Pseudoacondroplasia e Displasias Epifisárias Múltiplas

Displasias esqueléticas da matriz extracelular da cartilagem causadas por variantes em COMP, nos genes do colagénio IX (COL9A1, COL9A2, COL9A3) e em MATN3, com herança autossómica dominante, e por variantes bialélicas em SLC26A2, com herança autossómica recessiva; espetro contínuo entre a displasia epifisária múltipla de estatura quase normal e a pseudoacondroplasia de membros curtos, com osteoartrose precoce como problema clínico dominante.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A pseudoacondroplasia (PSACH, do inglês pseudoachondroplasia) e as displasias epifisárias múltiplas (MED, do inglês multiple epiphyseal dysplasia) partilham a classificação no grupo 9 da nosologia de 2023 da International Skeletal Dysplasia Society (ISDS), com exceção da MED relacionada com SLC26A2, classificada no grupo 4 das perturbações da sulfatação [1]. A primeira tabela reúne os identificadores de cada entidade; a segunda, os dados clínicos de referência. AD significa autossómica dominante e AR autossómica recessiva; EDM é o símbolo OMIM das displasias epifisárias múltiplas (epiphyseal dysplasia, multiple), numeradas de 1 a 6. OMIM designa o catálogo Online Mendelian Inheritance in Man, ORPHA o código Orphanet, GR o GeneReviews e NOS o número da nosologia de 2023.

Fontes dos loci e números OMIM da MED AD: GeneReviews da MED AD [8]; da MED AR: GeneReviews da MED relacionada com SLC26A2 [13].

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras e epónimos

A displasia epifisária múltipla foi descrita por Ribbing em 1937 e por Fairbank em 1946–1947, este último com o título «Dysplasia epiphysialis multiplex» [20, 25]. Desde então distinguiram-se um tipo Fairbank, mais grave, com epífises pequenas e arredondadas e baixa estatura, e um tipo Ribbing, mais ligeiro, com epífises achatadas e estatura normal ou quase normal, a par de formas não classificadas [13, 26]. O tipo Fairbank corresponde provavelmente às entidades publicadas em 1959 como «disostose encondral» (Odman) e «displasia microepifisária» (Elsbach), e o tipo Ribbing não deve ser confundido com a doença de Ribbing (OMIM 601477), uma esclerose diafisária múltipla [8]. A MED foi durante décadas diagnosticada como doença de Legg-Calvé-Perthes bilateral [20]. Os epónimos Fairbank e Ribbing caíram em desuso a favor da classificação molecular e das designações «ligeira» e «grave» [7].

A pseudoacondroplasia foi individualizada por Maroteaux e Lamy em 1959, num artigo sobre as «formas pseudoacondroplásicas das displasias espondiloepifisárias» que descrevia três doentes com proporções corporais semelhantes às da acondroplasia mas com crânio e face normais [3, 27]. Em 1961, Ford, Silverman e Kozlowski descreveram a displasia espondiloepifisária de tipo pseudoacondroplásico, e Hall e colaboradores documentaram em 1987 o mosaicismo gonadal na doença [3]. A classificação antiga reconhecia quatro subtipos de pseudoacondroplasia, incluindo formas dominantes e recessivas; a classificação atual reconhece um único fenótipo dominante, a pseudoacondroplasia relacionada com COMP [4]. A forma recessiva da MED foi delineada em 1999 por Superti-Furga e colaboradores num homem de 180 cm com pé boto e patela em dupla camada, homozigótico para uma variante do transportador de sulfato da displasia diastrófica (DTDST, hoje SLC26A2) [28].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1993, dois grupos ligaram a pseudoacondroplasia ao cromossoma 19, um numa família com forma ligeira e outro em famílias com forma típica [3]. Em 1995, dois artigos publicados no mesmo número da Nature Genetics identificaram o gene da proteína oligomérica da matriz da cartilagem (COMP, do inglês cartilage oligomeric matrix protein): Hecht e colaboradores encontraram variantes em oito casos familiares e isolados de PSACH, todas substituições de um par de bases ou deleções de três pares de bases num exão então numerado «17B», seis delas a eliminar ou alterar um ácido aspártico conservado das repetições de ligação ao cálcio [29]; Briggs e colaboradores localizaram os loci da PSACH e da MED num intervalo de 800 kb em 19p e mostraram variantes de COMP num motivo de ligação ao cálcio, estabelecendo que a PSACH e algumas formas de MED são alélicas [30].

A heterogeneidade da MED dominante foi demonstrada nos anos seguintes. Em 1996 foi descrita uma variante de COL9A2 que causava salto do exão 3 numa família com MED (EDM2) [26, 31]. Em 1999, Paassilta e colaboradores identificaram COL9A3 como terceiro locus, numa família com uma transversão no aceitador de splicing do intrão 2 que provocava salto do exão 3 e deleção em grelha de 12 aminoácidos do domínio COL3 da cadeia α3(IX) [26]. Em 2001, Chapman e colaboradores descreveram as primeiras variantes num gene da família das matrilinas, MATN3, no exão que codifica o domínio de tipo fator de von Willebrand A (vWFA), em duas famílias não ligadas aos loci conhecidos (EDM5) [32], e Czarny-Ratajczak e colaboradores encontraram a primeira variante de COL9A1 (EDM6) numa série de 41 probandos em que COL9A1–3, COMP e DTDST explicavam apenas uma minoria dos casos [33]. Em 2014, a compilação de 300 variantes de COMP permitiu a primeira correlação genótipo-fenótipo sistemática [34], atualizada em 2026 numa revisão de 830 casos publicados [21]. Em 2025 e 2026 foram consolidadas duas formas raras: a MED autossómica recessiva por CANT1 [15] e a MED autossómica dominante por variantes de deslocação da grelha de leitura no último exão de FGFR1 [16].

1.3. Nomenclatura e nosologia de 2023

A 11.ª revisão da nosologia das doenças esqueléticas genéticas, de 2023, inclui 771 entradas e 552 genes e adota a nomenclatura diádica, que junta o fenótipo ao gene (por exemplo, «pseudoacondroplasia relacionada com COMP») [1]. O grupo 9, «Pseudoacondroplasia e displasias epifisárias múltiplas», contém a PSACH, as MED relacionadas com COMP, MATN3, CANT1, COL9A1, COL9A2 e COL9A3 e as síndromes de Stickler recessivas por COL9A1, COL9A2 e COL9A3, com uma nota que remete para a MED recessiva relacionada com SLC26A2, refere que algumas variantes de COL2A1 produzem fenótipo semelhante à MED e reconhece que alguns fenótipos de MED permanecem sem causa genética [1]. A MED relacionada com SLC26A2 foi colocada no grupo 4, das perturbações da sulfatação, ao lado da acondrogénese, da atelosteogénese e da displasia diastrófica relacionadas com SLC26A2 [1]. O GeneReviews adotou a designação «MED relacionada com SLC26A2» em vez de «rMED» para evitar confusão com a MED recessiva por CANT1 [13]. A MED relacionada com MATN3 tem uma forma alélica recessiva, a displasia espondiloepimetafisária (SEMD) relacionada com MATN3, no grupo 13, e a MED relacionada com CANT1 é alélica da displasia de Desbuquois, do grupo 5 [1]. A MED por FGFR1 ainda não figura na revisão de 2023 [1, 16].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A pseudoacondroplasia é uma displasia espondiloepimetafisária autossómica dominante, causada exclusivamente por variantes heterozigóticas de COMP, que se manifesta depois do primeiro ano de vida por baixa estatura desproporcionada de membros curtos, laxidez articular, alterações vertebrais transitórias da infância e alterações epifisárias e metafisárias progressivas que conduzem a osteoartrose precoce [4, 8]. A MED autossómica dominante é uma displasia epifisária com coluna normal ou pouco alterada, estatura adulta no limite inferior do normal ou ligeiramente baixa e osteoartrose precoce das grandes articulações de carga, causada por variantes de COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3 ou MATN3; em cerca de 20% dos doentes não se encontra variante [8]. A MED relacionada com SLC26A2 é a forma recessiva, de estatura normal ou quase normal, com achados congénitos em metade dos doentes e patela em dupla camada, e representa a extremidade ligeira do espetro alélico de SLC26A2 [13]. A PSACH e a MED relacionada com COMP formam um contínuo fenotípico sem ponto de corte, razão pela qual o ClinGen agrupou ambas numa única relação gene–doença, a displasia esquelética relacionada com COMP [21, 35].

As entidades graves do espetro de SLC26A2 (displasia diastrófica, atelosteogénese tipo 2 e acondrogénese tipo 1B) e as acondrogéneses do grupo das colagenopatias de tipo 2 entram no diferencial. As síndromes de Stickler recessivas por COL9A1, COL9A2 e COL9A3 são alélicas das MED por colagénio IX. A displasia espondiloepimetafisária relacionada com MATN3, a displasia espondiloepifisária tarda ligada ao X, a síndrome de Wolcott-Rallison, a MED relacionada com CANT1 e a SEMD relacionada com UFSP2 são referidas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Uma rede de proteínas da matriz da cartilagem

Os cinco genes da MED dominante codificam três macromoléculas estruturais da matriz extracelular da cartilagem, o colagénio IX, a COMP e a matrilina-3, que interagem entre si e com o colagénio II [8]. Esta rede explica que variantes em genes diferentes produzam fenótipos sobreponíveis e que o mecanismo comum seja a retenção de proteína mal enrolada no retículo endoplasmático (RE) dos condrócitos, com stress celular e perda prematura de condrócitos da placa de crescimento [8, 21]. A MED relacionada com SLC26A2 tem um mecanismo distinto, de perda de função de um transportador de sulfato, com subsulfatação dos proteoglicanos [13].

2.2. COMP: estrutura e função

O gene COMP situa-se em 19p13.11, tem 19 exões e 8533 pb e codifica a trombospondina-5 (aliases THBS5 e TSP5), uma glicoproteína adesiva homopentamérica da família das trombospondinas, expressa sobretudo na matriz da cartilagem e também no tendão, no ligamento e no músculo esquelético [4, 17, 21]. Cada monómero tem um domínio amino-terminal em hélice enrolada (coiled-coil), responsável pela oligomerização, quatro repetições de tipo II semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF), oito repetições consecutivas de tipo III (T3) que ligam cálcio de forma cooperativa e com elevada afinidade, à maneira da calmodulina, e um domínio globular carboxi-terminal (CTD), um sanduíche β de tipo lectina com 15 cadeias β e locais de ligação ao cálcio [4, 21]. As repetições T3 têm habitualmente um motivo N e um motivo C, mas a terceira e a quinta não têm motivo N [4]. O CTD interage com os colagénios fibrilares I, II e III, com o colagénio IX e com a fibronectina; a COMP liga os condrócitos à matriz através de integrinas e suprime a apoptose condrocitária [8, 17]. A curadoria de dosagem do ClinGen atribui pontuação 0 à haploinsuficiência e à triplossensibilidade de COMP: a deleção do gene inteiro não é o mecanismo das doenças relacionadas com COMP [17].

2.3. Mecanismo molecular das variantes de COMP

As variantes nos exões das repetições T3 comprometem a ligação ao cálcio e o enrolamento da proteína, que fica retida no RE rugoso dos condrócitos e desencadeia stress do RE e aumento da morte celular [4]. A proteína retida tem um aspeto lamelar em microscopia eletrónica de transmissão da cartilagem, descrito em 1972 [4]. Os modelos experimentais descrevem uma cascata: stress do RE com sobre-expressão da proteína homóloga de C/EBP (CHOP), stress oxidativo e inflamação num ciclo que se autoperpetua, ativação do complexo 1 do alvo mecanístico da rapamicina (mTORC1) com bloqueio da autofagia e, por fim, necroptose por dano do ADN, com perda prematura dos condrócitos da placa de crescimento; a menor secreção de colagénio mediada pela COMP e a senescência contribuem para a osteoartrose precoce [21, 36]. A retenção da proteína com a deleção p.Asp473del estimula uma necroptose independente das caspases [4]. No ratinho MT-COMP, que expressa por indução com doxiciclina a COMP humana com esta deleção (designada D469del na literatura experimental), a via ativada é a da cinase PERK, do fator eIF2α e de CHOP, e a combinação de CHOP com a inflamação mediada pelo fator de necrose tumoral α aumenta a atividade de mTORC1 e impede a autofagia da COMP mutada [36].

As variantes do CTD têm um efeito menos esclarecido. Não parecem impedir a secreção em estudos in vitro e afetam a fibrilogénese do colagénio em cultura, como foi demonstrado para p.His587Arg [4]. A variante p.Thr583Met induz resposta a proteínas mal enroladas sem retenção no RE, com menor proliferação e mais apoptose [21]. O mecanismo global é dominante negativo: a proteína anómala interfere com a montagem do pentâmero e com a secreção das subunidades normais [4]. Para os autores da revisão de 830 casos, o determinante da distinção entre PSACH e MED relacionada com COMP é a propensão para o enrolamento anómalo, a incapacidade secretora e o ganho de toxicidade, não o tipo de variante [21].

2.4. Espetro de variantes de COMP e nomenclatura

Todos os indivíduos com pseudoacondroplasia estudados têm variantes de COMP [4]. Todas as variantes alteram a estrutura primária da proteína: cerca de 85% situam-se nos exões das oito repetições T3 (exões 8–14) e cerca de 15% no CTD (exões 14–19); foram descritas duas variantes nos exões 7 e 8, que codificam repetições de tipo II, e uma deleção de exão em grelha e uma variante truncante não estudadas em profundidade [4]. Na MED relacionada com COMP, as variantes são missense ou pequenas deleções e duplicações em grelha nas repetições T3 (85%) ou no CTD (15%), cerca de 70% nos exões 10, 11 e 13, e não se encontraram nos exões 15, 17 e 19 [8].

A revisão de 830 doentes (471 probandos) publicados em 106 artigos até março de 2025 identificou 224 variantes distintas: 181 missense (80,8%), 40 em grelha (17,9%) e 3 de deslocação da grelha de leitura (1,3%), distribuídas pelos exões 5 e 7–18 [21]. O exão 13 foi o mais afetado (65 variantes; 183 de 471 probandos, 38,9%), seguido dos exões 10 e 14 (37 variantes cada); por domínio, 3 variantes (1,3%) situavam-se nas repetições EGF, 200 (89,3%) nas T3 e 21 (9,4%) no CTD, e 413 dos 471 probandos (87,7%) tinham variante nas T3 [21]. Não foi encontrada nenhuma variante patogénica no domínio amino-terminal [21]. As três variantes de deslocação da grelha de leitura foram c.1359del p.(Asn453Lysfs*62), numa família com MED, estatura de −1,9 a +0,04 desvios-padrão (DP) e artrose precoce; c.2223_2224insC p.(Asn742Glnfs*2), no CTD, numa rapariga de 16 anos com MED e na mãe; e c.846_867+3del p.(Cys282Trpfs*5), numa menina de 6 anos com PSACH e deformidade windswept cuja mãe, clinicamente não afetada, tinha mosaicismo somático de 5% [21].

Cerca de 30% dos doentes com PSACH têm a mesma variante, a deleção de um codão GAC numa série de cinco codões GAC consecutivos do exão 13, que codificam os ácidos aspárticos 469 a 473 da sétima repetição T3 [4]. A regra 3′ da nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) atribui a deleção à posição mais carboxi-terminal; a literatura histórica designa-a Asp469del ou D469del [4]. O VariantValidator normaliza a notação antiga c.1405_1407delGAC para NM_000095.3:c.1417_1419del, NP_000086.2:p.(Asp473del), NC_000019.10:g.18786048_18786050del, no transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_000095.3, que tem a mesma numeração da versão NM_000095.2 usada no GeneReviews da PSACH [37]. O ClinVar regista-a como NM_000095.3:c.1405GAC[4] (p.Asp473del), VCV000040988, patogénica, com múltiplos submissores e sem conflitos, para PSACH e MED tipo 1 [38]. Na revisão de 2026, esta deleção estava presente em 70 de 471 probandos (14,9%), todos com PSACH; a diferença em relação aos 30% do GeneReviews reflete a composição da série de casos publicados, que inclui doentes com MED [4, 21].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo em COMP

A análise sistemática de 300 variantes de COMP publicadas entre 1995 e 2014, de mais de 30 publicações e pelo menos 250 doentes, mostrou que as missense nos motivos N ou C das repetições T3 não se associam a um fenótipo em particular, que as missense da quarta e quinta repetições (T3-4 e T3-5) se associam significativamente a MED, que as da sexta à oitava (T3-6 a T3-8) se associam a PSACH e que as deleções, inserções e indels em grelha são maioritariamente PSACH (74 de 90, 82%) [4, 34]. A mesma variante pode causar PSACH e MED [4]. Estudos anteriores tinham associado a sétima repetição T3 a baixa estatura mais grave, p.Asp473del a PSACH típica com estatura muito baixa e p.Asp473dup a MED ligeira; as missense que causam PSACH afetavam sobretudo resíduos do motivo C e as do motivo N causavam geralmente MED [4].

A revisão de 2026 atualizou estas associações com razões de probabilidades (OR) e intervalos de confiança (IC) de 95%, comparando probandos com PSACH e com MED tipo 1 (EDM1) por repetição T3 [21]. As variantes em grelha estavam presentes em 36,3% dos probandos com PSACH e 12,1% dos probandos com EDM1 (p < 0,001); das 38 variantes em grelha (133 probandos), todas nas T3, 114 probandos (85,7%) tinham PSACH [21].

Denominadores: 170 variantes missense em probandos com PSACH e 108 em probandos com EDM1; revisão de casos publicados até março de 2025 [21].

Alguns resíduos foram observados apenas em PSACH: Asp269, Asp271, Leu272 e Gly299 na T3-1, e Asp437, Asp446, Gly465, Asp473, Asp475, Cys504, Asp509 e Asp511 na T3-6 a T3-8 [21]. No CTD (53 probandos, 11,3%), os locais recorrentes foram Thr529 (n = 9, sobretudo PSACH, p < 0,001), Asn555 (n = 4, só EDM1), Thr585 (n = 7), Arg718 (n = 16, sobretudo EDM1, p < 0,001) e Gly719 (n = 5, só PSACH); nas repetições EGF, c.500G>A p.(Gly167Glu) associou-se a EDM1 e c.700C>T p.(Pro234Ser) e c.772G>C p.(Gly258Arg) a PSACH, num total de 5 probandos [21]. Na repetição GAC, a deleção de um Asp ocorreu só em PSACH (70 probandos), tal como as deleções de dois Asp (c.1414_1419del p.(Asp472_Asp473del), n = 3) ou três Asp (c.1411_1419del, n = 2) e a duplicação de dois Asp (c.1414_1419dup, n = 3), enquanto a duplicação de um Asp tendeu para EDM1 (6 de 7, 85,7%); c.1048_1116del p.(Asn350_Asp372del) e p.(Gln456del) foram também específicas de PSACH (n = 3 cada), e c.1021_1026del p.(Glu341_Asp342del), c.1120_1122del p.(Asp374del) e a perda de Glu457 ocorreram nos dois fenótipos [21]. Estas notações foram normalizadas pelos autores para NM_000095.3; apenas p.(Asp473del) foi reconfirmada no VariantValidator [21, 37].

A estatura também acompanha o domínio afetado: o score Z da altura na PSACH e na EDM1 foi, respetivamente, −5,2 ± 0,6 e −1,3 ± 0,2 na T3-4 (p < 0,001), −4,8 e −1,7 na T3-6 (p < 0,001), −6,6 ± 0,4 e −3,5 ± 0,4 na T3-7 (p < 0,001) e −5,4 ± 0,9 e −2,0 ± 0,4 no CTD (p = 0,001), e os doentes com variantes em T3-4 e T3-5 tendem a ser mais altos nos dois grupos [21]. A variante recorrente p.(Arg718Trp) causa uma forma ligeira de MED, mais semelhante à MED por colagénio IX [8]. As correlações aplicam-se a grupos e não permitem prever com segurança o fenótipo de um doente: a variabilidade intrafamiliar e interfamiliar é a regra, e a variante p.(Thr529Asn), que os autores do relato situam no motivo C da T3-8 (a revisão de 2026 contabiliza o resíduo Thr529 entre os locais do CTD), numa região habitualmente associada a PSACH, foi descrita numa família com fenótipo de MED [4, 21, 40].

2.6. Colagénio IX: COL9A1, COL9A2 e COL9A3

O colagénio IX é um heterotrímero α1(IX)α2(IX)α3(IX) da família FACIT (colagénios associados a fibrilas com hélices triplas interrompidas), com três domínios colagénicos (COL1 a COL3) separados por quatro domínios não colagénicos (NC1 a NC4); o domínio NC4 amino-terminal é codificado apenas por COL9A1, e os domínios COL associam-se às fibrilas de colagénio II, servindo de ponte molecular com outros componentes da matriz [8]. A cadeia α2(IX) é a única com cadeia lateral de glicosaminoglicano [43]. Todas as variantes de MED nestes genes se agrupam no local aceitador de splicing do exão 8 de COL9A1, no local dador do exão 3 de COL9A2 ou no local aceitador do exão 3 de COL9A3 e provocam salto de exão com deleção em grelha numa região semelhante do domínio COL3 [8]. O mecanismo é dominante negativo e não de perda de função: a variante de COL9A3 estudada abole a ligação do colagénio IX à matrilina-3 e ao colagénio II [8, 44]. Não foi descrita nenhuma deleção ou duplicação do gene inteiro como causa de MED, e a curadoria de dosagem do ClinGen não encontrou evidência de haploinsuficiência de COL9A2 [8, 43].

A zigosidade e o tipo de variante separam as duas doenças alélicas destes genes: as variantes de splicing heterozigóticas causam MED, e a perda de função bialélica causa síndrome de Stickler recessiva (tipo 4 para COL9A1, OMIM 614134; tipo 5 para COL9A2, OMIM 614284; tipo 6 para COL9A3), com hipoacusia neurossensorial quase universal, miopia moderada a alta, vitreorretinopatia e descolamento de retina em 13–18% no caso de COL9A1 [43–45]. A relação de COL9A1 com a síndrome de Stickler recessiva foi classificada como definitiva pelo ClinGen em 2025, enquanto a MED tipo 6 assenta em evidência mais limitada [44]. Um relatório que mencione uma variante de COL9A3 sem zigosidade nem classe é ininterpretável [45]. No ClinVar, a variante COL9A2 NM_001852.4:c.1432G>C p.(Gly478Arg) surge classificada como provavelmente patogénica tanto para MED tipo 2 como para síndrome de Stickler tipo 5, o que ilustra a sobreposição nas bases de dados; as variantes de splicing dos intrões iniciais c.150+1G>A, c.186+5G>T e c.340-2A>G estão classificadas como provavelmente patogénicas para MED tipo 2, por submissor único [46]. O alelo Trp3 de COL9A3, NM_001853.4:c.307C>T p.(Arg103Trp), está associado a degenerescência discal lombar em algumas populações, é portado por 4,7% dos controlos finlandeses e está classificado no ClinVar como benigno ou provavelmente benigno (VCV000017139); não é causal de MED [45, 47]. A MED por colagénio IX foi também descrita com osteocondrite dissecante e miopatia ligeira [43].

2.7. MATN3: matrilina-3

A matrilina-3 pertence à família das matrilinas 1 a 4 e tem um domínio vWFA, repetições EGF e uma hélice enrolada de oligomerização; interage com a COMP e com os colagénios através do domínio A [8]. Com uma exceção, situada a cinco resíduos do domínio A, todas as variantes de MED em MATN3 são missense no exão 2, que codifica o único domínio A; cerca de 70% afetam resíduos conservados das seis cadeias β da folha β e cerca de 30% resíduos das hélices α [8]. Estas variantes atrasam o enrolamento do domínio A, ativam a resposta a proteínas mal enroladas (UPR, do inglês unfolded protein response), levam à retenção no RE rugoso com agregados ligados por pontes dissulfureto não nativas e reduzem a proliferação condrocitária, com apoptose desregulada [8]. Num modelo de células estaminais pluripotentes humanas publicado em 2026, com células de um doente com MED e uma linha editada por CRISPR-Cas9, os agregados de cartilagem heterozigóticos mostraram matrilina-3 na matriz e no interior das células, RE distendido, ligeiro aumento dos marcadores da UPR, gotículas lipídicas, aumento do colesterol e ativação da via de biossíntese do colesterol [48]. Foi descrita uma duplicação em tandem de novo dos exões 2–5, gerada por fusão Alu-Alu, numa rapariga com MED tipo 5 e exoma negativo [49, 50].

As variantes de MATN3 aparecem na literatura com duas numerações que diferem em cinco resíduos: a numeração do GeneReviews e do OMIM (p.Arg121Trp, p.Thr303Met, p.Cys304Ser) corresponde a R116W, T298M e C299S na literatura funcional [50]. A variante fundadora NM_002381.5:c.361C>T p.(Arg121Trp) está classificada no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica, por múltiplos submissores, para MED tipo 5 (VCV000007541), e é comum nas populações asiáticas e também presente nas europeias [8, 51]. A variante NM_002381.5:c.581T>A p.(Val194Asp) está classificada como patogénica, sem critérios de asserção, para MED tipo 5 (VCV000007540) [52]. As variantes R116W e C299S ficam retidas no RE sem chegar ao aparelho de Golgi, enquanto T298M é secretada normalmente [50].

MATN3 tem duas outras associações. A SEMD relacionada com MATN3 (OMIM 608728), autossómica recessiva, foi descrita numa família consanguínea homozigótica para c.910T>A p.(Cys304Ser), no primeiro domínio EGF, com baixa estatura desproporcionada de início precoce, arqueamento grave dos membros inferiores, lordose lombar, mãos normais, ossos longos curtos e largos, ilíacos hipoplásicos e vértebras achatadas e ovoides; a variante causa retenção intracelular de matrilina-3 mal enrolada e está classificada como patogénica, sem critérios de asserção, para esta doença (VCV000007544) [8, 50, 53]. Dois primos homozigóticos para c.359C>T p.(Thr120Met), variante classificada como patogénica ou provavelmente patogénica para MED tipo 5 e SEMD (VCV000065664), e outro caso alargam esta forma, e não se sabe se os heterozigóticos desenvolvem MED [50, 54]. A suscetibilidade à osteoartrose de tipo 2 (OMIM 140600) resultou de ligação genómica em famílias islandesas com osteoartrose da mão (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhanças, de 4,97): a variante c.908C>T p.(Thr303Met), no domínio EGF, cossegrega com a doença, tem frequência pouco superior a 2% nos doentes islandeses e risco relativo de 2,1, permite a secreção e promove fibrilas de colagénio mais largas [8, 50]. Esta variante está classificada no ClinVar como benigna ou provavelmente benigna, por múltiplos submissores e sem conflitos (VCV000007542), e não deve ser apresentada como causa de MED [55].

2.8. SLC26A2: transportador de sulfato

SLC26A2, em 5q32, codifica um transportador de sulfato da membrana plasmática [13]. A redução da sua atividade em condrócitos e fibroblastos provoca, provavelmente por depleção intracelular de sulfato, a síntese de proteoglicanos não sulfatados ou insuficientemente sulfatados, que alteram a matriz extracelular e a deposição de proteoglicanos necessária à ossificação endocondral; o mecanismo é de perda de função e a gravidade correlaciona-se com a atividade residual do transportador [13]. A cartilagem mostra matriz anómala com fios de material fibrilar entre áreas acelulares quísticas, condrócitos rodeados por anéis lamelares concêntricos e placa de crescimento desorganizada; a cartilagem traqueal, laríngea e peribrônquica é também afetada, e a ossificação intramembranosa é poupada [56].

As variantes de SLC26A2 causam um espetro que vai da acondrogénese tipo 1B, letal, à atelosteogénese tipo 2, à displasia diastrófica e à MED relacionada com SLC26A2 [13]. Em oócitos de Xenopus, p.Arg178Ter abole a atividade e p.Val341del mantém 17% da atividade normal; os estudos em células de mamífero concordam com as correlações clínicas: as variantes da acondrogénese 1B não têm atividade residual, e os fenótipos ligeiros resultam de combinações de um alelo nulo com um alelo com atividade residual ou de dois alelos com atividade residual [13]. As variantes stop e as variantes estruturais dos domínios transmembranares causam acondrogénese 1B; as das ansas extracelulares, da cauda citoplasmática ou da região reguladora 5′ causam fenótipos menos graves, e uma missense com atividade residual pode «resgatar» um alelo nulo [13]. O ClinGen sintetiza o espetro: homozigotia para alelos nulos origina acondrogénese 1B, homozigotia para alelos hipomórficos como p.(Arg279Trp) origina MED, e heterozigotia composta hipomórfico/nulo origina displasia diastrófica e atelosteogénese [35].

As quatro variantes mais comuns, p.(Arg279Trp), c.-26+2T>C, p.(Arg178Ter) e p.(Cys653Ser), representam cerca de 70% dos alelos de todas as displasias relacionadas com SLC26A2, e a pesquisa dirigida destas quatro identificou pelo menos uma variante em quase 100% dos doentes com MED relacionada com SLC26A2 (80% com duas variantes comuns e 16% com uma variante comum em heterozigotia composta com outra) [13]. Os aliases históricos usam uma numeração deslocada em 27 nucleótidos; os c. atuais foram confirmados no VariantValidator, e a versão NM_000112.3 do GeneReviews tem a mesma numeração da versão MANE NM_000112.4 [13, 37].

2.9. Formas raras: CANT1, FGFR1 e COL2A1

A MED relacionada com CANT1 é autossómica recessiva e alélica da displasia de Desbuquois [1]. Foi descrita em 2017 com variantes missense homozigóticas em quatro indivíduos de duas famílias [4, 13], e em 2025 uma série turca reuniu seis doentes de cinco famílias não aparentadas com a mesma variante c.375G>C p.(Trp125Cys), com fenótipo de MED e traços da displasia de Desbuquois; até então tinham sido publicados três doentes com MED por CANT1 [15].

A MED por FGFR1 foi confirmada em 2026 numa coorte internacional de 13 indivíduos de três famílias (uma com 3 afetados, outra com 9, e um doente publicado anteriormente) com variantes de deslocação da grelha de leitura no último exão (NM_023110.3:c.2424_2425del, c.2436_2440del e c.2460dup), todas a prever a mesma cauda carboxi-terminal de 164 aminoácidos, com efeito possivelmente antimórfico [16]. A sugestão inicial datava de um estudo de 2020 citado pelos autores [16].

Raramente, indivíduos com sobreposição entre MED e displasia espondiloepifisária congénita ligeira têm variantes heterozigóticas de COL2A1 [1, 8].

2.10. Contribuição de cada gene e diferenças populacionais

Na MED autossómica dominante, o GeneReviews atribui cerca de 50% dos casos a COMP, 20% a MATN3, 10% aos três genes do colagénio IX em conjunto e cerca de 20% a causa desconhecida [8]. A sequenciação deteta 100% das variantes conhecidas de COMP e dos genes do colagénio IX e mais de 95% das de MATN3, para a qual foi relatada uma única duplicação intragénica [8]. Estes valores são proporções de variantes detetáveis por método e não sensibilidade clínica.

Nenhuma destas séries identificou variantes de COL9A1 [8]. A frequência de MATN3 nas populações asiáticas é atribuída à variante fundadora p.(Arg121Trp), também comum nas populações europeias [8]. Estudos anteriores à revisão especializada sistemática davam a COMP 10–36% dos casos, a MATN3 10% e aos genes do colagénio IX 5% [8]. A MED relacionada com SLC26A2 representa cerca de 25% dos doentes com MED na América do Norte e na Europa e provavelmente uma proporção menor nas populações asiáticas [12, 13]. Considerando todas as MED, o GeneReviews da forma recessiva estima COMP em cerca de 50%, SLC26A2 em cerca de 25% e os 20–25% restantes repartidos entre MATN3, COL9A1, COL9A2, COL9A3 e casos sem variante identificada [13].

2.11. Penetrância, expressividade e efeito de dose

A penetrância da PSACH é de 100% [4]. Na MED, COL9A1, COL9A2, COL9A3 e COMP são considerados de penetrância completa, e há evidência de penetrância reduzida na MED relacionada com MATN3 [8]. A expressividade é variável, mas relativamente constante dentro das famílias no caso de COMP [7]; a variabilidade é marcada entre heterozigóticos de MATN3, de COL9A3 e por vezes de COMP, e a mesma variante MATN3 p.(Arg121Trp) produz um espetro clínico-radiológico que sugere modificadores genéticos ou ambientais [8]. A MED por FGFR1 teve penetrância completa nas três famílias publicadas [16].

A única descrição de COMP bialélica é a de uma família consanguínea paquistanesa de quatro gerações: dois indivíduos homozigóticos para c.1423G>A p.(Asp475Asn) tinham PSACH grave, e 14 familiares heterozigóticos tinham uma forma ligeira, semelhante à MED, o que indica um efeito aditivo dos dois alelos [21, 64]. A dupla heterozigotia para acondroplasia e PSACH foi descrita em 1993 [3].

2.12. Doenças alélicas e validade gene–doença

O grupo de peritos em doenças esqueléticas do ClinGen (Skeletal Disorders GCEP, formado em 2020, com 32 membros) classificou como definitivas a displasia esquelética relacionada com COMP, que agrupa a PSACH e a MED relacionada com COMP por não haver especificidade de locus clara nem fronteira fenotípica, e a displasia esquelética autossómica recessiva relacionada com SLC26A2, que agrupa a acondrogénese 1B, a atelosteogénese 2, a displasia diastrófica e a MED [35]. Das 26 relações curadas em 9 genes, 22 foram definitivas (84,6%), 2 moderadas e 2 limitadas; COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3, CANT1 e FGFR1 não foram incluídos nesta ronda, e a recuração está prevista a cada 2–3 anos [35]. Não existe asserção de acionabilidade do ClinGen para COL9A1 nem para SLC26A2 [44, 56].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Um espetro contínuo

A PSACH e a MED relacionada com COMP formam um contínuo, com a MED ligeira numa extremidade e a PSACH na outra [2, 3]. Na revisão de 830 casos publicados, a idade de início variou entre 0 e 50 anos e o score Z da altura entre −15,6 e +0,6, sem ponto de corte entre os dois diagnósticos [21]. A MED relacionada com SLC26A2 constitui, por seu lado, a extremidade ligeira do espetro de SLC26A2, e as suas formas ligeiras sobrepõem-se às formas ligeiras da displasia diastrófica [12, 66].

3.2. Pseudoacondroplasia: história natural por idade

O comprimento ao nascer e a face são normais, e o crescimento e o desenvolvimento parecem normais nos primeiros 12–18 meses [2, 4]. A marcha pode ser tardia e desajeitada, sugerindo doença neuromuscular, e a marcha bamboleante é reconhecida no início da marcha [2, 4]. A velocidade de crescimento cai abaixo da curva padrão por volta dos 2 anos, e a baixa estatura, os braços curtos e a marcha bamboleante tornam-se evidentes entre os 6 meses e os 4 anos [3, 4]. Na coorte ortopédica de 141 doentes de Weiner e colaboradores (71 do sexo masculino, idade de 16 meses a 55 anos, média de 9 anos, diagnóstico clínico-radiológico), a baixa estatura não existia ao nascer e surgia pelos 2–4 anos, com a marcha [19]. Na revisão de 2026, a idade mediana de início foi de 1,8 anos (intervalo interquartil, IIQ, 1,0–2,0; n = 75) na PSACH e de 3,0 anos (1,0–9,0; n = 42) na MED tipo 1 (p < 0,001) [21].

A dor articular crónica é muitas vezes a manifestação mais precoce, sobretudo nas articulações de carga, e pode ser o sintoma de apresentação nas formas ligeiras [3, 4]. Num inquérito em linha com 77 questionários analisados, 83% referiam dor crónica, com início possível desde o período neonatal, sobretudo nos joelhos, nas ancas e na coluna, com interferência na qualidade de vida e resolução da dor em apenas cerca de 60% com os tratamentos usados; a dor foi o sintoma de apresentação mais comum e foi frequentemente ignorada até a baixa estatura se tornar evidente [67]. Um relato de 2025 cita este estudo como «81% de 64 adultos»; o resumo original indica 83% de 77 questionários, e o resumo original não apresenta um subgrupo de adultos [67, 68].

As alterações vertebrais da infância resolvem-se com a idade, enquanto as epifisárias se agravam e conduzem a degenerescência articular progressiva [3]. A osteoartrose prematura começa nas ancas e nos joelhos no fim da adolescência ou no início da idade adulta e progride para os ombros, os cotovelos, os tornozelos e os pés [2]. Na coorte de Weiner, a artrose precoce das ancas e joelhos surgia frequentemente entre os 20 e os 30 anos [19]. A inteligência e a esperança de vida não são afetadas [2, 19].

3.3. Pseudoacondroplasia: crescimento e estatura adulta

A estatura adulta é apresentada de forma divergente nas fontes, que medem coisas diferentes. Existem curvas de crescimento específicas, publicadas em 1982 [4].

A baixa estatura é desproporcionada, com membros curtos e encurtamento rizomélico, mesomélico e acromélico em igual medida, tronco relativamente longo, crânio normal e ausência de dismorfias faciais [2, 4]. A hormona de crescimento não aumenta a estatura (secção 7) [70].

3.4. Pseudoacondroplasia: manifestações músculo-esqueléticas

A laxidez ligamentar e a hiperextensibilidade afetam sobretudo as mãos, os joelhos e os tornozelos, com hipermobilidade de todas as articulações exceto os cotovelos, cuja extensão é limitada, tal como a das ancas [2, 4]. Entre as displasias causadas por variantes de proteínas da matriz, a PSACH é das poucas que associa laxidez articular [71]. Há braquidactilia moderada com dedos curtos e hipermóveis, desvio cubital das mãos, deformidade em valgo, varo ou windswept dos membros inferiores, genu recurvatum, lordose lombar em cerca de 50% e escoliose ou cifose ligeira a moderadamente grave em cerca de 50% [2–4]. A instabilidade do joelho causa dor após esforço intenso ou prolongado, como caminhadas longas [2]. Alguns doentes têm miopatia ligeira [4].

A coorte de Weiner descreveu as frequências ortopédicas com denominadores por região, de acordo com o número de doentes com radiografia disponível [19]. O exame clínico mostrou craniofacial normal em 100%, dedos curtos e atarracados com laxidez marcada das metacarpofalângicas e dos punhos e desvio cubital do punho em 100%, cubitus valgus, mobilidade do ombro restrita em 53%, mobilidade cervical sem restrição em 100%, hiperlordose lombar em 100%, sinal de Trendelenburg positivo em mais de 50%, laxidez marcada dos joelhos em todos e pés curtos e pronados [19].

Fonte: coorte retrospetiva de 141 doentes com PSACH revista por um ortopedista pediátrico [19].

O artigo de Weiner contém uma inconsistência interna: a discussão refere instabilidade cervical em «22% da coorte (7/59)», enquanto os resultados e a tabela indicam 7 de 59, ou seja, 12%, que é o valor aritmeticamente correto [19]. À data da publicação, a coorte contava 9 artroplastias totais da anca, 2 do joelho e 5 realinhamentos extensos do joelho [19].

3.5. Pseudoacondroplasia: coluna cervical e manifestações neurológicas

A hipoplasia da odontoide com hipermobilidade pode levar a movimento excessivo entre C1 e C2 e a lesão medular [3]. O atlas de Spranger refere instabilidade cervical em 16% dos doentes e complicações neurológicas em 28%, mais frequentemente dormência ou formigueiro dos membros [2, 3]. O GeneReviews descreve a hipoplasia da odontoide como pouco comum e a fixação C1–C2 como raramente necessária [4]. Numa série de 15 doentes coreanos com PSACH (10 mulheres, idade média de 23,7 anos, intervalo 3–44), 9 (60%) tinham os odontoideum, que se associou a menor espaço disponível para a medula, pior pontuação da Japanese Orthopaedic Association (JOA) e mais instabilidade rotacional; a instabilidade aumentou de forma linear com a idade, mas nenhum doente desenvolveu ou agravou sinais de mielopatia durante o seguimento [72]. As frequências de instabilidade (12% na coorte de Weiner, 16% no atlas) e de os odontoideum (60% na série coreana) provêm de séries pequenas e com critérios diferentes e não são diretamente comparáveis [2, 19, 72].

3.6. Pseudoacondroplasia: doença tratada e outros sistemas

Cerca de metade dos doentes acaba por necessitar de artroplastia da anca, segundo o GeneReviews; o livro de Jones indica um terço a metade por volta dos 35 anos; e o inquérito de 1996 encontrou menos de metade dos adultos com artroplastia total da anca, menos do que se supunha [3, 4, 69]. Os autores de um relato de 2025 referem artroplastias frequentemente antes dos 30 anos, primeiro da anca, depois dos joelhos e por vezes dos ombros [68]. No inquérito de McKeand, os casos familiares não tinham fenótipo diferente nem mais grave do que os casos por variante nova, sem diferenças no número de complicações ortopédicas, de cirurgias ou de filhos; as complicações extraesqueléticas foram pouco comuns, a artrose precoce foi o principal problema de saúde e os inquiridos eram em geral saudáveis; foram referidos 4 cancros entre 41 inquiridos, sem comparação com a população geral [69]. O inquérito sobre a dor não encontrou aumento de outras comorbilidades, nomeadamente de osteoporose [67].

3.7. Pseudoacondroplasia e MED relacionada com COMP comparadas

A revisão de 2026 comparou 474 doentes com PSACH e 356 com MED tipo 1 publicados, com dados incompletos e n indicado por variável [21].

Os autores reconhecem limites: agregação de casos publicados sem avaliação formal de viés, viés de publicação para fenótipos graves, dados transversais (a artrose da MED progride com a idade, o que enviesa a comparação da dor e da artrose, mais frequente na MED por esta ter sido observada em idades mais tardias) e inclusão apenas de artigos em inglês e chinês (15,3% dos doentes de artigos chineses) [21]. Estes dados não representam prevalências nem história natural populacional.

3.8. MED autossómica dominante

A MED dominante não é aparente ao nascer nem nos dois primeiros anos e manifesta-se habitualmente entre os 2 e os 10 anos por marcha bamboleante, fadiga fácil, dor articular após o exercício e crescimento lento; em alguns doentes só é reconhecida na adolescência ou na idade adulta [7, 20]. A dor nas ancas e nos joelhos após o exercício, muitas vezes desde a primeira infância, e a fadiga em marchas longas são a apresentação típica [8]. As articulações podem ser proeminentes, com mobilidade restrita, sobretudo dos cotovelos, a par de hipermobilidade dos joelhos e dos dedos; as deformidades angulares (coxa vara, genu varum ou valgum) são relativamente raras [7, 8]. A estatura é normal ou moderadamente baixa, com proporções normais ou encurtamento relativo dos membros evidente na infância, e a estatura adulta situa-se entre 145 e 170 cm [7, 8, 20]. O perímetro cefálico e a inteligência são normais [8]. A cifose torácica é frequentemente acentuada, e a lombalgia é comum [7, 20]. Os metacarpos e as falanges são curtos, com dedos curtos e grossos; cerca de um terço tem alterações simétricas dos ombros, e as patelas em dupla camada luxam com frequência [20]. A hipotonia muscular, até à miopatia, é frequente nas crianças pequenas, e em alguns doentes com formas ligeiras de MED relacionada com COMP observou-se miopatia com creatina cinase (CK) plasmática moderadamente elevada [7, 20].

A dor e a rigidez progridem lentamente, sobretudo nas ancas, podendo começar aos 5 anos mas habitualmente só aos 30–35 anos, e a osteoartrose precoce leva com frequência a artroplastia na segunda ou terceira década [8, 20]. Sem tratamento, os doentes podem ficar incapazes de estar de pé e de caminhar por volta dos 50 anos; a esperança de vida é normal [7]. Na série turca de 25 doentes com diagnóstico genético (idade ao diagnóstico de 4 a 50 anos, mediana de 10), 36% tinham baixa estatura, 68% dor articular e 28% cirurgia ortopédica, 5 dos 7 operados com variante de COMP; as queixas de referenciação mais frequentes foram a dor articular e a dificuldade em andar, e COMP associou-se ao fenótipo mais grave [63].

3.9. MED dominante: diferenças por gene

Na MED relacionada com COMP, as epífises femorais capitais (EFC) e os acetábulos são afetados de forma significativa [8]. Na MED por colagénio IX, os joelhos são mais afetados e as ancas relativamente poupadas, com evolução mais ligeira do que na MED por COMP ou por SLC26A2 [8, 13]. Na MED relacionada com MATN3, os joelhos assemelham-se aos da MED por COL9A2 e as ancas são mais afetadas do que na MED por colagénio IX, embora menos do que na MED por COMP, com maior variabilidade intrafamiliar e interfamiliar [7, 8]. O GeneReviews da MED relacionada com SLC26A2 descreve, pelo contrário, a MED relacionada com MATN3 como a forma mais ligeira identificada, com elevada variabilidade intrafamiliar; as duas revisões não explicam a divergência, e a penetrância reduzida descrita para MATN3 é um dado a ter em conta na sua leitura [8, 13].

3.10. MED relacionada com SLC26A2

Cerca de 50% dos doentes têm um achado anormal ao nascer, como pé boto, clinodactilia, fenda palatina ou, raramente, tumefação quística do pavilhão auricular, mas apenas metade destes é reconhecida como portadora de displasia esquelética [13]. A dor articular crónica, sobretudo nas ancas, nos joelhos, nos punhos e nos dedos, começa habitualmente no fim da infância, agrava-se após o exercício e afeta várias articulações na adolescência; alguns doentes não têm dor [12, 13]. Há marcha bamboleante, braquidactilia ligeira, evidente após a puberdade na maioria, clinodactilia, pé boto, alargamento do espaço entre o primeiro e o segundo dedos do pé e escoliose ligeira; o hábito é habitualmente normal, exceto por genu valgum em alguns, e não há arqueamento das extremidades [13]. A estatura é normal antes da puberdade; no adulto, a mediana desce do percentil 50 para o percentil 10, com estaturas de 150 a 180 cm, e cerca de um terço dos adultos tem baixa estatura proporcionada abaixo de −2 DP [13]. A incapacidade funcional é ligeira ou ausente na infância e na adolescência, a progressão é ligeira nos adultos jovens e a cirurgia da anca e do joelho habitualmente não é necessária [13]. O prognóstico global é favorável, mas o pé boto é difícil de corrigir cirurgicamente e muitos doentes mantêm queixas apesar do tratamento [12].

Há heterogeneidade dentro desta forma. O doente original de 1999 media 180 cm, tinha sido tratado ao nascer por pé boto e displasia da anca, não tinha fenda palatina, tumefação auricular nem polegar em abdução (hitchhiker) e era homozigótico para p.(Arg279Trp) [28]. A delineação do fenótipo em 18 homozigóticos para esta variante foi publicada em 2003 [73]. No mesmo ano, três doentes de duas famílias homozigóticos para p.(Cys653Ser) tinham displasia da anca na primeira infância, luxação recorrente da rótula em dois e artroplastias totais bilaterais das ancas aos 13 e 14 anos em dois, com pés, pavilhões auriculares, palato e estatura normais [59].

3.11. Formas raras

Na MED por FGFR1, os sintomas começaram entre os 3 e os 13 anos, sem envolvimento vertebral; o genu valgum foi muito frequente e a maioria precisou de correção cirúrgica; cerca de metade tinha hipogonadismo hipogonadotrófico; e a altura adulta mediana foi de 164,0 cm nos homens (−1,7 DP) e de 153,1 cm nas mulheres (−1,6 DP) [16]. A MED relacionada com CANT1 associa traços de MED a semelhanças com a displasia de Desbuquois [15].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido, a PSACH e a MED dominante não são reconhecíveis: o comprimento, o perímetro cefálico e a face são normais [4, 20]. As classes de idade de início «neonatal» e «lactente» atribuídas pelo Orphanet à PSACH e à MED divergem das descrições clínicas, que situam o início clínico depois do primeiro ano [4, 5, 18]. A exceção é a MED relacionada com SLC26A2, em que metade dos doentes tem pé boto, clinodactilia, fenda palatina ou tumefação quística do pavilhão auricular ao nascer [13]. O pé boto ao nascer numa criança que mais tarde desenvolve dor articular com estatura normal deve fazer pensar nesta forma [12].

Entre os 12 meses e os 4 anos, a desaceleração do crescimento com membros curtos, a marcha bamboleante, a laxidez articular marcada (exceto nos cotovelos) e o arqueamento ou a deformidade windswept dos membros inferiores, numa criança com crânio e face normais, sugerem PSACH [2, 4, 74]. A PSACH distingue-se da acondroplasia pelo início pós-natal da baixa estatura, pela ausência de macrocefalia e pela face normal [2, 19]. O livro de Firth e Hurst assinala que a baixa estatura não é aparente antes dos 12 meses e que os problemas artríticos com dor articular são precoces [75].

Na criança em idade escolar, a dor nas ancas ou nos joelhos após o exercício, a fadiga em caminhadas longas e a marcha bamboleante, com estatura normal ou ligeiramente baixa, sugerem MED [8]. Uma radiografia que pareça mostrar doença de Perthes bilateral ou simétrica deve levar a um inventário esquelético e a teste genético [20, 63]. A osteocondrite dissecante (OCD) múltipla é outra forma de apresentação da MED relacionada com COMP ou com COL9A2 [40].

No adolescente e no adulto, a osteoartrose precoce das ancas, a artroplastia da anca antes dos 40 anos e uma história familiar de artrose precoce em várias gerações sugerem MED não reconhecida; o diagnóstico só com radiografias de adulto é muitas vezes impossível, e as radiografias da infância, do próprio ou de um filho afetado, são mais informativas [8, 45, 76].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de mielopatia, como desequilíbrio, marcha alargada, fraqueza dos membros, sinais de primeiro neurónio e incontinência urinária, devem fazer suspeitar de compressão ou lesão medular e exigem avaliação e tratamento urgentes, segundo a diretriz da coluna do Skeletal Dysplasia Management Consortium (SDMC), com acordo de 100% e 90% dos peritos [77]. Na PSACH, a hipoplasia da odontoide e a instabilidade C1–C2 tornam estes sinais um alerta específico, e a dormência ou o formigueiro dos membros é a complicação neurológica mais referida [2, 4]. A cifose toracolombar ou cervical progressiva, a dor lombar refratária e a deterioração da função respiratória numa deformidade torácica exigem reavaliação [77]. Os sinais de obstrução da via aérea superior e de perturbação respiratória do sono devem ser procurados em cada consulta [78].

O bico anterior dos corpos vertebrais ou a platispondilia numa radiografia devem fazer considerar uma displasia esquelética (declaração 7 da diretriz da coluna) [77]. Perante qualquer bico vertebral, deve excluir-se uma mucopolissacaridose (MPS) com doseamento da atividade enzimática leucocitária e dos glicosaminoglicanos urinários, porque estas doenças têm tratamento [77].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a PSACH nem para as MED, e as fontes consultadas não descrevem marcadores bioquímicos que o permitam [4, 8, 13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios diagnósticos formais validados para a PSACH nem para as MED. O diagnóstico de PSACH estabelece-se pela clínica e pela radiologia, idealmente em radiografias pré-pubertárias, e a identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de COMP estabelece o diagnóstico quando a clínica é inconclusiva [4]. Na classificação do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as classes patogénica e provavelmente patogénica são clinicamente sinónimas [4]. Na MED dominante, o diagnóstico assenta nos achados clínicos e radiológicos sugestivos e na identificação de uma variante patogénica num dos cinco genes, e a ausência de história familiar compatível não o exclui [8]. Na MED relacionada com SLC26A2, exige-se clínica e radiologia compatíveis e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas; duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [13].

5.2. Avaliação clínica e inventário radiológico

A história clínica deve incluir um heredograma de três gerações com estaturas adultas e consanguinidade, a história familiar de osteoartrose precoce ou artroplastia da anca, as medidas ao nascer, a idade em que a baixa estatura se tornou evidente, a dor e a limitação articular [76]. O exame regista a estatura, a envergadura, a razão entre os segmentos superior e inferior, o segmento mais encurtado, o perímetro cefálico, a marcha, as deformidades, as mãos e os pés e os sinais neurológicos [76]. O inventário radiológico mínimo para a PSACH inclui radiografias anteroposteriores (AP) das ancas, dos joelhos, das mãos e dos punhos e um perfil da coluna [4]; para a MED relacionada com SLC26A2, radiografias AP e de perfil da coluna inteira, AP da bacia e AP e perfil dos joelhos [13]. O inventário esquelético geral inclui ainda crânio, tórax e um segmento de cada membro, e a interpretação deve ser especializada, porque as alterações evoluem com a idade e podem não ser óbvias no lactente [76]. O recurso dREAMS de diagnóstico radiológico está disponível mediante registo [4].

Na MED dominante, as epífises dos ossos tubulares longos têm ossificação tardia, muitas vezes antes dos sintomas, com centros pequenos e contornos irregulares, sobretudo nos joelhos e nas ancas, ossos tubulares ligeiramente curtos e epífises em marfim nas mãos [8]. Entre meados e o fim da infância, as epífises passam de pequenas e arredondadas a achatadas [7]. No adulto, a MED relacionada com COMP é indistinguível de uma osteoartrose não mendeliana [7]. A distinção entre subtipos só pela radiografia nem sempre é possível, sobretudo com radiografias de adulto, e o painel de genes é frequentemente mais útil [7]. A patela em dupla camada, com camadas de ossificação anterior e posterior separadas, é um sinal bastante específico mas pouco sensível da MED relacionada com SLC26A2, dependente da idade e que pode desaparecer no adulto; a patela fragmentada ou bipartida ocorre na MED relacionada com COMP, pelo que o sinal isolado não estabelece o diagnóstico [12, 13, 59]. A idade óssea é habitualmente atrasada na MED relacionada com COMP e normal ou avançada no carpo na MED relacionada com SLC26A2 [12]. Na série coreana, o contorno acetabular, as estrias metafisárias verticais e a braquidactilia correlacionaram-se com o genótipo e ajudam a priorizar o gene [62].

5.3. Exames complementares não moleculares

A radiografia é o principal exame não molecular; na MED dominante, a ossificação epifisária tardia e irregular é muitas vezes visível antes dos sintomas, o que permite identificar familiares afetados [17]. O diagnóstico diferencial bioquímico inclui a função tiroideia, o perfil ósseo metabólico com paratormona e 25-hidroxivitamina D, para excluir hipotiroidismo e raquitismo, e os glicosaminoglicanos urinários e a atividade enzimática leucocitária quando se suspeita de MPS [50, 76, 77]. A ressonância magnética (RM) das ancas e dos joelhos está indicada quando se suspeita de degenerescência precoce [50]. Não existe teste bioquímico ou funcional confirmatório para a MED relacionada com MATN3 [50]. A microscopia eletrónica da cartilagem com inclusões lamelares no RE é uma observação invasiva histórica e de investigação, não um teste clínico atual [17]. O ensaio de incorporação de sulfato em fibroblastos ou condrócitos cultivados, com dupla marcação por glicina tritiada e sulfato de sódio marcado com enxofre-35, demonstra o defeito funcional do SLC26A2 mas é trabalhoso e não é usado na rotina, ficando reservado à suspeita forte de displasia diastrófica com teste molecular negativo [56]. Na avaliação de miopatia, a CK plasmática pode estar moderadamente elevada [7].

5.4. Teste molecular: estratégia e rendimento

Para a PSACH, as abordagens são o teste de gene único, com sequenciação de COMP e, se negativa, análise dirigida de deleções e duplicações, ou um painel multigénico que inclua COMP e os genes do diagnóstico diferencial, limitando a identificação de VUS e de achados que não explicam o fenótipo [4]. Para a MED relacionada com SLC26A2, a sequenciação do gene, seguida de análise de deleções e duplicações se for encontrada zero ou uma variante, ou um painel; o exoma ou o genoma estão indicados quando o fenótipo é indistinguível de outras displasias [13]. Na prática, um painel de displasias esqueléticas que inclua COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3, SLC26A2, CANT1, COL2A1 e ACAN cobre o diagnóstico diferencial; o caso da secção 10 foi diagnosticado com um painel de 442 genes [40].

O rendimento depende da pré-seleção clínica e radiológica e não corresponde à sensibilidade clínica do teste [8, 22]. A revisão por peritos antes do teste aumentou a deteção de 36% para 81%, e os autores recomendam integrá-la no protocolo de diagnóstico molecular [22]. Os resultados de COMP foram usados de imediato em decisões reprodutivas de várias famílias [79].

5.5. Limites dos testes

A sequenciação deteta mais de 99% das variantes patogénicas conhecidas de COMP, e as deleções e duplicações dirigidas são muito raras como causa de PSACH, segundo os dados de uma base profissional de variantes [4]. Estes valores indicam a proporção de variantes conhecidas detetáveis por cada método, não a sensibilidade clínica. Na MED dominante, cerca de 20% dos doentes não têm variante identificada nos genes conhecidos, pelo que um painel negativo não exclui o diagnóstico [8, 45]. Não foi descrita nenhuma variação do número de cópias (CNV) causal em COL9A3, pelo que um resultado de CNV negativo nesse gene não é informativo e um resultado positivo não deve ser assumido como causal [45]. A duplicação intragénica de MATN3 dos exões 2–5 só foi identificada por pesquisa dirigida de CNV após um exoma negativo; a sequenciação isolada nem sempre basta [49, 50]. O exoma e o genoma podem detetar CNV pela profundidade de leitura, com sensibilidade possivelmente inferior à dos métodos dirigidos, como a reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa, a PCR longa, a amplificação multiplex dependente de sondas de ligação (MLPA) e o microarray dirigido [4].

A análise do ADN leucocitário pode não detetar mosaicismo parental, e uma aparente homozigotia em SLC26A2 pode corresponder a uma deleção de exão não detetada no outro alelo (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental, o que justifica o teste dos pais [4, 13]. Uma variante pode ser descrita com numerações diferentes conforme a fonte: D469del em COMP, as numerações de MATN3 desfasadas em cinco resíduos e os aliases de SLC26A2 deslocados em 27 nucleótidos [4, 13, 50]. A conversão entre numerações deve ser confirmada no VariantValidator ou no ClinVar [37].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (COMP NM_000095.3, MATN3 NM_002381.5, SLC26A2 NM_000112.4, COL9A2 NM_001852.4, COL9A3 NM_001853.4), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade e a classe ACMG/AMP [37, 45]. Nos genes do colagénio IX, a zigosidade define a doença (MED heterozigótica por splicing ou síndrome de Stickler recessiva por perda de função bialélica) [45]. As variantes MATN3 p.(Thr303Met) e COL9A3 p.(Arg103Trp) estão classificadas como benignas ou provavelmente benignas no ClinVar e não explicam uma MED [47, 55]. Os números de variantes no ClinVar (para COMP, 94 patogénicas, 119 provavelmente patogénicas e 411 VUS; para COL9A3, 66 patogénicas, 23 provavelmente patogénicas e 797 VUS) refletem o volume de testes e não a frequência da doença [17, 45].

Perante uma VUS, a segregação na família, com exame clínico e radiografias dos familiares, e a correspondência com as correlações por domínio de COMP ajudam a reclassificar [4, 8, 21]. Nos doentes sem diagnóstico molecular, recomenda-se o armazenamento de ADN para reanálise futura [8]. A variante COMP p.Gly345Arg do caso A da secção 10 não tem registo no ClinVar pesquisado e foi publicada sem notação c. nem transcrito [68].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A PSACH e a MED dominante não têm manifestações pré-natais conhecidas, porque o comprimento ao nascer é normal [4, 8]. Após a identificação da variante familiar, o teste pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis nas três formas [4, 8, 13]. Existe uma diretriz do SDMC sobre avaliação pré-natal e parto em displasias esqueléticas, com 40 declarações consensuais, cujo texto integral não foi consultado [80].

5.8. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Pseudoacondroplasia versus acondroplasia e mucopolissacaridoses

A acondroplasia manifesta-se mais cedo, com macrocefalia, alterações craniofaciais e ausência de irregularidades epifisárias, e o estreitamento da distância interpedicular de L1 a L5 na radiografia AP torna a acondroplasia ou a hipocondroplasia diagnósticos prováveis (declaração 8 da diretriz da coluna) [2, 77]. Na PSACH, o craniofacial é normal em 100% dos doentes e a baixa estatura surge entre os 2 e os 4 anos, e a distância interpedicular alarga-se normalmente de L1 a L5 [3, 19]. O bico vertebral anterior é comum à PSACH e às MPS, sendo médio na PSACH e na MPS IV e predominantemente inferior na MPS I-H; perante qualquer bico, as MPS devem ser excluídas por serem tratáveis [77]. A doença de Morquio distingue-se ainda pelo envolvimento visceral e pelo genu valgum marcado, e o teste molecular separa as duas [19].

6.3. Pseudoacondroplasia versus MED relacionada com COMP

A MED relacionada com COMP não tem alterações vertebrais marcadas na infância e tem menor encurtamento e menor envolvimento metafisário; a PSACH é o diagnóstico se a baixa estatura for mais grave e houver laxidez articular, alterações radiológicas da coluna e das metáfises e alterações epifisárias marcadas [2, 7]. Na revisão de 830 casos, o bico vertebral anterior (65,8% contra 7,3%) e as metáfises irregulares (84,0% contra 35,4%) foram os achados radiológicos mais discriminantes [21]. Como as duas formam um contínuo, a classificação de um doente concreto nas formas intermédias tem um componente arbitrário, e o ClinGen agrupou ambas numa única entidade [21, 35].

6.4. MED dominante versus MED relacionada com SLC26A2

A distinção é a mais relevante do diagnóstico diferencial da MED dominante, pela diferença de risco de recorrência [7, 28]. A MED dominante não tem pé boto, as epífises são pequenas mas não tão achatadas, a idade óssea é habitualmente atrasada e as crianças pré-púberes têm com frequência baixa estatura; a MED relacionada com SLC26A2 tem patela em dupla camada relativamente específica, maturação carpal normal ou avançada e estatura normal antes da puberdade [12, 13]. Em relação à displasia diastrófica, as crianças com MED relacionada com SLC26A2 não têm em regra tumefação quística do pavilhão auricular nem fenda palatina, com exceções, e a classificação de um doente concreto numa ou noutra designação é algo arbitrária nas formas ligeiras [12, 66].

6.5. MED versus doença de Perthes e osteoartrose familiar

A doença de Perthes é geralmente unilateral, limita-se às cabeças femorais e evolui por fragmentação seguida de reconstituição [7]. Na MED, as alterações são bilaterais e simétricas e atingem outras epífises, pelo que o inventário esquelético distingue as duas; a MED é frequentemente confundida com Perthes bilateral ou com osteoartrose familiar precoce [8, 63]. A MED por colagénio IX, com predomínio nos joelhos, deve ser considerada perante OCD múltipla, a par da MED relacionada com COMP e das displasias por ACAN, estas últimas com idade óssea avançada em vez de atrasada [40].

6.6. Outros diferenciais com coluna afetada

A displasia espondiloepifisária tarda ligada ao X afeta rapazes e tem envolvimento vertebral com bossa posterior característica [84, 85]. A síndrome de Wolcott-Rallison associa diabetes insulinodependente no lactente, platispondilia e baixa estatura de tronco curto, e as formas dominantes de MED não são muito baixas nem têm diabetes precoce [86]. A displasia pseudorreumatoide progressiva e a SED tipo Stanescu podem sugerir artrite idiopática juvenil, mas o laboratório normal e a platispondilia orientam para uma displasia [87]. O quadro de Firth e Hurst situa a MED nas displasias espondiloepifisárias com coxa vara, malalinhamento e ossificação atrasada, e a PSACH no grupo dos membros curtos com laxidez articular grave [83].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe cura nem tratamento modificador da doença para a PSACH ou para as MED, em nenhuma jurisdição; o tratamento é de suporte, multidisciplinar, e visa controlar a dor, limitar a destruição articular, atrasar a osteoartrose e corrigir deformidades [4, 8, 17]. Não existem diretrizes de prática clínica específicas da MED dominante, e as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores [8]. Nenhuma evidência distingue a gestão por gene causal, e não há ensaios aleatorizados, coortes de tratamento nem diretrizes de sociedades para a MED relacionada com MATN3 [45, 50]. As diretrizes aplicáveis são transversais às displasias esqueléticas, elaboradas pelo SDMC por método Delphi: coluna (2020), aspetos craniofaciais (2021), perioperatório (2017) e avaliação pré-natal e parto (2018) [77, 78, 80, 88].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Dor

A dor articular crónica é o problema clínico dominante [2, 67]. O GeneReviews da PSACH recomenda analgésicos e atividade física que não acelere a degenerescência articular, e nota que nenhum estudo sistemático avaliou a eficácia das formas de controlo da dor nesta doença [4]. Para a MED dominante, a combinação de analgésicos e fisioterapia, incluindo hidroterapia, é útil para muitos doentes, com encaminhamento para reumatologia ou para uma consulta de dor quando o controlo é difícil [8]. Para a MED relacionada com SLC26A2, recomenda-se fisioterapia para fortalecimento muscular e manutenção da mobilidade, que pode atrasar contraturas, e uso cauteloso de anti-inflamatórios não esteroides (AINE) [13]. A diretriz da coluna inclui a analgesia anti-inflamatória não esteroide apropriada, a fisioterapia e a redução de peso entre as medidas não cirúrgicas, com vigilância [77].

Nenhuma fonte consultada define uma dose de AINE específica para a PSACH ou para a MED; a posologia segue o resumo das características do medicamento (RCM) de cada fármaco para a idade e o peso. Os autores de um relato de 2025 referem que o meloxicam é o AINE mais usado pelos adultos com PSACH, com controlo insuficiente, e que a dor infantil fica largamente por tratar pelo receio do uso diário de AINE em crianças pequenas [68]. No inquérito de 2015, os tratamentos usados resolveram a dor em cerca de 60% dos casos [67]. As intervenções psicológicas e o apoio psicossocial à dor crónica integram os cuidados recomendados [8, 13].

7.4. Atividade física, peso e ocupação

O exercício sem carga, como a natação, deve ser encorajado, e as ocupações preferidas são as que não exigem muito tempo de pé ou a caminhar [7]. A obesidade, que aumenta a carga articular, e o exercício com esforço repetitivo sobre as articulações afetadas devem ser evitados na MED dominante, tal como os desportos com sobrecarga articular na MED relacionada com SLC26A2 [8, 13]. As associações de desporto para pessoas de baixa estatura, como a Dwarf Athletic Association of America e a Dwarf Sports Association do Reino Unido, constam dos recursos do GeneReviews [4].

7.5. Deformidades dos membros inferiores na criança

O malalinhamento dos membros inferiores é comum na infância da PSACH e pode ser tratado por osteotomia, mas a revisão é frequentemente necessária, provavelmente pela instabilidade articular grave; foi descrita a correção com fixador externo [4]. A hemiepifisiodese temporária (crescimento guiado) foi avaliada numa coorte retrospetiva de 32 crianças com displasia esquelética confirmada geneticamente (idade média de 9,8 ± 2,8 anos; 19 rapazes), das quais 4 (12,5%) tinham PSACH, com 56 procedimentos tibiais e 42 femorais [89]. A correção foi completa em 23 de 32 crianças (72%), a um ritmo médio de 6,3° por ano no fémur distal e de 3,3° por ano na tíbia proximal, em 21,9 ± 12,6 meses; o ângulo de convergência da linha articular (JLCA) melhorou em média 5,3° (p < 0,05), mais nos joelhos varos (n = 45) do que nos valgos (n = 12, p = 0,11), e a instabilidade intra-articular pré-operatória não reduziu a correção [89]. A dor pré-operatória estava presente em 78%; o resumo refere dor pós-operatória em apenas 25%, mas o texto indica que 80% referiam dor pós-operatória e só 25% dor relacionada com a atividade, sendo esta a formulação mais fiel [89]. Os autores recomendam considerar a intervenção mais cedo, porque a correção é mais lenta nas displasias, e citam taxas de subcorreção de 14–20% e de falha de 23% noutras séries; os resultados não foram estratificados para a PSACH [89].

7.6. Cirurgia preservadora da anca

Na MED dominante, as osteotomias de realinhamento e acetabulares podem atrasar a progressão [8]. Numa série retrospetiva de 20 doentes (14 com MED e 6 com PSACH; 33 ancas) submetidos a osteotomia de Chiari por lesões sintomáticas graves da anca, com seguimento médio de 20,1 anos, a pontuação funcional de Postel-Merle d'Aubigné (PMA) melhorou, todos os parâmetros radiográficos (ângulo de Sharp, ângulo centro-bordo e cobertura) normalizaram na maturidade, a maioria das ancas ficou nas classes III–IV de Stulberg e a sobrevivência sem artroplastia foi de 80,7% aos 24 anos [90]. A série não tem grupo de comparação.

7.7. Artroplastia

A artroplastia total está indicada quando as alterações degenerativas causam dor ou disfunção excessivas, e na PSACH é benéfica quando a dor se torna incapacitante ou antes disso [2, 8]. Os dados de resultado provêm de séries retrospetivas.

As duas séries de artroplastia não são comparáveis entre si: a série coreana incluiu apenas MED, com doentes de idade média de 50 anos, e a americana várias displasias, com elevada proporção de revisões e de componentes personalizados [91, 92].

7.8. Coluna cervical

A diretriz da coluna do SDMC, elaborada por 11 peritos internacionais em duas rondas Delphi com limiar de consenso de 80%, aprovou 31 declarações [77]. A instabilidade cervical ou a compressão medular significativa na imagem, associadas a mielopatia ao exame, devem ser consideradas para cirurgia (declaração 12, 100% de acordo); a artrodese C1–C2 profilática não está indicada sem compressão medular ou mielopatia (declaração 13, 100%); existem várias técnicas de estabilização eficazes e o cirurgião deve estar preparado para anatomia atípica (declaração 14); e a anatomia da artéria vertebral e da coluna cervical alta é variável, pelo que se recomenda imagem avançada antes da cirurgia cervical alta (declaração 10) [77]. Quando a instabilidade reduz sem compressão, faz-se fusão instrumentada sem descompressão; quando a compressão persiste após a redução, faz-se descompressão antes da fusão [77]. O GeneReviews da PSACH coincide: fixação C1–C2 apenas com sintomas neurológicos e evidência radiológica de instabilidade ou compressão [4]. Na série coreana de 15 doentes, os os odontoideum e a instabilidade sem mielopatia não justificaram cirurgia [72].

7.9. Coluna toracolombar

A escoliose da PSACH raramente exige cirurgia, que pode ser eficaz nas apresentações graves [4]. A estabilização cirúrgica da cifose toracolombar é apropriada nas deformidades progressivas, com compromisso neurológico ou com dor lombar refratária ao tratamento não cirúrgico (declaração 20); a fusão instrumentada tem mais sucesso quando se obtém alinhamento e equilíbrio sagital (declaração 21); a ortótese ou o gesso são apropriados na escoliose flexível progressiva da criança pequena (declaração 23); as técnicas que preservam o crescimento servem a escoliose precoce (declaração 24); a taxa de complicações é superior à da população geral (declaração 25); e a imagem avançada é fortemente recomendada antes de qualquer instrumentação (declaração 26) [77]. O grupo sugere cirurgia da cifose toracolombar apenas se sintomática ou com progressão além de 60°–70°, geralmente adiável para o fim da infância ou a adolescência [77]. Nas deformidades vertebrais das displasias, as complicações incluem rutura dural em cerca de 30% e lesão neurológica em 20%, em dados sobretudo de acondroplasia [77]. A hiperlordose lombar pode associar-se a contraturas em flexão da anca, e o realinhamento da anca pode melhorar o alinhamento sagital (declaração 31), um benefício documentado sobretudo nas colagenopatias de tipo 2 [77]. Nenhum fármaco demonstrou reduzir a doença vertebral [77].

7.10. Alongamento dos membros

O alongamento extenso dos membros na PSACH foi relatado em muito poucos casos, com resultado desconhecido [4].

7.11. Via aérea, sono, audição e dentes

A diretriz craniofacial do SDMC, com 13 peritos e 22 declarações com acordo de pelo menos 80%, aplica-se às displasias esqueléticas em geral e não é específica da PSACH nem da MED [78]. Recomenda avaliar em cada consulta os sinais de obstrução da via aérea superior e de perturbação respiratória do sono, pedir polissonografia se houver ressonar ou outros sintomas, avaliar a audição ao nascer ou ao diagnóstico e aos 5 anos, fazer avaliação audiológica completa se houver atraso da fala, suspeita de hipoacusia ou doença do ouvido médio, colocar tubos de timpanostomia na otite seromucosa com timpanograma tipo B ou com duração de 3 meses ou mais, tratar a otite média aguda como na população geral, usar a adenoamigdalectomia como primeira linha na síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS), com polissonografia prévia e vigilância noturna pós-operatória, considerar a ventilação não invasiva (VNI), assegurar cuidados dentários e ortodônticos especializados desde a primeira infância e avaliar a laringe perante estridor ou rouquidão [78]. Não houve acordo sobre a avaliação auditiva anual até aos 5 anos [78]. As fontes consultadas não descrevem frequências de SAOS ou de hipoacusia na PSACH ou na MED.

7.12. Anestesia e perioperatório

A diretriz perioperatória do SDMC (13 peritos, 22 recomendações propostas, 19 consensuais) identifica o risco aumentado pela anatomia da via aérea superior, pela morfologia e função traqueobrônquica, pela deformidade torácica, pela mobilidade anómala da coluna cervical alta e pelo estado geral; recomenda avaliação pré-operatória pulmonar, polissonografia, avaliação cardíaca e neurológica, imagem da coluna cervical e gestão de via aérea difícil na intubação e na extubação [88]. O texto integral não foi consultado, e as recomendações numeradas não são aqui reproduzidas. A morbimortalidade cirúrgica nas displasias esqueléticas é superior à da população geral (acordo de 100% dos peritos da diretriz craniofacial) [78]. Nas displasias com envolvimento cervical, como a PSACH, as radiografias cervicais em flexão-extensão são particularmente importantes antes de uma anestesia [76].

A diretriz da coluna define a «coluna em risco» (estenose do foramen magnum, instabilidade atlantoaxial, estenose ou cifose cervical, cifose cervicotorácica, estenose torácica, cifose toracolombar ao nível medular, siringe ou alteração de sinal medular na RM) e recomenda considerar a neuromonitorização em todos os procedimentos cirúrgicos nesses doentes (declaração 6), em particular nos procedimentos com anestesia de mais de uma hora; a cifose torácica alta associa-se a lesão medular em procedimentos sob anestesia (declaração 17), e os enfartes medulares após anestesia prolongada descritos ocorreram em quatro doentes com MPS e um com displasia espondiloepifisária congénita [77]. A neuromonitorização não é recomendada para procedimentos com menos de uma hora [77]. Na PSACH, a flexão e a extensão extremas do pescoço devem ser evitadas na pequena fração de doentes com hipoplasia da odontoide, o que inclui o posicionamento para intubação [4]. A consulta pré-operatória com uma equipa multidisciplinar de displasias esqueléticas reduziu a gravidade das complicações das artroplastias [92].

7.13. Fármacos: hormona de crescimento e análogos do péptido natriurético tipo C

A somatropina (hormona de crescimento) não é eficaz na PSACH [4]. Num ensaio clínico japonês de um ano em displasias esqueléticas com baixa estatura grave, houve ganho de crescimento na acondroplasia, na hipocondroplasia e na displasia metafisária de Schmid, mas não na PSACH nem na displasia espondiloepifisária congénita; na PSACH, o DP da altura piorou após o tratamento, o que os autores atribuíram à fragilidade dos ligamentos e da matriz, com agravamento da cifose e da lordose; não houve eventos adversos graves, exceto o agravamento de uma escoliose num doente com displasia espondiloepifisária congénita [70]. O número de doentes por diagnóstico não consta do resumo [70]. O uso de somatropina para aumentar a estatura na PSACH não tem indicação e não é recomendado.

A vosoritida (Voxzogo®), análogo do péptido natriurético tipo C, está indicada apenas na acondroplasia: o rótulo da FDA (pedido de novo medicamento, NDA, 214938, revisão de 25 de novembro de 2025) indica-a para aumentar o crescimento linear em doentes pediátricos com acondroplasia e epífises abertas, por aprovação acelerada baseada na velocidade de crescimento anualizada, e a autorização da Comissão Europeia (CE) (26 de agosto de 2021; última decisão de 11 de junho de 2026) indica-a para a acondroplasia a partir dos 4 meses de idade com epífises não encerradas e confirmação genética [17, 93, 94]. Não existem dados nem indicação para a PSACH ou para a MED, e o seu uso fora de ensaio clínico não tem fundamento [93, 94].

7.14. Ensaios clínicos

O ensaio NCT03866200 é o único ensaio clínico intervencional registado na PSACH, e foi terminado [21, 23]. O registo lista uma dor basal de 2 ou mais numa escala de 10 entre os critérios de exclusão, o que é incoerente com um ensaio sobre a dor e limita a interpretação [23]. Com 6 participantes, sem análise estatística e com dor média aos 90 dias numericamente inferior no período de placebo, o ensaio não fornece evidência de benefício do resveratrol [23]. Os dois estudos não são comparáveis entre si, e nenhum ensaio aleatorizado avaliou intervenções ortopédicas, analgésicas ou de reabilitação na PSACH ou na MED. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou outros ensaios ativos, o que não exclui programas não registados [23].

7.15. Investigação pré-clínica e novidades dos últimos 12 meses

Nos últimos 12 meses foram publicados a confirmação de FGFR1 como gene de MED [16], a curadoria ClinGen das relações de COMP e SLC26A2 [35], a revisão de 830 casos com correlações genótipo-fenótipo de COMP [21], o modelo celular de MATN3 [48] e as séries de artroplastia de 2025 e 2026 [91, 92]. Não houve, no mesmo período, autorização regulamentar, parecer de agência ou resultado de ensaio humano para a PSACH ou para a MED, nas fontes consultadas [23, 93, 94].

7.16. Agentes e circunstâncias a evitar

Na PSACH, evitar a flexão e a extensão extremas do pescoço nos doentes com hipoplasia da odontoide [4]. Na MED dominante, evitar a obesidade e o exercício com esforço repetitivo sobre as articulações afetadas [8]; na MED relacionada com SLC26A2, os desportos com sobrecarga articular [13]. A somatropina não deve ser usada para aumentar a estatura na PSACH [70]. O resveratrol e o CurQ+ têm efeito antiagregante ligeiro e, segundo os autores do relato de 2025, não devem ser combinados com AINE; não são regulados como medicamentos e o seu conteúdo é variável [68]. O ensaio NCT03866200 excluiu o uso concomitante de anticoagulantes e de substratos do CYP3A4, como a lovastatina, o cetoconazol, o fentanilo, a oxicodona, a ciclosporina, o tacrolimo e a varfarina [23]. A artrodese C1–C2 profilática sem compressão nem mielopatia não está indicada [77].

7.17. Gravidez e lactação

Nas mulheres com PSACH, a cesariana é frequentemente necessária pela bacia pequena, e a decisão deve ser tomada caso a caso [4]. Na MED relacionada com SLC26A2, a dor articular crónica pode aumentar durante a gravidez pelo aumento de peso, o que justifica controlo adequado da dor e intensificação da fisioterapia; a utilização de fármacos na gravidez pode ser orientada por serviços de informação teratológica como o MotherToBaby [13]. A diretriz do SDMC sobre avaliação pré-natal e parto em displasias esqueléticas abrange grávidas com displasia e fetos afetados, mas o seu conteúdo específico não foi consultado [80]. As considerações anestésicas e de via aérea da secção 7.12 aplicam-se à cesariana [88]. As fontes consultadas não abordam a lactação especificamente.

7.18. Psicossocial e transição para a idade adulta

As questões psicossociais ligadas à baixa estatura, como a estigmatização e a discriminação, devem ser abordadas com sensibilização e encaminhamento para associações como a Little People of America [4]. Na MED, o apoio psicossocial abrange a baixa estatura, a dor crónica, a incapacidade e o emprego, e a orientação profissional deve privilegiar ocupações sem longos períodos de pé ou a caminhar [7, 8, 13]. O aconselhamento genético deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco, antes de uma gravidez [4, 8]. A transição para os cuidados de adulto coincide com o início da osteoartrose e das artroplastias, e a consulta multidisciplinar de displasias esqueléticas antes da cirurgia articular reduziu a gravidade das complicações [2, 92].

7.19. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Pseudoacondroplasia e MED dominante: proporção de casos de novo

A PSACH e a MED por COMP, colagénio IX, MATN3 e FGFR1 transmitem-se de forma autossómica dominante [4, 8, 16]. A proporção de casos por variante de novo na PSACH é apresentada de forma divergente: o atlas de Spranger refere cerca de 70% de casos de novo, enquanto o GeneReviews considera que a proporção não foi determinada com precisão e que pelo menos 22% dos casos com confirmação molecular numa série do Reino Unido tinham variante de novo [2, 4, 79]. Os dois números medem coisas diferentes: o primeiro é uma estimativa clínica global, o segundo um limite inferior numa série de diagnóstico molecular. Na MED dominante, muitos doentes têm um progenitor afetado, e a proporção de casos de novo é desconhecida; uma história familiar aparentemente negativa pode resultar da falta de reconhecimento da doença num progenitor ou da penetrância reduzida [8].

8.2. Avaliação dos pais num caso isolado

Num caso isolado, os pais devem ser avaliados por exame físico, radiografias e, quando a variante do probando é conhecida, por teste molecular, que pode detetar mosaicismo somático; na MED, procuram-se sinais de MED ou de osteoartrose precoce [4, 8]. Se a variante não for detetada em nenhum progenitor, com parentalidade confirmada, trata-se de uma variante de novo ou de mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo, porque o ADN leucocitário pode não detetar todos os mosaicismos [4]. O mosaicismo germinativo de COMP foi descrito repetidamente e explica famílias com vários filhos afetados de pais não afetados; a sua frequência é desconhecida [2, 4]. Um progenitor com mosaicismo somático e germinativo pode ser ligeira ou minimamente afetado, e foi descrita uma mãe clinicamente não afetada com mosaicismo somático de 5% para a variante COMP da filha com PSACH [4, 21].

8.3. Riscos de recorrência

As duas estimativas de recorrência para pais não afetados (4% e 1%) não se contradizem: a primeira aplica-se a pais clinicamente não afetados sem teste molecular, na PSACH, e a segunda a pais em que a variante não foi detetada no sangue, na MED, com base num estudo genérico de mosaicismo gonadal [3, 8]. Nas uniões entre pessoas de baixa estatura existe o risco de dupla heterozigotia para duas displasias dominantes, como a descrita para acondroplasia e PSACH [3, 4].

8.4. MED relacionada com SLC26A2: portadores e consequências para o casal

Os pais de um doente são presumidos heterozigóticos, e o teste parental é recomendado [13]. Se só um progenitor for portador, com parentalidade confirmada, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou um evento pós-zigótico num progenitor mosaico; uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental [13]. Os heterozigóticos são assintomáticos, de estatura normal, e não há evidência de risco aumentado de doença articular degenerativa [13]. A frequência de portadores de variantes de SLC26A2 é relativamente alta, e a combinação de p.(Arg279Trp) com uma variante mais grave resulta em displasia diastrófica, o que é relevante quando o parceiro de um doente ou de um portador é também portador [12]. O teste de portador exige a identificação prévia das variantes familiares, e deve considerar-se o teste dos parceiros dos portadores conhecidos; a variante fundadora c.-26+2T>C é relevante nas pessoas de ascendência finlandesa [13]. O reconhecimento de uma MED como recessiva, em vez de dominante, reduz consideravelmente a probabilidade de descendência afetada do próprio doente [28].

8.5. Teste em cascata e teste de menores

A radiografia permite identificar familiares afetados antes dos sintomas, porque a ossificação epifisária anómala precede a dor [17]. O teste molecular de menores assintomáticos é controverso na MED dominante: o GeneReviews considera que pode ser apropriado se influenciar os cuidados, com o argumento de que a intervenção ortopédica precoce e a limitação do exercício inadequado podem atenuar a doença articular [8]. Na MED relacionada com SLC26A2, pelo contrário, o teste preditivo dos irmãos em risco não é considerado indicado, por não haver medidas preventivas ou terapêuticas [13]. A diferença reflete a gravidade e a evolução distintas das duas formas, e a decisão deve ser individualizada com a família.

8.6. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e planeamento

O momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [4, 13]. Após a identificação da variante familiar, são possíveis o teste pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação, e existem diferenças de perspetiva sobre o recurso ao teste pré-natal que devem ser respeitadas [4, 8, 13]. Nos doentes sem diagnóstico molecular, o armazenamento de ADN preserva a possibilidade de teste futuro dos familiares [8]. Numa série de diagnóstico molecular do Reino Unido, o resultado do teste de COMP foi usado de imediato em decisões reprodutivas [79].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As três estimativas de prevalência da MED não são concordantes e não devem ser somadas nem convertidas umas nas outras: a primeira refere-se apenas à MED dominante e a nascimentos, a segunda é uma impressão clínica de um centro, e a terceira é uma estimativa de peritos para a Europa [8, 13, 18]. As classes «< 1/1 000 000» das entradas do Orphanet por subtipo refletem o número de casos publicados [50].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A distribuição por gene varia com a origem. Nas séries europeias da ESDN, COMP predomina (66%), seguido de MATN3 (24%) [8]. Na Coreia, MATN3 explica 55% dos casos com variante identificada e COMP 41% [62], e numa série japonesa de 19 indivíduos MATN3 explicava 47% e COMP 37% [8]. A predominância asiática de MATN3 é atribuída à variante fundadora p.(Arg121Trp), também comum na Europa [8]. Numa série turca de 25 doentes, COMP explicava 52% e SLC26A2 20% [63]. A MED relacionada com SLC26A2 representa cerca de 25% das MED na América do Norte e na Europa e provavelmente menos nas populações asiáticas [12].

Na Finlândia, a variante c.-26+2T>C de SLC26A2 é fundadora e a frequência de portadores é elevada [13, 56]; a variante p.(Arg279Trp) é a mais comum fora da Finlândia, com 45% dos alelos [13]. O alelo Trp3 de COL9A3 é portado por 4,7% dos controlos finlandeses [45]. Na Islândia, a variante MATN3 p.(Thr303Met) foi associada a suscetibilidade à osteoartrose da mão [50]. Na África do Sul, foram descritas a displasia familiar da anca de Beukes, numa grande família, e uma família com MED de tipo Ribbing por COMP [7]. A única família com PSACH por COMP bialélica era paquistanesa e consanguínea [64]. Nos EUA, a história natural da PSACH foi descrita num inquérito a 79 indivíduos e numa coorte ortopédica de 141 doentes [19, 69].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos nem séries clínicas de Portugal ou do Brasil para a PSACH ou para as MED. Existem associações de doentes nos dois países (secção 9.5).

9.4. Populações especiais

Nas crianças, as alterações vertebrais são transitórias e as radiografias pré-pubertárias são as mais informativas para o diagnóstico, enquanto o risco cervical justifica a avaliação em flexão-extensão logo que a criança colabore [4, 77]. Nos adultos, a MED pode passar por osteoartrose familiar, e o diagnóstico depende muitas vezes das radiografias dos filhos [45]. Nas grávidas com PSACH, a bacia pequena torna frequente a cesariana [4]. Nos doentes submetidos a anestesia, a avaliação da coluna cervical e da via aérea precede qualquer procedimento [76, 88]. As séries de casos publicados, como a revisão de 830 casos, provêm de artigos em inglês e chinês e estão enviesadas para fenótipos graves [21].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases) [4, 24]. O registo internacional de displasias esqueléticas da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA International Skeletal Dysplasia Registry) consta dos recursos dos três GeneReviews [4, 8, 13]. As associações de doentes incluem a Little People of America, nos EUA [99], a Restricted Growth Association e a Little People UK, no Reino Unido [4, 100], a Human Growth Foundation e a MAGIC Foundation [13], a ANDO Portugal — Associação Nacional de Displasias Ósseas [101] e o Instituto Nacional de Nanismo, no Brasil [102]. As curadorias do grupo de doenças esqueléticas do ClinGen estão publicadas na página do grupo [35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso A — pseudoacondroplasia numa criança de 5 anos

Hecht, Barreda-Bonis e Posey publicaram em 2025 o caso de um rapaz referenciado aos 5 anos por suspeita de displasia esquelética com encurtamento rizomélico; os scores Z foram calculados com as referências antropométricas da Comunidade de Madrid [68]. A gestação, obtida por fertilização in vitro (FIV), terminou em parto vaginal às 42 semanas, com peso ao nascer de 4082 g (+1,07 DP) e comprimento de 53 cm (+0,84 DP); os pais eram não consanguíneos e de estatura média [68]. A falha de crescimento foi notada a partir dos 2 anos, com claudicação à direita, e aos 3,5 anos havia alteração generalizada da marcha e genu valgum direito [68]. Aos 5 anos, pesava 16,5 kg (−0,96 DP), media 99,7 cm (−2,53 DP), tinha perímetro cefálico de 54 cm (+1,99 DP) e razão envergadura/altura de 0,88 [68].

As radiografias mostraram epífises pequenas e irregulares do fémur proximal e distal e da tíbia proximal, alargamento metafisário de margens irregulares, genu valgum, cartilagem trirradiada alargada, epífises femorais capitais pequenas, acetábulo mal formado e corpos vertebrais irregulares com bico anterior, compatíveis com PSACH [68]. A Figura 1 do artigo reúne a radiografia do joelho com epífise pequena e irregular, metáfise alargada e genu valgum (painel A), a das ancas com acetábulo e epífises femorais capitais subdesenvolvidos (painel B) e a da coluna com platispondilia e bico anterior (painel C) [68]. O teste genético identificou uma variante heterozigótica no exão 10 de COMP, p.Gly345Arg, previamente descrita na compilação de 2014, publicada sem notação c. nem transcrito e sem registo encontrado no ClinVar [34, 68]. Este exão codifica repetições T3, e os autores citam as variantes vizinhas p.Cys348Arg, associada a PSACH, e p.Asp342Tyr, associada a MED grave [68].

O genu valgum foi corrigido cirurgicamente aos 5,5 anos. Três meses depois, os pais iniciaram, sob supervisão médica, resveratrol líquido de venda livre (cerca de 5 mL com 125 mg de trans-resveratrol) e CurQ+ (0,66 g/dia, em cápsulas de 0,33 g de uma mistura de membrana de casca de ovo e curcumina hidrossolúvel), misturados no leite ao pequeno-almoço durante 9 meses, o que correspondia a 7,6 mg/kg/dia de resveratrol e 40 mg/kg/dia de CurQ+ para 16,6 kg; não foram referidos efeitos adversos [68]. Antes, a criança não conseguia percorrer a pé os 600 m até à escola e era carregada; depois, caminhava sem queixas, saltava e corria mais, com menos queixas de dor nos joelhos, que persistiam, e mais queixas nas plantas dos pés; a dor não foi medida por escala [68]. A velocidade de crescimento foi de 5 cm por ano, com altura estável a −2,7 DP, correspondendo aos 5 anos ao percentil 50 de uma criança de 2,5 anos [68].

Os autores reconhecem que a cirurgia de alinhamento três meses antes é um fator de confusão major, que se trata de um único doente e que os suplementos têm efeito antiagregante e não devem ser combinados com AINE [68]. A suplementação com resveratrol e CurQ+ não faz parte de nenhuma diretriz, não tem dose validada e é uso fora de qualquer indicação; o único ensaio de resveratrol na PSACH foi terminado sem evidência de benefício [23, 77]. O caso ilustra a cronologia típica da PSACH (comprimento normal ao nascer, falha de crescimento a partir dos 2 anos, deformidade dos membros inferiores e alterações vertebrais e epimetafisárias) e não uma conduta a seguir. A estatura de −2,5 a −2,7 DP aos 5 anos é menos baixa do que a mediana de −5,5 da revisão de casos publicados, o que reflete a idade precoce e a variabilidade do espetro [21, 68].

10.2. Caso B — MED relacionada com COMP revelada por osteocondrite dissecante múltipla

Mazzotti e colaboradores descreveram em 2024 um homem de 24 anos com dor no tornozelo esquerdo em carga, altura de 162 cm (abaixo do percentil 3), peso de 68 kg, miopia e audição normal; a RM mostrou uma OCD de 16 × 10 × 8 mm na vertente medial do astrágalo esquerdo, com pontuação da American Orthopaedic Foot and Ankle Society (AOFAS) de 67/100 e escala visual analógica (EVA) da dor de 7/10 [40]. Nos antecedentes havia convulsões após traumatismo craniano aos 18 meses e aos 6 anos, com RM cerebral normal, uma alteração ligeira da epífise femoral proximal numa radiografia aos 4 anos e pé plano na infância [40]. Aos 20 anos surgiu uma OCD do texto umeral direito e depois OCD bilateral dos tornozelos; aos 21 anos fez artroscopia do tornozelo direito e aos 22 descompressão nuclear da anca direita, com benefício temporário; uma RM de corpo inteiro revelou ainda OCD assintomáticas do fémur distal direito e do primeiro metatársico esquerdo [40].

O pai, de 67 anos e 160 cm, tinha tido dor e fraqueza muscular desde os 3 anos, mãos curtas, varo ligeiro e artroplastias bilaterais das ancas aos 47 e 48 anos; o avô, de 150 cm, e uma tia paterna tinham dor multiarticular e artroplastias no início da idade adulta [40]. Um painel de 442 genes de displasias esqueléticas, que incluía COMP, COL9A1–3, MATN3 e ACAN, confirmado por Sanger, identificou a variante heterozigótica COMP NM_000095.2:c.1586C>A p.(Thr529Asn), no exão 14, ausente das bases populacionais e presente no pai [40]. O VariantValidator normaliza-a para NM_000095.3:c.1586C>A NP_000086.2:p.(Thr529Asn), NC_000019.10:g.18785755G>T, no transcrito MANE, com a mesma numeração c. da versão NM_000095.2 do relato, e o ClinVar classifica-a como provavelmente patogénica por submissor único (VCV003065273) [37, 39].

O tornozelo esquerdo foi tratado por desbridamento artroscópico, perfuração retrógrada e implante de concentrado de aspirado medular num suporte de hialuronano, com carga total aos 2 meses e campos eletromagnéticos pulsados durante 2 meses; um atraso de cicatrização no seio do tarso resolveu com pensos [40]. Aos 6 meses, a marcha era assintomática, com AOFAS de 85 e EVA de 2 [40]. As figuras do artigo mostram a RM do tornozelo (Figura 1), as OCD do texto, do astrágalo direito, da anca, do joelho e do primeiro metatársico (Figura 2), a cronologia (Figura 3), o heredograma (Figura 4), a distribuição das variantes de COMP no ClinVar (Figura 5) e a estrutura prevista com o resíduo Thr529 (Figura 6) [40].

O caso ilustra a MED relacionada com COMP numa família com transmissão dominante em três gerações, variabilidade intrafamiliar (OCD múltipla no filho, artroplastias das ancas no pai) e uma variante numa região habitualmente associada a PSACH com fenótipo de MED [21, 40]. Os autores distinguem a OCD familiar por ACAN, com idade óssea avançada e espondiloartrose, da MED relacionada com COMP, com idade óssea atrasada e coluna normal, e recomendam avaliação neurológica no seguimento pelos sinais miopáticos descritos na MED por COMP e por colagénio IX [40]. As técnicas regenerativas usadas no tornozelo não foram avaliadas em séries de MED e não constituem tratamento padronizado.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na PSACH, a inteligência e a esperança de vida são normais, mas a dor crónica e a doença articular degenerativa progressiva dominam a idade adulta [2, 19]. A dor crónica foi referida por 83% de 77 inquiridos [67]. Cerca de metade dos doentes acaba por necessitar de artroplastia da anca segundo o GeneReviews, um terço a metade por volta dos 35 anos segundo o livro de Jones e menos de metade dos adultos no inquérito de 1996 [3, 4, 69]. A escoliose e a lordose podem persistir na idade adulta, sem tratamentos eficazes para a sua gravidade variável [4]. A instabilidade C1–C2 foi encontrada em 7 de 59 doentes (12%) com radiografia cervical na coorte de Weiner e aumenta com a idade na série coreana de 15 doentes, sem mielopatia durante o seguimento [19, 72]. Os casos familiares e os casos por variante nova não diferem em gravidade [69].

Na MED dominante, a esperança de vida é normal; a osteoartrose precoce das grandes articulações de carga leva com frequência a artroplastia na segunda ou terceira década, e sem tratamento os doentes podem ficar incapazes de estar de pé e caminhar por volta dos 50 anos [7, 8]. A MED por colagénio IX tem curso mais ligeiro nas ancas, e a MED relacionada com COMP associa-se ao fenótipo mais grave [13, 63]. Na MED relacionada com SLC26A2, a incapacidade funcional é ligeira ou ausente na infância e na adolescência, a progressão é ligeira nos adultos jovens e a cirurgia da anca e do joelho habitualmente não é necessária, embora tenham sido descritas artroplastias da anca na adolescência [13, 59]. Com tratamento, a osteotomia de Chiari manteve 80,7% das ancas sem artroplastia aos 24 anos, e a artroplastia total da anca na MED teve sobrevivência livre de revisão de 95,9% aos 16 anos numa série coreana [90, 91].

11.2. Vigilância

Os intervalos não definidos refletem a ausência de recomendação nas fontes: a diretriz da coluna remete a periodicidade da vigilância clínica e radiográfica da cifose e da escoliose para o clínico assistente, e os GeneReviews das MED não especificam intervalos [8, 13, 77].

12. Resumo e Considerações Finais

A pseudoacondroplasia e as displasias epifisárias múltiplas resultam de alterações de três componentes da matriz da cartilagem que interagem entre si, a COMP, o colagénio IX e a matrilina-3, e, na forma recessiva, de um transportador de sulfato, o SLC26A2 [8, 13]. A PSACH é causada exclusivamente por variantes de COMP, com comprimento normal ao nascer, baixa estatura desproporcionada de membros curtos que se torna evidente entre o primeiro e o quarto ano, crânio e face normais, laxidez articular e alterações vertebrais transitórias da infância [4, 19]. A MED dominante tem estatura normal ou ligeiramente baixa, coluna normal ou pouco alterada e epífises pequenas e irregulares, e a MED relacionada com SLC26A2 associa achados congénitos, como o pé boto, à patela em dupla camada e à estatura normal antes da puberdade [8, 13]. A PSACH e a MED relacionada com COMP formam um contínuo sem ponto de corte, com correlações de grupo entre o domínio afetado e o fenótipo: as variantes da quarta e da quinta repetições T3 associam-se a MED, as da sexta à oitava e as deleções em grelha, incluindo p.(Asp473del), a PSACH [21, 35].

O diagnóstico assenta no inventário radiológico, idealmente antes da puberdade e interpretado por um perito, e no painel de genes; a revisão especializada prévia aumenta o rendimento molecular de 36% para 81%, mas cerca de 20% das MED dominantes ficam sem variante identificada [8, 22]. O bico vertebral obriga a excluir as mucopolissacaridoses, e a distinção entre a MED dominante e a recessiva muda o risco de recorrência [28, 77]. A interpretação molecular exige atenção às numerações históricas (D469del, as numerações de MATN3 desfasadas em cinco resíduos, os aliases de SLC26A2) e à zigosidade nos genes do colagénio IX, que separa a MED da síndrome de Stickler recessiva, e as variantes MATN3 p.(Thr303Met) e COL9A3 p.(Arg103Trp) são benignas [37, 45, 47, 55].

Não existe tratamento farmacológico específico: a somatropina é ineficaz na PSACH, a vosoritida está autorizada apenas na acondroplasia e o único ensaio de resveratrol foi terminado com 6 participantes, sem evidência de benefício; as abordagens dirigidas ao stress do RE, à inflamação e à autofagia permanecem pré-clínicas [23, 36, 70, 93, 94]. O tratamento combina analgesia, fisioterapia, controlo do peso, atividade sem carga, crescimento guiado e osteotomias na criança e artroplastia no adulto, com resultados descritos apenas em séries retrospetivas [8, 89–91]. Na PSACH, a avaliação da coluna cervical em flexão-extensão a partir dos 2–3 anos, a vigilância dos sinais de mielopatia e a preparação anestésica são as medidas de segurança, e a artrodese C1–C2 não deve ser profilática [4, 77]. O aconselhamento distingue a herança dominante, com mosaicismo germinativo e estimativas de recorrência de 1–4% para pais não afetados, da herança recessiva por SLC26A2, em que a combinação de p.(Arg279Trp) com um alelo grave origina displasia diastrófica [3, 8, 12].

13. Referências Bibliográficas

1. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132. PMID: 36779427. PMC10081954.
2. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 23–26 (2.1 Pseudoachondroplasia).
3. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 494–497 (Pseudoachondroplasia).
4. Briggs MD, Wright MJ. COMP-Related Pseudoachondroplasia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Initial posting 2004 Aug 20; last update 2023 Nov 30. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1487/ PMID: 20301660.
5. Orphanet. Pseudoachondroplasia. ORPHA:750. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/750
6. Orphanet. Multiple epiphyseal dysplasia and pseudoachondroplasia. ORPHA:93429. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93429
7. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 27–32 (2.2 Multiple Epiphyseal Dysplasias, Autosomal Dominant).
8. Briggs MD, Wright MJ, Mortier GR. Multiple Epiphyseal Dysplasia, Autosomal Dominant. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Initial posting 2003 Jan 8; last update 2024 Jul 4. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1123/ PMID: 20301302.
9. Orphanet. Multiple epiphyseal dysplasia type 1. ORPHA:93308. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93308
10. Orphanet. Multiple epiphyseal dysplasia due to collagen 9 anomaly. ORPHA:166002. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/166002
11. Orphanet. Multiple epiphyseal dysplasia type 5. ORPHA:93311. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93311
12. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 256–259 (8.4 Multiple Epiphyseal Dysplasia, Recessive Type).
13. Unger S, Superti-Furga A. SLC26A2-Related Multiple Epiphyseal Dysplasia. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Initial posting 2002 Aug 29; last update 2023 Jan 19. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1306/ PMID: 20301483.
14. Orphanet. Multiple epiphyseal dysplasia type 4. ORPHA:93307. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93307
15. Daşar T, Ürel Demir G, İmren G, Utine GE, Yilmaz G, Şimşek Kiper PÖ. From Desbuquois Dysplasia to Multiple Epiphyseal Dysplasia: The Clinical Impact of a CANT1 Variant Across Five Unrelated Families. Am J Med Genet A. 2025;197(4):e63950. doi:10.1002/ajmg.a.63950. PMID: 39618316.
16. Aubert Mucca M, Mendoza-Londono R, Cormier-Daire V, Edouard T, Dupuis L, Howard AW, et al. Confirmation of frameshift variants in the last exon of FGFR1 as a cause of multiple epiphyseal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2026;34(10):1449-1453. doi:10.1038/s41431-026-02176-w. PMID: 42414553. PMC13634043.
17. GeneGuidance. COMP — gene record (curadoria clínica; versão de 2026-09-26).
18. Orphanet. Multiple epiphyseal dysplasia. ORPHA:251. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/251
19. Weiner DS, Guirguis J, Makowski M, Testa S, Shauver L, Morgan D. Orthopaedic manifestations of pseudoachondroplasia. J Child Orthop. 2019;13(4):409-416. doi:10.1302/1863-2548.13.190066. PMID: 31489048. PMC6701439.
20. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 524–525 (Multiple Epiphyseal Dysplasia).
21. Ni X, Wei L, Xia W, Wu D. Genotype-phenotype correlations in PSACH/EDM1 patients with COMP gene variants: a comprehensive review of 830 cases. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1740770. doi:10.3389/fendo.2026.1740770. PMID: 41798190. PMC12960193.
22. Zankl A, Jackson GC, Crettol LM, Taylor J, Elles R, Mortier GR, et al. Preselection of cases through expert clinical and radiological review significantly increases mutation detection rate in multiple epiphyseal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2007;15(2):150-4. doi:10.1038/sj.ejhg.5201744. PMID: 17133256. PMC2670452.
23. University of Texas Health Science Center, Houston. Resveratrol Trial for Relief of Pain in Pseudoachondroplasia (NCT03866200). ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; 2019 [atualizado; resultados publicados no registo; consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03866200
24. ERN BOND – European Reference Network on Rare Bone Diseases [Internet]. [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://ernbond.eu
25. FAIRBANK T. Dysplasia epiphysialis multiplex. Br J Surg. 1947;34(135):225-32. doi:10.1002/bjs.18003413502. PMID: 20289109.
26. Paassilta P, Lohiniva J, Annunen S, Bonaventure J, Le Merrer M, Pai L, et al. COL9A3: A third locus for multiple epiphyseal dysplasia. Am J Hum Genet. 1999;64(4):1036-44. doi:10.1086/302328. PMID: 10090888. PMC1377827.
27. MAROTEAUX P, LAMY M. [Pseudo-achondroplastic forms of spondylo-epiphyseal dysplasias]. Presse Med (1893). 1959;67(10):383-6. PMID: 13633894.
28. Superti-Furga A, Neumann L, Riebel T, Eich G, Steinmann B, Spranger J, et al. Recessively inherited multiple epiphyseal dysplasia with normal stature, club foot, and double layered patella caused by a DTDST mutation. J Med Genet. 1999;36(8):621-4. PMID: 10465113. PMC1762965.
29. Hecht JT, Nelson LD, Crowder E, Wang Y, Elder FF, Harrison WR, et al. Mutations in exon 17B of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) cause pseudoachondroplasia. Nat Genet. 1995;10(3):325-9. doi:10.1038/ng0795-325. PMID: 7670471.
30. Briggs MD, Hoffman SM, King LM, Olsen AS, Mohrenweiser H, Leroy JG, et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia due to mutations in the cartilage oligomeric matrix protein gene. Nat Genet. 1995;10(3):330-6. doi:10.1038/ng0795-330. PMID: 7670472.
31. Muragaki Y, Mariman EC, van Beersum SE, Perälä M, van Mourik JB, Warman ML, et al. A mutation in the gene encoding the alpha 2 chain of the fibril-associated collagen IX, COL9A2, causes multiple epiphyseal dysplasia (EDM2). Nat Genet. 1996;12(1):103-5. doi:10.1038/ng0196-103. PMID: 8528240.
32. Chapman KL, Mortier GR, Chapman K, Loughlin J, Grant ME, Briggs MD. Mutations in the region encoding the von Willebrand factor A domain of matrilin-3 are associated with multiple epiphyseal dysplasia. Nat Genet. 2001;28(4):393-6. doi:10.1038/ng573. PMID: 11479597.
33. Czarny-Ratajczak M, Lohiniva J, Rogala P, Kozlowski K, Perälä M, Carter L, et al. A mutation in COL9A1 causes multiple epiphyseal dysplasia: further evidence for locus heterogeneity. Am J Hum Genet. 2001;69(5):969-80. doi:10.1086/324023. PMID: 11565064. PMC1274373.
34. Briggs MD, Brock J, Ramsden SC, Bell PA. Genotype to phenotype correlations in cartilage oligomeric matrix protein associated chondrodysplasias. Eur J Hum Genet. 2014;22(11):1278-82. doi:10.1038/ejhg.2014.30. PMID: 24595329. PMC4051597.
35. Webb RF, McCurry H, Girod A, Hughes M, Wilcox E, Patel M, et al. Evidence-based classification of genes implicated in skeletal disorders using the ClinGen curation framework. J Bone Miner Res. 2026;41(7):717-728. doi:10.1093/jbmr/zjaf183. PMID: 41313243. PMC13192282.
36. Hecht JT, Veerisetty AC, Hossain MG, Patra D, Carrer M, Chiu F, et al. Loss of CHOP Prevents Joint Degeneration and Pain in a Mouse Model of Pseudoachondroplasia. Int J Mol Sci. 2024;26(1). doi:10.3390/ijms26010016. PMID: 39795874. PMC11720453.
37. VariantValidator [Internet]. Manchester: University of Manchester; 2026 [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://rest.variantvalidator.org/
38. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000040988, NM_000095.3(COMP):c.1405GAC[4] (p.Asp473del) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/40988/
39. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV003065273, NM_000095.3(COMP):c.1586C>A (p.Thr529Asn) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/3065273/
40. Mazzotti A, Artioli E, Brizola E, Moroni A, Tremosini M, Di Cecco A, et al. Multiple Osteochondritis Dissecans as Main Manifestation of Multiple Epiphyseal Dysplasia Caused by a Novel Cartilage Oligomeric Matrix Protein Pathogenic Variant: A Clinical Report. Genes (Basel). 2024;15(11). doi:10.3390/genes15111490. PMID: 39596690. PMC11593528.
41. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000009198, NM_000095.3(COMP):c.2152C>T (p.Arg718Trp) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/9198/
42. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000988351, NM_000095.3(COMP):c.1153G>A (p.Asp385Asn) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/988351/
43. GeneGuidance. COL9A2 — gene record (curadoria clínica; versão de 2026-09-26).
44. GeneGuidance. COL9A1 — gene record (curadoria clínica; versão de 2026-09-26).
45. GeneGuidance. COL9A3 — gene record (curadoria clínica; versão de 2026-09-26).
46. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; pesquisa COL9A2[gene] AND pathogenic[clinsig] AND epiphyseal (VCV005006550, VCV004813074, VCV004536678, VCV004292083, VCV004291835) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=COL9A2%5Bgene%5D
47. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000017139, NM_001853.4(COL9A3):c.307C>T (p.Arg103Trp) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/17139/
48. Woods S, Bates N, Cain S, Humphreys EA, Mancini FE, Aguero Burgos B, et al. Human pluripotent stem cell model of multiple epiphyseal dysplasia with MATN3 mutation identifies altered matrix organisation and upregulation of the cholesterol biosynthesis pathway. Osteoarthritis Cartilage. 2026;34(6):856-868. doi:10.1016/j.joca.2026.01.633. PMID: 41651153.
49. Pettersson M, Vaz R, Hammarsjö A, Eisfeldt J, Carvalho CMB, Hofmeister W, et al. Alu-Alu mediated intragenic duplications in IFT81 and MATN3 are associated with skeletal dysplasias. Hum Mutat. 2018;39(10):1456-1467. doi:10.1002/humu.23605. PMID: 30080953.
50. GeneGuidance. MATN3 — gene record (curadoria clínica; versão de 2026-09-26).
51. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000007541, NM_002381.5(MATN3):c.361C>T (p.Arg121Trp) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/7541/
52. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000007540, NM_002381.5(MATN3):c.581T>A (p.Val194Asp) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/7540/
53. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000007544, NM_002381.5(MATN3):c.910T>A (p.Cys304Ser) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/7544/
54. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000065664, NM_002381.5(MATN3):c.359C>T (p.Thr120Met) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/65664/
55. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000007542, NM_002381.5(MATN3):c.908C>T (p.Thr303Met) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/7542/
56. GeneGuidance. SLC26A2 — gene record (curadoria clínica; versão de 2026-09-26).
57. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000004089, NM_000112.4(SLC26A2):c.835C>T (p.Arg279Trp) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/4089/
58. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000004097, NM_000112.4(SLC26A2):c.-26+2T>C [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/4097/
59. Mäkitie O, Savarirayan R, Bonafé L, Robertson S, Susic M, Superti-Furga A, et al. Autosomal recessive multiple epiphyseal dysplasia with homozygosity for C653S in the DTDST gene: double-layer patella as a reliable sign. Am J Med Genet A. 2003;122A(3):187-92. doi:10.1002/ajmg.a.20282. PMID: 12966518.
60. National Center for Biotechnology Information. ClinVar; VCV000004099, NM_000112.4(SLC26A2):c.1535C>A (p.Thr512Lys) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/4099/
61. Jackson GC, Mittaz-Crettol L, Taylor JA, Mortier GR, Spranger J, Zabel B, et al. Pseudoachondroplasia and multiple epiphyseal dysplasia: a 7-year comprehensive analysis of the known disease genes identify novel and recurrent mutations and provides an accurate assessment of their relative contribution. Hum Mutat. 2012;33(1):144-57. doi:10.1002/humu.21611. PMID: 21922596. PMC3272220.
62. Kim OH, Park H, Seong MW, Cho TJ, Nishimura G, Superti-Furga A, et al. Revisit of multiple epiphyseal dysplasia: ethnic difference in genotypes and comparison of radiographic features linked to the COMP and MATN3 genes. Am J Med Genet A. 2011;155A(11):2669-80. doi:10.1002/ajmg.a.34246. PMID: 21965141.
63. Daşar T, İmren G, Yıldız AE, Demir GÜ, Utine GE, Yılmaz G, et al. Recognizing multiple epiphyseal dysplasia in children presenting with joint pain: a commonly overlooked skeletal dysplasia. Eur J Pediatr. 2025;184(6):350. doi:10.1007/s00431-025-06176-8. PMID: 40392407. PMC12092524.
64. Tariq M, Khan TN, Lundin L, Jameel M, Lönnerholm T, Baig SM, et al. Homozygosity for a missense variant in COMP gene associated with severe pseudoachondroplasia. Clin Genet. 2018;93(1):182-186. doi:10.1111/cge.13091. PMID: 28685811.
65. Li C, Wang N, Schäffer AA, Liu X, Zhao Z, Elliott G, et al. Mutations in COMP cause familial carpal tunnel syndrome. Nat Commun. 2020;11(1):3642. doi:10.1038/s41467-020-17378-z. PMID: 32686688. PMC7371736.
66. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 250–255 (8.3 Diastrophic Dysplasia).
67. Gamble C, Nguyen J, Hashmi SS, Hecht JT. Pseudoachondroplasia and painful sequelae. Am J Med Genet A. 2015;167A(11):2618-22. doi:10.1002/ajmg.a.37253. PMID: 26177939.
68. Hecht JT, Barreda-Bonis AC, Posey KL. CurQ+ With Resveratrol Diminish Joint Pain in a Child With Pseudoachondroplasia: A Case Report. Cureus. 2025;17(3):e81195. doi:10.7759/cureus.81195. PMID: 40291262. PMC12022154.
69. McKeand J, Rotta J, Hecht JT. Natural history study of pseudoachondroplasia. Am J Med Genet. 1996;63(2):406-10. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960517)63:2<406::AID-AJMG16>3.0.CO;2-O. PMID: 8725795.
70. Kanazawa H, Tanaka H, Inoue M, Yamanaka Y, Namba N, Seino Y. Efficacy of growth hormone therapy for patients with skeletal dysplasia. J Bone Miner Metab. 2003;21(5):307-10. doi:10.1007/s00774-003-0425-7. PMID: 12928832.
71. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 176–177 (Hypermobile joints).
72. Shetty GM, Song HR, Unnikrishnan R, Suh SW, Lee SH, Hur CY. Upper cervical spine instability in pseudoachondroplasia. J Pediatr Orthop. 2007;27(7):782-7. doi:10.1097/BPO.0b013e3181558c1d. PMID: 17878785.
73. Ballhausen D, Bonafé L, Terhal P, Unger SL, Bellus G, Classen M, et al. Recessive multiple epiphyseal dysplasia (rMED): phenotype delineation in eighteen homozygotes for DTDST mutation R279W. J Med Genet. 2003;40(1):65-71. doi:10.1136/jmg.40.1.65. PMID: 12525546. PMC1735262.
74. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 334–337 (Achondroplasia).
75. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 78–81 (Brachydactyly).
76. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 316–319 (Skeletal dysplasias).
77. White KK, Bober MB, Cho TJ, Goldberg MJ, Hoover-Fong J, Irving M, et al. Best practice guidelines for management of spinal disorders in skeletal dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):161. doi:10.1186/s13023-020-01415-7. PMID: 32580780. PMC7313125.
78. Savarirayan R, Tunkel DE, Sterni LM, Bober MB, Cho TJ, Goldberg MJ, et al. Best practice guidelines in managing the craniofacial aspects of skeletal dysplasia. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):31. doi:10.1186/s13023-021-01678-8. PMID: 33446226. PMC7809733.
79. Kennedy J, Jackson G, Ramsden S, Taylor J, Newman W, Wright MJ, et al. COMP mutation screening as an aid for the clinical diagnosis and counselling of patients with a suspected diagnosis of pseudoachondroplasia or multiple epiphyseal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2005;13(5):547-55. doi:10.1038/sj.ejhg.5201374. PMID: 15756302. PMC2673054.
80. Savarirayan R, Rossiter JP, Hoover-Fong JE, Irving M, Bompadre V, Goldberg MJ, et al. Best practice guidelines regarding prenatal evaluation and delivery of patients with skeletal dysplasia. Am J Obstet Gynecol. 2018;219(6):545-562. doi:10.1016/j.ajog.2018.07.017. PMID: 30048634.
81. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 784–787 (Short limbs).
82. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 443–446 (13.1 Acromesomelic Dysplasia, Maroteaux Type).
83. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 853–855 (Appendix: Skeletal dysplasia charts, Table A16).
84. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 205–208 (7.13 Spondyloepiphyseal Dysplasia Tarda, X-Linked).
85. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 209–213 (7.14 Aggrecan-Associated Skeletal Dysplasias).
86. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 214–217 (7.15 Wolcott-Rallison Syndrome).
87. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 90–91 (4.6 Spondyloepiphyseal Dysplasia, Stanescu Type).
88. White KK, Bompadre V, Goldberg MJ, Bober MB, Cho TJ, Hoover-Fong JE, et al. Best practices in peri-operative management of patients with skeletal dysplasias. Am J Med Genet A. 2017;173(10):2584-2595. doi:10.1002/ajmg.a.38357. PMID: 28763154.
89. James D, Ajrawat P, Howard A, Bouchard M. Hemiepiphysiodesis Corrects Lower Extremity Coronal Plane Deformity in Children with Skeletal Dysplasia Irrespective of Intra-Articular Malalignment. J Pediatr Soc North Am. 2024;8:100068. doi:10.1016/j.jposna.2024.100068. PMID: 40433003. PMC12088364.
90. Andrzejewski A, Péjin Z, Finidori G, Badina A, Glorion C, Wicart P. Can Chiari Osteotomy Favorably Influence Long-term Hip Degradation in Multiple Epiphyseal Dysplasia and Pseudoachondroplasia? J Pediatr Orthop. 2021;41(2):e135-e140. doi:10.1097/BPO.0000000000001708. PMID: 33165262.
91. Park CW, Jeong SJ, Cho K, Jang MC, Lim SJ, Park YS. Clinical outcomes of total hip arthroplasty in patients with multiple epiphyseal dysplasia: a single centre study of eighty eight hips at a mean of sixteen year follow-up. Int Orthop. 2025;49(10):2481-2488. doi:10.1007/s00264-025-06649-3. PMID: 40897794.
92. Derocher CE, Mulcrone JE, Fitzgerald G, Carter EM, Bostrom MPG, Figgie MP, et al. Arthroplasty in Individuals With Skeletal Dysplasias: Updated Surgical Outcomes and Complications Following Multidisciplinary Preoperative Screening. Arthroplast Today. 2026;41:102149. doi:10.1016/j.artd.2026.102149. PMID: 42830780. PMC13633928.
93. BioMarin Pharmaceutical Inc. VOXZOGO (vosoritide) for injection, for subcutaneous use. Prescribing information. NDA 214938. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; revisão de 2025-11-25 [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.application_number:NDA214938
94. European Medicines Agency. Voxzogo (vosoritide): EPAR — medicine overview [Internet]. Amsterdam: EMA; autorização 26/08/2021, atualizado 13/08/2026 [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/voxzogo
95. Posey KL, Coustry F, Veerisetty AC, Hossain M, Gattis D, Booten S, et al. Antisense Reduction of Mutant COMP Reduces Growth Plate Chondrocyte Pathology. Mol Ther. 2017;25(3):705-714. doi:10.1016/j.ymthe.2016.12.024. PMID: 28162960. PMC5363192.
96. Posey KL, Coustry F, Veerisetty AC, Hossain M, Gattis D, Booten S, et al. Antisense Reduction of Mutant COMP Reduces Growth Plate Chondrocyte Pathology. Mol Ther. 2026;34(6):3699. doi:10.1016/j.ymthe.2026.04.035. PMID: 42208536. PMC13239670.
97. Hecht JT, Veerisetty AC, Patra D, Hossain MG, Chiu F, Mobed C, et al. Early Resveratrol Treatment Mitigates Joint Degeneration and Dampens Pain in a Mouse Model of Pseudoachondroplasia (PSACH). Biomolecules. 2023;13(10). doi:10.3390/biom13101553. PMID: 37892235. PMC10605626.
98. Hecht JT, Veerisetty AC, Hossain MG, Chiu F, Posey KL. CurQ+, a Next-Generation Formulation of Curcumin, Ameliorates Growth Plate Chondrocyte Stress and Increases Limb Growth in a Mouse Model of Pseudoachondroplasia. Int J Mol Sci. 2023;24(4). doi:10.3390/ijms24043845. PMID: 36835255. PMC9959842.
99. Little People of America [Internet]. [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.lpaonline.org
100. Restricted Growth Association UK [Internet]. [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.restrictedgrowth.co.uk
101. ANDO Portugal – Associação Nacional de Displasias Ósseas [Internet]. [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.andoportugal.org
102. Instituto Nacional de Nanismo (INN) [Internet]. Brasil [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://www.somostodosgigantes.com.br