Perturbações Relacionadas com ZBTB18 e HNRNPU e Síndrome de Microdeleção 1q43q44

Classe de perturbações do neurodesenvolvimento da região subtelomérica 1q43q44: haploinsuficiência de ZBTB18 (perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 22), de HNRNPU (encefalopatia epilética e do desenvolvimento 54) e deleção de genes contíguos que inclui ainda AKT3.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da deleção subtelomérica 1q aos genes da região

A monossomia da extremidade distal do braço longo do cromossoma 1 foi reconhecida primeiro como uma anomalia cromossómica rara, que a Orphanet define pela associação de deficiência intelectual, microcefalia progressiva, convulsões, atraso de crescimento, dismorfia facial e defeitos da linha média, entre os quais anomalias cardíacas, do corpo caloso, gastroesofágicas e urogenitais [4]. Johnson e colaboradores propuseram em 1985 a deleção distal de 1q como síndrome definível, a partir de uma lactente com deleção 1q42-qter, microcefalia, atraso psicomotor, hipotonia, má progressão ponderal e dismorfia, e de 14 casos publicados; a face comum incluía face redonda com arco de Cupido marcado e comissuras labiais descaídas, vermelhão fino, lábio superior longo com filtro liso, nariz curto e largo, epicanto, orelhas baixas e micrognatia, e a deleção era de novo em 9 dos 15 casos [18]. Em 2001, de Vries e colaboradores descreveram a primeira deleção subtelomérica submicroscópica 1qter, num rapaz com DI, convulsões, baixa estatura, microcefalia, agenesia parcial do corpo caloso, ausência de fala e utilização visual tardia [18]. Van Bon e colaboradores reuniram em 2008 onze doentes não aparentados com deleção 1q43-q44, com DI grave, défice marcado da fala, hipotonia e atraso motor (alguns chegaram a andar) e, com frequência, baixo peso ao nascer, microcefalia, baixa estatura, convulsões e dificuldades alimentares; a face incluía face redonda, olhos encovados, crista metópica proeminente, nariz curto com ponta larga, lábio superior fino em arco e dentes afastados, sendo pouco frequentes as orelhas baixas, o hipertelorismo, o epicanto, o filtro longo, a fenda palatina e a micrognatia. Os nove doentes com anomalias do corpo caloso partilhavam uma região de 360 kb em 1q44 que não incluía AKT3; dois irmãos com deleção herdada da mãe sem doença e fenótipo diferente ficaram fora da definição da síndrome [18]. No ano anterior, Boland e colaboradores tinham definido por mapeamento de rearranjos uma região crítica de 3,5 Mb para a microcefalia e a agenesia do corpo caloso e localizado, num doente com microcefalia pós-natal e agenesia do corpo caloso, o ponto de quebra de uma translocação equilibrada t(1;13)(q44;q32) cerca de 20 kb a montante de AKT3; a sequenciação de AKT3 em 45 doentes com agenesia do corpo caloso não revelou variantes patogénicas, mas a expressão do ortólogo no sistema nervoso central do embrião de ratinho e o fenótipo do ratinho sem Akt3 tornaram-no o candidato da microcefalia [18, 22]. Com a introdução da hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH), as deleções deixaram de ser vistas como um bloco uniforme e passaram a ser dimensionadas com precisão, o que permitiu comparar doentes com deleções sobrepostas e procurar as regiões críticas de cada traço [13, 26]. Caliebe e colaboradores descreveram em 2010 quatro doentes com atraso da fala, convulsões e espessura variável do corpo caloso que partilhavam uma deleção de 0,440 Mb em 1q44 com FAM36A (hoje COX20), HNRNPU, EFCAB2 e KIF26B, mantendo duas cópias de AKT3 e de ZNF238, e propuseram HNRNPU como candidato para a epilepsia [29].

Em 2012, três trabalhos fixaram o modelo que ainda orienta a interpretação clínica. Ballif e colaboradores estudaram 22 indivíduos com microdeleções 1q43q44 por array-CGH de alta resolução e definiram três regiões críticas: deleções pequenas ou intragénicas de AKT3 associavam-se à microcefalia, a região crítica das anomalias do corpo caloso continha ZNF238 (ZBTB18) e a região das convulsões incluía FAM36A, C1ORF199 e HNRNPU; cerca de 90% dos casos encaixavam neste modelo, e os restantes foram atribuídos a expressividade variável, penetrância incompleta, efeitos de posição ou efeitos multigénicos [26]. As deleções desta série mediam de 120 kb a 6,0 Mb, todas com pontos de quebra diferentes; 13 dos 22 doentes tinham microcefalia, e todos menos um destes tinham a deleção a abranger ou a interromper AKT3, incluindo um rapaz que herdou da mãe, também microcefálica, uma deleção intragénica de AKT3; 7 tinham anomalias do corpo caloso, seis dos quais com deleção de ZNF238, mas três doentes com deleção deste gene tinham RM normal; 9 tinham epilepsia, e dois doentes sem crises também tinham deleção da região crítica das convulsões. Juntando esta série a cinco estudos anteriores, o modelo explicava 42 de 45 casos com microcefalia (93%), 37 de 43 com agenesia do corpo caloso (86%) e 40 de 46 com convulsões (87%) [18, 26]. O símbolo C1ORF199 designava o locus antissenso de HNRNPU (HNRNPU-AS1), hoje integrado no registo NCBI Gene de HNRNPU [12]. Nagamani e colaboradores, com sete doentes, mostraram que os quatro com anomalias do corpo caloso partilhavam uma região mínima com apenas CEP170, SDCCAG8 e ZNF238 [30]. Thierry e colaboradores descreveram 11 doentes com microdeleção 1q44, todas de novo quando ambos os pais foram testados, com DI moderada a grave e convulsões; nove não tinham microcefalia nem anomalias do corpo caloso e tinham deleções pequenas que poupavam AKT3 e ZNF238 [15]. Perlman e colaboradores reforçaram em 2013 o papel de ZNF238 com uma deleção de novo de 1,47 Mb que incluía este gene, mas não CEP170 nem AKT3, numa criança com disgenesia do corpo caloso [31].

1.2. Variantes pontuais e definição das entidades monogénicas

O passo seguinte veio da sequenciação de exoma. Rauch e colaboradores sequenciaram em trio 51 crianças com DI grave não sindrómica esporádica da Rede Alemã de Atraso Mental e encontraram, entre outras, uma variante de novo em ZBTB18 [13, 32]. Em 2014, de Munnik e colaboradores descreveram a primeira variante sem sentido (nonsense) de novo em ZBTB18, identificada por exoma numa criança com traços da síndrome de microdeleção 1q43q44 (baixa estatura, microcefalia, atraso global e atraso pronunciado da linguagem), mas com corpo caloso estruturalmente normal [33]. Tratava-se de uma menina de 34 meses concebida por fertilização in vitro, com sobrancelhas arqueadas, telecanto, fendas palpebrais curtas, nariz longo de ponta proeminente, filtro curto, lábio superior fino e micrognatia, e com suspeita de crises de ausência; a variante era c.397G>T p.(Glu133Ter), não foram encontradas outras variantes do gene em nove doentes com fenótipo semelhante e o Exome Variant Server não continha variantes truncantes de ZBTB18 [18, 19]. A coorte portuguesa de Lopes e colaboradores, com 19 doentes de fenótipo semelhante ao da síndrome de Rett, acrescentou uma variante de novo em ZNF238 [34]. Cohen e colaboradores reuniram em 2017 cinco doentes novos e dez da literatura, do estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders) e do ClinVar, e concluíram que variantes de novo de troca de sentido (missense) e truncantes em ZBTB18 causam DI com traços variáveis e com anomalias do corpo caloso em 4 de 7 doentes com imagem [13]. No mesmo ano, Depienne e colaboradores dissecaram 54 deleções 1q43q44 e as variantes pontuais de ZBTB18 e de HNRNPU, atribuindo a microcefalia sobretudo a AKT3, as anomalias do corpo caloso a ZBTB18 e a epilepsia a HNRNPU, com efeitos aditivos entre genes [6].

As primeiras variantes pontuais de HNRNPU surgiram em estudos de grande escala: em 2013, a ressequenciação dirigida de 500 doentes com encefalopatia epilética (Carvill) e o exoma de 264 probandos do consórcio Epi4K; em 2014, o exoma de 41 trios com DI (Hamdan); e, em 2016, a sequenciação de 351 genes candidatos em doentes com encefalopatia epilética (de Kovel), que levou o OMIM a criar em 2017 a entrada da DEE54 [10, 20]. Para HNRNPU, as séries de 2017 (Yates, Leduc, Bramswig), a coorte de Durkin em 2020 e a de Taylor em 2022 consolidaram uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento autónoma, sintetizada no GeneReviews de 2022 com 83 indivíduos [3, 35–39]. Em 2026, o grupo de curadoria de deficiência intelectual e autismo do ClinGen classificou a associação de ZBTB18 a perturbação complexa do neurodesenvolvimento autossómica dominante como definitiva [7].

1.3. Nomenclatura e âmbito do artigo

A designação OMIM «Mental retardation, autosomal dominant 22» (MRD22, OMIM 612337) corresponde, na terminologia atual, à perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 22; o mesmo número OMIM é usado para a síndrome de deleção cromossómica 1q43-q44 [1, 13]. Na versão da entrada editada em 12 de dezembro de 2024, o título principal já é intellectual developmental disorder, autosomal dominant 22 e a forma antiga passou a título alternativo; o prefixo # indica que a base molecular (variantes heterozigóticas em ZBTB18) está estabelecida, com chave de mapeamento 3, e a entrada inclui como entidades a síndrome de deleção 1q43-q44 e a síndrome de deleção 1qter [18]. A entrada do gene (*608433) regista como designações anteriores ZNF238, RP58 e C2H2-171 [19]. ZBTB18 (zinc finger and BTB domain containing 18) é a designação aprovada pelo HGNC; ZNF238, RP58 (repressor protein 58 kDa) e TAZ-1 são designações anteriores, frequentes na literatura experimental [7, 40]. Para HNRNPU (ribonucleoproteína nuclear heterogénea U, também chamada SAF-A), o fenótipo OMIM é a encefalopatia epilética e do desenvolvimento 54 (DEE54, OMIM 617391), e o GeneReviews usa a designação HNRNPU-NDD [3]. O OMIM conserva como título alternativo a designação anterior, encefalopatia epilética infantil precoce 54 (EIEE54), e define a DEE54 por atraso psicomotor, crises refratárias de início precoce, muitas vezes febris no início e afebris depois, e DI grave, remetendo a heterogeneidade genética das DEE para a série fenotípica geral [20].

Este artigo trata a região 1q43q44 como uma classe: a perturbação relacionada com ZBTB18, a perturbação relacionada com HNRNPU (membro da classe com GeneReviews próprio) e a síndrome de deleção de genes contíguos, na qual AKT3 é o principal determinante da microcefalia. As formas de ganho de função de AKT3 (megalencefalia e hemimegalencefalia) e a duplicação 1q43-q44 com macrocefalia surgem aqui só como inversos fenotípicos [23]. A síndrome de Rauch-Steindl, por vezes associada a esta região em listas anteriores, é causada por variantes em NSD2 (OMIM 619695). A separação tem consequências práticas, porque o quadro clínico difere do desta classe. A síndrome de Rauch-Steindl (#619695; NSD2, 4p16.3; autossómica dominante) foi delimitada em 2021 por Zanoni e colaboradores com 18 doentes de 16 famílias, identificados por exoma através do GeneMatcher; as variantes eram sobretudo de novo, com duas famílias de transmissão vertical e penetrância incompleta descrita noutra família [41]. O fenótipo corresponde a uma versão atenuada do de Wolf-Hirschhorn: restrição do crescimento pré e pós-natal, por vezes baixa estatura, perímetro cefálico pequeno, hipotonia, marcha e fala tardias, DI de gravidade variável e muitas vezes ligeira, alterações do comportamento e dismorfia facial menos marcada e suficientemente própria para justificar a autonomia nosológica; ao contrário da síndrome de Wolf-Hirschhorn, a epilepsia é excecional (um doente da série, com crises febris e mioclónicas resolvidas aos 8 anos) [41]. A primeira observação foi a de Rauch e colaboradores em 2001: uma deleção intersticial de novo de 191,5 kb que interrompia NSD2 (então WHSC1) num rapaz com fenótipo parcial de Wolf-Hirschhorn, sem crises [41].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ZBTB18 e a proteína RP58

ZBTB18 situa-se em 1q44 (GRCh38 chr1:244 048 491–244 057 476) e tem dois exões; só 13 nucleótidos do primeiro exão são codificantes, pelo que quase toda a sequência codificante, incluindo os dedos de zinco, está no segundo e último exão [7, 13]. O transcrito MANE Select é NM_205768.3, que codifica a isoforma mais longa, NP_991331.1, com 531 aminoácidos; a literatura clínica de 2016–2024 usa a versão NM_205768.2, e as coordenadas genómicas hg19 publicadas por Depienne e por van der Schoot coincidem com o mapeamento do VariantValidator sobre NM_205768.3 para as variantes confirmadas [6, 8, 42]. A proteína tem um domínio BTB/POZ N-terminal, que medeia interações proteína–proteína, uma região central sem domínios definidos e quatro dedos de zinco C2H2 C-terminais (ZnF1–4), que reconhecem sequências reguladoras com motivo de caixa E (CANNTG) [2, 13, 43].

O gene foi clonado duas vezes de forma independente. Becker e colaboradores isolaram em 1997, de uma biblioteca de hipocampo, o cDNA C2H2-171, que codificava uma proteína de 484 aminoácidos (55 kDa) com domínio POZ N-terminal e quatro dedos de zinco C2H2; no cérebro humano, a expressão era máxima no cerebelo, seguida do polo occipital, dos lobos frontal e temporal, do putâmen, da amígdala e do hipocampo, e no ratinho aumentava na cabeça desde o 15.º dia embrionário até ao nascimento, com níveis muito superiores em neurónios granulares do cerebelo do que em astrócitos [19]. Aoki e colaboradores clonaram em 1998 o RP58, com 522 aminoácidos (58 kDa) e um sinal de localização nuclear, detetado sobretudo no cérebro, em padrão nuclear pontilhado e associado à cromatina eletrodensa; demonstraram a ligação de alta afinidade à caixa E e a repressão dependente da dose através desta sequência [19]. Meng e colaboradores admitiram em 2000 que os dois cDNA fossem variantes de splicing, mapearam o gene a 1q44-qter por hibridação in situ por fluorescência e descreveram-no como desprovido de intrões [19]. A anotação atual distingue a isoforma 1 (NP_991331.1, 531 aminoácidos) da isoforma 2 (NP_006343.2, 522 aminoácidos, com o comprimento do RP58 original), e a diferença de nove codões entre elas explica o desvio de 27 nucleótidos entre as numerações sobre NM_205768 e NM_006352 [13, 44]. A anotação atual, de dois exões, difere dessa descrição de um gene sem intrões; como o primeiro exão do transcrito MANE contém apenas 13 nucleótidos codificantes, quase toda a sequência codificante está, ainda assim, contida num único exão [7, 19].

RP58 é um repressor transcricional da família POK (POZ-Krüppel), à qual pertencem também BCL6 e PLZF; reprime os alvos recrutando complexos de remodelação da cromatina e de desacetilação de histonas, associa-se à cromatina condensada e interage pelo domínio BTB com DNMT3A e com FOXG1 [40, 43, 45]. No córtex em desenvolvimento é expresso sobretudo em neurónios glutamatérgicos de projeção; controla a saída do ciclo celular dos progenitores, a sobrevivência e a maturação dos neurónios corticais e a transição multipolar–bipolar da migração, reprimindo Neurog2 e Rnd2 (via Ngn2–Rnd2) e, por meio de Neurog2, NeuroD1 e NeuroD2 [13, 40, 43]. No cerebelo é necessário para a foliação, a laminação e o crescimento, e regula a proliferação e diferenciação dos progenitores glutamatérgicos e GABAérgicos [13]. Fora do sistema nervoso promove a miogénese esquelética, reprimindo os inibidores ID2 e ID3 [1]. Yokoyama e colaboradores mostraram em 2009 que MyoD induz a expressão de Rp58 e que esta proteína se liga diretamente aos promotores de Id2 e Id3; o silenciamento de Rp58 em mioblastos C2C12 perturbava gravemente a miogénese [19]. A expressão está documentada no cérebro, músculo esquelético, pâncreas, testículo e baço [2].

Os modelos murinos estabelecem o efeito da perda do gene sobre o cérebro. A perda total de RP58 é letal à nascença, com defeitos neocorticais e hipocampais; a perda condicional no sistema nervoso central produz microencefalia, agenesia do corpo caloso, hipoplasia cerebelosa e displasia cortical, com sobrevivência até cerca de três semanas, menor diferenciação neuronal e maior diferenciação glial, e perda da repressão de Pax6, Ngn2 e NeuroD1, dos quais Ngn2 e NeuroD1 são alvos diretos [13, 46]. Os embriões homozigóticos nulos para Rp58 têm tamanho normal ao 18,5.º dia, mas morrem logo após o nascimento e apresentam redução acentuada do diafragma e de outros músculos esqueléticos, com menor número de miofibras, o que associa a letalidade neonatal também ao defeito muscular [19]. Num estudo de 2026 sobre a evolução do neocórtex dos mamíferos, Li e colaboradores identificaram uma rede reguladora centrada em Zbtb18 nos neurónios excitatórios; a deleção do gene nestes neurónios reduziu a diversidade molecular e as projeções corticospinais e calosas e aumentou as projeções associativas intra-hemisféricas para o córtex pré-frontal, e os motivos de ligação de Zbtb18 estavam enriquecidos em elementos reguladores de neurónios com projeção calosa, o que dá uma base experimental adicional para a relação entre o gene e o corpo caloso [19]. O ratinho heterozigótico, modelo da haploinsuficiência humana, não tem alterações grosseiras da citoarquitetura, mas apresenta displasia do corpo caloso, défices de aprendizagem motora, de memória de trabalho e de flexibilidade da memória, e disfunção sináptica glutamatérgica, com menor expressão de recetores de glutamato, respostas mediadas por recetores NMDA alteradas, menor saturação da potenciação de longa duração e espinhas dendríticas anómalas [47]. O mesmo modelo mostra declínio precoce da memória de localização de objetos aos 4–5 meses, com acumulação de dano no DNA, dano mitocondrial e ativação microglial no giro dentado [48]. A perda de Zbtb18 desorganiza ainda o giro dentado e altera a composição neuronal do hipocampo embrionário, com aumento de Prox1 e neurites mais curtas [49].

2.2. Mecanismo da doença: haploinsuficiência e alteração da ligação ao DNA

O gene é intolerante à variação: pLI de 1 e LOEUF de 0,13 no gnomAD v4.0, %HI de 8,38 no DECIPHER, pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) e de triplossensibilidade 0 no ClinGen [7]. Já em 2017, o índice RVIS colocava ZBTB18 entre os 6,17% genes humanos mais intolerantes, sem variantes de perda de função no ExAC [13]. As deleções que incluem o gene inteiro e as variantes truncantes atuam por haploinsuficiência. Como todas as variantes truncantes publicadas se situam no último exão, não se espera degradação do mRNA mediada por codões sem sentido (NMD); prevê-se a síntese de proteínas truncadas sem os dedos de zinco, e a maioria das variantes sem sentido e de desvio da grelha de leitura (frameshift) situa-se antes ou dentro do ZnF1 [13, 42]. Cohen e colaboradores admitiram que estas proteínas truncadas, se estáveis, possam ter efeitos dominantes negativos ou de ganho de função, hipótese não demonstrada [13].

As variantes missense patogénicas agrupam-se nos dedos de zinco (11 de 13 na revisão de Yang 2024) e, em menor número, no domínio BTB [25, 50]. Nas hélices de reconhecimento do DNA dos dedos C2H2, as posições −1, 2, 3 e 6 contactam bases específicas; Asn461 e Arg464 ocupam as posições 3 e 6 do ZnF3, e a modelação por homologia mostra Arg464 orientada para o sulco maior do DNA, enquanto Tyr447 aponta para o esqueleto de fosfato [13, 42]. Os estudos funcionais mostraram que o efeito não se reduz a perda de função. Metade das missense de doença atinge resíduos essenciais ao contacto específico com o DNA (Asn461, Arg464, Gln486) e as restantes resíduos com contribuição menor (Leu434, Tyr447, Arg495) [51]. A variante p.(Asn461Ser) tem níveis estacionários baixos, recuperados pelo inibidor do proteassoma MG132, perde a repressão transcricional e liga o DNA de forma promíscua; p.(Arg495Gly) tem estabilidade normal, liga de forma promíscua e potencia a transcrição [43]. Na eletroporação in utero no córtex embrionário de ratinho, o silenciamento de Zbtb18 compromete a migração neuronal e é resgatado pela proteína normal; p.(Asn461Ser) aumenta a migração e p.(Arg495Gly) agrava o defeito [43, 51]. Estes dados sugerem regulação transcricional alterada de sentido diferente consoante a variante.

A interpretação de variantes missense raras tem de considerar que a função in vitro alterada não basta para provar patogenicidade: de 12 variantes missense da população geral (gnomAD) testadas, 7 (58,3%) alteravam a ligação ao DNA, 5 (41,6%) a atividade transcricional, 4 (33,3%) ambas e 4 (33,3%) tinham impacto negligenciável; as variantes populacionais situam-se preferencialmente em resíduos sem contacto com o DNA [52]. Entre cinco abordagens estruturais comparadas para separar missense de doença e populacionais nos dedos de zinco, a integração termodinâmica e o Residue Scanning tiveram o melhor desempenho [53].

2.3. Espetro de variantes de ZBTB18 e normalização da nomenclatura

A revisão de Yang 2024 reuniu 32 doentes com variantes de sequência: 13 missense (40,6%), 8 sem sentido (25%) e 11 de desvio da grelha (34,3%) [25]; Wu 2026 contou 33 variantes patogénicas publicadas (13 missense, 8 sem sentido, 12 frameshift) [2]. Em outubro de 2026, o ClinVar tinha 502 registos com ZBTB18 (incluindo CNV multigénicas de 1q): 124 patogénicos, 43 provavelmente patogénicos, 7 patogénicos/provavelmente patogénicos, 180 de significado incerto (VUS), 16 com classificações conflituosas e 122 benignos ou provavelmente benignos. As missense patogénicas ou provavelmente patogénicas concentram-se nos resíduos 428–498 (numeração da proteína NP_991331.1, codificada pelo transcrito MANE NM_205768.3, como no ClinVar; por exemplo Phe428Ser/Cys, Leu434Pro, Arg436Cys/His, His437Tyr, Cys449Arg, Cys452Arg/Tyr, His460Tyr, Asn461Ser, Arg464Cys/His/Pro/Leu, His469Arg, Gln486Arg, Arg492Gly, His493Arg, His498Pro/Arg) e algumas no domínio BTB (Glu11Val, His15Arg, Leu20Pro, Cys54Arg); o resíduo Arg464 tem quatro substituições diferentes classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas [50]. As variantes de novo catalogadas no SFARI Gene acrescentam, entre outras, p.(Lys454Met) e p.(Ser506Leu) em coortes de autismo e uma variante truncante numa coorte queniana [54]. Duas variantes sinónimas de novo listadas nessa base não têm significado estabelecido [54].

Fonte: VariantValidator (GRCh38, MANE Select) e ClinVar, consultados em 28 de outubro de 2026 [8, 50]; origem clínica segundo as publicações citadas e as variantes alélicas do OMIM [2, 6, 13, 19, 33, 42].

As revisões secundárias propagaram várias discrepâncias que o texto integral de Cohen 2017 resolve. O doente 4 de Cohen (homem adulto, 34 anos na tabela e 37 no texto) tem c.1390C>T p.(Arg464Cys), e não p.(Arg464His) como consta da tabela de van der Schoot 2018; o SFARI Gene e a tabela de Wu 2026 dão a mesma notação de Cohen [2, 13, 42, 54]. Assim, a contagem de quatro portadores de p.(Arg464His) em van der Schoot 2018 e em Yang 2024 corresponde, nas fontes primárias, a três portadores de p.(Arg464His) (DDD, van der Schoot doente 4, Depienne Z2) e um de p.(Arg464Cys) [6, 13, 25, 42]. A variante do doente de Rauch 2012 é c.1483C>G p.(Arg495Gly) em NM_205768.2, descrita originalmente como c.1456C>G p.(Arg486Gly) sobre NM_006352.3; a designação p.(Arg495Cys) usada por van der Schoot 2018 e por Wu 2026 não corresponde a c.1483C>G e designa outra variante (c.1483C>T), presente no ClinVar com classificações conflituosas, enquanto «R495G» é a variante estudada funcionalmente por Hemming 2019 e Heng 2022 [8, 13, 43, 50, 51]. A variante da doente portuguesa de Lopes 2016 é c.583C>T p.(Arg195Ter) em NM_205768.2, descrita originalmente como c.556C>T p.(Arg186Ter) sobre NM_006352.3; trata-se da mesma variante com numeração de outro transcrito, e é essa a notação antiga que o SFARI Gene reproduz [13, 54]. A variante de desvio da grelha do doente 2 de Cohen é c.943_944del p.(Arg315GlyfsTer4) em NM_205768.2; o SFARI lista c.916_917del p.(Arg306GlyfsTer4), uma diferença de 27 nucleótidos e 9 codões idêntica à das duas notas de Cohen sobre NM_006352.3, mas a correspondência desta terceira variante não foi confirmada no VariantValidator [13, 54]. Para c.1046dup (DDD), Cohen 2017 descreve p.(Glu350ArgfsTer151) e as tabelas posteriores p.(Glu350ArgfsTer15); a notação proteica fica por isso dada com a fonte [2, 13]. A entrada OMIM do gene, editada em 2 de junho de 2026, seleciona sete variantes alélicas (608433.0001–0007) e confirma, na descrição do doente 4 de Cohen (homem de 37 anos), a variante c.1390C>T p.(Arg464Cys) e, na do doente 2, c.943_944del p.(Arg315GlyfsTer4) sobre NM_205768.2; a variante de Lopes 2016 figura com a numeração antiga, c.556C>T p.(Arg186Ter) sobre NM_006352 [19]. A mesma entrada reproduz, porém, na variante 608433.0007, a afirmação de van der Schoot de que p.(Arg464His) fora descrita antes em três doentes (Cohen 2017 e Depienne 2017), o que, somado ao doente 4 de van der Schoot, dá quatro portadores e contradiz a atribuição de p.(Arg464Cys) ao doente de Cohen na própria variante 608433.0004; prevalece a contagem de três portadores primários de p.(Arg464His) obtida das publicações originais [13, 19, 42]. Na variante de Wu 2026, o texto refere uma asparagina, mas a notação e o VariantValidator indicam ácido aspártico: p.(Arg492AspfsTer11) [2, 8].

2.4. HNRNPU e a perturbação relacionada

A proteína hnRNP U liga DNA e RNA e participa na organização da cromatina nuclear, na regulação do comprimento dos telómeros, no splicing alternativo e na estabilidade do mRNA, no silenciamento transcricional mediado por Xist, no ciclo mitótico, na regulação negativa da transativação por glucocorticoides e na regulação circadiana; é expressa em pelo menos seis tecidos, com expressão máxima no cerebelo [3]. Foi clonada em 1992, a partir de células HeLa, como a maior das hnRNP principais: uma fosfoproteína nuclear abundante de 806 aminoácidos (cerca de 89 kDa), sem homologia com proteínas então conhecidas, com região N-terminal acídica, sinal de localização nuclear, motivo de ligação a nucleótidos trifosfato e extremidade C-terminal rica em glicina, na qual um segmento de 26 aminoácidos com repetições RGG basta para a ligação ao RNA [10]. Em 1994 verificou-se que é a mesma proteína que o fator de ligação às regiões de fixação do DNA à matriz nuclear (SAF-A), origem do sinónimo, e que o gene produz dois mRNA (3,9 e 3,1 kb) por poliadenilação alternativa, presentes em quantidades semelhantes em todos os tecidos estudados [10]. A proteína clonada tem o comprimento da isoforma b (NP_004492.2, 806 aminoácidos), ao passo que o transcrito MANE Select codifica a isoforma a (NP_114032.2, 825 aminoácidos); a numeração de uma mesma variante difere por isso conforme a referência usada [8, 10, 11]. Num modelo murino de polidactilia pré-axial, a hnRNP U ligava-se de preferência a um elemento potenciador mutado situado cerca de 1 Mb a montante de Shh e ao 5′ UTR deste gene, o que aponta para um papel da proteína na regulação de longo alcance da expressão génica através da matriz nuclear [10]. O mecanismo da doença é a perda de função por haploinsuficiência, apoiada pela predominância de variantes truncantes de novo e pela pontuação de haploinsuficiência 3 [3, 9, 36]. A sequenciação deteta cerca de 98% das variantes patogénicas e as deleções ou duplicações intragénicas cerca de 2% (deleção dos três últimos exões; deleção dos exões 1–11), excluindo as deleções de genes contíguos [3]. Taylor e colaboradores descreveram variantes recorrentes, como c.1089G>A p.(Trp363Ter), também observada por Leduc, c.706_707del, c.847_857del e c.1681del, numeradas sobre o transcrito usado pelos autores, não indicado no resumo [36, 39]. Não foi identificada correlação genótipo-fenótipo [3]. As variantes patogénicas heterozigóticas de HNRNPU têm uma episignatura de metilação do DNA reprodutível, incorporada no teste EpiSign, com predomínio de hipermetilação [55, 56]. Numa criança com crises isoladas e uma duplicação de 23 pb em HNRNPU classificada como patogénica por um laboratório e como VUS por outro, a episignatura negativa e a presença da variante no pai e na avó assintomáticos levaram à reclassificação como benigna [57].

2.5. Arquitetura da deleção 1q43q44 e contribuição de cada gene

A análise de Depienne 2017 reuniu 54 deleções (17 novas e 37 publicadas, todas <6 Mb) que abrangem 10 Mb com 83 genes, dos quais 39 de recetores olfativos e sete previstos intolerantes à haploinsuficiência (RGS7, AKT3, ZBTB18, HNRNPU, KIF26B, CNST, AHCTF1) [6]. Doze deleções incluíam os três genes principais, seis só AKT3, nove AKT3 e ZBTB18 sem HNRNPU, duas ZBTB18 e HNRNPU sem AKT3 e 25 só HNRNPU [6]. Os resultados por traço estão na tabela seguinte.

Fonte: [6].

COX20, incluído na região crítica da epilepsia, tolera a haploinsuficiência e associa-se a doença recessiva, o que reforça HNRNPU como o gene da epilepsia [6]. AKT3 e ZBTB18 distam cerca de 200 kb e ZBTB18 e HNRNPU cerca de 792 kb; os efeitos aditivos observados entre estes pares (microcefalia e agenesia do corpo caloso) explicam que os doentes com deleção sejam, em regra, mais graves do que os portadores de variante isolada em ZBTB18 [1, 6]. As deleções limitadas a AKT3 mostraram perímetro cefálico normal em dois doentes e num pai saudável, e numa revisão de 13 indivíduos com deleção pura de AKT3 a microcefalia e a DI tinham penetrância incompleta [6, 16]. A presença de genes adicionais explica parte dos traços das deleções grandes: nas três doentes de Domínguez-Quezada 2026, o intervalo comum de 171 genes incluía GREM2 e NLRP3, e RYR2 só estava deletado na doente com deleção de cerca de 12,1 Mb [17].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade em ZBTB18

As anomalias do corpo caloso têm penetrância incompleta: o corpo caloso era normal em 5 de 22 doentes com haploinsuficiência por deleção e em 4 de 11 com variantes pontuais na série de Depienne [6], e 10 de 17 doentes (58,8%) com imagem tinham hipoplasia na revisão de Yang 2024 [25]. A agenesia associada a variantes pontuais ou a deleções pequenas de ZBTB18 é parcial, com esplénio pequeno e ausência do bico e do rostro, enquanto a agenesia completa ou subtotal ocorre nas deleções 1q maiores; o adelgaçamento uniforme é a forma típica da perda de HNRNPU [6]. A existência de correlação com o tipo de variante é controversa. Van der Schoot 2018 e Yang 2024 não encontraram diferença estatística entre missense, sem sentido e frameshift, e van der Schoot propôs que as missense causem perda parcial de função com fenótipo menos distintivo [25, 42]. Zhang 2022, numa revisão de 28 crianças que segundo Yang incluía doentes com deleção, encontrou atraso motor, atraso da linguagem e epilepsia mais associados às variantes truncantes [25, 58]. Cohen 2017 observou o inverso na sua coorte: os dois doentes com missense no ZnF3 (p.(Asn461Ser) e p.(Arg464Cys)) tinham DI grave a profunda, a doente de Rauch com p.(Arg495Gly) tinha DI ligeira e um doente com variante sem sentido tinha capacidade cognitiva global na faixa média-baixa, o que levou os autores a sugerir que a posição na hélice de reconhecimento pesa mais do que o tipo de variante [13]. Ehmke 2017 descreveu uma criança com variante sem sentido em ZBTB18 e microdeleção 15q13.3 de novo (CHRNA7), com fenótipo mais grave atribuído a efeito aditivo [59]. Com amostras inferiores a 35 doentes, nenhuma destas correlações permite prever o fenótipo de um doente concreto.

2.7. Doenças alélicas e inversos fenotípicos

As variantes de ganho de função de AKT3, sobretudo somáticas, causam hemimegalencefalia, displasia cortical focal e megalencefalia; as duplicações 1q43-q44 que incluem AKT3 causam macrocefalia e DI; as deleções com perda de função presumida causam microcefalia e DI [6, 23]. Na entrada OMIM do gene, o fenótipo alélico registado é a síndrome de megalencefalia-polimicrogiria-polidactilia-hidrocefalia tipo 2 (MPPH2, #615937), com duas variantes constitucionais de novo descritas por Rivière em 2012, c.1393C>T p.(Arg465Trp) e c.686A>G p.(Asn229Ser) em NM_005465.7, e a variante somática c.49G>A p.(Glu17Lys), detetada no tecido cerebral e ausente no sangue de doentes com hemimegalencefalia (fração alélica de 40,4% num dos casos) [8, 22]. A p.(Glu17Lys) reduz a afinidade de AKT3 para a ubiquitina-ligase SIAH1 e escapa à degradação pelo proteassoma, o que se associou a neurónios dismórficos em modelos de desenvolvimento neuronal [22]. AKT3 é uma cinase de serina e treonina de 479 aminoácidos com domínio de homologia à plecstrina, cuja ativação pela insulina depende de PI3K e da fosforilação da Thr305; no córtex perisilviano humano às 9 semanas de gestação é a isoforma AKT mais expressa [22]. Os modelos murinos mostram os dois sentidos da dosagem: o ratinho sem Akt3 tem uma redução seletiva de cerca de 20% do tamanho do cérebro, por células menores e menos numerosas, com atenuação da via mTOR e limiar convulsivo mais alto, ao passo que a variante ativadora p.Asp219Val (mutante Nmf350) causa aumento do cérebro, neurónios ectópicos no hipocampo e crises com limiar baixo [22]. Até 2017 não se conhecia nenhuma variante pontual constitucional de perda de função de AKT3 [6]. Heng 2022 cita alterações de dosagem 1q43-q44, incluindo ganhos, associadas a macrocefalia [43]. Para ZBTB18, o ClinGen não encontrou evidência de triplossensibilidade [7], pelo que uma duplicação isolada do gene não se interpreta como patogénica por dosagem.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Perturbação relacionada com ZBTB18: bases de dados e frequências

O fenótipo descreve-se a partir de séries de casos cujos doentes se sobrepõem: os 15 de Cohen 2017 (cinco descritos em pormenor, três publicados antes, cinco do estudo DDD e dois do ClinVar), os 25 de van der Schoot 2018 (incluindo os de Cohen e os quatro de Depienne 2017) e os 32 de Yang 2024 [13, 25, 42]. Os denominadores variam porque muitos doentes do DDD e do ClinVar não têm dados clínicos pormenorizados. A tabela reúne as frequências das duas revisões com denominadores explícitos; não se trata de história natural populacional, mas de doentes averiguados sobretudo por exoma em contexto de DI.

Fontes: [13, 25].

Na revisão intermédia de van der Schoot 2018 (25 doentes, quatro novos e 21 publicados), todos tinham atraso do desenvolvimento, e as restantes características variavam: microcefalia em 7 de 17, anomalias do corpo caloso em 9 de 15, dismorfia facial em 10 de 13 e convulsões em 4 de 17; os autores não encontraram correlação genótipo-fenótipo [18, 42]. O doente mais grave de Cohen, com DI profunda, andou com andarilho aos 6 anos, não tinha palavras e apresentava ainda úvula bífida, mamilos afastados, criptorquidia e hipotonia axial com espasticidade dos membros inferiores; um dos cinco doentes de Cohen teve desenvolvimento motor normal, e os quatro com imagem tinham hipoplasia do corpo caloso em graus variáveis [13, 18].

3.2. Desenvolvimento, linguagem e cognição

Todos os doentes descritos têm atraso global do desenvolvimento ou DI, com a linguagem expressiva como domínio mais afetado [25, 42]. Nos quatro doentes de Depienne, a marcha independente surgiu entre os 22 e os 27 meses (média de 24 meses) e a DI variou de ligeira a grave; um rapaz com p.(His15Arg) tinha cerca de 100 palavras aos 11 anos e frases curtas aos 12–14 anos, com dispraxia oral, e uma rapariga com p.(Arg464His) disse as primeiras palavras aos 3 anos, tinha quociente verbal de 58 e de realização de 49 na escala de inteligência de Wechsler para crianças (WISC-IV) aos 6 anos e lia sílabas aos 12 anos [6]. Na literatura revista por Depienne, os doentes com variantes de ZBTB18 andaram em média aos 28 meses (n = 8) e 5 de 8, com 3 a 37 anos, não formavam frases; em contrapartida, 6 de 7 doentes com variante de ZBTB18 ou com deleção de ZBTB18 sem HNRNPU chegaram a formar frases, o que nenhum dos quatro com deleção dos três genes conseguiu [6]. A amplitude é grande: o doente 1 de Cohen, com p.(Asn461Ser), não falava aos 7 anos e andava com andarilho aos 6 anos, enquanto o doente 5, com p.(Arg45Ter), andou aos 14 meses, fazia frases de 2–3 palavras aos 3 anos e tinha quociente global de 80 na escala Differential Ability Scales-II aos 5 anos, com raciocínio espacial muito inferior ao verbal [13]. A comunicação gestual ou por sinais é frequente e eficaz em alguns doentes: o doente adulto de Cohen tinha quatro palavras, mas usava mais de 200 sinais combinados em frases curtas [13].

3.3. Neuroimagem

As anomalias do corpo caloso vão do adelgaçamento à hipoplasia global ou posterior e à agenesia parcial do esplénio; na série de Cohen, dois doentes tinham hipoplasia da parte posterior do corpo caloso (padrão em «caroço de maçã»), um hipoplasia global com hipoplasia do vérmis inferior e um hipoplasia global ligeira com uma pequena protuberância sugestiva de displasia [13]. Nos doentes de Depienne, a ressonância magnética (RM) mostrou agenesia parcial em dois e um corpo caloso curto e disgenético num terceiro; a doente com p.(Ser200Ter) tinha corpo caloso fino com esplénio hipoplásico, espaços interfoliares cerebelosos alargados, espaços de Virchow-Robin amplos e hipomielinização difusa [6]. A figura 3 de Depienne 2017 ilustra a agenesia parcial e a disgenesia do corpo caloso em três doentes (figura) [6], e a figura 1 de Cohen 2017 mostra os cortes sagitais dos quatro doentes com RM [13]. Outros achados publicados incluem anomalias hipofisárias, hipocampos pequenos, hipoplasia do vérmis e das amígdalas cerebelosas e alterações da substância branca periventricular [25]. Um corpo caloso normal não exclui o diagnóstico: era normal no primeiro doente com variante sem sentido, em três doentes publicados antes de 2016 e em vários doentes posteriores [13, 25, 33]. A imagem pode ainda mudar com a idade: na criança de Wu 2026, o adelgaçamento do esplénio aos 12 meses já não era visível na RM de seguimento, o que os autores interpretaram como atraso de mielinização [2].

3.4. Epilepsia

A epilepsia é um componente menor e não constante. Afetava 6 de 17 doentes com informação (35,3%) na revisão de Yang, 4 de 17 na de van der Schoot e 3 de 11 doentes com variantes pontuais na de Depienne [6, 25, 42]. Os tipos descritos incluem crises tónico-clónicas e crises com rotação cefálica e cianose (início aos 8 meses e aos 9 anos nos doentes de Depienne), crises focais motoras com e sem alteração da consciência a partir dos 3 anos, crises tónico-clónicas generalizadas, espasmos infantis com hipsarritmia, crises focais motoras associadas ao sono com ausências atípicas e convulsões febris [2, 6, 13, 58, 60]. O eletroencefalograma (EEG) pode estar alterado sem crises clínicas: o doente 1 de Cohen tinha atividade de pontas multifocal aos 8 meses, com EEG posterior normal e sem crises [13]. A resposta descrita ao tratamento resume-se a relatos isolados (valproato, levetiracetam e perampanel), tratados na secção 7 [2, 6, 13, 58]. Nas deleções 1q43q44 a epilepsia é muito mais frequente, porque depende de HNRNPU (ver 3.9).

3.5. Comportamento e perturbação do espetro do autismo

A maioria dos doentes é descrita como sociável e com bom contacto visual [13]. Uma minoria tem perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), perturbação do espetro do autismo (PEA), estereotipias motoras e vocais, episódios de gritos, tiques, comportamentos obsessivo-compulsivos ou, como na doente com p.(Ser200Ter), oposição, intolerância à frustração, rigidez, birras e hiperfagia [6, 13, 25]. O SFARI Gene classifica ZBTB18 na categoria «S» (sindrómica), com duas variantes de perda de função de novo em probandos com autismo e excesso de variantes disruptivas ultrarraras numa análise de carga caso-controlo [54, 60]. A doente portuguesa de Lopes 2016 apresentava um fenótipo semelhante à síndrome de Rett, com regressão aos 8 meses, estereotipias das mãos, comunicação ocular intensa, episódios de gritos, bruxismo, alterações respiratórias, distonia, ausência de fala, DI grave e microcefalia grave, com RM normal; a exclusão prévia de variantes em MECP2 tinha afastado a síndrome de Rett [13, 18, 34].

3.6. Crescimento, dismorfia e outros sistemas

O perímetro cefálico é heterogéneo: microcefalia absoluta em 40% e relativa em 13% dos 15 doentes de Cohen, mas também perímetros no percentil 90–95 (doente de Rauch, 57 cm aos 18 anos) e estatura alta em alguns (192 cm aos 23 anos no doente de Depienne com p.(Leu434Pro)) [6, 13]. A dismorfia é inespecífica e inconstante: face redonda, fronte proeminente, raiz nasal achatada, hipertelorismo, pregas epicânticas, orelhas baixas e malformadas, fendas palpebrais oblíquas, ponta nasal bolbosa, filtro longo ou achatado, lábio superior fino e micrognatia [1, 13, 25, 42]. Wu 2026 descreveu uma «fácies juvenil», com pouca expressão emocional, olhar fixo e gestalt facial imatura [2]. As anomalias das extremidades incluem sindactilia cutânea entre o 2.º e o 3.º dedos dos pés, clinodactilia do 5.º dedo, mãos curtas e largas, polpas digitais largas e primeiros dedos largos; as alterações do cabelo foram registadas em 3 de 5 doentes do DDD [13, 42]. A doença ocular (miopia, estrabismo, défice visual) foi descrita em quatro casos e levou Yang a recomendar atenção oftalmológica [25]. Estão descritos ainda problemas gastrointestinais, sialorreia, criptorquidia, úvula bífida e mamilos afastados [13]. As cardiopatias são raras na forma por variante pontual: nenhuma nos doentes com dados de van der Schoot [42]. A disfunção tiroideia num rapaz de 6 anos (Yang 2024) é uma observação isolada, sem relação causal estabelecida e com possível erro laboratorial admitido pelos autores [25].

3.7. Fenótipo pré-natal

Birnbaum e colaboradores descreveram o primeiro diagnóstico pré-natal: um feto com restrição do crescimento intrauterino, encurtamento dos ossos longos, artéria umbilical única e corpo caloso curto. Na ecografia morfológica do segundo trimestre todos os parâmetros, incluindo o corpo caloso, eram pequenos mas dentro da normalidade; só o seguimento dirigido no terceiro trimestre, com neurossonografia e RM fetal, revelou a malformação, e a amniocentese identificou uma variante de novo provavelmente patogénica [61].

3.8. Perturbação relacionada com HNRNPU (DEE54)

O GeneReviews sintetiza 83 indivíduos publicados até 2022, com as frequências seguintes [3].

Fonte: [3].

A epilepsia é a manifestação que distingue esta entidade. As crises começam na infância precoce, muitas vezes em contexto febril; nos seis doentes constitucionais de Depienne iniciaram-se entre os 2,5 meses e os 4 anos (cinco no primeiro ano), com febre como desencadeante em cinco e estado de mal em dois [6, 35]. A idade média de início foi de 13,5 meses (mediana 8,5; n = 9) nos portadores de variante pontual de HNRNPU [6]. Foram descritos casos isolados de síndrome de West, de Lennox-Gastaut e de Doose [3]. As crises respondem em geral aos antiepiléticos habituais, mas alguns doentes precisam de mais de um fármaco, da dieta cetogénica ou de fármacos recentes [3]. A DI é moderada a grave, a maioria dos doentes não fala e os adultos vivem sobretudo em contexto assistido com algum grau de independência [3]. Hipotonia predomina no período neonatal e na infância e pode evoluir para hipertonia ou espasticidade; Leduc descreveu regressão neurológica variável [3, 36].

A dismorfia inclui sobrancelhas proeminentes, finas e arqueadas, fendas palpebrais longas ou oblíquas, epicanto, columela baixa ou pendente, lábio superior fino e dentes afastados [3, 35, 38]. Cerca de metade dos doentes com dados tem baixa estatura proporcionada; a cardiopatia (comunicação interauricular mais do que interventricular e canal arterial persistente, com casos isolados de atresia tricúspide, tetralogia de Fallot, dilatação aórtica e transposição das grandes artérias) foi registada em 19 indivíduos; o estrabismo em cerca de 30%, a criptorquidia em cerca de 20% dos rapazes e anomalias renais em cerca de 8% (agenesia renal, rim multiquístico, ectasia piélica) [3]. Na série de Bramswig, as anomalias cardíacas afetavam 4 de 6 e as renais 3 de 4 [37]. A RM era anómala em 38 de 62 doentes (61%), com ventriculomegalia como achado mais frequente, seguida de adelgaçamento do corpo caloso [3]. As perturbações do sono são comuns e alguns doentes têm apneia do sono; pelo menos dois tiveram episódios de hiperventilação e apneia, num deles com síncope e padrão semelhante ao das síndromes de Rett e de Pitt-Hopkins [3, 62]. Os comportamentos descritos incluem traços autistas, agressividade, ansiedade e comportamentos obsessivo-compulsivos [39].

Os quatro doentes que fundamentaram a entrada OMIM da DEE54 ilustram a amplitude do fenótipo [20]. O mais velho, um homem de 33 anos da coorte de Carvill 2013 com a variante sem sentido p.(Tyr805Ter) (ausente na mãe; pai não estudado), tinha atraso do desenvolvimento antes das crises e DI grave com regressão; as crises começaram aos 2 anos como crises atónicas, seguidas de ausências atípicas, mioclonias, estado de mal não convulsivo e crises tónicas e tónico-clónicas, e o EEG mostrava pontas e poliponta-onda generalizadas, lentificação difusa, ponta-onda lenta e atividade paroxística rápida generalizada. Um rapaz de 3,5 anos da série de Hamdan 2014, com p.(Gln171Ter) de novo, tinha DI grave, microcefalia limítrofe de início precoce, traços autistas, hipotonia e crises, não falava nem andava, e a RM mostrava ventrículos aumentados e atraso de mielinização. Uma rapariga da série de de Kovel 2016, com uma variante de desvio da grelha de novo, teve atraso do desenvolvimento desde os primeiros meses e crises febris aos 8 meses, não falava aos 2 anos e apresentava hipotonia, hiperlaxidez, olhos encovados com epicanto, palato estreito, escleróticas acinzentadas e segundo dedo curto em ambas as mãos, com atraso de mielinização na RM. Uma rapariga de 11 anos do estudo Epi4K 2013, com uma pequena inserção-deleção de novo num local aceitador de splicing, teve atraso antes de crises febris aos 9 meses, seguidas de vários tipos de crises afebris refratárias; aos 11 anos não falava e tinha DI grave, traços autistas, agressividade e incontinência, e era também portadora de uma variante de novo em SMAD1 descrita antes por Need 2012 [20]. A entrada fenotípica dá as variantes só pela notação proteica; a entrada do gene acrescenta, para dois destes doentes, a notação sobre NM_031844.2 [10, 20]. Normalizadas no transcrito MANE Select NM_031844.3, as três variantes selecionadas pelo OMIM são c.511C>T p.(Gln171Ter) (Hamdan 2014; ClinVar 393465); c.1812dup p.(Val605CysfsTer7) (de Kovel 2016; ClinVar 393466), publicada como c.1810_1811insT p.(Val604fsTer24), notação que o VariantValidator alinha à direita como duplicação de c.1812 e cuja consequência proteica prevista difere da publicada; e c.2471_2472delinsGA p.(Tyr824Ter) (Carvill 2013; ClinVar 393464), designada p.(Tyr805Ter) na numeração da isoforma de 806 aminoácidos, em que o resíduo 805 é uma tirosina; as três estão classificadas como patogénicas no ClinVar [8, 10, 11, 63].

3.9. Síndrome de microdeleção 1q43q44

Na coorte de 54 deleções de Depienne, a microcefalia afetava 26 de 49 doentes com perímetro conhecido, as anomalias do corpo caloso 20 de 47 com imagem (10 com agenesia, 5 com disgenesia e 5 com adelgaçamento) e a epilepsia 36 de 54; a epilepsia estava presente em 90% das deleções com HNRNPU e ausente em 14 de 15 sem este gene [6]. A idade média de início das crises foi de 12,3 meses (n = 13) nas deleções de HNRNPU sem ZBTB18 e de 12,9 meses (n = 7) nas que incluíam ambos [6]. Todos os doentes com deleção tinham atraso do desenvolvimento ou DI, exceto um com quociente limítrofe e deleção limitada a AKT3 herdada do pai [6, 16]. A marcha independente foi alcançada por 18 de 22 doentes com mais de 2 anos (média 35 meses; mediana 24), aos 18 meses (17–19; n = 3) nas deleções de AKT3 e ZBTB18 sem HNRNPU, aos 32,6 meses (21–59; n = 13) nas deleções só de HNRNPU e aos 6,5 anos (n = 2) quando os três genes estavam deletados; quatro doentes não andavam [6]. Ballif descreveu, além disso, linguagem expressiva limitada ou ausente, fácies característica e anomalias de mãos e pés [26]. Nas deleções 1q44 maiores, as anomalias renais, o estrabismo e a hipotonia são mais frequentes do que nas variantes pontuais de HNRNPU, e a face mostra fendas palpebrais oblíquas para cima, olhos afastados, telecanto, vermelhão fino e arco de Cupido acentuado [3].

O envolvimento cardíaco merece atenção específica. O Clinical Cardiogenetics inclui a deleção intersticial 1q43 entre os defeitos cromossómicos associados a miocárdio não compactado do ventrículo esquerdo (MNC), com base num relato de Kanemoto 2006, e cita um lactente com MNC isolado, trissomia 4q distal e monossomia 1q distal [64]. As manifestações listadas nessa tabela incluem microcefalia, fendas palpebrais oblíquas para cima, epicanto, raiz nasal larga, micrognatia, orelhas baixas, lábio superior em arco, dentes afastados, pescoço curto e alado, cardiopatias congénitas, DI grave, défice da fala, convulsões e agenesia do corpo caloso [64]. As três doentes com deleções de 9,5 e 12,1 Mb descritas em 2026 tinham todas cardiopatia congénita, além de microcefalia, anomalias do corpo caloso, DI, défice de linguagem, hipotonia e micro ou retrognatia; das duas gémeas presumivelmente monozigóticas, só uma desenvolveu convulsões [17].

3.10. Evolução com a idade e doentes adultos

Os dados longitudinais são escassos e descrevem doentes tratados com reabilitação e, quando necessário, antiepiléticos. No adulto de Cohen com p.(Arg464Cys), a DI grave coexistia com vida semi-independente em apartamento próprio, apoio de cuidadores para tarefas diárias, posto de trabalho adaptado, comunicação por sinais e capacidade de andar de bicicleta e de praticar esqui de fundo [13]. No doente de Yang 2024, aos 6 anos persistiam a marcha desajeitada e a dificuldade em formar frases, com comunicação sobretudo gestual [25]. Na criança de Wu 2026, aos 6 anos havia frases com pensamento desorganizado, quociente intelectual total de 49, hipertonia dos tornozelos e microcefalia [2]. Para HNRNPU, a esperança de vida não parece muito reduzida, havendo vários adultos descritos, e a evolução comportamental e neurológica continua em estudo [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Nenhuma das entidades tem um fenótipo reconhecível à vista; a suspeita clínica é de classe e o diagnóstico é quase sempre molecular, obtido por microarray ou por exoma pedido para DI ou atraso global [1, 3]. No período pré-natal, a combinação de corpo caloso curto, restrição do crescimento e ossos longos curtos, sobretudo se progressiva entre o segundo e o terceiro trimestres, deve levar a neurossonografia e RM fetais dirigidas e a estudo genético [61]. No lactente, a associação de hipotonia, atraso motor, microcefalia e anomalia do corpo caloso na RM sugere a deleção 1q43q44 ou ZBTB18; a epilepsia precoce, muitas vezes desencadeada por febre, com atraso global e dismorfia inespecífica, sugere HNRNPU [3, 6]. Na criança em idade pré-escolar, o sinal mais constante de ZBTB18 é a linguagem expressiva muito abaixo do desenvolvimento motor e da compreensão, por vezes com bom contacto social e comunicação gestual [13, 25]. Uma apresentação semelhante à síndrome de Rett (regressão, estereotipias das mãos, alterações respiratórias) também foi descrita com ZBTB18, e episódios de hiperventilação e apneia com HNRNPU [34, 62].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação rápida são as crises prolongadas ou em salvas (o estado de mal epilético foi descrito em portadores de HNRNPU), as crises desencadeadas por febre, os episódios de apneia, cianose ou síncope associados a hiperventilação, a disfagia com infeções respiratórias de repetição e, nas deleções grandes, os sinais de insuficiência cardíaca ou de arritmia, dada a associação descrita com cardiopatia congénita e miocárdio não compactado [3, 6, 17, 62, 64]. A introdução de perampanel, levetiracetam ou aripiprazol exige vigilância de agressividade e de alterações psiquiátricas, e o valproato tem risco de hepatotoxicidade aumentado abaixo dos 2 anos e em doentes com DI e doença cerebral orgânica (ver 7.2) [65, 66].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal. As diretrizes aplicáveis são as da avaliação etiológica da DI e do atraso global: microarray cromossómico como teste citogenético de primeira linha (consenso ISCA, International Standard Cytogenomic Array, 2010, e Academia Americana de Pediatria, 2014) e exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalia congénita com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos (ACMG 2021, recomendação forte) [27, 28, 67].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos de consenso para nenhuma das entidades [1, 3]. O GeneReviews considera sugestivo de HNRNPU um atraso do desenvolvimento ou DI moderada a grave com pelo menos um dos seguintes: hipotonia generalizada na infância, dificuldades alimentares, fala ausente ou atrasada, PEA ou traços autistas, dismorfia inespecífica, epilepsia (tónico-clónica, ausências), baixa estatura ou estrabismo; a RM pode mostrar ventriculomegalia e adelgaçamento do corpo caloso [3]. O diagnóstico de qualquer das três entidades estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em ZBTB18 ou HNRNPU, ou de uma deleção que inclua o gene; uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1, 3]. As classes «patogénica» e «provavelmente patogénica» das normas do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) são equivalentes para decisão clínica [3, 68].

5.2. Exames não moleculares

A RM cerebral é o exame não molecular com mais informação, devendo avaliar o corpo caloso (adelgaçamento, hipoplasia, agenesia parcial, disgenesia), o vérmis cerebeloso, os ventrículos, os hipocampos e a mielinização; não confirma nem exclui o diagnóstico, dada a penetrância incompleta e a possibilidade de normalização com a mielinização [1, 2, 6]. O EEG é indicado perante eventos paroxísticos e pode ser anómalo sem crises clínicas [13]. O perímetro cefálico seriado, o crescimento e a avaliação formal do desenvolvimento e da linguagem completam a caracterização; nenhum marcador bioquímico é útil [1].

5.3. Testes genéticos por ordem e algoritmo

O exoma tem rendimento semelhante ao dos painéis e inclui genes descritos recentemente; o genoma é alternativa [3, 27]. Na coorte de Kennedy Krieger, dois dos cerca de 300 doentes com perturbações do neurodesenvolvimento estudados por exoma clínico ao longo de quatro anos tinham variantes em ZBTB18 [13]. Numa série tunisina de 107 doentes com anomalias do corpo caloso, o array-CGH encontrou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 10 de 54 testados (18,5%), incluindo deleções 1q43-q44, e o exoma em seis casos não resolvidos não identificou variantes diagnósticas [69].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. Para HNRNPU, a sequenciação deteta cerca de 98% e o estudo de deleções e duplicações intragénicas cerca de 2% das variantes patogénicas conhecidas; estes valores são proporções de variantes detetáveis numa base de dados, não a sensibilidade clínica do teste [3]. Os métodos dirigidos (reação em cadeia da polimerase quantitativa e longa, amplificação multiplex dependente de sondas de ligação ou MLPA, microarray dirigido ao gene) podem não detetar os pontos de quebra de deleções grandes nem a extensão a genes adjacentes, pelo que o CMA continua necessário quando se suspeita de deleção de genes contíguos [9, 23]. O CMA não deteta rearranjos equilibrados nem mosaicismo de baixo nível [28]. O DNA leucocitário dos pais pode não revelar mosaicismo somático de baixo nível nem mosaicismo germinativo puro; um doente de Depienne com variante de HNRNPU herdou-a de um pai em mosaico [3, 6]. As variantes truncantes de ZBTB18 situam-se no último exão e não desencadeiam NMD; a aplicação do critério PVS1 deve considerar este facto, embora a haploinsuficiência do gene esteja estabelecida e as truncagens eliminem os dedos de zinco [7, 42, 68]. As CNV classificam-se pelo sistema quantitativo de cinco classes do ACMG/ClinGen, e a inclusão de ZBTB18 ou de HNRNPU, ambos com pontuação de haploinsuficiência 3, pesa na classificação de uma deleção [7, 9, 24].

5.5. Conteúdo do relatório e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_205768.3 para ZBTB18), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) em cDNA e proteína, a coordenada genómica com o genoma de referência, a zigosidade, a origem (de novo com parentalidade confirmada, herdada ou desconhecida) e a classe ACMG/AMP com os critérios usados; para CNV, o tamanho, os pontos de quebra, os genes incluídos e a classe ACMG/ClinGen [8, 24, 68]. Os relatos publicados de ZBTB18 aplicaram, por exemplo, PVS1_strong, PS2 e PM2_strong para uma variante de desvio da grelha [2] e PS2, PVS1_moderate e PM2_supporting para outra [58]. Uma VUS missense deve ser reavaliada com segregação, fenótipo, posição nos dedos de zinco e dados populacionais; a demonstração de alteração da ligação ao DNA in vitro não basta, porque metade das missense populacionais testadas também a altera [52]. Para HNRNPU, a episignatura de metilação ajuda a classificar VUS e permitiu reclassificar uma variante como benigna [55–57]. Não foi encontrada episignatura publicada para ZBTB18 na pesquisa de outubro de 2026, o que não demonstra que não exista em desenvolvimento.

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas com CMA ou sequenciação dirigida quando a variante familiar é conhecida, ou com exoma fetal perante anomalias ecográficas [3, 61]. Como o fenótipo fetal pode evoluir entre o segundo e o terceiro trimestres, um exame morfológico normal no segundo trimestre não exclui o diagnóstico [61]. O teste genético pré-implantação é possível depois de identificada a variante familiar [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial dentro da classe 1q43q44 e com os inversos fenotípicos

AD: autossómica dominante; NGS: sequenciação de nova geração.

6.2. Considerações para a prática

Dentro da classe, a distinção faz-se pelo teste molecular e pelo conteúdo génico da deleção, e o perfil clínico apenas orienta a expectativa: a presença de epilepsia precoce e frequente aponta para a inclusão de HNRNPU, a microcefalia marcada para AKT3 e a anomalia do corpo caloso para ZBTB18 [6, 26]. A combinação de microcefalia e anomalia do corpo caloso sem epilepsia, numa deleção sem HNRNPU, é compatível com a perda de AKT3 e ZBTB18 [6]. A coexistência de duas alterações pode explicar fenótipos mais graves, como na criança com variante sem sentido em ZBTB18 e microdeleção 15q13.3 [59]. Na avaliação de uma criança com anomalia do corpo caloso, o CMA tem rendimento relevante e inclui as deleções 1q43-q44 [69]; os restantes genes de anomalia do corpo caloso integram a abordagem genética da agenesia do corpo caloso. Nos doentes com MNC e DI, a hipótese de anomalia cromossómica, incluindo a deleção 1q43, justifica o CMA [64]. A síndrome de Rauch-Steindl, por vezes confundida com esta classe, é uma perturbação de NSD2 e não pertence à classe 1q43q44.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento modificador da doença nem fármaco aprovado para nenhuma das entidades, e não foram publicadas diretrizes clínicas específicas para ZBTB18, para HNRNPU ou para a deleção 1q43q44 [1, 3, 7]. As recomendações do GeneReviews de HNRNPU derivam de séries de casos e não de ensaios, e o que se sabe sobre ZBTB18 resume-se a relatos de resposta a antiepiléticos em doentes isolados [2, 3, 6, 13, 58]. A gestão é sintomática, multidisciplinar e orientada pelo perfil de cada doente, que depende muito do conteúdo génico da alteração. A tabela seguinte adapta a tabela de tratamento das manifestações do GeneReviews de HNRNPU e aplica-a à classe, por ser a única síntese publicada.

Fonte: tabela 4 do GeneReviews de HNRNPU, adaptada [3]; ecocardiograma e MNC [64]. CPAP e BiPAP: pressão positiva contínua e de dois níveis na via aérea.

7.2. Epilepsia

7.2.1. Evidência específica

Os dados de ZBTB18 resumem-se a quatro relatos. A doente de Depienne com p.(Ser200Ter), com crises desde os 8 meses, respondeu rapidamente ao valproato, sem dose publicada [6]. O doente 5 de Cohen, com crises focais motoras com e sem alteração da consciência desde os 3 anos, ficou razoavelmente controlado com levetiracetam [13]. Uma criança chinesa com crises tónico-clónicas generalizadas e p.(Phe428LeufsTer72) ficou controlada com levetiracetam e reabilitação durante quase seis meses, com melhoria psicomotora e da linguagem, sem dose no resumo [58]. Na criança de Wu 2026, com crises focais motoras ligadas ao sono e ausências atípicas, a lacosamida (7,5 mg/kg/dia) com ácido valproico (18 mg/kg/dia) falhou, a zonisamida até 11 mg/kg/dia foi ineficaz, uma primeira tentativa de perampanel (0,5 mg/dia) foi suspensa pelos pais ao fim de duas semanas por aumento das crises, e uma segunda titulação de perampanel de 0,5 mg/dia até 2 mg à noite, com suspensão da zonisamida e da lacosamida, obteve controlo mantido [2]. Os autores citam um estudo retrospetivo chinês que propõe, em crianças com menos de 20 kg ou menos de 4 anos, início com 0,5 mg/dia e manutenção de 2–8 mg/dia, e levantam a hipótese de que a resposta a um antagonista dos recetores AMPA reflita sinalização glutamatérgica alterada, coerente com a disfunção sináptica glutamatérgica do ratinho heterozigótico [2, 47]. Nenhum destes relatos permite comparar fármacos ou recomendar um em particular.

Para HNRNPU, as crises respondem em geral aos antiepiléticos habituais, o valproato de sódio é o fármaco mais usado e descrito como o mais eficaz, e a dieta cetogénica e os fármacos mais recentes reservam-se para a epilepsia refratária [3]. O GeneReviews não indica doses nem protocolo de dieta cetogénica [3].

7.2.2. Fármacos e doses

Nenhum antiepilético tem dose estabelecida para estas entidades, pelo que as doses seguintes são as dos rótulos oficiais para epilepsia em geral, aplicadas por extrapolação; o uso em idade abaixo da autorizada é fora de indicação. Os nomes comerciais indicados são os dos rótulos consultados.

Fontes: rótulos FDA e RCM da EMA citados em cada linha. Os RCM europeus de levetiracetam e de lacosamida não foram lidos para as doses, e as doses dessas linhas são as do rótulo da FDA. GABA: ácido gama-aminobutírico; AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; SV2A: proteína 2A das vesículas sinápticas; ECG: eletrocardiograma.

Na criança de Wu 2026, o perampanel foi iniciado aos 2 anos e 10 meses, abaixo da idade autorizada nos EUA e na UE, com início a 0,5 mg/dia (metade do início europeu para menos de 20 kg) e manutenção de 2 mg à noite (no limite inferior do intervalo europeu de 2–4 mg para esse peso), em monoterapia, quando o RCM europeu só autoriza a terapêutica adjuvante [2, 71]. A lacosamida a 7,5 mg/kg/dia aos cerca de 3 anos está dentro da indicação da FDA e fora da europeia por idade [2, 72, 73]. O aviso sobre agressividade do perampanel e as alterações comportamentais do levetiracetam são relevantes nestas entidades, em que uma parte dos doentes tem perturbação do comportamento [6, 65].

7.2.3. Situação regulamentar

7.3. Dieta cetogénica

O GeneReviews de HNRNPU refere a dieta cetogénica como opção na epilepsia refratária, sem protocolo próprio [3]. Não há dados publicados sobre a dieta em ZBTB18 nas fontes lidas; a sua aplicação segue os protocolos gerais da dieta cetogénica nas epilepsias refratárias da infância, com equipa de nutrição especializada.

7.4. Hipertonia, espasticidade e distonia

Alguns doentes com HNRNPU evoluem de hipotonia para hipertonia ou espasticidade, e em ZBTB18 foram descritas diplegia espástica, distonia e hipertonia dos tornozelos [2, 3, 13]. A base do tratamento é a fisioterapia, a terapia ocupacional, as ortóteses e o posicionamento; nos casos graves, o GeneReviews remete para especialistas em baclofeno, tizanidina, toxina botulínica e procedimentos ortopédicos [3]. Nenhum destes fármacos tem dose estabelecida para estas entidades, e as doses seguintes provêm de rótulos com indicação diferente (extrapolação).

Fonte: rótulos da FDA citados em cada linha.

O aviso da toxina botulínica pesa mais em doentes com disfagia ou hipotonia axial, frequentes nesta classe [3, 77].

7.5. Comportamento, atenção e sono

A abordagem comportamental começa por intervenções não farmacológicas: análise comportamental aplicada (ABA) nos doentes com PEA, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento e consulta de pedopsiquiatria na agressividade grave; a medicação para PHDA usa-se quando necessária [3]. As fontes não descrevem ensaios de psicofármacos nestas entidades; as doses seguintes são as dos rótulos para as indicações gerais (extrapolação).

Fonte: rótulos da FDA citados em cada linha.

As perturbações do sono são frequentes em HNRNPU, e a suspeita de apneia do sono justifica polissonografia; o tratamento, com oxigénio, CPAP ou BiPAP, é decidido com especialista do sono, revendo opioides e antiepiléticos como fatores contribuintes [3].

7.6. Alterações do padrão respiratório em HNRNPU

Spagnoli e colaboradores descreveram um doente com DEE54 e episódios graves de hiperventilação e apneia com síncope, que melhorou de forma significativa com a associação de acetazolamida, alprazolam e aripiprazol [62]. As doses usadas nesse relato não estavam disponíveis no resumo lido. Por extrapolação, o rótulo da acetazolamida para epilepsia indica 8–30 mg/kg/dia em tomas divididas, com intervalo ótimo de 375–1000 mg/dia, e assinala que a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas e que o tratamento prolongado pode atrasar o crescimento por acidose crónica [80]. O rótulo do alprazolam não estabelece segurança nem eficácia em idade pediátrica e não tem dose pediátrica [81]. O aripiprazol tem as doses indicadas em 7.5 [79]. Trata-se de um relato único, pelo que a associação não constitui tratamento de rotina.

7.7. Desenvolvimento, comunicação, alimentação e reabilitação

A intervenção precoce deve começar logo que o atraso é identificado e inclui terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação e apoio educativo especial [3]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), com sinais, pictogramas ou dispositivos, não prejudica o desenvolvimento da fala e é particularmente pertinente em ZBTB18, em que a linguagem expressiva é o domínio mais afetado: o doente adulto de Cohen comunicava com mais de 200 sinais e o doente 1 aprendia a usar um dispositivo de escolha por imagens [3, 13]. A fisioterapia visa a mobilidade e a prevenção de contraturas, escoliose e luxação da anca, com cadeiras de rodas, andarilhos e ortóteses quando necessário; a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina [3]. A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta; o engasgamento, a má progressão ponderal, as infeções respiratórias de repetição ou a recusa alimentar justificam estudo da deglutição, e as medidas vão do espessamento dos alimentos à sonda nasogástrica ou à gastrostomia [3]. O GeneReviews descreve o modelo norte-americano de apoio (intervenção precoce até aos 3 anos, programa educativo individualizado revisto anualmente, plano de transição na adolescência e serviços escolares até aos 21 anos) [3]; em Portugal e no Brasil aplicam-se as estruturas nacionais equivalentes de intervenção precoce e educação inclusiva.

7.8. Evidência terapêutica disponível

Não existem ensaios clínicos em nenhuma das entidades: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou estudos para ZBTB18, 1q43q44, deleção 1q44 ou RP58, e o registo europeu de ensaios não foi pesquisado. A tabela reúne a evidência existente por nível.

Os relatos de caso não permitem estimar eficácia: são doentes isolados, sem grupo de comparação, com tratamentos concomitantes e com viés de publicação a favor das respostas positivas. A resposta ao perampanel numa única criança, depois de uma primeira tentativa com agravamento das crises, não se generaliza. Os estudos pré-clínicos com minociclina e forscolina não constituem indicação terapêutica e não há qualquer estudo em humanos; a dose do estudo murino não tem tradução clínica [48, 49].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, os desenvolvimentos foram os seguintes, por nível de evidência. No plano regulamentar e de curadoria, o ClinGen classificou a validade de ZBTB18 para perturbação do neurodesenvolvimento como definitiva em 22 de maio de 2026 [7]. No plano clínico, foi publicado o relato de controlo de crises com perampanel (Wu 2026), um relato de três doentes com deleção 1q43q44, incluindo gémeas discordantes para a epilepsia e uma deleção resultante de translocação materna t(1;21)(q43;q22.3) [2, 17], uma série tunisina de anomalias do corpo caloso com deleções 1q43-q44 detetadas por array [69], e um estudo qualitativo com mães de crianças com HNRNPU [83]. No plano pré-clínico, um estudo do hipocampo em ratinhos deficientes em Zbtb18 com correção parcial in vitro pela forscolina [49] e uma triagem de compostos em células derivadas de doentes com HNRNPU (pré-publicação) [82]. Uma revisão de 2026 discutiu as terapias dirigidas ao gene para HNRNPU (suplementação por vetor viral, oligonucleótidos antisense, ativação por CRISPR (repetições palindrómicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas), edição) e os seus limites: estreita janela de dosagem, com citotoxicidade por sobreexpressão, dinâmica da cromatina, sensibilidade por tipo celular e janelas de desenvolvimento curtas; nenhuma chegou a ensaio clínico [84]. O GeneReviews de 2022 já referia terapia génica de dose única (mRNA ou vetor de vírus adenoassociado de serótipo 9, AAV9) em exploração para epilepsias por haploinsuficiência, incluindo HNRNPU [3]. Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres regulatórios ou ensaios registados.

7.10. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

O GeneReviews recomenda evitar atividades e agentes que possam desencadear crises [3]. O valproato deve ser usado com extrema cautela abaixo dos 2 anos e em politerapia, está contraindicado na doença mitocondrial por POLG e, nas raparigas e mulheres com potencial reprodutivo, só deve ser usado se as alternativas falharem e com contraceção eficaz, pelo risco de malformações major, defeitos do tubo neural e efeitos no neurodesenvolvimento após exposição in utero [66]. O perampanel não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial reprodutivo sem contraceção, pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais com progestativo (recomenda-se método não hormonal adicional) e, na amamentação, a decisão pondera o benefício para o lactente, porque o risco não pode ser excluído [71]. Os opioides e os antiepiléticos sedativos podem agravar a apneia do sono [3]. Não se conhecem doentes com reprodução documentada em HNRNPU [3], e as fontes consultadas não descrevem gravidezes, anestesias ou cirurgias em doentes com estas entidades; na ausência de dados, a avaliação pré-anestésica deve considerar a disfagia, a hipotonia, a apneia do sono, a cardiopatia e a medicação antiepilética. A transição para a idade adulta exige plano de transição educativo e clínico, e a maioria dos adultos com HNRNPU vive em contexto assistido [3].

7.11. Diretrizes e divergências

Não há diretrizes específicas, e as recomendações aplicáveis são as gerais do diagnóstico etiológico da DI (ISCA 2010, AAP 2014, ACMG 2021) e da interpretação de variantes e CNV (ACMG/AMP 2015, ACMG/ClinGen 2020) [24, 27, 28, 67, 68]. A divergência entre estas diretrizes é de época: o consenso ISCA e a AAP colocam o CMA em primeira linha, enquanto a ACMG 2021 coloca o exoma ou o genoma em primeira ou segunda linha, o que, para esta classe, significa que uma deleção 1q43q44 pode ser encontrada por CMA ou pela análise de CNV do exoma ou do genoma, e uma variante pontual só pela sequenciação [27, 28, 67]. Para a epilepsia, o GeneReviews de HNRNPU destaca o valproato, enquanto os relatos de ZBTB18 descrevem respostas a valproato, levetiracetam e perampanel; a escolha deve seguir o tipo de crise, a idade, o sexo e o perfil de efeitos adversos [2, 3, 6, 13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de herança e riscos de recorrência

As três entidades transmitem-se de forma autossómica dominante, mas a grande maioria dos casos resulta de uma alteração de novo: todas as variantes de ZBTB18 com pais testados nas tabelas de revisão eram de novo, tal como todas as deleções 1q44 com ambos os pais testados na série de Thierry (10 de 11) e todas as variantes de perda de função de HNRNPU da coorte de Durkin [2, 15, 38, 42]. Há exceções relevantes para o aconselhamento. Em ZBTB18, Li e colaboradores documentaram em 2023 a primeira transmissão vertical, com a variante p.(His441Gln) no 2.º dedo de zinco a cossegregar com DI não sindrómica numa família chinesa, ausente nos familiares não afetados; a tabela de Wu 2026, que a classifica como de novo, contraria a fonte primária, que prevalece [2, 14]. Brea-Fernández descreveu gémeos monozigóticos afetados com uma variante missense no domínio BTB [45]. Em HNRNPU, dois irmãos afetados filhos de pais não portadores indicam mosaicismo germinativo, e um doente de Depienne herdou a variante de um pai em mosaico [3, 6]. Nas deleções 1q43q44, as deleções limitadas a AKT3 são frequentemente herdadas de um progenitor pouco ou não afetado, e as deleções terminais podem resultar de rearranjos parentais equilibrados, como a translocação materna t(1;21)(q43;q22.3), cujo produto desequilibrado inclui também uma duplicação 21q22.3 [16, 17].

8.2. Teste em cascata e familiares

Os pais devem ser testados com o método que identificou a alteração (sequenciação dirigida para a variante pontual; CMA para a deleção), acrescentando o cariótipo ou FISH perante uma deleção terminal ou um fenótipo de rearranjo [3, 28]. O DNA leucocitário pode não detetar mosaicismo de baixo nível nem mosaicismo germinativo puro [3]. Se um progenitor tiver a alteração, os irmãos dele e os restantes familiares devem receber aconselhamento; se os pais forem negativos, o risco para os outros familiares presume-se baixo [3]. O teste de irmãos menores assintomáticos não tem utilidade quando os pais são negativos; perante atraso do desenvolvimento num irmão, o estudo é diagnóstico e não preditivo.

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificada a alteração no probando, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis e, dada a possibilidade de mosaicismo germinativo, podem ser oferecidos mesmo quando os pais são negativos [3]. A ecografia não é suficiente para excluir a doença, porque os sinais fetais (corpo caloso curto, restrição do crescimento, ossos longos curtos) podem só se tornar evidentes no terceiro trimestre [61]. As opiniões sobre o uso do diagnóstico pré-natal variam, sobretudo quando a decisão é a interrupção da gravidez, e o aconselhamento deve respeitar a decisão dos pais [3].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a variabilidade da expressão (de DI ligeira a profunda em ZBTB18), a ausência de correlação genótipo-fenótipo fiável, a penetrância incompleta das anomalias do corpo caloso e a dependência do fenótipo da deleção em relação aos genes incluídos [6, 13, 42]. A experiência das famílias com HNRNPU descreve hipervigilância, mudança de identidade para cuidador e gestor de cuidados, luto e reconstrução da esperança e isolamento social, o que justifica apoio emocional e relacional para além do controlo dos sintomas [83]. A orientação para associações de doentes e registos (ver 9.4) é parte do aconselhamento.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

Não existe estimativa de prevalência para a perturbação relacionada com ZBTB18 nem para HNRNPU, e os números disponíveis são contagens de casos publicados [1, 3]. Para ZBTB18, a revisão de Yang 2024 reuniu 32 doentes e Wu 2026 contou 33 variantes patogénicas publicadas, a que se somam variantes de novo em coortes de autismo e de perturbações do neurodesenvolvimento listadas no SFARI Gene [2, 25, 54]. Para HNRNPU, o GeneReviews contou cerca de 83 indivíduos publicados até 2022 e admite subdiagnóstico nos adultos e viés de averiguação para o polo grave [3]. Para a deleção, a Orphanet atribui à síndrome de microdeleção 1q44 uma prevalência inferior a 1/1 000 000, com base em cerca de 100 casos publicados e com a classificação «Class only», e não tem dados de prevalência para a síndrome de deleção distal 1q [4, 5]; Cohen 2017 refere mais de 100 indivíduos com deleções 1q43q44 publicados [13]. Estes valores medem doentes publicados e não frequência ao nascimento.

As coortes de sequenciação dão uma ordem de grandeza da contribuição destes genes. No estudo DDD, com 4293 famílias, cinco doentes tinham variantes em ZBTB18, e a prevalência média estimada das perturbações do desenvolvimento causadas por variantes de novo (de todos os genes) foi de 1/213 a 1/448 nascimentos, conforme a idade parental, um valor global que não se aplica a ZBTB18 [13, 85]. Na clínica do Kennedy Krieger Institute (EUA), dois de cerca de 300 doentes com perturbações do neurodesenvolvimento estudados por exoma ao longo de quatro anos tinham variantes em ZBTB18 [13]. A sequenciação dirigida de mais de 16 000 casos de perturbações do neurodesenvolvimento numa rede internacional (Europa, EUA, Austrália e China) identificou vários doentes com variantes em ZBTB18 e em HNRNPU [60]. Uma análise de 188 doentes com DI por sequenciação dirigida identificou um doente com variante truncante [13].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os doentes descritos provêm sobretudo da Europa (Alemanha e Suíça, Países Baixos, França, Reino Unido, Noruega, Espanha e Portugal) e da América do Norte, com séries recentes da China, da Índia e da Tunísia e um doente numa coorte queniana [6, 13, 25, 32, 34, 42, 45, 54, 69, 85, 86]. Na série de Cohen, os doentes tinham ascendência europeia, mexicana e afro-americana [13]; os quatro doentes de Depienne eram de ascendência europeia [6]. Não há variantes fundadoras descritas, o que é coerente com o predomínio de variantes de novo. Em Portugal, a coorte de 19 doentes com fenótipo semelhante ao da síndrome de Rett estudada por Lopes e colaboradores incluiu uma doente com a variante p.(Arg195Ter) em ZBTB18; o array e o exoma identificaram desequilíbrios genómicos patogénicos em 2 doentes (10,5%) e variantes em genes conhecidos em 6 (32%) [13, 34]. As fontes consultadas não incluem dados do Brasil. A coorte indiana de Pande 2024, com 54 famílias com DI sindrómica e variantes de novo, mostrou a utilidade do exoma de probando isolado em contexto de recursos limitados [86]. Numa coorte polaca de 177 crianças com 17 CNV recorrentes, a epilepsia afetava 28,2%, mas o resumo não discrimina a deleção 1q43q44 [87]. A ausência de dados numa região reflete a literatura consultada e não demonstra ausência de doentes.

9.3. Populações especiais

Os adultos estão provavelmente subdiagnosticados, porque muitos adultos com DI nunca fizeram CMA ou exoma; o diagnóstico tardio continua a ter utilidade para o aconselhamento familiar e para a vigilância [3]. Em contextos de recursos limitados, o exoma de probando isolado mostrou-se eficaz [86]. No período pré-natal, o diagnóstico depende de suspeição e seguimento dirigido [61].

9.4. Redes de referência, associações e registos

As Redes Europeias de Referência pertinentes são a ERN ITHACA (anomalias congénitas raras e deficiência intelectual; https://ern-ithaca.eu/) e a ERN EpiCARE (epilepsias raras; https://epi-care.eu/). A organização Unique (Understanding Chromosome and Gene Disorders, Reino Unido, rarechromo.org) publica informação para famílias, incluindo um folheto sobre HNRNPU; o registo Simons Searchlight inclui doentes com perturbações genéticas do neurodesenvolvimento; a American Epilepsy Society, a Epilepsy Foundation e o National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) disponibilizam informação sobre epilepsia [3]. O ClinGen GenomeConnect tinha sete participantes com variantes em ZBTB18 em outubro de 2026 [7]. Não foi identificada associação de doentes dedicada a ZBTB18.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Wu e colaboradores descreveram em 2026 uma rapariga chinesa, primeira filha de pais saudáveis, nascida de termo por cesariana motivada por oligoâmnios, com 3,3 kg e sem sofrimento fetal [2]. Sentou-se aos 7 meses, gatinhou aos 12 e andou sem apoio aos 18 meses, idade em que disse as primeiras palavras; aos 3 anos e 10 meses tinha apenas algumas palavras. Com 1 ano foi diagnosticada com atraso global do desenvolvimento e desnutrição, e a RM mostrou adelgaçamento do esplénio do corpo caloso; numa RM posterior o esplénio tinha aspeto normal, o que os autores atribuíram a atraso de mielinização e não a um defeito estrutural permanente. A figura 1 do artigo mostra as duas RM e o EEG (figura 1); a legenda situa a segunda RM aos 2 anos e o texto aos 2,5 anos [2].

Aos 2,5 anos surgiram crises focais motoras durante o sono, com clonias do membro superior direito, estrabismo bilateral e alteração da consciência, com cerca de 20 segundos, progredindo para os membros direitos com sialorreia; o EEG em vigília mostrava descargas epileptiformes e atividade lenta temporais médias e parietais esquerdas [2]. Aos 2 anos e 10 meses as crises noturnas tornaram-se recorrentes. A lacosamida (7,5 mg/kg/dia) associada a ácido valproico (18 mg/kg/dia) não as controlou; uma primeira tentativa de perampanel a 0,5 mg/dia, associado à lacosamida, foi suspensa pelos pais ao fim de duas semanas por aumento das crises; o vídeo-EEG mostrou ondas agudas, complexos onda aguda–onda lenta e atividade lenta multifocais com predomínio esquerdo, com índice de descargas de 80% no sono sem movimentos oculares rápidos (NREM) e ausências atípicas; a zonisamida, até 11 mg/kg/dia, foi ineficaz. O perampanel foi reintroduzido e titulado de 0,5 mg/dia até 2 mg à noite e, após a suspensão da zonisamida e da lacosamida, o controlo das crises manteve-se em monoterapia [2].

O exoma em trio identificou a variante de novo NM_205768.3:c.1474del p.(Arg492AspfsTer11) em ZBTB18, ausente do gnomAD, do ExAC e do ClinVar, confirmada por Sanger e classificada como patogénica (PVS1_strong, PS2, PM2_strong) [2]. A figura 2 mostra o heredograma, a sequenciação de Sanger e a localização da variante na proteína (figura 2) [2]. Aos 6 anos, a criança subia escadas com marcha desajeitada e formava frases, mas com défice marcado do raciocínio lógico e pensamento desorganizado; tinha uma fácies que os autores designaram juvenil (pouca expressão emocional, olhar fixo, gestalt imatura), microcefalia, hipertonia dos tornozelos com força de grau 4 e, na WISC, quociente verbal de 53, de realização de 56 e total de 49 [2].

O caso ilustra vários pontos da classe: o atraso desproporcionado da linguagem expressiva, a anomalia do corpo caloso que pode não persistir em imagens posteriores, a epilepsia como componente possível mas não constante, e a importância de interpretar a posição da variante (último exão, sem NMD esperado) [2, 42]. A conduta antiepilética descrita é a de um único doente: o perampanel foi usado abaixo da idade autorizada nos EUA e na UE e em monoterapia, que o RCM europeu não contempla, e o controlo obtido não demonstra superioridade sobre outros fármacos (secção 7.2) [65, 71].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico funcional depende do gene e, nas deleções, dos genes incluídos. Na perturbação relacionada com ZBTB18, a DI vai de ligeira a profunda; a marcha surge em regra entre os 14 meses e os 3 anos, mais tarde em alguns doentes, uma parte adquire frases e outra permanece sem linguagem oral funcional; há adultos com vida semi-independente [6, 13, 25]. A epilepsia, quando existe, foi controlada nos quatro relatos com tratamento descrito, por vezes depois de vários fármacos; a criança com microdeleção 15q13.3 adicional tinha crises refratárias [2, 6, 13, 58, 59]. Na perturbação relacionada com HNRNPU, a DI é moderada a grave, a maioria não fala, alguns doentes não andam depois dos 6 anos, e a maioria dos adultos vive em contexto assistido; a esperança de vida não parece muito reduzida [3, 6]. Nas deleções 1q43q44, os doentes com os três genes deletados têm o pior prognóstico motor e de linguagem (marcha aos 6,5 anos, sem frases), e os que não incluem HNRNPU têm, em regra, menos epilepsia [6]. Não há estudos de sobrevivência ou de qualidade de vida para nenhuma das entidades.

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

Fontes: tabela 3 do GeneReviews de HNRNPU, aplicada à classe [3]; ecocardiograma e MNC [17, 64]; olhos e crescimento em ZBTB18 [25].

11.3. Vigilância

As fontes não definem vigilância específica para a perturbação relacionada com ZBTB18 nem para a deleção 1q43q44; a tabela aplica a vigilância do GeneReviews de HNRNPU à classe e acrescenta os elementos sugeridos pelos autores das séries de ZBTB18 e pelos dados cardíacos das deleções [3, 25, 64]. A função tiroideia não está incluída, porque a única observação publicada não estabeleceu relação causal [25].

12. Resumo e Considerações Finais

A região 1q43q44 reúne três genes dosagem-sensíveis do neurodesenvolvimento cujos efeitos se somam na deleção de genes contíguos: AKT3, principal determinante da microcefalia, ZBTB18, determinante das anomalias do corpo caloso com penetrância incompleta, e HNRNPU, determinante da epilepsia e de grande parte da gravidade da DI. Cada um causa também uma perturbação monogénica própria, e a dissecção das deleções por Ballif, Nagamani, Thierry e Depienne, completada pelas variantes pontuais identificadas por exoma, permite hoje ler o fenótipo de um doente a partir do conteúdo génico da sua alteração. A perturbação relacionada com ZBTB18 (MRD22) caracteriza-se por DI de gravidade variável com atraso desproporcionado da linguagem expressiva, anomalias do corpo caloso em cerca de 60% dos doentes com imagem, epilepsia e microcefalia em cerca de um terço, e dismorfia inespecífica; resulta de haploinsuficiência e, nas variantes missense dos dedos de zinco, de alterações da ligação ao DNA e da regulação transcricional. A perturbação relacionada com HNRNPU (DEE54) é uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento com crises em 95% dos doentes, de início precoce e muitas vezes febril, DI moderada a grave, cardiopatia e anomalias renais numa minoria.

O diagnóstico é molecular. O microarray deteta a deleção e define os genes incluídos, e o exoma ou o genoma detetam as variantes pontuais; um resultado negativo não exclui o diagnóstico, as VUS missense exigem segregação e prudência na interpretação funcional, e a nomenclatura deve usar o transcrito MANE NM_205768.3, tendo presente que várias revisões secundárias propagaram designações incorretas; nas fontes primárias, o doente adulto de Cohen tem p.(Arg464Cys) e o doente de Rauch p.(Arg495Gly). O tratamento é sintomático e multidisciplinar: reabilitação, comunicação aumentativa e alternativa, gestão da alimentação, antiepiléticos escolhidos pelo tipo de crise e atenção ao comportamento, ao sono, aos olhos, à audição, ao coração e aos rins; os relatos de resposta ao valproato, ao levetiracetam e ao perampanel são casos isolados, e as doses usadas na prática provêm dos rótulos para a epilepsia em geral. A investigação mantém-se em fase pré-clínica (minociclina e forscolina em modelos de ZBTB18; terapias dirigidas ao gene em HNRNPU), sem ensaios em humanos. A maioria dos casos é de novo, com risco de recorrência baixo para os irmãos, mas a transmissão vertical em ZBTB18, o mosaicismo em HNRNPU, as deleções de AKT3 herdadas e as translocações parentais equilibradas tornam indispensável o estudo dos pais com o método adequado antes de quantificar o risco.

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