Predisposição Genética ao Tumor de Wilms

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Doença relacionada com WT1 (espetro Denys-Drash, Frasier e Meacham), genes de predisposição não sindrómica (TRIM28, REST, CTR9, DIS3L2 heterozigótico, FBXW7, NYNRIN, KDM3B), síndromes raras com risco elevado (Perlman, osteopatia estriada com esclerose craniana por AMER1, aneuploidia em mosaico variegada, anemia de Fanconi D1/N e outras) e tumor de Wilms familiar; a perturbação do espetro WAGR e o espetro de Beckwith-Wiedemann são abordados nos aspetos de predisposição ao tumor de Wilms

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O tumor de Wilms, ou nefroblastoma, é a neoplasia renal mais frequente da infância e um dos modelos clássicos da relação entre desenvolvimento embrionário e cancro [1, 8]. Em 1894, Birch-Hirschfeld reuniu sob uma designação única mais de vinte termos usados para este tumor, e em 1899 Max Wilms publicou a monografia sobre os tumores mistos do rim (Die Mischgeschwülste der Niere), que lhe deu o nome [19, 20]. A evolução terapêutica, da cirurgia com radioterapia pós-operatória, que a meio do século XX permitia uma sobrevivência de 47%, à introdução da actinomicina D por Sidney Farber, levou a sobrevivência a cerca de 90% no fim do século, o que deslocou o foco da investigação para a redução da toxicidade e para as crianças com risco aumentado [1, 20].

A história da predisposição começou pela clínica. Em 1964, Miller, Fraumeni e Manning descreveram a associação do tumor de Wilms com aniridia, hemi-hipertrofia e outras malformações congénitas; no mesmo ano, Frasier e colaboradores publicaram gémeos monozigóticos com disgenesia gonadal pura e gonadoblastoma; em 1967, Denys e colaboradores associaram pseudo-hermafroditismo masculino, tumor de Wilms e nefropatia parenquimatosa; e em 1970 Drash e colaboradores descreveram a síndrome de pseudo-hermafroditismo, tumor de Wilms, hipertensão e doença renal degenerativa [21–24]. Em 1972, Knudson e Strong publicaram um modelo mutacional para o tumor de Wilms do rim [25]. Em 1978, Riccardi e colaboradores identificaram deleções intersticiais de 11p em doentes com aniridia e tumor de Wilms, com anomalias genitourinárias e défice intelectual, o padrão que viria a designar-se síndrome WAGR [26]. Em 1975, Perlman e colaboradores descreveram um novo caso da síndrome de gigantismo fetal, hamartomas renais e nefroblastomatose com tumor de Wilms [27].

A era molecular abriu-se em 1990, com a clonagem de WT1 em 11p13 por dois grupos independentes [28, 29]. Em 1991, Pelletier e colaboradores encontraram variantes germinativas nos dedos de zinco de WT1 em dez casos de síndrome de Denys-Drash, e em 1997 Barbaux e colaboradores mostraram que a síndrome de Frasier resulta de variantes do local dador de splicing do intrão 9, com diminuição da isoforma +KTS [30, 31]. Seguiram-se AMER1 (WTX), descoberto em 2007 como gene inativado somaticamente em cerca de um terço dos tumores e associado em 2009 à osteopatia estriada com esclerose craniana; DIS3L2, identificado em 2012 como causa da síndrome de Perlman; CTR9 (2014); REST (2015); TRIP13 (2017); e TRIM28, FBXW7, NYNRIN e KDM3B (2018–2019) [6, 32–39]. Os estudos de coortes nacionais com avaliação sistemática mostraram depois que a predisposição genética ou epigenética, incluindo o mosaicismo confinado ao rim, existe em pelo menos um terço das crianças com tumor de Wilms nos Países Baixos [7].

A gestão clínica assenta em documentos de consenso de dois grupos e em revisões de especialistas: as recomendações europeias da SIOP-Europe Host Genome Working Group e do SIOP-RTSG (2021), que abrangem todos os genes e síndromes conhecidos e usam um limiar de risco de 5%; as recomendações norte-americanas da AACR, de 2017, atualizadas em 2024 para as síndromes e em 2025 para os genes de predisposição não sindrómica, com limiar de 1%; e os capítulos do GeneReviews sobre predisposição ao tumor de Wilms (2022) e sobre a doença relacionada com WT1 (atualizada em 2025) [1, 3, 8, 10, 12, 15]. Este artigo trata a predisposição ao tumor de Wilms como espetro, com ênfase na doença relacionada com WT1 (incluindo as constelações historicamente designadas síndromes de Denys-Drash e de Frasier), nos genes de predisposição não sindrómica, nas síndromes raras com risco elevado e no tumor de Wilms familiar; a perturbação do espetro WAGR e o espetro de Beckwith-Wiedemann são abordados nos aspetos de predisposição ao tumor de Wilms.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Nefrogénese, restos nefrogénicos e modelo de dois acontecimentos

O tumor de Wilms resulta de uma paragem do desenvolvimento no rim embrionário, e os restos nefrogénicos são considerados os seus precursores: variantes patogénicas podem predispor à formação de restos, e acontecimentos adicionais transformam-nos em tumor [1, 7]. A topografia dos restos tem valor etiológico: os intralobares predominam nas síndromes WT1 e os perilobares nas síndromes de crescimento excessivo e nas trissomias 18 e 13 [4]. Knudson e Strong propuseram em 1972 um modelo mutacional para o tumor de Wilms, e o GeneReviews interpreta o risco muito elevado das crianças com variante germinativa de perda de função de WT1 como coerente com o modelo de dois acontecimentos [3, 25]. O mesmo mecanismo de supressor tumoral foi demonstrado nos genes de predisposição descobertos depois: segundo acontecimento somático em REST, CTR9, TRIM28 (frequentemente por recombinação mitótica com perda de heterozigotia) e DIS3L2 heterozigótico [7, 35, 36, 39, 40].

A análise filogenética de 23 tumores e dos respetivos rins mostrou, em 14 casos (61%), expansões clonais pré-malignas em tecido renal morfologicamente normal, definidas por mutações somáticas partilhadas com o tumor e ausentes do sangue, com hipermetilação do locus H19 em 58% dessas expansões; nos tumores bilaterais, as expansões podiam ter surgido antes da divergência dos primórdios renais esquerdo e direito [9]. Esta observação explica que um tumor bilateral possa resultar de um acontecimento pós-zigótico precoce confinado aos rins, não herdável se ausente das células germinativas, e fundamenta a recomendação de estudar o tecido renal quando o estudo germinativo é negativo [1, 8]. Na coorte alemã de 129 crianças com tumor familiar ou bilateral, as alterações epigenéticas de IC1 surgiram como acontecimentos somáticos precoces, com perda parcial de imprinting ou perda de heterozigotia em IGF2/H19 no rim normal ou no sangue, quase sempre sem diagnóstico clínico de síndrome de Beckwith-Wiedemann [41].

2.2. Arquitetura da predisposição

O GeneReviews estima que em 10–15% dos doentes a causa seja uma variante germinativa ou uma alteração epigenética ocorrida precocemente na embriogénese [1]. No estudo de exoma de 890 crianças com tumor de Wilms (incluindo 91 de 49 famílias), os 21 genes então reconhecidos explicavam cerca de 10% dos tumores não selecionados: WT1, TRIM28, REST e as alterações de 11p15 com expressão bialélica de IGF2 contribuíam cada um com cerca de 2%, e os restantes 17 genes, em conjunto, com não mais de 2% [6]. Estudos com avaliação sistemática encontraram proporções mais altas: na coorte nacional neerlandesa não selecionada (126 crianças, 2015–2020), 33,3% tinham fator predisponente, incluindo espetro de Beckwith-Wiedemann em 16%, alterações de WT1 em 7,9% e variantes heterozigóticas de DIS3L2 em 4%, e 12 dos 42 diagnósticos só foram feitos em ADN de rim normal [7]; na coorte nacional dinamarquesa prospetiva (24 crianças), 13% tinham variante germinativa patogénica (FBXW7, WT1 e REST, todas em raparigas) e 33% algum indicador de predisposição, proporção que subia para 57% nas raparigas [42]. A diretriz norte-americana da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2025 cita 10–15%, com relatos até 30% [14]. Estas proporções medem populações diferentes (coortes não selecionadas, coortes com estudo de tecido renal, séries enriquecidas em casos familiares ou bilaterais) e não são intercambiáveis.

2.3. WT1

WT1 (11p13) codifica a proteína do tumor de Wilms, um fator de transcrição com um domínio de interação rico em prolina e glutamina e quatro dedos de zinco codificados pelos exões 7–10, expresso sobretudo nos progenitores renais e nos podócitos, na crista urogenital e nos progenitores gonadais [3]. Mais de 30 isoformas, geradas por splicing alternativo, locais alternativos de início da tradução e edição do ARN, regulam a diferenciação urogenital em função das suas proporções; um local dador alternativo no intrão 9 acrescenta três aminoácidos (lisina, treonina e serina, KTS) entre o terceiro e o quarto dedos de zinco [3, 31]. WT1 regula genes da fenda de filtração glomerular, como os da nefrina e da podocina, a polaridade e o citoesqueleto dos podócitos, e tem funções de supressor tumoral e, noutros contextos, oncogénicas [3]. O gene foi clonado em 1990 por dois grupos: Call e colaboradores isolaram, nos limites das deleções que definiam o locus 11p13, um gene de cerca de 50 kb com ARN mensageiro de cerca de 3 kb, expresso sobretudo no rim, que codificava uma proteína com quatro dedos de zinco; Gessler e colaboradores identificaram um gene de dedos de zinco do tipo Krüppel muito expresso no rim fetal e incluído em deleções homozigóticas de tumores de Wilms [28, 29].

A doença relacionada com WT1 resulta de um mecanismo dominante negativo: variantes missense, nonsense e de desvio da grelha na região dos dedos de zinco provocam perda, redução ou alteração da especificidade de ligação ao ADN das isoformas [3]. Em 1991, Pelletier e colaboradores encontraram em dez casos independentes de síndrome de Denys-Drash variantes pontuais nos dedos de zinco de uma cópia de WT1 (nove no exão 9, dedo de zinco III; uma no exão 8, dedo de zinco II), de novo nas duas famílias estudadas e com redução à homozigotia nos tumores [30]. As variantes dos locais dadores +4 e +5 do intrão 9 alteram a proporção entre isoformas com e sem KTS: Barbaux e colaboradores (1997) demonstraram que causam a síndrome de Frasier, com perda prevista da isoforma +KTS e diminuição da razão +KTS/−KTS, e Klamt e colaboradores mostraram que estas variantes, que atingem preferencialmente um dinucleótido CpG, impedem a síntese da isoforma +KTS a partir do alelo mutado sem produzir proteína mutante [31, 43]. Mais de 90% das variantes patogénicas situam-se nos exões 8 e 9 e nas junções intrónicas; as deleções de um ou vários exões estão descritas [3]. Não há variantes fundadoras de WT1 nem distribuição geográfica preferencial descritas [3]. As alterações germinativas de WT1 foram estimadas em 2–11% dos doentes com tumor de Wilms no documento europeu, que admite variação entre coortes geográficas, em 1–5% no GeneReviews e em cerca de 2% no estudo de exoma; ocorrem habitualmente de novo em casos isolados, e o tumor pode ser a primeira manifestação numa criança sem outra história [1, 6, 8].

Fontes: GeneReviews, WT1 Disorder, com base em Lipska 2014, Lehnhardt 2015, van Peer 2024 e Glénisson 2025; GeneReviews, Wilms Tumor Predisposition; SIOP-Europe/SIOP-RTSG 2021; coorte PodoNet [1, 3, 8, 44].

Na coorte PodoNet de 61 doentes com SNCR relacionada com WT1, a esclerose mesangial difusa estava presente em 34%, as anomalias urogenitais ou reversão sexual em 52%, o tumor de Wilms em 38% e o gonadoblastoma em 5%; as variantes truncantes conferiam o maior risco de tumor (78%), e as intrónicas do KTS associavam-se a início mediano aos 4,5 anos e doença renal terminal mediana aos 13,6 anos [44]. Numa base de dados combinada de 282 doentes com tumor de Wilms, a idade mediana do tumor foi de 12,5 meses com alteração germinativa de WT1 e de 36 meses sem ela, com início mais precoce nas truncantes (12 meses), seguidas das missense (18 meses) e das deleções (22 meses); as variantes no codão 394 da numeração histórica (R394W/Q/L) tiveram início aos 9, 12 e 18 meses, e o maior número de tumores bilaterais ocorreu no grupo truncante [45]. Na coorte nacional neerlandesa de 43 doentes com variante patogénica de WT1, o tumor de Wilms foi a única manifestação em 10 (nove raparigas) e surgiu em 18 de 19 com variantes truncantes e em 4 de 4 com deleções; todos os doentes com missense e 6 de 7 com variantes de splicing desenvolveram doença renal crónica, contra 5 de 19 com truncantes, três dos quais na idade adulta, com falência renal aos 24, 26 e 41 anos [46]. Numa série nacional francesa retrospetiva de 58 crianças com síndrome de Denys-Drash (2000–2022), as variantes do exão 8 associaram-se a síndrome nefrótica mais precoce, falência renal mais precoce (mediana 0,3 contra 1,4 anos) e maior mortalidade (35% contra 9%) do que as do exão 9, e mais de 90% das variantes truncantes situavam-se no exão 9, associadas a tumor de Wilms [47]. Variantes somáticas de perda de função de WT1 existem em cerca de 15% dos tumores esporádicos, e as variantes somáticas noutras neoplasias, como a leucemia mieloide aguda, e a fusão EWS-WT1 do tumor desmoplásico de pequenas células redondas não têm relação com a doença germinativa [3].

2.4. Região 11p13 e 11p15

As deleções 11p13 que incluem WT1 e PAX6 causam a perturbação do espetro WAGR [1, 26]. As alterações de 11p15 (ganho de metilação de IC1, dissomia uniparental paterna, perda de metilação de IC2) causam o espetro de Beckwith-Wiedemann e, quando constitucionais ou em mosaico, também tumores de Wilms aparentemente isolados; o mecanismo condiciona a correlação entre subtipo molecular e risco tumoral, e a vigilância diverge entre diretrizes [1, 8, 12]. Para este artigo importa reter que as alterações de 11p15 são, com WT1, a causa mais frequente de predisposição nas coortes não selecionadas e que se detetam muitas vezes apenas no rim [7, 41].

2.5. TRIM28

TRIM28 (19q13.43) codifica um correpressor transcricional de expressão ubíqua, com papel na nefrogénese, que se liga a fatores de transcrição de forma dependente do contexto para controlar a expressão de genes e elementos transponíveis durante a embriogénese [38, 48]. Halliday e colaboradores (2018) e Diets e colaboradores (2019) identificaram variantes germinativas de perda de função, com inativação do segundo alelo no tumor por variante, perda de heterozigotia por recombinação mitótica ou silenciamento epigenético [38, 39]. Os tumores têm histologia epitelial monomórfica, rara noutros tumores de Wilms, e não marcam para TRIM28 na imuno-histoquímica, o que torna esta técnica uma via de identificação dos portadores [38, 48]. As variantes germinativas surgem em cerca de 1% dos casos isolados e 8% dos familiares [48]. No estudo de exoma de 890 crianças, TRIM28 explicou 21 dos 33 casos com nova predisposição, as dez variantes herdadas eram todas maternas (p=0,00098) e 14 de 16 tumores eram epiteliais ou de predomínio epitelial [6]. A revisão de 2021 confirmou transmissão materna nos 15 doentes em que a origem foi estabelecida e estimou uma penetrância de cerca de 67% (18 afetados entre 27 portadores, provavelmente enviesada) [48]; em 2024 foi descrita uma criança com tumor bilateral que herdou a variante do pai, o que contraria a exclusividade materna [49]. O documento europeu recomenda por isso vigilância independentemente do progenitor transmissor [8].

2.6. REST

REST (4q12) codifica um fator de transcrição repressor com dedos de zinco que silencia genes neuronais em células não neuronais [36, 50]. Mahamdallie e colaboradores (2015) descreveram 11 variantes inativantes em quatro famílias com tumor de Wilms familiar e nove casos não familiares (13 de 558 casos contra 0 de 993 controlos), com segundo acontecimento em dois tumores; dez das onze agrupavam-se na região que codifica o domínio de ligação ao ADN e comprometiam a repressão transcricional, e o gene explicaria cerca de 2% dos tumores [36]. Nas famílias há portadores obrigatórios não afetados, o que indica penetrância reduzida [10]. As variantes truncantes do último exão (exão 5) causam fibromatose gengival hereditária e, com perda auditiva neurossensorial, a síndrome de Jones; foi descrita a coexistência de tumor de Wilms e fibromatose gengival em portadores, e a AACR 2025 distingue as variantes de perda de função dos exões 2 e 3, associadas ao tumor, das do exão 5 e de uma variante intrónica profunda associada à surdez [10, 50]. Uma deleção constitucional de novo que inclui REST foi descrita num lactente com nefroblastomatose perilobar hiperplásica difusa [1].

2.7. CTR9 e tumor de Wilms familiar

CTR9 (11p15.4) codifica um componente do complexo PAF1, associado à ARN polimerase II e implicado na organogénese embrionária e na pluripotência das células estaminais; Hanks e colaboradores (2014) encontraram variantes inativantes em 3 de 35 famílias com tumor de Wilms, ausentes de 1000 controlos, com segregação familiar e segundo acontecimento nos tumores disponíveis [35]. Numa das famílias, duas irmãs tiveram tumor aos 9 e 8 meses, com uma variante de splicing herdada do pai não afetado que suprime o exão 9 [35]. As quatro famílias descritas até 2024 herdaram a variante, comprovada ou presumivelmente, do pai, e três levavam à deleção do exão 9 [51]. As variantes missense de CTR9 causam uma perturbação do neurodesenvolvimento sem tumores descritos [8, 50].

O tumor de Wilms familiar corresponde a cerca de 1–2% dos casos, com transmissão autossómica dominante de penetrância reduzida e variável [1, 4]. No National Wilms Tumor Study, 93 de 6209 doentes (1,5%) de 63 famílias tinham história familiar; 16,1% dos casos familiares e 7,1% dos esporádicos eram bilaterais, e a transmissão paterna e materna foi semelhante [52]. Foram mapeados por ligação os loci FWT1 (17q12-q21, numa família canadiana com sete casos) e FWT2 (19q13.3-q13.4, em cinco famílias), cujos genes não foram identificados [4, 53, 54]. Em 63 famílias estudadas pelo grupo de Rahman, as variantes causais explicaram 35%, sobretudo REST (8%), TRIM28 (8%) e WT1 (6%), seguidas de CTR9 (três famílias), hipermetilação de H19 (duas) e BRCA2 bialélico, NYNRIN bialélico e CDC73 (uma cada); dois terços das famílias continuam sem causa conhecida [6]. O Oxford Desk Reference refere que apenas 2 de 39 famílias de uma série britânica tinham variante de WT1, habitualmente com anomalias genitourinárias nos rapazes [4].

2.8. DIS3L2: síndrome de Perlman e predisposição heterozigótica

DIS3L2 (2q37.1) codifica uma exorribonuclease 3′-5′ citoplasmática que degrada ARN com cauda de poliuridina, incluindo precursores do microARN let-7 [34, 50]. Astuti e colaboradores (2012) mapearam o locus da síndrome de Perlman em 2q37.1 e identificaram variantes germinativas bialélicas; a inativação associou-se a anomalias mitóticas e a sobre-expressão suprimiu o crescimento de linhas celulares tumorais [34]. Os modelos murinos sugerem que o risco tumoral possa decorrer do aumento de expressão de IGF2 [8]. As deleções 2q37 que se estendem a 2q37.1, englobando DIS3L2, associam-se a tumor de Wilms [8]. Em heterozigotia, as variantes de DIS3L2 foram identificadas em 4% da coorte neerlandesa (três de cinco eram deleções do exão 9, que flanqueado por repetições LINE-1 é instável), herdadas de progenitores não afetados e com segundo acontecimento somático em 4 de 5 tumores; deleções heterozigóticas do exão 9 existem em 0,05% dos alelos do gnomAD, o que implica penetrância reduzida [7]. Uma série internacional de 34 crianças com tumor e variante heterozigótica (28 deleções do exão 9) confirmou segundo acontecimento em 19 de 20 tumores, idade mediana de 41 meses, 5 tumores bilaterais, metástases em 32% e histologia de alto risco em 24%, sem fenótipo reconhecível e com penetrância provavelmente baixa [40].

2.9. AMER1 (WTX)

AMER1 (Xq11.2) codifica um regulador da via WNT canónica que, recrutado para a membrana plasmática, serve de estrutura ao complexo de destruição da β-catenina; a sua perda acumula β-catenina no núcleo e ativa a via WNT [50, 55, 56]. Rivera e colaboradores (2007) descobriram-no como gene inativado em cerca de um terço dos tumores de Wilms (15 de 51), por um único acontecimento que atinge o único X nos rapazes ou o X ativo nas raparigas, em tumores sem variante de WT1 [32]. As variantes germinativas de perda de função causam a osteopatia estriada com esclerose craniana, ligada ao X dominante; em 2009, Jenkins e colaboradores concluíram que estas variantes não predispunham a tumores, mas Bach e colaboradores (2021) descreveram quatro raparigas com tumor de Wilms, uma com tumor bilateral, e uma série de 2025 juntou mais quatro, elevando para dez os casos com 20% de bilateralidade e idades entre 5 meses e 12 anos [33, 57, 58]. O GeneReviews estima o risco em cerca de 5% e o documento europeu considera-o aparentemente superior a 5%; as variantes somáticas de AMER1 existem em 15–30% dos tumores de Wilms esporádicos e não são herdáveis [8, 55]. A afirmação de que não haveria predisposição clara está, assim, desatualizada face às fontes atuais.

2.10. Genes do ponto de controlo mitótico e da reparação do ADN

A aneuploidia em mosaico variegada resulta de variantes bialélicas em BUB1B, TRIP13 ou CEP57 [8]. Yost e colaboradores (2017) identificaram variantes bialélicas de perda de função de TRIP13 em seis crianças, todas com tumor de Wilms, com aneuploidias, microcefalia, atraso e convulsões mais variáveis; as células destes doentes e das portadoras de BUB1B bialélico têm défice grave do ponto de controlo da montagem do fuso, ao contrário das de CEP57 ou de causa desconhecida, sem tumores embrionários [37]. A anemia de Fanconi dos grupos D1 (BRCA2 bialélico) e N (PALB2 bialélico) é a única forma da doença com risco aumentado de tumor de Wilms [4, 8, 59]. A síndrome de Bloom (BLM), o défice constitucional de reparação de erros de emparelhamento e a síndrome de Li-Fraumeni (TP53) completam este grupo, com riscos baixos [1, 8]. A presença de variantes heterozigóticas em genes de predisposição do adulto (BRCA2, PMS2, CHEK2, MUTYH) em 8,9% das crianças com exoma na coorte neerlandesa, sem segundo acontecimento demonstrado, não prova contribuição para o tumor [7].

2.11. Outros genes e regiões

FBXW7 (variantes truncantes em quatro crianças, uma de novo e uma herdada de pai não afetado), NYNRIN (variantes truncantes bialélicas em três crianças de duas famílias) e KDM3B (uma variante de novo numa criança com tumor bilateral) foram associados ao tumor de Wilms por estudos de exoma [6]. As variantes germinativas de FBXW7 causam também uma perturbação do neurodesenvolvimento, e as de KDM3B a síndrome de Diets-Jongmans, com défice intelectual e baixa estatura [50]. A predisposição DICER1 associa-se raramente a tumor de Wilms (uma família com quatro casos e a variante c.2407G>A, p.Gly803Arg), e a síndrome GLOW (atraso global, quistos pulmonares, crescimento excessivo e tumor de Wilms) resulta de variantes em mosaico do domínio RNase IIIb [1]. Uma série de 2025 associou variantes germinativas de DROSHA a pineoblastoma e, numa criança, a tumor de Wilms, com segundo acontecimento em todos os tumores analisados [60]. Entre as regiões cromossómicas, a microdeleção 9q22.3 com PTCH1 (7 tumores em 44 casos) e a duplicação 2p24.3 com MYCN foram associadas ao tumor [8]. ASXL1 (síndrome de Bohring-Opitz), GPC3/GPC4 (síndrome de Simpson-Golabi-Behmel), NSD1, PIK3CA, TRIM37 e CDC73 completam o quadro dos genes sindrómicos, descritos no diagnóstico diferencial [1, 8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O tumor de Wilms como manifestação comum

O tumor de Wilms, ou nefroblastoma, é uma neoplasia embrionária do rim e o tumor renal mais frequente da infância; apresenta-se habitualmente como massa abdominal numa criança aparentemente saudável, e em 25–30% dos casos há dor abdominal, febre, anemia, hematúria ou hipertensão [1]. O Oxford Desk Reference estima a incidência em 1 por 10 000 crianças, com a maioria dos diagnósticos entre os 3 e os 4 anos, 90% até aos 7 anos e mais de 90% de tumores unilaterais [4]. Cerca de 5–10% dos doentes têm tumores bilaterais ou multicêntricos, proporção maior nas formas predispostas [1]. A histologia é tipicamente trifásica (blastema, estroma e epitélio), e o diagnóstico definitivo só é histológico; distinguem-se os tumores de histologia favorável dos anaplásicos, estes associados a variante somática de TP53 e a pior prognóstico [1, 4]. Os restos nefrogénicos, focos de tecido renal embrionário que persistem anormalmente após o nascimento, são considerados precursores: num estudo de autópsias foram encontrados em cerca de 1 em 100 recém-nascidos, contra uma incidência de tumor de 1 em 10 000 crianças, o que mostra que a maioria não progride [1, 4]. O tratamento combina cirurgia, quimioterapia e, em caso de ressecção incompleta ou doença metastática, radioterapia; a sobrevivência estimada é de cerca de 90%, menor na histologia anaplásica, na doença bilateral, metastática ou recidivada [1]. O Oxford Desk Reference indica sobrevivências de 90% na doença localizada e 70% na metastática, e sublinha que, por isso, o objetivo principal da deteção precoce é reduzir o tratamento e a morbilidade que dele decorre [4].

Nas crianças com predisposição, o tumor surge mais cedo, é mais vezes bilateral ou multifocal e acompanha-se mais vezes de restos nefrogénicos, mas a sobrevivência após o tumor é, nas formas relacionadas com WT1, semelhante à dos tumores sem causa conhecida [1, 3]. A carga da doença nas formas sindrómicas resulta frequentemente das manifestações extrarrenais e da função renal a longo prazo, que dependem do gene e do mecanismo, e não apenas do tumor [1, 3].

3.2. Doença relacionada com WT1 (espetro Denys-Drash e Frasier)

O GeneReviews descreve a doença relacionada com WT1 como uma glomerulopatia progressiva de início congénito, infantil ou na infância, que não responde à corticoterapia, à qual se associam com frequência perturbações do desenvolvimento testicular (com ou sem alterações dos genitais externos e das estruturas müllerianas) e tumor de Wilms, e com menor frequência anomalias congénitas do rim e das vias urinárias (CAKUT, do inglês congenital anomalies of the kidney and urinary tract), gonadoblastoma e disgenesia gonadal 46,XX; na idade adulta, a maioria dos doentes desenvolve insuficiência gonadal precoce de gravidade variável [3]. As designações síndrome de Denys-Drash, síndrome de Frasier e síndrome de Meacham, criadas para combinações clínicas descritas separadamente, são hoje entendidas como pontos de um contínuo fenotípico e deixaram de ter utilidade clínica, embora a literatura continue a usá-las para designar constelações: Frasier, síndrome nefrótica corticorresistente (SNCR) com disgenesia gonadal completa 46,XY e gonadoblastoma; Denys-Drash, SNCR com esclerose mesangial difusa na biópsia, tumor de Wilms e diferença do desenvolvimento sexual (DDS) 46,XY; Meacham, hérnia diafragmática, displasia pulmonar, cardiopatia congénita complexa e anomalias genitourinárias, na maioria dos relatos letal no início da vida, antes de outras manifestações como a SNCR ou o tumor de Wilms poderem surgir [3]. Nenhum doente descrito com variante confirmada de WT1 e defeito diafragmático tinha cardiopatia complexa, o que levou a propor uma causa multigénica para a forma de Meacham [3]. A associação de hérnia diafragmática congénita com anomalias genitais num indivíduo 46,XY inclui WT1 entre os genes a estudar, a par de MYRF, ZFPM2 e GATA4. O Oxford Desk Reference conserva a descrição clássica: tríade de tumor de Wilms, anomalias genitourinárias que nos indivíduos 46,XY podem ser graves e nefropatia com hipertensão e proteinúria progressiva para insuficiência renal, com esclerose mesangial, idade mediana de 16 meses ao diagnóstico do tumor e não penetrância descrita em progenitores portadores; e, para Frasier, nefropatia com glomerulosclerose segmentar e focal, gonadoblastoma e tumor de Wilms menos frequente [4, 61].

Fonte: GeneReviews, WT1 Disorder, tabela 2, com dados de Lipska 2014, Lehnhardt 2015, van Peer 2024 e Carré Lecoindre 2024 [3]. AMH, hormona antimülleriana; FSH, hormona folículo-estimulante; LH, hormona luteinizante.

A glomerulopatia começa habitualmente por proteinúria persistente, que pode oscilar no início e agrava-se depois; a SNCR pode preceder o tumor de Wilms em até quatro anos, coincidir com o diagnóstico ou surgir depois dele, até dez anos após o fim do tratamento oncológico, e evolui de forma irreversível para doença renal terminal [3]. A biópsia mostra esclerose mesangial difusa sobretudo abaixo dos dois anos e glomerulosclerose segmentar e focal em idades mais avançadas, e foram descritas outras lesões, como a glomerulonefrite membranoproliferativa; como a histologia não se correlaciona com a clínica e varia entre portadores da mesma variante, a biópsia renal deixou de ser exame de primeira linha em qualquer idade [3]. O risco de tumor de Wilms em heterozigotos com variante exónica foi estimado em um tumor por nove anos em risco, cálculo limitado pelo número de doentes submetidos a nefrectomia profilática no momento do transplante ou da colocação de cateter de diálise peritoneal; a idade mediana ao diagnóstico (1,3–1,6 anos; intervalo 0–4,5 anos) é inferior à dos tumores sem causa conhecida, os tumores bilaterais são mais frequentes com variantes truncantes (mais de 50% contra menos de 15%), e a sobrevivência não difere da dos tumores de causa desconhecida [3]. O gonadoblastoma ocorre nos indivíduos 46,XY com perturbação do desenvolvimento testicular, com incidência observada de um tumor gonadal por 30 anos em risco, e foram descritos tumores de Sertoli e outros tumores malignos de células germinativas [3]. A hérnia diafragmática foi descrita em menos de dez lactentes, e a doença linfoproliferativa pós-transplante surgiu em 7–17% dos doentes transplantados, sem que se possa afirmar que exceda a incidência cumulativa a 25 anos de 3,6% (IC 95% 2,7–4,8) observada no conjunto das crianças transplantadas [3]. Nos indivíduos 46,XX, os ovários e os genitais externos são habitualmente normais, com útero bicorne ocasional; foram descritos dois casos de disgenesia gonadal completa 46,XX e sete de DDS testicular ou ovotesticular 46,XX com variantes no exão 10 (quarto dedo de zinco) ou nos locais de splicing do intrão 9 [3].

O Oxford Desk Reference acrescenta duas apresentações incompletas: crianças com apenas um ou dois sinais cardinais, como tumor de Wilms e testículo não descido, nas quais variantes de WT1 foram encontradas em cerca de 2% dos tumores não sindrómicos; e nefropatia isolada com esclerose mesangial ou glomerulosclerose segmentar e focal sem os restantes sinais [4]. O GeneReviews de predisposição precisa que, na ausência de anomalias genitourinárias, esclerose mesangial, restos nefrogénicos ou tumores bilaterais, a probabilidade de uma criança com tumor de Wilms ter variante germinativa de WT1 é de 0–5% [1].

3.3. Predisposição não sindrómica: TRIM28, REST, CTR9 e DIS3L2 heterozigótico

Os portadores destes genes não têm, em regra, sinais extrarrenais que permitam reconhecê-los antes do tumor; a suspeita surge pela histologia, pela idade, pela bilateralidade ou pela história familiar [1, 10]. Nos portadores de TRIM28, a idade ao diagnóstico variou entre 5 meses e 9 anos (mediana 13 meses), 83% dos tumores surgiram antes dos 7 anos e 93% antes dos 8, os tumores podem ser uni ou bilaterais, são predominantemente epiteliais, acompanham-se frequentemente de restos nefrogénicos e têm prognóstico favorável, com baixa taxa de metástases ou recidiva; não se conhece outro fenótipo associado [1]. A AACR 2025 refere que 86% dos tumores ocorreram antes dos 7 anos e 95% antes dos 8, com dois diagnósticos no 11.º ano de vida, e que 86% são de predomínio epitelial e 45% dos tumores de predomínio epitelial têm variante de TRIM28 [10]. No estudo de Diets e colaboradores, os tumores foram bilaterais em seis de 11 crianças, e 10 de 11 acompanhavam-se de restos nefrogénicos perilobares [39]. Nos portadores de REST, a idade ao diagnóstico variou entre 6 meses e 6 anos (mediana 3,25 anos), com tumores predominantemente unilaterais e histologia trifásica, blastematosa ou epitelial; não há outras manifestações ou neoplasias associadas de forma consistente [1]. Nas famílias com CTR9, 9 de 14 portadores conhecidos ou obrigatórios tiveram tumor entre os 7 e os 39 meses, e não foram encontradas variantes em 587 doentes com tumor não familiar [10]. Os portadores heterozigóticos de DIS3L2 não têm fenótipo reconhecível; os tumores surgem mais tarde (mediana 41 meses, até 101 meses) e uma série internacional encontrou 32% de doença metastática, 24% de histologia de alto risco, sobretudo blastematosa pós-quimioterapia, três recidivas ou segundos tumores e quatro óbitos em 34 crianças [40].

3.4. Síndrome de Perlman

A síndrome de Perlman é uma síndrome de crescimento excessivo autossómica recessiva com polihidrâmnios, macrossomia, dismorfia facial (raiz nasal larga e deprimida, lábio superior evertido em V invertido, orelhas de implantação baixa, olhos encovados, fronte proeminente), displasia renal e nefroblastomatose, anomalias congénitas múltiplas e atraso do desenvolvimento frequente [8, 15]. Mais de metade das crianças morre no primeiro ano por insuficiência respiratória, sépsis ou insuficiência renal, e a AACR 2017 cita 53% de mortalidade neonatal; a nefroblastomatose existe em cerca de 75% dos casos [8, 15, 62]. Nos sobreviventes do período neonatal, o risco de tumor de Wilms é de 64% (SIOP), 65% (GeneReviews) ou cerca de 70% (AACR 2024), com tumores precoces (antes dos 2 anos) e bilaterais em 55%; a AACR 2017 indicava 75%, e o Oxford Desk Reference 25–50% (e cerca de 25% noutra secção) [1, 4, 8, 12, 15, 62]. Distingue-se da síndrome de Beckwith-Wiedemann e da de Simpson-Golabi-Behmel pela ascite fetal e pela dismorfia facial na ausência de macroglossia, defeitos da parede abdominal e polidactilia [15]. O hiperinsulinismo foi descrito na síndrome de Perlman [63].

3.5. Osteopatia estriada com esclerose craniana (AMER1)

Nas raparigas heterozigóticas, a doença manifesta-se por macrocefalia, fácies característica (bossa frontal, hipertelorismo, pregas epicânticas, raiz nasal deprimida, mandíbula proeminente), fenda orofacial e perda auditiva em cerca de metade, atraso ligeiro numa minoria e uma radiologia considerada patognomónica: esclerose craniana, esclerose dos ossos longos e estrias metafisárias longitudinais [55, 56]. Os rapazes podem ter fenótipo ligeiro, semelhante ao das raparigas e mais frequente com mosaicismo, ou uma síndrome malformativa múltipla letal a meio ou no fim da gestação ou no período neonatal, com polissindactilia, fíbulas hipoplásicas ou ausentes, cardiopatia congénita e anomalias cerebrais, genitourinárias e gastrointestinais; a esclerose da base do crânio pode comprimir nervos cranianos e causar surdez, paralisia facial recorrente ou oftalmoplegia [55, 56]. Foram descritos restos nefrogénicos em fetos masculinos e tumores de Wilms, até agora apenas em raparigas, com idades entre 5 meses e 12 anos [55, 57, 58]. Cerca de 90 doentes com confirmação molecular estavam descritos [55].

3.6. Aneuploidia em mosaico variegada, anemia de Fanconi e outras síndromes

A aneuploidia em mosaico variegada caracteriza-se por microcefalia, atraso do desenvolvimento, restrição do crescimento e cataratas, com monossomias e trissomias múltiplas em mosaico no cariótipo, por vezes com separação prematura dos cromatídeos, e risco elevado de cancro, sobretudo tumor de Wilms, rabdomiossarcoma e leucemia [4, 64]. O risco de tumor de Wilms é de cerca de 50% com BUB1B e de 20% com TRIP13 segundo o documento europeu, enquanto o GeneReviews indica mais de 85% e cerca de 10%, respetivamente; nas seis crianças com TRIP13 bialélico da série de Yost todas desenvolveram tumor de Wilms [1, 8, 37]. Na anemia de Fanconi, só os grupos D1 (BRCA2) e N (PALB2) têm risco aumentado de tumor de Wilms, cerca de 20% e 40%, a par de leucemia precoce e meduloblastoma [1, 4, 8]. No nanismo Mulibrey (TRIM37), uma doença recessiva com cerca de 130 casos conhecidos, 89 dos quais finlandeses, uma atualização da coorte finlandesa encontrou tumor de Wilms em 8 de 101 doentes, e uma revisão de 14 casos mostrou idade média de 1,6 anos e remissão em todos [12, 15]. Na síndrome de Bohring-Opitz (ASXL1), houve tumor de Wilms ou nefroblastomatose em 3 de 43 doentes (7%), incluindo dois tumores bilaterais, e foram descritos três hepatoblastomas [8, 12]. Na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, uma revisão de 189 casos encontrou tumor de Wilms e hepatoblastoma em 5,1% cada, com idade média de 28 meses (0–84) para o tumor de Wilms [12]. Nas trissomias 18 e 13, o risco ronda 1% e menos de 1%; foram descritos cerca de 21 tumores de Wilms na trissomia 18, vários em crianças mais velhas e sobretudo do sexo feminino [8, 12].

3.7. Tumor de Wilms familiar

Nas famílias com tumor de Wilms, a maioria não tem outros sinais clínicos nem outros cancros, e a transmissão é compatível com herança autossómica dominante de penetrância incompleta [4, 35]. A idade de início, a bilateralidade, a doença metastática ou uma histologia específica podem agregar-se em algumas famílias, mas a variabilidade intra e interfamiliar é grande [4]. No National Wilms Tumor Study, os tumores bilaterais familiares foram diagnosticados em média aos 15,8 meses, contra 35,2 meses nos unilaterais familiares, e os restos intralobares foram duas vezes mais frequentes nos casos familiares do que nos esporádicos [52].

3.8. Perturbação do espetro WAGR e espetro de Beckwith-Wiedemann

A WAGR (risco de tumor de 45–60%, com doença renal crónica frequente) e o espetro de Beckwith-Wiedemann (risco de 7–25% conforme o subtipo, com hepatoblastoma e outros tumores embrionários) são as síndromes de predisposição mais conhecidas [1]. Na avaliação de uma criança com tumor de Wilms, ambas devem ser procuradas ativamente: a aniridia pelo exame ocular, e os sinais de Beckwith-Wiedemann, por vezes subtis, por um clínico com experiência neste espetro, como recomenda a AACR 2025 [1, 10].

O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS) para a síndrome WAGR, de 2021, admite o diagnóstico perante pelo menos dois dos quatro componentes (risco de tumor de Wilms, aniridia total ou parcial com as anomalias oculares associadas, anomalias urogenitais desde a criptorquidia isolada a DDS mais grave, perturbação do neurodesenvolvimento) e/ou uma deleção 11p13, e sublinha que não existe classificação reconhecida [13]. A deleção é intersticial e heterozigótica, com 1 a 26,5 Mb (média de 11 Mb), e o fenótipo agrava-se com o tamanho; as deleções alargadas a 11p14–p12 podem incluir BDNF (obesidade e défice intelectual, fenótipo designado WAGRO), LMO2, EXT2, ALX4, PRRG4 (hipótese de contribuição para traços autistas) e TRIM44, e o PNDS refere, com base num estudo russo, que o tumor pode depender da perda conjunta de WT1 e LMO2 e não apenas de WT1, hipótese que coexiste com o modelo de segundo acontecimento no alelo WT1 não deletado [13]. O risco de tumor estimado é de 45–60% no conjunto e de 40–50% na aniridia esporádica com deleção que inclui WT1; há doentes com deleção de PAX6 e WT1 sem tumor, e o gonadoblastoma é muito mais raro do que o nefroblastoma [13]. Nas raparigas, os genitais externos são em regra normais e as anomalias uterinas ou ováricas só se encontram com estudo dirigido [13]. Os tumores surgem muitas vezes no primeiro ano de vida, 90% antes dos 4 anos e 98% antes dos 7; a doença bilateral ultrapassa 30%, contra cerca de 5% nos tumores não sindrómicos, a nefroblastomatose é frequente e a histologia é habitualmente favorável [13]. Na série SIOP-RTSG de 1989–2019 (43 crianças com WAGR e tumor ou nefroblastomatose), a idade mediana ao diagnóstico foi de 22 meses (6–44), 37,5% tinham doença bilateral, nenhuma tinha metástases nem anaplasia, 52,8% dos tumores eram de tipo estromal, havia restos nefrogénicos em 78,9% e surgiram tumores contralaterais até 7 anos após o diagnóstico inicial [65]. O PNDS acrescenta que, com variante germinativa de WT1, é mais provável o nefroblastoma rabdomiomatoso fetal, variante estromal com metástases pulmonares raras, fraca resposta à quimioterapia e possível extensão às vias excretoras, mas com prognóstico semelhante ao do nefroblastoma clássico [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A predisposição genética ao tumor de Wilms deve ser procurada em dois contextos clínicos distintos: na criança que já tem um tumor, em que a pergunta é se existe uma causa constitucional que altere o tratamento, a vigilância do rim remanescente e o aconselhamento familiar; e na criança sem tumor em que se reconhece uma síndrome, uma variante ou uma história familiar que justifique vigilância [1, 4]. O GeneReviews enumera como características sugestivas o tumor bilateral, o tumor unilateral multicêntrico, o início precoce (antes dos 2 anos), os restos nefrogénicos múltiplos, uni ou bilaterais, os sinais de uma síndrome predisponente e a história familiar de tumor de Wilms, presente em cerca de 1–2% dos doentes [1]. Um tumor unilateral e unifocal não exclui a predisposição: é frequente nas formas associadas a TRIM28, FBXW7, NYNRIN e KDM3B, na síndrome de Beckwith-Wiedemann e na hemi-hiperplasia isolada [1].

A histologia orienta a hipótese genética: a predominância estromal, sobretudo com diferenciação rabdomioblástica, e o nefroblastoma rabdomiomatoso fetal associam-se a WT1; a histologia epitelial a TRIM28 e FBXW7; e o tumor anaplásico associa-se habitualmente a variante somática de TP53, embora possa traduzir variante germinativa [1, 4]. Os restos nefrogénicos intralobares predominam nas síndromes WT1 e os perilobares nos tumores das condições de crescimento excessivo e das trissomias 18 e 13 [4]. O Oxford Desk Reference organiza a anamnese em árvore familiar de três gerações com pergunta dirigida a tumor de Wilms familiar, síndrome de Li-Fraumeni e síndrome de hiperparatiroidismo e tumor da mandíbula; revisão do relatório anatomopatológico; peso ao nascer, aumentado na síndrome de Beckwith-Wiedemann, na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e na síndrome de Perlman, e diminuído na aneuploidia em mosaico variegada, na anemia de Fanconi, na síndrome de Bloom e no nanismo Mulibrey; hipoglicemia neonatal e dificuldades alimentares por macroglossia; insuficiência renal e glomerulosclerose; anomalias genitourinárias; atraso do desenvolvimento; e dismorfias [4].

No exame objetivo, a lista de verificação do Oxford Desk Reference inclui peso, estatura e perímetro cefálico, pesquisa de aniridia e de cataratas, hemi-hipertrofia, macroglossia, organomegalias e hérnia umbilical, anomalias genitourinárias, anomalias esqueléticas (anemia de Fanconi), registo das dismorfias, pressão arterial, análise de urina para proteinúria e revisão das imagens e dos relatórios operatórios em busca de malformações genitourinárias [4]. Na criança com hipospádias, o mesmo livro inclui a palpação de massas renais e a medição da pressão arterial, e refere o estudo de Albers e colaboradores (1997), em que, de 33 doentes com hipospádias grave, a causa foi identificada em 12, três dos quais com síndrome de Drash [66].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e indicação para estudo genético

Não existem critérios diagnósticos formais para a doença relacionada com WT1: o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em WT1, e uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [3]. Para a predisposição ao tumor de Wilms em geral, o GeneReviews recomenda considerar teste molecular nas crianças com sinais físicos, radiológicos ou histológicos de predisposição, com tumor antes dos 2 anos e com história familiar de tumor de Wilms ou de outros tumores, e refere que alguns centros testam todas as crianças com tumor de Wilms [1]. A AACR 2024 apoia o teste germinativo de todas as crianças com tumor de Wilms ou hepatoblastoma, em diálogo com a família e segundo as normas institucionais [12]. A coorte nacional neerlandesa de 2015–2020, em que todas as crianças com tumor de Wilms foram referenciadas à genética, encontrou fatores predisponentes genéticos ou epigenéticos em pelo menos 42 de 126 doentes (33,3%), e os autores recomendam teste genético padronizado após aconselhamento por um geneticista clínico; onde isso não for exequível, ferramentas de apoio à decisão como a MIPOGG podem priorizar os doentes, embora três dos 42 diagnósticos (7%) não tivessem sido selecionados por essa ferramenta [7]. O estudo de exoma de Mahamdallie e colaboradores recomenda igualmente oferecer teste a todas as crianças com tumor de Wilms e, em particular, estudo de TRIM28 nos tumores epiteliais [6].

5.2. Estratégia de teste segundo o fenótipo

O GeneReviews propõe uma estratégia orientada pelo fenótipo [1]. Com anomalias genitourinárias ou insuficiência renal, faz-se primeiro a sequenciação de WT1 e, se negativa, a pesquisa dirigida de deleções e duplicações do gene; deve observar-se a íris para excluir aniridia e considerar cariótipo nas crianças de fenótipo feminino com variante de WT1, para identificar reversão sexual completa [1]. Com sinais de síndrome de Beckwith-Wiedemann, começa-se pelo estudo de metilação de IC1 e IC2, eventualmente em tecido afetado para detetar mosaicismo, lembrando que as variantes de CDKN1C não se associam a risco aumentado de tumor de Wilms [1]. Com aniridia, o primeiro exame é o microarray cromossómico (CMA), que deteta as deleções 11p13 com WT1 e PAX6, define o seu tamanho e, na versão com polimorfismos de nucleótido único, deteta dissomia uniparental de 11p15 [1]. Com crescimento excessivo pré e pós-natal, recomenda-se painel com DIS3L2, GPC3, GPC4 e NSD1 e estudo de metilação de 11p15; no crescimento assimétrico, estudo de PIK3CA em tecido afetado [1]. Nos tumores estromais predominantes (mais de 66% da peça) sequencia-se WT1, e nos epiteliais predominantes TRIM28; perante história familiar de cancros específicos, testam-se DICER1, BRCA2, PALB2, CHEK2, TP53 ou os genes de reparação de erros de emparelhamento [1]. Nos tumores bilaterais ou multifocais isolados, de início antes dos 2 anos ou familiares, pode começar-se por um painel com WT1, TRIM28 e REST, ou alargado aos restantes genes das tabelas, com estudo de metilação de 11p15 em simultâneo ou a seguir, porque o tumor pode ser a primeira manifestação do espetro de Beckwith-Wiedemann [1]. Nos tumores unilaterais sem sinais de predisposição, o risco é baixo, mas a família deve ser informada da pequena probabilidade de predisposição e da opção de avaliação adicional [1].

Na doença relacionada com WT1, o GeneReviews indica que a sequenciação deteta mais de 90% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções e duplicações menos de 10%; alguns laboratórios sequenciam primeiro os exões 8 e 9 e as junções intrónicas, onde se localizam mais de 90% das variantes [3]. As recomendações de avaliação incluem cariótipo com FISH para SRY ou CMA para determinar o sexo cromossómico em todas as crianças com genitais ambíguos e em todas as pré-púberes de fenótipo feminino [3]. Na coorte neerlandesa, 12 dos 42 diagnósticos foram feitos apenas em ADN de rim normal (sobretudo alterações de 11p15), e o estudo de metilação por MS-MLPA no sangue tinha limiar de deteção de cerca de 10% [7].

Para a aniridia esporádica sem história familiar, o PNDS francês recomenda como primeiro exame a CMA, para confirmar a deleção 11p13 e medir o seu tamanho; como alternativas ou complementos, FISH com sondas para PAX6 e/ou WT1 e para a região reguladora de PAX6 situada em ELP4 (que pode estar deletada com o locus PAX6 intacto) ou MLPA, e cariótipo de alta resolução (pelo menos 550 bandas), hoje pouco usado, mas útil com FISH para caracterizar rearranjos parentais [13]. Enquanto se aguarda o resultado, todas as crianças com aniridia esporádica devem fazer ecografia renal, segundo o PNDS de 1 em 1 a 3 em 3 meses [13]. A avaliação inicial da WAGR inclui ainda análises de sangue e de urina, ecografia pélvica para malformações genitais, exame neurológico com imagem cerebral se necessário, e avaliação endocrinológica e nefropediátrica especializada [13].

Algoritmo elaborado a partir do GeneReviews, do documento europeu de 2021 e da coorte neerlandesa [1, 3, 7, 8].

5.3. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Cada método tem lacunas que devem constar do relatório. A sequenciação do exão 1 de WT1 é difícil pelo elevado conteúdo em guanina e citosina; os painéis podem não incluir estudos de metilação de 11p15; a sequenciação de exoma ou de genoma pode detetar deleções e duplicações com sensibilidade inferior à das técnicas dirigidas; e o mosaicismo somático, frequente no espetro de Beckwith-Wiedemann e nos tumores bilaterais, pode escapar ao ADN leucocitário, o que justifica o estudo de tecido renal normal ou de outro tecido e, nos casos sem diagnóstico, o armazenamento de ADN, incluindo cultura de fibroblastos colhidos durante a nefrectomia [1, 3, 7, 8]. Uma variante germinativa encontrada na sequenciação do tumor só se confirma como constitucional em ADN não tumoral, e no caso de AMER1 as variantes somáticas, frequentes nos tumores de Wilms esporádicos, não são herdáveis [55]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste, que depende da seleção dos doentes e da arquitetura genética da coorte [3, 7].

A nomenclatura de WT1 exige cuidado: a existência de mais de 30 isoformas por splicing alternativo, locais de início da tradução alternativos e edição do ARN faz com que a mesma variante tenha vários nomes HGVS, e não há consenso sobre a sequência proteica «canónica» [3]. O transcrito MANE Select é NM_024426.6, que codifica NP_077744.4 [11]. A variante mais frequente, originalmente descrita como p.Arg394Trp (R394W) por Pelletier e colaboradores, corresponde a NM_024426.6:c.1399C>T, p.(Arg467Trp), NC_000011.10:g.32392020G>A; no transcrito NM_000378.6 é c.1348C>T, p.(Arg450Trp), e no NM_024424.5 é c.1399C>T, p.(Arg467Trp) [3, 11, 68]. No ClinVar (VCV000003487) está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, com critérios fornecidos por vários submissores sem conflitos [68]. As variantes do intrão 9 típicas da disgenesia gonadal completa 46,XY são NM_024426.6:c.1447+4C>T (designações históricas 1432+4C>T e IVS9+4C>T; NC_000011.10:g.32391968G>A) e NM_024426.6:c.1447+5G>A (1432+5G>A, IVS9+5G>A; NC_000011.10:g.32391967C>T); no transcrito NM_024424.5 correspondem a c.1438+13C>T e c.1438+14G>A, o que ilustra como a escolha do transcrito altera a posição intrónica aparente [3, 11]. O GeneReviews numera os aminoácidos segundo NP_077742.3, que o VariantValidator associa a NM_024424.5 e não ao transcrito MANE; para p.(Arg467Trp) a numeração coincide nos dois transcritos [3, 11].

Fonte: VariantValidator, consulta de 7 de outubro de 2026 [11].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS c. e p. e a genómica, a zigosidade (e, para genes recessivos como DIS3L2, NYNRIN, BUB1B, TRIP13, BRCA2 ou PALB2, se as variantes estão em trans), o tecido estudado, a classificação ACMG/AMP em cinco classes e as limitações do método, incluindo a ausência de estudo de metilação ou de deleções quando for o caso [1, 3, 7]. A segregação numa família ou a presença de um segundo acontecimento no tumor são dados de investigação que reforçam a interpretação, mas não transformam por si uma variante de significado incerto em patogénica; a coorte neerlandesa, por exemplo, considerou não causais várias variantes de significado incerto do painel por falta de perda de heterozigotia ou de segunda variante somática [7].

5.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida [1, 3, 4]. Na síndrome de Perlman, os achados ecográficos pré-natais (polihidrâmnios, macrossomia, visceromegalia, nefromegalia, hidronefrose, ascite ou hidrópsia) levantam frequentemente a suspeita antes do nascimento [50]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, os fetos masculinos com a forma grave apresentam malformações múltiplas letais a meio ou no fim da gestação, e o GeneReviews aconselha incluir AMER1 nos painéis de malformações múltiplas fetais mesmo sem o padrão radiológico típico [50, 55].

Na WAGR, o PNDS francês reserva o diagnóstico pré-natal sobretudo para os casais em que um progenitor tem um rearranjo cromossómico equilibrado que envolve 11p13: propõe-se colheita de vilosidades coriónicas às 12 semanas de amenorreia ou amniocentese a partir das 15 semanas, com CMA, cariótipo e/ou FISH conforme o contexto, e o diagnóstico pré-implantação é possível se o casal for elegível para fertilização in vitro com microinjeção intracitoplasmática [13]. Sem rearranjo parental, o risco de recorrência é baixo, mas o mosaicismo germinativo não pode ser excluído, pelo que o PNDS manda discutir uma colheita invasiva nas gestações seguintes [13]. O diagnóstico pré-natal é raro nos filhos de pessoas com WAGR, que poucas vezes têm descendência [13].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial desdobra-se em três perguntas: que síndrome ou gene explica o tumor de Wilms numa criança concreta; que outras causas explicam o fenótipo não oncológico que levou à suspeita (nefropatia corticorresistente, DDS 46,XY, crescimento excessivo, aniridia); e se a lesão renal detetada na vigilância é um tumor de Wilms, um resto nefrogénico ou outra lesão [1, 3, 8]. O Oxford Desk Reference sublinha que mais de 50 síndromes foram descritas com tumor de Wilms, mas que menos de 5% das crianças com tumor têm uma síndrome malformativa reconhecível e que só uma minoria dessas associações tem risco aumentado demonstrado [4, 69].

Para a aniridia, o PNDS francês da WAGR distingue a aniridia isolada (variante intragénica de PAX6 ou deleção da região reguladora em ELP4, sem risco de tumor de Wilms atribuível), a WAGR, a WAGRO (deleção mais extensa com BDNF e obesidade) e a síndrome de Gillespie (aniridia parcial, ataxia cerebelosa e défice intelectual por variantes de ITPR1, de herança autossómica recessiva ou dominante), que só se diagnostica depois de excluída a deleção 11p13 [13].

Para a nefropatia, o diagnóstico diferencial da doença relacionada com WT1 é o da SNCR monogénica e o da síndrome nefrótica congénita, que o GeneReviews remete para a sua revisão de síndrome nefrótica corticorresistente genética [3]. Para a DDS 46,XY e a disgenesia gonadal, remete para a revisão das perturbações não sindrómicas do desenvolvimento testicular; o Oxford Desk Reference enquadra a síndrome de Drash e a síndrome de Frasier entre as causas de genitais ambíguos e de reversão sexual, ao lado da displasia campomélica (SOX9) e da WAGR [3, 61]. Para a hérnia diafragmática, o GeneReviews remete para uma revisão específica [3].

Os livros de dismorfologia descrevem tumores de Wilms isolados ou relatos esparsos em numerosas outras síndromes, sem estimativa de risco que justifique vigilância: trissomia 8 em mosaico, síndrome de Silver-Russell, síndrome de Marshall-Smith, síndrome de Schinzel-Giedion, síndrome do nevo sebáceo linear (com nefroblastomatose nodular numa necropsia), hipomelanose de Ito com hemi-hipertrofia, síndrome de megalencefalia-malformação capilar-polidactilia, lipomatose encefalocraniocutânea e displasia ectodérmica relacionada com TP63 [78]. Na disostose isquiospinal por variantes bialélicas de BMPER, a nefroblastomatose e os quistos renais podem comprometer a função renal [79].

Na imagem de vigilância, uma lesão sólida é mais provavelmente maligna do que um quisto simples anecoico, mas os restos nefrogénicos, a nefroblastomatose e os quistos infetados podem simular tumor; a tomografia e a RM discriminam melhor tumores e restos nefrogénicos, e a RM é preferida no planeamento cirúrgico [8, 15]. Os estudos citados pelo documento europeu documentam nefroureterectomia radical por quisto infetado tomado por tumor quístico, o que justifica gerir as lesões detetadas num centro especializado [8].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe terapêutica dirigida à predisposição em si: a gestão assenta na vigilância imagiológica do tumor de Wilms nas crianças com risco suficiente, no tratamento do tumor com preservação de nefrónios quando possível e na gestão das manifestações próprias de cada entidade, como a nefropatia e a disgenesia gonadal da doença relacionada com WT1 [1, 3, 8]. Para a perturbação do espetro WAGR e para o espetro de Beckwith-Wiedemann apresentam-se os elementos comuns de vigilância, a comparação entre diretrizes e, para a WAGR, os pontos do PNDS francês relativos ao tumor e ao rim.

7.1. Objetivo, benefícios e custos da vigilância

O documento europeu da SIOP-Europe Host Genome Working Group e do SIOP Renal Tumour Study Group (SIOP-RTSG), de 2021, define como objetivo da vigilância melhorar a sobrevivência e reduzir a toxicidade do tratamento pela deteção de tumores mais pequenos e de estádio mais baixo; reconhece que não há estudos que comparem diretamente sobrevivência ou morbilidade entre crianças vigiadas e não vigiadas, e que, dado o bom prognóstico do tumor de Wilms, o efeito na sobrevivência global pode ser pequeno [8]. O benefício esperado está sobretudo em evitar tratamentos tóxicos como antraciclinas ou radioterapia e em permitir cirurgia poupadora de nefrónios: estudos retrospetivos mostraram estádios mais baixos nas crianças com síndrome de Beckwith-Wiedemann ou hemi-hipertrofia vigiadas e tumores mais pequenos na WAGR quando detetados por vigilância [8]. Na WAGR com tumor de Wilms, a mortalidade deveu-se mais vezes à doença renal terminal do que ao tumor, pelo que a cirurgia poupadora de nefrónios é especialmente relevante nas condições com risco de insuficiência renal, como as relacionadas com WT1 [8]. Entre os custos, o documento refere uma análise de custo-benefício de 2001 numa coorte hipotética com síndrome de Beckwith-Wiedemann, considerada razoável na época mas a necessitar de atualização, falsos positivos (dois quistos renais infetados ressecados por suspeita de tumor quístico, um deles com nefroureterectomia radical) e achados renais ou hepáticos em 25 de 63 crianças (40%) vigiadas com espetro de Beckwith-Wiedemann [8]. A consulta à International WAGR Syndrome Association e ao grupo britânico de apoio à síndrome de Beckwith-Wiedemann mostrou que as visitas podem ser fonte de ansiedade para uns pais e de tranquilidade para outros, que a ausência de vigilância também é causa de stress e que, no conjunto, ambos os grupos consideram que os benefícios superam os encargos e não se oporiam a uma vigilância mais longa do que a proposta [8]. O GeneReviews acrescenta que o custo económico, os falsos positivos, as intervenções desnecessárias e o sofrimento psicossocial devem ser pesados na decisão [1].

7.2. Como vigiar: modalidade, intervalo e organização

A vigilância deve ser oferecida depois de os pais receberem aconselhamento sobre o risco por um geneticista clínico ou conselheiro genético; a ecografia renal é a modalidade recomendada, porque evita a radiação da tomografia computorizada e a anestesia que a ressonância magnética (RM) exige nas crianças pequenas, e, embora a tomografia e a RM distingam melhor tumores e restos nefrogénicos, o consenso considera a ecografia igualmente eficaz para a deteção inicial [8]. A tabela 1 do documento europeu especifica sondas de alta frequência com predefinições pediátricas (lineares acima de 10 MHz no lactente; curvilíneas acima de 6 MHz e lineares acima de 10 MHz nas crianças), dispensa de jejum e de preparação vesical, avaliação de todo o parênquima renal em planos longitudinal e transversal com a criança em decúbito dorsal e ventral, reconhecimento de variantes normais (lobulações fetais, bossa de dromedário, coluna de Bertin, sistemas excretores duplos ou bífidos) e valorização de lesões quísticas ou sólidas, únicas ou múltiplas, sendo a lesão sólida mais provavelmente maligna do que o quisto simples anecoico [8]. O órgão-alvo é apenas o rim, exceto no espetro de Beckwith-Wiedemann, no crescimento lateralizado e na síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, em que se faz ecografia abdominal completa com suprarrenais e fígado [8]. A vigilância pode ser feita localmente, por operador com experiência em ecografia pediátrica, mas as lesões detetadas devem ser geridas num centro especializado [8, 69].

O intervalo de 3 meses justifica-se pelo crescimento rápido do tumor, com tempo de duplicação estimado mais curto de 11 dias; o consenso europeu preferiu 3 meses a 3–4 meses porque as consultas sofrem atrasos na prática e intervalos iguais ou superiores a 4 meses arriscam estádios mais altos [8]. A vigilância deve começar ao nascimento ou logo que a síndrome seja diagnosticada e pode iniciar-se perante a suspeita clínica enquanto se aguarda o resultado molecular [8]. As recomendações norte-americanas da American Association for Cancer Research (AACR) de 2017 e 2024 propõem igualmente ecografia renal de 3 em 3 meses desde o nascimento ou o diagnóstico até ao sétimo aniversário, com exame objetivo semestral por um especialista (geneticista ou oncologista pediátrico) que inclua educação sobre as manifestações tumorais, reforço da adesão e avaliação das outras manifestações da síndrome; ambas incluem as suprarrenais na ecografia, e a versão de 2024 justifica-o pelo risco ligeiramente aumentado de tumores suprarrenais no espetro de Beckwith-Wiedemann, sobretudo com dissomia uniparental paterna [12, 15]. A AACR 2017 sublinha que os exames devem ser lidos longitudinalmente, de preferência pelo mesmo grupo de radiologistas pediátricos [15]. Nas lesões suspeitas, a AACR 2017 considera a RM a modalidade ideal para detetar tumores múltiplos e restos nefrogénicos e para planear uma nefrectomia parcial [15]. O PNDS francês da WAGR pede que a ecografia seja feita por radiologista pediátrico com experiência, integrada no seguimento em nefrologia pediátrica, com RM ou tomografia para caracterizar a lesão detetada; justifica o intervalo de 3–4 meses com um tempo de duplicação tumoral de cerca de 6 semanas, valor retirado da AACR 2017, enquanto o documento europeu usa o tempo de duplicação mais curto estimado, de 11 dias [8, 13]. Sem vigilância, o tumor revela-se em regra por massa abdominal, e hematúria, mal-estar associado a hipertensão arterial (presente em 25%) ou dor por fissuração ou rotura surgem em 20–30% das crianças [13].

7.3. Até quando vigiar

O consenso europeu recomenda vigilância até ao sétimo aniversário para todas as síndromes com indicação, porque aos 7 anos já foram diagnosticados 90% dos tumores esporádicos, 94% dos tumores na síndrome de Beckwith-Wiedemann e mais de 95% dos tumores nas síndromes WT1; nas síndromes WT1, mais de 90–95% dos tumores surgem antes dos 5 anos, mas há restos nefrogénicos que progridem para tumores metácronos depois dessa idade, a nefroblastomatose pode escapar à ecografia, e os representantes de doentes pediram duração maior, razões pelas quais o grupo abandonou a sua proposta anterior de 5 anos [8]. A AACR 2017 e 2024 fixa igualmente o sétimo aniversário, para cobrir a idade em que surgem 90–95% (2024: 95%) dos tumores [12, 15]. O GeneReviews propõe um cálculo de risco residual: na WAGR, com risco global de cerca de 50%, 90% dos tumores até aos 4 anos e 98% até aos 7, o risco residual é de 5% aos 4 anos (0,5 × 0,1) e de 1% aos 7 anos (0,5 × 0,02), o que leva a parar entre os 5 e os 8 anos conforme a tolerância ao risco; para predisposições sem idade de risco estabelecida, recomenda ecografia abdominal de 3 em 3 meses até aos 8 anos [1]. As recomendações britânicas de 2006 previam vigilância por ecografia renal de 3–4 meses até aos 5 anos em todas as condições, exceto síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Simpson-Golabi-Behmel e algumas famílias com tumor de Wilms familiar, em que se prolongava até aos 7 anos [4, 69]. O mesmo livro, noutras secções, apresenta esquemas diferentes: 3–4 meses até aos 7 anos nas síndromes de crescimento excessivo de alto risco, incluindo a de Perlman, e, para a síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, ecografia de rins, fígado e suprarrenais de 4 em 4 meses até aos 8 anos, como na síndrome de Beckwith-Wiedemann [62, 80].

7.4. Quem vigiar: limiares de risco e recomendações por entidade

O documento europeu oferece vigilância sobretudo quando o risco de tumor de Wilms na infância excede 5%, ponderando os outros riscos tumorais entre 1% e 5%, e estimou os riscos como proporção de doentes com tumor entre os descritos com cada síndrome, reconhecendo o viés de seleção dessa estimativa [8]. A AACR adota um limiar de 1% e uma estratégia uniforme por tipo de tumor, não diferenciada pela causa genética; em 2017 escreveu que na Europa se usava tipicamente um limiar de 2%, e em 2024 que a maioria da Europa usa 5% [12, 15]. As recomendações britânicas de 2006 já usavam o limiar de 5% [69]. A graduação da evidência europeia, adaptada da diretriz de vigilância da ERN-PTEN, distingue evidência forte (consistente, improvável de mudar, com consenso), moderada (consenso ou maioria com evidência inconsistente ou nova evidência esperada) e fraca [8].

LOM, perda de metilação; GOM, ganho de metilação; IC, centro de imprinting; CMMRD, défice constitucional de reparação de erros de emparelhamento. Os riscos da coluna «SIOP 2021» são os do documento europeu e não são intercambiáveis com os da AACR ou do GeneReviews, calculados com denominadores diferentes.

As recomendações para os genes sem síndrome associada foram publicadas pela AACR em 2025: ecografia renal de 3 em 3 meses desde o diagnóstico até aos 8 anos e teste em cascata dos familiares para TRIM28, REST, CTR9 e DIS3L2 heterozigótico, este último apoiado apenas em dados de resumos de congresso; nenhuma recomendação para FBXW7, NYNRIN e KDM3B; inclusão de REST e CTR9 no painel de toda a criança com tumor de Wilms e estudo de TRIM28 em todo o tumor de predomínio epitelial [10]. A extensão até aos 8 anos justifica-se por esta idade abranger 95% dos tumores nos portadores de TRIM28 e por um tumor associado a DIS3L2 ter surgido aos 8,3 anos [10]. O GeneReviews inclui TRIM28 e REST nos genes mais frequentes, com risco descrito como desconhecido, e aplica a regra geral de 3 em 3 meses até aos 8 anos quando a idade de risco não está estabelecida [1].

7.4.1. Síntese das divergências entre diretrizes

Fontes: [1, 3, 8, 10, 12, 15, 69]. O consenso ERKNet-ESPN para a síndrome nefrótica congénita recomenda nefrectomia bilateral antes do transplante nos doentes com variante dominante de WT1 [17].

Algumas divergências são internas aos próprios documentos: a AACR 2024 escreve no texto que a vigilância é recomendada na osteopatia estriada, mas a tabela indica decisão partilhada; o documento europeu dá para a perda de metilação de IC2 um risco de cerca de 0,2% no texto e inferior a 1% na tabela; e a sua nota sobre DICER1 refere ecografia renal, enquanto a diretriz publicada pelo mesmo grupo e pelo CanGene-CanVar recomenda ecografia abdominal de 6 em 6 meses do nascimento aos 6 anos, dirigida ao nefroma quístico, com incidência cumulativa de cerca de 7% aos 6 anos [8, 12, 81]. A escolha entre diretrizes depende do sistema de saúde: num serviço europeu, a referência é o documento da SIOP-Europe, com as atualizações posteriores de genes que este não abrangia (por exemplo, DIS3L2 heterozigótico) a ponderar caso a caso; em qualquer caso, a decisão deve ser partilhada com a família após aconselhamento sobre o risco concreto [8, 10, 12].

O PNDS francês da síndrome WAGR (2021), elaborado pelo centro de referência de oftalmologia OPHTARA com nefropediatras, oncologistas e cirurgiões pediátricos, é o único destes documentos dedicado a uma só entidade e diverge das outras diretrizes em vários pontos:

Fontes: [1, 8, 12, 13, 15, 82].

Três destas diferenças têm consequência prática. O intervalo de 3–4 meses do PNDS é o que o documento europeu rejeitou expressamente, por os atrasos de agenda levarem a intervalos de 4 meses ou mais; num serviço europeu, a ecografia trimestral é a referência, e o PNDS reforça-a apenas no período de espera do resultado genético, com intervalos até mensais [8, 13]. A paragem aos 6–8 anos do algoritmo anexo não coincide com os 7 anos do texto do mesmo documento e aproxima-se do cálculo de risco residual do GeneReviews [1, 13]. O valor de 50–60% de doença renal que o PNDS atribui a Hol e colaboradores é, nesse artigo, a estimativa de doença renal crónica de estudos anteriores, não de doença renal terminal, e a própria série SIOP-RTSG só a observou em 5 de 20 doentes com dados, com seguimento insuficiente; o risco cumulativo de insuficiência renal medido no National Wilms Tumor Study foi de 38% a 20 anos [13, 65, 83].

7.5. Depois de um tumor, tumor bilateral e tumor de Wilms familiar

Nas crianças com síndrome de predisposição diagnosticada que já tiveram tumor de Wilms ou nefroblastomatose, o documento europeu recomenda vigiar o rim ou os rins remanescentes com ecografia renal de 3 em 3 meses até ao sétimo aniversário, ou mais tempo se o protocolo de seguimento do tumor tratado o exigir [8]. A AACR 2017 propõe que, terminada a vigilância pós-tumoral imediata, a criança regresse ao esquema de vigilância prévio e que, ultrapassada a idade de risco, se discuta com os pais se há indicação para outra vigilância oncológica, lembrando que a maioria destas síndromes não se associa a risco acrescido de cancros do adulto [15].

Em todos os doentes com tumor de Wilms ou nefroblastomatose bilateral, o documento europeu recomenda ecografia renal de 3 em 3 meses do rim remanescente até ao sétimo aniversário e estudo genético para excluir alterações germinativas genéticas ou epigenéticas; enquanto se aguardam os resultados, pode oferecer-se aos irmãos uma única ecografia [8]. Como a evidência recente sugere que muitos tumores bilaterais resultam de acontecimentos pós-zigóticos (mosaicismo), recomenda-se estudar o tecido renal ressecado quando o teste germinativo é negativo; se não houver diagnóstico germinativo no probando, a vigilância trimestral dos irmãos não é recomendada [8]. O GeneReviews, que fundamenta o mesmo raciocínio nos trabalhos sobre precursores embrionários do tumor, propõe nos tumores bilaterais ou multifocais sem causa molecular identificada a pesquisa de tumores metácronos por ecografia renal de 3 em 3 meses até aos 8 anos após o fim do tratamento [1].

O tumor de Wilms familiar é definido pelo documento europeu como a presença de pelo menos dois doentes com tumor de Wilms confirmado nos registos clínicos, parentes até ao terceiro grau [8]. Se o gene responsável não for identificado após estudo germinativo, recomenda-se vigilância até ao sétimo aniversário para os familiares em primeiro e segundo grau dos presumíveis portadores [8]. A AACR 2025 recomenda, para os tumores bilaterais, teste genético universal que inclua metilação e número de cópias de 11p15.5, sequenciação e número de cópias de WT1 e os genes REST, TRIM28, DIS3L2 e CTR9, ecografia abdominal de 3 em 3 meses até pelo menos aos 8 anos em qualquer criança tratada por tumor bilateral, e nenhuma vigilância dos familiares na ausência de variante conhecida; refere que menos de metade das crianças com tumor bilateral tem síndrome identificada e que as raparigas com doença bilateral têm maior risco de novos tumores [10]. Para o mosaicismo de 11p15 sem sinais clínicos de Beckwith-Wiedemann, a mesma diretriz não recomenda vigilância, mas pede que toda a criança com tumor de Wilms seja examinada por um clínico com experiência neste espetro [10]. O GeneReviews recomenda, quando a alteração causal não foi identificada, ecografia abdominal de 3 em 3 meses até aos 8 anos para a descendência do doente afetado, considerando incerto o benefício de vigiar os irmãos: num estudo do National Wilms Tumor Study, 15 de 456 doentes com tumor bilateral (3,3%) tinham um familiar com tumor de Wilms, e seis desses doentes agrupavam-se em três famílias, pelo que a probabilidade de detetar tumor num irmão de um doente com tumor bilateral sem doença familiar conhecida é inferior a 1% [1].

Fontes: [1, 8, 10, 12, 15].

O Oxford Desk Reference, mais antigo, não recomendava vigilância dos irmãos de um caso unilateral isolado nem dos familiares de casos bilaterais não sindrómicos sem história familiar, e estimava o risco para a descendência dos sobreviventes, sobretudo de tumores bilaterais, em menos de 5%, sem recomendação de vigilância dessa descendência na altura [4]. Esta posição é anterior à evidência sobre mosaicismo pós-zigótico e difere da do GeneReviews, que recomenda considerar a vigilância da descendência dos doentes com tumor bilateral ou multifocal [1].

7.6. Tratamento do tumor de Wilms na criança predisposta

As crianças com predisposição são tratadas segundo os protocolos oncológicos habituais, com duas particularidades: a preservação de nefrónios e a atenção ao risco de tumores metácronos [3, 8]. O protocolo UMBRELLA SIOP-RTSG 2016 recomenda cirurgia poupadora de nefrónios nas crianças com predisposição genética sempre que o tamanho e a localização o permitam, e vários estudos mostraram que pode ser feita com segurança em tumores uni ou bilaterais nestas síndromes [8]. A AACR 2017 recomenda-a nos tumores sindrómicos pelo risco acrescido de recidiva no rim ipsilateral ou contralateral, com RM para detetar tumores múltiplos e restos nefrogénicos e planear a nefrectomia parcial; a infiltração de estruturas adjacentes, a localização central, o trombo tumoral, a rotura ou o envolvimento do sistema excretor orientam a escolha entre nefrectomia parcial e total [15]. A diretriz NCCN de 2025 recomenda, na criança com tumor renal unilateral localizado e condição predisponente, quimioterapia neoadjuvante com o regime EE4A (vincristina e dactinomicina), desaconselha a biópsia ou a ressecção iniciais e dá prioridade à cirurgia poupadora de nefrónios; no estudo AREN0534 do Children's Oncology Group (COG), nas crianças predispostas com tumor unilateral, 63% (20 de 32) fizeram nefrectomia parcial, com sobrevivência livre de eventos a 4 anos de 94% e sobrevivência global de 100% [14, 84]. No mesmo estudo, nas 189 crianças avaliáveis com tumor bilateral, a indução com vincristina, dactinomicina e doxorrubicina durante 6 ou 12 semanas permitiu tratamento cirúrgico definitivo de pelo menos um rim até às 12 semanas em 84,0%, preservação de parte de ambos os rins em 39% e sobrevivências livre de eventos e global a 4 anos de 82,1% e 94,9%, contra 56% de sobrevivência livre de eventos no NWTS-5 [85]. Na nefroblastomatose perilobar hiperplásica difusa (oito doentes avaliáveis, todos bilaterais), o tratamento com vincristina e dactinomicina manteve 14 de 16 rins funcionantes, sem óbitos com seguimento mediano de 6,6 anos, mas houve recidivas após a suspensão [84].

Na doença relacionada com WT1, a decisão cirúrgica pesa a preservação renal contra a progressão inevitável da glomerulopatia: o GeneReviews recomenda nefrectomia bilateral profilática quando se atinge a doença renal terminal, o consenso ERKNet-ESPN recomenda nefrectomia bilateral antes do transplante nos doentes com variante dominante de WT1 e a AACR 2024 refere que pode considerar-se a nefrectomia do rim não funcionante no transplante [3, 12, 17]. Na série SIOP-RTSG de 43 crianças com WAGR e tumor ou nefroblastomatose, duas morreram por síndrome de obstrução sinusoidal hepática durante a quimioterapia pré-operatória, e os autores aconselham monitorização intensiva da toxicidade e vigilância do rim remanescente [65]. Na mesma série, o tratamento pré-operatório durou em mediana 8 semanas nos casos bilaterais (4–26) e 4 semanas nos unilaterais, 11 de 13 crianças com doença bilateral operadas (85%) fizeram cirurgia poupadora de nefrónios, e entre as crianças com tumor a sobrevivência livre de eventos a 5 anos foi de 84,3% e a global de 91,2%, sem recidivas, com eventos limitados a tumores contralaterais e a óbitos não tumorais [65].

O PNDS francês da WAGR descreve o tratamento segundo o esquema europeu (protocolo UMBRELLA): quimioterapia neoadjuvante de 4 semanas com vincristina e dactinomicina nas formas localizadas e com vincristina, dactinomicina e doxorrubicina nas metastáticas (pulmão, mais raramente fígado), prolongada nas formas bilaterais para permitir cirurgia poupadora de nefrónios; cirurgia programada após a quimioterapia, conservadora sempre que possível nos tumores sindrómicos; radioterapia pós-operatória reservada à rotura tumoral, à ressecção incompleta e à extensão ganglionar ou locorregional (o PNDS indica 12,5 Gy retroperitoneais e abdómen total na rotura intraperitoneal); e até 27 semanas de quimioterapia pós-operatória a partir do estádio II, segundo histologia e estádio [13]. O valor de 12,5 Gy não corresponde às doses dos protocolos da SIOP-RTSG, em que a irradiação do flanco se prescreve em frações de 1,8 Gy, com 14,4 Gy na maioria dos doentes que a necessitam e um intervalo de 10,8 a 25,2 Gy conforme o estádio e o risco histológico; a dose e o volume seguem o protocolo oncológico em vigor [82]. O documento não indica doses de fármacos e remete-as para o protocolo oncológico, que é a referência nas doses comparadas com os rótulos na secção 7.8 [13]. Usa o estadiamento local I a III (I, tumor limitado ao rim e completamente ressecado; II, extensão além da cápsula ou ao seio renal, completamente ressecada; III, ressecção incompleta ou gânglios locorregionais invadidos), com estádio IV para metástases hematogénicas e V para atingimento bilateral síncrono, e indica como fatores de prognóstico o estádio, o tipo histológico após quimioterapia (favorável, regressivo ou de alto risco), o volume tumoral, que prediz o envolvimento ganglionar, as metástases e as características moleculares do tumor [13]. Nos tumores bilaterais síncronos, que representam 4–7% de todos os tumores de Wilms, surgem antes dos 5 anos e têm histologia anaplásica em pelo menos 10% (por vezes num só rim), o desafio principal é preservar tecido renal funcionante; o prognóstico, historicamente pior, aproxima-se hoje do das formas unilaterais com quimioterapia pré-operatória prolongada e cirurgia em centros especializados [13, 85]. Na aneuploidia em mosaico variegada, a tolerância à quimioterapia é uma preocupação, e um relato de caso descreveu quimioterapia de intensidade reduzida para rabdomiossarcoma, observação que não constitui recomendação [50].

7.7. Gestão das manifestações não oncológicas da doença relacionada com WT1

O GeneReviews remete a gestão da nefropatia para as recomendações da Associação Internacional de Nefrologia Pediátrica (IPNA) para a SNCR (2020) e para o consenso ERKNet-ESPN sobre síndrome nefrótica congénita (2021), documentos escritos para os fenótipos e não especificamente para WT1 [3, 50]. Após o diagnóstico recomenda razão proteína/creatinina urinária, proteinúria de 24 horas, proteínas séricas, albumina, creatinina, colesterol, IgG e C3, medição da pressão arterial, cariótipo com FISH para SRY ou CMA em todas as pessoas com genitais ambíguos e em todas as crianças pré-púberes de fenótipo feminino, ecografia pélvica, estudos hormonais orientados pela endocrinologia pediátrica, ecografia abdominal para tumor de Wilms síncrono ou metácrono e para CAKUT, radiografia de tórax de face e perfil para detetar hérnia diafragmática pequena, sobretudo antes de iniciar diálise peritoneal, e aconselhamento genético [3].

Na proteinúria persistente deve considerar-se a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona com inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou antagonista do recetor AT1, e a glomerulopatia não deve ser tratada com imunossupressores, ineficazes e potencialmente tóxicos; este é o principal ponto de gestão transferível do diagnóstico molecular para a terapêutica [3, 50]. A nefropatia não recidiva após transplante renal, e a maioria dos centros exige peso de 10 kg e/ou pelo menos um ano após o fim do tratamento do tumor de Wilms para a inscrição em transplante [3]. O tumor de Wilms trata-se segundo os protocolos oncológicos habituais, com cirurgia poupadora de nefrónios sempre que aplicável, e o GeneReviews indica nefrectomia bilateral profilática quando se atinge a doença renal terminal, no momento do transplante ou da colocação do cateter de diálise peritoneal [3]. As perturbações do desenvolvimento testicular e a disgenesia gonadal 46,XX são geridas por equipa multidisciplinar de DDS (genética clínica, endocrinologia, urologia e psicologia); para prevenir o gonadoblastoma recomenda-se gonadectomia, decidida pela equipa de DDS, nas pessoas com perturbação do desenvolvimento testicular, sem consenso quanto à idade da cirurgia; a hérnia diafragmática deve ser corrigida antes do início da diálise peritoneal [3]. Na gravidez, como a doença renal pode progredir, a mulher com doença relacionada com WT1 deve ser referenciada a um centro perinatal com experiência em doença renal crónica [3].

A vigilância recomendada pelo GeneReviews inclui pesquisa da primeira proteinúria de 6 em 6 meses até aos 10 anos e anual depois, vigilância da síndrome nefrótica congénita durante os primeiros três meses, avaliação da progressão da doença renal crónica de 2 em 2 anos, avaliação anual da puberdade ou segundo a equipa de DDS, e ecografia abdominal de 3 em 3 meses até aos 7 anos para o tumor de Wilms [3]. Para as síndromes WT1 sem nefropatia, o Oxford Desk Reference recomenda pressão arterial e análise de urina anuais a longo prazo, porque a insuficiência renal pode surgir na idade adulta [4]. O ClinGen tem uma única asserção de acionabilidade para WT1, no contexto pediátrico e restrita ao tumor de Wilms (documento AC003, acionabilidade moderada, estado completo); não existe asserção para adultos nem para a glomerulopatia, a disgenesia gonadal ou o gonadoblastoma [50].

7.8. Medicamentos usados no tumor de Wilms: estado regulamentar

Não existe nenhum medicamento autorizado nos Estados Unidos ou na União Europeia para a predisposição genética ao tumor de Wilms em si, nem ensaio terapêutico dirigido a ela [86, 87]. Os citotóxicos do tratamento do tumor são fármacos antigos com indicação no rótulo norte-americano, e na União Europeia são autorizados por procedimentos nacionais. Os esquemas concretos (doses por ciclo, número de ciclos, ajustes para lactentes) são definidos pelo protocolo oncológico em vigor (SIOP-RTSG/UMBRELLA ou COG), que é a referência de dose e não foi consultado; para comparação, os rótulos indicam as doses seguintes. A dactinomicina tem no rótulo norte-americano, para o tumor de Wilms, 45 µg/kg por via intravenosa uma vez a cada 3–6 semanas durante até 26 semanas, integrada em regime multifásico, com cálculo pelo peso ideal em doentes obesos ou edemaciados [88]. A vincristina, exclusivamente intravenosa e semanal, tem no rótulo norte-americano a dose pediátrica habitual de 1,5–2 mg/m², com dose inicial de 0,05 mg/kg por semana em crianças com 10 kg ou menos, e redução de 50% se a bilirrubina direta for superior a 3 mg/100 mL [89]; o RCM português indica 2 mg/m² na criança, 0,05 mg/kg por semana em crianças com 10 kg ou menos e, no adulto, 1,4 mg/m² até ao máximo semanal de 2 mg [90]. A doxorrubicina tem no rótulo norte-americano 60–75 mg/m² de 3 em 3 semanas em monoterapia e 40–75 mg/m² a cada 21–28 dias em associação, com risco aumentado de cardiomiopatia acima de 550 mg/m² cumulativos e ajuste à bilirrubina [91]; o RCM português indica 60–75 mg/m² de 3 em 3 semanas em monoterapia e 30–60 mg/m² a cada 3–4 semanas em associação com fármacos de toxicidade sobreponível, e refere que a dose em crianças pode ter de ser diminuída, remetendo para os protocolos [92].

Fontes: rótulos e registos da FDA (openFDA, Drugs@FDA) e lista de medicamentos da EMA, consultados em 7 de outubro de 2026 [86, 87]. Em 26 de outubro de 2026 foram consultados no Infomed (INFARMED) os RCM da vincristina e da doxorrubicina; a pesquisa da dactinomicina no Infomed não devolveu resultados, e a ANVISA não foi consultada.

Na glomerulopatia relacionada com WT1, os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona são recomendados pelo GeneReviews e pela IPNA, que recomenda suspender a prednisolona e os inibidores da calcineurina perante uma forma monogénica de SNCR e manter os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona até fases avançadas da doença renal crónica; a proteinúria da nefropatia WT1 não é indicação de rótulo de nenhum inibidor da enzima de conversão da angiotensina, e as doses de referência são as da hipertensão pediátrica, por extrapolação [3, 16]. O enalapril tem no rótulo norte-americano (Epaned®, solução oral) dose inicial pediátrica de 0,08 mg/kg (até 5 mg) uma vez por dia, sem estudos acima de 0,58 mg/kg (ou 40 mg), e não é recomendado em recém-nascidos, em prematuros antes das 44 semanas de idade pós-concecional corrigida nem com taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m² [93]; o RCM português (Renitec®) indica, na hipertensão pediátrica, 2,5 mg/dia entre 20 e menos de 50 kg e 5 mg/dia a partir de 50 kg, com máximos de 20 mg/dia e 40 mg/dia, respetivamente, e as mesmas exclusões de recém-nascidos e de filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m² [94]. O lisinopril (Zestril®) tem no rótulo norte-americano dose inicial de 0,07 mg/kg (até 5 mg) uma vez por dia a partir dos 6 anos, até ao máximo de 0,61 mg/kg (até 40 mg), e não é recomendado abaixo dos 6 anos nem com filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m² [95]. O uso em crianças mais novas ou com filtração glomerular inferior a 30 mL/min/1,73 m² fica fora das condições dos rótulos.

7.9. Ensaios e estudos registados

Estes estudos tratam o tumor, a biologia ou as complicações, e não a predisposição. Os resultados do AREN0534 provêm de populações diferentes (bilateral e unilateral predisposto) e de um regime pré-operatório que difere do europeu, pelo que não devem ser comparados diretamente com séries SIOP; a sobrevivência livre de eventos de 94% no subgrupo unilateral predisposto assenta em 34 doentes avaliáveis e tem intervalo de confiança largo (85,2–100%) [14]. No registo europeu CTIS, as pesquisas por tumor de Wilms devolveram ensaios de quimioterapia metronómica na doença recidivada e de doença metastática pulmonar, e ensaios de vacinas ou terapias celulares dirigidas ao antigénio WT1 em neoplasias do adulto, que nada têm a ver com a doença germinativa; o registo EU CTR não estava acessível [50, 97].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não foi identificada nenhuma nova diretriz de vigilância da SIOP, da AACR ou do COG, e as páginas oficiais do GeneReviews confirmam que os capítulos de predisposição (2022) e de doença relacionada com WT1 (maio de 2025) não foram revistos [1, 3]. As publicações deste período são estudos observacionais, relatos de caso e trabalho pré-clínico:

7.11. Redes europeias de referência e associações de doentes

A ERN PaedCan (oncologia pediátrica) e a ERN GENTURIS (síndromes genéticas de risco tumoral) são as redes europeias pertinentes para a predisposição e para o tratamento do tumor; a ERKNet (doenças renais raras, com um grupo dedicado às glomerulopatias hereditárias) para a nefropatia relacionada com WT1; e a ERN eUROGEN e a Endo-ERN (grupo de desenvolvimento e maturação sexual) para as anomalias urogenitais e as DDS [18]. Não foi confirmado se o tumor de Wilms consta da lista temática da ERN GENTURIS. O documento europeu recomenda registar todas as crianças com síndrome de predisposição em bases nacionais ou internacionais, como a DECIPHER ou o registo de síndromes de predisposição de Heidelberg e Hannover, e a International WAGR Syndrome Association mantém um registo próprio [8]. São recursos de doentes a International WAGR Syndrome Association, a Childhood Cancer International e a sua secção europeia, a SIOP Europe, o Children's Cancer and Leukaemia Group no Reino Unido e a DSD Families; o GeneReviews lista para a doença relacionada com WT1 a Kidney Care UK, a ERKNet, a NephCure Kidney International e o registo britânico RaDaR [3, 18].

Em França, a WAGR é acompanhada pelo centro de referência de doenças raras em oftalmologia OPHTARA (coordenado no Hospital Universitário Necker-Enfants Malades, AP-HP, com centros constitutivos em Paris e centros de competência em Paris, nas regiões e nos territórios ultramarinos de Guadalupe e Reunião), integrado na filière de saúde de doenças raras sensoriais SENSGENE; os departamentos sem centro OPHTARA são orientados para outros centros da filière [13]. O seguimento é pluridisciplinar, coordenado pelo centro de referência ou de competência, com oftalmologia, nefrologia pediátrica, pediatria, neurologia pediátrica, oncologia pediátrica, cirurgia visceral oncológica pediátrica e citogenética e genética clínica e molecular, e o médico assistente articula o rastreio do nefroblastoma e da insuficiência renal com o nefrologista [13]. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção de comparticipação a título de afeção de longa duração fora da lista (ALD hors liste), e o apoio à deficiência visual e intelectual passa pela Maison Départementale des Personnes Handicapées [13]. A associação francesa GÊNIRIS (aniridia e doenças raras da íris, com ou sem síndromes associadas) deve ser apresentada à família na consulta de anúncio; o programa de educação terapêutica para a aniridia estava em elaboração em 2021, e a nível europeu o PNDS indica a ERN-EYE, a EURORDIS, a Aniridia Europe e a International WAGR Syndrome Association [13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios gerais

O aconselhamento depende da causa: se a criança tem uma síndrome identificada, aplica-se o aconselhamento próprio dessa condição; se não há causa identificada, usa-se o risco empírico definido pela apresentação (unilateral ou bilateral, isolado ou familiar) [1]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e pré-implantação é antes da gravidez, e deve oferecer-se aconselhamento genético, incluindo os riscos para a descendência e as opções reprodutivas, aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, deve considerar-se o armazenamento de ADN e, quando se suspeita de mosaicismo somático, uma biópsia de pele no momento da nefrectomia para cultura de fibroblastos [1]. A AACR 2024 lembra que identificar uma síndrome numa criança com cancro permite o teste em cascata dos pais e irmãos, que os irmãos portadores devem seguir a vigilância recomendada e que, mesmo nas condições com elevada taxa de ocorrência de novo, o teste em cascata deve ser considerado [12]. O consenso europeu faz depender a oferta de vigilância do aconselhamento prévio dos pais por um geneticista clínico ou conselheiro genético [8].

8.2. Doença relacionada com WT1

A transmissão é autossómica dominante e a maioria dos casos resulta de variante aparentemente de novo; em famílias raras, um progenitor é heterozigoto, sintomático ou assintomático, e a penetrância parece maior quando a variante é de origem paterna [3]. Fencl e colaboradores descreveram gémeos monozigóticos com síndrome nefrótica congénita filhos de um pai assintomático de 41 anos portador da mesma variante, e Guaragna e colaboradores descreveram duas famílias com transmissão vertical de SNCR isolada [3]. Por isso recomenda-se o estudo molecular de ambos os progenitores de um caso aparentemente isolado; se a variante não for encontrada no ADN leucocitário de nenhum deles, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo gonadal, e o progenitor em quem a variante surgiu pode ter mosaicismo somático com fenótipo ligeiro ou ausente [3]. Se um progenitor for portador, o risco para cada irmão é de 50%, sem que se possa prever o fenótipo pela variabilidade intrafamiliar e pela penetrância reduzida; cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante, embora a maioria das pessoas com perturbação do desenvolvimento testicular seja infértil [3]. A penetrância global é elevada e dependente da idade, cerca de 90% no fim da puberdade [3]. Recomenda-se esclarecer o estado genético dos familiares em risco, mais velhos e mais novos, para iniciar precocemente a vigilância da glomerulopatia, do tumor de Wilms e do gonadoblastoma; o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida [3]. Na mulher heterozigota, a gravidez exige seguimento conjunto com nefrologia pela possibilidade de progressão da doença renal [3].

8.3. Genes de predisposição não sindrómica e síndromes recessivas

TRIM28, REST e CTR9 transmitem-se de forma autossómica dominante com penetrância incompleta; cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 10]. Em TRIM28, a evidência inicial de efeito de origem materna (todas as variantes herdadas transmitidas pela mãe em 15 doentes) foi posta em causa por um caso de transmissão paterna, e o documento europeu e a AACR 2025 recomendam vigiar e testar os familiares em primeiro grau independentemente do sexo do progenitor portador [8, 10, 48, 49]. Em CTR9, todas as famílias descritas herdaram a variante, comprovada ou presumivelmente, do pai, o que não deve ser interpretado como regra de transmissão sem mais dados [51]. Em REST, há portadores obrigatórios não afetados e a mesma família pode reunir tumor de Wilms e fibromatose gengival [10, 50]. As variantes heterozigóticas de DIS3L2 são frequentemente herdadas de um progenitor saudável, com penetrância provavelmente baixa, o que obriga a explicar que a maioria dos portadores não desenvolve tumor [7, 40].

Na síndrome de Perlman, na anemia de Fanconi D1 e N, na aneuploidia em mosaico variegada por BUB1B ou TRIP13, no nanismo Mulibrey e na predisposição por NYNRIN, a herança é autossómica recessiva e o risco de recorrência para os irmãos é de 25% [1, 8]. As recomendações britânicas de 2006 indicavam que os irmãos não afetados e os familiares afastados de uma criança com síndrome de Perlman não necessitam de vigilância, e que os portadores heterozigóticos de BRCA2 não precisam de vigilância do tumor de Wilms; os riscos oncológicos do adulto associados à heterozigotia para BRCA2 estão fora do âmbito deste artigo [69]. Na osteopatia estriada com esclerose craniana, de herança ligada ao X dominante, uma mulher portadora transmite a variante a 50% dos filhos de ambos os sexos, com fenótipo masculino que vai da letalidade fetal ou neonatal à forma ligeira; um pai portador transmite-a a todas as filhas e a nenhum filho (a transmissão paterna só foi descrita em pais com mosaicismo) [55].

8.4. Tumor de Wilms familiar, tumor bilateral e tumor unilateral isolado

Nas famílias com dois ou mais casos sem gene identificado, a herança é tipicamente autossómica dominante com penetrância reduzida, e as recomendações de vigilância dos familiares estão descritas na secção 7.5 [1, 8, 10]. Os tumores bilaterais podem resultar de alterações pós-zigóticas confinadas aos rins e, nesse caso, não são herdáveis; como o mosaicismo restrito ao rim não pode ser demonstrado com certeza, o GeneReviews considera que o risco para a descendência pode chegar a 50% se houver mosaicismo germinativo e aconselha considerar a vigilância desses filhos, enquanto para os irmãos de uma criança com tumor bilateral sem doença familiar conhecida a probabilidade de tumor é inferior a 1% [1]. Num tumor unilateral e unifocal sem sinais de predisposição após avaliação dirigida, o risco para irmãos e descendência é inferior a 1%: num estudo de 96 sobreviventes de longa duração de tumor unilateral não familiar, nenhum dos 179 filhos teve tumor de Wilms [1]. O Oxford Desk Reference estimava em menos de 5% o risco para a descendência dos sobreviventes, sobretudo de tumores bilaterais, numa época em que poucos sobreviventes tinham ainda filhos [4].

8.5. Opções reprodutivas

Quando a variante familiar é conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1, 3]. O consenso ERKNet-ESPN recomenda que a comunicação dos resultados genéticos na síndrome nefrótica congénita inclua aconselhamento do risco de recorrência por um geneticista clínico, com as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação [17]. A maioria das pessoas com doença relacionada com WT1 e perturbação do desenvolvimento testicular é infértil, e a insuficiência gonadal precoce afeta também as mulheres, o que deve integrar o aconselhamento sobre fertilidade [3]. A ERN GENTURIS refere o aconselhamento reprodutivo das pessoas com síndrome de predisposição oncológica entre as suas áreas de atuação [18].

8.6. Perturbação do espetro WAGR

A WAGR resulta de um rearranjo cromossómico desequilibrado de penetrância elevada, quase sempre de novo; em casos raros, deriva da transmissão desequilibrada de um rearranjo equilibrado parental (sobretudo translocação, também inserção) ou de uma deleção em mosaico num progenitor assintomático [13]. O PNDS francês considera indispensável a consulta de genética clínica o mais cedo possível e o estudo citogenético dos progenitores por cariótipo e FISH em metáfases e núcleos interfásicos; os rearranjos parentais equilibrados de mais de 5–10 Mb são visíveis no cariótipo convencional, habitualmente confirmado por FISH [13]. Se o estudo parental for normal, a deleção é muito provavelmente de novo e o risco de recorrência aproxima-se do da população geral, mas um mosaicismo germinativo indetetável não pode ser excluído, e discute-se colheita invasiva nas gestações seguintes; se houver rearranjo parental, o risco é muito mais elevado e propõem-se diagnóstico pré-natal ou diagnóstico pré-implantação (secção 5.4) [13]. A pessoa com WAGR tem, em teoria, 50% de risco de transmitir a deleção; a transmissão por uma pessoa afetada é excecional pela gravidade da síndrome e pelas anomalias genitais, e os casos descritos dizem respeito a deleções pequenas com fenótipo moderado, incluindo aniridias aparentemente isoladas com deleção de PAX6 e WT1 [13]. O PNDS recomenda exame ocular ao nascimento ou na primeira infância dos filhos e irmãos de pessoas com aniridia e inquérito familiar perante qualquer anomalia genética ou citogenética identificada [13]. O próprio documento formula o risco de recorrência para os irmãos de modo diferente em secções diferentes (igual ao da população geral no aconselhamento; muito baixo, mas com possível mosaicismo germinativo, no diagnóstico pré-natal), e é esta última formulação que sustenta a oferta de diagnóstico pré-natal [13]. A consulta de anúncio deve ser dedicada, com explicação do diagnóstico, planeamento do seguimento e aconselhamento genético, e é seguida de carta aos médicos correspondentes [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência do tumor de Wilms

O estudo internacional de base populacional IICC-3, com 163 registos e dados de 2001–2010, calculou uma taxa padronizada de incidência de tumores renais na infância de 8,3 por milhão, mais alta na América do Norte e na Europa (9–10 por milhão) e mais baixa na maioria das regiões asiáticas (4–5 por milhão); o tumor de Wilms representou mais de 90% dos tumores renais em cada idade entre 1 e 7 anos, e a incidência manteve-se estável entre 1996 e 2010 [5]. A taxa de incidência do tumor de Wilms entre os 0 e os 14 anos foi de 7,5 por milhão no conjunto das regiões, 8,5 na América do Norte, 9,2 na Europa Ocidental, 8,8 na Europa de Leste, 8,4 nas Europas do Norte e do Sul, 6,1 na América do Sul, 6,3 na África Subsariana e 4,3 na Ásia Oriental; nos Estados Unidos, foi de 9,7 nas crianças negras, 9,1 nas brancas não hispânicas, 6,6 nas brancas hispânicas e 3,7 nas asiáticas e das ilhas do Pacífico [5]. O mesmo estudo refere que nos anos 1970 a incidência nas populações negras era o triplo da das populações da Ásia Oriental, que o pico de incidência se situa entre 1 e 3 anos nas populações brancas e no primeiro ano de vida na Ásia Oriental, e que o tumor é cerca de 10% mais frequente no sexo feminino [5]. Uma revisão do National Wilms Tumor Study estimava cerca de 1 caso por 10 000 crianças antes dos 15 anos, com idade mediana de 38 meses, diagnóstico em média 6 meses mais tarde nas raparigas e idades medianas de 17–27 meses nos tumores bilaterais, na aniridia, na criptorquidia ou hipospádias, na síndrome de Beckwith-Wiedemann e nos restos intralobares [106]. O Brasil (registos de Aracaju, Curitiba, Goiânia e João Pessoa) e Portugal (registos dos Açores e das regiões Centro, Norte e Sul) contribuíram para o IICC-3, mas o artigo não apresenta taxas nacionais próprias [5]. A Orphanet apresenta estimativas europeias do projeto RARECARE por país, incluindo Portugal, sem indicação explícita do denominador, pelo que não se usam aqui como incidência pediátrica [2].

9.2. Frequência das entidades

As frequências devem atribuir-se à entidade a que se referem. A doença relacionada com WT1 não tem prevalência conhecida, com menos de 500 doentes descritos, e não tem variantes fundadoras nem distribuição geográfica preferencial descritas [3]. A Orphanet regista cerca de 300 casos ou famílias com síndrome de Denys-Drash e cerca de 150 com síndrome de Frasier, 32 com síndrome de Perlman, cerca de 100 com osteopatia estriada com esclerose craniana e 2 com síndrome GLOW, todas com prevalência inferior a 1 por milhão quando estimada, e uma prevalência ao nascimento da WAGR de 1–9 por milhão [2]. O PNDS francês estima a prevalência da WAGR em cerca de 1 por 500 000 a 1 por 1 000 000, valor que reconhece mal conhecido e que fica abaixo do intervalo da Orphanet; refere ainda que a aniridia, com frequência populacional de cerca de 1 em 50 000, se encontra em cerca de 1 de cada 70 crianças com tumor de Wilms, que as variantes de WT1 só se identificam em 5–10% dos nefroblastomas isolados e que cerca de 22% dos tumores bilaterais síncronos se associam a anomalias sindrómicas [2, 13]. O GeneReviews conta cerca de 90 doentes com osteopatia estriada confirmada molecularmente [55]. O nanismo Mulibrey é sobretudo finlandês (cerca de 89 de 130 casos conhecidos), com a variante fundadora c.493-2A>G de TRIM37 [12, 15]. As proporções de predisposição nas coortes (10% no estudo de exoma britânico, 33,3% na coorte neerlandesa, 13% de variantes germinativas na coorte dinamarquesa, 24% numa coorte russa enriquecida em tumores bilaterais) dependem do desenho e dos métodos e não são taxas populacionais [6, 7, 42, 98].

9.3. Diversidade populacional e diferenças entre sexos

Os dados disponíveis sugerem diferenças populacionais na arquitetura genética: no Japão, 25 de 31 crianças com tumor bilateral (81%) tinham alterações de WT1, contra 17–38% descritos em séries de populações de ascendência europeia; no mesmo estudo, a penetrância foi de 100% quando pequenas variantes de WT1 eram herdadas do pai e de 67% quando herdadas da mãe ou com deleções 11p13 [107]. A coorte neerlandesa reconhece que reflete uma população concreta e que há diferenças entre populações nos fatores predisponentes [7]. Quanto ao sexo, na coorte dinamarquesa todas as variantes germinativas patogénicas ocorreram em raparigas, que tinham indicadores de predisposição em 57%; na coorte neerlandesa de WT1, nove dos dez doentes em que o tumor foi a única manifestação eram raparigas, porque as variantes de WT1 afetam menos os genitais 46,XX, o que torna a suspeita mais difícil no sexo feminino [1, 42, 46]. A AACR 2025 refere que as raparigas com tumor bilateral têm maior risco de novos tumores [10].

9.4. Populações especiais

Na trissomia 18, a elevada mortalidade precoce complica a estimativa do risco, e a decisão de vigiar deve integrar os objetivos de cuidados da família [12]. A mesma diretriz sublinha a decisão partilhada nas síndromes com mortalidade muito precoce elevada e naquelas com riscos tumorais baixos ou inespecíficos [12]. Nas crianças com perturbação do desenvolvimento sexual por WT1, as recomendações devem incluir profissionais com experiência em DDS [12].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Duas crianças com variantes truncantes de novo de WT1 e evolução divergente (Al-Amoudi e colaboradores, 2026)

Al-Amoudi e colaboradores descreveram, num hospital de referência da Arábia Saudita, duas crianças com variantes truncantes de novo de WT1 que ilustram os dois polos do espetro: uma com nefropatia e DDS sem tumor, outra com tumor de Wilms bilateral como primeira manifestação, sem anomalias genitais [108].

O primeiro doente, um rapaz 46,XY seguido por hipotiroidismo congénito, foi referenciado aos 7 meses por genitais ambíguos: a ecografia pré-natal tinha mostrado um quisto retrovesical, e ao nascer apresentava falo pequeno, hipospádias perineal, pregas labioescrotais fundidas e gónadas não palpáveis [108]. Aos 3 meses desenvolveu hipertensão e lesão renal aguda, e uma invaginação ileocólica (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13108425/figure/fig-0001/) [108]. A ecografia renal mostrou rins aumentados e hiperecogénicos, com má diferenciação corticomedular, hidronefrose esquerda moderada e lesões complexas sólido-quísticas interpolares bilaterais com vascularização mínima, concordantes na tomografia e na RM (figuras 2 e 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13108425/figure/fig-0002/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13108425/figure/fig-0003/) [108]. A sequenciação de WT1 identificou a variante heterozigótica NM_024426.6:c.1384C>T, p.(Gln462Ter), no exão 9, classificada como provavelmente patogénica (PVS1, PM2, PP3) e ausente nos pais [11, 108]. Evoluiu para doença renal terminal por síndrome nefrótica congénita e iniciou diálise peritoneal; a nefrectomia bilateral estava planeada, mas morreu aos 16 meses, durante o confinamento da pandemia de COVID-19, que atrasou o tratamento [108].

A segunda doente, uma lactente 46,XX de 8 meses, de termo, apresentou distensão abdominal após um episódio de diarreia e febre, com episódios repetidos de hipotensão e massas palpáveis em ambos os flancos; os genitais externos eram normais [108]. A ecografia mostrou massas volumosas nos polos inferiores de ambos os rins, com centro hipoecogénico provavelmente necrótico e vascularização mínima (figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13108425/figure/fig-0004/), e a tomografia demonstrou rim em ferradura com massas heterogéneas nos polos inferiores fundidos (figura 5: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13108425/figure/fig-0005/) [108]. A biópsia mostrou células fusiformes e túbulos primitivos, compatíveis com tumor de Wilms descrito pelos autores como de estádio IV [108]. O exoma identificou a variante heterozigótica NM_024426.6:c.453G>A, p.(Trp151Ter), no exão 1, ausente nos pais e classificada como patogénica [11, 108]. A quimioterapia, que incluiu doxorrubicina, não impediu a progressão; a criança fez nefrectomia radical bilateral com colocação de cateter de diálise peritoneal, teve pneumonia de aspiração com insuficiência respiratória e sépsis, foi readmitida por suspeita de choque séptico num contexto de cardiomiopatia atribuída à quimioterapia e morreu aos 21 meses, após transição para cuidados de conforto [108].

Pontos de ensino. A segunda criança reproduz várias observações das coortes: numa rapariga 46,XX, a variante de WT1 pode não dar sinais genitais e o tumor pode ser a primeira manifestação, como na coorte neerlandesa em que nove de dez doentes com tumor isolado eram raparigas; as variantes truncantes associam-se a tumores precoces e bilaterais; e a CAKUT (aqui o rim em ferradura) ocorre em cerca de um em cada cinco portadores de variantes truncantes [3, 46]. O primeiro caso mostra o outro polo, com síndrome nefrótica congénita, DDS 46,XY e doença renal terminal no primeiro ano, sem tumor até à morte [108]. O exame genético diferiu entre os dois (gene único contra exoma), e só o primeiro tinha motivo clínico de suspeita antes de qualquer tumor [108]. A variante do primeiro caso, NM_024426.6:c.1384C>T, p.(Gln462Ter), é distinta da variante histórica de Denys-Drash por vezes designada «c.1384C>T» noutro sistema de numeração (p.Arg394Trp, hoje c.1399C>T no transcrito MANE), o que mostra o risco de confundir variantes quando não se indica o transcrito [3, 11].

Leitura crítica. Os autores defendem que o caso 2 ilustra a importância da vigilância tumoral contínua mesmo sem anomalias genitais, mas a criança não estava em vigilância, porque não havia diagnóstico prévio; e referem que alguns peritos defendem a nefrectomia profilática antes do aparecimento do tumor nas variantes de alto risco, enquanto outros a adiam [108]. As diretrizes consultadas não recomendam nefrectomia profilática antes da doença renal terminal: o GeneReviews e o consenso ERKNet-ESPN situam a nefrectomia bilateral na fase de doença renal terminal ou antes do transplante, e as diretrizes de vigilância visam precisamente detetar tumores pequenos que permitam cirurgia poupadora de nefrónios [3, 8, 17]. As condutas descritas num relato de dois casos não devem ser generalizadas, e os autores não referem a dose acumulada de antraciclina nem o estudo cardiológico que fundamentou o diagnóstico de cardiomiopatia [108].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico oncológico

A sobrevivência global do tumor de Wilms ronda os 90%, menor na histologia anaplásica, na doença bilateral, metastática ou recidivada [1, 8]. Nas formas relacionadas com WT1, a sobrevivência não difere significativamente da dos tumores sem causa conhecida [3]. Os tumores associados a TRIM28 têm prognóstico favorável, sem doença metastática nos estudos revistos em 2021 [1, 48]. Os associados a DIS3L2 heterozigótico mostraram, numa série de 34 crianças, 32% de metástases, 24% de histologia de alto risco e quatro óbitos, dados que precisam de confirmação em coortes não selecionadas [40]. Entre as quatro crianças com variantes truncantes de FBXW7 do estudo de exoma, duas morreram, uma recidivou e uma teve osteossarcoma aos 39 anos [6]. No tumor bilateral tratado segundo o AREN0534, a sobrevivência livre de eventos a 4 anos foi de 82,1% e a global de 94,9% [85]. Na síndrome de Perlman, a mortalidade neonatal domina o prognóstico, mas foram descritos sobreviventes após tratamento multimodal de tumores detetados por vigilância e, em 2026, uma criança com deleção homozigótica do exão 9 de DIS3L2 com sobrevivência prolongada após nefrectomias parciais sequenciais [12, 103]. No nanismo Mulibrey, os 14 tumores de Wilms revistos entraram todos em remissão [12]. Os tumores metácronos são possíveis anos depois do primeiro: na WAGR, até 7 anos após o diagnóstico inicial [65].

11.2. Função renal

A morbilidade a longo prazo das síndromes WT1 é sobretudo renal. No National Wilms Tumor Study (1969–1995), o risco cumulativo de insuficiência renal a 20 anos do diagnóstico do tumor foi de 62% na síndrome de Denys-Drash (13 de 22) e de 38% na WAGR (10 de 46), contra menos de 1% em 5358 doentes com tumor unilateral sem anomalias genitourinárias [83]. A SNCR evolui inevitavelmente para doença renal terminal, em semanas a meses na síndrome nefrótica congénita, por volta dos 2,5 anos em metade das crianças com missense nos resíduos de ligação ao ADN, por volta dos 10 anos nas missense fora dessa região e na adolescência nas variantes do intrão 9 [3]. Nas variantes truncantes, a proteinúria surge em geral na segunda década após nefrectomia, e na coorte neerlandesa três de cinco doentes com doença renal crónica atingiram a falência renal na idade adulta (24, 26 e 41 anos), o que levou os autores a recomendar vigilância da função renal ao longo de toda a vida [3, 46]. A nefropatia não recidiva após transplante, e numa série chinesa de 13 crianças transplantadas todos os enxertos funcionavam ao fim de 32 meses, com viremia por vírus Epstein-Barr em cinco e doença linfoproliferativa pós-transplante em duas [3, 102].

Na WAGR, a doença renal resulta da redução nefrónica e da toxicidade do tratamento do tumor ou, independentemente deste, de glomerulosclerose segmentar e focal, e pode levar à doença renal terminal na adolescência ou no início da idade adulta [13]. As séries antigas do National Wilms Tumor Study, resumidas no PNDS, registaram doença renal terminal em 34–40% dos sobreviventes com WAGR e tumor e uma sobrevivência estimada em 48% (±17%) aos 27 anos; Hol e colaboradores citam uma sobrevivência global a 20 anos de 47,8% na WAGR contra 85,5% nos doentes sem WAGR, com mortalidade sobretudo não tumoral, e não puderam confirmá-la por falta de seguimento [13, 65]. Na doença renal terminal por glomerulosclerose segmentar e focal sem redução nefrónica, a sobrevivência é a da forma não sindrómica e depende do acesso ao transplante [13]. Daí a recomendação do PNDS de vigilância clínica e laboratorial ao longo da vida (pressão arterial, proteinúria, creatinina e taxa de filtração glomerular), sobretudo após tumor bilateral, e de seguimento nefrológico de todas as crianças tratadas por tumor renal, em particular com rim único [13].

11.3. Função gonadal e outros efeitos tardios

A insuficiência gonadal precoce afeta 67% dos doentes com doença relacionada com WT1 aos 12,6 anos e 83% aos 16,2 anos, em todos os cariótipos e genótipos e independentemente da função renal, com puberdade espontânea em 94% dos indivíduos 46,XX e 60% dos 46,XY [3]. O risco de gonadoblastoma persiste enquanto houver gónadas disgenéticas, e a gonadectomia é decidida pela equipa de DDS [3]. Os efeitos tardios do tratamento do tumor incluem a cardiotoxicidade da doxorrubicina, com risco de disfunção cardiovascular tardia sobretudo nas crianças tratadas antes dos 5 anos e recomendação de monitorização cardiovascular periódica a longo prazo, e a doença veno-oclusiva hepática associada à dactinomicina nos mais novos [86].

11.4. Calendário de seguimento

Fontes: [1, 3, 4, 8, 10, 12, 13, 46, 55].

A transição para os cuidados de adultos deve manter a vigilância renal, gonadal e, quando aplicável, oncológica própria de cada síndrome; terminada a vigilância do tumor de Wilms, a AACR recomenda discutir com a família a necessidade de outra vigilância oncológica, lembrando que a maioria destas síndromes não se associa a cancros do adulto [15]. Os jovens adultos afetados ou em risco devem receber aconselhamento genético sobre os riscos para a descendência e as opções reprodutivas, idealmente antes da gravidez [1]. Na WAGR, o PNDS francês pede que a transição para os serviços de adultos seja organizada no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento renal [13].

12. Resumo e Considerações Finais

A predisposição ao tumor de Wilms é um conjunto heterogéneo de causas constitucionais, germinativas ou em mosaico, que explicam cerca de 10–15% dos tumores nas estimativas clássicas e pelo menos um terço quando se estudam sistematicamente o sangue e o rim normal [1, 6, 7]. O gene WT1 é o paradigma: as suas variantes produzem um contínuo que vai da glomerulopatia corticorresistente e da disgenesia gonadal 46,XY ao tumor de Wilms, com correlações claras entre o tipo de variante e o risco (variantes truncantes com o maior risco tumoral e de bilateralidade; missense dos dedos de zinco com a nefropatia mais precoce; variantes do intrão 9 com disgenesia gonadal completa, gonadoblastoma e risco tumoral baixo) [3, 8]. As designações síndrome de Denys-Drash e síndrome de Frasier descrevem constelações deste contínuo e já não definem entidades distintas [3].

Os genes de predisposição não sindrómica (TRIM28, REST, CTR9, DIS3L2 heterozigótico) só se reconhecem pelo teste genético, orientado pela histologia (epitelial em TRIM28), pela idade, pela bilateralidade ou pela história familiar, e têm penetrância incompleta; os efeitos de origem parental descritos (materno em TRIM28, paterno em CTR9) não são regras absolutas [1, 48, 49, 51]. As síndromes raras com risco elevado, como a de Perlman, a aneuploidia em mosaico variegada por BUB1B ou TRIP13 e a anemia de Fanconi D1/N, reconhecem-se pelo fenótipo extrarrenal, e a osteopatia estriada com esclerose craniana (AMER1) passou a ser considerada síndrome de predisposição [8, 12, 57].

A vigilância por ecografia de 3 em 3 meses é o principal instrumento de gestão de risco; as diretrizes europeia e norte-americanas convergem no intervalo, mas divergem no limiar de risco (5% contra 1%), na duração (7 contra 8 anos para os genes não sindrómicos), na modalidade (renal contra abdominal) e em entidades concretas como as variantes do intrão 9 de WT1, a trissomia 18 ou o DIS3L2 heterozigótico [8, 10, 12, 15]. Nenhuma estratégia foi avaliada em ensaios aleatorizados, e o benefício esperado reside sobretudo na deteção de tumores menores, que exigem menos tratamento e permitem preservar nefrónios, essencial nas condições com risco de insuficiência renal [4, 8]. Toda a criança com tumor de Wilms deve ser avaliada quanto a sinais de síndrome e ter acesso a aconselhamento e teste genético, e os tumores bilaterais exigem estudo germinativo e, se negativo, do tecido renal [7, 8, 10, 12]. O seguimento a longo prazo das síndromes WT1 é sobretudo renal e gonadal e deve prolongar-se pela idade adulta [3, 46].

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