Pseudo-hipoparatiroidismo e Distúrbios da Sinalização PTH/PTHrP (iPPSD)

Pseudo-hipoparatiroidismo tipos 1A, 1B e 1C, pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo, heteroplasia óssea progressiva, osteoma cutis, osteodistrofia hereditária de Albright e acrodisostoses ligadas a PRKAR1A e PDE4D: doenças de resistência à paratormona e de sinalização deficiente do monofosfato cíclico de adenosina, com o locus imprintado GNAS no centro do espetro.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte identifica cada entidade deste artigo — as formas de pseudo-hipoparatiroidismo (PHP), a osteodistrofia hereditária de Albright (AHO) e as acrodisostoses — pela designação clássica e pela classificação de 2016 da rede europeia EuroPHP, que agrupa estas doenças sob a sigla iPPSD (inactivating PTH/PTHrP signalling disorders, distúrbios inativadores da sinalização da paratormona [PTH] e do péptido relacionado com a PTH [PTHrP]) [1]. Os números do catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) provêm do GeneReviews e do consenso internacional; os códigos Orphanet foram confirmados na Orphadata, porque o GeneGuidance associa o pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1B ao código do tipo 1A e a acrodisostose tipo 2 à síndrome de haploinsuficiência de PDE4D, erros que não se reproduzem aqui [2–6].

Siglas da tabela: Gsα, subunidade α da proteína G estimuladora; DMR, região diferencialmente metilada; UPD(20q)pat, dissomia uniparental paterna do braço longo do cromossoma 20; cAMP, monofosfato cíclico de adenosina; CID-10, Classificação Internacional de Doenças, 10.ª revisão. O grupo Orphanet «Pseudohypoparathyroidism» corresponde ao ORPHA:97593; as entradas ORPHA:457059, 457062 e 280651 estão obsoletas [4]. A displasia de Blomstrand e a displasia de Eiken (PTH1R, iPPSD1) e a hipertensão com braquidactilia (PDE3A, iPPSD6) pertencem à mesma classificação, mas tratam-se aqui só como diferencial [1, 9].

1. Introdução

1.1. Descrição original e primeiras décadas

Fuller Albright e colaboradores descreveram em 1942 doentes com hipocalcemia e hiperfosfatemia semelhantes às do hipoparatiroidismo, que não respondiam à administração de extratos de paratiroide com aumento da excreção urinária de fosfato; os doentes tinham também obesidade, baixa estatura, metacarpos e metatarsos curtos e défice neurocognitivo [16, 17]. A conclusão de que o defeito residia na resposta dos tecidos-alvo, e não na secreção da hormona, deu origem ao termo pseudo-hipoparatiroidismo (PHP) e ao conceito de resistência hormonal; o título do artigo original apresentava os casos como exemplo de «Seabright-Bantam syndrome» [17]. Cerca de uma década depois, em 1952, o mesmo grupo descreveu um doente com os traços físicos e cálcio, fósforo e resposta fosfatúrica normais, o pseudo-pseudo-hipoparatiroidismo (PPHP); o fenótipo físico comum às duas formas recebeu o nome de osteodistrofia hereditária de Albright (AHO) [3, 18].

O passo seguinte foi bioquímico. Aurbach e colegas mostraram que a PTH aumenta o monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) em membranas renais e ósseas e na urina, e Chase e colegas demonstraram em 1969 que a PTH exógena aumenta rapidamente o cAMP urinário em pessoas saudáveis e no hipoparatiroidismo cirúrgico, mas não no PHP, enquanto os doentes com PPHP têm resposta normal [16]. Em 1980, Farfel e Levine, em trabalhos independentes, mediram uma redução de cerca de 50% da atividade da subunidade α da proteína G estimuladora (Gsα) em membranas de eritrócitos de doentes com PHP e AHO, e uma redução semelhante no PPHP; Farfel descreveu também doentes com resistência à PTH sem AHO e com Gsα normal, o futuro PHP1B [16]. O PHP tipo 2 (PHP2) foi definido pelo aumento preservado do cAMP urinário com resposta fosfatúrica ausente após PTH [3, 16].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A clonagem do ADN complementar de Gsα permitiu identificar em 1990 as primeiras variantes do gene GNAS: Patten e colegas descreveram uma substituição A>G no codão de iniciação do exão 1 em dois doentes aparentados com AHO e bioatividade de Gsα reduzida, e Weinstein e colegas encontraram, em duas famílias, uma variante no local dador de splicing do intrão 10 e uma deleção de uma base no exão 10 [19, 20]. Davies e Hughes reviram em 1993 as famílias com AHO em duas ou mais gerações e notaram que a expressão completa (AHO com resistência hormonal) surgia quando a transmissão era materna e a expressão parcial (AHO isolada) quando era paterna, o que apontava para imprinting genómico [21]. A heteroplasia óssea progressiva (POH) foi individualizada por Kaplan e colegas em 1994 e ligada em 2002 a variantes inativadoras de GNAS herdadas exclusivamente do pai, em 13 de 18 probandos; numa família, a mesma variante causou POH ou AHO consoante a origem parental [22, 23].

O mecanismo do PHP1B foi esclarecido em 2003, quando Bastepe e colegas identificaram, em 12 famílias com a forma autossómica dominante e em 4 doentes aparentemente esporádicos, uma microdeleção heterozigótica de cerca de 3 kb que remove três exões do gene STX16, situado cerca de 220 kb a montante de GNAS, com perda de metilação restrita ao DMR A/B [24]. Em 2005 uma segunda deleção de 4,4 kb, sobreposta à primeira em 1286 pb, delimitou o elemento de controlo do imprinting [25]. A acrodisostose, descrita por Maroteaux e Malamut em 1968, recebeu a sua primeira base molecular em 2011, com uma variante recorrente de PRKAR1A em doentes com resistência multi-hormonal, e em 2012 a sequenciação do exoma identificou variantes de PDE4D [26–29]. Em 2015 variantes de ganho de função de PDE3A explicaram a hipertensão autossómica dominante com braquidactilia [9].

1.3. Nomenclatura: da classificação clássica à iPPSD

A classificação clássica distinguia PHP1A, PHP1B, PHP1C e PPHP pela presença de AHO, pela resistência hormonal e pela atividade de Gsα in vitro, e deixava de fora as fenocópias como a acrodisostose e a POH [3]. Com a caracterização molecular percebeu-se que os fenótipos se sobrepõem: alguns doentes com defeitos de metilação têm braquidactilia e resistência à TSH, e alguns PPHP desenvolvem resistência hormonal ligeira. O consenso de 2018 considera essa classificação «inadaptável e obsoleta» e recomenda que uma nova classificação integre o quadro fisiopatológico comum e a classificação genética molecular [3]. A rede EuroPHP propôs em 2016 o termo iPPSD, com numeração árabe por mecanismo: iPPSD1 (PTH1R), iPPSD2 (perda de função de Gsα), iPPSD3 (alteração de metilação de GNAS), iPPSD4 (PRKAR1A), iPPSD5 (PDE4D), iPPSD6 (PDE3A), iPPSDx (sem defeito identificado) e iPPSDn+1 para genes futuros [1]. A classificação foi aplicada a 544 doentes com caracterização molecular e mais de 98% dos probandos cumpriam os critérios propostos [30].

A nova nomenclatura tem críticos. Jüppner observou que centrar a designação na sinalização PTH/PTHrP ignora a resistência a outros agonistas e o alelo parental atingido, e propôs uma classificação focada no défice de sinalização do cAMP; reconheceu, porém, as limitações da nomenclatura antiga e o valor de critérios simples [16]. A própria proposta iPPSD admite que não codifica a origem parental, que continua indispensável no aconselhamento [1]. O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês de 2022 adotou a nomenclatura iPPSD como designação única, considera que o termo «pseudo-hipoparatiroidismo» deve ser evitado, por não abranger todos os doentes nem prever o diagnóstico molecular, e concentra-se nas iPPSD2 a iPPSD5, referindo as iPPSD1 e iPPSD6 apenas de forma marginal [13]. Em 2020 o consenso foi mais longe do que em 2018 quanto ao PHP1C: os doentes assim designados têm variantes inativadoras maternas de Gsα e devem ser referidos como PHP1A [15]. O artigo usa a nomenclatura dupla, porque a clássica continua nas bases de dados, nos rótulos e nos códigos de classificação. A nosologia mais recente das displasias esqueléticas criou ainda a categoria «doenças esqueléticas da cascata de sinalização da PTH», que inclui PTH, PTHLH, PTH1R e os defeitos de Gsα e efetores [31].

1.4. Definição das entidades do âmbito

O PHP1A define-se por resistência à PTH, habitualmente com resistência à TSH e a outras hormonas que atuam por recetores acoplados a Gsα (hormona libertadora da hormona de crescimento [GHRH], gonadotrofinas, calcitonina), associada a AHO e a uma variante inativadora de GNAS no alelo materno [3]. O PHP1C tinha todos os traços do PHP1A com atividade de Gsα normal em ensaios de complementação que não avaliam a ativação pelo recetor; trata-se de uma variante do PHP1A, como já admitia o GeneReviews de 2017 [2, 15]. O PHP1B foi definido como resistência isolada à PTH, sem AHO e com Gsα normal; reconhecem-se hoje resistência à TSH, crescimento intrauterino aumentado, ganho ponderal precoce e braquidactilia num subgrupo, e o defeito comum é a perda de metilação do DMR A/B de GNAS no alelo materno [3, 16].

O PPHP é a AHO com atividade de Gsα reduzida sem resistência à PTH, por variante no alelo paterno; restrição do crescimento intrauterino e ossificações subcutâneas são frequentes e, por vezes, há resistência ligeira à PTH ou à TSH [3]. A POH é a ossificação ectópica progressiva que começa na derme e no tecido subcutâneo e se estende a músculo, tendões e ligamentos, com resposta normal à PTH e geralmente sem outros traços de AHO [3, 32]. O osteoma cutis primário é a ossificação limitada à derme e ao tecido subcutâneo, sem progressão em profundidade [2]. A AHO não é uma doença autónoma, mas um fenótipo: face redonda, constituição atarracada, baixa estatura adulta, braquidactilia tipo E (BDE) e ossificações ectópicas [3]. A acrodisostose é uma condrodisplasia com braquidactilia grave de todas as falanges, metacarpos e metatarsos, disostose facial com hipoplasia nasal e idade óssea avançada, com resistência à PTH e à TSH frequente no tipo 1 (PRKAR1A) e défice cognitivo mais frequente no tipo 2 (PDE4D) [3, 33].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via PTH/PTHrP–Gsα–cAMP–PKA

A PTH e o PTHrP ligam-se ao mesmo recetor, o PTHR1, um recetor de sete domínios transmembranares acoplado à proteína G heterotrimérica estimuladora. A Gsα ativada liga trifosfato de guanosina (GTP) e estimula a adenilil ciclase, o cAMP produzido liga-se às subunidades reguladoras R1A da proteína cinase A (PKA), e as subunidades catalíticas libertadas fosforilam alvos como a proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB) e as próprias fosfodiesterases PDE3A e PDE4D, que degradam o cAMP e fecham o circuito [3]. Cada entidade deste artigo corresponde a um elo desta cadeia: GNAS (PHP1A, PHP1C, PPHP, POH, PHP1B), PRKAR1A (acrodisostose tipo 1), PDE4D (acrodisostose tipo 2) e PDE3A (hipertensão com braquidactilia); PTHLH, HDAC4 e TRPS1 causam fenocópias a montante ou fora da via [3]. No túbulo proximal, a sinalização deficiente impede a resposta fosfatúrica e a síntese de 1,25-di-hidroxivitamina D induzidas pela PTH; na cartilagem de crescimento, a sinalização ineficaz do PTHrP acelera a diferenciação dos condrócitos e o encerramento das epífises, o que explica a braquidactilia e a baixa estatura adulta [18]. A Gsα tem duas isoformas principais, de 52 e 45 kDa, consoante a inclusão do exão 3 [2].

A ossificação ectópica é a exceção a este esquema. Não depende do cálcio nem do fosfato séricos e resulta da deficiência de Gsα em células estaminais mesenquimais, que se diferenciam de novo em osteoblastos na derme e na gordura subcutânea a partir de progenitores derivados do tecido adiposo; a ossificação é sobretudo intramembranosa e em rede, ao contrário da ossificação endocondral da fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP) [3]. Também a obesidade do PHP1A depende de um tecido com imprinting: em modelos murinos, a Gsα é expressa sobretudo a partir do alelo materno nas células do hipotálamo dorsomedial que expressam o recetor 4 da melanocortina (MC4R), e a sua falta reduz o gasto energético, a termogénese e o metabolismo periférico da glicose [18].

2.2. O locus GNAS e o imprinting

O GNAS (20q13.32) é uma unidade transcricional complexa, com primeiros exões alternativos, splicing alternativo, um transcrito antisense e imprinting recíproco [2]. A Gsα é codificada pelos exões 1–13 e o transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_000516.7 (NP_000507.1) [34]. Os primeiros exões alternativos (NESP55, XLαs, A/B) unem-se aos exões 2–13 e originam, respetivamente, a proteína neuroendócrina secretora de 55 kDa, a Gsα extralonga e um transcrito A/B não traduzido em Gsα completa; o transcrito antisense GNAS-AS1 não é codificante [16]. O promotor de Gsα no exão 1 não é metilado, mas a transcrição nem sempre é bialélica [16].

Fonte: Jüppner 2021, tabela 1, e consenso de 2018 [3, 16]. O promotor de GNAS-AS1 é metilado no alelo materno e o transcrito é paterno; o Oxford Desk Reference indica «expressão materna» para GNAS-AS na tabela de doenças de imprinting, o que contradiz a fonte molecular e não se reproduz [16, 35].

A chave fisiopatológica é a expressão da Gsα a partir do alelo materno em poucos tecidos. No túbulo proximal renal, na tiroide, na hipófise, nas gónadas, em partes do sistema nervoso central e no tecido adiposo castanho, o alelo paterno está silenciado; na pele, na medula renal, no coração, nos adipócitos, nos condrócitos e no osso a expressão é bialélica [16, 18]. Uma variante inativadora no alelo materno deixa o túbulo proximal quase sem Gsα e causa resistência à PTH; a mesma variante no alelo paterno é compensada pelo alelo materno ativo no rim e na tiroide, e o fenótipo limita-se aos tecidos em que a dose de Gsα é bialélica, o que dá AHO sem resistência hormonal [3, 36]. O silenciamento paterno instala-se gradualmente: um doente com PHP1A tinha resposta normal do cAMP urinário à PTH aos 7 meses e muito diminuída aos 3,9 anos, e em ratinhos com deleção materna do exão 1 a expressão paterna de Gsα no túbulo proximal desaparece nos primeiros dois meses [16]. Esta latência explica que a resistência à PTH esteja geralmente ausente ao nascer e surja entre os 0,2 e os 22 anos [3]. Na ansa ascendente espessa e no túbulo distal a expressão de Gsα é bialélica, e a reabsorção de cálcio estimulada pela PTH mantém-se, razão pela qual a hipercalciúria é rara enquanto a PTH não estiver suprimida [18, 36].

O locus tem quatro DMR clássicas: uma metilada no alelo paterno (GNAS-NESP:TSS-DMR) e três no alelo materno (GNAS-AS1:TSS-DMR, GNAS-XL:Ex1-DMR e GNAS A/B:TSS-DMR) [3]. Trabalhos recentes usam uma nomenclatura de cinco DMR, que acrescenta a região do exão H e divide AS1 e AS2 [37, 38]. A metilação materna estabelece-se na oogénese: os transcritos maternos que atravessam o exão H e o NESP são necessários para metilar os DMR maternos, e a transcrição NESP materna facilita a remetilação pós-zigótica do DMR A/B [16, 38].

2.3. iPPSD2: variantes inativadoras de Gsα (PHP1A, PHP1C, PPHP, POH e osteoma cutis)

No PHP1A, as variantes inativadoras atingem os exões 1–13 de GNAS no alelo materno e são mutações pontuais ou, mais raramente, rearranjos; as variantes herdadas da mãe e as variantes de novo têm frequência semelhante [3]. A maioria são frameshift, nonsense ou de splicing, sem proteína traduzida, mas também há variantes que alteram a iniciação da tradução; o exão 1 é o mais atingido (18% das variantes no GeneReviews) e conhece-se apenas um doente com variante no exão 3, que trunca só a isoforma longa [2, 16]. O GeneReviews descreve um hotspot no exão 7, a deleção de 4 pb designada historicamente c.565_568delGACT [2]. A maioria das variantes é privada de cada família [39].

O PHP1C foi associado a variantes maternas no exão 13 que preservam a atividade intrínseca da Gsα medida in vitro mas comprometem o acoplamento ao recetor; o próprio GeneReviews concluía que estes doentes têm PHP1A mal classificado pelas limitações do ensaio antigo, e o consenso de 2020 recomenda abandonar o termo [2, 15]. Um preprint coreano de maio de 2026, ainda sem revisão por pares, descreveu uma deleção de novo do promotor e da região 5' não traduzida de GNAS num doente com fenótipo de PHP1C, com ARN mensageiro e proteína Gsα mantidos e produção de cAMP comprometida, o que sugere estudar regiões não codificantes nos doentes com PHP1A sem variante identificada [40]. O Smith's Recognizable Patterns afirma que o PHP1C não tem variantes de GNAS; essa afirmação é anterior à identificação das variantes do exão 13 e não se reproduz [2, 17].

No alelo paterno, a mesma classe de variantes causa PPHP, osteoma cutis ou POH [3]. A restrição do crescimento intrauterino do PPHP é mais acentuada com variantes nos exões 2–13 do que com variantes no exão 1 ou no intrão 1, o que aponta para o défice paterno de XLαs, uma vez que os transcritos XL usam os exões 2–13 e só se expressam a partir do alelo paterno; ratinhos sem o exão XL têm crescimento e sobrevivência pós-natal deficientes, e a UPD materna de 20q, sem XLαs, causa falência do crescimento pré e pós-natal [1, 16]. As variantes da POH concentram-se também nos exões 2–13 [16]. A lateralização frequente das lesões da POH e a sua extensão segundo padrões dermomiotómicos sugerem um segundo evento em mosaico ou variações locais da expressão de Gsα [3]. Foram descritas exceções com ganho de função: uma variante missense com PHP1A e testotoxicose, e uma inserção de quatro aminoácidos no local de ligação do difosfato e do trifosfato de guanosina em dois irmãos com PHP1A, diarreia neonatal transitória e insuficiência pancreática, herdada de uma mãe não afetada com mosaicismo germinativo [2].

2.4. iPPSD3: defeitos de metilação (PHP1B)

O PHP1B resulta de padrões anormais de metilação nos DMR de GNAS, parciais ou completos, num ou em vários DMR; a perda de metilação (LOM) no DMR A/B está presente em todos os doentes [3]. A LOM materna em A/B torna o alelo materno não metilado nesse promotor, como o paterno, e silencia a Gsα materna no túbulo proximal, onde o alelo paterno já está silenciado; o resultado funcional é o mesmo do PHP1A no rim, sem haploinsuficiência nos tecidos bialélicos e, por isso, geralmente sem AHO [3, 41].

A forma autossómica dominante (AD-PHP1B) corresponde a 15–20% dos PHP1B e transmite-se por via materna [3, 15]. A causa mais frequente é a microdeleção recorrente de cerca de 3 kb, flanqueada por repetições diretas, que remove três exões de STX16 e um elemento de controlo em cis necessário para estabelecer a metilação materna em A/B; a LOM fica restrita ao DMR A/B (padrão designado «categoria 2») [24, 38]. O STX16 não tem imprinting e a deleção herdada do pai não altera a metilação [3, 41]. Outras causas de AD-PHP1B incluem a deleção de 4,4 kb de STX16, uma deleção materna de 18,9 kb do exão NESP até ao exão 5 de AS (com LOM restrita a A/B), duplicações em GNAS, deleções maternas dos exões 3–4 de AS isoladas ou com NESP (com LOM nos três DMR maternos) e inversões [16, 25]. Em julho de 2026 foi descrita uma inversão paracêntrica de 140 kb com pontos de quebra em NPEPL1 e no DMR XLαs, primeira inversão da região reguladora de GNAS associada a AD-PHP1B materno [42]. As deleções e duplicações descritas não têm, nas fontes consultadas, coordenadas genómicas normalizadas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS).

A forma esporádica (sporPHP1B) é a mais frequente; quase todos os doentes têm LOM em AS, XL e A/B com ganho de metilação em NESP (padrão «categoria 1»), muitas vezes incompletos, em mosaico [16, 38]. Na maioria não se encontra mecanismo; 8–10% têm UPD(20q)pat, por isodissomia ou heterodissomia, e há famílias com padrão esporádico em que a ligação a STX16/GNAS foi excluída, o que indica causas fora do locus [3, 16]. Desde outubro de 2025, duas publicações explicaram parte dos casos de categoria 1. Iwasaki e colegas encontraram, numa família com duas irmãs afetadas, uma variante no local dador de splicing do exão H (GRCh38 chr20:58 841 877 T>C), herdada de uma mãe não afetada que a tinha no alelo paterno; uma variante adjacente (chr20:58 841 876 G>A) tinha sido relatada noutra família; ambas causaram splicing aberrante e transcrição atenuada em ensaio de minigene em células estaminais embrionárias humanas, e não se encontraram outras variantes nesse local em 108 PHP1B esporádicos [38]. Urakawa e colegas descreveram em março de 2026 uma variante materna do exão H numa família com defeito amplo de metilação e mostraram, em células estaminais pluripotentes induzidas, que a perda do transcrito materno do exão H precede o imprinting anormal [37]. Estes dados são genéticos e experimentais e assentam em poucas famílias.

O PHP1B pode integrar um distúrbio de imprinting multilocus (MLID), descrito com frequências entre 0 e 38% conforme o estudo, sem diferenças fenotípicas evidentes [3]. Um caso japonês de 2026 combinou uma deleção materna que incluía a região codificante de Gsα com MLID e hipometilação do KCNQ1OT1:TSS-DMR, a alteração da síndrome de Beckwith–Wiedemann, numa criança com obesidade grave (índice de massa corporal [IMC] superior a 33 kg/m²) e resistência à PTH [43].

2.5. iPPSD4: PRKAR1A e acrodisostose tipo 1

O PRKAR1A (17q24.2) codifica a subunidade reguladora R1α da PKA [44]. As variantes da acrodisostose tipo 1 situam-se nos domínios de ligação ao cAMP, reduzem a afinidade para o cAMP e impedem a libertação das subunidades catalíticas, pelo que a PKA fica resistente ao cAMP; o efeito é dominante e o fenótipo inclui resistência a várias hormonas que sinalizam por cAMP [27, 44]. A variante recorrente é NM_002734.5:c.1102C>T p.(Arg368Ter), encontrada em 4 de 5 doentes com PRKAR1A na série de Michot de 2012 [28, 34]. O Bone Dysplasias atribui o PRKAR1A ao cromossoma «7q24», o que é um erro de impressão; o mesmo atlas indica 17q24.2 noutra tabela [26, 45]. Só variantes pontuais heterozigóticas de PRKAR1A causam acrodisostose; as variantes de perda de função e as deleções de 17q24.2–q24.3 causam o complexo de Carney, por hiperatividade da PKA [3, 46].

Para além da variante recorrente, a série europeia de Linglart de 2012, com 16 doentes não aparentados, encontrou 14 variantes de PRKAR1A, todas de novo: 9 com p.(Arg368Ter) e 5 variantes novas, p.Gln285Arg, p.Gly289Glu, p.Ala328Val, p.Arg335Leu e p.Gln372Ter [47]. A série alemã de Muhn de 2013 encontrou variante em 4 de 7 doentes com acrodisostose, p.(Arg368Ter), p.Ala213Thr, p.(Tyr373Cys) e p.(Arg335Cys), e um caso japonês de 2012 trouxe p.(Thr239Ala), no domínio A de ligação ao cAMP, com fosforilação do fator CREB reduzida nas linhas linfoblastoides do doente [48, 49]. As variantes com registo no ClinVar escrevem-se NM_002734.5:c.715A>G p.(Thr239Ala) (patogénica), c.854A>G p.(Gln285Arg) (classificações em conflito), c.1003C>T p.(Arg335Cys) (patogénica ou provavelmente patogénica) e c.1118A>G p.(Tyr373Cys) (significado incerto); as restantes mantêm a designação proteica publicada, sem descrição nucleotídica disponível [47, 50]. O estudo funcional de Rhayem de 2015 mostrou que todas estas variantes reduzem a ativação da PKA induzida pela forscolina e a dissociação entre R1α e as subunidades catalíticas, por defeito local de ligação do cAMP no domínio em que se situam; em dois resíduos atingidos também no complexo de Carney, as substituições do complexo de Carney aceleravam a degradação da proteína, o que explica fenótipos opostos com variantes no mesmo codão [51]. A revisão de Moxom e Kimber de 2026 descreve um mecanismo duplo: a R1α mutante expressa-se em quantidade quase normal e forma holoenzimas que respondem pouco e com atraso ao cAMP (estado hipomórfico) e, ao reter as subunidades catalíticas, limita a sinalização do alelo normal (efeito dominante negativo) [52]. Um estudo estrutural de 2025 acrescentou, para o mutante truncado recorrente, a aceleração da desativação da PKA por hidrólise mais rápida do cAMP pelas fosfodiesterases [53]. No ratinho knock-in heterozigótico para p.Arg368Ter, publicado em 2017, reproduziram-se a restrição do crescimento, a braquidactilia de todos os dedos e a disostose facial, com atraso da mineralização no recém-nascido, PTH plasmática e cAMP urinário basal elevados, e ausência de descendência das fêmeas portadoras [54].

2.6. iPPSD5: PDE4D e acrodisostose tipo 2

O PDE4D (5q11.2–q12.1) codifica uma fosfodiesterase específica do cAMP [55]. As variantes missense da acrodisostose tipo 2 atuam por mecanismo dominante negativo, demonstrado por sobreexpressão de transcritos mutantes e por knockdown em peixe-zebra, e resultam em ativação reduzida da PKA [33, 55]; a haploinsuficiência verdadeira por deleção de 5q12.1 produz um fenótipo oposto, com défice intelectual, IMC baixo e dedos longos (ORPHA:439822, OMIM 615668), e não acrodisostose [3, 55]. A maioria das variantes surge de novo; na série de Lynch de 2013, só uma de cinco famílias tinha transmissão, a partir de um pai com traços subtis [56]. A acroscifodisplasia metafisária (OMIM 250215), com epífises distais do fémur e proximais da tíbia encaixadas em metáfises em forma de taça, atraso grave do crescimento e braquidactilia, foi associada em 2014 a variantes de PDE4D (p.Thr224Ile e p.Ile333Thr) em três doentes com acrodisostose e a variantes de GNAS (p.Gln19Ter e p.Arg231Cys) em dois doentes com PHP ou AHO; a série de 2018 confirmou-a como variação fenotípica de PDE4D e de PRKAR1A [57, 58]. A transmissão familiar de PDE4D mostra a expressividade variável: numa família alemã de 2017, uma criança de 3,5 anos com baixa estatura, hipoplasia médio-facial, braquidactilia grave, atraso do desenvolvimento e resistência ligeira à TSH tinha a variante p.Ser190Phe (designação publicada c.569C>T), partilhada pela mãe, que tinha só a hipoplasia médio-facial e a braquidactilia, sem baixa estatura, défice intelectual nem resistência hormonal; a variante atinge a serina fosforilada pela PKA [59].

O sentido do defeito enzimático na acrodisostose tipo 2 continua em discussão. A hipótese de hiperativação apoia-se no estudo de Briet de 2017, em que quatro variantes situadas em domínios diferentes tornavam a isoforma PDE4D3 mais facilmente ativada pela fosforilação da PKA, com maior hidrólise de cAMP mesmo em condições basais [60]. A hipótese de sobrecompensação apoia-se no estudo de Kaname de 2014: duas variantes do domínio catalítico reduziam a atividade da PDE4D quando expressas em células HEK293, mas as células de um doente tinham cAMP baixo por aumento compensatório das isoformas PDE4A e PDE4B, e o rato sem Pde4d tinha metacarpos e falanges curtos [61]. Uma revisão de 2024 considera que nenhum dos dois modelos explica o controlo fino da ativação e da localização subcelular da PDE4D, de que dependerá o défice intelectual, presente em cerca de 90% dos doentes [62]. O efeito da inibição da PDE4 depende da intensidade do estímulo: em células com o PTHR1, a inibição aumentava pouco o cAMP perante estímulos fortes e muito perante estímulos fracos, o que pode explicar a resposta renal à PTH quase normal com defeito do desenvolvimento ósseo [63].

2.7. iPPSD1 e iPPSD6

A perda de função do PTH1R causa as displasias de Blomstrand (letal, com osteosclerose e maturação esquelética muito acelerada) e de Eiken, e foi incluída como iPPSD1 [1, 31]. Na coorte franco-italiana de 2026, 3 de 117 doentes tinham iPPSD1, com resistência à PTH em 2 [14]. As variantes de ganho de função de PDE3A aumentam a hidrólise do cAMP e causam hipertensão grave independente do sal, com braquidactilia tipo E; sem tratamento, os doentes morrem frequentemente de acidente vascular cerebral antes dos 50 anos [9].

2.8. Espetro de variantes e nomenclatura

O consenso de 2018 indica como referência o NM_001077488.1 (NG_016194.1, LRG_1051), cuja numeração difere da do MANE Select NM_000516.7; a conversão faz-se com ferramentas de normalização e não à mão [3, 34]. As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38) a partir das fontes deste artigo.

A variante materna publicada como «c.568_571del» ilustra o problema da nomenclatura histórica: uma deleção numa sequência repetida pode ser descrita em posições diferentes, e a regra de alinhamento 3' do HGVS fixa-a em c.569_572del no transcrito MANE [34]. Nos defeitos de metilação, o relatório descreve o DMR atingido, o grau de perda ou ganho de metilação e o método, e não uma variante de sequência [3].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

A penetrância é completa, mas a expressividade é muito variável, mesmo dentro de uma família com a mesma variante [2, 3]. Não há correlação clara entre o tipo ou a localização da variante de GNAS e a idade de início, a gravidade endócrina, o fenótipo neurocognitivo ou o número de traços de AHO [3]. As exceções conhecidas dizem respeito às ossificações: as variantes truncantes associam-se a ossificações mais extensas do que as missense, e as variantes do exão 1 a maior prevalência de ossificações; os metacarpos e metatarsos curtos foram mais frequentes com variantes missense numa série [2, 16, 66]. A origem parental condiciona o fenótipo endócrino e o peso ao nascer: no AD-PHP1B por deleção de STX16, os recém-nascidos de mães portadoras saudáveis têm um peso ao nascer que difere em quase 4,5 desvios-padrão (DP) do dos PPHP ou POH com variantes paternas nos exões 2–13 [16]. O Bone Dysplasias refere mulheres afetadas duas vezes mais do que homens, sem denominador; a coorte franco-italiana de 2026 tinha 67 mulheres e 50 homens [14, 67]. As mulheres com PHP1A, PPHP ou portadoras de alterações de AD-PHP1B transmitem preferencialmente o alelo alterado, e as mulheres afetadas por AD-PHP1B têm significativamente menos filhos do que as portadoras não afetadas, o que se relaciona com o papel do exão 1 de Gnas na maturação do oócito em ratinhas [16].

2.10. Doenças alélicas

As variantes ativadoras de GNAS produzem o fenótipo oposto. As variantes germinativas ativadoras presumem-se letais no embrião; as variantes somáticas pós-zigóticas em p.Arg201 (mais de 95%) ou p.Gln227 causam a síndrome de McCune-Albright e a displasia fibrosa, com hiperfunção endócrina autónoma, manchas café-com-leite e fosfatúria mediada por FGF23 [2, 68]. O PRKAR1A é alélico entre a acrodisostose tipo 1 (variantes que reduzem a resposta ao cAMP) e o complexo de Carney (perda de função, PKA hiperativa); os doentes com acrodisostose não desenvolvem as manifestações do complexo de Carney [44, 46]. O PDE4D é alélico entre a acrodisostose tipo 2, a acroscifodisplasia e a síndrome de haploinsuficiência de 5q12.1 [55, 58].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão comparada dos subtipos

O consenso de 2018 resumiu a frequência dos traços principais por subtipo. A tabela reproduz esses valores, que provêm de séries publicadas heterogéneas e não de uma coorte única; as frequências mudam com a idade dos doentes incluídos, porque quase todos os traços são progressivos [3].

Na atualização de 2020, a frequência de ossificações no PHP1A passou a 30–70% e a braquidactilia tipo E foi indicada em 70–80% do PHP1A e do PPHP [15]. As diferenças entre fontes refletem a definição usada: o GeneReviews indica ossificações em 60–70% dos doentes com AHO, a série de Salemi encontrou-as em 47 de 67 doentes com PHP1A ou PPHP (70,1%) examinados pela mesma médica durante 16 anos, e a coorte franco-italiana de 2026 em 39 de 62 doentes com iPPSD2 (63%), nenhuma nos 21 com iPPSD3 [2, 14, 66].

O PNDS francês resume o crescimento por classe. O comprimento ao nascer está reduzido em média cerca de 2 DP nas variantes paternas de GNAS e cerca de 1 DP nas maternas; é normal ou elevado nos defeitos de metilação, incluindo a UPD(20q)pat, por vezes com macrossomia; é em média de −2,4 DP na iPPSD4 e de cerca de −0,7 DP na iPPSD5, este último valor proveniente de dados não publicados do centro de referência francês [13]. Depois do nascimento, a velocidade de crescimento pode ser insuficiente, sobretudo na puberdade, e a altura final situa-se entre −2 e −3,5 DP; só na iPPSD3 a altura final é semelhante à dos familiares não afetados [13]. O PNDS atribui o défice de crescimento à soma da resistência ao PTHrP, do avanço da maturação óssea, do défice de GH e da resistência às gonadotrofinas [13].

3.2. PHP1A (e PHP1C)

Sistema endócrino e metabolismo fosfocálcico. A resistência à PTH está ausente ao nascer e evolui com a idade; as primeiras alterações são a subida da PTH e do fosfato, e a hipocalcemia surge depois, com um intervalo que pode chegar a 4,5 anos [3]. Com hipocalcemia, o cálcio urinário é baixo e o calcitriol baixo ou normal [3]. A PTH aleatória é frequentemente elevada e a calcemia flutua; alguns doentes permanecem eucalcémicos, e foi observada hipercalcemia na fase inicial da resistência, por produção renal mantida de 1,25-di-hidroxivitamina D em resposta à PTH elevada (observação pessoal de um dos autores do GeneReviews) [2]. Os sintomas de hipocalcemia surgem em 45–80% dos doentes e são a manifestação mais importante; períodos de crescimento rápido, a gravidez e a carência de cálcio ou de vitamina D precipitam-nos [3, 17]. A hipocalcemia não reconhecida causa tetania, convulsões e laringospasmo, e a hipocalcemia grave com intervalo QT prolongado pode causar insuficiência cardíaca [2, 69]. Com hipocalcemia e hiperfosfatemia crónicas, o produto cálcio × fósforo elevado leva a calcificações intracranianas dos gânglios da base, por vezes estendidas aos tálamos, ao córtex e à substância branca, e a cataratas subcapsulares posteriores; estas calcificações não se descrevem no PPHP, na POH nem nas acrodisostoses [3, 15]. Outros achados oculares relatados são opacidades corneanas, degenerescência macular, nistagmo, anisocoria, papiledema, tortuosidade vascular retiniana e microftalmia [3, 17]. A densidade mineral óssea é normal ou aumentada [2, 3].

A resistência à TSH é muitas vezes a primeira manifestação, frequentemente presente ao nascer e detetada no rastreio neonatal como hipotiroidismo congénito, com TSH elevada, tiroide pequena, ausência de bócio e tiroxina (T4) normal ou ligeiramente baixa [3, 15]. Numa compilação de casos publicados, a TSH média no PHP1A foi de 14,1 ± 10,3 mUI/L (intervalo de 1,4 a 46,0) [3]. A resistência é menos grave do que a resistência à PTH, porque o imprinting de Gsα na tiroide é parcial, e pode aumentar com a idade [15, 70]. Os autoanticorpos tiroideus estão geralmente ausentes, mas a sua presença não exclui resistência à TSH [3]. Numa série turca de 2026, 1 doente com PHP1A e 2 com PHP1B tinham T4 livre baixa com TSH inapropriadamente normal, o que os autores interpretaram como hipotiroidismo central por resistência à hormona libertadora de tirotrofina (TRH) [71].

A resistência à GHRH causa défice de hormona de crescimento (GH) em 50–80% dos doentes com PHP1A; o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) é muitas vezes normal ao diagnóstico [2, 3]. O PNDS francês estima o défice de GH em 70–80% dos doentes com iPPSD2 materna e baseia o diagnóstico na resposta insuficiente às provas de estimulação com IGF-1 baixo [13]. A resistência às gonadotrofinas é mais subtil: a puberdade começa na idade habitual mas o estadio de Tanner estaciona em III–IV, o pico pubertário de crescimento é atenuado ou ausente, as irregularidades menstruais são comuns (diferencial com a insuficiência ovárica prematura de causa genética) e a criptorquidia é muito prevalente; a lutropina (LH) e a folitropina (FSH) não estão consistentemente elevadas [2, 15, 18]. A calcitonina está elevada num grande subgrupo, sem hiperplasia de células C ou carcinoma medular, e funciona como marcador de resistência hormonal [3]. O PNDS descreve-a também na iPPSD3 e na iPPSD4 e considera-a uma ajuda diagnóstica, sobretudo nos doentes jovens, lembrando que no adulto a calcitonina elevada obriga a excluir carcinoma medular da tiroide; segundo o mesmo texto, a resistência às gonadotrofinas só foi identificada na iPPSD2 materna e na iPPSD4 [13]. A resistência adrenal à hormona adrenocorticotrófica não foi documentada, apesar de relatos antigos citados no Bone Dysplasias [3, 67].

Crescimento. O comprimento ao nascer está moderadamente reduzido, mas durante a maior parte da infância as crianças não são baixas; o crescimento pode até ser acelerado pela obesidade e a idade óssea está avançada mais de 2 DP em 70–80% [3, 18]. A partir dos 9–13 anos, o encerramento epifisário precoce e a ausência de pico pubertário levam à baixa estatura adulta em cerca de 80% dos PHP1A, com défice médio de −2,5 DP e médias de 149 cm nas mulheres e 155 cm nos homens [3, 18]. Germain-Lee sublinha que a baixa estatura na infância não deve ser critério diagnóstico e que a idade óssea da mão pode ser confundida com puberdade precoce, levando a iniciar inadvertidamente agonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas [18]. Na coorte internacional de Hanna (242 PHP1A, 64 PPHP, 220 PHP1B), o PHP1A teve peso ao nascer ligeiramente abaixo da média, aumento acentuado do IMC até ao primeiro ano, ausência de pico pubertário e altura final baixa [18]. Na coorte chinesa de 92 doentes com PHP1, os homens com PHP1A mediam 157,0 ± 6,9 cm e os com PHP1B 171,9 ± 8,9 cm; as mulheres, 146,8 ± 10,2 e 156,2 ± 4,9 cm [72]. Cerca de 40% têm perímetro cefálico acima do percentil 90 [2].

Obesidade e metabolismo. A obesidade começa nos primeiros meses, muitas vezes antes de qualquer alteração endócrina, e está plenamente expressa no fim da primeira infância [3, 70]. O PNDS insiste na reconstituição das curvas de peso e de IMC desde o período neonatal, porque a obesidade pode ser o primeiro e único sinal, e lembra que só os doentes com variante paterna de GNAS estão isentos de obesidade; no estudo de Long e colegas citado no seu argumentário (40 doentes com PHP1A e 13 com PPHP), 66% dos doentes com PHP1A eram obesos, contra 30% dos com PPHP e 32% da população americana de referência [13]. Na coorte franco-italiana, 61% dos doentes com iPPSD2 eram obesos, com idade mediana de início de 2 anos [14]. Nas crianças com PHP1A do estudo de Vanderbilt, 33 de 35 (94%) eram obesas, e o IMC dos adultos com PHP1A foi de 39,8 ± 8,7 kg/m², contra 30,2 ± 7,4 no PPHP [73]. O mecanismo principal é a redução do gasto energético em repouso; a hiperfagia existe, começa cedo (interesse pela comida aos 2,0 ± 2,3 anos, contra 5,2 ± 3,2 anos nos controlos obesos) e não progride como na síndrome de Prader–Willi, e as pontuações do Hyperphagia Questionnaire não diferiram das de crianças obesas sem PHP depois de ajustadas para idade, sexo e IMC [3, 73]. O Oxford Desk Reference afirma que a obesidade da AHO não se associa a hiperfagia; os dados de 2025 mostram hiperfagia moderada e não progressiva, o que concilia as duas posições [73, 74]. Na idade adulta a obesidade tende a ser menos marcada [3]. A sensibilidade à insulina está diminuída precocemente, não só pela obesidade: em dez adultos com PHP1A, quatro tinham diabetes tipo 2, e a hiperglicemia pós-prandial é comum em crianças com PHP1A e PHP1B [3, 15]. A hipertensão foi descrita em 53% dos adultos com PHP num estudo de 1988, mas coortes dinamarquesas posteriores não mostraram aumento da doença cardiovascular, e a atualização de 2020 reviu a mensagem de 2018 nesse sentido [3, 15]. O PNDS francês de 2022 mantém que a hipertensão arterial é frequente nos adultos jovens com iPPSD e recomenda a sua medição anual a partir dos 2 anos [13]. Num estudo transversal chinês de 60 doentes com PHP1 comparados com controlos emparelhados para IMC, idade e sexo, os defeitos de GNAS associaram-se de forma independente a resistina, quemerina e proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1) mais elevadas e a interleucina 8 mais baixa, dados exploratórios sobre o perfil inflamatório do tecido adiposo [75].

Sistema nervoso e cognição. O défice cognitivo atinge 40–70% dos doentes com PHP1A e é de gravidade variável; cerca de 30% têm desenvolvimento cognitivo normal [3, 15]. No estudo observacional de Vanderbilt, o quociente intelectual (QI) foi de 85,9 ± 17,2 no PHP1A, contra 104,3 ± 8,9 nos irmãos saudáveis e 103,2 ± 11,5 em controlos obesos [76]. Numa série de 16 crianças, 25% tinham QI composto inferior a 70, com défices executivos e adaptativos e maior frequência de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [18]. O atraso da linguagem é maior do que o motor, e a apraxia da fala, a ansiedade e as crises de comportamento são frequentes [15, 18]. Séries antigas citadas no Smith's relatavam QI médio de cerca de 60 e o GeneReviews menciona défice intelectual em até 79%, valores obtidos antes da confirmação molecular e de testes padronizados [2, 17]. O tratamento precoce do hipotiroidismo não parece prevenir o atraso cognitivo [3]. A malformação de Chiari tipo 1, a siringomielia, a craniossinostose, a hipoacusia e a diminuição do olfato fazem parte do espetro [3, 16, 67]. As convulsões parecem mais frequentes mesmo sem hipocalcemia [2]. O PNDS acrescenta as perturbações do espetro do autismo no extremo grave das alterações do comportamento, descreve uma tendência para a melhoria no fim da infância e admite um mecanismo múltiplo (défice de Gsα cerebral, malformação de Chiari, hipocalcemia prolongada), sem papel aparente do hipotiroidismo ligeiro [13].

Pele e ossificações ectópicas. As ossificações são osso verdadeiro, intramembranoso, na derme e no tecido subcutâneo; aparecem como nódulos ou placas duras, por vezes azuladas no início, sobretudo no couro cabeludo, nas mãos e nos pés e em zonas de pressão (calcanhar, cintura, ponte nasal sob os óculos), podem ser dolorosas e, ocasionalmente, extrudir material calcário [2, 18]. O PNDS dá frequências de 80–100% nas variantes paternas e de 30–60% nas maternas, descreve formas miliares e placas (osteoma cutis) que progridem da derme para a profundidade, com contraturas, bloqueio articular e, por vezes, atraso do crescimento de um membro, e refere agravamento após traumatismos e cirurgias locais e predomínio em zonas de pressão, como os calcanhares [13]. O mesmo texto refere que o fenótipo ruivo é frequente na AHO e atribui-o à resistência à melanocortina [13]. Na série de Salemi, a prevalência e o grau foram semelhantes no PHP1A e no PPHP, mais graves nos homens e com variantes frameshift ou nonsense, sem relação com o estado hormonal nem com o IMC, e agravaram-se com a idade [66]. As ossificações podem estar presentes ao nascer: 80% dos doentes da coorte franco-italiana que as tiveram já as tinham aos 3 anos, com idade mediana de aparecimento de 1 ano [14]. Ossificações extensas ou profundas são incomuns no PHP1A, mas não o excluem [3]. Estão descritas ossificações na esclera, na coroideia e no septo interventricular, e o atingimento visceral é raro [2]. O Oxford Desk Reference descreve os depósitos subcutâneos como «arenosos» ao toque, sobretudo no couro cabeludo, nas mãos e nos pés [77].

Sistema musculoesquelético. A braquidactilia tipo E atinge sobretudo o 4.º e o 5.º metacarpos e o 3.º e 4.º metatarsos, frequentemente com braquidactilia tipo D da falange distal do polegar (unha curta e larga); é progressiva, muitas vezes assimétrica, e só se torna evidente antes da puberdade; os traços de AHO podem surgir tão tarde como na adolescência e, num homem afetado, a falange proximal curta do hálux pode ser o único sinal [2, 3, 67]. Ao fechar o punho, os nós dos dedos dão lugar a covinhas, o sinal de Archibald [18]. A falange distal do polegar curta e larga é também designada «polegar de assassino» (murderer's thumb) [13]. A craniossinostose da iPPSD2 vai da sinostose sagital à pansinostose; quando a fusão é tardia, a deformação pode ser mínima e só a TC craniana a revela, pelo que a curva do perímetro cefálico deve ser reconstituída e seguida [13]. A cefalometria lateral mostra redução do desenvolvimento vertical, sagital e transversal do andar médio da face e alteração da base do crânio [13]. A síndrome do túnel cárpico foi relatada por 67% dos doentes com PHP1A ou PPHP, contra 15% na população geral, e as parestesias que causa podem confundir-se com hipocalcemia [2, 3]. Outras alterações incluem deformidade de Madelung, estenose espinhal por ausência do alargamento caudal das distâncias interpediculares lombares, acro-osteólise, encondromas, úmero curto, rádio encurvado, exostoses perpendiculares à diáfise, craniossinostose e hiperostose da calote [2, 3, 67].

Dentes. A hipoplasia do esmalte, as raízes curtas e rombas, a câmara pulpar alargada, a falha de erupção (em mais de 30%), a impactação de molares, a hipodontia, a má oclusão e a gengivite estão descritas [2, 3, 15]. O PNDS estima anomalias dentárias em cerca de 90% dos doentes com iPPSD2 materna, sendo a impactação a mais frequente (83%), e acrescenta a anquilose, a hiperplasia gengival e a reabsorção radicular; no estudo de Le Norcy e colegas citado no argumentário (19 doentes com PHP1A), 89% tinham anomalias dentárias, incluindo agenesias, infraoclusão, raízes curtas e taurodontismo, com limitação do desenvolvimento do maciço facial [13].

Vias aéreas, sono e ouvido. A apneia do sono é frequente: o risco relativo de perturbação respiratória do sono foi de 4,4 em relação a crianças igualmente obesas sem PHP1A e, num estudo prospetivo, 60% das crianças com PHP1A tinham síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) significativa; a apneia central também ocorre [3, 18]. O GeneReviews refere apneia do sono em 45% dos doentes [2]. A asma foi relatada em 50–75% dos doentes com PHP1A e é também mais frequente no PPHP e no PHP1B; as otites médias recorrentes levam muitas vezes a tubos de timpanostomia e a adenoamigdalectomia [3, 18]. O PNDS associa a asma a um contexto alérgico com eczema e inclui a hipoacusia parcial ou total; no estudo multicêntrico alemão de Koch e colegas citado no argumentário, 63% de 22 doentes com PHP (11–56 anos) tinham hipoacusia neurossensorial simétrica [13].

Aparelho digestivo. A obstipação é um traço só recentemente sistematizado: 50% dos doentes com iPPSD2 na coorte de 2023 e mais de 60% de 36 crianças com iPPSD2 ou iPPSD3 no centro de referência francês, com tratamento eficaz segundo apenas 3 famílias; vómitos neonatais, refluxo gastroesofágico e seletividade alimentar foram relatados em 40–50% [78, 79]. Na mesma coorte de 2023, 13,1% das crianças com PHP1A tiveram alergia às proteínas do leite de vaca [78].

Período neonatal. Na coorte franco-italiana de 136 doentes, 47% dos recém-nascidos com PHP1A tiveram complicações neonatais, contra 20% no PHP1B; 18,4% tiveram dificuldade respiratória transitória e 10,5% hipoglicemia, e cerca de 39% das complicações foram graves (internamento prolongado ou em cuidados intensivos por arritmias, asfixia, convulsões, paragem cardíaca ou septicemia) [78]. A resistência à TSH antes de 1 ano associou-se de forma independente às complicações (odds ratio [OR] 4,84; intervalo de confiança [IC] 95% 1,43–18,39) [78].

3.3. PHP1B

A resistência à PTH é o traço dominante e pode coexistir com elevação ligeira da TSH em 30–100% dos doentes; a TSH média foi de 5,3 ± 4,7 mUI/L, variável ao longo do tempo [3]. A hipocalcemia é variável, e alguns doentes permanecem normocalcémicos com o mesmo defeito epigenético [3]. Como os doentes têm menos estigmas físicos, as convulsões hipocalcémicas são uma apresentação mais frequente do que no PHP1A [18]. O hiperparatiroidismo secundário prolongado, com défice de calcitriol, causa reabsorção e desmineralização óssea semelhantes ao raquitismo (metáfises irregulares e alargadas), deformidade tipo Madelung, epifisiólise femoral proximal, tumores castanhos e hiperparatiroidismo terciário; o Bone Dysplasias chama a este quadro «pseudo-hipo-hiperparatiroidismo» [3, 67]. A densidade óssea muito elevada é rara [2].

O crescimento intrauterino está aumentado: numa série de 114 doentes, citada numa revisão de 2022, o peso ao nascer teve score Z de +0,73 ± 1,2, sem sobrecrescimento em 12 doentes com PHP1A [80]. A velocidade de crescimento e o IMC estão aumentados na infância, o pico pubertário é reduzido ou ausente e a altura adulta é normal; a obesidade precoce, por vezes nos primeiros meses, é um traço importante [15, 18]. Na coorte franco-italiana de 2026, 26% dos doentes com iPPSD3 eram obesos, com início mediano aos 0,4 anos [14]. A braquidactilia ocorre em 15–33%, mais ligeira, e as ossificações são muito raras [3, 18]. O intelecto é tipicamente normal [2]. A idade mediana ao diagnóstico foi de 12,2 anos na coorte de 2026 e de 10–12 anos nos sintomáticos de uma série francesa anterior [2, 14]. Nos filhos de portadoras de deleção de STX16, a PTH estava já elevada por volta dos 2 anos e subia progressivamente, enquanto o cálcio total se mantinha normal até cerca dos 5 anos, num estudo com dados antes de tratamento em 19 de 25 portadores [81].

3.4. PPHP

O PPHP manifesta-se pelos traços físicos de AHO sem resistência à PTH, com restrição do peso e do comprimento ao nascer, recuperação moderada, ausência de pico pubertário e baixa estatura adulta em 50–70% [3, 18]. Os doentes têm geralmente peso normal ou magreza, défice cognitivo em 0–10% e ossificações frequentes, que são quase patognomónicas de défice de Gsα [2, 3]. A apresentação mais comum é a de uma mãe que leva o filho com PHP1A à consulta e em quem se notam traços de AHO [18]. Alguns doentes com PPHP desenvolvem resistência hormonal ligeira; por isso a atualização de 2020 considera relevante determinar o alelo atingido nos casos de novo [15]. A situação inversa é uma armadilha clínica: como as alterações endócrinas do PHP1A podem surgir depois dos traços de AHO, uma criança rotulada como PPHP pode ter PHP1A, e o estudo da mãe ajuda a esclarecer [2]. Também o que parece PPHP pode evoluir para POH [18].

3.5. Heteroplasia óssea progressiva

A POH começa na lactância, muitas vezes com um exantema maculopapular ou um eritema em banda no local da futura ossificação dérmica, seguido de ossificação membranosa na derme que progride para os tecidos profundos, incluindo músculo, tendões e ligamentos [3, 32]. As lesões podem predominar num lado do corpo e seguir padrões dermomiotómicos; a radiografia mostra padrão reticular, e a histologia ossificação intramembranosa, por vezes com componente endocondral [3]. A doença causa anquiloses graves e atraso focal do crescimento, e estabiliza depois da adolescência; a incapacidade depende da localização e da extensão [3, 32]. Os doentes nascem frequentemente LIG, são magros e têm resposta normal à PTH; traços POH-like também ocorrem com variantes no alelo materno, e a sobreposição POH/PHP1A é muito rara [3, 18]. O Bone Dysplasias ilustra a evolução num lactente coreano com eritema em banda no hemitórax direito e no tornozelo esquerdo, ossificação nesses locais com 1 ano, aumento aos 3 anos e novo foco no joelho aos 6 anos, e em doentes de 19 e 6 anos com ossificação muscular na coxa e no cotovelo [32].

3.6. Osteoma cutis

O osteoma cutis primário está geralmente presente ao nascer ou surge muito cedo, mais raramente na infância ou na idade adulta, sob a forma de placa única grande, de nódulos dérmicos ou de pápulas múltiplas na face; o cálcio e o fósforo mantêm-se normais toda a vida, o que sugere variante no alelo paterno [3]. O osteoma cutis em placa, considerado uma variante limitada da POH, ocorre também no PHP1A, como mostra o caso da secção 10 [64]. Deve distinguir-se do osteoma cutis secundário a trauma, queimaduras, acne ou tumores cutâneos [3].

3.7. Acrodisostose tipo 1 (PRKAR1A) e tipo 2 (PDE4D)

As alterações esqueléticas da acrodisostose podem estar presentes ao nascer, ao contrário da AHO: braquidactilia grave de todas as falanges, metacarpos e metatarsos (poupando polegares e háluces), epífises em cone, idade óssea avançada em todos os doentes e, no período neonatal, ponteado epifisário que regride aos 4 meses e desaparece quase sempre aos 8 meses [3, 33]. A disostose facial inclui face redonda, hipoplasia maxilar e nasal, nariz pequeno e arrebitado, prognatismo, epicanto e hipertelorismo [26, 33]. A estatura adulta média é de −3,5 DP (de −8,8 a −0,5); o Bone Dysplasias descreve alturas entre o normal e −7,2 DP [3, 26]. Na acrodisostose tipo 2, o mesmo atlas descreve otites frequentes com défice auditivo e uma cor anómala da íris que muda com a idade [26]. As séries antigas, de cerca de 60 doentes sem genótipo, descreviam défice intelectual em 77% (QI médio 61), défice auditivo em 67%, hipoplasia maxilar em 100%, perda do alargamento interpedicular lombar em 75%, genitais hipoplásicos e criptorquidia em 29% [33]. A estenose espinhal lombar, por vezes cervical, causa fraqueza, hiper-reflexia e reflexos assimétricos [26].

Os dois tipos diferem na endocrinologia e na cognição. Na acrodisostose por PRKAR1A há resistência à PTH e à TSH em quase todos os doentes, resistência variável às gonadotrofinas, calcitonina elevada, baixa estatura marcada e inteligência habitualmente normal com problemas de comportamento; a hipocalcemia não está documentada [3, 15, 26]. Na acrodisostose por PDE4D, a resistência à PTH ocorre em 29% e a resistência à TSH em 16%, a PTH é geralmente normal exceto se houver défice de calcifediol, a hipoplasia maxilonasal é mais grave e o défice cognitivo é frequente; na série de Lynch, a baixa estatura e a resistência endócrina foram raras e a obesidade frequente [3, 33, 56]. A radiologia e o perfil hormonal não distinguem com segurança os dois tipos, pelo que a confirmação é molecular [55]. As estimativas do PNDS francês são intermédias: resistência à PTH e à TSH em cerca de 65% dos doentes com iPPSD4 e em cerca de 15% dos com iPPSD5 (cerca de 20% noutra passagem do mesmo texto), e FSH elevada, criptorquidia ou ausência de desenvolvimento pubertário em até 20% dos doentes com iPPSD5; o hipotiroidismo existe na iPPSD4, mas não na iPPSD5 [13]. O mesmo texto descreve craniossinostoses com sinais de hipertensão intracraniana desde a apresentação, deformação dos membros inferiores, atopia, rinite e eczema, e obesidade de grau III em alguns adultos; a SAOS é mais frequente na iPPSD4, independentemente da obesidade [13]. Na radiografia, a braquidactilia predomina nos metacarpos, com os 2.º e 5.º raios particularmente atingidos [13]. Na coorte franco-italiana de 2026, a resistência à PTH estava presente nos 11 doentes com iPPSD4 e em 1 de 5 com iPPSD5, e a braquidactilia em todos, com idade mediana de deteção de 5 anos [14]. Na série de Michot de 2018, 7 de 27 doentes com diagnóstico clínico de acrodisostose não tinham variante, e tinham braquidactilia e epífises em cone sem a disostose facial característica [58].

Acrodisostose e osteodistrofia hereditária de Albright: semelhanças e diferenças

A acrodisostose e a AHO partilham a braquidactilia, a baixa estatura, a face redonda, a obesidade e, no tipo 1 e no PHP1A, a resistência à PTH e à TSH, o que levou durante décadas a diagnósticos trocados [82, 83]. Uma criança americana com acrodisostose tipo 1, descrita em 2020, chegou a ser considerada como possível PHP1A pela sobreposição de traços e pela resistência à hormona libertadora da hormona de crescimento comum às duas doenças [83]. A revisão de Elli e Mantovani de 2021 propõe que PHP, acrodisostose e POH se leiam como um espetro com traços maiores e menores partilhados, distinguindo-se pela distribuição da braquidactilia, pela presença de ossificações e pela disostose facial [82]. A tabela reúne os traços que separam os dois quadros na prática clínica.

Fontes: consenso de 2018, revisão de Elli e Mantovani, séries de Linglart (2012), Muhn (2013) e Wang (2026), Bone Dysplasias e Smith's [3, 26, 33, 47, 48, 82, 84].

As séries com genótipo confirmam esta separação com números pequenos. Na série de Linglart de 2012, os 14 doentes com PRKAR1A tinham resistência à PTH e à TSH e nenhum dos 2 com PDE4D a tinha; o défice intelectual concentrava-se nos doentes com PDE4D, dois doentes com variantes novas de PRKAR1A tinham um padrão próprio de braquidactilia, e descreveram-se pela primeira vez lesões cutâneas pigmentadas nos dois genótipos [47]. Na série alemã de Muhn, os achados mais comuns com PRKAR1A foram as alterações radiológicas das mãos, a TSH e a PTH elevadas e a baixa estatura; a dismorfia facial característica, a hipoacusia neurossensorial e o défice intelectual ligeiro foram menos frequentes; numa coorte de 44 doentes com braquidactilia tipo E, só se encontrou uma variante de PRKAR1A, p.Asp227Asn, de efeito incerto, pelo que o gene não tem papel relevante na braquidactilia tipo E isolada [48]. Numa série japonesa de 15 doentes classificados pela nomenclatura iPPSD, os 2 irmãos com PDE4D tinham o atraso ósseo e do desenvolvimento mais grave e nenhuma resistência hormonal, os 6 doentes do grupo com resistência hormonal sem hipocalcemia tinham todos metacarpos curtos com epífises em cone, mas só 2 tinham variante de PRKAR1A identificada, e os 7 com PHP1A eram também heterogéneos [85]. Numa série chinesa de 6 crianças diagnosticadas por sequenciação do exoma entre 2023 e 2026, com idade mediana de diagnóstico de 6,3 anos, 5 tinham PRKAR1A (p.Arg368Ter em 3) e 1 PDE4D; os 4 doentes com PRKAR1A testados tinham resistência à PTH e 3 resistência à TSH, a criança com PDE4D tinha atraso intelectual ligeiro sem resistência hormonal, e a idade óssea estava avançada em 3 e atrasada em 1 [84].

A estenose do canal vertebral é a complicação neurológica mais grave da acrodisostose. Uma mulher de 19 anos com acrodisostose, descrita em 2022, desenvolveu paraparesia progressiva dos membros inferiores, perda sensitiva e retenção urinária, com alteração de sinal medular em T2–T3 e edema medular entre T6 e T8; seis meses depois de laminectomias em T2–T3 e T6–T7 os sintomas tinham melhorado, mas continuava a precisar de cadeira de rodas, e os autores recomendam vigilância regular da compressão medular para permitir a descompressão precoce [86].

3.8. História natural nas coortes recentes

As coortes europeias com diagnóstico genético mostram que o quadro completo se instala ao longo de anos. Na coorte de Milão e Paris publicada em 2026 (117 doentes, 67 crianças e 50 adultos), a idade mediana ao diagnóstico foi de 5,9 anos, o primeiro critério major surgiu com mediana de 4,2 anos, 64% não tinham qualquer critério major aos 2 anos e 20% ainda não o tinham aos 10 anos; só 6 doentes (5%) foram diagnosticados após uma convulsão hipocalcémica [14].

IIQ, intervalo interquartil. A coorte incluía ainda 3 doentes com iPPSD1 e 15 com iPPSDx [14]. Os doentes com doença herdada foram diagnosticados mais cedo do que os de novo (mediana de 2,55 contra 7,8 anos), sobretudo pela resistência à TSH e à PTH mais precoce. Antes dos 2 anos, os traços mais frequentes foram a obesidade ou excesso de peso (36,1%), a resistência à TSH (34,5%), as ossificações (22,2%), o défice neurocognitivo (22%) e a resistência à PTH (16,7%); 71% tinham pelo menos um critério minor [14]. Na coorte de 2023, só 28% tinham um critério major antes dos 12 meses e a maioria das crianças com PHP1A tinha hipocalcemia aos 7–8 anos [78]. Kayemba-Kay's e colegas descreveram uma apresentação bimodal do PHP1A: antes dos 2 anos, face em lua, hipotiroidismo subclínico, ossificações e ganho ponderal rápido; depois dos 2 anos, défice intelectual, braquidactilia, convulsões hipocalcémicas, baixa estatura e resistência à TSH franca [14]. O PNDS francês indica idades médias ao diagnóstico de cerca de 6,5 anos na iPPSD2 materna e de cerca de 13 anos na iPPSD3, com diagnósticos frequentes depois dos 20 anos nesta última, e défice cognitivo em cerca de 70% dos doentes com iPPSD2 materna; no estudo retrospetivo de Usardi e colegas citado no argumentário (20 doentes com iPPSD2 materna, idade média ao diagnóstico de 3,9 anos), a resistência à PTH e a hipocalcemia instalaram-se progressivamente [13].

Fora da Europa, uma série pediátrica chinesa multicêntrica de 87 doentes encontrou variantes nos exões 1–13 de GNAS em 31 e defeitos de imprinting em 39, 11 dos quais com fenótipo clínico de PHP1A, o que reforça a sobreposição entre iPPSD2 e iPPSD3; as ossificações só ocorreram no iPPSD2 [87]. A série turca de 2026 registou disfunção gonádica clínica em 4 de 6 raparigas com PHP1A e défice intelectual em metade dos doentes com PHP1A [71].

3.9. Doença não tratada e doença tratada

As complicações descritas nas séries antigas (convulsões, cataratas, calcificações cerebrais, doença óssea hiperparatiroideia) refletem em grande parte a hipocalcemia e o hiperparatiroidismo não tratados ou diagnosticados tarde [2, 3]. Nas coortes com diagnóstico precoce, as convulsões hipocalcémicas como forma de apresentação são raras (5%) [14]. Numa série turca de 23 crianças com hipoparatiroidismo ou iPPSD, o tratamento com cálcio oral e calcitriol normalizou o cálcio, o fósforo e a PTH ao fim de 1 ano no grupo iPPSD, sem complicações renais durante um seguimento mediano de 6,6 anos [88]. Os traços que dependem de tecidos com expressão bialélica ou com imprinting hipotalâmico (braquidactilia, baixa estatura adulta, ossificações, obesidade, défice cognitivo) não são modificados pelo tratamento endócrino convencional [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente, os traços são inespecíficos: restrição do crescimento fetal (PPHP, POH, acrodisostose), macrossomia (PHP1B), hipotiroidismo congénito com TSH moderadamente elevada e tiroide pequena, ganho ponderal rápido, nódulos ou placas cutâneas duras e complicações neonatais respiratórias ou hipoglicemia [15, 78]. Na ausência de história familiar ou de ossificações, o diagnóstico pode atrasar-se anos [15]. A combinação de rastreio neonatal positivo para hipotiroidismo e ossificações cutâneas deve levar ao estudo imediato de PHP1A, e também uma criança com hipotiroidismo bem controlado com levotiroxina que continua a ganhar peso em excesso [18]. A coorte de 2023 recomenda pesquisar PHP1A em lactentes com TSH elevada inexplicada e rastrear variante materna de GNAS perante ossificações, resistência à TSH, obesidade precoce ou história familiar, mesmo sem resistência à PTH [78].

Na criança, os sinais são a desaceleração do crescimento, a braquidactilia, a obesidade e a hipocalcemia com sintomas neuromusculares ou convulsões [15]. Na criança mais velha, no adolescente e no adulto, a apresentação mais comum do PHP1B é a hipocalcemia sintomática ou uma convulsão, e a do PPHP é a deteção numa mãe com filho afetado [18]. A hipocalcemia pode revelar-se em períodos de maior necessidade de cálcio, como a adolescência e a gravidez [17]. A obesidade grave da infância pode ser a única manifestação de uma variante de GNAS: no estudo britânico Genetics of Obesity, 22 de 2548 crianças com obesidade grave (cerca de 0,9%) tinham variantes de GNAS, quase todas com compromisso da sinalização do MC4R, e só 1 de 10 que atingiram a altura final tinha baixa estatura; as variantes que comprometiam a sinalização do recetor da TSH associaram-se a atraso do desenvolvimento e a TSH mais alta (8,4 ± 4,7 contra 3,9 ± 2,6 mUI/L em 340 crianças com obesidade grave sem variante) [89]. A AHO entra, por isso, no diagnóstico diferencial da baixa estatura e da obesidade sindrómica, ao lado das síndromes de Prader–Willi e de Smith–Magenis [39, 90]. As ossificações cutâneas isoladas, mesmo sem resistência à PTH, justificam o estudo de GNAS [18].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que devem fazer pensar em PHP ou em doença relacionada são: PTH elevada com fosfato elevado e calcifediol normal, mesmo sem hipocalcemia; ossificações cutâneas ou subcutâneas, sobretudo no primeiro ano; braquidactilia com encurtamento do 4.º e 5.º metacarpos ou covinhas no lugar dos nós dos dedos; obesidade antes dos 2 anos associada a TSH elevada; hipotiroidismo congénito sem bócio e sem autoimunidade; calcificações dos gânglios da base ou cataratas numa criança ou adulto jovem [3, 18]. A suspeita de FOP muda a abordagem: perante ossificações profundas com háluces malformados, a biópsia está contraindicada [3].

São sinais de urgência a tetania, o laringospasmo, as convulsões, o prolongamento do intervalo QT e a insuficiência cardíaca por hipocalcemia grave [2, 69]. Na criança com PHP1A e SAOS, o ressonar e a sonolência diurna merecem polissonografia antes de iniciar GH [18]. Nas acrodisostoses, a fraqueza dos membros inferiores, a hiper-reflexia ou a assimetria de reflexos sugerem estenose espinhal com compressão [26]. Os traços físicos de AHO, à exceção das ossificações, são inespecíficos e o diagnóstico tende a ser sobreatribuído quando se baseia só neles [74]. O PNDS pede que os doentes e as famílias conheçam as situações de stress, como infeções e cirurgias, que podem precipitar a hipocalcemia num equilíbrio já precário, e que saibam reconhecer os sinais e recorrer à urgência [13].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal dirigido ao PHP. O rastreio do hipotiroidismo congénito pela TSH, sistemático em França e em Itália, deteta parte dos doentes com PHP1A, porque a resistência à TSH está muitas vezes presente ao nascer [3, 14]. Na coorte de 2023, 34,2% das crianças com iPPSD2 tinham resistência à TSH antes de 1 ano [78]. Um resultado positivo com tiroide pequena e sem outra causa justifica observar a pele e as mãos e medir cálcio, fosfato e PTH no seguimento [18]. Os filhos de mulheres com variantes de GNAS ou deleções de STX16 identificadas devem ser avaliados desde o nascimento (TSH, cálcio, fósforo e pesquisa de ossificações) [15, 81].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios do consenso internacional (2018, mantidos em 2020)

O diagnóstico é clínico e bioquímico e deve ser confirmado por estudo molecular, que caracteriza o subtipo [3]. A atualização de 2020 manteve os critérios major [15].

As forças seguem o método do consenso: A a D para o nível de acordo e evidência, e +, ++ e +++ para 26–49%, 50–69% e pelo menos 70% dos votos [3].

5.2. Critérios iPPSD (EuroPHP, 2016)

A proposta de 2016 usa três critérios major — resistência à PTH no túbulo proximal, ossificações ectópicas e BDE — e seis minor: resistência à TSH; outras resistências (GHRH, calcitonina, gonadotrofinas); atraso motor e cognitivo; atraso do crescimento intrauterino e pós-natal; obesidade ou excesso de peso; ponte nasal plana, hipoplasia maxilar ou face redonda [1]. O diagnóstico clínico de iPPSD exige a resistência à PTH ou as ossificações ectópicas, com ou sem critérios minor, ou a BDE com pelo menos dois critérios minor; a BDE com obesidade isolada ou com défice cognitivo isolado não basta, para reduzir o sobrediagnóstico [1]. Na validação com 459 probandos e 85 familiares, mais de 98% cumpriam os critérios, 85% tinham uma combinação de sinais e a história familiar mostrou-se um critério adicional útil [30]. O PNDS francês de 2022 adota estes critérios com três critérios minor adicionais — craniossinostose, anomalias dentárias (anquilose, oligodontia) e história familiar — e enumera sinais atípicos (hipoacusia, malformação de Chiari, catarata, apneia obstrutiva do sono, otites, asma); um único critério major basta para afirmar o diagnóstico, com a ressalva de que a BDE só conta se acompanhada de dois critérios minor, e o diagnóstico molecular confirma o tipo mas não é necessário para o diagnóstico inicial [13]. O PNDS cita a mesma validação europeia, com pelo menos um critério major em 98% de 459 probandos com confirmação genética [13, 30].

5.3. Critérios propostos para crianças com menos de 2 anos

O trabalho de Del Sindaco e colegas publicado em outubro de 2026 mostrou que os critérios existentes falham no lactente: 64% das crianças não tinham critério major aos 2 anos, e os traços mais frequentes nessa idade eram critérios minor [14]. Os autores propõem um fluxograma próprio: resistência à TSH associada a ganho ponderal rápido antes dos 2 anos, ou ossificações ectópicas, justificam teste genético com painel de sequenciação de nova geração (NGS) dirigido às iPPSD; a TSH elevada isolada ou o ganho ponderal isolado exigem outros traços sugestivos (outras resistências, BDE, PTH elevada, défice neurocognitivo) [14]. A combinação de obesidade ou excesso de peso com resistência à TSH estava presente em 20% dos doentes antes dos 2 anos [14]. Trata-se de uma proposta de dois centros, retrospetiva e com subgrupos pequenos, e não de uma recomendação de consenso [14].

5.4. Avaliação bioquímica

A avaliação inicial inclui cálcio total ou ionizado, fosfato, magnésio, PTH, 25-hidroxivitamina D (calcifediol), creatinina, cálcio e fosfato urinários (ou reabsorção tubular de fosfato), TSH, T4 livre, autoanticorpos tiroideus e, conforme a idade, IGF-1, com ou sem prova de estimulação de GH [1, 2]. O défice grave de vitamina D e a hipomagnesemia reduzem a resposta à PTH ou causam hiperparatiroidismo secundário e mimetizam resistência à PTH, pelo que devem ser excluídos e corrigidos antes da interpretação [2, 3]. O fosfato tem intervalos de referência dependentes da idade; a coorte de 2026 usou 1,3–2,2 mmol/L dos 0 aos 4 anos, 1,2–1,7 dos 4 aos 10, 1,1–1,8 dos 10 aos 18 e 0,8–1,5 mmol/L no adulto, e definiu hipocalcemia como cálcio igual ou inferior a 2,20 mmol/L [14]. A PTH muito elevada com cálcio normal ou baixo e fosfato normal ou elevado, com TSH alta e tri-iodotironina (T3) e T4 normais ou baixas, é o padrão típico do PHP1A [39]. A calcitonina elevada apoia o diagnóstico, mas não se recomenda o seu doseamento de rotina nem o rastreio de outras resistências, exceto para fins diagnósticos [15]. Perante hipocalcemia com PTH elevada, o consenso recomenda usar ensaios diferentes para confirmar a elevação da PTH quando se considera uma variante do gene PTH [3].

Os testes funcionais históricos perderam lugar. O teste de infusão de PTH exógena (Ellsworth–Howard modificado), com medição do cAMP e do fosfato urinários, e a medição da bioatividade de Gsα em membranas de eritrócitos não são necessários para o diagnóstico e ficam para investigação [3]. A tabela comparativa do Bone Dysplasias, que resume esses testes (cálcio sérico, cAMP após estímulo e Gsα eritrocitária por subtipo), contém erros: escreve «POH» onde deve ler-se AHO, desloca uma coluna na linha do PHP1B e lista a acrodisostose com cálcio normal sem referir a resistência à PTH frequente no tipo 1; só deve ser lida como esquema histórico [67].

O PNDS francês de 2022 define a hipocalcemia e a hiperfosfatemia em relação aos intervalos de referência do laboratório e da idade, e exige que a hiperfosfatemia de origem renal se demonstre por uma reabsorção tubular de fosfato (TRP) ou, melhor, por um limiar renal do fosfato (TmP/TFG) elevados [13]. A TRP calcula-se como (1 − [fosfato urinário × creatinina sérica] / [fosfato sérico × creatinina urinária]) × 100, com todas as concentrações nas mesmas unidades molares; perante uma TRP não francamente anormal, calcula-se o TmP/TFG [13]. A PTH mede-se por ensaio de 2.ª ou 3.ª geração, e o hiperparatiroidismo secundário de outras causas exclui-se com a 25-hidroxivitamina D, a creatinina com TFG estimada, o magnésio e a calciúria; como a resistência pode ser ausente ou ligeira, as explorações repetem-se [13]. Ao contrário do consenso, que reserva o teste de Ellsworth–Howard à investigação, o PNDS admite-o em situações ambíguas, em centros muito especializados [3, 13]. Na iPPSD2 a TSH está quase sempre elevada, mas em regra abaixo de 50 mUI/L, com T3 e T4 livres normais-baixas ou ligeiramente baixas; na iPPSD3 está no limite superior do normal ou ligeiramente elevada [13]. A calcemia total inclui o cálcio ligado às proteínas e aos aniões; em caso de dúvida, mede-se o cálcio ionizado em meio hospitalar, com condições pré-analíticas rigorosas [13]. O fosfato tem ritmo circadiano (no adulto, cerca de 0,3 mmol/L mais alto à tarde do que de manhã, com pico noturno pelas 2–3 horas e mínimo entre as 8 e as 10 horas), e os valores de referência foram estabelecidos em jejum, de manhã [13].

Fonte: PNDS de 2022, anexo 1, com base num manual francês de metabolismo fosfocálcico pediátrico; a faixa dos 2 aos 4 anos não consta da tabela original, e os valores de PTH variam muito entre ensaios comerciais, pelo que prevalecem os intervalos do laboratório que faz a medição [13].

5.5. Imagem

A radiografia das mãos e dos pés identifica a BDE: encurtamento mais frequente da falange distal do polegar e do 4.º, 5.º e 3.º metacarpos, epífises em cone, calcificação periarticular dos tecidos moles em cerca de metade dos doentes e exostoses ocasionais perpendiculares à diáfise [67]. O sinal metacarpiano é positivo quando a linha tangente às cabeças do 4.º e 5.º metacarpos interseta o 3.º [67]. O perfil metacarpofalângico difere entre a AHO e a acrodisostose: nesta, os metacarpos 2–5 são mais atingidos do que as falanges, os polegares e háluces são poupados e a distância interpedicular lombar está diminuída [33]. A idade óssea é útil, mas a disostose reduz a fiabilidade da previsão de altura e a idade óssea da mão adianta-se à do joelho [3, 18]. A tomografia computorizada (TC) cerebral só se justifica perante manifestações neurológicas; o exame oftalmológico procura cataratas [3]. A imagem das ossificações só se faz se forem dolorosas, comprometerem a função ou se se planear cirurgia [3]. O PNDS francês propõe um inventário radiológico dirigido às zonas habitualmente atingidas nas doenças ósseas constitucionais — coluna lombar de frente e de perfil, bacia de frente, mão e punho esquerdos e joelho esquerdo de frente —, de preferência com sistema de baixa dose (EOS) e repetido se necessário, porque as alterações são subtis na criança pequena [13]. Na iPPSD2, os sinais radiológicos aparecem perto da puberdade: braquimetacarpia que atinge sempre o 4.º raio, com predomínio no 4.º, 5.º e 1.º raios, braquitelefalangia do 1.º raio, canal lombar estreito por ausência de aumento da distância interpedicular de L1 a L4, colos femorais curtos, epífises em cone, pequenas exostoses e desmineralização por hiperparatiroidismo; no adulto, as calcificações dos ligamentos vertebrais e a estenose constitucional do canal podem comprimir a medula, e as ossificações axiais podem simular uma hiperostose esquelética difusa idiopática [13]. Diferentemente do consenso, que reserva a TC cerebral às manifestações neurológicas, o PNDS considera-a frequentemente indicada para procurar craniossinostose e calcificações, completada por RM cerebral e medular se houver suspeita de malformação de Chiari ou de estenose do canal [3, 13].

5.6. Testes genéticos e algoritmo

O consenso recomenda que o diagnóstico molecular inclua sequência, metilação e variação do número de cópias (CNV) no locus GNAS, e propõe um algoritmo centrado na presença de AHO [3].

Fonte: consenso de 2018, figura 2 e recomendações 2.1–2.10 [3]. Quando a clínica aponta para um gene, a sequenciação desse gene é suficiente; sem orientação clara, usa-se um painel da via PTH/PTHrP [3]. A MS-MLPA avalia em simultâneo a metilação e as deleções de STX16, de NESP/AS e de todo o GNAS; os métodos alternativos de metilação (COBRA, pirossequenciação, MS-SNuPE, EpiTYPER) não distinguem os defeitos epigenéticos primários dos causados por deleções [3, 15]. Deleções de todo o locus podem mimetizar o defeito global de metilação do PHP1B esporádico, pelo que um defeito global exige estudo de CNV [2]. Perante UPD(20q)pat ou grandes deleções, recomenda-se cariótipo do probando e do pai, porque uma translocação aumenta o risco de recorrência [3].

Fonte: GeneReviews, tabela 1 [2]. O rastreio de GNAS (exões e locais de splicing) detetou variantes em cerca de 75% de uma coorte com redução confirmada da bioatividade de Gsα [39]. Na coorte italiana usada pelo consenso, as variantes maternas de perda de função corresponderam a 35,9% dos doentes, as paternas a 5,9%, as deleções ou inversões a 2%, o defeito amplo de metilação esporádico a 38%, a UPD(20q)pat a 2,7% e a LOM isolada de A/B com deleção de STX16 a 13,5% [3]. No conjunto, identifica-se uma causa molecular em cerca de 80–90% dos doentes, e na coorte franco-italiana de 2026 12,8% permaneceram iPPSDx [14, 15]. Estas proporções descrevem o rendimento de cada método nas séries publicadas e não são medidas de sensibilidade clínica.

O PNDS francês segue um circuito diferente: perante pelo menos um critério major, o primeiro teste é um painel NGS dos genes da via (recetor, Gsα, PRKAR1A, PDE4D), com análise de metilação dos DMR de GNAS quando a clínica sugere iPPSD3, interpretação dos resultados em reunião de concertação pluridisciplinar e, se não houver variante nem alteração de metilação (cerca de 30% dos doentes, segundo o PNDS), sequenciação do genoma no Plano França Medicina Genómica 2025 [13]. Na LOM restrita ao DMR A/B procura-se a deleção recorrente de 3 kb de STX16; na LOM difusa, a UPD(20q)pat [13]. A proporção de 30% sem diagnóstico é superior aos 10–20% que se deduzem da atualização de 2020 e aos 12,8% de iPPSDx da coorte franco-italiana, diferença que depende da população testada, dos métodos e da época [13–15]. O PNDS lista três laboratórios franceses com painel dedicado (Hôpital Bicêtre, Hôpital Cochin e CHU de Caen), dois dos quais com análise de metilação de GNAS [13].

5.7. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. O exão 1 de GNAS é muito rico em GC e a cobertura por NGS pode ser incompleta, o que justifica Sanger complementar [3]. Os painéis multigénicos e a sequenciação do exoma ou do genoma não detetam defeitos de imprinting, pelo que um painel negativo não exclui PHP1B [2, 36]. A perda de metilação identifica o defeito, mas não a causa; o PHP1A pode ter defeitos parciais de metilação de significado incerto, e as alterações em mosaico do sporPHP1B podem ser incompletas [2, 16]. As variantes intrónicas profundas, as variantes reguladoras (como as do exão H ou do promotor de GNAS) e as inversões escapam aos testes de rotina; foram identificadas por sequenciação do genoma ou de leitura longa [37, 38, 40, 42]. Plataformas antigas de microarray podiam não detetar a deleção recorrente de STX16 [2]. O mosaicismo somático (por exemplo, na POH unilateral) pode tornar o teste em sangue negativo; o consenso recomenda testar outro tecido (saliva, zaragatoa bucal) ou sequenciação profunda quando a suspeita é alta, e incluir as limitações técnicas no relatório [3].

5.8. Relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório de uma variante de sequência indica o gene, o transcrito com versão (NM_000516.7 para GNAS, NM_002734.5 para PRKAR1A), a descrição HGVS em ADN complementar e proteína, a zigosidade e a classe ACMG/AMP [3, 34]. Nos defeitos de metilação, descreve os DMR atingidos e o método. O estudo dos progenitores é recomendado sempre que se deteta uma alteração, porque a origem parental tem implicações no fenótipo esperado e no risco de recorrência; numa variante de novo pode ser necessário determinar o alelo parental atingido [3, 15]. Perante uma variante de novo ou uma variante de significado incerto (VUS), deve considerar-se mosaicismo germinativo parental [3]. Quando o mecanismo não foi identificado, o GeneReviews sugere guardar ADN do probando [2].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Muito poucos casos tiveram diagnóstico antenatal, porque as manifestações fetais são inespecíficas; a displasia da acrodisostose pode ter início pré-natal, sobretudo com PRKAR1A [3]. Depois de identificado o mecanismo, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) são possíveis, mas o consenso recomenda ponderar as questões éticas e legais com aconselhamento (A++) e não recomenda a análise de metilação no diagnóstico pré-natal (A++) [2, 3]. O fenótipo previsto depende do sexo do progenitor transmissor e não da gravidade no progenitor [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diferencial organiza-se pelo sinal que leva à consulta: hipocalcemia com PTH elevada, braquidactilia, ossificações, obesidade precoce, hipotiroidismo precoce ou hipertensão [3].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; FISH, hibridação in situ fluorescente; AVC, acidente vascular cerebral; FGF23, fator de crescimento de fibroblastos 23. Fontes: consenso de 2018 (tabela 2), PNDS francês de 2022 (tabela 3), GeneReviews, Bone Dysplasias, Smith's e Oxford Desk Reference [2, 3, 9, 13, 32, 45, 46, 67, 68, 93].

6.2. Diferenciais principais

A distinção entre PHP e hipoparatiroidismo faz-se pela PTH: no hipoparatiroidismo, o cálcio baixo e o fosfato alto acompanham-se de PTH baixa; no PHP, a PTH está elevada [2]. A distinção tem consequência terapêutica, porque a terapêutica de substituição com PTH, recomendada no hipoparatiroidismo refratário, não tem papel no PHP [3, 94]. O outro lado desta fronteira é o défice de paratormona, nas formas isoladas por GCM2 e por PTH, na hipocalcemia autossómica dominante por ganho de função do CASR e do GNA11 e nas formas sindrómicas por GATA3, TBX1, AIRE, FAM111A e TBCE e nas de causa mitocondrial, com algoritmo diagnóstico a partir da hipocalcemia com paratormona baixa ou inapropriadamente normal, alvos bioquímicos da terapêutica convencional, indicações da substituição com paratormona e vigilância renal; inclui também a armadilha inversa, a das variantes de PTH que produzem uma hormona imunorreativa mas biologicamente inativa, em que a paratormona medida é alta e o quadro se confunde com resistência. O défice de vitamina D e a hipomagnesemia têm de ser corrigidos antes de concluir pela resistência à PTH; o hiperparatiroidismo normocalcémico e a doença renal crónica também entram no diferencial bioquímico [1, 3].

A braquidactilia isolada é o domínio das fenocópias. As mãos da BDE isolada e da AHO podem ser indistinguíveis, mas na BDE não há ossificações, défice cognitivo nem resistência hormonal, e a bioatividade de Gsα é normal [67]. A síndrome de deleção 2q37 é a fenocópia mais próxima: o fenótipo semelhante à AHO surge nas deleções distais que incluem HDAC4 e em 50–60% das microdeleções subteloméricas 2q, com défice intelectual e função endócrina normal; 5% dos casos resultam de translocação equilibrada parental, pelo que se propõe estudo por FISH aos pais [45, 93]. A acrodisostose distingue-se da AHO pela braquidactilia presente cedo e generalizada, pela disostose facial com hipoplasia nasal, pela estenose espinhal (não descrita no PPHP) e pela ausência de ossificações [3, 67]. A displasia de Desbuquois e a discondrosteose também entram no diferencial radiológico [67].

A distinção entre acrodisostose e AHO faz-se pela radiografia das mãos e dos pés, pela face e pela ausência de ossificações: na acrodisostose a braquidactilia atinge todos os raios, as epífises em cone e a idade óssea avançada estão presentes desde cedo e há disostose facial, ao passo que na AHO a braquidactilia segue o padrão tipo E e as ossificações subcutâneas são frequentes [3, 82]. A resistência à PTH e à TSH não separa a acrodisostose tipo 1 do PHP1A, e a confirmação é sempre molecular; com fenótipo de acrodisostose e sequenciação negativa de PRKAR1A e PDE4D, o GNAS deve ser estudado, porque variantes de GNAS também produzem acroscifodisplasia [57, 85].

Perante ossificações, o diferencial decisivo é com a FOP. Na POH a ossificação começa na derme, é intramembranosa, não é precedida por tumefação muscular e os háluces são normais; na FOP a ossificação é endocondral, atinge músculos e fáscias, é desencadeada por traumatismos, injeções e cirurgias e os háluces estão malformados [3, 32]. Por isso o consenso contraindica a biópsia sempre que a FOP é possível, e na FOP evitam-se também a cirurgia e os tratamentos dentários invasivos, que desencadeiam ossificação [3, 77]. Ao contrário da FOP, não há evidência formal de que traumatismos, infeções víricas ou vacinas desencadeiem ossificações nas doenças de GNAS [3]. Nas formas associadas a GNAS há ossificação e não apenas calcificação, e o osteoma cutis em placa é localizado e não progressivo [32].

A síndrome de McCune-Albright é o espelho molecular do PHP: as variantes somáticas pós-zigóticas ativadoras de GNAS causam displasia fibrosa, manchas café-com-leite de bordos irregulares e hiperfunção endócrina autónoma (puberdade precoce, tirotoxicose, excesso de GH, síndrome de Cushing), com fosfatúria mediada por FGF23, ao passo que no PHP há hiperfosfatemia [17, 68]. Não é hereditária e o diagnóstico é geralmente clínico, porque a deteção molecular em leucócitos depende do grau de mosaicismo [68].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo nem fármaco aprovado especificamente para as doenças de inativação de GNAS ou para as acrodisostoses [36, 55]. Até 2018 não tinha sido publicado nenhum ensaio prospetivo sobre a gestão ou os desfechos do PHP, e as recomendações do consenso assentam em séries de casos, estudos retrospetivos e opinião de peritos [3]. O consenso recomenda uma equipa multidisciplinar coordenada, da infância à idade adulta, de preferência em centros de referência, com transição atempada para os cuidados de adultos (A++) [3, 15]. As recomendações aplicam-se a todos os doentes com diagnóstico clínico, com ou sem confirmação molecular [3]. O consenso não indica doses numéricas de vitamina D ativa nem de cálcio [3]; o PNDS francês de 2022 é a diretriz específica consultada que o faz, e as suas doses servem de referência, com os rótulos e a diretriz de hipoparatiroidismo como comparação [13]. O PNDS fixa como objetivos melhorar a qualidade de vida, prevenir as complicações agudas e crónicas e favorecer a inserção socioprofissional, com coordenação por um especialista (habitualmente o endocrinologista pediátrico e depois o de adultos) em ligação com o centro de referência ou de competência [13].

7.2. Resistência à PTH: quando tratar e com que alvos

O consenso recomenda medir PTH, cálcio, fósforo e calcifediol ao diagnóstico e antes do tratamento (A+++) [3]. Deve considerar-se vitamina D ativa perante aumentos substanciais e progressivos da PTH com hiperfosfatemia, mesmo sem hipocalcemia (A++), e também quando a PTH ultrapassa 2 vezes o limite superior do normal (LSN), independentemente do cálcio (B+) [3]. A coorte franco-italiana de 2026 iniciou tratamento, em regra, com PTH acima de 2 vezes o LSN [14]. A base do tratamento é o calcitriol ou o alfacalcidol, com ou sem cálcio oral, com o objetivo de manter cálcio e fósforo no intervalo normal sem hipercalciúria e de baixar a PTH tanto quanto a calcemia e a calciúria o permitam (A++) [3].

O alvo de PTH foi formulado de maneiras diferentes ao longo do tempo, e a diferença tem significado clínico: uma PTH suprimida favorece a hipercalciúria e a calcificação renal, porque a reabsorção distal de cálcio deixa de ser estimulada; uma PTH demasiado alta prejudica a mineralização esquelética e a cartilagem de crescimento e pode evoluir para hiperparatiroidismo terciário [3, 15]. O alvo de calcemia é mais alto do que no hipoparatiroidismo por défice de PTH, em que se procura o normal-baixo [3, 94].

O artigo adota o alvo e os intervalos de 2020, mais recentes, e refere os outros como divergência. O controlo deve ser mais frequente perante sintomas, crescimento rápido, doença intercorrente, gravidez, amamentação ou após uma alteração de dose [3, 15]. A calcifediol deve ser normalizada e mantida em todos os doentes (A+++) [3]. Os doentes e as famílias devem aprender a reconhecer os sinais de hipocalcemia e de hipercalcemia (A++) [3]. O PNDS francês inicia o tratamento perante hipocalcemia ou, antes dela, quando a PTH atinge cerca de 2 vezes o LSN [13]. Na criança, o objetivo é clínico (ausência de sintomas) e bioquímico: cálcio e fosfato normais e PTH tão baixa quanto possível, idealmente abaixo de 2 vezes o LSN, sem hipercalcemia nem hipercalciúria; as doses sobem muitas vezes na primeira infância, na puberdade e em situações de stress [13]. No adulto, o PNDS procura cálcio normal e PTH no limite superior do normal, porque a PTH ligeiramente elevada estimula a reabsorção distal de cálcio, mas abaixo de 2 vezes o LSN para proteger a mineralização óssea; os marcadores de remodelação óssea elevados indicam estimulação óssea excessiva pela PTH, e a normalização da PTH pode ser difícil, talvez por resistência associada do recetor sensor do cálcio [13].

A hipercalciúria e a nefrocalcinose são raras, mas os peritos do consenso observaram nefrolitíase no PHP1A e no PHP1B, sobretudo depois do fim do crescimento pubertário, quando as necessidades de cálcio e de vitamina D ativa diminuem; por isso recomenda-se vigiar a calciúria, fazer imagem renal adequada à idade se houver hipercalciúria persistente (B++) e imagem renal na transição para adultos (B+) [3, 15]. A excreção urinária aumentada de ácido úrico e de fósforo pode somar-se ao risco litiásico [3]. Perante litíase cálcica ou nefrocalcinose, o PNDS pede que se avaliem e corrijam todos os fatores de risco: volume urinário, calciúria, natriurese, excreção de ureia, oxalúria, citratúria, pH urinário e osmolalidade urinária matinal, que reflete a distribuição da ingestão de líquidos [13].

7.3. Vitamina D ativa, vitamina D nativa e cálcio

Calcitriol (Rocaltrol® e genéricos). É o metabolito ativo da vitamina D e não depende da 1α-hidroxilação renal, que está comprometida pela resistência à PTH. Nos Estados Unidos da América (EUA), o rótulo do calcitriol oral aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) inclui expressamente o tratamento da hipocalcemia e das suas manifestações no hipoparatiroidismo pós-cirúrgico, no hipoparatiroidismo idiopático e no PHP; as cápsulas foram aprovadas em 1978 e a solução oral de 1 mcg/mL em 1998 [95]. A dose inicial recomendada é de 0,25 mcg/dia de manhã, aumentada em intervalos de 2–4 semanas se a resposta não for satisfatória; durante a titulação, o cálcio sérico deve ser medido pelo menos duas vezes por semana, e o fármaco suspende-se imediatamente perante hipercalcemia até à normocalcemia [95]. A maioria dos adultos e das crianças com 6 ou mais anos responde a 0,5–2 mcg/dia, sem dose máxima definida no rótulo; no hipoparatiroidismo entre 1 e 5 anos usaram-se 0,25–0,75 mcg/dia, mas o rótulo afirma que o número de doentes com PHP com menos de 6 anos tratados é demasiado pequeno para recomendar uma dose e que não há orientação posológica abaixo de 1 ano no hipoparatiroidismo [95]. O rótulo exige uma ingestão de cálcio de pelo menos 600 mg/dia, a medição periódica do cálcio, do fósforo e do cálcio urinário de 24 horas, o cálcio sérico mensal depois de estabelecida a dose, que o produto cálcio × fosfato não ultrapasse 70 mg²/dL² e a suspensão de outras formas farmacológicas de vitamina D [95]. Germain-Lee divide a dose diária em duas tomas e prefere a solução oral para titular com precisão ou quando a criança não engole cápsulas [18]. No Reino Unido, o resumo das características do medicamento (RCM) das cápsulas de calcitriol de 0,25 microgramas indica apenas a osteodistrofia renal e a osteoporose pós-menopáusica e declara a segurança e a eficácia em crianças insuficientemente estudadas; o uso no PHP é, nesse contexto, fora de indicação [96]. Na União Europeia (UE) o calcitriol é autorizado por procedimentos nacionais, e o RCM português não fez parte das fontes consultadas [96].

Alfacalcidol (One-Alpha®). É um análogo 1α-hidroxilado convertido no fígado em calcitriol. O RCM britânico das gotas orais (2 microgramas/mL; 1 gota = 0,1 micrograma), autorizado em 2000, inclui o hipoparatiroidismo entre as indicações, sem nomear o PHP; o consenso indica-o como alternativa ao calcitriol [3, 97]. A dose inicial é de 1 micrograma/dia em adultos e crianças com mais de 20 kg, 0,5 micrograma/dia em idosos, 0,05 micrograma/kg/dia em crianças com menos de 20 kg e 0,05–0,1 micrograma/kg/dia em recém-nascidos e prematuros [97]. A dose ajusta-se pela resposta, com medições inicialmente semanais e aumentos de 0,25–0,5 micrograma; a maioria dos adultos responde a 1–3 microgramas/dia e a manutenção situa-se em 0,25–1 micrograma/dia; perante hipercalcemia, suspende-se até à normalização do cálcio (cerca de uma semana) e reinicia-se com metade da dose [97]. No hipoparatiroidismo, a hipocalcemia grave corrige-se mais depressa com doses mais altas (3–5 microgramas) associadas a cálcio [97]. Os efeitos adversos mais frequentes são hipercalcemia, hiperfosfatemia, prurido, exantema e desconforto gastrointestinal, e há relatos de insuficiência renal [97].

Vitamina D nativa. O consenso exige calcifediol normal em todos os doentes, mas não indica a dose [3]. A diretriz da Sociedade Europeia de Endocrinologia (ESE) de 2025 para o hipoparatiroidismo do adulto, aplicável por analogia, recomenda 800–2000 UI (20–50 µg) por dia de vitamina D nativa para manter a 25-hidroxivitamina D igual ou superior a 75 nmol/L (30 ng/mL) [94]. O Bone Dysplasias refere vitamina D3 como tratamento crónico; esta referência não substitui a vitamina D ativa no tratamento da resistência à PTH [3, 67].

Cálcio. No PHP, o cálcio ajusta-se à ingestão alimentar e à calcemia, e muitas vezes pode ser reduzido face às doses iniciais; Germain-Lee prefere o carbonato de cálcio, tomado com as refeições para reduzir também a absorção de fosfato [2, 3, 18]. O GeneReviews de 2017 indica 1–2 g/dia ou 25–50 mg/kg/dia de cálcio elementar [2]. A ESE de 2025 recomenda, no adulto não grávido com hipoparatiroidismo, uma ingestão alimentar de cerca de 800–1000 mg/dia de cálcio elementar e suplementos fracionados quando ultrapassam 500 mg/dia [94]. Na série italiana de grávidas com PHP, a dose média de carbonato de cálcio foi de 875 ± 530 mg/dia no primeiro e segundo trimestres e de 1125 ± 177 mg/dia no terceiro [65].

Fosfato. Se o fosfato se mantiver elevado, restringe-se o fósforo alimentar (lacticínios, carne) [2, 18]. Os quelantes de fósforo não cálcicos raramente estão indicados, só na hiperfosfatemia grave persistente (B++) [3]. As tiazidas usam-se raramente, perante hipercalciúria [2].

Doses do PNDS francês. Na criança, a manutenção associa alfacalcidol 1–3 µg/dia numa toma ou calcitriol 0,5–1,5 µg/dia em duas tomas, vitamina D nativa (colecalciferol ou ergocalciferol) para manter a 25-hidroxivitamina D perto de 30 ng/mL (entre 20 e 60 ng/mL) e, se necessário, cálcio de acordo com a ingestão alimentar e a idade [13]. No adulto, a dose média é de 0,5–1 µg/dia de calcitriol ou de 1–2 µg/dia de alfacalcidol, com 500–1000 mg/dia de cálcio oral e ingestão alimentar suficiente, e a 25-hidroxivitamina D mantém-se entre 20 e 60 ng/mL [13]. Na hiperfosfatemia, o fósforo alimentar limita-se a 100% das ingestões diárias recomendadas [13]. As doses pediátricas do PNDS não são expressas por peso nem por idade, ao contrário do RCM britânico do alfacalcidol (0,05 micrograma/kg/dia abaixo de 20 kg), e a faixa de calcitriol da criança (0,5–1,5 µg/dia) sobrepõe-se à do rótulo americano a partir dos 6 anos (0,5–2 mcg/dia); abaixo dos 6 anos, idade em que o rótulo americano não estabelece dose no PHP, o PNDS é a única fonte de dose específica consultada [13, 95, 97]. Por não ser escalonada, a faixa pediátrica do PNDS não se transpõe tal como está para o lactente e a criança pequena: 1 µg/dia de alfacalcidol num lactente de 8 kg corresponde a cerca de 0,13 micrograma/kg/dia, mais do dobro da dose inicial do RCM abaixo de 20 kg; nessas idades, o início faz-se pela dose por peso do RCM, com titulação pela calcemia, pela calciúria e pela PTH até à faixa do PNDS, se necessária [13, 97]. O alvo de 25-hidroxivitamina D do PNDS (20–60 ng/mL, ótimo de 30–60 ng/mL) é mais permissivo no limite inferior do que o da ESE de 2025 para o hipoparatiroidismo do adulto (igual ou superior a 30 ng/mL) [13, 94].

7.4. Hipocalcemia aguda

A hipocalcemia sintomática grave exige correção imediata, possivelmente com cálcio intravenoso, segundo as diretrizes de hipocalcemia aguda do hipoparatiroidismo, com início concomitante de vitamina D ativa (A+++) [3]. O gluconato de cálcio intravenoso é o tratamento habitual [67]. Para adultos, a ESE de 2025 descreve: 90–180 mg de cálcio elementar, de preferência 1–2 ampolas de gluconato de cálcio (1 g de gluconato de cálcio por ampola), em 10–20 minutos, seguidos de perfusão mais lenta, por exemplo 10 ampolas (cerca de 900 mg de cálcio elementar) em 1 litro de dextrose a 5% ou soro fisiológico a 100 mL/h, com monitorização do cálcio e do eletrocardiograma e início de cálcio oral e vitamina D ativa (por exemplo, calcitriol 0,25 ou 0,5 µg duas vezes por dia) [94]. O PNDS francês define a hipocalcemia grave do adulto por cálcio total inferior a 1,8 mmol/L (ionizado inferior a 0,9 mmol/L), sintomas clínicos ou alterações eletrocardiográficas, e remete o cálcio intravenoso, na criança e no adulto, para os protocolos de cada centro [13]. Na hipocalcemia assintomática, com cálcio abaixo do normal mas acima de 1,8 mmol/L, o PNDS admite tratamento oral: na criança, alfacalcidol 1–4 µg/dia, cálcio oral 40–60 mg/kg/dia e vitamina D nativa; no adulto, alfacalcidol habitualmente 1–3 µg/dia e cálcio oral 1–2 g/dia em várias tomas [13]. Nem o PNDS nem o consenso indicam a dose pediátrica de cálcio intravenoso; como comparação, extrapolada da indicação geral de hipocalcemia aguda sintomática, o rótulo americano do gluconato de cálcio injetável (100 mg/mL, com 9,3 mg de cálcio elementar por mL) recomenda, entre 1 mês e 17 anos, bólus de 29–60 mg/kg de gluconato de cálcio, repetível cada 6 horas, ou perfusão contínua iniciada a 8–13 mg/kg/hora; no recém-nascido, bólus de 100–200 mg/kg ou perfusão iniciada a 17–33 mg/kg/hora; no adulto, 1000–2000 mg [98]. O bólus dilui-se e não deve ultrapassar 100 mg/minuto na criança e 200 mg/minuto no adulto, por linha intravenosa segura, com eletrocardiograma e cálcio sérico cada 4–6 horas nas administrações intermitentes e cada 1–4 horas na perfusão; as doses do rótulo exprimem-se em gluconato de cálcio e não em cálcio elementar, e a decisão final segue o protocolo pediátrico da instituição, como pede o PNDS [13, 98]. Numa série turca, 34,8% das crianças sintomáticas com hipoparatiroidismo ou iPPSD precisaram de cálcio intravenoso ao diagnóstico [88].

7.5. PTH recombinante e análogos

O consenso recomenda não tratar o PHP com PTH ou análogos da PTH (A++), porque os doentes são resistentes à hormona [2, 3]. A recomendação abrange a teriparatida, a PTH(1-84) e a palopegteriparatida, cuja indicação é o hipoparatiroidismo [3]. A ESE de 2025 recomenda a substituição com PTH no hipoparatiroidismo refratário, mas essa recomendação não se aplica ao PHP [94].

7.6. Tiroide

A função tiroideia, com autoanticorpos em adolescentes e adultos, deve avaliar-se ao diagnóstico em todos os doentes; depois, a TSH mede-se cada 6 meses abaixo dos 5 anos e anualmente nas crianças mais velhas e nos adultos (A++) [3]. A indicação, a dose de levotiroxina e os alvos são os de qualquer hipotiroidismo ou hipotiroidismo subclínico (A++); as fontes de PHP não indicam doses próprias [3]. Germain-Lee trata para TSH e T4 livre normais e controla a função tiroideia cerca de cada 3 meses nas crianças em crescimento, intervalo mais curto do que o do consenso [18]. Como alguns doentes têm resistência à TRH com hipotiroidismo central, a T4 livre deve medir-se com a TSH [71]. As necessidades de levotiroxina aumentam no início da gravidez [2]. O PNDS acrescenta a pesquisa de doença tiroideia autoimune no seguimento, dada a sua prevalência, e, na grávida com resistência à TSH, T4 livre e TSH mensais, com levotiroxina ajustada para manter a T4 livre na metade superior do intervalo de referência [13].

7.7. Crescimento e hormona de crescimento

A altura deve medir-se em cada consulta, pelo menos cada 6 meses, até à altura final (A+++) [3]. A maturação esquelética avalia-se por radiografia em todas as crianças, exceto no PHP1B, e o eixo GH–IGF-1 avalia-se clínica e bioquimicamente em todas, tipicamente entre os 3 e os 6 anos, repetindo se necessário (B++) [3, 15]. Germain-Lee recomenda testar todos os doentes com PHP1A a partir dos 3 anos, mesmo que não sejam baixos, porque a baixa estatura só se instala perto da adolescência [18]. O PNDS recomenda a vigilância do crescimento cerca de cada 6 meses até à altura adulta, a avaliação somatotrófica (IGF-1 e prova de estimulação) a partir dos 3–6 anos e uma radiografia anual da maturação óssea; como a idade óssea não é legível com braquidactilia, a maturação avalia-se sobretudo por comparação com o exame anterior [13].

O défice de GH confirmado deve ser tratado com somatropina (A++), e as crianças com PHP nascidas LIG sem recuperação do crescimento podem qualificar-se para tratamento, com cautela quanto às ossificações ectópicas (B++) [3]. Nos adultos com défice de GH, o benefício não foi comprovado e o tratamento segue as regras nacionais (B++) [3]. O PNDS admite a GH no défice de GH e na restrição do crescimento intrauterino sem recuperação, com ajuste da dose à eficácia clínica por causa da condrodisplasia, e remete as outras situações para decisão dos centros do centro de referência em reunião pluridisciplinar; no adulto, a decisão segue a regulamentação nacional [13]. A evidência de eficácia vem de estudos pequenos. Em 8 crianças pré-púberes com PHP1A e défice de GH (7 raparigas e 1 rapaz, 5,8–12 anos), o score de desvio-padrão (SDS) da altura passou de −2,4 ± 0,58 para −1,8 ± 0,47 aos 12 meses e para −1,15 ± 0,6 ao terceiro ano, e a velocidade de crescimento de 3,5 ± 0,6 para 7,0 ± 0,9 cm/ano, com resposta semelhante à de 9 controlos com défice idiopático [99]. O GeneReviews referia que a GH aumentava a velocidade de crescimento sem melhorar a altura final em pequenas séries, atribuindo a falha à resistência parcial ao PTHrP na cartilagem de crescimento [2]. Germain-Lee relata resultados preliminares do estudo NCT00209235 com aumento da altura adulta final em relação a adultos com PHP1A e défice de GH não tratados, comunicados em congresso e não publicados [18]. Uma série chinesa de 2025 descreveu melhoria da altura e da velocidade de crescimento em 3 crianças com PHP1A tratadas [87]. Na acrodisostose, uma coorte retrospetiva multicêntrica de 20 doentes com iPPSD4 e 17 com iPPSD5 encontrou altura final mediana de −2,8 SDS em 5 doentes com iPPSD4 tratados e de −3,9 SDS em 4 não tratados; o início da GH foi relativamente tardio e a amostra não permite conclusões firmes [100].

A dose usada por Germain-Lee no PHP1A com défice de GH é de 0,3 mg/kg/semana, dividida em doses diárias, com controlo da glicose, da T4 livre e do IGF-1, e com crescimento e IGF-1 cada 3–4 meses; as crianças LIG ou muito pequenas recebem tipicamente doses mais altas, sem dose máxima definida na fonte; os máximos são os das indicações aprovadas (secção 7.13) [18]. Os peritos do consenso sugerem, na restrição de crescimento pré-natal, doses mais altas do que no défice idiopático, como as de LIG, numa opinião não publicada [3]. As doses dos rótulos estão na tabela regulamentar (secção 7.13): o PHP não é indicação rotulada da somatropina, que se usa no âmbito das indicações aprovadas (défice de GH, LIG, baixa estatura idiopática nos EUA) [101, 102]. Antes de iniciar GH, as crianças com obesidade moderada ou grave ou que ressonam devem ser avaliadas por otorrinolaringologia e polissonografia, pelo risco de agravar a SAOS por hipertrofia adenoamigdalina [18]. As fontes divergem sobre as ossificações: o GeneReviews afirma que podem aumentar sob GH, Germain-Lee não observou esse efeito e o consenso declara não haver dados, recomendando documentar a evolução das placas durante a GH [2, 3, 18].

Os bloqueadores da puberdade foram propostos para atrasar o encerramento epifisário. O consenso de 2018 citava uma rapariga tratada com análogo da GnRH que teve vantagem de crescimento em relação à irmã, mas a atualização de 2020 conclui que a evidência é insuficiente quanto à eficácia e à segurança para aumentar a altura final [3, 15].

7.8. Puberdade, gónadas e fertilidade

O estadio de Tanner deve avaliar-se a intervalos regulares (A+++), a descida testicular deve verificar-se desde a lactância e a criptorquidia corrige-se segundo as recomendações habituais (A++) [3]. Não se recomenda avaliação bioquímica gonadal de rotina, exceto perante atraso pubertário, oligomenorreia ou amenorreia, ou sintomas de hipogonadismo no homem; o hipogonadismo trata-se com hormonas sexuais segundo critérios e doses habituais (B++ a B+++) [3]. Germain-Lee observou que os estrogénios são muitas vezes necessários nas mulheres com PHP1A e chama a atenção para o risco de trombose venosa profunda (observação pessoal) [18]. A infertilidade orienta-se para procriação medicamente assistida segundo as diretrizes nacionais (A+) [3].

7.9. Obesidade, metabolismo e sono

A obesidade é o problema mais difícil de tratar [2]. O consenso recomenda monitorizar o IMC e o comportamento alimentar desde cedo e oferecer programas educativos e apoio psicológico, mesmo com IMC normal, como prevenção, e aconselhamento dietético que tenha em conta o gasto energético em repouso diminuído (A++) [3, 15]. Tamaroff e Shoemaker propõem refeições a horas fixas e porções controladas desde o diagnóstico, dado que a hiperfagia é precoce mas não leva a comportamentos disruptivos de procura de comida [73]. A dieta e o exercício ajudam mas são difíceis de manter, e o exercício deve ter um ritmo sustentável [18]. Os tratamentos farmacológicos ou cirúrgicos estão descritos apenas em casos isolados: um doente com PHP1C tratado com um antagonista do recetor canabinoide CB1 e um doente com PHP1A submetido a bypass gástrico [3]. Os agonistas do recetor do GLP-1 e a setmelanotida estão descritos na secção 7.15. O PNDS francês insiste na prevenção: perante diagnóstico precoce, sobretudo na iPPSD2, a alimentação deve ser enquadrada desde os primeiros meses, com dietista e médico habituados às obesidades sindrómicas, quantificação regular das ingestões, controlo do acesso à comida e conselhos que tenham em conta o gasto energético em repouso diminuído; a intervenção começa logo que se observa aceleração do IMC e, com obesidade instalada, apoia-se numa rede (dietista, psicólogo, médico, educador físico) e no acompanhamento de toda a família [13]. O PNDS não considera a obesidade da iPPSD2 boa indicação de cirurgia bariátrica, porque as técnicas de má absorção podem desequilibrar o metabolismo fosfocálcico; o argumentário apoia-se em séries de hipocalcemia após cirurgia bariátrica (3,6% de 999 doentes) e após tiroidectomia em doentes com cirurgia bariátrica prévia (40% de 48, 60% após bypass) [13]. O refluxo gastroesofágico dos primeiros meses, favorecido pela obesidade, trata-se pelos meios habituais com medidas dietéticas, e a obstipação pode exigir laxantes orais prolongados [13].

A glicose e os lípidos devem medir-se regularmente (B++), assim como a pressão arterial, pelo menos uma vez por ano a partir dos 2 anos e com braçadeira de tamanho adequado, tratando a hipertensão (B++) [3, 15]. O sono agitado, o ressonar, a desatenção e a sonolência diurna devem ser pesquisados regularmente e, se presentes, justificam polissonografia (B++) [3]. A asma e a hiper-reatividade brônquica merecem avaliação [18]. O PNDS recomenda rastrear a SAOS cedo por poligrafia ventilatória na criança e propor ventilação não invasiva se presente; no adulto, pesquisa em cada consulta sono não reparador, ressonar, sonolência diurna e défice de atenção, com polissonografia se necessário, e rastreia regularmente a diabetes tipo 2 e a hipertensão, porque a sensibilidade à insulina está diminuída na iPPSD2 independentemente do IMC [13].

7.10. Ossificações ectópicas e heteroplasia óssea progressiva

Não existe tratamento eficaz que previna ou reverta as ossificações [3]. O consenso recomenda examinar as placas cutâneas em cada consulta em todos os doentes com alteração de GNAS, sobretudo paterna, ensinar o autoexame e documentar a localização, o tamanho, o envolvimento articular, a limitação do movimento, a relação com zonas de carga, os eventos desencadeantes, a puberdade e o tratamento com GH (A++) [3]. A imagem regular não está indicada; a TC ou a ressonância magnética (RM) reservam-se para lesões dolorosas, sintomáticas, que comprometam a função articular ou orgânica ou antes de cirurgia (A++) [3]. A biópsia pode fazer-se quando o diagnóstico é duvidoso e a FOP foi excluída (B++) [3].

A fisioterapia e os cuidados cutâneos meticulosos são as medidas mais importantes (B+) [3]. A excisão cirúrgica, por cirurgião experiente, reserva-se a lesões superficiais bem delimitadas que causem dor ou limitação; dá bons resultados no osteoma cutis e nas lesões superficiais do PPHP e do PHP1A, mas na POH as lesões raramente são delimitadas e a recidiva e as complicações são frequentes [2, 3]. Germain-Lee desaconselha a remoção, exceto perante limitação articular, dor grave ou interferência com as atividades diárias, porque o recrescimento pode ser pior [18]. A imobilização gessada perto de articulações deve evitar-se pelo risco de anquilose (B+) [3]. Na POH grave descreveram-se reposicionamento funcional de uma articulação e amputações por atraso grave do crescimento, anquilose ou infeção de úlceras recorrentes [3, 32].

Não há evidência que apoie os anti-inflamatórios não esteroides (AINE), os bifosfonatos ou os corticoides no tratamento primário ou perioperatório de ossificações assintomáticas (B+) [3]. Os dados sobre bifosfonatos limitam-se a relatos: pamidronato num doente com POH, com aparente atraso de nova formação óssea, etidronato com benefício aparente num doente com fenótipo POH-like e sem melhoria noutro, e um resumo de congresso sobre bifosfonatos no PHP [3]. Germain-Lee não observou sucesso a longo prazo com AINE nem com bifosfonatos [18]. O tiossulfato de sódio tópico foi usado num caso pediátrico de 2026 (secção 7.15). Os inibidores da via Hedgehog e os agonistas do recetor γ do ácido retinoico, como o palovaroteno aprovado para a FOP, são candidatos apenas em investigação pré-clínica para a POH; não se encontrou ensaio clínico registado com estes fármacos na POH [3, 76]. O PNDS francês restringe a cirurgia às ossificações localizadas com repercussão funcional, como uma ossificação bem circunscrita do calcanhar, discutida caso a caso pelo risco de complicações e de recidiva local, e refere que o tiossulfato de sódio tópico tem por vezes efeito favorável nas ossificações superficiais, sem estudos que quantifiquem o benefício [13]. O ensaio francês NCT03582800 (fase 2, promotor CHU de Limoges, em recrutamento desde janeiro de 2020, 40 doentes estimados, conclusão estimada em junho de 2029) testa o tiossulfato de sódio subcutâneo local em ossificações de iPPSD2 com morbilidade significativa, a partir dos 2 anos, por perfusão com bomba portátil durante 6 meses após 6 meses de observação, com desfecho primário na variação do volume da lesão em TC; não tem resultados publicados [13, 76].

7.11. Esqueleto, dentes, ouvido e neurodesenvolvimento

A braquidactilia grave dificulta a motricidade fina e a escrita; o consenso recomenda avaliação formal da motricidade fina, terapia ocupacional precoce e dispositivos ortopédicos, como calçado especial e palmilhas (A++) [3]. A radiologia adicional só se justifica perante suspeita de malformação ortopédica ou défice funcional, sobretudo com sinais neurológicos (A++) [3]. A estenose espinhal, a epifisiólise femoral bilateral, a anquilose temporomandibular, a escoliose precoce, a malformação de Chiari tipo 1 e a craniossinostose exigem avaliação multidisciplinar (A++) [3]. Na acrodisostose pode ser necessária laminectomia descompressiva lombar ou cervical [26, 33]. O túnel cárpico trata-se como na população geral [18]. O PNDS inclui no seguimento o perímetro cefálico, o fundo de olho e, conforme a clínica, RM cerebral ou TC craniana 3D para a craniossinostose; a desproporção crânio-encefálica sintomática trata-se cirurgicamente [13]. Foram descritos casos de papiledema com diplopia, visão turva e cefaleias, que exigem investigação por imagem e, conforme a causa, tratamento médico com acetazolamida ou descompressão crânio-cerebral [13].

As revisões dentárias fazem-se cada 6–12 meses na infância e conforme a clínica no adulto (A++); Germain-Lee propõe consultas semestrais e refere a necessidade frequente de ortodontia [3, 18]. As otites recorrentes e a hipertrofia adenoamigdalina levam muitas vezes a tubos de timpanostomia e a cirurgia otorrinolaringológica [3, 18]. O exame oftalmológico para cataratas deve ser sistemático e regular, e a TC cerebral reserva-se para doentes com manifestações neurológicas (A++) [3, 15]. O PNDS acrescenta um exame ortodôntico aos 6 anos, pelo risco de desarmonia das bases esqueléticas e de perturbações da erupção, e pede audiograma perante qualquer dúvida de hipoacusia e antes da colocação de tubos transtimpânicos, com referenciação para prótese auditiva quando indicada [13].

A avaliação por neuropsicólogo deve fazer-se ao diagnóstico ou na idade pré-escolar, sobretudo no PHP1A e na acrodisostose por PDE4D (A++); a maioria dos doentes com PHP1A precisará de apoio educativo especializado e de terapias ocupacional, física e da fala [3, 15, 18]. A PHDA e a ansiedade tratam-se pelas abordagens habituais [18]. Na idade escolar podem ser necessários um auxiliar de ação educativa e apoio escolar, e as perturbações da atenção ou psiquiátricas são seguidas por neuropediatria ou pedopsiquiatria; no adulto, a avaliação neuropsicológica e o apoio psicológico mantêm utilidade [13].

7.12. Particularidades das acrodisostoses e das formas paternas

Na acrodisostose, o tratamento é sintomático (otites, atraso da fala, défice intelectual, estenose espinhal), a resistência hormonal deve ser procurada e tratada, e a GH parece ter impacto favorável no crescimento, com as limitações descritas [26, 33, 100]. Nenhum inibidor de PDE4 (roflumilast, apremilast, crisaborol) tem indicação na acrodisostose, e os respetivos rótulos não a mencionam [55]. Nas formas por variante paterna de GNAS (PPHP, POH) e na acrodisostose por PDE4D, a PTH, o cálcio e o fósforo só precisam de ser medidos ao diagnóstico, porque estes doentes geralmente não desenvolvem resistência à PTH [3]; a atualização de 2020 lembra, porém, que alguns doentes com PPHP desenvolvem resistência hormonal ligeira [15]. No PPHP e na POH com baixa estatura e nascimento LIG, a GH pode usar-se se forem cumpridos os critérios da indicação aprovada [18].

Os relatos individuais sobre hormona de crescimento mostram benefícios e riscos. Uma criança de 8 anos com acrodisostose tipo 1, altura de −3,46 DP e IGF-1 no limite inferior do normal iniciou somatropina na dose de 0,35 mg/kg/semana, com aumento da velocidade de crescimento, mas ao fim de 7 meses surgiu dor no joelho direito e uma doença de Legg-Calvé-Perthes da anca direita; a GH foi suspensa, a cabeça femoral colapsou nas 6 semanas seguintes e estabilizou ao fim de 8 meses de tratamento conservador, e a altura adulta foi de 128 cm [83]. Os autores sugerem que este risco seja incluído no aconselhamento antes da GH na acrodisostose tipo 1, porque não foi descrito no PHP1A tratado com GH [83]. Num rapaz grego de 3 anos e 9 meses com acrodisostose tipo 1, altura de −2,92 DP, velocidade de crescimento de 3 cm/ano, picos de GH de 8 e 5,5 ng/mL em dois testes de estimulação e hipoplasia ligeira da adeno-hipófise, a somatropina elevou a altura de −2,92 para −1,52 DP em 18 meses, com 11 cm no primeiro ano, IGF-1 dentro do intervalo de referência e avanço da idade óssea de 2 anos e 8 meses para 4 anos e 6 meses, sem efeitos adversos [103]. Estes relatos não substituem o critério do consenso: a GH usa-se nas indicações aprovadas (défice de GH ou nascimento LIG sem recuperação), com a dose da indicação [3, 100]. A suspeita de compressão medular (fraqueza, alterações da marcha, perda sensitiva, alterações esfincterianas) exige ressonância magnética e avaliação neurocirúrgica, porque a descompressão tardia deixa sequelas [86].

As abordagens dirigidas ao mecanismo estão em fase pré-clínica. No ratinho knock-in p.Arg368Ter, um vetor viral adenoassociado do serotipo 9 com PRKAR1A humano, administrado por via intravenosa às 4 semanas de idade, restaurou a arquitetura dos condrócitos da placa de crescimento, melhorou o comprimento corporal, o comprimento da cauda e o peso, sem efeito no comprimento dos ossos dos membros, e normalizou quase por completo o cAMP urinário [104]. Na acrodisostose tipo 2, a hipótese de hiperativação da PDE4D sugere a seleção de inibidores específicos de PDE4, sem estudos em doentes até à data da revisão; a revisão de 2026 sobre o tipo 1 propõe estratégias que restaurem a dinâmica local da sinalização cAMP–PKA em vez de amplificar a via de forma global [52, 60].

7.13. Estado regulamentar comparado

Na pesquisa feita para este artigo não se encontrou autorização, pedido de autorização ou parecer da FDA ou da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) específico para o PHP ou para as iPPSD até 10 de outubro de 2026; a ausência de resultados não prova que não existam processos em curso. O acesso nacional em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA) não foi documentado nas fontes consultadas.

7.14. Ensaios clínicos e estudos de intervenção

O desenho dos ensaios de teofilina, apresentado em 2023, previa 34 doentes com PHP1A e obesidade a partir dos 2 anos, inclusão por blocos etários com revisão por um comité de monitorização de segurança, aleatorização 2:1 e nível sérico alvo de teofilina de 10–19 mcg/mL, com doses simuladas no grupo placebo; até junho de 2023 tinham sido incluídos 24 doentes (4–55 anos, 92% mulheres), 3 adultos desistiram (cefaleias, náuseas ou dificuldade em engolir, mudança de residência) e o evento adverso mais comum foi náusea ou vómito transitório [107]. Até 10 de outubro de 2026 não foram publicados resultados de eficácia; a ausência de publicação não equivale a resultado negativo.

Estes estudos têm limites que impedem comparações. São pequenos, os de GH não têm grupo de controlo aleatorizado, a altura final depende do momento de início e da indicação usada, e a comparação entre doentes tratados e não tratados está sujeita a viés de indicação [99, 100]. O único estudo controlado com teofilina publicado no registo (NCT02463409) foi negativo ou inconclusivo, com 6 doentes e exposição de 24 horas [76]. Não é legítimo comparar indiretamente os resultados de GH no PHP1A com os da acrodisostose, porque as populações, as doses e as idades de início diferem.

7.15. Novidades dos últimos doze meses e investigação

As novidades terapêuticas entre outubro de 2025 e outubro de 2026 têm baixo nível de evidência e nenhuma alterou recomendações. No plano diagnóstico, a publicação mais relevante é a proposta de critérios para crianças com menos de 2 anos (estudo retrospetivo de dois centros, outubro de 2026), descrita na secção 5.3 [14]. A ESE publicou em novembro de 2025 a revisão da diretriz de hipoparatiroidismo crónico do adulto, que substitui a de 2015 citada pelo consenso de PHP; aplica-se ao PHP apenas por analogia, na hipocalcemia aguda, na vitamina D nativa e na gravidez [94].

No plano molecular (estudos genéticos e experimentais), as variantes do exão H e a inversão de 140 kb explicaram famílias com AD-PHP1B sem deleção de STX16, e um preprint propôs deleções da região promotora de GNAS no PHP1C [37, 38, 40, 42].

No plano terapêutico, há três frentes. A primeira é a via da melanocortina, que os modelos animais e o estudo de Mendes de Oliveira apontam como alvo racional [3, 89]. O ensaio NCT07496463, iniciado em julho de 2026, testa a setmelanotida num único doente com PHP1A e obesidade (estudo humano, sem resultados); a dose do protocolo não consta do registo consultado [76]. Um resumo apresentado no congresso europeu conjunto de endocrinologia de 2025 descreveu dois doentes tratados com agonistas do recetor do GLP-1 (série de casos, sem doses relatadas): um doente com PHP1B e IMC de 47,6 kg/m² aos 21 anos, sem resposta prévia à metformina, perdeu 14 kg (cerca de 11%) em 23 meses com liraglutido e depois semaglutido; um doente de 13 anos com PHP1A, obesidade desde os 4 meses e IMC de 32 kg/m² baixou o IMC para 29,6 em 8 meses com liraglutido, com melhoria da saciedade, e recuperou peso após suspensão por iniciativa própria; os efeitos adversos foram náuseas e redução do apetite iniciais [105]. A segunda frente são os ensaios de teofilina, sem resultados de eficácia (secção 7.14). A terceira é o tiossulfato de sódio tópico: num rapaz de 3 anos com PHP1A, um creme manipulado a 25%, aplicado uma vez por dia sobre máculas atróficas consideradas precursoras de osteoma cutis, foi bem tolerado e não houve progressão aos 6 meses; a aplicação foi difusa, sem lesões de comparação, e o seguimento é curto para uma progressão que pode demorar até cerca de um ano (relato de caso, uso experimental fora de indicação) [106]. A resposta de 91,7% citada pelos autores refere-se a calcificações ectópicas pediátricas, que não são ossificação [106].

Em França (RaDiCo-IDMet, doenças de imprinting, 2017–2028) e em Itália (base de dados F.I.R.M.O. de hipoparatiroidismo e PHP, 2024–2034) estão ativos registos multicêntricos, e o National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) mantém um estudo de história natural de doenças das paratiroides; há ainda registos de hipoparatiroidismo na Alemanha e na Tunísia e um estudo concluído, em Lyon, sobre a autotaxina circulante nas doenças de GNAS e da PTH [76]. O consenso identificou como prioridades de investigação os níveis ótimos de cálcio, fósforo e PTH, as indicações e o momento da GH e dos bloqueadores da puberdade, os mecanismos da obesidade, os ensaios de bifosfonatos pós-cirúrgicos e de candidatos como os inibidores da via Hedgehog e o palovaroteno, e a qualidade de vida [3].

7.16. Agentes e práticas a evitar

A PTH e os seus análogos não devem ser usados [3]. Durante o tratamento com calcitriol, suspendem-se outras formas farmacológicas de vitamina D, e o produto cálcio × fosfato não deve ultrapassar 70 mg²/dL² [95]. A supressão da PTH por excesso de vitamina D ativa e de cálcio favorece hipercalciúria e nefrocalcinose [3]. A imobilização gessada perto de articulações com ossificações e a excisão de lesões mal delimitadas devem evitar-se [3]. A biópsia de ossificações profundas está contraindicada enquanto a FOP não for excluída [3]. Os agonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas não devem iniciar-se por uma idade óssea da mão avançada interpretada como puberdade precoce, sem avaliação adequada [18]. A restrição de fósforo alimentar aplica-se apenas quando o fosfato se mantém elevado [2].

7.17. Gravidez e lactação

As gravidezes espontâneas e assistidas sem intercorrências estão descritas no PHP1A e no AD-PHP1B, e são mais frequentes nas mulheres com PPHP, que dão à luz filhos com PHP1A; homens com PHP1A também foram pais [3, 15]. A gravidez é vigiada como qualquer outra, mas as doses de vitamina D ativa e de levotiroxina podem ter de ser ajustadas (A+) [3]. O consenso remete a gestão da hipocalcemia e do hipotiroidismo na gravidez para as diretrizes respetivas (B++) [3]. Em 2018 o parto vaginal «pode estar limitado» pela bacia reduzida e pela menor mobilidade das ancas por ossificações; em 2020 passou a «pode estar contraindicado» [3, 15].

O comportamento do metabolismo do cálcio na gravidez é imprevisível no PHP. O GeneReviews indica que as necessidades de hormona tiroideia aumentam no início da gravidez e que as de vitamina D ativa podem diminuir no terceiro trimestre [2]. Numa série de Pequim de 5 mulheres e 6 gravidezes, a evolução foi estável numa, melhorou noutra (com redução da dose) e agravou-se em duas gravidezes da mesma doente, com descida do cálcio e aumento das doses apesar de 1200 mg/dia de cálcio elementar; a PTH manteve-se baixa nos dois primeiros trimestres nas gravidezes estáveis e subiu nas que se agravaram, o que sugere que pode prever a evolução [80]. A revisão dos casos publicados nessa série associou a melhoria a suplemento de cálcio superior a 1 g/dia, a PTH baixa e a calcitriol sérico 2–4 vezes superior ao de antes da gravidez, por produção placentária, e o agravamento a cálcio inferior a 0,5 g/dia [80]. Todas as mulheres da série tiveram cesariana, uma delas às 41 semanas por mobilidade reduzida das ancas [80]. Na série italiana, as 3 grávidas com PHP mantiveram o cálcio corrigido entre 9,1 e 9,3 mg/dL, com doses crescentes de carbonato de cálcio, todas tiveram parto de termo, e 2 das 3 tinham tido abortos espontâneos prévios [65].

A ESE de 2025, aplicada por analogia, recomenda medir o cálcio ionizado ou ajustado à albumina cada 3–4 semanas durante a gravidez e a lactação e semanalmente nas 4 semanas antes e depois do parto, informar o pediatra e reduzir a vitamina D ativa e o cálcio logo após o parto, porque o PTHrP do fim da gravidez e da lactação pode causar hipercalcemia; o alvo de cálcio dessa diretriz (limite inferior do normal) é o do hipoparatiroidismo e não o do PHP [3, 94]. O recém-nascido deve ser avaliado quanto a ossificações cutâneas, TSH, cálcio e fósforo [15]. Na série italiana, um recém-nascido de mãe com PHP teve hipocalcemia transitória e outro, com a variante materna, dificuldade respiratória com hipertensão pulmonar [65].

O PNDS francês pede vigilância por equipa multidisciplinar, além da habitual, pelas resistências hormonais, pela bacia, pelas ossificações e pelo risco de transmissão, e lembra que a hipocalcemia materna se associa a aborto, parto pré-termo, mortalidade perinatal e hiperparatiroidismo fetal e neonatal, enquanto a hipercalcemia pode surgir no terceiro trimestre, quando o feto mineraliza 25–30 g de cálcio e a 1,25-di-hidroxivitamina D sobe por síntese placentária, sob o efeito do PTHrP placentário e mamário e da prolactina [13]. Na mãe com resistência à PTH, o cálcio total corrigido pela albumina ou o cálcio ionizado medem-se mensalmente, com ajuste da vitamina D ativa e do cálcio para evitar tanto a hipocalcemia como a hipercalcemia; a ESE de 2025, por analogia, pede intervalos mais curtos (3–4 semanas e semanal à volta do parto) [13, 94]. Quando o feto pode ter herdado uma variante paterna de GNAS ou uma variante de PRKAR1A ou de PDE4D, a restrição do crescimento intrauterino é frequente, pelo que se adapta a vigilância ecográfica à clínica e à altura uterina e se acrescenta uma ecografia de crescimento às 28 semanas; a escanopelvimetria ajuda a decidir a via do parto conforme o atingimento ósseo materno, e com restrição grave do crescimento o termo e a via decidem-se caso a caso [13]. No nascimento, pelo risco de transmissão da iPPSD2, medem-se o cálcio e a função tiroideia no sangue do cordão e vigia-se o recém-nascido no puerpério; o rastreio neonatal do hipotiroidismo pode ser positivo [13].

Quanto aos fármacos, o rótulo americano do calcitriol indica teratogenicidade em coelhos, ausência de estudos adequados em grávidas e uso só se o benefício justificar o risco [95]. O RCM britânico do alfacalcidol não o recomenda na gravidez nem em mulheres em idade fértil sem contraceção, por dados limitados, o que entra em tensão com a necessidade clínica das grávidas com PHP [97]. Sobre a amamentação, as fontes divergem: o rótulo americano do calcitriol afirma que a mãe não deve amamentar; o RCM britânico do calcitriol admite a amamentação com monitorização do cálcio da mãe e do lactente; o consenso de PHP considera que a lactação não está contraindicada, com seguimento próximo do bebé, sobretudo do peso [3, 95, 96]. O artigo segue o consenso e o RCM britânico, com monitorização do lactente, e regista a divergência do rótulo americano. A lactação altera as necessidades de modo variável: o GeneReviews e a ESE referem redução das necessidades de vitamina D ativa, enquanto na série de Pequim duas mulheres que amamentaram tiveram descida do cálcio ou subida da PTH e duas que não amamentaram melhoraram (numa delas, o calcitriol baixou de 1 µg/dia para 0,25 µg/dia aos 3 meses pós-parto) [2, 80, 94]. As necessidades devem reavaliar-se na lactação e após o desmame [2].

7.18. Contexto perioperatório e anestesia

As fontes consultadas não incluem recomendações anestésicas específicas para o PHP ou para as acrodisostoses. Os riscos identificáveis decorrem das manifestações descritas: hipocalcemia com prolongamento do QT e laringospasmo, SAOS em 60% das crianças com PHP1A, obesidade, hipotiroidismo, hiper-reatividade brônquica, hipoplasia do andar médio e, nas acrodisostoses, estenose espinhal cervical e lombar [2, 18, 26]. No caso da secção 10, a criança apresentou episódios de apneia e dessaturação atribuídos a laringospasmo por obstrução da via aérea superior [64]. A calcemia, a função tiroideia e a pesquisa de SAOS devem estar avaliadas antes de qualquer cirurgia programada, e o cálcio deve ser vigiado no pós-operatório e nas doenças intercorrentes, que aumentam a necessidade de controlo [15]. A cirurgia de ossificações deve ser feita por cirurgião experiente, sem AINE, bifosfonatos ou corticoides profiláticos, e evitando gessos junto às articulações [3].

7.19. Transição para a idade adulta

O consenso recomenda uma transição atempada dos cuidados pediátricos para os de adultos, de preferência em centros de referência, com imagem renal para nefrocalcinose nessa fase (B+) [3, 15]. Germain-Lee sublinha a continuidade com um especialista conhecedor da doença e descreve as dificuldades de vida independente e de manutenção do emprego de muitos adultos com PHP1A, que precisam de apoio em incapacidade e seguros [18]. Depois do crescimento pubertário as necessidades de cálcio e de vitamina D ativa podem diminuir, o que exige reajuste para evitar hipercalciúria e litíase [3]. Na idade adulta mantêm-se a vigilância fosfocálcica e tiroideia, da função renal, da fertilidade e da função sexual, do metabolismo e da pressão arterial [15].

7.20. Divergências entre fontes e diretrizes

As fontes divergem em sete pontos com consequência prática. O alvo de PTH passou de «limite superior do normal ou ligeiramente acima» (GeneReviews 2017) e «porção superior do intervalo» (consenso 2018) para «entre o meio do normal e 2 vezes o LSN» (2020) [2, 3, 15]. O intervalo de controlo bioquímico nas crianças passou de 6 meses (2018) para 3–6 meses (2020), e Germain-Lee propõe 3 meses na primeira infância [3, 15, 18]. A amamentação é contraindicada no rótulo americano do calcitriol e permitida pelo consenso e pelo RCM britânico [3, 95, 96]. O calcitriol tem indicação rotulada no PHP nos EUA e não no RCM britânico [95, 96]. O efeito da GH nas ossificações é descrito como agravante pelo GeneReviews, neutro por Germain-Lee e desconhecido pelo consenso [2, 3, 18]. A ESE recomenda PTH no hipoparatiroidismo refratário e um alvo de cálcio normal-baixo, o que não se aplica ao PHP [3, 94]. A mensagem de 2018 sobre hipertensão foi atenuada em 2020 [15].

O PNDS francês de 2022 acrescenta outras divergências. Propõe o painel NGS como primeiro teste perante qualquer critério major, em vez do algoritmo centrado na AHO do consenso, e estima em cerca de 30% os doentes sem diagnóstico molecular, contra 10–20% na atualização de 2020 [3, 13, 15]. Considera a calcitonina uma ajuda diagnóstica e o teste de Ellsworth–Howard útil em casos ambíguos, quando o consenso não recomenda a calcitonina por rotina e reserva o teste à investigação [3, 13, 15]. Considera a TC cerebral frequentemente indicada e recomenda ecografia renal anual e radiografia anual da maturação óssea, ao passo que o consenso limita a TC às manifestações neurológicas e a imagem renal à hipercalciúria persistente e à transição [3, 13]. Na criança, procura uma PTH tão baixa quanto possível abaixo de 2 vezes o LSN, sem o limite inferior no meio do intervalo fixado em 2020, e dá doses de vitamina D ativa não escalonadas por peso, ao contrário do RCM britânico do alfacalcidol [13, 15, 97]. Aceita uma 25-hidroxivitamina D a partir de 20 ng/mL, abaixo dos 30 ng/mL da ESE, e mede o cálcio mensalmente na gravidez, com intervalo mais longo do que o da ESE aplicada por analogia [13, 94]. Mantém que a hipertensão é frequente nos adultos jovens, quando a atualização de 2020 atenuou essa mensagem [13, 15]. Refere agravamento das ossificações por traumatismos e cirurgias locais, que o consenso considera sem evidência formal, e desaconselha a cirurgia bariátrica, que o consenso só refere num caso isolado [3, 13]. Dá resistência à PTH em cerca de 65% das iPPSD4 e 15–20% das iPPSD5, contra 100% e 29% na tabela do consenso e 11 de 11 e 1 de 5 na coorte de 2026 [3, 13, 14]. Nas doses, a diretriz francesa é a referência e os rótulos são comparação; a faixa pediátrica de calcitriol do PNDS e a do rótulo americano sobrepõem-se a partir dos 6 anos [13, 95].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Variantes de GNAS (iPPSD2)

A herança é autossómica dominante e o fenótipo depende da origem parental do alelo alterado [2]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante; se a herdar da mãe, terá PHP1A (ou o fenótipo antes designado PHP1C), e se a herdar do pai, terá PPHP, osteoma cutis ou POH [3, 15]. A gravidade no progenitor não prevê a gravidade no filho, porque a variabilidade intra e interfamiliar com a mesma variante é grande e o imprinting muda o fenótipo a cada geração [3]. A mesma família pode ter doentes com PHP1A e com PPHP; o Smith's afirma que as duas formas nunca coexistem na mesma fratria, o que decorre do modelo de imprinting (todos os filhos afetados de uma mãe portadora terão o fenótipo materno), mas o Bone Dysplasias ilustra uma fratria com crianças rotuladas de PHP e de PPHP, em que a criança «PPHP» pode ter PHP1A com resistência ainda não manifesta [2, 17, 67]. O PNDS francês alinha com o Smith's (as duas formas coexistem na família, nunca na mesma fratria) e refere um excesso de transmissão materna das variantes de GNAS [13]. Numa série citada pelo GeneReviews, 38% dos doentes tinham um progenitor afetado, 38% uma variante de novo e cerca de 25% causa desconhecida [2].

Fonte: GeneReviews, tabelas 3 e 4 [2]. O mosaicismo germinativo materno está documentado: uma inserção de quatro aminoácidos foi transmitida a dois irmãos por uma mãe não afetada, e uma deleção de 30 kb foi herdada de uma mãe em mosaico [2]. Dois ou mais filhos afetados de pais não afetados indicam mosaicismo germinativo [17]. O progenitor com mosaicismo somático pode ter traços mínimos, e a história familiar pode parecer negativa por falta de reconhecimento dos traços [2]. Nos casos aparentemente de novo, o GeneReviews lembra explicações não médicas, como paternidade ou maternidade diferentes da declarada ou adoção não revelada [2].

8.2. Defeitos de metilação (iPPSD3)

O aconselhamento no PHP1B depende do mecanismo [3].

Fonte: consenso de 2018, tabela 3, com percentagens da coorte italiana e europeia de Elli e colegas [3]. Uma mulher que herdou a deleção de STX16 do pai é saudável, mas cada filho que a herde dela terá a deleção no alelo materno e será afetado; foi assim que uma criança com PHP1B herdou a deleção de uma mãe assintomática [2, 3]. A transmissão a partir das mães portadoras é mais frequente do que o esperado: num estudo citado pelo GeneGuidance, 63,2% de 212 filhos de portadoras de deleção de STX16 herdaram o alelo alterado [41]. Sem alteração genética subjacente ao defeito de metilação, o risco de recorrência é semelhante ao da população [3, 15]. Segundo o PNDS, cerca de 20% dos defeitos difusos de metilação, esporádicos, resultam de UPD(20q)pat, com risco de recorrência muito baixo; na coorte de referência do consenso, a UPD(20q)pat representava 2,7% de todos os doentes, perto de 7% dos defeitos amplos de metilação, diferença que reflete coortes e métodos distintos [3, 13].

8.3. Acrodisostoses (iPPSD4 e iPPSD5)

A maioria das variantes de PRKAR1A e PDE4D surge de novo, e o risco de recorrência para os irmãos é próximo do da população, com a ressalva do mosaicismo parental; um doente afetado transmite a variante a 50% dos filhos, independentemente do sexo, e não há efeito de origem parental [3, 15]. Estão descritas transmissões familiares, como uma família em duas gerações no Bone Dysplasias e um pai com traços subtis na série de Lynch [26, 56]. O consenso classifica estas recomendações como A++ e as de GNAS como B++ [3].

8.4. Teste em cascata e seguimento dos portadores

O consenso recomenda testar os progenitores sempre que se identifica uma alteração (A++) e admite o teste preditivo nos familiares, excluindo ou mencionando o mosaicismo nos pais [3]. Os familiares em primeiro grau aparentemente assintomáticos devem fazer teste molecular se o mecanismo for conhecido; se não for, exame físico e medições regulares de PTH, cálcio e fósforo [2]. Os filhos de mulheres com deleção de STX16 podem ser identificados ao nascer e seguidos, iniciando cálcio e calcitriol quando a PTH sobe, antes da hipocalcemia; no estudo de Kiuchi, a deleção foi identificada em 25 de 44 filhos de mulheres afetadas ou portadoras [81]. Em França, o PNDS enquadra a informação dos familiares em risco na portaria (arrêté) de 27 de maio de 2013 sobre as boas práticas do exame das características genéticas: a informação é feita pelo próprio doente ou por um médico, e o estudo dos familiares inclui exame clínico, avaliação fosfocálcica e tiroideia e análise genética, que orientam a gestão e o ramo da família a estudar [13].

8.5. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e opções reprodutivas

Quando o mecanismo está identificado, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o DGPI [2]. O consenso pede que se discutam as questões éticas e legais, porque o fenótipo de um feto portador de uma variante de GNAS depende do sexo do progenitor transmissor e não é previsível na sua gravidade, e desaconselha o diagnóstico pré-natal por análise de metilação [3]. Para o casal, as opções incluem a conceção sem teste, o diagnóstico pré-natal e o DGPI, discutidas com aconselhamento genético antes da gravidez; o GeneReviews recomenda oferecer esse aconselhamento aos jovens adultos afetados ou em risco [2]. Nas mulheres afetadas, a gravidez acrescenta o risco materno da hipocalcemia e a possível limitação do parto vaginal (secção 7.17) [15]. O PNDS admite discutir o DGPI nas formas mais graves, após concertação entre o centro de referência do cálcio e do fósforo e um centro de procriação medicamente assistida, e exige aconselhamento genético adaptado ao diagnóstico molecular em qualquer projeto de gravidez [13].

8.6. Aconselhamento de menores

O diagnóstico molecular de uma criança sintomática faz parte do cuidado clínico. O teste de crianças assintomáticas em risco justifica-se quando altera a vigilância: no PHP1A e no AD-PHP1B, a deteção precoce permite vigiar a TSH, o cálcio e a PTH e tratar antes da hipocalcemia sintomática [14, 81]. O aconselhamento sobre o risco reprodutivo e o efeito da origem parental deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

O GeneReviews citava 0,79/100 000 para o PHP e a AHO, segundo o Orphanet em 2008 [2]. Os números medem coisas diferentes: os inquéritos hospitalares japoneses contam doentes conhecidos dos serviços, os dados polacos contam códigos de diagnóstico, e os casos publicados da POH e da acrodisostose não são prevalências. O aumento japonês entre 2000 e 2017 não pode ler-se como aumento de incidência, porque os dois inquéritos diferem no método [10]. A estimativa americana de 1/20 000 não tem base publicada e não deve usar-se como prevalência [18]. A prevalência do PPHP é ainda mais difícil de estimar, pela sobreposição com o PHP1A e pelo subdiagnóstico [3, 18]. Para os subtipos PHP1A, PHP1B, PHP1C e PPHP, o Orphanet regista prevalência desconhecida [5, 108–110]. O PNDS francês de 2022 adota o intervalo de 0,34 a 1,1/100 000 a partir dos estudos japonês e dinamarquês [13]. A distribuição relativa dos subtipos numa série europeia de 407 doentes da rede EuroPHP (França, Itália e Espanha), citada no argumentário do PNDS, foi de 48% de PHP1A, 46% de PHP1B, 4% de PPHP e 2% de POH; trata-se de doentes testados em laboratórios de referência e não de uma amostra populacional [13].

9.2. Sexo, ascendência e populações estudadas

Não há efeito fundador descrito nas fontes consultadas, e a maioria das variantes de GNAS é privada [39]. A deleção de 3 kb de STX16 é recorrente, mas surge em famílias não relacionadas por um mecanismo mediado por repetições diretas e não por ascendência comum [24]. O excesso de mulheres afetadas, referido pelo Bone Dysplasias sem denominador, aparece nas coortes como 67 mulheres para 50 homens (Milão e Paris) e 92% de mulheres no ensaio de teofilina, enquanto as ossificações são mais graves nos homens [14, 66, 67, 107]. A coorte chinesa de Pequim tinha mais homens (58 para 34) [72]. Nas acrodisostoses, as séries com genótipo são pequenas e provêm da Europa (16 doentes de França, Alemanha, Espanha, Itália, Bélgica e Grécia na série de Linglart; 7 na série alemã de Muhn), do Japão (15 doentes iPPSD, 8 com acrodisostose) e da China (6 crianças), sem variante fundadora descrita; a variante p.(Arg368Ter) de PRKAR1A é recorrente em todas as origens [47, 48, 84, 85]. Os dados de crescimento e de evolução clínica provêm de coortes de Itália e França, dos EUA, da China, da Turquia, do Japão e da Coreia, e os doentes do ensaio americano de teofilina eram todos de ascendência europeia, o que limita a generalização [10, 14, 64, 71–73, 107]. A coorte de Pequim construiu curvas de crescimento específicas para o PHP1 chinês [72].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes principais consultadas não contêm dados de prevalência, coortes ou séries de Portugal ou do Brasil. Esta ausência nas fontes lidas não demonstra que não existam publicações desses países.

9.4. Populações especiais

Nas crianças com menos de 2 anos, os critérios diagnósticos habituais têm baixa sensibilidade, e a vigilância deve basear-se na TSH, no peso e na pele (secção 5.3) [14]. Nas grávidas, a fisiologia do cálcio é imprevisível e exige controlo mais frequente (secção 7.17) [80]. Nos adultos, a prevalência de osteoporose é desconhecida; o hipogonadismo não tratado, o excesso prolongado de PTH, o défice de GH e a menopausa são fatores de risco, mas não há evidência de densidade mineral óssea diminuída nem de mais fraturas, e a densitometria (DXA) de rotina não está indicada (B++); deve investigar-se perante fratura de baixo impacto ou descarga esquelética por anquiloses, corrigindo primeiro as causas secundárias [3, 15]. Sobre a menopausa não há dados [3]. Nos doentes com défice cognitivo, a vida independente e o emprego exigem apoio social [18].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

O consenso foi apoiado pela Endo-ERN, a Rede Europeia de Referência para doenças endócrinas raras (https://endo-ern.eu/), e pela ERN BOND, para doenças ósseas raras (https://ernbond.eu/), e promovido pela rede EuroPHP [3, 15]. Em França, o centro de referência nacional para as doenças raras do metabolismo do cálcio e do fósforo, no Hôpital Bicêtre, segue uma das maiores coortes [14, 79]. Entre as associações de doentes que participaram no consenso, a K20, em França, dedicada às doenças do cromossoma 20 (https://www.associationk20.com/), e a Asociación Española de PHP (AEPHP, https://asociacionespanolaphp.blogspot.com/) mantinham as páginas ativas em outubro de 2026; os endereços da associação italiana de POH (IPOHA) e do grupo de acrodisostose citados em 2018 não estavam acessíveis nessa data [3]. O GeneReviews indica ainda a Metabolic Support UK e o International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles [2].

Em França, o PNDS de 2022 foi elaborado pelos centros de referência de doenças raras da filière de saúde OSCAR (https://www.filiere-oscar.fr/), sob coordenação de Peter Kamenický e Agnès Linglart, do centro de referência do metabolismo do cálcio e do fósforo do Hôpital Bicêtre (AP-HP, Paris-Saclay), com a participação da associação K20 [13]. A gestão é coordenada por um especialista do centro de referência ou de competência e envolve pediatria, endocrinologia, nefrologia, medicina geral e de urgência, cirurgia ortopédica, neurocirurgia, otorrinolaringologia, oftalmologia, dermatologia, medicina dentária, radiologia, biologia, genética, psicologia e neuropsicologia, nutrição, fisioterapia, psicomotricidade e terapia ocupacional, e, na gravidez, obstetrícia e neonatologia [13]. No plano social, as iPPSD com resistência à PTH podem ser reconhecidas como afeção de longa duração (ALD n.º 17, doenças metabólicas), fora da lista das 30 ALD, por apreciação do processo ao abrigo dos artigos L. 322-3 e D. 322-1 do Código da Segurança Social, incluindo as anomalias dentárias; a escolaridade adapta-se com um projeto de acolhimento individualizado (PAI), da creche ao liceu; e as casas departamentais das pessoas com deficiência (MDPH) avaliam os direitos e o plano de compensação [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kim e colegas, do Hospital Universitário Nacional de Seul em Bundang, publicaram em 2023 o caso de um rapaz coreano de 19 meses observado em dermatologia por placas eritematosas duras no tronco e nos membros superiores, que tinham surgido espontaneamente depois do nascimento, sem traumatismo, e aumentavam em número e tamanho [64]. A criança tinha antecedentes de apneia e dessaturação recorrentes, atribuídas a laringospasmo por obstrução da via aérea superior [64]. Ao exame, pesava 17,5 kg (acima do percentil 97), tinha face redonda («em lua») e braquidactilia ligeira dos quintos dedos, confirmada na radiografia; no abdómen havia máculas eritematosas ligeiramente deprimidas e manchas descamativas que tinham feito pensar em dermatite atópica, e no punho nódulos calcificados (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10727873/figure/F1/) [64].

As análises mostraram PTH de 113 pg/mL (referência 8–76), fósforo de 7,9 mg/dL (2,5–4,5), cálcio de 10,2 mg/dL (8,8–10,5), no limite superior, e TSH de 4,72 mU/L (0,3–4,0), isto é, hipotiroidismo subclínico [64]. A biópsia cutânea mostrou placas ossificadas bem diferenciadas na derme superficial, com adipócitos e vasos entre as trabéculas, semelhantes a medula óssea, e osteócitos em lacunas [64]. Após discussão multidisciplinar, a sequenciação de GNAS em ADN de leucócitos identificou a variante heterozigótica NM_000516.7:c.348del, p.(Val117TrpfsTer16), de perda de função e classificada como patogénica, e o diagnóstico foi de AHO com PHP1A [34, 64]. A carta não descreve o estudo dos pais, o tratamento instituído nem a evolução [64].

O caso reúne vários pontos do artigo. Mostra que, aos 19 meses, a criança já tinha o padrão bioquímico inicial da resistência à PTH (PTH e fosfato elevados com cálcio normal), antes de qualquer hipocalcemia, como descrevem o consenso e as coortes [3, 14]. Combina três sinais típicos do primeiro e segundo anos — ossificações cutâneas, obesidade precoce e TSH elevada — e cumpre o fluxograma proposto para menores de 2 anos [14]. Os autores sublinham que o osteoma cutis em placa, habitualmente considerado uma variante limitada da POH, pode ocorrer no PHP1A, e que as lesões iniciais podem confundir-se com dermatite atópica [64]. A biópsia fez o diagnóstico de ossificação, mas o consenso considera-a desnecessária quando o quadro é evidente e contraindica-a se a FOP for possível; neste caso, a localização dérmica e a ausência de malformação dos háluces tornavam a FOP improvável [3]. Os episódios de apneia e laringospasmo lembram a frequência das perturbações respiratórias do sono e o risco da via aérea nestas crianças [18].

Um segundo relato, de 2026, ilustra a evolução cutânea: um rapaz com hipotiroidismo congénito e PHP1A teve aos 5 meses lesões atróficas abdominais, inicialmente interpretadas como anetodermia, e nódulos no couro cabeludo que, excisados aos 13 meses, eram osteoma cutis; aos 3 anos, máculas atróficas no abdómen, no tórax, nas pernas e no dorso, algumas endurecidas, foram interpretadas como precursoras de osteoma cutis e tratadas experimentalmente com tiossulfato de sódio tópico (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12996817/figure/fig1/) [106]. A conduta com tiossulfato de sódio não faz parte das recomendações e foi avaliada num único doente durante 6 meses [106].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida não está documentada nas fontes consultadas. O estudo dinamarquês de registo, com 60 doentes, encontrou risco aumentado de perturbações neuropsiquiátricas, infeções, convulsões e cataratas, e risco renal, cardiovascular, neoplásico e de fraturas semelhante ao da população, com os mesmos resultados no subgrupo com confirmação genética [3]. Foram descritos três tumores isolados (astrocitoma pilocítico no PHP1A, osteossarcoma no PHP1B e meduloblastoma na POH), o que não basta para estabelecer associação; não há dados que justifiquem rastreio oncológico específico (A+++) [3]. O PHP1B com MLID suscitou a hipótese de risco tumoral, por analogia com a síndrome de Beckwith–Wiedemann, sem tumores observados nos poucos doentes estudados [3].

O prognóstico funcional depende do subtipo. No PHP1A, as limitações dominantes são o défice cognitivo, a obesidade, a baixa estatura adulta (cerca de −2,5 DP) e, nas ossificações extensas, a dor e a limitação articular [15]. No PHP1B, com tratamento adequado, o intelecto e a altura adulta são normais, e as complicações ósseas do hiperparatiroidismo evitam-se com controlo da PTH [3, 18]. Na POH, a incapacidade depende da localização e extensão das lesões, que estabilizam após a adolescência [32]. Na acrodisostose, a maioria dos doentes evolui relativamente bem, à exceção do défice intelectual e de queixas articulares, com restrição progressiva do movimento das mãos, dos cotovelos e da coluna [33]. A obesidade adulta tende a ser menos grave do que na infância, mas a insulinorresistência e a diabetes tipo 2 são frequentes no PHP1A adulto [3, 15]. A obstipação, recentemente descrita, raramente responde ao tratamento segundo as famílias [79].

11.2. Vigilância

A tabela combina a tabela de ações por idade da atualização de 2020 com os intervalos das recomendações numeradas do consenso e de outras fontes, indicadas em cada linha.

Os intervalos não diferem entre as secções 7 e 11: a vigilância fosfocálcica cada 3–6 meses nas crianças, a TSH cada 6 meses até aos 5 anos e a altura pelo menos cada 6 meses seguem a atualização de 2020 e o consenso de 2018 [3, 15]. A calcitonina e as outras resistências hormonais não fazem parte da vigilância de rotina, nem a imagem regular das ossificações [3, 15]. O PNDS francês acrescenta a ecografia renal anual, a radiografia anual da maturação óssea e a fosfatase alcalina anual, que não constam das recomendações do consenso [3, 13, 15].

11.3. Vigilância de grupos particulares

Os filhos de portadoras de deleção de STX16 devem ter a PTH, o cálcio e o fósforo medidos a partir do nascimento ou dos primeiros anos, porque a PTH sobe por volta dos 2 anos e o cálcio se mantém normal até cerca dos 5 anos, o que permite tratar antes da hipocalcemia [81]. Na POH, o seguimento concentra-se nas ossificações, na função articular e na fisioterapia; a vigilância fosfocálcica só ao diagnóstico [3]. Na acrodisostose, acrescenta-se a vigilância neurológica e radiológica da estenose espinhal e a avaliação auditiva, pela hipoacusia e pelas otites frequentes [3, 26]. Na acrodisostose tipo 1 tratada com GH, a dor na anca ou no joelho e a claudicação justificam radiografia da anca, pelo caso de doença de Legg-Calvé-Perthes publicado [83]. Nas mulheres com PHP, a vigilância intensifica-se na gravidez, no pós-parto e na lactação [3, 94]. Na grávida com PHP, o PNDS pede cálcio corrigido ou ionizado mensal e, na resistência à TSH, T4 livre e TSH mensais, e ecografia de crescimento fetal às 28 semanas quando o feto está em risco de variante paterna de GNAS ou de acrodisostose; no recém-nascido de progenitor com iPPSD2, cálcio e função tiroideia no sangue do cordão [13].

12. Resumo e Considerações Finais

O pseudo-hipoparatiroidismo e as doenças relacionadas formam um espetro de resistência à PTH e de sinalização deficiente do cAMP, que a classificação iPPSD agrupa por mecanismo: variantes inativadoras de GNAS (iPPSD2), defeitos de metilação de GNAS (iPPSD3), PRKAR1A (iPPSD4), PDE4D (iPPSD5) e, como diferenciais da mesma via, PTH1R e PDE3A. A expressão materna da Gsα no túbulo proximal, na tiroide, na hipófise, nas gónadas e no hipotálamo explica que a mesma variante de GNAS cause PHP1A com resistência hormonal, obesidade e défice cognitivo quando herdada da mãe, e PPHP, osteoma cutis ou POH quando herdada do pai. No PHP1B, a perda materna de metilação do DMR A/B, por deleções de STX16, deleções de NESP/AS, inversões, variantes do exão H, UPD(20q)pat ou causa desconhecida, reproduz a resistência renal sem a haploinsuficiência dos tecidos bialélicos.

O quadro instala-se ao longo de anos. A resistência à TSH, as ossificações e a obesidade surgem nos primeiros 2 anos; a resistência à PTH, sem hipocalcemia no início, aparece com mediana próxima dos 6 anos; a braquidactilia e a baixa estatura tornam-se evidentes perto da puberdade. Por isso os critérios do consenso falham no lactente, e a proposta de 2026 para menores de 2 anos valoriza a combinação de TSH elevada com ganho ponderal rápido ou a presença de ossificações. O diagnóstico molecular segue um algoritmo centrado na AHO: sequenciação e CNV de GNAS quando há AHO, metilação por MS-MLPA quando não há, e PRKAR1A e PDE4D quando GNAS é normal; um painel ou exoma negativo não exclui um defeito de imprinting.

O tratamento não é específico. A vitamina D ativa com cálcio visa manter cálcio e fósforo normais com a PTH entre o meio do intervalo de referência e 2 vezes o limite superior, sem suprimir a PTH, e nunca se usa PTH ou análogos. O PNDS francês de 2022 é a diretriz específica que dá doses: na criança, alfacalcidol 1–3 µg/dia ou calcitriol 0,5–1,5 µg/dia; no adulto, calcitriol 0,5–1 µg/dia ou alfacalcidol 1–2 µg/dia com 500–1000 mg/dia de cálcio. O calcitriol tem indicação rotulada no PHP nos EUA a partir dos 6 anos e é usado fora de indicação na Europa; o alfacalcidol tem posologia pediátrica rotulada no Reino Unido. A GH usa-se pelas indicações aprovadas, com doses e idades diferentes nos EUA e na UE. A obesidade, a SAOS, o défice cognitivo e as ossificações exigem vigilância e intervenção multidisciplinares, e as terapêuticas em estudo (teofilina, setmelanotida, agonistas do GLP-1, tiossulfato de sódio tópico) não têm ainda resultados que mudem a prática. Na gravidez, as necessidades de cálcio e de vitamina D ativa mudam de forma imprevisível, e a amamentação, contraindicada no rótulo americano do calcitriol, é aceite pelo consenso com vigilância do lactente.

O aconselhamento genético depende do mecanismo e do sexo do progenitor transmissor: 50% de transmissão nas variantes de GNAS, com fenótipo determinado pela origem parental; 50% nas deleções maternas de STX16, com portadores masculinos saudáveis; risco populacional no PHP1B esporádico sem causa genética e nas acrodisostoses de novo. As principais lacunas são a ausência de ensaios aleatorizados com desfechos clínicos, a escassez de dados epidemiológicos fora do Japão e de alguns países europeus, a ausência de dados de Portugal e do Brasil nas fontes consultadas e a falta de doses pediátricas de cálcio intravenoso específicas para estas doenças.

13. Referências Bibliográficas

1. Thiele S, Mantovani G, Barlier A, Boldrin V, Bordogna P, De Sanctis L, et al. From pseudohypoparathyroidism to inactivating PTH/PTHrP signalling disorder (iPPSD), a novel classification proposed by the EuroPHP network. Eur J Endocrinol. 2016;175(6):P1-P17. doi:10.1530/eje-16-0107. PMID:27401862.
2. Haldeman-Englert CR, Hurst ACE, Levine MA. Disorders of GNAS inactivation. 2017 Oct 26. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. PMID:29072892. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459117/
3. Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Usardi A, et al. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: first international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(8):476-500. doi:10.1038/s41574-018-0042-0. PMID:29959430.
4. Orphanet. Pseudohypoparathyroidism (ORPHA:97593) [Internet]. Paris: INSERM; dados Orphadata de 23 de junho de 2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/97593
5. Orphanet. Pseudohypoparathyroidism type 1B (ORPHA:94089). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/94089
6. Orphanet. Acrodysostosis (ORPHA:950). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/950
7. Orphanet. Metaphyseal acroscyphodysplasia (ORPHA:1240) [Internet]. Paris: INSERM. [https://www.orpha.net/en/disease/detail/1240](https://www.orpha.net/en/disease/detail/1240). Consultado em 1 de novembro de 2026.
8. Orphanet. Albright hereditary osteodystrophy (ORPHA:665). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/665
9. Maass PG, Aydin A, Luft FC, Schächterle C, Weise A, Stricker S, et al. PDE3A mutations cause autosomal dominant hypertension with brachydactyly. Nat Genet. 2015;47(6):647-653. doi:10.1038/ng.3302. PMID:25961942.
10. Takatani R, Kubota T, Minagawa M, Inoue D, Fukumoto S, Ozono K, et al. Prevalence of Pseudohypoparathyroidism and Nonsurgical Hypoparathyroidism in Japan in 2017: A Nationwide Survey. J Epidemiol. 2023;33(11):569-573. doi:10.2188/jea.je20220152. PMID:36123043.
11. Zygmunt A, Pacocha M, Domanska-Czajka A, Skowronska-Jozwiak E, Lupinska A, Stawerska R, et al. Analysis of the prevalence and incidence of pseudohypoparathyroidism in Poland based on National Health Fund data with clinical presentation of own cases. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1584154. doi:10.3389/fendo.2025.1584154. PMID:40444234.
12. Orphanet. Progressive osseous heteroplasia (ORPHA:2762). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2762
13. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): iPPSD, les pathologies de l'inactivation de la signalisation PTH/PTHrP (anciennement pseudohypoparathyroïdies et maladies associées). Centres de référence maladies rares de la filière OSCAR, CRMR du métabolisme du calcium et du phosphate; texte de novembre 2022. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2023 [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3404041
14. Del Sindaco G, Berkenou J, Pagnano A, Audrain C, Ferrante E, Rothenbuhler A, et al. Clinical picture of early-infancy PTH resistance syndromes: is it time to improve diagnostic criteria? J Clin Endocrinol Metab. 2026;111(10):e2271-e2280. doi:10.1210/clinem/dgag132. PMID:41964640.
15. Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Ahmed SF, et al. Recommendations for Diagnosis and Treatment of Pseudohypoparathyroidism and Related Disorders: An Updated Practical Tool for Physicians and Patients. Horm Res Paediatr. 2020;93(3):182-196. doi:10.1159/000508985. PMID:32756064.
16. Jüppner H. Molecular Definition of Pseudohypoparathyroidism Variants. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(6):1541-1552. doi:10.1210/clinem/dgab060. PMID:33529330.
17. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 628–629 (Albright hereditary osteodystrophy).
18. Germain-Lee EL. Management of pseudohypoparathyroidism. Curr Opin Pediatr. 2019;31(4):537-549. doi:10.1097/mop.0000000000000783. PMID:31145125.
19. Patten JL, Johns DR, Valle D, Eil C, Gruppuso PA, Steele G, et al. Mutation in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cyclase in Albright's hereditary osteodystrophy. N Engl J Med. 1990;322(20):1412-1419. doi:10.1056/nejm199005173222002. PMID:2109828.
20. Weinstein LS, Gejman PV, Friedman E, Kadowaki T, Collins RM, Gershon ES, et al. Mutations of the Gs alpha-subunit gene in Albright hereditary osteodystrophy detected by denaturing gradient gel electrophoresis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(21):8287-8290. doi:10.1073/pnas.87.21.8287. PMID:2122458.
21. Davies SJ, Hughes HE. Imprinting in Albright's hereditary osteodystrophy. J Med Genet. 1993;30(2):101-103. doi:10.1136/jmg.30.2.101. PMID:8383205.
22. Kaplan FS, Craver R, MacEwen GD, Gannon FH, Finkel G, Hahn G, et al. Progressive osseous heteroplasia: a distinct developmental disorder of heterotopic ossification. Two new case reports and follow-up of three previously reported cases. J Bone Joint Surg Am. 1994;76(3):425-436. PMID:8126048.
23. Shore EM, Ahn J, Jan de Beur S, Li M, Xu M, Gardner RJ, et al. Paternally inherited inactivating mutations of the GNAS1 gene in progressive osseous heteroplasia. N Engl J Med. 2002;346(2):99-106. doi:10.1056/nejmoa011262. PMID:11784876.
24. Bastepe M, Fröhlich LF, Hendy GN, Indridason OS, Josse RG, Koshiyama H, et al. Autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type Ib is associated with a heterozygous microdeletion that likely disrupts a putative imprinting control element of GNAS. J Clin Invest. 2003;112(8):1255-1263. doi:10.1172/jci19159. PMID:14561710.
25. Linglart A, Gensure RC, Olney RC, Jüppner H, Bastepe M. A novel STX16 deletion in autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type Ib redefines the boundaries of a cis-acting imprinting control element of GNAS. Am J Hum Genet. 2005;76(5):804-814. doi:10.1086/429932. PMID:15800843.
26. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 481–483 (13.13 Acrodysostosis).
27. Linglart A, Menguy C, Couvineau A, Auzan C, Gunes Y, Cancel M, et al. Recurrent PRKAR1A mutation in acrodysostosis with hormone resistance. N Engl J Med. 2011;364(23):2218-2226. doi:10.1056/nejmoa1012717. PMID:21651393.
28. Michot C, Le Goff C, Goldenberg A, Abhyankar A, Klein C, Kinning E, et al. Exome sequencing identifies PDE4D mutations as another cause of acrodysostosis. Am J Hum Genet. 2012;90(4):740-745. doi:10.1016/j.ajhg.2012.03.003. PMID:22464250.
29. Lee H, Graham JM Jr, Rimoin DL, Lachman RS, Krejci P, Tompson SW, et al. Exome sequencing identifies PDE4D mutations in acrodysostosis. Am J Hum Genet. 2012;90(4):746-751. doi:10.1016/j.ajhg.2012.03.004. PMID:22464252.
30. Pereda A, Elli FM, Thiele S, de Sanctis L, Rothenbuhler A, Hanna P, et al. Inactivating PTH/PTHrP signaling disorders (iPPSDs): evaluation of the new classification in a multicenter large series of 544 molecularly characterized patients. Eur J Endocrinol. 2021;184(2):311-320. doi:10.1530/eje-20-0625. PMID:33270042.
31. Tsujioka Y, Handa A, Calder AD, Cavalcanti DP, Lausch E, Kim OH, et al. Skeletal dysplasias of the parathyroid hormone signaling cascade: radiological manifestations and molecular mechanisms. Pediatr Radiol. 2026. doi:10.1007/s00247-026-06763-3. PMID:42631736.
32. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 725–727 (19.3 Progressive osseous heteroplasia).
33. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 626–627 (Acrodysostosis).
34. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID:28967166. Ferramenta: https://variantvalidator.org/
35. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 30–31 (Genomic imprinting).
36. GeneGuidance. GNAS: registo do gene e condições associadas [base de dados curada, consulta local]. Consultado em 10 de outubro de 2026.
37. Urakawa T, Huang H, Nagai T, Hattori A, Kawasaki T, Saitsu H, et al. A maternal exon H splice-site variant leading to pseudohypoparathyroidism type 1B with broad methylation defects in GNAS-differentially methylated regions. Clin Epigenetics. 2026;18(1):72. doi:10.1186/s13148-026-02107-y. PMID:41840633.
38. Iwasaki Y, Reyes M, Molin A, Muurinen M, Kottler ML, Bastepe M, et al. Defective GNAS imprinting due to splice site variants in pseudohypoparathyroidism type 1B. JCI Insight. 2025;10(19):e194754. doi:10.1172/jci.insight.194754. PMID:40892461.
39. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 254–256 (Obesity with and without developmental delay).
40. Lee C, Ahn YJ, Jung S, Park S, Kim JY, Ki C, et al. Genetic evidence linking the promoter region and 5'-UTR deletion of GNAS with pseudohypoparathyroidism type 1C [preprint]. Research Square. 2026 May 25. doi:10.21203/rs.3.rs-9510855/v1.
41. GeneGuidance. STX16: registo do gene e condições associadas [base de dados curada, consulta local]. Consultado em 10 de outubro de 2026.
42. Apetrei A, Richard N, Iwasaki Y, Jüppner H, Demoor M, Gruchy N, et al. Abnormal position of a GNAS methylation regulatory element causes autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type 1B (PHP1B). J Bone Miner Res. 2026:zjag107. doi:10.1093/jbmr/zjag107. PMID:42412747.
43. Urakawa T, Shimada M, Sano S, Ohtsu Y, Fukami M, Kagami M. Severe infantile obesity with a maternal GNAS deletion and multi-locus imprinting disturbance including hypomethylation of the KCNQ1OT1:TSS-DMR. Clin Pediatr Endocrinol. 2026;35(3):272-278. doi:10.1297/cpe.2025-0081. PMID:42415824.
44. GeneGuidance. PRKAR1A: registo do gene e condições associadas [base de dados curada, consulta local]. Consultado em 10 de outubro de 2026.
45. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 462–464 (13.7 Brachydactyly E).
46. Stratakis CA. Carney complex. 2003 Feb 5 [updated 2023 Sep 21]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1286/
47. Linglart A, Fryssira H, Hiort O, Holterhus PM, Perez de Nanclares G, Argente J, et al. PRKAR1A and PDE4D mutations cause acrodysostosis but two distinct syndromes with or without GPCR-signaling hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):E2328-E2338. doi:10.1210/jc.2012-2326. PMID:23043190.
48. Muhn F, Klopocki E, Graul-Neumann L, Uhrig S, Colley A, Castori M, et al. Novel mutations of the PRKAR1A gene in patients with acrodysostosis. Clin Genet. 2013;84(6):531-538. doi:10.1111/cge.12106. PMID:23425300.
49. Nagasaki K, Iida T, Sato H, Ogawa Y, Kikuchi T, Saitoh A, et al. PRKAR1A mutation affecting cAMP-mediated G protein-coupled receptor signaling in a patient with acrodysostosis and hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):E1808-E1813. doi:10.1210/jc.2012-1369. PMID:22723333.
50. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: variantes de PRKAR1A associadas a acrodisostose (VCV000029907, VCV002736638, VCV000501969, VCV000433148, VCV002736640) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Consultado em 1 de novembro de 2026.
51. Rhayem Y, Le Stunff C, Abdel Khalek W, Auzan C, Bertherat J, Linglart A, et al. Functional characterization of PRKAR1A mutations reveals a unique molecular mechanism causing acrodysostosis but multiple mechanisms causing Carney complex. J Biol Chem. 2015;290(46):27816-27828. doi:10.1074/jbc.M115.656553. PMID:26405036.
52. Moxom H, Kimber SJ. Acrodysostosis type 1: mechanisms explaining PRKAR1A mutation mediated dysregulation of cAMP-PKA signalling. Cell Commun Signal. 2026;24(1):387. doi:10.1186/s12964-026-02890-4. PMID:42104421.
53. Della Libera L, Martinez Pomier K, Akimoto M, Anand GS, Taylor SS, Melacini G. Recurrent acrodysostosis-related PKA RIα mutant reveals a novel mechanism of aberrant PKA deactivation. J Mol Biol. 2025;437(23):169381. doi:10.1016/j.jmb.2025.169381. PMID:40789540.
54. Le Stunff C, Tilotta F, Sadoine J, Le Denmat D, Briet C, Motte E, et al. Knock-in of the recurrent R368X mutation of PRKAR1A that represses cAMP-dependent protein kinase A activation: a model of type 1 acrodysostosis. J Bone Miner Res. 2017;32(2):333-346. doi:10.1002/jbmr.2987. PMID:27589370.
55. GeneGuidance. PDE4D: registo do gene e condições associadas [base de dados curada, consulta local]. Consultado em 10 de outubro de 2026.
56. Lynch DC, Dyment DA, Huang L, Nikkel SM, Lacombe D, Campeau PM, et al. Identification of novel mutations confirms PDE4D as a major gene causing acrodysostosis. Hum Mutat. 2013;34(1):97-102. doi:10.1002/humu.22222. PMID:23033274.
57. Mitsui T, Kim OH, Hall CM, Offiah A, Johnson D, Jin DK, et al. Acroscyphodysplasia as a phenotypic variation of pseudohypoparathyroidism and acrodysostosis type 2. Am J Med Genet A. 2014;164A(10):2529-2534. doi:10.1002/ajmg.a.36669. PMID:25044890.
58. Michot C, Le Goff C, Blair E, Blanchet P, Capri Y, Gilbert-Dussardier B, et al. Expanding the phenotypic spectrum of variants in PDE4D/PRKAR1A: from acrodysostosis to acroscyphodysplasia. Eur J Hum Genet. 2018;26(11):1611-1622. doi:10.1038/s41431-018-0135-1. PMID:30006632.
59. Hoppmann J, Gesing J, Silve C, Leroy C, Bertsche A, Hirsch FW, et al. Phenotypic variability in a family with acrodysostosis type 2 caused by a novel PDE4D mutation affecting the serine target of protein kinase-A phosphorylation. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(4):360-365. doi:10.4274/jcrpe.4488. PMID:28515031.
60. Briet C, Pereda A, Le Stunff C, Motte E, de Dios Garcia-Diaz J, de Nanclares GP, et al. Mutations causing acrodysostosis-2 facilitate activation of phosphodiesterase 4D3. Hum Mol Genet. 2017;26(20):3883-3894. doi:10.1093/hmg/ddx271. PMID:29016851.
61. Kaname T, Ki CS, Niikawa N, Baillie GS, Day JP, Yamamura K, et al. Heterozygous mutations in cyclic AMP phosphodiesterase-4D (PDE4D) and protein kinase A (PKA) provide new insights into the molecular pathology of acrodysostosis. Cell Signal. 2014;26(11):2446-2459. doi:10.1016/j.cellsig.2014.07.025. PMID:25064455.
62. Gardner OFW, Bai T, Baillie GS, Ferretti P. Phosphodiesterase 4D activity in acrodysostosis-associated neural pathology: too much or too little? Brain Commun. 2024;6(4):fcae225. doi:10.1093/braincomms/fcae225. PMID:38983619.
63. Motte E, Le Stunff C, Briet C, Dumaz N, Silve C. Modulation of signaling through GPCR-cAMP-PKA pathways by PDE4 depends on stimulus intensity: possible implications for the pathogenesis of acrodysostosis without hormone resistance. Mol Cell Endocrinol. 2017;442:1-11. doi:10.1016/j.mce.2016.11.026. PMID:27908835.
64. Kim JW, Kim M, Kim B, Lee JS, Lee JS, Seong MW, et al. A Case of Genetically Confirmed Pseudohypoparathyroidism Type 1a Presented with Multifocal Plate-Like Osteoma Cutis and Review of Literature. Ann Dermatol. 2023;35(Suppl 2):S385-S387. doi:10.5021/ad.22.120. PMID:38061755.
65. Marcucci G, Altieri P, Benvenga S, Bondanelli M, Camozzi V, Cetani F, et al. Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism in pregnancy: an Italian retrospective observational study. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):421. doi:10.1186/s13023-021-02053-3. PMID:34627337.
66. Salemi P, Skalamera Olson JM, Dickson LE, Germain-Lee EL. Ossifications in Albright Hereditary Osteodystrophy: Role of Genotype, Inheritance, Sex, Age, Hormonal Status, and BMI. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(1):158-168. doi:10.1210/jc.2017-00860. PMID:29059381.
67. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 475–480 (13.12 Albright hereditary osteodystrophy).
68. Szymczuk V, Florenzano P, de Castro LF, Collins MT, Boyce AM. Fibrous dysplasia / McCune-Albright syndrome. 2015 Feb 26 [updated 2024 Feb 8]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK274564/
69. Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics, secção 1.4.8.3 Arrhythmias and conduction.
70. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 116–119 (Congenital hypothyroidism).
71. Senkalfa B, Unsal Y, Celik Ertas NB, Ozon ZA, Vurallı D, Bastepe M, et al. Variability of endocrine findings with age and clinical severity in the long-term follow-up of pseudohypoparathyroidism: evidence of TRH resistance with central hypothyroidism. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;17:1891226. doi:10.3389/fendo.2026.1891226. PMID:42577229.
72. Yang Y, Song A, Du H, Jiang Y, Li M, Xia W, et al. Pattern of height and weight development in a large cohort of underage Chinese pseudohypoparathyroidism patients from a single center. Endocr Connect. 2026;15(6):e250865. doi:10.1530/ec-25-0865. PMID:42101462.
73. Tamaroff J, Shoemaker AH. Natural History of Hyperphagia in Patients with Pseudohypoparathyroidism. J Clin Med. 2025;14(15):5345. doi:10.3390/jcm14155345. PMID:40806967.
74. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 78–81 (Brachydactyly).
75. Dong Y, Yang Y, Song A, Jiang Y, Li M, Xia W, et al. The association of GNAS defects with pro-inflammatory adipokine levels in pseudohypoparathyroidism type 1. J Endocrinol Invest. 2026;49(6):1311-1323. doi:10.1007/s40618-026-02817-3. PMID:41591732.
76. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; registos NCT03029429, NCT04551170, NCT04240821, NCT02463409, NCT03718403, NCT07496463, NCT00209235, NCT00497484, NCT02411461, NCT05945576, NCT06645899, NCT04969926, NCT07857460, NCT06445036 e NCT04671719. Consultado em 10 de outubro de 2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
77. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 222–223 (Lumps and bumps).
78. Del Sindaco G, Berkenou J, Pagnano A, Rothenbuhler A, Arosio M, Mantovani G, et al. Neonatal and Early Infancy Features of Patients With Inactivating PTH/PTHrP Signaling Disorders/Pseudohypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(11):2961-2969. doi:10.1210/clinem/dgad236. PMID:37098127.
79. Linglart A, Goy B, Berkenou J, Rothenbuhler A, Audrain C, Linglart A, et al. Characterization of Digestive Manifestations in Patients with Impaired PTH/PTHrP Signaling Disorder/Pseudohypoparathyroidism. Horm Res Paediatr. 2025;98(6):639-646. doi:10.1159/000539995. PMID:39154638.
80. Wang JJ, Yang Y, Wang YB, Song A, Jiang Y, Li M, et al. Pseudohypoparathyroidism during pregnancy and the postpartum period: A case series of five patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1050305. doi:10.3389/fendo.2022.1050305. PMID:36465610.
81. Kiuchi Z, Reyes M, Hanna P, Sharma A, DeClue T, Olney RC, et al. Progression of PTH Resistance in Autosomal Dominant Pseudohypoparathyroidism Type Ib Due to Maternal STX16 Deletions. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(2):e681-e687. doi:10.1210/clinem/dgab660. PMID:34477200.
82. Elli FM, Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism, acrodysostosis, progressive osseous heteroplasia: different names for the same spectrum of diseases? Endocrine. 2021;72(3):611-618. doi:10.1007/s12020-020-02533-9. PMID:33179219.
83. Lim WY, Germain-Lee EL, Dunbar NS. Legg-Calve-Perthes disease in an 8-year old girl with acrodysostosis type 1 on growth hormone therapy: case report. Int J Pediatr Endocrinol. 2020;2020:15. doi:10.1186/s13633-020-00085-3. PMID:32782451.
84. Wang XO, Zhang T, Gong CX, Fan X, Cao BY. [Clinical and genetic characteristics of 6 children with acrodysostosis]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2026;64(10):1185-1189. doi:10.3760/cma.j.cn112140-20260530-00421. PMID:42742022.
85. Matsuura N, Kaname T, Niikawa N, Ooyama Y, Shinohara O, Yokota Y, et al. Acrodysostosis and pseudohypoparathyroidism (PHP): adaptation of Japanese patients with a newly proposed classification and expanding the phenotypic spectrum of variants. Endocr Connect. 2022;11(10):e220151. doi:10.1530/EC-22-0151. PMID:36006853.
86. Lee BJ, Villeneuve L, Martin M. Laminectomy as treatment for abrupt neurological decline in acrodysostosis: a case report. Surg Neurol Int. 2022;13:476. doi:10.25259/SNI_685_2022. PMID:36324970.
87. Xu X, Shen Y, Yang W, Wei H, Chen T, Chen L, et al. Clinical evaluation and molecular analysis of genetic and epigenetic inactivation defects in GNAS in children: A multicenter experience in China. Eur J Endocrinol. 2025;192(6):776-786. doi:10.1093/ejendo/lvaf120. PMID:40503671.
88. Kağızmanlı GA, Abacı A, Bober E, Demir K. Clinical insights from diagnosis to outcomes in pediatric hypoparathyroidism and inactivating PTH/PTHrP signaling disorders. Endocr Res. 2026:1-10. doi:10.1080/07435800.2026.2709865. PMID:42530008.
89. Mendes de Oliveira E, Keogh JM, Talbot F, Henning E, Ahmed R, Perdikari A, et al. Obesity-associated GNAS mutations and the melanocortin pathway. N Engl J Med. 2021;385(17):1581-1592. doi:10.1056/nejmoa2103329. PMID:34614324.
90. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 312–315 (Short stature).
91. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 443–446 (13.1 Acromesomelic dysplasia, Maroteaux type).
92. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 473–474 (13.11 Acrocapitofemoral dysplasia).
93. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 84–85 (2q37 deletion syndrome).
94. Bollerslev J, Buch O, Cardoso LM, Gittoes N, Houillier P, van Hulsteijn L, et al. Revised European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline: Treatment of Chronic Hypoparathyroidism in Adults. Eur J Endocrinol. 2025;193(5):G83-G112. doi:10.1093/ejendo/lvaf222. PMID:41231236.
95. Calcitriol oral solution 1 mcg/mL (NDA021068; ANI Pharmaceuticals) [prescribing information]. Revised 2026 Jul 10. DailyMed set id bdb9c0d4-bdb3-4174-a4d9-55c423f38476; Drugs@FDA: Rocaltrol capsules NDA018044 (original approval 1978 Aug 17) and Rocaltrol oral solution NDA021068 (1998 Nov 20). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=bdb9c0d4-bdb3-4174-a4d9-55c423f38476
96. Atnahs Pharma UK Ltd. Calcitriol 0.25 microgram soft capsules — Summary of Product Characteristics. Revised 2026 Sep 8. electronic medicines compendium (emc). Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/101902/smpc
97. Neon Healthcare Ltd. One-Alpha 2 micrograms/ml oral drops — Summary of Product Characteristics. Revised 2022 Apr 12. emc. Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3843/smpc
98. U.S. Food and Drug Administration. Calcium Gluconate Injection, for intravenous use (Fresenius Kabi USA; NDA208418). Prescribing information, revisão de 2026 maio. DailyMed setid 8b77c3d2-992d-4261-8421-9cfd07328fbf [acedido em 2026 Nov 6]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=8b77c3d2-992d-4261-8421-9cfd07328fbf
99. Mantovani G, Ferrante E, Giavoli C, Linglart A, Cappa M, Cisternino M, et al. Recombinant human GH replacement therapy in children with pseudohypoparathyroidism type Ia: first study on the effect on growth. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5011-5017. doi:10.1210/jc.2010-1649. PMID:20719837.
100. Ertl DA, Mantovani G, de Nanclares GP, Elli FM, Pereda A, Pagnano A, et al. Growth patterns and outcomes of growth hormone therapy in patients with acrodysostosis. J Endocrinol Invest. 2023;46(8):1673-1684. doi:10.1007/s40618-023-02026-2. PMID:36749450.
101. Pfizer. Genotropin (somatropin) [prescribing information]. BLA020280. Revised 2026 Aug 4. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/
102. European Medicines Agency. Omnitrope (somatropin): EPAR — product information. First authorisation 2006 Apr 12. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/omnitrope-epar-product-information_en.pdf
103. Katsoudas S, Kokkinou A, Nikolopoulou A, Tsitsekli E, Polychroni I, Zosi P. PRKAR1A-related acrodysostosis with partial growth hormone deficiency: 18-month response to recombinant human growth hormone. Hormones (Athens). 2026. doi:10.1007/s42000-026-00811-1. PMID:42449097.
104. Özgür-Günes Y, Le Stunff C, Chedik M, Belot MP, Becker PH, Blouin V, et al. Correction of a knock-in mouse model of acrodysostosis with gene therapy using a rAAV9-CAG-human PRKAR1A vector. Gene Ther. 2022;29(7-8):441-448. doi:10.1038/s41434-021-00286-2. PMID:34599290.
105. Del Sindaco G, Pagnano A, Trouvin MA, Mantovani G, Linglart A. GLP-1 receptor agonists as therapeutic approach to severe obesity in PHP/iPPSD: two case reports [abstract EP739]. Endocr Abstr. 2025;110:EP739 (ECE-ESPE 2025). doi:10.1530/endoabs.110.EP739.
106. Mercante MG, Yee PA, Lanyi S, Zlotoff BJ. Sodium thiosulfate as a potential treatment for osteoma cutis in Albright hereditary osteodystrophy: A case report. JAAD Case Rep. 2026;70:175-177. doi:10.1016/j.jdcr.2026.02.018. PMID:41859426.
107. Shoemaker AH, Tamaroff J, Jueppner H. [Ensaio de teofilina no pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1A: desenho e características basais; resumo]. J Endocr Soc. 2023;7(Suppl 1). Apresentado no ENDO 2023. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10553654/
108. Orphanet. Pseudohypoparathyroidism type 1A (ORPHA:79443). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79443
109. Orphanet. Pseudohypoparathyroidism type 1C (ORPHA:79444). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79444
110. Orphanet. Pseudopseudohypoparathyroidism (ORPHA:79445). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/79445