemia e a osteomalácia, e manda evitar os alcalinizantes, como o citrato de potássio, na criança e no adulto [12]; neste ponto concorda com a advertência das diretrizes de 2019 e diverge da atualização europeia de 2025, que propõe citrato de potássio na hipercalciúria [5, 8]. Na menopausa, o PNDS indica nova avaliação osteoarticular com densitometria, interpretada sabendo que a osteomalácia não é osteoporose; com fragilidade óssea, retoma-se o fosfato com alfacalcidol, e perante fratura de tipo osteoporótico (punho, vértebra, fémur proximal) propõe-se terapêutica hormonal de substituição, respeitadas as suas contraindicações [12].

7.9. Tratamento das outras formas hereditárias

Na ARHR2, a nefrocalcinose medular bilateral foi encontrada em 5 de 10 doentes tratados com o regime convencional e em nenhum de 7 não tratados [29].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

As alterações regulamentares mais recentes são decisões de autoridades e não novos resultados publicados: a FDA aprovou em 23 de abril de 2026 o aumento opcional da dose no adulto com resposta inadequada a 1,0 mg/kg de 4 em 4 semanas (0,5 mg/kg e depois 1 mg/kg de 2 em 2 semanas, máximo de 90 mg por dose) [9], e a Comissão Europeia decidiu, em 29 de maio de 2026, após parecer do CHMP de 23 de abril, estender a indicação a lactentes com menos de 1 ano; em 2025, ambas as agências acrescentaram advertências sobre hipercalcemia [25, 52]. A ClinGen publicou em junho de 2026 a versão 2.0.0 do relatório de acionabilidade AC009, classificada como acionabilidade forte no contexto pediátrico e limitada no adulto [59].

Quanto a ensaios, está em recrutamento desde outubro de 2024 um estudo de fase 1/2 de escalonamento de dose do KK8123, administrado por via subcutânea a adultos com XLH, com desfecho primário de segurança e conclusão prevista para 2029 (NCT06525636); não há resultados publicados [58]. O ensaio de calcitriol em monoterapia sem fosfato em crianças e adultos (NCT03748966), com 16 participantes, terminou em 2025 e tem resultados depositados no registo, sem publicação revista por pares identificada nesta pesquisa [58]. No défice de ENPP1, os ensaios de fase 3 ENERGY 3 (crianças, 27 participantes) e ENERGY 2 (lactentes) do INZ-701, uma enzima ENPP1 recombinante, foram terminados pelo promotor em 2026, que decidiu descontinuar o desenvolvimento por razões não relacionadas com segurança; o estudo ENABLE foi retirado [58]. Em modelos murinos, a enzima ENPP1 recombinante preveniu a calcificação e a mortalidade e também a osteomalácia [29]. A inibição da esclerostina e a calcitonina foram estudadas, a primeira apenas em modelo animal e a segunda com ensaios aleatorizados dececionantes [1]. A ausência de outros programas nesta pesquisa não prova que não existam.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hipofosfatemia ligada ao X

A XLH transmite-se de forma ligada ao X dominante, com homens hemizigóticos e mulheres heterozigóticas afetados de modo semelhante e penetrância completa [1]. Um homem afetado transmite a variante a todas as filhas, que serão afetadas, e a nenhum dos filhos; uma mulher afetada tem, em cada gravidez, 50% de probabilidade de transmitir a variante, e os filhos de ambos os sexos que a herdem serão afetados [1, 4]. A gravidade varia entre familiares com a mesma variante e não se correlaciona com o sexo, pelo que não pode ser prevista para um descendente [1, 11].

Nos casos simples, a variante pode ser herdada de um progenitor com fenótipo ligeiro não diagnosticado, surgir de novo ou resultar de mosaicismo gonadal ou somático parental. Por isso, a história familiar aparentemente negativa só se confirma com teste molecular ou bioquímico dos pais: num homem afetado isolado, testa-se a mãe; numa mulher afetada isolada, testam-se ambos os progenitores [1]. O teste do ADN leucocitário não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente gonadal, e foi descrito um pai com mosaicismo somático e germinal para a variante designada no artigo como R567X (numeração histórica, = NM_000444.6:c.1699C>T p.(Arg567Ter)), que transmitiu a variante a uma das duas filhas e simulou uma herança autossómica dominante [1, 2, 62]. Na série francesa de 118 genealogias, a análise de familiares de 13 casos esporádicos detetou a variante numa mãe aparentemente saudável [26]. Quando a variante do probando não é encontrada em nenhum progenitor, o risco para os irmãos é baixo, mas superior ao da população geral [1].

A atualização europeia recomenda investigar todos os familiares em risco (grau D), notando que filhos e pais de homens afetados não estão em risco, e oferecer aconselhamento genético, sobretudo na transição para os cuidados de adultos e às famílias que planeiam gravidez (grau C) [5]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, devendo seguir as normas éticas e legais de cada país (grau D) [1, 5]. Em França, o PNDS atribui o aconselhamento genético a um médico perito do centro de referência, que informa sobre o modo de transmissão consoante o gene (ligado ao X dominante, autossómico dominante, autossómico recessivo ou desconhecido); após cada diagnóstico, recomenda rastreio familiar por fosfatemia e estudo genético, remete o diagnóstico genético pré-implantação para centros autorizados e discute as indicações de diagnóstico pré-natal caso a caso nos centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal (CPDPN) [12]. O momento adequado para discutir o risco e as opções é antes da gravidez, e o armazenamento de ADN deve ser considerado nos probandos sem diagnóstico molecular [1]. Os recém-nascidos de famílias afetadas devem ser testados precocemente, porque o atraso diagnóstico atrasa o tratamento [11].

8.2. Gravidez e lactação

Não há consenso sobre o uso de fosfato e vitamina D ativa na gravidez; a maioria das mulheres já tratadas mantém o tratamento, com vigilância da razão cálcio/creatinina urinária a cada 1–2 meses, porque a subida fisiológica da 1,25-di-hidroxivitamina D aumenta o risco de hipercalcemia, hipercalciúria e litíase; geralmente não se inicia tratamento em mulheres não tratadas à conceção, e não é necessária monitorização fetal adicional nem cesariana por causa da XLH [1]. A atualização europeia sugere considerar fosfato com vitamina D ativa na gravidez e lactação e tratar no último trimestre (grau D) [5]; as diretrizes de 2019 admitiam doses de fosfato até 2 000 mg/dia na gravidez e incentivavam o aleitamento independentemente do tratamento [8]. O consenso ESCEO lembra que a necessidade de fosfato aumenta no terceiro trimestre e que os recém-nascidos de mães com XLH não apresentam alterações esqueléticas ao nascimento [11]. O resumo da ClinGen de 2026 regista, a partir das diretrizes, avaliação de cálcio total corrigido ou ionizado em cada trimestre, creatinina e TFG mensais nas mulheres tratadas, fosfato em jejum pelo menos uma vez na gravidez e vigilância do cálcio na lactação perante hiperparatiroidismo, pela possível subida da PTHrP [59].

O burosumab deve ser suspenso quando a gravidez é planeada ou diagnosticada (grau X, forte) e exige contraceção nas mulheres férteis sexualmente ativas [5]. O RCM europeu exige contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 14 semanas após a última dose, não recomenda o fármaco na gravidez e admite o seu uso na amamentação apenas após os primeiros dias, se clinicamente necessário [10]. O rótulo norte-americano informa que não existem dados humanos, que em macacas expostas a 15 vezes a exposição máxima humana se observaram perda fetal tardia, gestação mais curta e partos pré-termo associados a hiperfosfatemia materna e mineralização placentária, sem teratogenicidade, e que o anticorpo atravessa a placenta [9]. A atualização europeia considera que o burosumab não está contraindicado na amamentação e pode ser ponderado em casos graves, incluindo pseudofraturas (grau D) [5]. No ensaio de fase 3 em adultos, duas participantes saíram por gravidez e tiveram recém-nascidos saudáveis de termo [5].

O PNDS francês considera, pela experiência dos autores, que a XLH não acarreta risco materno-fetal particular, mas aconselha vigilância próxima, seguimento obstétrico e ecográfico numa maternidade de nível 3 e retoma do regime convencional durante toda a gravidez, sobretudo no terceiro trimestre, nas mulheres não tratadas (fosfato 2 000 mg/dia em 2 tomas, o máximo previsto para o adulto, e alfacalcidol 1–1,5 µg/dia em 1 toma, abaixo do máximo de 2,0 µg/dia), com controlo clínico e biológico de 2 em 2 meses; o tratamento é autorizado e aconselhado durante o aleitamento. O recém-nascido é rastreado ao terceiro dia com fosfato, fosfatúria, creatinina sanguínea e urinária e FA [12]. Diverge do GeneReviews, que habitualmente não inicia tratamento na mulher não tratada à conceção e não exige vigilância fetal adicional [1], e do consenso ESCEO, que avalia o recém-nascido aos 7 dias e ao mês [11].

8.3. Outras formas

A ADHR transmite-se de forma autossómica dominante, com 50% de risco para cada descendente, mas com penetrância variável e início tardio dependente do ferro, e alguns portadores perdem o defeito após a puberdade [15, 28]. As formas recessivas (DMP1, ENPP1, FAM20C) têm risco de 25% para cada irmão quando ambos os pais são portadores; no défice de ENPP1, a frequência de portadores estimada a partir de bases populacionais é de 1 em 228 a 1 em 290, e raramente um progenitor afetado e outro portador originam risco de 50% [29]. Na HHRH, os heterozigóticos não são simples portadores: 38% têm hipercalciúria idiopática e 23% fenótipo ósseo, o que justifica avaliar bioquimicamente os familiares [30].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência da XLH

As estimativas mais baixas das séries recentes são consideradas subestimativas por erro e atraso diagnóstico [1]. Na vigilância australiana e neozelandesa, 49% das crianças foram diagnosticadas depois dos 2 anos, apesar de história familiar na maioria, e só 3% tinham acompanhamento psicológico e 68% por dentista [65]. O consenso ESCEO atribui a variação entre 1 em 20 000 e 1 em 60 000 a viés de seleção ou a diferenças de base genética [11]. Estas taxas referem-se à XLH e não devem ser transferidas para as outras formas.

9.2. Outras formas

O Orphanet classifica o ADHR e a HHRH (esta para a Europa) na classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000, e a prevalência do ARHR é desconhecida [3]. Para o ARHR1 só existiam cerca de 30 casos publicados até 2020 [34]. A prevalência genética do défice de ENPP1 associado a GACI, calculada a partir de frequências alélicas, é de 1 em 206 123 a 1 em 334 177 gestações; trata-se de uma estimativa genética, não de prevalência observada [29]. A HHRH foi descrita inicialmente numa família beduína consanguínea [23].

9.3. Populações fundadoras e variantes recorrentes

O alelo PHEX c.*231A>G em cis com duplicação dos exões 13–15 é a variante prevalente na América do Norte; os portadores podem ter estatura normal e normofosfatemia e são frequentemente diagnosticados como espondilite anquilosante, o que tem implicações para o rastreio familiar e para doses mais baixas de tratamento [1, 27]. A variante FGF23 p.(Arg176Gln) era a de todos os seis adultos do ensaio norte-americano de reposição de ferro [28]. Não foram identificados nas fontes consultadas efeitos fundadores de PHEX em populações europeias.

9.4. Brasil, Portugal e outras regiões

No Brasil, um estudo unicêntrico do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo avaliou por ecografia e tomografia computorizada 39 doentes com variante de PHEX confirmada (16 crianças e 23 adultos, dos 3 aos 76 anos): a nefrocalcinose foi identificada em 15 (38,4%), mais frequente nas crianças (56,2%) do que nos adultos (26,1%); a nefrolitíase em quatro adultos (10,2%); a hipocitratúria foi o fator metabólico mais comum (28,2%) e a hipercalciúria ocorreu em dois doentes (5,1%) [66]. As crianças tinham iniciado o tratamento mais cedo e usavam fosfato de forma mais intensiva, e os adultos eram mais baixos (score z −3,4 contra −2,4) [66]. Esta série hospitalar mede complicações num centro de referência e não a prevalência populacional. O livro brasileiro de síndromes genéticas considera a prevalência desconhecida [4]. A diretriz pediátrica internacional compara a nefrocalcinose em séries do Canadá (47,8%), Brasil (38,5%), Japão (83,3%) e Estados Unidos (17,1%), e a hipertensão em séries japonesa (27,2%) e norte-americana (19,5%) [6]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos de Portugal.

A diretriz pediátrica internacional reconhece a ausência de representantes de África e da Austrália e a escassa representação da Ásia e da América do Sul no painel [6], e a desigualdade de acesso ao burosumab entre países é descrita como um problema de equidade [6].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Interrupção do burosumab num adulto com pseudofraturas femorais (Suíça, 2025)

Bandir e colaboradores descreveram uma mulher de 36 anos com XLH por variante heterozigótica de novo no exão 16 de PHEX [53]. Na infância, apesar de tratamento precoce com fosfato e calcitriol, foi submetida a cirurgias das duas tíbias por encurvamento e desenvolveu coxa vara bilateral. Após um período de má adesão ao fosfato por intolerância digestiva, surgiram pseudofraturas da cortical medial das diáfises femorais aos 24 e aos 26 anos, tratadas de forma conservadora, sem consolidação completa. Em 2020, com dor crescente nas pernas, perturbação do sono, necessidade de duas canadianas e baixa médica, o fosfato era 0,73 mmol/L (normal 0,80–1,40), a FA e a 25-hidroxivitamina D estavam normais, havia hiperparatiroidismo secundário ligeiro e perda renal de fosfato com FGF23 intacto de 135,1 pg/mL (normal 10–50); a tomografia por emissão de fotão único com tomografia computorizada mostrou uma nova fratura ameaçadora da cortical lateral do fémur direito, e a ortopedia propôs realinhamento cirúrgico [53].

Após 2 semanas de suspensão do fosfato e do calcitriol (fosfato 0,40 mmol/L, TmP/GFR 0,31 mmol/L), iniciou burosumab em janeiro de 2021, de 4 em 4 semanas, com doses crescentes até 90 mg por mês desde agosto de 2021. O fosfato e o TmP/GFR nunca normalizaram 2 semanas após a injeção, mas a 1,25-di-hidroxivitamina D subiu, a dor, a rigidez e a incapacidade medidas pelo WOMAC melhoraram rapidamente, a doente deixou os analgésicos regulares em 2 meses e retomou trabalho a tempo parcial, e as pseudofraturas consolidaram após duas doses; a cirurgia foi abandonada em outubro de 2021 [53]. As radiografias da anca antes e depois do início do tratamento estão na Figura 1 do artigo (Figura 1).

A seguradora interrompeu o reembolso e a última injeção foi a 11 de outubro de 2021. Seis semanas depois, a dor e a rigidez regressaram; às 12 semanas, o fosfato era 0,33 mmol/L, o TmP/GFR 0,26 mmol/L e o FGF23 intacto cerca de 100 vezes superior aos valores habituais da doente, e foi reintroduzido fosfato com calcitriol. As imagens mostraram consolidação quase completa das fraturas antigas, mas uma nova fratura medial distal do fémur direito em janeiro de 2022 e outra no fémur esquerdo em setembro de 2022, apesar de doses máximas toleradas do regime convencional (Figura 2) [53]. Com burosumab em regime de uso compassivo a partir de novembro de 2022, o fosfato atingiu o limite inferior do normal em 2 semanas, a dor diminuiu e as novas fraturas consolidaram quase completamente até março de 2023 [53].

O caso ilustra três pontos discutidos pelos autores e pelas diretrizes: o benefício do burosumab nas pseudofraturas do adulto, a dependência do efeito da continuidade do tratamento e a inutilidade do FGF23 medido durante e logo após o tratamento, por interferência analítica ou acumulação de FGF23 ligado ao anticorpo, hipóteses que os autores não conseguiram distinguir [5, 53]. Os autores sugerem que a reintrodução do regime convencional antes da data prevista da injeção seguinte, ou a redução progressiva, poderiam reduzir a recaída, mas não existe protocolo validado de interrupção; trata-se de um caso isolado, que não estabelece a frequência deste fenómeno [53]. A publicação foi apoiada por uma bolsa sem restrições do titular da autorização de introdução no mercado [53].

10.2. Raquitismo hipofosfatémico sem diagnóstico molecular (Brasil, 2018)

Maia e colaboradores descreveram, num ambulatório de tubulopatias de São Paulo, um rapaz com deformidades ósseas e infeções respiratórias desde os 9 meses e regressão motora, investigado aos 3 anos após fratura patológica do úmero: reabsorção tubular de fosfato 70,8% (normal > 80%), fosfato 2,2 mg/dL e cálcio 7,5 mg/dL; a biópsia óssea mostrou osteomalácia, sem história familiar e sem doseamento de vitamina D disponível [67]. Depois de 20 meses acamado, com traqueostomia e ventilação mecânica, o tratamento foi reajustado aos 7 anos com fósforo 65 mg/kg/dia, calcitriol 0,06 µg/kg/dia e cálcio 127 mg/kg/dia; em 3 meses o fosfato passou de 1,7 para 5,7 mg/dL e a FA de 12 660 para 430 U/L, o doente foi descanulado e passou a andar sem apoio, e o score z de estatura subiu de −6,05 para −3,64 em 12 meses, com litíase biliar transitória [67]. Após dois anos sem seguimento, perdeu a marcha, com agravamento das deformidades e recorrência de hipofosfatemia e FA elevada [67]. O caso, citado pelo livro brasileiro [4], não tem confirmação molecular, apresentava hipocalcemia e recebeu suplemento de cálcio e doses de fosfato acima dos limites recomendados para a XLH, pelo que não deve ser lido como exemplo típico de XLH nem como modelo de prescrição; mostra a gravidade da doença não tratada ou mal controlada e o efeito da perda de adesão.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A XLH não afeta o desenvolvimento intelectual [4]. O prognóstico funcional depende da idade de início e da continuidade do tratamento: o tratamento antes de 1 ano associou-se a melhor estatura e menor atividade raquítica, sem normalização completa do esqueleto [61], e, mesmo com o regime convencional, a maioria dos adultos tem estatura reduzida [5]. Na idade adulta, as complicações tendem a agravar-se: a osteomalácia é demonstrável por biópsia em doentes não tratados com poucas queixas, e a artrose precoce e a entesopatia, quase universais, limitam a mobilidade e não parecem reverter com o tratamento [6]. Muitos adultos que suspenderam o tratamento no fim do crescimento atravessam uma fase pouco sintomática antes de surgirem dor, rigidez e limitação, e não se sabe se o tratamento prolongado de adultos assintomáticos modifica estes desfechos [1]. A qualidade de vida é inferior à da população geral; numa série espanhola de 21 crianças, 61,9% referiam problemas de mobilidade e 23,8% ansiedade ou depressão moderadas [6]. A mortalidade observada no Reino Unido foi superior à dos controlos [45]. O declínio progressivo da função renal é raro e habitualmente precedido de hiperparatiroidismo e hipertensão [6]. Com burosumab, a altura deixa de declinar e as deformidades melhoram ao longo de anos, mas os efeitos a longo prazo sobre dentes, audição, entesopatia, artrose e estenose vertebral não estão estabelecidos [5].

11.2. Plano de seguimento

As duas diretrizes de 2025 divergem na prova de marcha de 6 minutos, na avaliação sistemática da qualidade de vida e na hormona de crescimento; as recomendações de monitorização internacionais assentam num inquérito a peritos e têm certeza muito baixa [6].

O PNDS francês de 2018, concebido para o regime convencional, define um calendário próprio por idade [12].

Este calendário é mais intensivo do que o europeu de 2025 nos primeiros anos (consultas e bioquímica mensais no início) e diverge dele em três pontos: inclui densitometria na transição e no adulto, que a atualização europeia e a diretriz internacional não recomendam por rotina; mantém ortopantomografias de 18 em 18 meses na idade escolar, quando a atualização europeia as reserva à clínica a partir dos 6 anos; e propõe radiografias de corpo inteiro de 5 em 5 anos após cirurgia, enquanto as diretrizes de 2025 desaconselham radiografias de rotina [5, 6, 12]. A ecografia renal anual com nefrocalcinose e bienal sem ela coincide com a atualização europeia [5]. A transição para os cuidados de adultos deve incluir informação sobre a doença, as opções de tratamento, as associações de doentes e as especialidades envolvidas, e o tratamento médico deve manter-se vários anos após o encerramento das cartilagens para otimizar a massa óssea [5, 6]. Os doentes devem receber os contactos de associações de doentes, como a International XLH Alliance e a XLH Network, e informação sobre investigação; as redes europeias ERN BOND, Endo-ERN e ERKNet endossam as recomendações europeias [1, 5]. Em França, o PNDS define como objetivos do seguimento a qualidade de vida, a prevenção de complicações e do handicap, a adesão, a deteção de efeitos do tratamento, a educação terapêutica, a inserção escolar e profissional e o apoio nas etapas da vida, e encaminha os doentes para a associação RVRH-XLH e para o centro de referência e os centros de competência da fileira OSCAR [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A hipofosfatemia ligada ao X é uma doença ligada ao X dominante, de penetrância completa, causada por perda de função de PHEX e mediada por excesso de FGF23, com perda renal de fosfato e défice relativo de calcitriol [1]. As formas autossómica dominante (FGF23), autossómicas recessivas (DMP1, ENPP1, FAM20C) e as raras associadas a KL partilham o mesmo eixo e a mesma bioquímica, enquanto a HHRH (SLC34A3) e as tubulopatias são independentes do FGF23, com 1,25-di-hidroxivitamina D elevada e hipercalciúria [5, 7]. Esta divisão orienta o diagnóstico — fosfato, TmP/GFR, calciúria, 1,25-di-hidroxivitamina D e FGF23 intacto, seguidos de teste genético com análise de número de cópias — e o tratamento, porque o burosumab e os análogos ativos da vitamina D têm papéis opostos consoante o mecanismo [5, 6, 39].

Na criança, as diretrizes de 2025 recomendam burosumab como primeira linha, com base num ensaio aleatorizado de 61 crianças em que melhorou o raquitismo e as deformidades em comparação com fosfato e vitamina D ativa [5, 6, 56]. No adulto, o burosumab elevou o fosfato e acelerou a consolidação de fraturas e pseudofraturas, com benefício significativo apenas na rigidez a 24 semanas, e as recomendações europeias reservam-no para pseudofraturas, resposta insuficiente ou intolerância ao regime convencional [5, 57]. O regime com fosfato fracionado e calcitriol ou alfacalcidol mantém-se onde o burosumab não está disponível e em populações específicas, com doses ajustadas pela FA e pela resposta e não pela normalização do fosfato [5]. Os rótulos divergem: os EUA autorizam desde os 6 meses e, desde abril de 2026, um esquema de 2 em 2 semanas no adulto com resposta inadequada; a UE autoriza desde 1 mês com hipofosfatemia desde maio de 2026 e mantém o adulto em 4 em 4 semanas [9, 10, 52].

O seguimento é multidisciplinar e vitalício e inclui dentista, ortopedista, neurocirurgião, nefrologista, reumatologista e geneticista. As áreas sem resposta incluem o efeito a longo prazo do burosumab na entesopatia, artrose, audição e dentes, a melhor forma de transição e de eventual interrupção, o tratamento das formas recessivas — em que o burosumab é usado fora de indicação no ARHR1 e deve ser evitado no défice de ENPP1 — e o acesso equitativo ao tratamento [5, 6, 29, 35].

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