Porfirias Cutâneas (Porfiria Cutânea Tarda, Protoporfirias e Porfiria Eritropoiética Congénita)

Grupo de doenças da biossíntese do heme em que a acumulação de porfirinas fotoativas na pele produz fotossensibilidade bolhosa crónica (porfiria cutânea tarda, porfiria hepatoeritropoiética e porfiria eritropoiética congénita) ou fototoxicidade dolorosa aguda não bolhosa (protoporfirias); genes UROD, FECH, ALAS2, CLPX, UROS e GATA1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Este artigo agrupa três entidades: a porfiria cutânea tarda (PCT, com os tipos I, II e III e a porfiria hepatoeritropoiética como forma alélica bialélica), a protoporfiria eritropoiética e as protoporfirias aparentadas (EPP1 por FECH, protoporfiria ligada ao X por ALAS2 e EPP2 por CLPX) e a porfiria eritropoiética congénita (por UROS e, raramente, por GATA1). As porfirias hepáticas agudas, incluindo a coproporfiria hereditária e a porfiria variegata, que também podem causar bolhas, entram no diferencial; a hemocromatose associada a HFE é fator de suscetibilidade da PCT.

0.1. Identificação das entidades

As referências de identificação seguem o Orphanet e os GeneReviews [8–14]. Os códigos da CID-10 são E80.1 para a PCT, E80.2 para a HEP e E80.0 para as porfirias eritropoiéticas (EPP, XLP e CEP) [8, 11, 12, 14]. O ClinGen classifica como definitiva a associação de UROD à «porfiria hereditária relacionada com UROD», de herança semidominante (2022) [15].

0.2. Dados clínicos essenciais

Nenhuma das fontes consultadas identifica uma Rede Europeia de Referência (ERN) que inclua expressamente as porfirias cutâneas; a página do MetabERN não as nomeia entre os seus subgrupos. A rede de referência clínica europeia em funcionamento é a International Porphyria Network (Ipnet, sucessora da European Porphyria Network), que endossa centros especializados [32].

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

As porfirias são doenças da biossíntese do heme em que a deficiência ou, mais raramente, o excesso de atividade de uma das enzimas da via leva à acumulação de porfirinas ou dos seus precursores. Das três porfirias mais frequentes, a PCT causa fotossensibilidade bolhosa crónica, a porfiria aguda intermitente causa crises neuroviscerais e a protoporfiria eritropoiética causa fotossensibilidade aguda não bolhosa; todas as porfirias são hereditárias, com exceção da PCT, que resulta sobretudo de uma deficiência enzimática adquirida no fígado [18]. A porfiria eritropoiética congénita foi a primeira a ser descrita como entidade, por Günther em 1911, e manteve o epónimo de doença de Günther [31]. O quadro clínico da protoporfiria foi descrito por Magnus e colaboradores em 1961; a herança complexa da doença foi reconhecida em 1984 e a sua base genética só ficou esclarecida em 2002 [6].

Na PCT, o marco que separou as formas hereditária e adquirida foi o estudo de Kushner, Barbuto e Lee de 1976, que demonstrou uma atividade hepática de uroporfirinogénio descarboxilase (UROD) reduzida nos doentes (média de 0,43 U/mg de proteína, contra 1,61 nos controlos) e uma atividade eritrocitária também diminuída em membros de três famílias, com padrão autossómico dominante; os autores propuseram que a doença resultasse da combinação de um defeito hereditário de UROD com um fator adquirido, habitualmente siderose associada a doença hepática alcoólica [33]. A importância dos fatores ambientais ficou ilustrada pelo surto de PCT na Turquia após o consumo de trigo de semente tratado com o fungicida hexaclorobenzeno [18].

Na protoporfiria, a transmissão aparentemente vertical em duas gerações levou a classificá-la inicialmente como autossómica dominante com penetrância incompleta [4]. Em 2002, Gouya e colaboradores identificaram, por segregação de haplótipos, o polimorfismo intrónico IVS3-48T/C de FECH (hoje c.315-48T>C), que favorece um local aceitador de splicing aberrante e reduz a expressão do alelo normal, explicando a penetrância e reclassificando a doença como recessiva na maioria das famílias [34]. Em 2008, Whatley e colaboradores descreveram oito famílias com deleções C-terminais em ALAS2 que aumentam a atividade da enzima, definindo a protoporfiria ligada ao X; até então todas as variantes de ALAS2 conhecidas causavam anemia sideroblástica ligada ao X, por perda de função [35]. Em 2017 uma variante de CLPX, que estabiliza a ALAS, foi associada a protoporfiria dominante numa família [36]. Na CEP, Phillips e colaboradores descreveram em 2007 a primeira porfiria humana causada por uma variante num fator de transcrição, GATA1 p.Arg216Trp [37].

1.2. Classificação e nomenclatura

As porfirias classificam-se pelo tecido onde os intermediários se acumulam primeiro, em hepáticas e eritropoiéticas, ou pela apresentação clínica, em agudas (neuroviscerais) e cutâneas [18]. A tabela seguinte resume as entidades deste artigo e as que com elas se relacionam.

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva. Fontes: [1, 6, 18].

A PCT divide-se em três tipos. O tipo I, esporádico ou adquirido, corresponde a cerca de 80% dos casos e não tem variante em UROD; o tipo II, familiar, resulta de heterozigotia para uma variante de UROD, com transmissão autossómica dominante de penetrância baixa e, por isso, geralmente sem história familiar; o tipo III designa famílias com vários afetados sem variante em UROD, nas quais pesam a hemocromatose ou fatores ambientais partilhados [2]. O livro brasileiro de referência descreve a mesma divisão pela atividade de UROD eritrocitária: normal no tipo I, reduzida no tipo II e preservada no tipo III familiar [38]. A designação «PCT relacionada com UROD» resulta da abordagem diádica gene-fenótipo, e em 2013 o GeneReviews separou a PCT tipo II da HEP em capítulos distintos [1].

Para a CEP são obsoletos os termos porfiria eritropoiética, porfiria congénita, hematoporfiria congénita e uroporfiria eritropoiética [7]; para a EPP, protoporfiria eritro-hepática, défice de heme-sintetase e défice de ferroquelatase [4]. O GeneReviews desaconselha a expressão «protoporfiria eritropoiética dominante ligada ao X», porque as mulheres heterozigóticas variam entre assintomáticas e tão graves como os homens [5], embora o Orphanet mantenha a herança registada como «dominante ligada ao X» [13]. A nomenclatura atual do OMIM adotada pela revisão europeia distingue EPP1 (FECH, #177000), XLEPP (ALAS2, #300752) e EPP2 (CLPX, #618015) [6]; o Ipnet acrescenta uma quarta causa, a protoporfiria adquirida por doença da medula óssea [29].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A porfiria cutânea tarda é uma porfiria hepática com fotodermatose bolhosa [8], causada pela inibição da UROD hepática para menos de cerca de 20% da atividade normal, independentemente do tipo [2]. A porfiria hepatoeritropoiética é a forma homozigótica ou heterozigótica composta da PCT familiar, com atividade de UROD de 15–20% em todos os tecidos, início na infância e lesões mais graves [3, 18]. A protoporfiria eritropoiética (EPP1) é a deficiência de ferroquelatase, a última enzima da via, com acumulação de protoporfirina IX (PPIX) livre de metal nos eritroblastos, nos eritrócitos, no plasma e no sistema biliar [20]. A protoporfiria ligada ao X resulta de ganho de função da ALAS2, a primeira enzima eritroide, e acumula tanto protoporfirina livre como zinco-protoporfirina [5]. A EPP2 resulta de inativação parcial de CLPX, que torna a ALAS2 mais estável [6]. A porfiria eritropoiética congénita é a deficiência grave de UROS, com acumulação de porfirinas do isómero I e uma fotodermatose mutilante não fotoálgica [7, 14].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via do heme e a fotobiologia das porfirinas

O heme é um complexo de ferro e protoporfirina produzido sobretudo na medula óssea, para a hemoglobina, e no fígado, sobretudo para os citocromos P450 (CYP). A via tem oito enzimas: a primeira e as três últimas são mitocondriais e as quatro intermédias citosólicas. O passo inicial é catalisado pela ALA sintase (ácido 5-aminolevulínico sintase), com uma forma constitutiva (ALAS1), limitante no fígado, reprimida pelo heme e induzida pelos fármacos que induzem CYP, e uma forma eritroide (ALAS2), codificada no cromossoma X e induzida pelo heme e pelo ferro [18].

A lesão cutânea das porfirias resulta da excitação das porfirinas pela luz de comprimento de onda próximo de 400 nm, na banda de Soret (400–410 nm), no limite inferior do espetro visível, e em menor grau pelo UVA longo; a energia absorvida gera oxigénio singleto e radicais livres que lesam as células [7, 18]. Como esta luz atravessa o vidro e é emitida por fontes artificiais, a fotossensibilidade persiste dentro de casa e no automóvel, e os protetores solares convencionais, desenhados para o ultravioleta, protegem pouco [4, 19]. A solubilidade de cada porfirina depende do número de grupos carboxilo e determina a via de excreção: a uroporfirina, com oito carboxilos, é excretada na urina; a coproporfirina, com quatro, na urina e na bílis; a protoporfirina, com dois, é insolúvel em água e excretada exclusivamente pela bílis e fezes. Os porfirinogénios são incolores e não fluorescentes, ao passo que as porfirinas oxidadas são avermelhadas e emitem fluorescência vermelha [18]. Este princípio explica o contraste clínico: as porfirinas hidrossolúveis (PCT, HEP, CEP) depositam-se na derme e causam bolhas subepidérmicas e fragilidade, enquanto a protoporfirina, lipofílica e ligada ao endotélio, causa dor fototóxica imediata sem bolhas e, pela excreção biliar, lesão hepatobiliar [4, 19].

2.2. Porfiria cutânea tarda e porfiria hepatoeritropoiética: UROD

O gene UROD situa-se em 1p34.1, tem 10 exões e mais de 3 kb e codifica uma enzima citoplasmática de expressão ubíqua que remove sequencialmente os quatro carboxilos dos grupos acetato do uroporfirinogénio III (uro, hepta, hexa e pentacarboxilporfirinogénio até coproporfirinogénio III) [2, 15]. Quando a atividade cai, acumulam-se porfirinogénios de 8, 7, 6 e 5 carboxilos; o pentacarboxilporfirinogénio acumulado é convertido pela coproporfirinogénio oxidase em desidroisocoproporfirinogénio e daí em isocoproporfirinas, que aparecem nas fezes e são o marcador específico da inibição de UROD [2, 38].

Na PCT a quantidade de proteína UROD mantém o nível determinado geneticamente, mas a atividade hepática cai abaixo de cerca de 20% por ação de um inibidor. Num modelo murino, esse inibidor foi caracterizado como uroporfometeno, derivado da oxidação parcial do uroporfirinogénio, num processo dependente do ferro e do CYP1A2; outros grupos contestam a identidade do uroporfometeno [2]. Na PCT tipo II a heterozigotia para uma variante de perda de função reduz a atividade de UROD a cerca de 50% em todos os tecidos, mas as manifestações só surgem quando fatores de suscetibilidade levam a atividade hepática abaixo de 20%; as porfirinas oxidadas, sobretudo uroporfirina e heptacarboxilporfirina, passam do fígado ao plasma, à urina e à pele [1]. Mais de 100 variantes de UROD foram descritas na PCT tipo II [18]. Não há correlações genótipo-fenótipo conhecidas e a bialelia de variantes nulas é letal, de modo que na HEP pelo menos uma das variantes preserva atividade catalítica [1, 3]. O Ipnet estima a penetrância clínica da PCT tipo II em cerca de 10–20% nas famílias [19].

O ferro é condição necessária: a siderose hepática está presente em até 90% das biópsias e a depleção de ferro induz remissão [2]. As variantes de HFE aumentam a absorção intestinal de ferro e estão sobrerrepresentadas mesmo sem sobrecarga marcada; num estudo de 108 doentes, 19% eram homozigóticos p.Cys282Tyr, e a heterozigotia composta p.Cys282Tyr/p.His63Asp também está enriquecida; contudo, nem a homozigotia HFE nem a talassemia β major causam PCT sem outros fatores [2, 39]. A hepcidina está reduzida na hepatite C e no consumo de álcool e o mRNA hepático de HAMP está diminuído na PCT sem doença renal terminal; noutro estudo de 30 doentes, porém, a hepcidina sérica estava aumentada e correlacionada com a ferritina e a interleucina 6, o que mostra uma regulação complexa [2].

Os fatores de suscetibilidade, que na maioria dos doentes se acumulam em número de três ou mais, são o consumo de álcool, a infeção pelo vírus da hepatite C (VHC; prevalência na PCT entre 21% e 92% conforme o país), a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), os estrogénios orais e os moduladores dos recetores de estrogénio como o tamoxifeno, o tabaco (indução do CYP1A2 por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), os hidrocarbonetos poli-halogenados (bifenilos policlorados, hexaclorobenzeno), a doença renal crónica terminal com sobrecarga de ferro e porfirinas mal dialisáveis, as variantes de HFE e de UROD e as concentrações baixas de ácido ascórbico e carotenoides [1, 2, 18, 19]. A ferropenia é protetora [1]. Na meta-análise de Gisbert (50 estudos, 2167 doentes), a prevalência da hepatite C foi de 47% por serologia e 50% por reação em cadeia da polimerase (PCR), de 57% na forma esporádica contra 26% na familiar, com grande variação geográfica [40].

Na HEP, a homozigotia ou heterozigotia composta de UROD reduz a atividade a 15–20% do normal em todos os tecidos; a acumulação é mais marcada nos hepatócitos e nos eritrócitos em desenvolvimento, que acumulam uroporfirina e zinco-protoporfirina, o marcador que a distingue da PCT [3]. A maioria das variantes descritas é missense e a maioria das porfirinas é de origem hepática [19]. Estão descritas grandes deleções de UROD na HEP, incluindo a deleção do gene inteiro num doente [3]. Na Noruega, duas variantes fundadoras, NM_000374.5:c.578G>C p.(Arg193Pro) e NM_000374.5:c.636+1G>C, representam 74% das variantes patogénicas de UROD [3, 41].

2.3. Porfiria eritropoiética congénita: UROS e GATA1

O gene UROS situa-se em 10q26.2 (o livro brasileiro indica 10q25.2, citobanda que diverge do GeneReviews e do ClinGen), ocupa cerca de 34 kb e tem 10 exões, dos quais o 1 e o 2A são não codificantes; dispõe de um promotor constitutivo (exão 1) e de um promotor eritroide (exão 2A, com locais de ligação de GATA1 e CP2) que produzem a mesma proteína [7, 30, 38]. A UROS, quarta enzima da via, converte o hidroximetilbilano em uroporfirinogénio III, ponto de ramificação para o heme e para a vitamina B12 [42]. Quando falta, o hidroximetilbilano cicliza espontaneamente em uroporfirinogénio I, que a UROD converte até coproporfirinogénio I; como a coproporfirinogénio oxidase é estereoespecífica para o isómero III, os porfirinogénios I acumulam-se nos precursores eritroides, oxidam-se, lesam os eritrócitos (hemólise intramedular e intravascular) e depositam-se na pele, no osso, no baço e nos dentes; a excreção urinária atinge 100 a 1000 vezes o normal [7, 30]. A atividade residual varia de menos de 1% a cerca de 10% do normal; atividade igual ou inferior a 1% é compatível com a vida, enquanto o knockout murino é letal [7, 30].

Na Human Gene Mutation Database (HGMD; julho de 2018) estavam descritas 51 variantes de UROS: 59% missense, 12% reguladoras e 8% de splicing [30]. A variante mais frequente é NM_000375.3:c.217T>C p.(Cys73Arg), presente em cerca de 30% dos alelos numa série de 40 doentes e em cerca de um terço dos doentes; não é fundadora nem ocorre num dinucleótido CpG, e reduz a atividade e a estabilidade para menos de 1% [7, 30]. A revisão de Erwin e Desnick escreve «c.217C>T», notação incorreta porque o nucleótido de referência é T [41, 43]. A correlação genótipo-fenótipo depende sobretudo da atividade residual: a homozigotia p.(Cys73Arg) causa hidropisia fetal não imune ou dependência transfusional desde o nascimento; variantes com mais atividade residual in vitro, como c.244G>T p.(Val82Phe) (35%), c.311C>T p.(Ala104Val) (7,7%) e c.197C>T p.(Ala66Val) (14,5%), produzem formas ligeiras mesmo em trans com p.(Cys73Arg); um adolescente p.(Cys73Arg)/p.(Ala66Val) tinha doença apenas cutânea [7, 30]. A variante c.139T>C p.(Ser47Pro) associa-se a fenótipo grave, mas numa família com cinco filhos homozigóticos quatro eram graves e um tinha apenas achados cutâneos muito ligeiros [7]. Estas variantes estão descritas no GeneReviews no transcrito NM_000375.2 [7].

As variantes do promotor eritroide só são detetadas se a sequenciação incluir o intrão 1 a montante do exão 2. Nos nomes históricos, −70T>C (local GATA1) e −90C>A (local CP2) mantêm cerca de 8% de atividade e −76G>A e −86C>A cerca de 43%; −70T>C em trans com p.(Cys73Arg) causou hidropisia, e −76G>A com p.(Cys73Arg) doença ligeira [7, 30]. O GeneReviews converte-as em c.-203T>C, c.-209G>A, c.-219C>A e c.-223C>A, posições aceites pelo VariantValidator no NM_000375.3, mas a correspondência com os nomes históricos não pôde ser confirmada, porque o promotor eritroide usa um primeiro exão diferente do transcrito MANE [7, 41].

A CEP ligada ao X por GATA1 (Xp11.23) foi descrita em três homens não relacionados com a variante NM_002049.4:c.646C>T p.(Arg216Trp), que reduz a ligação do fator de transcrição ao promotor eritroide de UROS (atividade de cerca de 20%) e associa-se a fenótipo de talassemia β, trombocitopenia e hemoglobina fetal persistente; num deles não havia variante em UROS nem nas globinas [7, 37, 44]. O ClinVar classifica esta variante como provavelmente patogénica, associada sobretudo à trombocitopenia com diseritropoiese [43]. A variante p.Arg216Gln no mesmo codão causa talassemia com trombocitopenia sem CEP, e outras variantes de GATA1 causam citopenia ligada ao X, síndrome das plaquetas cinzentas e aplasia eritroide do tipo Diamond-Blackfan [30, 45]. Dois probandos com p.(Arg216Trp) tinham simultaneamente uma variante em UROS ou em SEC23B [45]. Mais de 10% dos doentes com CEP não têm variante identificada em UROS nem em GATA1 [30].

ALAS2 atua como gene modificador: uma doente com CEP p.(Cys73Arg)/p.(Arg248Gln) e a variante de ganho de função NM_000032.5:c.1757A>T p.(Tyr586Phe) no exão 11 de ALAS2 tinha doença mais grave do que três irmãos com o mesmo genótipo de UROS [7, 30, 41]. As formas de início tardio, depois dos 50 anos, associam-se a síndrome mielodisplásica com expansão clonal de eritroblastos deficientes em UROS; num homem de 60 anos heterozigótico p.(Cys73Arg) sem segunda variante foi postulado mosaicismo adquirido [18, 30].

2.4. Protoporfiria eritropoiética (EPP1): FECH

O gene FECH situa-se em 18q21.31 e codifica a ferroquelatase, enzima da membrana mitocondrial interna (423 aminoácidos, com um péptido de localização mitocondrial de 54 resíduos) que insere o ferro ferroso na protoporfirina IX [4, 46]. Estão descritas quase 200 variantes patogénicas, na maioria nulas (nonsense, deleções e inserções pequenas, splicing) [4, 18]. A maioria dos doentes herda de um progenitor uma variante rara de perda de função e do outro o alelo comum hipomórfico NM_000140.5:c.315-48T>C (rs2272783; nome histórico IVS3-48T>C), que cria um local aceitador críptico no intrão 3; o mRNA aberrante é degradado por decaimento mediado por codões sem sentido, o transcrito normal desse alelo desce para cerca de 25% e a combinação resulta em cerca de 30% da atividade enzimática normal [4, 20, 41]. A homozigotia para c.315-48T>C não causa EPP, embora associe uma descida ligeira do volume corpuscular médio e da hemoglobina no UK Biobank [20, 21]. O ClinVar regista classificações conflituosas para esta variante (VCV000000562), o que reflete a sua natureza de alelo hipomórfico que só é patogénico em trans com uma variante de perda de função; não deve ser classificada como variante de significado incerto (VUS) nem como patogénica isolada [20, 43].

Na coorte francesa de Gouya (173 famílias), a forma «dominante», isto é, perda de função em trans com o alelo hipomórfico, representou 95% (intervalo de confiança a 95%, IC95%: 91–99%) e a forma recessiva com duas variantes de perda de função 4% (1–8%) [47]. No UK Biobank, 96% dos casos de EPP resultavam desta combinação [21]; nos 155 probandos norte-americanos de Balwani 2013, 134 tinham um alelo de perda de função mais c.315-48T>C, 3 duas variantes de perda de função e 3 uma variante com dois alelos hipomórficos [25]. A frequência do alelo c.315-48T>C varia com a ascendência: 43% nos japoneses, 31% no sudeste asiático, 11% nos franceses brancos, 2,7% nos norte-africanos e menos de 1% nos africanos ocidentais, o que explica a variação da prevalência da EPP e a sua raridade em populações africanas; a origem do alelo foi estimada em cerca de 60 000 anos [47]. O Ipnet indica 47% no Japão [26] e a revisão europeia 43% [6]. Importa distinguir a frequência alélica (0,05 no UK Biobank; 0,11 nos franceses) da proporção de portadores, que a diretriz norte-americana estima em cerca de 10% da população caucasiana [20, 21].

A protoporfirina acumula-se sobretudo nos reticulócitos medulares; nos eritrócitos circulantes é mais de 90% livre de metal, concentra-se numa pequena fração de células, difunde para o plasma ligada à albumina e é captada pelo endotélio. A luz liberta protoporfirina dos eritrócitos sem lise e a fotoativação causa peroxidação lipídica, ativação do complemento, desgranulação mastocitária e lesão endotelial capilar imediata, com depósito perivascular de material amorfo na derme superior [4, 26]. No fígado, a protoporfirina forma cristais insolúveis nos hepatócitos e canalículos, lesa as mitocôndrias e reduz o fluxo biliar; a obstrução aumenta a protoporfirina plasmática, que normalmente seria excretada na bílis, num ciclo que pode progredir rapidamente [4, 20]. Os cristais têm aspeto birrefringente em «cruz de Malta» sob luz polarizada [27]. No modelo murino sem o transportador ABCG2 a retenção hepatocitária pareceu proteger contra a hepatopatia, o que sugere que a toxicidade se exerce sobretudo no epitélio biliar [27].

A atividade residual condiciona a gravidade. Os doentes com variantes missense têm protoporfirina eritrocitária mediana mais baixa do que os portadores de deleções, nonsense ou alterações dos locais canónicos de splicing (1462 contra 1702 µg/dL; p=0,01) [22]. Num estudo de 112 doentes de 93 famílias, todos os 18 com complicação hepática grave tinham um alelo nulo e nenhum dos 20 portadores de missense a teve [48]. A diretriz norte-americana sugere que a bialelia de variantes raras de FECH, sem o alelo hipomórfico, pode associar-se a maior risco de insuficiência hepática [20, 27]; nestas famílias foi descrita queratodermia palmar sazonal [4, 18]. A disponibilidade de ferro modula o splicing de FECH e a tradução de ALAS2 através da proteína IRP2, de modo que na EPP1 o ferro aumenta a protoporfirina [6, 18].

2.5. Protoporfiria ligada ao X: ALAS2

ALAS2 situa-se em Xp11.21 e codifica a ALA sintase eritroide, de 587 aminoácidos com péptido de trânsito de 49; os aminoácidos C-terminais, codificados pelo exão 11, regulam negativamente a atividade [5]. Todas as variantes da XLP se localizam no exão 11 do transcrito NM_000032 e são de ganho de função (deleções pequenas com desvio da grelha de leitura, nonsense e missense); a formação de ALA aumenta de tal modo que a inserção de ferro pela ferroquelatase, normal, se torna limitante, e acumula-se protoporfirina livre e, na falta de ferro, zinco-protoporfirina [5, 6]. A variante mais frequente nos Estados Unidos é NM_000032.5:c.1706_1709del p.(Glu569GlyfsTer24) (13 de 15 probandos), classificada no ClinVar como patogénica [25, 43]. Ao contrário da EPP1, o ferro reduz a protoporfirina na XLP, e as reservas de ferro estão frequentemente diminuídas nos homens [5, 20]. Os homens têm penetrância próxima de 100%; nas mulheres a gravidade varia com a inativação do X, de assintomática a tão grave como nos homens [5].

A doença alélica de ALAS2 é a anemia sideroblástica ligada ao X (XLSA), por variantes de perda de função dispersas por todo o gene: anemia hipocrómica microcítica com sideroblastos em anel e sobrecarga de ferro intrínseca por supressão da hepcidina, com resposta à piridoxina em cerca de um terço dos doentes [18, 28]. O ferro tem, portanto, papel oposto nas duas doenças: é um perigo a remover na XLSA e um défice a corrigir na XLP [28].

2.6. EPP2 e protoporfirias adquiridas

A CLPX é uma ATPase mitocondrial que desdobra e promove a degradação da ALAS. A variante dominante p.Gly298Asp no domínio ATPase, descrita numa família, torna a ALAS mais estável e aumenta o ALA e a protoporfirina [36]; noutro doente com EPP2, uma variante no elemento de resposta ao ferro de ALAS2 modificou a gravidade [49]. A EPP2 tem fração de zinco-protoporfirina de 29–67% e é provável que, como a XLP, responda ao ferro com descida da protoporfirina [6]. As protoporfirias adquiridas de início tardio ocorrem em síndromes mielodisplásicas ou mieloproliferativas com clones que perderam FECH por deleção de 18q ou com mosaicismo somático de ALAS2, e podem regredir com o tratamento da neoplasia [4–6]. Cerca de 4% dos doentes com protoporfiria bioquímica não têm variante identificada em FECH nem em ALAS2 [20, 22].

2.7. Variantes normalizadas e nomenclatura histórica

Normalização pelo VariantValidator (GRCh38, modo MANE Select) e classificação do ClinVar consultadas em 10 de outubro de 2026 [41, 43]. Os GeneReviews usam versões anteriores dos transcritos (NM_000140.3, NM_000032.4, NM_000375.2, NM_000374.5 e NM_002049.3) [3–5, 7]; a variante c.1642C>T de ALAS2 corresponde a p.(Gln548Ter), e não a «Glu548Ter» como por vezes aparece transcrita. Outras variantes listadas pelos GeneReviews (UROS c.139T>C, c.197C>T, c.244G>T, c.311C>T, c.673G>A; ALAS2 c.1651_1676del) mantêm-se no texto na nomenclatura dessas fontes.

2.8. Doenças alélicas e modificadores

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Porfiria cutânea tarda

Pele. As manifestações começam habitualmente na quinta ou sexta década: vesículas, bolhas e erosões no dorso das mãos e noutras áreas expostas (antebraços, face, couro cabeludo, orelhas, pescoço, pernas e, nas mulheres, dorso dos pés), com líquido rosado a vermelho, crostas, cicatrização lenta e infeção secundária [1, 18]. A fragilidade é característica: traumatismos mínimos destacam a epiderme. Seguem-se mília, cicatrizes hiper e hipopigmentadas, hipertricose e hiperpigmentação faciais, alopecia cicatricial e, nas formas crónicas, espessamento esclerodermiforme com calcificação (pseudoesclerodermia), que pode surgir também em áreas não expostas, e onicólise [1, 2, 19]. Os doentes muitas vezes não associam as lesões à luz [2]. Ao contrário das porfirias agudas não há crises de dor, e ao contrário das protoporfirias não há dor aguda ao sol [1]. Na série de Barcelona (152 doentes consecutivos), fragilidade e bolhas nas mãos foram as manifestações mais frequentes; as mulheres tinham mais hipertricose facial (84,8%), mais áreas afetadas além das mãos e face (33,3%) e mais prurido (27,3%), e 11,8% dos doentes apresentaram-se apenas com hipertricose e hiperpigmentação faciais [50]. A urina é escura, rosada ou acastanhada, com fluorescência rosa brilhante sob luz ultravioleta nas formas graves [1].

Fígado. A PCT é frequentemente secundária a doença interna e tem impacto na saúde hepática e na longevidade [51]. As aminotransferases e a gama-glutamiltransferase estão frequentemente elevadas e há sobrecarga de ferro em parte dos doentes [1]. O GeneReviews refere cirrose em 30–40%, sobretudo na presença de hepatite C ou álcool, sem indicar o denominador [1]. A coorte nacional norueguesa (2000–2016; 612 doentes do registo nacional comparados com 5,45 milhões de adultos) quantificou o risco: carcinoma hepatocelular (CHC) com razão de riscos ajustada (aHR) de 19,7 (IC95% 8,8–44,0), cancro das vias biliares 6,8 (2,2–21,0) e morte prematura 1,5 (1,2–1,7), esta por neoplasias (1,4), doença hepática (5,5) e sobredosagem de álcool ou drogas (9,9); em comparação com pessoas com abuso crónico de álcool, o risco de CHC foi ainda 3,1 vezes superior (1,2–7,7), o que sugere que algo inerente à PCT contribui para o CHC além dos fatores de estilo de vida [16]. O livro brasileiro indica CHC em 5–16% dos doentes, sem identificar a população nem a fonte [38].

Metabolismo. Numa coorte espanhola de 81 doentes seguidos durante pelo menos 10 anos, 41% desenvolveram diabetes ou glicemia em jejum alterada, em 82% dos casos muito depois do diagnóstico da PCT (média de 12,7 anos); a ferritina ao diagnóstico era mais alta nesses doentes (651 contra 405 ng/mL) e a hiperferritinemia persistente mais frequente (52% contra 15%) [52].

Sistema nervoso e associações. O livro brasileiro enumera neuropatia periférica, surdez, insónia e alterações da personalidade, conjuntivite, sintomas digestivos e associações com doenças autoimunes (dermatomiosite, esclerose sistémica, lúpus) e hematológicas [38], ao passo que o tratado de Saudubray afirma que a PCT não tem efeitos neurológicos [18] e o Ipnet sublinha a ausência de crises neuroviscerais [19]. A lista brasileira não traz denominadores e deve ser lida como associações descritas, não como manifestações próprias da doença; as associações raras reconhecidas pelo Ipnet são diabetes, lúpus eritematoso sistémico, doença renal crónica e neoplasia hematológica [19].

Gravidez. No registo norueguês de porfiria cruzado com o registo de nascimentos (1967–2006; 398 nados únicos de 200 mães com porfiria contra 2 275 317), a PCT hereditária associou-se a morte perinatal (razão de probabilidades, OR, 3,0; IC95% 1,2–7,7) e a PCT esporádica a recém-nascidos leves para a idade gestacional (risco relativo, RR, 2,0; 1,2–3,4) e, nas primíparas, a baixo peso e prematuridade [53]. O GeneReviews considera a gravidez com PCT ativa de alto risco, a vigiar por obstetra qualificado [1].

Espectro por fatores. A hepatite C é mais frequente na forma esporádica (no estudo de Barcelona foi o único fator que distinguiu a forma esporádica da familiar; OR 0,05) e, nessa série, a hepatite C (65,8%) e o abuso de álcool (59,9%) foram mais frequentes nos homens [50]. Na Europa do Sul a doença é predominantemente masculina, pela maior exposição a fatores, e no Norte da Europa e nos EUA há apenas ligeiro predomínio masculino [19]. Num hospital terciário brasileiro (2002–2017; 87 doentes) a razão homem:mulher foi de 1,8:1, a idade mediana ao diagnóstico de 49 anos (18–71), a história familiar de PCT de 19,5% e 42,5% tinham dois ou mais fatores precipitantes adquiridos [54]. O Ipnet considera que o início antes dos 40 anos sugere forma familiar [19]. A PCT subclínica foi identificada em cinco de 84 doentes com hepatite C tratados com antivirais em Barcelona e normalizou após a cura viral [55].

3.2. Porfiria hepatoeritropoiética

A HEP inicia-se no lactente ou na primeira infância, com frequência semelhante nos dois sexos: fotossensibilidade extrema, bolhas que rompem e cicatrizam lentamente, hipertricose, urina vermelha e eritrodontia quando as porfirinas circulantes são muito altas; a exposição repetida leva a alterações esclerodermiformes e fotomutilação, e a anemia ou hemólise ligeiras não são raras [3]. O quadro assemelha-se ao da CEP, mas há casos ligeiros de início tardio parecidos com a PCT; a hepatite viral concomitante pode acentuar a acumulação de porfirinas [18]. O livro brasileiro descreve ainda osteólise e encurtamento das falanges, erosões articulares, esplenomegalia e, nalguns doentes, convulsões, atraso do desenvolvimento e atrofia cortical [38], e o GeneReviews da CEP refere atraso do desenvolvimento em alguns doentes com HEP [7]. Não foi identificado risco aumentado de CHC na HEP [3]. Uma criança brasileira com HEP, avaliada nos EUA, iniciou bolhas e úlceras na face e nos membros superiores aos 10 meses, com urina escura, dentes acinzentados, hepatoesplenomegalia e transaminases ligeiramente elevadas; a protoporfirina eritrocitária era 83,5% ligada a zinco e a atividade de UROD eritrocitária cerca de 5% do normal [56].

3.3. Protoporfiria eritropoiética e protoporfiria ligada ao X

Fototoxicidade. O início é habitualmente na primeira infância, na primeira exposição solar prolongada; na coorte prospetiva do Porphyrias Consortium (226 doentes, 6 centros norte-americanos, 2010–2015) a idade média de início foi de 4,4 ± 4,4 anos [22], e a maioria dos doentes europeus tem sintomas antes dos 5 anos [6]. Minutos após a exposição à luz surge um pródromo de formigueiro, ardor ou prurido, seguido de dor intensa com eritema e edema do dorso das mãos, da face e dos pés, que pode lembrar o angioedema; a dor responde mal aos analgésicos, incluindo opioides, e dura horas a dias [4, 20, 57]. A maioria tolera menos de 30 minutos de sol; a reação também ocorre com luz através do vidro, luz artificial intensa, dias nublados e reflexo na neve ou na água [26]. O fenómeno de priming descreve a reação grave e rápida com exposição mínima no dia seguinte a uma reação ligeira [26]. Durante os episódios mais dolorosos a pele pode não ter alterações visíveis, o que, a par da ausência de bolhas, atrasa o diagnóstico em mais de uma década [20, 26]. Em casos extremos há petéquias, crostas e necrose; as bolhas são raras, mas ocorreram em 26% de uma grande série [4, 6]. As alterações crónicas são espessamento coriáceo, pseudorrágades labiais, cicatrizes em vírgula no dorso do nariz, liquenificação das articulações e perda das lúnulas [6]. O comportamento condicionado de evicção solar, a perda de dias de escola e as escolhas profissionais reduzem a qualidade de vida; os doentes europeus têm menos emprego apesar de maior escolaridade [6, 20]. A ansiedade e a depressão relacionadas com os sintomas estão descritas, mas as taxas em adultos são semelhantes às da população geral [20].

Fígado e vias biliares. A frequência da disfunção hepática depende da definição e da seleção. Na coorte norte-americana de 226 doentes, 27,4% tinham história de disfunção hepática; as aminotransferases estavam elevadas em 54 de 204 doentes com EPP (26,5%) e 8 de 22 com XLP (36%), e um doente de cada grupo foi transplantado [22, 27]. Na coorte holandesa não selecionada de 114 adultos com EPP, só 6,2% tinham enzimas elevadas, 29% esteatose e 9,6% fibrose significativa por elastografia transitória, valores comparáveis aos da população geral; a protoporfirina predizia a rigidez hepática [58]. As séries antigas, com cerca de 25%, não excluíram outras causas [27]. A hepatopatia protoporfírica grave, sob a forma de hepatite colestática aguda com insuficiência hepática («crise hepática») ou de cirrose biliar lentamente progressiva, ocorre em 1–5% dos doentes e quase sempre exige transplante [6, 27]; no estudo de correlação genótipo-fenótipo, cerca de 2% desenvolveram cirrose ou insuficiência hepática progressiva [48]. Precede-a uma subida das protoporfirinas eritrocitária e plasmática, o agravamento das provas hepáticas e o aumento da fotossensibilidade, com dor no hipocôndrio direito e lombar [4]. A descompensação pode acompanhar-se de neuropatia motora semelhante à das porfirias agudas, com disfagia e insuficiência respiratória [4, 6]. Os fatores de risco são protoporfirina elevada, hepatite viral, fármacos hepatotóxicos, consumo de álcool, sexo masculino na XLP e genótipos com alelos nulos ou duas variantes raras [27]. A litíase biliar com cálculos de protoporfirina é mais precoce e ocorreu em 23,5% da coorte norte-americana (22% na EPP e 36% na XLP), em 20–25% na série europeia e pode manifestar-se por dor lombar [6, 22, 27, 29]. Uma criança de 2 anos com EPP por duas variantes de FECH (c.901_902del e c.801G>A) tinha protoporfirina eritrocitária de 2406 µg/dL e fibrose em ponte com cristais na biópsia [59].

Sangue e osso. A anemia ligeira hipocrómica e microcítica ocorre em 30–60% dos doentes (47,3% na coorte norte-americana); a hemólise é ausente ou ligeira e não é claro se a eritropoiese é restringida pelo ferro ou por défice de heme [20, 22]. Até metade dos doentes têm 25-hidroxivitamina D inferior a 50 nmol/L, e na coorte holandesa a osteopenia (36%) e a osteoporose (23%) excederam o esperado (15% e 1%); estão descritas fraturas vertebrais [6, 29].

Diferenças entre EPP1 e XLP. A protoporfiria eritrocitária mais alta associou-se a início mais precoce, menor tolerância ao sol e disfunção hepática (2016 contra 1510 µg/dL; p=0,003); os homens com XLP tinham o dobro da protoporfirina dos doentes com EPP1 (3574 contra 1669 µg/dL) [22]. Na série britânica de Whatley, 5 de 31 doentes com XLP tinham disfunção hepática [5]. O GeneReviews cita, do mesmo estudo norte-americano, aminotransferases anormais em 37,5% dos homens e 22,2% das mulheres com XLP contra 13,7% na EPP1, e anemia em 30% dos homens e 75% das mulheres com XLP [4, 5]. As mulheres heterozigóticas têm início mediano aos 11 anos [5]. A gravidade é geralmente estável ao longo da vida e a protoporfirina pouco variável, mas uma subida progressiva antecede as complicações hepáticas [4, 18].

Gravidez. A gravidez associa-se a protoporfirina mais baixa e, de forma inconsistente, a maior tolerância solar; os desfechos perinatais são semelhantes aos da população geral [4, 6, 20].

3.4. Porfiria eritropoiética congénita

O espetro vai da hidropisia fetal não imune à forma de início no adulto apenas cutânea [7]. Na maioria a primeira manifestação é a urina rosa a vermelho-escura nas fraldas, seguida de fotossensibilidade grave ao nascimento ou na primeira infância; num caso canadiano e na literatura que cita, as medianas de aparecimento da urina vermelha, das lesões cutâneas e da anemia hemolítica foram de 1, 2 e 8 meses, e a mediana do diagnóstico de 7 meses [7, 60]. A fototerapia neonatal pode desencadear queimaduras graves [18].

Pele e anexos. Bolhas serosas que rompem facilmente, infeção secundária, cicatrização e reabsorção óssea levam à fotomutilação de dedos, nariz, orelhas e pálpebras; há espessamento cutâneo, hiper e hipopigmentação, hipertricose da face e extremidades e alopecia cicatricial [7, 38]. Ao contrário da EPP, a dor, o ardor e o edema imediatos habitualmente não ocorrem [7], embora a série de Katugampola tenha descrito sintomas agudos cutâneos e não cutâneos logo após a exposição e pápulas faciais eritematosas [61]. A eritrodontia, dentes castanho-avermelhados com fluorescência sob UV de onda longa, é patognomónica [7].

Sangue. A hemólise está quase sempre presente nos casos graves: anisopoiquilocitose, ponteado basófilo, reticulocitose, eritroblastos circulantes, haptoglobina ausente e bilirrubina não conjugada aumentada; a anemia depende da compensação medular e varia no tempo, e a esplenomegalia agrava a anemia e causa leucopenia e trombocitopenia com hemorragias [7, 30]. Os casos graves dependem de transfusões [18].

Olhos. Úlceras e cicatrizes da córnea que podem levar à cegueira, necrose escleral, esclerite necrosante, blefarite, queratoconjuntivite, ectrópio e perda de pestanas [7, 31].

Osso. A deposição de porfirinas no osso, a hiperplasia medular e o défice de vitamina D causam osteopenia e, na idade adulta, osteólise [7, 38].

Coortes. No estudo de observador único de Katugampola (27 doentes vivos de 7,6 a 65 anos do Reino Unido, França, Suíça e Alemanha, mais 2 falecidos), a doença foi multissistémica (cutânea, ocular, oral e esquelética), não houve correlação genótipo-fenótipo consistente e o início precoce e as complicações hematológicas foram os fatores de mau prognóstico [61]. Não há manifestações neurológicas [18]. A esperança de vida está muitas vezes reduzida por infeções ou complicações hematológicas [18]. Mulheres com CEP tiveram gravidezes bem-sucedidas com filhos saudáveis [7].

CEP ligada ao X. Os três homens com GATA1 p.(Arg216Trp) tinham anemia hipocrómica microcítica desde o nascimento, trombocitopenia (cerca de 70 × 10⁹/L no primeiro) e fenótipo de talassemia β com hemoglobina fetal de 59,5%, além das manifestações cutâneas; os fenótipos hematológicos podem ser enganadores (anemia diseritropoiética, trombocitopenia, persistência hereditária de hemoglobina fetal) [37, 44].

3.5. Comparação das entidades

Fontes: [1, 3–5, 7, 27].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período fetal e neonatal. A CEP deve ser considerada perante hidropisia fetal não imune, líquido amniótico rosado ou castanho, e no recém-nascido com urina vermelha que mancha as fraldas, anemia hemolítica, hepatoesplenomegalia ou bolhas nos locais de traumatismo ou de exposição à luz, incluindo a do oxímetro e a da fototerapia [7, 30, 60]. Num recém-nascido com hiperbilirrubinemia e história familiar de CEP, a fototerapia convencional não deve ser usada [18, 30]; num recém-nascido em risco de protoporfiria a fototerapia é razoável com doses conservadoras e vigilância, porque não há relatos de fototoxicidade perinatal [20], embora o Ipnet aconselhe contactar um especialista e usar cautela enquanto se estuda o recém-nascido [29]. Não existe rastreio neonatal para as porfirias cutâneas nas fontes consultadas.

Lactente e criança. As porfirias com manifestações vesiculobolhosas na infância são a CEP, a HEP e, raramente, a EPP; a hipertricose acompanha a CEP e a HEP [57]. Na criança com choro ou dor nas mãos e na face depois de estar ao sol ou junto de uma janela, com edema que lembra angioedema e poucos sinais visíveis, deve suspeitar-se de protoporfiria; a EPP integra o diferencial da dor das extremidades na criança [4, 57]. A recusa em sair à rua, a procura de sombra e a necessidade de imergir as mãos em água fria são pistas comportamentais. O diagnóstico é frequentemente muito tardio nesta idade [18, 20]. A queratodermia palmar sazonal pode sinalizar EPP com duas variantes de perda de função [4, 57].

Adulto. A PCT deve ser suspeitada no adulto com bolhas, erosões e fragilidade do dorso das mãos e hipertricose facial, sobretudo com consumo de álcool, hepatite C, VIH, estrogénios, tabaco, hemodiálise ou ferritina elevada; a história familiar é negativa na maioria [1, 2]. O início antes dos 40 anos sugere a forma familiar [19]. Em idosos com fotossensibilidade de início recente, protoporfirina ou porfirinas do isómero I elevadas, deve procurar-se uma síndrome mielodisplásica [4, 7].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

O diagnóstico laboratorial deve ser estabelecido antes de tratar uma suspeita de PCT, porque as lesões e a histologia não distinguem a PCT da porfiria variegata nem da coproporfiria hereditária, nas quais a flebotomia e a hidroxicloroquina não são eficazes [2, 18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios e algoritmo inicial

Não existem critérios clínicos de consenso para nenhuma destas doenças; o diagnóstico é bioquímico e confirmado por análise molecular [5, 7]. O ponto de partida é o fenótipo cutâneo. Perante lesões bolhosas, o teste de primeira linha são as porfirinas totais no plasma ou na urina, aumentadas em todos os doentes com lesões porfíricas ativas; perante fotossensibilidade aguda não bolhosa, o teste de primeira linha são as porfirinas eritrocitárias, isto é, a protoporfirina eritrocitária com fracionamento em livre de metal e zinco-protoporfirina [18]. O varrimento de fluorescência do plasma diluído a pH neutro, com excitação a 400–410 nm, distingue rapidamente as porfirias cutâneas pelo pico de emissão [1, 18]. O fracionamento das porfirinas urinárias e fecais é inútil se o total não estiver aumentado [18]. Os precursores urinários (ALA e porfobilinogénio) são normais na PCT, na CEP e nas protoporfirias, o que as separa das porfirias agudas [18, 30]. Todas as amostras devem ser protegidas da luz [6, 20].

As fontes divergem na escolha do primeiro teste para a fotossensibilidade cutânea. A diretriz norte-americana recomenda a protoporfirina eritrocitária fracionada e não recomenda as porfirinas plasmáticas como primeira linha, porque podem ser normais na EPP [20]. A revisão europeia propõe o varrimento de fluorescência plasmática como rastreio inicial de todas as porfirias cutâneas, considerando que um resultado negativo exclui porfiria como causa de sintomas cutâneos concomitantes [6]. Um estudo pré-analítico britânico mostrou, contudo, que as porfirinas plasmáticas na EPP descem em média 19% após 6 horas no frigorífico protegidas da luz, 36% após 24 horas à temperatura ambiente, 67% em 1 hora expostas à luz e 33% após um ciclo de congelação, ao passo que as porfirinas eritrocitárias se mantêm estáveis durante 96 horas; os autores recomendam pedir a protoporfirina eritrocitária em paralelo com o plasma sempre que for preciso excluir protoporfiria [64]. Esta é a abordagem que concilia as duas posições.

5.2. Perfis bioquímicos

Fontes: [1–5, 7, 19, 20, 30, 65]. A revisão europeia situa o pico da protoporfiria em 633–635 nm [6].

5.3. Porfiria cutânea tarda e HEP

A PCT confirma-se por porfirinas plasmáticas e urinárias aumentadas com predomínio de uroporfirina e heptacarboxilporfirina (também hexa e pentacarboxil), porfobilinogénio normal e ALA normal ou ligeiramente aumentado; a urina ocasional normalizada para a creatinina é suficiente [2, 18]. O padrão urinário pode ser semelhante na porfiria variegata, pelo que o perfil plasmático e fecal deve completar o estudo; as isocoproporfirinas fecais são patognomónicas da inibição de UROD [2, 19]. A biópsia cutânea (bolha subepidérmica, aspeto em festão das papilas dérmicas, vasos hialinizados positivos na coloração de ácido periódico de Schiff (PAS)) não é necessária nem distingue as porfirias bolhosas entre si, e a biópsia hepática raramente está indicada [1, 2, 19]. No ensaio de Singal, os critérios de inclusão foram lesões de fragilidade ou bolhas em áreas expostas, porfirinas plasmáticas superiores a 0,9 µg/dL com pico de emissão a 618–620 nm, porfirinas urinárias superiores a 300 nmol/L (ou por 24 horas ou por grama de creatinina) e predomínio de porfirinas altamente carboxiladas [66].

A avaliação inicial inclui provas hepáticas, hemograma, serologias de VHC e VIH, ferritina e saturação da transferrina, genótipo HFE, consumo de álcool e tabaco, estrogénios, função renal e, conforme o caso, imagem hepática e elastografia [1, 19]. A distinção entre tipo I e tipo II faz-se pela atividade de UROD eritrocitária (cerca de 50% na F-PCT, normal na PCT tipo I) ou, preferencialmente, pelo teste genético [2, 15]. Uma atividade eritrocitária normal não exclui forma familiar, e a atividade de UROD não distingue a F-PCT da HEP [1, 15]. O diagnóstico de F-PCT exige porfirinas urinárias elevadas com o padrão típico e variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de UROD; uma VUS não estabelece nem exclui [1].

Na HEP, a sequência proposta é porfirinas totais em laboratório de referência, depois o predomínio de uro e heptacarboxil com zinco-protoporfirina eritrocitária muito aumentada (que a distingue da CEP) e por fim o teste molecular; o diagnóstico assenta nas porfirinas e na zinco-protoporfirina e/ou em variantes bialélicas de UROD [3]. A documentação molecular é importante [18]. Na criança brasileira com HEP o diagnóstico foi feito por teste genético no Brasil, com as variantes de UROD c.239C>G p.(Ala80Gly) e c.464C>T p.(Ala155Val) (transcrito não indicado no resumo; posições válidas no NM_000374.5) [41, 56].

5.4. Protoporfirias

A protoporfirina eritrocitária total com fracionamento é o teste recomendado. Segundo a diretriz norte-americana, uma protoporfirina total superior a três vezes o limite superior do normal (LSN), maioritariamente livre de metal, é compatível com o diagnóstico; a fração livre é tipicamente superior a 90% na EPP e de cerca de 50–85% na XLP; elevações ligeiras, sobretudo de zinco-protoporfirina ou inferiores a três vezes o LSN, apontam para ferropenia ou intoxicação por chumbo [20]. Devem evitar-se os laboratórios que medem apenas por hematofluorometria, com falsos normais e resultados mal rotulados como «protoporfirina eritrocitária livre»; a United Porphyrias Association mantém uma lista de laboratórios recomendados [20]. Muitos ensaios ditos de «protoporfirina eritrocitária livre» medem as duas frações; só a extração com etanol ou a cromatografia líquida de alta resolução as separam [4]. As porfirinas urinárias são normais e inadequadas (falso negativo), as fecais normais ou aumentadas, e a biópsia cutânea não está indicada, ficando reservada para excluir outros diagnósticos [20, 26]. O ensaio da ferroquelatase está disponível em poucos centros e não é usado no diagnóstico [4, 26].

O teste genético de FECH e ALAS2 é recomendado depois do diagnóstico bioquímico para distinguir EPP de XLP, mas o teste genético sem bioquímica não é recomendado, porque cerca de 4% dos doentes não têm variante identificada e as VUS são frequentes [20]. A revisão europeia sublinha que o teste genético não confirma nem exclui definitivamente a doença, e que a marca diagnóstica é a protoporfirina elevada [6]. Na XLP, o diagnóstico exige protoporfirina livre e zinco-protoporfirina aumentadas e uma variante hemizigótica (homens) ou heterozigótica (mulheres) de ganho de função de ALAS2; a sequenciação do exão 11 deteta todas as variantes conhecidas e o estudo de deleções e duplicações não está indicado [5, 28]. A ferroquelatase linfocitária é normal na XLP [5]. A análise molecular também identifica os genótipos de maior risco hepático (duas variantes raras de FECH), recomendação de classe IIb [27].

Na avaliação inicial pedem-se ainda hemograma, perfil de ferro com ferritina, provas hepáticas, 25-hidroxivitamina D e, se houver suspeita, ecografia [5, 20]. Perante subida das aminotransferases, a diretriz de doença hepática recomenda serologias de hepatite B e C, ferritina e ecografia abdominal; se inconclusivo e persistente, autoanticorpos, imunoglobulinas, ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina e hormona estimulante da tiroide (TSH); perante predomínio de fosfatase alcalina, ecografia do hipocôndrio direito e, sem dilatação, anticorpos antimitocondriais e colangiopancreatografia por ressonância magnética se a suspeita for alta [27]. A razão de isómeros I/III da coproporfirina urinária superior a 40% indica maior risco de envolvimento hepático, e a elastografia pode ser considerada, sem pontos de corte validados nesta população [27]. A biópsia hepática pode estar indicada (depósitos birrefringentes, fibrose), mas a revisão europeia considera-a geralmente desnecessária na doença ligeira a moderada, pelo risco hemorrágico de até 10% [6, 27].

5.5. Porfiria eritropoiética congénita

O diagnóstico assenta em uroporfirina I e coproporfirina I muito aumentadas na urina, nos eritrócitos ou no líquido amniótico, com coproporfirina I fecal; as isocoproporfirinas fecais não aumentam e o ALA e o porfobilinogénio são normais [7, 30]. A atividade da UROS eritrocitária, indetetável a cerca de 10% da média normal, pode estabelecer o diagnóstico e está clinicamente disponível nalguns laboratórios [7, 42]. A confirmação faz-se por variantes bialélicas de UROS ou, raramente, por variante hemizigótica de GATA1; sem bioquímica, VUS bialélicas ou combinações de variante patogénica com VUS não estabelecem o diagnóstico, mas a atividade enzimática reduzida com isómeros I muito elevados confirma-o e sustenta a patogenicidade das VUS [7]. A CEP é uma das poucas situações em que a bioquímica é confirmatória e não apenas sugestiva [42]. Nas formas tardias com síndrome mielodisplásica a atividade de UROS eritrocitária pode ser normal [7].

5.6. Teste genético e os seus limites

As percentagens da tabela referem-se à proporção das variantes patogénicas conhecidas que cada método deteta e não à sensibilidade clínica do teste: na PCT, por exemplo, a sequenciação de UROD deteta quase todas as variantes patogénicas, mas cerca de 80% dos doentes não têm nenhuma [1, 2]. As opções são a sequenciação do gene seguida de estudo de deleções e duplicações, um painel de porfirias ou de biossíntese do heme que inclua UROD, UROS, GATA1, FECH, ALAS2, CPOX e PPOX, ou o exoma ou genoma se os anteriores forem negativos [1, 4, 7]. Os painéis alargados excluem a porfiria variegata, a coproporfiria hereditária, a CEP e a porfiria dupla [2]. O DNA leucocitário pode não detetar o mosaicismo parental [1]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão (MANE), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, para FECH, a presença ou ausência do alelo c.315-48T>C e a sua fase em relação à variante rara, confirmada por estudo dos progenitores quando necessário [4, 20]. As VUS são esclarecidas pela bioquímica e pela segregação familiar [5, 7].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis em todas as entidades depois de identificadas as variantes familiares [1, 3–5, 7]. Na CEP há ainda diagnóstico bioquímico, pela atividade da UROS em amniócitos ou vilosidades coriónicas cultivadas e pela uroporfirina I e coproporfirina I no líquido amniótico, que é vermelho a castanho-escuro; a amniocentese faz-se por volta das 16 semanas e a biópsia de vilosidades por volta das 12 [7, 31]. Na CEP por GATA1 os dados são insuficientes para validar o diagnóstico bioquímico [7]. Na EPP a bioquímica não serve para deteção de portadores nem para diagnóstico pré-natal, e o Ipnet admite o diagnóstico pré-natal apenas em circunstâncias excecionais [4, 26]. Na F-PCT o diagnóstico pré-natal é possível, mas não prediz manifestações, dada a penetrância baixa [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AINE: anti-inflamatórios não esteroides; XL: ligada ao X.

6.2. Porfirias bolhosas entre si

As lesões bolhosas da PCT, da HEP, da CEP, da porfiria variegata e da coproporfiria hereditária são clinicamente indistinguíveis, e a histopatologia (bolha subepidérmica, material PAS-positivo perivascular, clivagem na lâmina lúcida) é comum a todas e à pseudoporfiria [1, 18]. O diagnóstico diferencial é bioquímico. Na porfiria variegata, a coproporfirina III e a protoporfirina fecais estão aumentadas em proporções semelhantes e o plasma tem um pico característico a cerca de 626 nm, contra 619–622 nm na PCT e na HEP; na coproporfiria hereditária a coproporfirina III fecal aumenta de forma isolada [3, 18]. A distinção tem consequências terapêuticas diretas, porque a flebotomia e a hidroxicloroquina em dose baixa não tratam as lesões cutâneas destas porfirias agudas, e porque os doentes com porfiria variegata ou coproporfiria hereditária estão expostos a crises agudas desencadeadas por fármacos [18]. Está descrita a coexistência de porfiria variegata e PCT [18]. Entre a PCT e a HEP, o laboratório pode ser indistinguível no adulto com HEP ligeira, e só a zinco-protoporfirina eritrocitária e o teste molecular as separam [2, 3]. A CEP distingue-se pelos isómeros I na urina e nos eritrócitos; nas formas de início tardio pode ser necessário o perfil fecal [1, 3].

6.3. Protoporfirias e o problema da zinco-protoporfirina

A protoporfirina eritrocitária aumenta em muitas doenças eritrocitárias, e a sua medição isolada é pouco específica [18]. A fração livre de metal representa 85–100% do total na EPP e 50–85% na XLP, e menos de cerca de 50% na ferropenia, na anemia de doença crónica e na intoxicação por chumbo [18]. A zinco-protoporfirina aumenta também nas doenças hemolíticas e nas porfirias bialélicas, como a harderoporfiria e a HEP [4]. Dois doentes com porfiria variegata homozigótica (variantes PPOX c.223G>T p.Val75Phe e c.1070A>C p.Asp357Ala, ambas de significado incerto) foram inicialmente diagnosticados como EPP por fotossensibilidade e protoporfirina eritrocitária elevada, mas tinham predomínio de zinco-protoporfirina, bolhas, fragilidade, cicatrizes e pico plasmático a 624 nm; os autores recomendam um painel genético alargado e o varrimento plasmático sempre que a protoporfirina eritrocitária seja sobretudo ligada a zinco [65].

Nos homens a EPP e a XLP são clinicamente indistinguíveis, e a principal diferença fenotípica é a maior frequência de doença hepática na XLP [5]. O fenótipo de EPP sem variante em FECH nem ALAS2 ocorre em cerca de 4% nos EUA e em 6% no Reino Unido, onde 94% dos doentes têm variante num destes genes [4, 22]. A erupção polimorfa solar, a urticária solar e a fotossensibilidade medicamentosa entram no diferencial clínico e excluem-se pela protoporfirina normal [4]. A protoporfiria de início tardio impõe a pesquisa de síndrome mielodisplásica [4, 6].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Porfiria cutânea tarda

Diretrizes disponíveis. Em 2022 o GeneReviews registava a inexistência de diretrizes de prática clínica para a F-PCT [1]. Desde então, o grupo de trabalho de porfirias cutâneas do Ipnet publicou um documento de consenso para profissionais (versão 3, julho de 2024) [19] e o Porphyrias Consortium norte-americano uma revisão de prática no programa educativo da American Society of Hematology (ASH) [2]. As fontes consultadas não identificam uma diretriz formal da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) para a PCT. O objetivo do tratamento é a remissão clínica e bioquímica, com normalização das porfirinas; no início pode haver agravamento cutâneo transitório e urina mais escura [19]. O diagnóstico deve estar confirmado antes de iniciar flebotomia ou antimaláricos, que não são eficazes nas outras porfirias bolhosas [2].

Medidas gerais. A abstinência total de álcool pode, por si, induzir remissão; recomenda-se parar de fumar e suspender os estrogénios durante o tratamento (a suspensão isolada pode levar à remissão); depois da remissão a terapêutica hormonal de substituição pode ser retomada, de preferência por via transdérmica [1, 18, 19]. Não se deve tomar ferro salvo défice comprovado [19]. A fotoproteção faz-se com roupa e luvas, porque os protetores solares de filtro UV não protegem da luz visível; os filtros físicos de dióxido de titânio ou óxido de zinco podem ajudar [2, 19]. Até as porfirinas descerem convém evitar o sol direto e os traumatismos [2]. As bolhas novas podem ser puncionadas com agulha estéril, mantendo o teto, sem destelhar; os corticoides tópicos podem aliviar as lesões, com risco de infeção e atrofia [2, 19]. Recomendam-se vitamina D 800–1000 UI/dia com monitorização e vacinação contra as hepatites A e B [2, 19]. Uma dieta pobre em ferro não é essencial, mas é razoável limitar a carne vermelha e o fígado, sobretudo com variantes de HFE; o chá às refeições reduz a absorção de ferro, e uma ingestão adequada de ácido ascórbico é desejável, sem ser terapêutica primária [1].

Flebotomia. É o tratamento de primeira linha na maioria dos centros [1, 2]. Remove-se uma unidade de cerca de 450 mL; os esquemas e os alvos diferem entre as fontes (tabela seguinte). A hemoglobina, habitualmente superior a 10–11 g/dL, é um limite de segurança e não um alvo terapêutico [1]. As porfirinas plasmáticas descem de 10–25 µg/dL iniciais para menos do limite superior do normal (cerca de 1 µg/dL); as lesões novas param com a normalização, mas a flebotomia continua até ao alvo de ferritina, e as lesões crónicas e as cicatrizes resolvem lentamente ou persistem [1]. Segundo a abordagem norte-americana, a flebotomia termina quando o alvo é atingido, tipicamente em 6–8 sessões, mesmo que as lesões e as porfirinas ainda estejam alteradas, porque continuam a melhorar durante meses [2]; o tratado de Saudubray refere que 5–6 unidades com intervalos de 2 semanas bastam na ausência de sobrecarga marcada [18]. O Ipnet indica remissão clínica em 6–9 meses e bioquímica em cerca de 12 [19]. Os efeitos adversos são tonturas transitórias e hipotensão, e as barreiras são o custo e o acesso [2]. As contraindicações são hemoglobina inferior a 10 g/dL ou hematócrito inferior a 33% e mau acesso venoso [66]. Depois da remissão, as flebotomias de manutenção são geralmente desnecessárias e a ferritina pode subir sem recidiva, exceto na hemocromatose HFE p.Cys282Tyr homozigótica ou p.Cys282Tyr/p.His63Asp, em que se seguem as diretrizes da hemocromatose e, segundo o tratado de Saudubray, se mantém a ferritina abaixo de cerca de 100 ng/mL, tal como talvez nos doentes com recidivas múltiplas [1, 18, 19].

Hidroxicloroquina e cloroquina em dose baixa. O regime é hidroxicloroquina 100 mg por via oral duas vezes por semana ou cloroquina 125 mg duas vezes por semana, nunca com maior frequência, porque as doses antimaláricas ou antirreumáticas causam lesão hepatocelular aguda e exacerbam a fotossensibilidade [2, 18, 19]. O uso na PCT é fora de indicação: o rótulo norte-americano do Plaquenil® (hidroxicloroquina) autoriza apenas a malária, a artrite reumatoide e o lúpus [15]. Os antimaláricos acumulam-se nos lisossomas dos hepatócitos e libertam grandes quantidades de porfirinas; a lesão hepatocelular transitória é ligeira com dose baixa [2]. A hidroxicloroquina é preferida à cloroquina pela segurança [2], e a cloroquina não é recomendada com ferritina elevada [1]. São adequados quando a flebotomia está contraindicada, não é tolerada ou não está acessível, e na ausência de sobrecarga de ferro marcada; não depletam o ferro hepático [1, 2]. Mantêm-se até pelo menos um mês após a normalização das porfirinas plasmáticas [66] ou até a remissão bioquímica estar estabelecida há alguns meses [19]. A avaliação oftalmológica prévia é recomendada, e o risco retiniano é mínimo com este regime durante menos de um ano [2]; no ensaio de Singal fez-se exame oftalmológico antes, aos 3 e 6 meses e no fim [66]. Estão contraindicados na doença hepática e renal avançadas [19]. No ensaio de Singal as contraindicações foram também gravidez, lactação, psoríase, retinopatia, défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, fármacos hepatotóxicos, bilirrubina >3 mg/dL, alanina aminotransferase (ALT) >200 U/L, razão normalizada internacional (INR) >1,4, creatinina >3 mg/dL, ferritina >600 ng/mL ou ferritina acima do normal com homozigotia ou heterozigotia composta HFE, porque os doentes com hemocromatose respondem mal à cloroquina [66]. A combinação de antimalárico e flebotomia pode ajudar quando a flebotomia completa não é tolerada [1]. A recidiva parece mais frequente após hidroxicloroquina, com base em dados retrospetivos escassos [2, 63].

As unidades ng/mL e µg/L de ferritina são equivalentes.

Hepatite C e VIH. Com os antivirais de ação direta, a abordagem norte-americana trata a hepatite C sem tratamento adicional da PCT, exceto se não houver erradicação ou se houver sobrecarga de ferro marcada; a infeção pelo VIH deve ser otimizada antes [2]. No ensaio NCT03118674, 15 doentes com PCT e hepatite C crónica (13 homens, todos genótipo 1) receberam ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®) nas doses e durações recomendadas, sem flebotomia nem hidroxicloroquina; dos 13 seguidos, 12 curaram a hepatite C e todos estes tiveram remissão clínica sustentada da PCT [67, 68]. Antes dos antivirais de ação direta, a redução de ferro tornava o interferão mais eficaz; esta razão deixou de existir, mas o ferro reduzido continua a diminuir a gravidade e a progressão da hepatite C [1].

Doença renal crónica terminal. A flebotomia é limitada pela anemia e a hidroxicloroquina provavelmente ineficaz, porque as porfirinas mobilizadas são mal dialisadas; a flebotomia prudente apoiada pela eritropoietina recombinante pode levar à remissão completa, e a quelação de ferro é alternativa, mais cara e menos eficiente [1, 2, 19]. Os quelantes descritos são deferasirox, deferiprona e desferrioxamina [1]. Num doente português em hemodiálise com hepatite C, a hidroxicloroquina estava contraindicada e as flebotomias foram mal toleradas; a desferrioxamina teve bons resultados clínicos mas causou ferropenia com dependência transfusional, e cada reintrodução de ferro fazia reaparecer a doença, até que a carboximaltose férrica foi tolerada sem recidiva e sem mais transfusões [69].

Experiência brasileira. No hospital terciário brasileiro, 72,4% dos doentes receberam antimalárico em monoterapia, 22,9% antimalárico com flebotomia e 4,6% só flebotomia; o tempo até à normalização das porfirinas urinárias de 24 horas foi de 38 meses com a combinação e de 15 meses com antimalárico isolado (p=0,004), num estudo retrospetivo de um centro, sem aleatorização dos tratamentos [54].

Gravidez. Nas mulheres com F-PCT e sobrecarga de ferro, invulgar na idade fértil, o ferro deve ser reduzido antes da gravidez planeada [1]. A hidroxicloroquina não tem efeitos fetais adversos esperados e a cloroquina em dose baixa usada na doença reumática não se associou a desfechos fetais adversos nos relatos, embora doses altas tenham efeitos embrionários em animais; os rótulos norte-americanos pedem que não se usem na gravidez ou lactação salvo benefício superior ao risco. Entre os quelantes, os dados são tranquilizadores para a desferrioxamina, mais limitados para o deferasirox e muito limitados para a deferiprona [1].

Agentes a evitar. Suplementos de ferro, álcool, tabaco, estrogénios orais, hepatotoxinas como o hexaclorobenzeno e exposição solar na fase sintomática [1].

7.2. Porfiria hepatoeritropoiética

Não há diretrizes para a HEP nem tratamento que restaure a UROD [3]. O tratamento centra-se na evicção solar estrita, incluindo o UVA longo que atravessa o vidro, com vestuário e protetores tópicos opacos, como na CEP [3, 18]. As infeções sobrepostas devem ser tratadas prontamente; evitam-se os fatores de suscetibilidade da PCT e os indutores do CYP450 hepático; vacina-se contra as hepatites A e B [3]. A cloroquina em dose baixa e o carvão oral, que liga as porfirinas no intestino, foram usados com sucesso variável; a flebotomia e a cloroquina, eficazes na F-PCT, são em geral ineficazes na HEP [3]. Na criança brasileira, a colestiramina e as flebotomias não melhoraram de forma inequívoca a bioquímica e a cimetidina associou-se temporalmente a uma descida das porfirinas urinárias, observação de um único caso [56]. Não há ensaios clínicos dirigidos à HEP [3].

7.3. Protoporfirias (EPP1, XLP e EPP2)

Diretrizes. As referências atuais são a diretriz de consenso do Porphyrias Consortium para o diagnóstico e gestão da EPP e da XLP [20], a diretriz do mesmo consórcio para a disfunção hepática relacionada com a protoporfiria, com 29 recomendações graduadas pelo sistema do American College of Cardiology e da American Heart Association [27], o documento de consenso do Ipnet para profissionais (versão 4, julho de 2024, baseado no percurso de cuidados do Erasmus MC) [26] e a revisão de peritos de Zurique e Roterdão [6]. O GeneReviews da EPP (2017) e o da XLP (2019) estão desatualizados quanto aos fármacos [4, 5].

Fotoproteção e medidas não farmacológicas. A evicção solar e a roupa opaca são recomendadas a todos; as películas nos vidros do automóvel e as películas amarelas nas janelas são úteis (verificando a legislação rodoviária); os protetores de largo espetro ou com cor, com óxido de zinco ou dióxido de titânio, que bloqueiam parte do UVA longo (350–399 nm), são razoáveis, ao passo que os protetores sem cor e sem largo espetro não são úteis [20, 29]. Os filtros cinzentos ou fumados só protegem parcialmente [4]. A iluminação interior com pouca luz azul pode ser considerada, e deve haver cautela com as fontes de luz de alta intensidade recentes [20, 26]. As adaptações escolares e laborais, a educação dos professores e da criança, o apoio psicológico e os grupos de doentes fazem parte dos cuidados [20, 26]. Sem acesso a afamelanotide, pode considerar-se a exposição natural limitada ou a fototerapia de «endurecimento» com UVB de banda estreita em dose baixa, aumentada lentamente, de eficácia incerta [20]; o Ipnet propõe-na no início da primavera, 2–3 vezes por semana durante 5–10 semanas, sob orientação de um centro de porfiria, reconhecendo que o benefício não é universal [26].

Tratamento da reação fototóxica aguda. Nenhum estudo avaliou o tratamento da fototoxicidade aguda. As compressas frias ou dispositivos de arrefecimento podem ser considerados, embora alguns doentes refiram agravamento com o frio ou o calor; não há evidência de benefício dos opioides, corticoides orais ou tópicos, anti-histamínicos, paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides [20]. O Ipnet admite que os anti-histamínicos e a hidrocortisona tópica possam ajudar nas reações ligeiras, sem ensaios que o demonstrem [29].

Afamelanotide (Scenesse®). O afamelanotide (Nle4-D-Phe7-α-MSH) é um análogo sintético de longa ação da hormona estimulante dos melanócitos α que se liga ao recetor de melanocortina 1 (MC1R), aumenta a eumelanina, que absorve a luz e tem ação antioxidante, e tem efeitos anti-inflamatórios [6, 18, 20]. É o único tratamento aprovado nas protoporfirias e não atua no mecanismo de base [70]. A apresentação é um implante subcutâneo bioabsorvível de 16 mg (cerca de 1,7 cm × 1,5 mm), inserido acima da crista ilíaca anterossuperior por profissional treinado no programa do titular, a cada 2 meses; na União Europeia administra-se antes e durante os períodos de maior exposição solar, com duração total à discrição do especialista, e só é prescrito em centros de porfiria reconhecidos; o doente é vigiado durante 30 minutos após a inserção [23, 24]. A semivida é de cerca de 30 minutos, mais de 90% do fármaco é libertado até ao 5.º dia, os níveis ficam abaixo do limite de quantificação ao 10.º dia e o implante é reabsorvido em 50–60 dias [24]. A diretriz norte-americana recomenda-o para prevenir os sintomas fototóxicos da EPP, com exame cutâneo total por dermatologista de 6 em 6 meses [20]. Os efeitos adversos mais frequentes nos ensaios (125 doentes com fármaco contra 119 com veículo, até ao 6.º mês) foram reação no local (21% contra 10%), náuseas (19% contra 14%), dor orofaríngea (7% contra 5%), tosse e fadiga (6% contra 3%), hiperpigmentação (4% contra 0%), tonturas (4% contra 3%) e nevos melanocíticos (4% contra 2%) [23]; nos dados agregados europeus de 425 doentes, cefaleias em 20% [24]. As advertências são a hipersensibilidade grave com anafilaxia, que obriga a remover o implante e a não retratar, e a hiperpigmentação generalizada com escurecimento de nevos e efélides, que justifica o exame cutâneo total duas vezes por ano; a fotoproteção deve manter-se [23]. O resumo europeu acrescenta cautela na história pessoal ou familiar de melanoma ou de outras neoplasias cutâneas, aumento de hematomas no local com anticoagulantes, ácido acetilsalicílico ou anti-inflamatórios, segurança não avaliada além de 2 anos, influência moderada na condução nas 72 horas seguintes (sonolência, fadiga, tonturas, náuseas) e a obrigação de um registo europeu de doentes [24]. Na gravidez não há dados humanos e o fármaco não é recomendado; na UE exige-se contraceção eficaz durante o tratamento e nos 3 meses seguintes e não se usa na amamentação [20, 24]. Nos EUA o acesso é limitado pelo custo e pelo número reduzido de locais de administração [20].

Fármacos sem eficácia demonstrada. A diretriz norte-americana não recomenda, por falta de eficácia (classe III), o β-caroteno, a cisteína, a cimetidina, a isoniazida, a varfarina, a quinacrina, o zinco oral, a N-acetilcisteína, a vitamina C, os ácidos gordos ómega-3, a adenosina monofosfato oral, a cantaxantina, a terfenadina, a inosina, o ditiotreitol com glicerol, a piridoxina e os hidroxietilrutósidos [20]. A revisão sistemática de cerca de 25 estudos não provou a eficácia do β-caroteno, da N-acetilcisteína nem da vitamina C [5]. Os regimes históricos de β-caroteno visavam um caroteno sérico de 10–15 µmol/L com 2 a 10 cápsulas de 30 mg por dia, iniciadas 6–8 semanas antes do verão [4]; o livro brasileiro indica 60–180 mg/dia [38]. Poucos doentes o acham útil [29]. A cimetidina oral 800 mg duas vezes por dia não alterou a protoporfirina eritrocitária num ensaio cruzado de 26 doentes (+10,19% contra +5,24%; p=0,59) [71]. A isoniazida, que reduz a ALAS2 por depleção de piridoxina, foi benéfica no modelo murino mas não num estudo piloto em doentes, e doses mais altas não foram testadas pelo risco hepatotóxico [18]. O extrato oral de Polypodium leucotomos (480 mg/dia) como adjuvante em 8 doentes melhorou a qualidade de vida ao 60.º dia mas não ao 120.º, num estudo exploratório [72].

Ferro. O ferro é o ponto de maior divergência entre fontes, porque tem efeitos opostos nas diferentes protoporfirias.

Os relatos de ferro na EPP1 incluem tanto melhoria como aumento da fotossensibilidade e das enzimas hepáticas [4, 27], e a revisão europeia observou subidas de enzimas hepáticas semanas após ferro em doses habituais [6]. Na XLP, a reposição num doente ferropénico reduziu a protoporfirina e corrigiu a anemia, e um estudo piloto com ferro oral reduziu a protoporfirina [5].

Vitamina D, osso, álcool, vacinas e contraceção. A diretriz norte-americana recomenda rastrear e suplementar a vitamina D segundo as normas populacionais [20]; as fontes europeias recomendam vitamina D 800–1000 UI/dia todo o ano em todos os doentes, porque muitos se mantêm deficientes mesmo sob afamelanotide, e uma densitometria óssea por absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA) no diagnóstico ou pelo menos uma vez na idade adulta [6, 26]. Deve evitar-se o consumo excessivo de álcool (limite razoável de uma bebida por dia nas mulheres e duas nos homens, com abstinência se as aminotransferases estiverem elevadas) e vacinar todos contra as hepatites A e B [27]. Sem envolvimento hepático, os contracetivos orais com baixo teor de estrogénio são razoáveis (classe IIa), e com disfunção hepática devem evitar-se doses superiores a 35 µg de etinilestradiol [27].

Doença hepática da protoporfiria. A diretriz de Levy organiza a gestão em prevenção, avaliação, doença ligeira a moderada e doença avançada; as recomendações de tratamento resumem-se na tabela seguinte.

A evidência destas recomendações é de casos e pequenas séries: o ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/dia) reduziu a protoporfirina em 5 doentes; uma mulher de 74 anos em Child-Pugh C passou a Child-Pugh A com ácido ursodesoxicólico titulado de 18 para 5 mg/kg/dia em 6 meses; a colestiramina 12 g/dia aumentou a protoporfirina fecal e melhorou as provas e a fotossensibilidade num caso, e 18 g duas vezes por dia normalizou a fosfatase alcalina e a bilirrubina noutro; a vitamina E intravenosa 500 UI/dia normalizou as provas num doente cirrótico [27]. O GeneReviews inclui o carvão ativado entre os adsorventes que interrompem a circulação entero-hepática da protoporfirina [4]. A hemina contém cerca de 8 mg de ferro elementar por 100 mg e causa sobrecarga com doses repetidas [27]. A revisão europeia acrescenta a eliminação de hepatotoxinas, de estrogénios e do ferro na EPP1, o tratamento do hipertiroidismo, a redução dose-dependente das enzimas sob afamelanotide em estudos observacionais e, nalguns centros, flebotomias de baixo volume na EPP1 com monitorização estrita, pelo risco de estimular a síntese; nas formas graves admite como pontes a plasmaférese, a troca eritrocitária com ou sem hemodiálise, as transfusões, a hemina, a hidroxicarbamida e os quelantes [6]. A hepatite colestática aguda é uma emergência a gerir em centro especializado [26].

Transplante hepático e de progenitores hematopoiéticos. O transplante hepático não é curativo, porque a fonte da protoporfirina é eritroide. A sobrevida dos doentes aos 1, 5 e 10 anos é de 77–85%, 66–69% e 47–66%, comparável à de outras indicações; as complicações biliares ocorrem em 45–80% e a recorrência no enxerto em 65–80% das séries dos EUA, Austrália e Europa (43% ao primeiro ano) [27]. Nos EUA e no Reino Unido a pontuação MELD (Model for End-stage Liver Disease) no transplante foi comparável ao de outras causas, sem exceção padronizada [27]. Sem filtros, até 25% dos doentes sofreram queimaduras graves da pele e das serosas, incluindo queimaduras intestinais com perfuração e sépsis, e os filtros que bloqueiam a luz abaixo de 470 nm são fortemente recomendados [27]. O TCPH alogénico elimina a fotossensibilidade e previne a lesão hepática, mas tem morbimortalidade elevada e não se sabe quem beneficia; o transplante sequencial de fígado e de medula evita a recorrência no enxerto [5, 18, 27]. Uma criança de 2 anos com XLP e fibrose de estádio IV estabilizou com TCPH sem transplante hepático [5]; outra, de 2 anos, com EPP por duas variantes de FECH e fibrose em ponte, melhorou a protoporfirina e as enzimas após TCPH mas morreu por infeções graves, síndrome de dificuldade respiratória aguda e falência multiorgânica [59]. Poucos doentes escolherão o TCPH sem doença hepática grave [6].

Perioperatório e procedimentos. Na endoscopia e nas cirurgias curtas não é necessário modificar a iluminação; nas cirurgias prolongadas, como o transplante hepático, usam-se filtros que limitem a transmissão de 340–470 nm (por exemplo, filtro amarelo de acrilato), e nenhum anestésico ou fármaco está especificamente contraindicado [20]. O Ipnet considera os filtros desnecessários exceto nas cirurgias longas de doentes colestáticos [26], e a revisão europeia acrescenta a troca eritrocitária pré-operatória nos casos graves [6]. Os lasers e as terapias de luz são seguros fora do intervalo de 350–650 nm, com teste prévio numa pequena área [20]; os lasers azuis dentários podem queimar as gengivas [29]. Os fármacos que precipitam as porfirias agudas não agravam a EPP, e as únicas restrições são o ferro e os hepatotóxicos [18, 29].

Protoporfiria adquirida. A protoporfiria de início tardio na síndrome mielodisplásica pode melhorar com o tratamento da neoplasia, como num caso tratado com azacitidina [6, 18].

7.4. Porfiria eritropoiética congénita

Princípios. Não há tratamento aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) nem tratamento específico da fotossensibilidade da CEP [7]. A gestão é multidisciplinar e segue o algoritmo de Katugampola, derivado de 29 doentes de quatro países: fotoproteção rigorosa da pele e dos olhos para todos, avaliação multidisciplinar inicial e revisão a intervalos ajustados ao prognóstico [18, 62]. A avaliação inicial inclui hemograma com reticulócitos e bilirrubina, perfil de ferro, cálcio e vitamina D, densitometria óssea, função hepática (sobretudo nos doentes transfundidos) e consultas de dermatologia, oftalmologia, medicina dentária e genética [7].

Pele. A única medida eficaz é prevenir as bolhas evitando a luz, incluindo o UVA longo através do vidro e a luz fluorescente: mangas compridas, luvas e chapéus de aba larga; películas nos vidros do automóvel, da casa, da escola e do trabalho; substituição das lâmpadas LED e fluorescentes por lâmpadas incandescentes avermelhadas ou ecrãs filtrantes; protetores refletores de óxido de zinco ou dióxido de titânio, que ajudam mas não substituem a evicção [7, 30, 31]. Como a dor imediata é pouca, os doentes podem não perceber o dano cumulativo [18]. Evitam-se traumatismos, e as feridas tratam-se com antisséticos, banhos de lixívia diluída, ácido hipocloroso tópico e antibióticos tópicos, orais ou intravenosos (por vezes supressivos) para prevenir a osteomielite e a reabsorção óssea [7, 30]. A cirurgia corrige a mutilação grave (microstomia, ectrópio, reconstrução nasal), o laser de depilação trata a hipertricose facial, e a fisioterapia e a terapia ocupacional das mãos fazem parte dos cuidados [7, 31]. O β-caroteno e a fototerapia UVB de banda estreita não trouxeram benefício [7, 30]. O afamelanotide não foi investigado na CEP; num caso melhorou a tolerância solar sem efeito nas áreas cicatrizadas [30].

Olhos, osso e dentes. Óculos de sol envolventes, antibióticos tópicos nas úlceras, esclerite e blefarite, lágrimas artificiais e lubrificantes no ectrópio, e cirurgia palpebral corretiva; oftalmologia regular [7, 31]. Suplementação de vitamina D e bisfosfonatos na osteoporose [7, 30]. Higiene oral regular [31].

Hemólise e supressão da eritropoiese. As transfusões crónicas a cada 2–4 semanas suprimem a eritropoiese e reduzem as porfirinas e a fotossensibilidade; o GeneReviews indica hematócrito-alvo superior a 35%, e a revisão de Erwin e Desnick refere eficácia com hematócrito superior a 32% numa secção e a manutenção acima de 35% noutra [7, 30]. As transfusões causam sobrecarga de ferro que exige quelação parenteral ou oral [7]. A hidroxiureia nos casos graves e a esplenectomia, que pode melhorar a hemólise e a citopenia, são outras opções [18, 30]. Na série de Katugampola, o carvão oral, a esplenectomia e a hipertransfusão crónica não trouxeram benefício ou tiveram complicações e impacto negativo na qualidade de vida [62]. O carvão oral pode aumentar a perda fecal de porfirinas nos casos ligeiros segundo uma fonte, mas não demonstrou benefício clínico claro segundo outra; a hidroxicloroquina, a plasmaférese e a hematina não têm benefício claro [7, 18, 30].

Indução de ferropenia. Numa mulher com CEP, a ferropenia por hemorragia digestiva melhorou acentuadamente a doença, e o deferasirox, fora de indicação, manteve-a com sucesso; as culturas medulares confirmaram a redução da ALAS2 [73]. Em modelos celulares e murinos, a deferiprona reduziu a ALAS2 e a produção de porfirinas e, no ratinho, reverteu a fotossensibilidade e corrigiu a anemia na dose mais alta [74]. Em Colombes, numa mulher de 49 anos com UROS p.Gly58Arg homozigótica, flebotomias iniciadas com 100 mL duas vezes por mês e aumentadas 50 mL a cada 4–6 semanas até 300 mL (para evitar uma estimulação forte da eritropoiese) depletaram o ferro aos 8 meses (ferritina 10,4 µg/L) e reduziram as porfirinas urinárias e plasmáticas em 79% e 85%, com normalização da haptoglobina e melhoria marcada da fotossensibilidade; a interrupção de 3 meses causou recidiva, e a manutenção com 200 mL por mês manteve a resposta aos 18 meses com hemoglobina superior a 10 g/dL [75]. Os autores propõem esta estratégia nos doentes com hemólise sem necessidade transfusional crónica ou sem acesso a TCPH, eventualmente com quelante na fase inicial [75]. A evidência é de casos e o Ipnet considera-a em investigação para doentes selecionados [31, 42].

Transplante de células progenitoras hematopoiéticas. O TCPH é a única cura e normaliza as porfirinas quando o enxerto é completo, mas tem morbimortalidade significativa e não corrige as cicatrizes [30, 31]. Recomenda-se nos doentes dependentes de transfusões, de preferência na infância, e o algoritmo de Katugampola propõe considerá-lo na anemia hemolítica sintomática progressiva e/ou trombocitopenia e nos genótipos de mau prognóstico [18, 62]. Na série de Katugampola, 5 de 6 crianças transplantadas estavam curadas sintomaticamente até 11,5 anos depois [62]. Na experiência do Necker (1994–2016; 6 doentes, 3 transplantados duas vezes por falência do primeiro enxerto), 4 estavam bem 6–25 anos depois, com porfirinas quase normais, 1 morreu de doença do enxerto contra o hospedeiro e 1 de insuficiência hepática aguda inexplicada um ano após, com quimerismo completo; quase todos tinham transaminases elevadas desde o período neonatal e as biópsias mostravam fibrose e porfirinas hepáticas mais de 60 vezes acima do normal, pelo que os autores recomendam avaliar o fígado antes e depois do TCPH [76]. Numa série paquistanesa de 4 doentes com dador irmão compatível e condicionamento mieloablativo (bussulfano 16 mg/kg e ciclofosfamida 160–200 mg/kg), todos estavam vivos, independentes de transfusões e sem fotossensibilidade num seguimento mediano de 240 dias [77]. Os primeiros doentes transplantados na infância estão na terceira década de vida, com dados de longo prazo limitados; as porfirinas urinárias e eritrocitárias servem para monitorizar o enxerto [7]. O primeiro TCPH na CEP, em 1991, numa rapariga de 10 anos, terminou com a morte por infeção a citomegalovírus [78]. O caso mais jovem descrito é o de uma recém-nascida canadiana homozigótica p.(Cys73Arg), com hidropisia fetal e restrição de crescimento, diagnosticada por painel genético antes das 72 horas de vida e transplantada aos 3 meses de dador não aparentado (bussulfano, fludarabina e alemtuzumab); teve microangiopatia trombótica tratada com eculizumab e derrame pericárdico recorrente que exigiu pericardiectomia, e aos 2 anos não tinha lesões cutâneas nem hepatoesplenomegalia, com hemograma normal, porfirinas urinárias muito reduzidas mas acima do normal e eritrodontia [60]. Está publicado o registo francês multicêntrico de TCPH pediátrico na CEP, da sociedade francófona de transplante de medula óssea e terapia celular (SFGM-TC) [79]. O caso da secção 10 documenta o primeiro TCPH num adulto com CEP congénita [78].

Terapias em investigação. O ciclopirox, antifúngico comercializado, liga-se a um local alostérico da UROS, estabiliza as variantes missense sem afetar a catálise e atenuou a doença no modelo murino [80]. A solução oral de ciclopirox ATL-001 está num ensaio de fase 1–2 aberto, do tipo N-of-1, em até 6 adultos (NCT07024316, iniciado em janeiro de 2026, em recrutamento), com desfecho primário nas lesões de fotossensibilidade a cada 12 semanas até às 48 semanas [81]; o Ipnet refere que completou estudos iniciais de segurança [31]. A inibição do proteassoma deu correção metabólica parcial no ratinho, sem melhoria hematológica e com neurotoxicidade, e a terapia génica lentiviral e as células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) corrigidas estão em fase pré-clínica [18, 30].

Agentes a evitar e cirurgia. Sol e UV; com disfunção hepática, fármacos colestáticos como os estrogénios; na cirurgia e no parto, filtros nas luzes do bloco [7]. Os fármacos «porfirinogénicos» das porfirias agudas não agravam a CEP [31]. Os recém-nascidos com CEP e hiperbilirrubinemia não devem receber fototerapia [30].

7.5. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não incluem dados de autorização ou de comparticipação do afamelanotide pela Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde (INFARMED) em Portugal nem pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) ou pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC) no Brasil.

7.6. Ensaios clínicos

Os ensaios do afamelanotide e do dersimelagon usaram desfechos diferentes (horas de sol sem dor contra minutos até ao pródromo), em doentes, épocas e durações diferentes, pelo que os resultados não permitem comparação indireta entre fármacos. As diferenças absolutas são modestas em minutos por dia, e o primeiro ensaio de fase 3 do dersimelagon foi negativo no desfecho primário, com melhoria apenas na impressão global de mudança do doente; o resultado positivo do INSPIRE só é conhecido por comunicados e imprensa [85, 94]. No bitopertin, a FDA aceitou o efeito no marcador substituto, mas considerou incerto que uma redução de cerca de 40% com 60 mg prediga benefício clínico, sobretudo porque os ensaios não mostraram associação entre a variação da protoporfirina e a exposição solar; no AURORA, as horas de sol sem dor (secundário) não se ordenaram pela dose (133,9; 175,1 e 153,1 h para placebo, 20 e 60 mg) [88, 97]. Os autores do AURORA reconhecem a amostra pequena, o seguimento curto e a ausência de ajuste para comparações múltiplas [96]. Na PCT, o ensaio de Singal teve elevada exclusão por não adesão no braço de flebotomia (12 de 22) e não demonstrou não inferioridade formal [66]. Os estudos observacionais do afamelanotide mostram persistência no tratamento: num estudo de segurança pós-autorização unicêntrico de 117 doentes, 98% continuaram, o tempo ao ar livre aumentou 6,1 h por semana e a qualidade de vida 14% [100]; em Roma e Zurique, 115 doentes receberam 1023 implantes em até 8 anos e a qualidade de vida passou de 31% para 74% do máximo [101]; na Áustria, nos 20 doentes tratados em 2023, a tolerância à luz passou de uma mediana de 15 para 250 minutos [102]. Estes estudos não têm grupo de controlo.

7.7. Novidades dos últimos doze meses

A pesquisa não encontrou, até 10 de outubro de 2026, os resultados do APOLLO nem uma decisão europeia sobre o afamelanotide em adolescentes; isto não demonstra que não existam. O estudo do bitopertin na hepatopatia protoporfírica (NCT07123363) foi retirado sem participantes, e o programa de acesso expandido (NCT07603401, ≥12 anos) e a extensão HELIOS (NCT05883748) continuam [103]. A extensão de longo prazo do dersimelagon (NCT05005975; 286 doentes) termina previsivelmente em dezembro de 2027 [106]. O bitopertin foi desenvolvido para a esquizofrenia, com ensaios de fase 3 negativos nessa indicação [107]; atua inibindo o transportador de glicina GlyT1 dos eritroblastos e reduz o substrato da ALAS2, com redução da protoporfirina e da doença hepática em modelos murinos de EPP e XLP [108]. Em fase pré-clínica estão a terapia génica, o silenciamento do mRNA de ALAS2 por RNA de interferência e ligandos peptídicos bifuncionais do recetor 1 da transferrina dirigidos aos progenitores eritroides [18], bem como, como possibilidade futura, os inibidores de ABCG2 [27]. Estão registados ensaios pequenos de ferro oral nas protoporfirias (NCT02979249, 16 doentes, concluído com resultados no registo; NCT05572125, 10 doentes) e de di-hidroxiacetona tópica (NCT05780840, 6 doentes, estado desconhecido), e, na PCT, de deferasirox (NCT00599326, piloto de fase 3 com 10 doentes; NCT01284946, fase 2 com 45 doentes, estado desconhecido) [103]. Uma revisão de 2026 conclui que o dersimelagon e o bitopertin têm efeitos contra placebo mas exigem melhor caracterização da segurança e da eficácia e dados comparativos com o afamelanotide [70].

7.8. Populações especiais

Gravidez e lactação. Na EPP, a gravidez não aumenta o risco perinatal e não exige vigilância neonatal acrescida nem mudança na fotoproteção [20]; o afamelanotide não é recomendado na gravidez e não se usa na amamentação [20, 24]; o ferro pode limitar a melhoria da fotossensibilidade observada na gravidez [29]. Na PCT a gravidez é de alto risco e o ferro deve ser reduzido antes da conceção quando há sobrecarga [1, 53]. Na CEP e nas protoporfirias com colestase, as luzes da sala de parto e do bloco devem ter filtros [4, 7].

Crianças e adolescentes. Nenhuma terapêutica está aprovada em idade pediátrica [20]. O Ipnet refere uso fora de indicação do afamelanotide em adolescentes com mais de 16 anos nalguns países [26]. Numa rapariga suíça de 9 anos com EPP grave, que passou semanas sem escola após uma reação fototóxica prolongada, o afamelanotide fora de indicação, após discussão com a família, causou apenas náuseas ligeiras e permitiu o regresso à escola no 4.º dia, com a qualidade de vida específica a passar de 0 para 55,6 em 5 semanas; a protoporfirina livre não se alterou [104]. A empresa titular divulgou em 2025 a administração a uma doente pediátrica de 9 anos na Suíça e refere que, desde 2021, doentes pediátricos são tratados em centros europeus com reembolso [109]. As fontes consultadas não descrevem programas formais de transição; a maioridade marca o início da indicação aprovada do afamelanotide nas duas jurisdições [23, 24].

Idosos. Os dados acima dos 65 anos são limitados (10 doentes nos ensaios) e o resumo europeu não recomenda o afamelanotide acima dos 70 anos [23, 24].

Doença renal crónica. Na PCT em diálise usa-se eritropoietina com flebotomias de pequeno volume ou quelação [2, 19]; o afamelanotide está contraindicado no compromisso renal na UE [24].

7.9. Divergências entre as diretrizes norte-americanas e europeias

Nas diferenças de limiar, as duas posições coincidem no essencial: uma protoporfirina substancialmente elevada e maioritariamente livre de metal é diagnóstica, e a fração de zinco aumentada orienta para XLP ou para outra causa. Na ecografia e no ferro as diferenças são reais e refletem a escassez de estudos longitudinais [27].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por entidade

8.2. Particularidades por entidade

Na F-PCT a maioria dos doentes herdou a variante de um progenitor heterozigótico assintomático, e poucos têm um progenitor afetado; a variante pode ser de novo, em proporção desconhecida, e uma história familiar negativa não é conclusiva sem testar os progenitores, cujo DNA leucocitário pode não revelar mosaicismo [1]. O teste dos familiares em risco não deverá mudar a gestão, dada a penetrância baixa, mas é razoável para que os portadores evitem os fatores de suscetibilidade, isto é, álcool, estrogénios orais, tabaco e ferro [1]. O diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis mas não preveem a doença [1].

Na HEP, os pais são heterozigóticos obrigatórios e, portanto, portadores de F-PCT, geralmente assintomáticos, com risco de manifestar a doença se se expuserem aos fatores de suscetibilidade [3]. Se apenas um progenitor tiver a variante, deve considerar-se uma variante de novo no probando, mosaicismo parental ou, perante aparente homozigotia, uma deleção não detetada ou isodissomia uniparental [3]. Os tios do probando têm 50% de probabilidade de ser heterozigóticos [3].

Na EPP1, os heterozigotos e os homozigotos para o alelo hipomórfico são assintomáticos e não têm risco de doença; os filhos de um doente recebem obrigatoriamente uma variante de perda de função ou o alelo hipomórfico, e o risco depende do alelo que o outro progenitor transmite [4]. A estimativa simples de 25/50/25 para os irmãos aplica-se quando os genótipos parentais são conhecidos; em populações onde o alelo hipomórfico é frequente pode ocorrer pseudodominância [4]. O teste de portadores requer as variantes familiares identificadas e a bioquímica não serve para este fim [4]. O aconselhamento genético é recomendado aos casais com história pessoal ou familiar de protoporfiria que planeiam ter filhos [20].

Na XLP, o pai de um homem afetado não é portador; uma mãe com mais de um filho afetado é heterozigótica obrigatória e, se a variante não for detetada no seu DNA leucocitário, provavelmente tem mosaicismo germinativo [5]. No caso simplex sem variante parental, o risco para os irmãos é inferior a 1% [5]. As probandas femininas podem ter herdado a variante da mãe ou do pai, ou tê-la de novo [5].

Na CEP autossómica recessiva, os portadores assintomáticos têm cerca de 50% da atividade da UROS e não têm risco de doença [7, 18]. Se só um progenitor tiver a variante, considera-se variante de novo ou isodissomia uniparental [7]. Na CEP ligada ao X, as tias maternas estão em risco de ser portadoras [7].

8.3. Teste em cascata e avaliação precoce de familiares

Os irmãos em risco de CEP devem ser avaliados como recém-nascidos ou lactentes, para evitar a fototerapia, instituir fotoproteção estrita e vigiar a anemia hemolítica, por teste molecular quando as variantes forem conhecidas ou, se não, pelos isómeros I urinários ou eritrocitários [7]. Os irmãos em risco de EPP1 ou de XLP devem ser avaliados na mesma idade, para fotoproteção precoce e vigilância hepática, por teste molecular ou pela protoporfirina eritrocitária com predomínio livre de metal [4, 5]. Na HEP, o teste dos familiares em risco permite aconselhar fotoproteção e evicção dos fatores [3]. Quando o diagnóstico molecular não está confirmado, recomenda-se guardar DNA do probando [4, 7].

8.4. Diagnóstico pré-natal, PGT e aconselhamento de menores

O diagnóstico pré-natal e o PGT moleculares são possíveis depois de identificadas as variantes patogénicas familiares em todas as entidades, e na CEP também por métodos bioquímicos (secção 5.7) [7, 31]. O aconselhamento é idealmente feito antes da gravidez e oferecido aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco de ser portadores [1, 5, 7]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste preditivo em menores assintomáticos; na CEP e nas protoporfirias o teste na infância justifica-se pelo benefício direto da fotoproteção e da vigilância precoces [4, 7], ao passo que na F-PCT, sem manifestações na infância, o resultado não altera a gestão nessa idade [1, 3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Os números da tabela medem coisas diferentes e não devem ser somados nem comparados diretamente. Na EPP, o estudo prospetivo da European Porphyria Network (335 doentes novos com porfiria hereditária em 11 países durante 3 anos) calculou a prevalência pela incidência multiplicada pela duração média da doença e encontrou maior heterogeneidade entre países na EPP do que noutras porfirias [110]. A estimativa genética do UK Biobank, 1,7 a 3,0 vezes superior à dos diagnósticos, indica subdiagnóstico [21]. A empresa titular do afamelanotide cita 1:140 000 na Europa [82]. Na PCT, a estimativa de 1:20 000 para a F-PCT referida no GeneReviews da HEP diverge da de 8 por milhão do GeneReviews da F-PCT, e o valor brasileiro de 1:10 000 não indica a população nem a época [1, 3, 38]. No Orphanet, a incidência europeia da CEP aparece com unidades ambíguas entre fontes secundárias; o valor tabelado segue a convenção do Orphanet (por 100 000) e corresponde à classe inferior a 1 por milhão [14, 42].

9.2. Ascendência, sexo e populações fundadoras

A frequência da EPP acompanha a do alelo c.315-48T>C: a doença concentra-se no Norte da Europa e no Japão, é rara nos africanos e quase ausente na África subsariana [6, 26, 47]. Os Países Baixos têm prevalência de cerca de 1:75 000, atribuída a efeito fundador, e o País de Gales de 1:200 000 [4]. A proporção de XLP entre os doentes com protoporfiria é de cerca de 10% na América do Norte (9,7% na coorte do Porphyrias Consortium), duas a cinco vezes superior à da Europa Ocidental; no Reino Unido é de cerca de 2% [5, 22, 25]. Na coorte norte-americana a distribuição por sexo foi igual (113 mulheres e 113 homens) [22]. Na PCT, as duas variantes fundadoras de UROD representam 74% das variantes patogénicas na Noruega [3]; o predomínio masculino é ligeiro no Norte da Europa e nos EUA e marcado no Sul da Europa [19]. A fundadora sul-africana da porfiria variegata (PPOX p.Arg59Trp, de ascendência neerlandesa) é relevante no diferencial das bolhas [18]. A CEP é panétnica, e estão descritas famílias consanguíneas afetadas, por exemplo no Canadá e numa família paquistanesa [30, 60, 75]; a série de TCPH paquistanesa provém de um país de rendimento médio-baixo [77]. Na sobrecarga de ferro africana, o ferro da dieta associado à cerveja tradicional predispõe à PCT [1].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem estimativas de prevalência de Portugal nem do Brasil. Os dados disponíveis são um caso português de PCT em hemodiálise, tratado em Lisboa com desferrioxamina e carboximaltose férrica [69]; a coorte de 87 doentes com PCT de um hospital terciário brasileiro (2002–2017), com predomínio masculino de 1,8:1, idade mediana de 49 anos, história familiar em 19,5% e tratamento maioritariamente com antimaláricos [54]; e uma criança brasileira com HEP diagnosticada geneticamente no Brasil [56]. O livro brasileiro de referência cita trabalhos nacionais, entre eles uma tese de 2012 sobre 60 doentes com PCT e variantes de HFE [38]. A lista de centros endossados pelo Ipnet não inclui centros portugueses nem brasileiros, e nenhuma associação de doentes destes países consta da lista do Ipnet [32, 111].

9.4. Outras populações especiais

Os doentes com hepatite C e VIH, frequentemente coinfetados, os doentes em hemodiálise e as mulheres sob estrogénios orais ou terapêutica hormonal são grupos de risco para PCT [2, 19]. A associação com os estrogénios foi identificada em homens tratados por cancro da próstata [2]. Os doentes com síndrome mielodisplásica podem desenvolver protoporfiria ou CEP adquiridas [4, 7].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

As fontes consultadas não identificam uma ERN que inclua expressamente as porfirias cutâneas. A International Porphyria Network (Ipnet, sucessora da European Porphyria Network) endossa centros especializados em Colombes e Bordéus (França), Chemnitz (Alemanha), Petach Tikva (Israel), Bergen (Noruega), Barcelona (Espanha), Estocolmo (Suécia), Zurique (Suíça), Roterdão (Países Baixos), Cardiff e Dundee (Reino Unido), Bruxelas e Lovaina (Bélgica), Milão e Modena (Itália) e Shijiazhuang (China) [32]. Nos EUA, o Porphyrias Consortium integra a Rare Diseases Clinical Research Network dos National Institutes of Health (NIH) [1, 27]. As associações de doentes incluem a American Porphyria Foundation (com o serviço «Find a Porphyria Expert»), a United Porphyrias Association, que mantém a lista de laboratórios recomendados, a British Porphyria Association, a Global Porphyria Advocacy Coalition, a Canadian Association for Porphyria, a AFMAP em França, a Asociación Española de Porfiria, a Swiss Society for Porphyria, a associação sueca RMP, a associação neerlandesa de doentes com EPP, a Porphyria Association Denmark e a Porphyria South Africa [4, 7, 20, 111].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Peterlin e colaboradores, de Nantes e Colombes, descreveram em 2024 um homem com CEP diagnosticada aos 3 anos, sem história familiar [78]. A acumulação de porfirinas do isómero I era maciça: porfirinas eritrocitárias de 41,1 µmol/L (normal <1,9), plasmáticas de 2668 nmol/L na tabela do artigo (2520 no texto; normal <20) e urinárias de 8868 nmol/mmol de creatinina (normal <30). O genótipo de UROS era heterozigótico composto, em trans, NM_000375.3:c.217T>C p.(Cys73Arg) e c.683C>T p.(Thr228Met) [41, 78]. A anemia hemolítica não exigia transfusões, mas a doença cutânea e ocular agravou-se progressivamente ao longo da vida: fotossensibilidade grave, placas escleróticas hipopigmentadas difusas, feridas crónicas das orelhas e das mãos que levaram a amputações digitais múltiplas e transplantes de córnea [78].

Aos 44 anos surgiu pancitopenia ligeira com astenia, sem esplenomegalia (hemoglobina 8,6 g/dL, plaquetas 100 × 10⁹/L, neutrófilos 1,3 × 10⁹/L); a medula era normocelular, sem excesso de blastos, com diseritropoiese em pelo menos 20%, eritroblastose e hemofagocitose, e cariótipo normal; o doente tornou-se dependente de transfusões [78]. Sem irmão dador, recebeu aos 46 anos um TCPH de sangue periférico de dador não aparentado compatível, com condicionamento mieloablativo FB4 (fludarabina 30 mg/m²/dia de D−6 a D−2 e bussulfano 3,2 mg/kg/dia de D−6 a D−3), globulina antitimocítica 2,5 mg/kg/dia em D−2 e D−1, ciclosporina e micofenolato. O enxerto ocorreu em D+30, com quimerismo completo, sem infeções graves nem disfunção hepática; teve doença do enxerto contra o hospedeiro aguda intestinal de grau 3 em D+91, tratada com corticoides, suspendeu a imunossupressão sistémica no 7.º mês e manteve doença do enxerto contra o hospedeiro ocular crónica ligeira controlada com colírios [78].

As porfirinas urinárias desceram de 8868 para 308 nmol/mmol de creatinina em D+67 e para 54 aos 5 anos; as plasmáticas, de 2668 para 21 nmol/L aos 5 anos; as eritrocitárias, de 41,1 para 0,65 µmol/L, e a uroporfirina passou de 59,1% para cerca de 10% das porfirinas eritrocitárias, com a protoporfirina IX a tornar-se dominante. Os valores ligeiramente acima do normal foram atribuídos à síntese não eritroide, sobretudo hepática, que o TCPH não corrige [78]. Aos 5 anos o doente não tinha fragilidade, escoriações, feridas nem condrite do nariz ou das orelhas, a dor tinha desaparecido, as lesões escleróticas tinham regredido e a fotossensibilidade desaparecera, ao ponto de nadar em t-shirt [78]. A Figura 1 do artigo mostra a orelha (erosões, crostas e cicatrizes) e a mão (amputações digitais, erosões e cicatrizes hipopigmentadas) antes do transplante e a cicatrização sem feridas ativas depois dele: Figura 1 de Peterlin et al., 2024 (licença CC BY) [78].

O caso ilustra a correlação genótipo-fenótipo da CEP: a combinação de p.(Cys73Arg), com menos de 1% de atividade, com uma variante de missense mais estável, p.(Thr228Met), deu uma doença sem dependência transfusional na infância mas com mutilação cumulativa [30, 78]. Ilustra também a evolução para insuficiência medular com diseritropoiese na idade adulta. Os autores descrevem-no como o primeiro TCPH publicado num adulto com CEP congénita e sugerem considerar o TCPH na CEP não grave da infância que se agrava progressivamente na idade adulta [78]. Esta conduta não corresponde à prática recomendada: o TCPH é indicado sobretudo nas crianças com anemia hemolítica progressiva, trombocitopenia, dependência de transfusões ou genótipos de mau prognóstico, e tem morbimortalidade significativa, incluindo a disfunção hepática inexplicada descrita após o transplante [18, 62, 76]. Neste doente, a citopenia com dependência transfusional forneceu uma indicação hematológica para o transplante.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

PCT. A maioria dos doentes entra em remissão com flebotomia, antimaláricos ou cura da hepatite C, e a maioria não recidiva, embora a taxa de recidiva seja desconhecida e as recidivas possam surgir mais de 2 anos após o tratamento, sobretudo com retoma do álcool [2, 18, 19]. As recidivas respondem a novo ciclo de tratamento [18]. A PCT associa-se a maior risco de CHC (aHR 19,7), de cancro das vias biliares (aHR 6,8) e de morte prematura (aHR 1,5) na coorte nacional norueguesa, em parte explicado pelos fatores de estilo de vida [16]. As alterações do metabolismo da glicose surgem em 41% dos doentes seguidos durante pelo menos 10 anos [52].

HEP. É habitualmente mais grave do que a PCT e não responde aos tratamentos desta; não foi identificado risco aumentado de CHC [3, 18].

Protoporfirias. A gravidade é geralmente estável e a esperança de vida não está reduzida, exceto nos doentes com doença hepática avançada; as protoporfirias não aumentam a mortalidade fora dos raros casos de insuficiência hepática [5, 18, 27]. Uma subida progressiva da protoporfirina precede as complicações hepáticas [4]. Após transplante hepático, a sobrevida a 10 anos é de 47–66% e a recorrência no enxerto de 65–80% [27]. A qualidade de vida e o emprego são afetados de forma substancial [6, 18].

CEP. A esperança de vida está muitas vezes reduzida por infeções e complicações hematológicas; o início precoce e as complicações hematológicas são os fatores de mau prognóstico [18, 61]. O livro brasileiro refere que a maioria dos doentes atinge a idade adulta [38]. O TCPH bem-sucedido elimina praticamente a fotossensibilidade, com seguimentos de até 25 anos, mas não as cicatrizes, e pode seguir-se de disfunção hepática [7, 31, 76].

11.2. Vigilância

AST: aspartato aminotransferase. Na EPP, o GeneReviews indicava provas hepáticas a cada 6–12 meses [4]; as diretrizes atuais recomendam-nas no diagnóstico e anualmente quando são normais, e de 6 em 6 meses quando há lesão hepática [27]. Na XLP, o GeneReviews agrupa os exames numa avaliação anual [5]. O agravamento da fotossensibilidade justifica monitorização mais frequente pela possibilidade de doença hepática [26].

12. Resumo e Considerações Finais

As porfirias cutâneas partilham um mecanismo comum, a ativação de porfirinas acumuladas pela luz visível da banda de Soret, mas dividem-se em dois fenótipos que orientam todo o raciocínio clínico. As porfirinas hidrossolúveis da PCT, da HEP e da CEP causam fragilidade, bolhas, cicatrizes e hipertricose, enquanto a protoporfirina lipofílica da EPP1, da XLP e da EPP2 causa dor fototóxica imediata, com poucas lesões visíveis, e doença hepatobiliar. O diagnóstico é bioquímico: porfirinas plasmáticas e urinárias com fracionamento perante bolhas, e protoporfirina eritrocitária com fracionamento entre livre de metal e zinco-protoporfirina perante dor fototóxica, com amostras protegidas da luz. O teste molecular confirma, distingue a EPP1 da XLP, identifica os genótipos de maior risco hepático e permite o aconselhamento, mas não substitui a bioquímica, sobretudo na PCT, em que cerca de 80% dos doentes não têm variante em UROD, e na EPP, em que o alelo hipomórfico intrónico c.315-48T>C só é detetado se o desenho do teste o incluir.

A PCT é a porfiria mais frequente e a mais tratável. Resulta da inibição da UROD hepática dependente do ferro, com fatores de suscetibilidade acumulados (álcool, hepatite C, VIH, estrogénios, tabaco, HFE, doença renal terminal), e responde à flebotomia ou à hidroxicloroquina em dose baixa, 100 mg duas vezes por semana, usada fora de indicação; na hepatite C, os antivirais de ação direta podem bastar. As fontes norte-americanas e europeias diferem nos alvos de ferritina e nos intervalos da flebotomia, e a vigilância a longo prazo deve considerar a recidiva, a diabetes e o carcinoma hepatocelular, cujo risco a coorte norueguesa mostrou estar aumentado. A HEP, forma bialélica de UROD, começa na infância, é grave e não responde a estas medidas.

Nas protoporfirias, a fotoproteção dirigida à luz visível é a base, o afamelanotide é o único fármaco aprovado e apenas para adultos nos EUA e na UE, sem financiamento no NHS inglês, e os fármacos orais em desenvolvimento estão em pontos diferentes: o dersimelagon teve um ensaio de fase 3 negativo e outro positivo, este conhecido por comunicados, com decisão da FDA anunciada pela imprensa para fevereiro de 2027, e o bitopertin recebeu uma carta de resposta completa porque a redução da protoporfirina não se acompanhou de benefício clínico demonstrado, aguardando-se o ensaio APOLLO. O ferro tem efeitos opostos na EPP1 e na XLP, a vitamina D e o osso merecem vigilância, e a doença hepática, rara mas grave, exige monitorização anual e referenciação precoce; as diretrizes norte-americanas e europeias divergem na ecografia basal, nos limiares de fracionamento e na suplementação de ferro.

A CEP, ultrarrara e mutilante, tem como única cura o TCPH, reservado sobretudo às crianças com doença hematológica grave; as alternativas incluem a fotoproteção rigorosa, as transfusões com quelação, a indução de ferropenia por flebotomia ou quelante em doentes selecionados e, em investigação, chaperones farmacológicos como o ciclopirox. O aconselhamento genético varia entre as entidades, da herança dominante de penetrância baixa da F-PCT à herança recessiva com um alelo hipomórfico comum da EPP1 e à herança ligada ao X da XLP e da CEP por GATA1, e a avaliação precoce dos irmãos em risco de CEP e de protoporfiria permite evitar a fototerapia neonatal e instituir fotoproteção desde o nascimento.

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