Perturbações Relacionadas com TRPV4 (Displasias Esqueléticas e Neuropatias Motoras)

Família alélica autossómica dominante do canal catiónico TRPV4 (12q24.11), com dois grupos de fenótipos em regra separados mas com sobreposição: cinco displasias esqueléticas ordenadas por gravidade, da artropatia digital familiar com braquidactilia à displasia metatrópica letal, e três doenças neuromusculares de predomínio motor (Charcot-Marie-Tooth tipo 2C, atrofia muscular espinhal escapuloperoneal e atrofia muscular espinhal distal congénita), quase todas por variantes missense de ganho de função.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição da classe

As perturbações relacionadas com TRPV4 formam uma família alélica de doenças autossómicas dominantes causadas por variantes heterozigóticas no gene que codifica o canal catiónico TRPV4, um canal não seletivo permeável ao cálcio, ativado por estímulos osmóticos, térmicos e mecânicos. O GeneReviews divide-as em dois grupos principais: as displasias esqueléticas, que vão da artropatia digital familiar com braquidactilia à displasia metatrópica, e as doenças neuromusculares, que incluem a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2C (CMT2C), a atrofia muscular espinhal escapuloperoneal (SPSMA, do inglês scapuloperoneal spinal muscular atrophy) e a atrofia muscular espinhal distal congénita (CDSMA, congenital distal spinal muscular atrophy). A maioria dos doentes tem manifestações de um só grupo, mas há fenótipos de sobreposição, e a gravidade vai da forma letal no período perinatal até formas tão ligeiras que passam despercebidas, com esperança de vida normal na extremidade ligeira e encurtada na extremidade grave [1]. A designação «TRPV4-patias» foi proposta para sublinhar que entidades descritas durante décadas como doenças independentes se revelaram expressões de um mesmo gene [4].

1.2. Descrições fundadoras das displasias

O primeiro caso de displasia metatrópica letal terá sido descrito por Kaufmann em 1892, sob a designação de chondrodystrophia hyperplastica [8]. A entidade foi definida em 1966 por Maroteaux, Spranger e Wiedemann, com cinco casos próprios e doze reinterpretados da literatura, sob o nome de «nanismo metatrópico» [29, 30]. O termo vem do grego metatropos, «que muda de padrão», e refere-se à inversão das proporções corporais: o recém-nascido tem membros curtos e tronco relativamente longo, e a criança, à medida que a cifoescoliose progride, passa a ter tronco curto [1, 30]. Maroteaux notou que a criança era tomada por acondroplásica ao nascer e por portadora de doença de Morquio mais tarde, por causa da coluna curta e da escoliose grave [9]. Em 1987, Boden e colaboradores descreveram, num lactente falecido aos 7 meses, a histologia que explica as metáfises em haltere [31]. A displasia espondilometafisária tipo Kozlowski foi delimitada em 1967 por Kozlowski, Maroteaux e Spranger e é o tipo mais conhecido e mais frequente de displasia espondilometafisária [13, 32]. A displasia parastremática foi descrita por Langer, Petersen e Spranger em 1970, e a displasia espondiloepifisária tipo Maroteaux por Doman, Maroteaux e Lyne em 1990, como forma limitada ao esqueleto distinta da doença de Morquio [8, 12]. O termo «braquiolmia» foi cunhado por Maroteaux em 1969 para displasias com tronco curto e envolvimento vertebral sem alterações significativas dos ossos longos [33], e a artropatia digital familiar com braquidactilia foi descrita por Amor e colaboradores em 2002, numa família australiana de cinco gerações [34].

1.3. Descrições fundadoras das doenças neuromusculares

Em 1985, Fleury e Hageman descreveram uma família neerlandesa de quatro gerações com 21 afetados por uma doença do neurónio motor inferior congénita e não progressiva, limitada à metade inferior do corpo, com artrogripose em 15 [19, 35]. Em 1992, DeLong e Siddique descreveram uma família da Nova Inglaterra de origem franco-canadiana com 20 afetados em cinco gerações por uma amiotrofia neurogénica escapuloperoneal com paralisia laríngea, ausência congénita de músculos e anomalias ósseas [18, 36]. Em 1994, Dyck e colaboradores definiram a neuropatia hereditária motora e sensitiva tipo IIC, com paresia das cordas vocais, do diafragma e dos músculos intercostais e esperança de vida reduzida por insuficiência respiratória [16, 37].

1.4. Marcos da descoberta molecular

O gene foi clonado em 2000 em três laboratórios, como canal ativado pela hipotonicidade [5]. Em 2008, Rock e colaboradores mapearam a braquiolmia autossómica dominante em 12q24.1–q24.2, selecionaram TRPV4 pela expressão cerca de 10 vezes superior na cartilagem e demonstraram variantes de ganho de função em duas famílias [14, 38]. Em 2009, Krakow e colaboradores identificaram variantes do mesmo gene na SMD Kozlowski e na displasia metatrópica e propuseram a «família de displasias TRPV4» [39]. Em 2010, Nishimura e colaboradores juntaram a displasia tipo Maroteaux e a displasia parastremática [40], e Dai e colaboradores descreveram 42 probandos e os codões preferenciais Pro799 e Arg594 [41]. No mesmo ano, três artigos simultâneos ligaram o gene às três formas neuromusculares, demonstrando que eram doenças alélicas [42–44]. Em 2011, Lamandé e colaboradores identificaram TRPV4 na artropatia digital familiar com braquidactilia [45], e Unger e colaboradores descreveram a acinesia fetal na displasia metatrópica como fenótipo combinado esquelético e neuropático [46]. Em 2016 juntou-se a necrose avascular da cabeça femoral numa família grega [5].

1.5. Nomenclatura e reclassificações

Até ao fim do século XX, a displasia metatrópica foi dividida em três tipos (recessivo não letal, dominante não letal e letal, presumivelmente recessivo), proposta de Beck e colaboradores (1983). A observação de que as formas ligeira, clássica e letal se sobrepõem, a semelhança entre pares pai-filha e irmão-irmã e a razão de afetados para não afetados nas famílias, próxima de 1:20, levaram Kannu e colaboradores a concluir que se trata de uma única doença dominante, com recorrência em irmãos explicada por mosaicismo gonadal [9, 47]. A neuropatia hereditária motora e sensitiva tipo IIC e a CMT2C são sinónimos; a displasia espondiloepimetafisária tipo Maroteaux era designada pseudo-Morquio tipo 2, e a displasia parastremática é hoje considerada parte do seu fenótipo [1]. O atlas de displasias ósseas de Spranger e colaboradores (2018) ainda agrupa a displasia parastremática com a displasia metatrópica e ordena o espetro por gravidade decrescente: displasia metatrópica letal, displasia parastremática, displasia metatrópica clássica, variante metatrópica ligeira, SMD Kozlowski, SED Maroteaux, braquiolmia dominante e artropatia digital com braquidactilia [8]. A Nosologia de 2023, que adotou a nomenclatura diádica (fenótipo associado ao gene), lista cinco entidades no grupo «TRPV4 disorders»: displasia metatrópica relacionada com TRPV4 (08-0010; inclui as formas «hiperplásica», letal e não letal e o mosaicismo somático), displasia espondiloepimetafisária relacionada com TRPV4 tipo Maroteaux (08-0020; inclui o nanismo parastremático, MIM 168400, como variação fenotípica), displasia tipo Kozlowski (08-0030), braquiolmia relacionada com TRPV4 (08-0040) e artropatia digital familiar com braquidactilia relacionada com TRPV4 (08-0050), com a nota de que os fenótipos esqueléticos se podem associar a neuropatia [2]. Andreucci e colaboradores propuseram que a braquiolmia dominante não seja uma entidade distinta, mas a expressão mais ligeira da SMD Kozlowski, porque todos os doentes com este diagnóstico e variante em TRPV4 têm alterações metafisárias [33]. O GeneReviews ordena as displasias de outra forma (artropatia digital, braquiolmia, SMD Kozlowski, SEMD Maroteaux e displasia metatrópica, da mais ligeira à mais grave), colocando a SEMD Maroteaux acima da SMD Kozlowski [1]; o atlas faz a ordem inversa [8]. A diferença reflete a variabilidade dentro de cada entidade e não altera a gestão.

1.6. Entidades do âmbito

A classe abrange as cinco displasias esqueléticas (com a displasia parastremática), as três doenças neuromusculares, as formas mistas, as raras formas bialélicas e a necrose avascular da cabeça femoral. Ficam fora do âmbito a associação populacional entre o polimorfismo p.(Pro19Ser) e o sódio sérico, que não constitui doença mendeliana [5], e as lesões somáticas de células gigantes dos maxilares com variantes de TRPV4, que entram no diferencial do querubismo.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene e proteína

O gene TRPV4 situa-se em 12q24.11 (GRCh38 12:109 783 087–109 833 398), tem 15 exões e codifica uma proteína de 872 aminoácidos com seis segmentos transmembranares, uma ansa do poro e extremidades N- e C-terminais intracelulares; o domínio N-terminal contém repetições de anquirina (ARD, ankyrin repeat domain) e uma região intrinsecamente desordenada [1, 5]. O canal funciona como homotetrâmero na membrana plasmática [24]. É ativado pela hipo-osmolaridade, pelo calor moderado, pelo estiramento mecânico, pelo pH baixo, por metabolitos do ácido araquidónico (ácidos epoxieicosatrienoicos), pelo endocanabinoide anandamida e por compostos sintéticos como o 4α-forbol-12,13-didecanoato [1, 5]. O transcrito de referência MANE é o NM_021625.5, com a proteína NP_067638.3 [7].

2.2. Expressão e funções fisiológicas

O TRPV4 está largamente expresso: rim, pulmão, baço, testículo, tecido adiposo, gânglios sensitivos, células ciliadas do ouvido interno, células de Merkel, urotélio e endotélio vascular [5]. Na placa de crescimento, a expressão é máxima na zona proliferativa, diminui na zona pré-hipertrófica e desaparece nos condrócitos hipertróficos; nos condrócitos articulares é comparável à dos proliferativos [5]. Na medula espinhal humana, a expressão é cerca de 95% inferior à da cartilagem traqueal [5]. As funções descritas incluem a osmossensação e a deteção de fluxo no rim, a função de barreira endotelial e o tónus vascular cerebral e pulmonar, a mecanossensação e a nocicepção, a função vesical, a homeostase cutânea, a condrogénese e a homeostase óssea e a imunidade [1]. Os ratinhos sem Trpv4 têm fenótipos subtis — menor sensibilidade à pressão e à nocicepção ácida, menor sensibilidade ao sabor ácido, maior capacidade vesical e aumento da massa óssea —, sem défice motor [5, 24].

2.3. Mecanismo de doença: ganho de função

A maioria das variantes patogénicas são missense e aumentam a atividade do canal, com maior influxo basal de cálcio e maior resposta a agonistas [1]. Na braquiolmia, as variantes p.(Arg616Gln) e p.(Val620Ile) aumentaram a fração de canais constitutivamente abertos [38]. Nas neuropatias, os primeiros estudos divergiram: Auer-Grumbach e colaboradores observaram agregados citoplasmáticos e menor expressão de superfície e propuseram haploinsuficiência, enquanto Deng, Landouré e Klein demonstraram tráfego normal, aumento da atividade e morte celular suprimida pelo bloqueador vermelho de ruténio; a divergência foi atribuída a diferenças de protocolo, e o ganho de função é hoje o mecanismo aceite [5, 48]. O cálcio intracelular em excesso pode ativar proteases como as calpaínas, cinases como a CaMKII, programas transcricionais sensíveis ao cálcio e a remodelação do citoesqueleto, com consequências próprias de cada tecido [1]. Em neurónios de Drosophila e de ratinho, a toxicidade do TRPV4 mutado depende da CaMKII e perturba o transporte axonal de mitocôndrias [1, 49].

2.4. Mecanismo neuromuscular: a barreira hematomedular

Os ratinhos com as variantes humanas R269C e R232C introduzidas no gene endógeno desenvolvem fraqueza, letalidade precoce e perda regional de neurónios motores. A remoção do alelo mutado apenas das células endoteliais, e não dos neurónios, da glia ou do músculo, impede o fenótipo. Os animais sintomáticos têm roturas focais da barreira hematomedular, com ganho de função do canal nas células endoteliais vasculares neurais e alteração das junções apertadas; a administração sistémica de um antagonista seletivo do TRPV4 reverte a disfunção da barreira e resgata o fenótipo [24]. A neurodegenerescência seria, assim, não autónoma da célula, mediada pelo endotélio; este mecanismo não foi demonstrado em doentes [1]. O interactoma do ARD inclui 78 proteínas, entre elas a ligase de ubiquitina NEDD4L e o fator de troca ARHGEF10; 21 interações são alteradas pelas variantes neuromusculares, e a inibição do canal pelo ARHGEF10 perde-se com elas — o ARHGEF10 é ele próprio um gene de doença neuromuscular [50].

2.5. Mecanismo esquelético e histologia

Na displasia metatrópica, a histologia mostra ausência de esponjosa primária normal, um selo ósseo fino na junção condro-óssea, invasão vascular metafisária anómala e paragem das estruturas do anel endocondral com persistência do crescimento circunferencial; este desacoplamento entre o crescimento endocondral e o pericondral explica as metáfises em haltere [1, 9]. Nas formas letais há cartilagem espessa com proliferação nodular, diáfises curtas e perda das colunas de condrócitos [51], e na traqueia e nos brônquios observa-se cartilagem exuberante, o que levou à designação de «hipercondrogénese» [9]. Estudos in vitro e em ratinhos sugerem redução da sinalização por proteínas morfogenéticas do osso e supressão da diferenciação hipertrófica dos condrócitos [1]. O ratinho que expressa a variante p.R594H apenas nos condrócitos reproduz a displasia humana dos ossos longos, da coluna e do crânio, com colunas de condrócitos desorganizadas e menor diferenciação hipertrófica [25].

2.6. Espetro de variantes

Foram descritas mais de 50 variantes nas displasias, dispersas por quase todos os domínios, com dois codões preferenciais: Pro799 no exão 15, sobretudo na displasia metatrópica, e Arg594 no exão 11, sobretudo na SMD Kozlowski, ambos na região do poro do canal [1, 52]. Na série de Dai e colaboradores, com 22 probandos de displasia metatrópica e 20 de SMD Kozlowski, encontrou-se variante em todos exceto um caso de displasia metatrópica; p.(Pro799Leu) estava presente em 9 doentes com displasia metatrópica e outras três substituições do mesmo codão em mais 4, e p.(Arg594His) estava presente em 12 dos 20 doentes com SMD Kozlowski [41]. Numa revisão de 52 doentes de 44 famílias, p.(Pro799Leu) correspondeu a 9 das 44 famílias (20,5%) e p.(Arg594His) a 4 (9,1%), e o exão 14 reuniu 6 de 31 variantes diferentes (19,4%) [49]. Nas doenças neuromusculares, as variantes concentram-se na face convexa, de carga positiva, do ARD, em argininas conservadas em 27 ortólogos e situadas em três ansas consecutivas («dedos») do domínio; as mais validadas são p.(Arg186Gln), p.(Arg232Cys), p.(Arg269Cys), p.(Arg269His), p.(Arg315Trp), p.(Arg316Cys) e p.(Arg316His), a que se juntam variantes da região N-terminal desordenada, como p.(Ser93Phe) e p.(Pro97Arg) [1]. Os resíduos do ARD com ganho de função situam-se na interface com a GTPase RhoA; os resíduos fora dessa interface têm atividade normal ou reduzida, e as variantes do domínio transmembranar e de outras partes da região desordenada avaliadas não causam ganho de função e são provavelmente benignas [53]. Na artropatia digital com braquidactilia, as variantes limitam-se ao terceiro «dedo» do ARD (p.(Gly270Val), p.(Arg271Pro), p.(Phe273Leu)) [1]. Também foram descritas pequenas deleções e duplicações em fase (p.(Phe471del), p.(Leu523dup), p.(Asn796del)), uma deleção de 17 nucleótidos na SEMD Maroteaux e uma variante de deslocação de leitura terminal (p.(Val829Trpfs*3)) na necrose avascular da cabeça femoral [5, 49, 54].

2.7. Tabela de variantes normalizadas

As variantes foram normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE e confrontadas com o ClinVar [7, 55]. Duas descrições históricas do OMIM não correspondem à numeração atual: a variante de braquiolmia p.(Val620Ile) é c.1858G>A (o OMIM escreve «c.858G-A») e a variante de displasia metatrópica p.(Ile331Phe) é c.991A>T (o OMIM escreve «c.1080A-T») [5, 7]. O atlas de Spranger escreve «c.819G>C» para p.(Phe273Leu), cuja descrição correta é c.819C>G [7, 22].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo

Em termos gerais, conjuntos distintos de variantes associam-se ao grupo neuromuscular ou ao grupo esquelético, mas a sobreposição torna as correlações difíceis, e as variantes neuromusculares podem originar qualquer dos subtipos, com apresentações diferentes na mesma família [1]. Pelo menos 19 variantes foram associadas a doença neuromuscular e a displasia esquelética, sobretudo p.(Arg269His), p.(Ser542Tyr) e p.(Trp785Cys) [1, 64]. As variantes que causam fenótipos mistos graves têm início mais precoce, elevam mais o cálcio intracelular, são mais citotóxicas e são menos sensíveis aos antagonistas; duas delas parecem abrir o canal de forma constitutiva por disrupção do segmento S5 [64]. O mesmo resíduo pode dar fenótipos diferentes: a substituição p.(Arg616Gln) causa braquiolmia isolada e a p.(Arg616Gly) foi descrita numa criança de 2 anos com neuropatia grave e paralisia bilateral das cordas vocais [64]. Na mesma família, a p.(Arg594His) deu num filho uma radiologia de displasia metatrópica e no outro de SMD Kozlowski [9]. Pelo menos cinco variantes (p.(Arg315Trp), p.(Ser542Tyr), p.(Arg594His), p.(Leu618Pro) e p.(Pro799Leu)) foram descritas tanto em fenótipos isolados como combinados [49]. Na displasia metatrópica, a gravidade não mostra relação consistente com o tipo de variante nem com o domínio, mas o grau de ativação constitutiva do canal parece acompanhar a gravidade [51]. Na doença neuromuscular, as variantes com ganho de função e citotoxicidade associam-se a início congénito, fraqueza das cordas vocais e predomínio motor, ao passo que as variantes provavelmente benignas surgem com mais frequência em doentes de início tardio e predomínio sensitivo [53]. Nishimura e colaboradores notaram que a expressão fenotípica da maioria das variantes esqueléticas é relativamente constante, pelo que a avaliação clínica e radiográfica orienta a interpretação molecular [52].

2.9. Variantes de perda de função

Nem todas as variantes patogénicas aumentam a atividade do canal. As variantes da artropatia digital com braquidactilia reduzem a atividade do canal nos estudos de Lamandé, embora estudos posteriores lhes atribuam também propriedades de ganho de função [1, 15]. Na SMD Kozlowski foram descritas em 2025–2026 duas variantes com perda de função: p.(Trp785Ser), que reduz o influxo de cálcio e as correntes induzidas por agonista, num doente com fenótipo relativamente ligeiro [62], e p.(Pro827Ala), de novo, que reduz o transcrito, a proteína e o cálcio intracelular, com atraso do desenvolvimento esquelético em ratinhos homozigóticos [63]. A variante letal p.(Leu618Pro) comporta-se em linhas celulares neuronais como não ativável por agonistas, com alterações da temperatura dos organelos, do cálcio mitocondrial e da produção de ATP [65]. Estes dados, ainda de estudos isolados, mostram que a inibição farmacológica do canal não será adequada a todos os doentes e reforçam a necessidade de caracterização funcional da variante antes de ensaios terapêuticos.

2.10. Penetrância e expressividade

A penetrância é reduzida nas variantes neuromusculares e elevada nas displasias esqueléticas, com grande variabilidade intra e interfamiliar em ambos os grupos [1]. Numa família com p.(Arg269Cys), dos cinco portadores, a mãe de 44 anos tinha SPSMA, a filha de 7 anos tinha AME distal congénita com artrogripose e os outros três eram assintomáticos aos 9, 40 e 70 anos, clínica e eletrofisiologicamente [58]. Numa série francesa, 2 de 12 portadores de variante patogénica eram assintomáticos [66]. Na família sueca com braquiolmia e p.(Arg616Gln), 11 afetados em quatro gerações tinham dor e parestesias que não existiam na família americana com a mesma variante [14].

2.11. Mosaicismo

O mosaicismo gonadal explica os irmãos afetados de pais não afetados na displasia metatrópica [8, 30]; foi documentado em meios-irmãos chineses de pais diferentes e em meias-irmãs com SMD Kozlowski filhas do mesmo pai [9, 13]. O mosaicismo somático atenua o fenótipo: uma criança com displasia metatrópica não letal tinha a variante p.(Leu618Pro), letal em heterozigotia, em 16 de 71 leituras da sequenciação do exoma (cerca de 15% dos alelos no sangue, ou seja, cerca de 30% de células heterozigóticas), com sequenciação de Sanger negativa e pais negativos [9, 57].

2.12. Doenças alélicas e herança atípica

Foram descritos doentes homozigóticos para p.(Ser94Leu) com doença neuromuscular; num rapaz de 2 anos havia artrogripose múltipla congénita, anomalias esqueléticas graves, torcicolo, paralisia das cordas vocais e menor movimento dos membros inferiores, e a variante mostrou ganho parcial de função [1, 10]. Dois irmãos com duas variantes de perda parcial de função tinham microcefalia, distonia, hipoacusia, retinopatia, anomalias esqueléticas e neuropatia, mas a patogenicidade dessas variantes não está estabelecida [1]. Numa família grega, quatro irmãos com necrose avascular da cabeça femoral tinham a variante p.(Val829Trpfs*3), que impede o fecho do canal [5]. O polimorfismo p.(Pro19Ser) (rs3742030) associou-se a sódio sérico mais baixo e a hiponatremia em homens idosos [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Organização do espetro

Os fenótipos distribuem-se por dois eixos. No eixo esquelético, a artropatia digital com braquidactilia afeta apenas as mãos e os pés e não tem sobreposição com as restantes displasias; a braquiolmia, a SMD Kozlowski, a SEMD Maroteaux e a displasia metatrópica formam um contínuo de gravidade crescente com três traços comuns — baixa estatura, deformidade vertebral progressiva com platispondilia e pedículos «sobrepassados» na radiografia anteroposterior (o bordo lateral do corpo vertebral ultrapassa o dos pedículos) e pelo menos um traço distintivo [1]. No eixo neuromuscular, CMT2C, SPSMA e CDSMA partilham uma neuronopatia ou neuropatia periférica de predomínio motor e não dependente do comprimento, com início do período pré-natal à idade adulta tardia, e provavelmente constituem um espetro sobreposto, muitas vezes impossível de separar clinicamente [1]. Os dois eixos cruzam-se nos fenótipos mistos [64].

3.2. Tabela comparativa das displasias esqueléticas

3.3. Displasia metatrópica

3.3.1. Período pré-natal e neonatal

A displasia metatrópica pode ser letal no período pré-natal ou perinatal, sobretudo por tórax muito estreito e hipoplasia pulmonar [1]. Foi diagnosticada às 20 semanas de gestação pelos membros curtos [8]. O recém-nascido tem comprimento normal ou superior ao percentil 97, tronco desproporcionadamente longo, membros curtos, tórax estreito com costelas curtas, articulações proeminentes com mobilidade reduzida e, com frequência, um apêndice em cauda sobre o sacro [8, 30]. A face mostra fronte proeminente, hipoplasia do andar médio e mandíbula quadrada [30]. Numa série de 22 doentes com displasia metatrópica não letal, só as articulações proeminentes foram constantes; o tórax estreito e a cauda coccígea, considerados característicos, faltavam em parte dos casos, e alguns adolescentes mantinham membros curtos sem inversão das proporções [9]. Nas formas mais graves há acinesia fetal, com contraturas tipo artrogripose; numa série de quatro doentes, três gestações foram interrompidas após ecografia com ausência de movimentos, contraturas graves e sinais de displasia metatrópica, e o quarto recém-nascido, sem movimentos dos membros inferiores, teve na eletromiografia aos 3 meses ausência de atividade voluntária e sinais de desnervação axonal crónica e morreu aos 4 meses de complicações respiratórias [9, 46]. Este quadro representa a sobreposição entre os grupos esquelético e neuromuscular [1].

3.3.2. Via aérea e aparelho respiratório

As dificuldades respiratórias têm várias causas: tórax pequeno e pouco móvel, cordas vocais anómalas com fusão aritenoideia e laringotraqueomalácia [30]. Na série de Kannu e colaboradores (11 doentes, das 20 semanas de gestação aos 70 anos, dados de 37 anos), a obstrução respiratória alta por disfunção laringotraqueal no lactente foi identificada como causa evitável de mortalidade [9, 47]. A mortalidade infantil aumenta pela insuficiência respiratória, e a principal causa de morte é a insuficiência cardiorrespiratória secundária à cifoescoliose e ao tórax estreito [8, 30].

3.3.3. Coluna e junção craniocervical

A cifoescoliose torácica progride rapidamente na infância e encurta o tronco inicialmente longo, e foi muitas vezes inexorável e resistente à cirurgia [8, 47]. A hipoplasia da apófise odontoide e do arco anterior de C1 causa hipermobilidade cervical, subluxação C1–C2 e estenose medular, com risco de compressão medular, tetraplegia e morte [8, 30]. Na série de Andreucci, uma lactente com p.(Pro799Ser) morreu aos 4,5 meses, provavelmente por compressão medular e descompensação respiratória ligadas a instabilidade cervical grave [5]. A estenose do canal pode ocorrer em vários níveis desde idade jovem [68]. Ocasionalmente há macrocefalia, ventriculomegalia, forâmen magno pequeno e vértebras supranumerárias [30].

3.3.4. Esqueleto apendicular, osso e articulações

As articulações dos joelhos e das ancas são proeminentes e com mobilidade restrita, contrastando com a hiperextensibilidade dos dedos [8, 30]. O aumento da remodelação óssea reduz a estabilidade e aumenta o risco de fraturas, sobretudo metafisárias [8, 30]. Num estudo turco de 13 doentes seguidos uma mediana de 6,5 anos, a dor óssea ao correr, andar e subir escadas surgiu a partir dos 5 anos na displasia metatrópica e na SMD Kozlowski e agravou-se com a idade; na displasia metatrópica observou-se irregularidade e alargamento marcado do colo femoral [69]. A deformidade articular degenerativa é causa de incapacidade no adulto [47].

3.3.5. Audição, intelecto e outros sistemas

A hipoacusia neurossensorial é frequente [30, 47]. O desenvolvimento intelectual é normal nos sobreviventes [8, 47], mas foram descritos doentes com convulsões e atraso global do desenvolvimento, por vezes com disrafismo vertebral ou estreitamento da junção craniocervical, que podem refletir a sobreposição neurológica ou complicações da coluna [49]. Numa série chinesa de 10 doentes, dois dos quatro com displasia metatrópica tinham défices neurológicos [70]. Como manifestações raras descreveram-se agenesia da tiroide e obstrução cólica por constrição do estreito pélvico [30].

3.3.6. Curso e estatura final

A estatura adulta varia entre 107 e 135 cm na série de Kannu e entre 110 e 145,5 cm noutras fontes [8, 30, 47]. O curso nem sempre é de agravamento: um dos doentes originais de Maroteaux, seguido dos 15 dias aos 30 anos, teve melhoria marcada dos ossos longos e vértebras quase normais aos 15 anos [9]. Na forma ligeira («variante metatrópica»), há platispondilia marcada sem cifoescoliose, pernas direitas e proporções relativamente preservadas [8].

3.4. Displasia parastremática

A displasia parastremática distingue-se pela distorção grave dos membros inferiores («parastremma» significa membro torcido), cifoescoliose, deformidade torácica e cabeça normal; radiologicamente, a ossificação floconosa, «em pipoca», dos corpos vertebrais, da crista ilíaca e dos fémures proximais, com metáfises largas e claras e encurvamento distal do fémur que produz genu valgum marcado, é o sinal distintivo [8]. Uma rapariga de 7 anos com este fenótipo tinha a variante p.(Arg594His), a mesma da SMD Kozlowski [5].

3.5. Displasia espondiloepimetafisária tipo Maroteaux

O comprimento ao nascer é normal, e a baixa estatura de tronco curto e a braquidactilia tornam-se evidentes durante a infância; por isso o diagnóstico é frequentemente tardio [1, 54]. Há tórax em barril com pectus carinatum, cifoescoliose, doença degenerativa precoce das grandes articulações e mãos e pés curtos e atarracados [54]. Não há opacidades corneanas nem mucopolissacaridúria, e a inteligência é normal [12]. A estatura adulta é muito baixa, e a cifoescoliose e a instabilidade C1–C2 podem causar mielopatia; um homem de 65 anos precisou de neurocirurgia por mielorradiculopatia [12, 54]. Uma rapariga de 11 anos tinha osteoporose generalizada, instabilidade cervical e laxidão das articulações distais [12]. Nishimura e colaboradores escreveram em 2010 que a cifose e a escoliose não se observam nesta entidade, ao contrário da displasia metatrópica [12]; o atlas de Spranger e o GeneReviews descrevem cifoescoliose [1, 54], e essa divergência reflete diferenças entre séries pequenas.

3.6. Displasia espondilometafisária tipo Kozlowski

As crianças são normais ao nascer; a marcha anserina com limitação articular aparece aos 15–20 meses e é muitas vezes o primeiro sinal, e o atraso de crescimento, sobretudo do tronco, surge entre 1 e 4 anos [32]. A cifose surge por volta dos 2 anos e, em alguns casos, a escoliose é reconhecida ao nascer e progride rapidamente [21]. O pescoço e o tronco são curtos, há pectus carinatum, as mãos são curtas e atarracadas, e os cotovelos são mais atingidos que os joelhos [32]. Ocasionalmente há genu valgum, e as alterações degenerativas articulares surgem cedo [21, 32]. O estreitamento do estreito pélvico pode obrigar a cesariana nas mulheres afetadas; o desenvolvimento intelectual e a esperança de vida são normais, e a estatura adulta é habitualmente inferior a 140 cm [21]. Na série turca, os doentes com SMD Kozlowski tinham dor óssea a partir dos 5 anos, cifose crescente com a idade, platispondilia grave persistente na idade adulta e irregularidade do fémur proximal com destruição da cabeça femoral no fim da puberdade [69]. A artropatia digital progressiva, sem braquidactilia, também pode ocorrer neste fenótipo [22], e raramente associa-se neuropatia periférica ou doença do neurónio motor [21, 32].

3.7. Braquiolmia autossómica dominante

A baixa estatura é ligeira, os membros são normais e a função física preservada [1]. A doença manifesta-se na infância; o atraso de crescimento atinge mais o tronco do que os membros, e surgem cifoescoliose, dor dorsal, dor nos membros e parestesias [67]. Na família sueca com p.(Arg616Gln), 11 afetados em quatro gerações, o probando de 2 anos tinha curva de crescimento normal mas radiologia típica; com a idade, as vértebras tornavam-se mais planas, com placas irregulares, discos estreitos, pedículos curtos e canal estreito, sugestivos de estenose vertebral; os adultos referiam rigidez vertebral, dor nas extremidades e nas ancas desde meados ou fim da infância e parestesias em queimadura ou picada; o afetado mais velho estava em cadeira de rodas aos 83 anos por dor, cifoescoliose e artrose da anca, e dois adultos mudaram de profissão por dor musculosquelética; a estatura adulta foi de 138 a 159 cm, com score Z mediano de −1,95 [14, 56, 67]. Na série turca, a escoliose grave foi mais frequente na braquiolmia do que nas outras displasias [69].

3.8. Artropatia digital familiar com braquidactilia

As mãos e os pés são normais ao nascer, incluindo nas radiografias [1]. Na primeira década surgem irregularidades das superfícies articulares proximais das interfalângicas distais, tumefação e limitação das interfalângicas e encurtamento relativo das falanges médias e distais; no adulto, todas as articulações interfalângicas, metacarpofalângicas e metatarsofalângicas estão atingidas por uma osteoartrose dolorosa e deformante, mais nas mãos do que nos pés, idêntica radiologicamente aos nódulos de Heberden e Bouchard [15, 22]. A articulação carpometacárpica do polegar é poupada, ao contrário da osteoartrose comum [22]. O resto do esqueleto é normal [15]. Amor e colaboradores admitiram uma patologia subcondral primária das cabeças das falanges, metacarpos e metatarsos, com artropatia e braquidactilia secundárias [34]. Na família descrita no atlas, com p.(Phe273Leu), um rapaz de 14,5 anos já tinha artrose interfalângica proximal e distal, e um homem de 61 anos tinha também atingimento metacarpofalângico e metatarsofalângico [22].

3.9. Doenças neuromusculares

3.9.1. Quadro comum e dados de registo

Os doentes têm fraqueza e atrofia progressivas dos músculos dos pés e das mãos, reflexos diminuídos e perda sensitiva ligeira ou ausente; a fraqueza da cintura escapular com escápula alada é frequente, a extensão do joelho e a flexão da anca podem estar atingidas, e a assimetria é comum [1]. Os sintomas começam habitualmente entre a primeira infância e os 25 anos, mas o início vai do nascimento, com dificuldade respiratória e marcha tardia, até depois da oitava década, e algumas formas são tão ligeiras que nem o doente nem o médico as reconhecem [1]. No registo norte-americano de 68 doentes com variante patogénica (40 com questionário), a idade de início foi bimodal, com o pico maior nos primeiros 2 anos de vida; em comparação com a CMT1A, os doentes tinham mais dificuldades de marcha e mais envolvimento proximal dos braços e das pernas; referiam menos sintomas sensitivos, mas o exame detetava com frequência disfunção sensitiva; 55% tinham fraqueza das cordas vocais, 55% falta de ar, 11% precisavam de suporte ventilatório, 64% tinham escoliose e 33% artrogripose, e os doentes de início infantil tinham menos envolvimento sensitivo e menos progressão [23]. Numa série francesa de 169 doentes com neuropatia axonal hereditária, os 12 com variante patogénica tinham todos neuropatia motora de início na infância, deformidades dos pés (100%), cifoescoliose (100%), creatinocinase sérica elevada (100%), paralisia das cordas vocais (94%), escápula alada (53%), insuficiência respiratória (29%), hipoacusia (24%), displasia esquelética (18%) e artrogripose (12%) [5, 66].

3.9.2. Laringe e via aérea

A disfunção laríngea é a marca da doença neuromuscular e pode existir em qualquer subtipo; a paresia das cordas vocais pode ser bilateral e grave, com estridor inspiratório e voz rouca, ou assimétrica, frequentemente mais à esquerda [1]. A gravidade motora dos membros e a disfunção laríngea não se correlacionam [1]. Na família de Dyck seguida por Chen e colaboradores, a probanda teve estridor agudo aos 6 meses e traqueostomia permanente aos 3 anos, e a filha teve estridor grave aos 8 meses [16, 61]. As infeções respiratórias altas podem tumefazer as cordas vocais e agravar a obstrução [1].

3.9.3. Respiração e sono

A fraqueza do diafragma pode causar insuficiência respiratória, ortopneia e apneia do sono, com pressões inspiratória e expiratória máximas reduzidas; foi também descrita apneia central [1]. Um doente de 55 anos de uma família britânica precisava de assistência respiratória por insuficiência respiratória hipercápnica e apneia obstrutiva [16]. Os doentes graves podem ter esperança de vida reduzida por complicações respiratórias [1, 37].

3.9.4. Audição, bexiga, pele e outros

A hipoacusia neurossensorial, quando presente, é bilateral, progressiva e ligeira a moderada, com início entre a infância e a idade adulta [1]. A disfunção vesical, sobretudo incontinência e polaquiúria, e as alterações cutâneas (descamação, secura, prurido e fissuras) foram descritas no registo [1]. A fraqueza das mãos pode agravar-se com o frio [16]. Algumas famílias têm paresia de nervos cranianos (abducente, terceiro par) [16, 18].

3.9.5. Ortopedia e medula ancorada

As contraturas atingem sobretudo os tornozelos, os joelhos e as ancas; a displasia da anca e a escoliose são comuns, e a medula ancorada foi encontrada em 7,5% de uma coorte de 40 doentes, não só nas formas congénitas [1]. Há baixa estatura em alguns doentes com CMT2C [1]; numa família com p.(Ser542Tyr), os 6 afetados tinham baixa estatura proporcionada, e um tinha vértebras com altura reduzida [16, 61].

3.9.6. CMT2C

A CMT2C é uma neuronopatia/neuropatia progressiva de predomínio motor, com pé cavo bilateral, amiotrofia distal e pé pendente; quando há perda sensitiva, a vibração é mais atingida do que a dor [1]. Nas famílias originais, a variabilidade intrafamiliar foi marcada: uma mulher tinha fraqueza ligeira de início tardio e a filha tetraparesia e insuficiência respiratória [16]. A biópsia de um doente grave mostrou atrofia neurogénica marcada do gastrocnémio e perda modesta de axónios sensitivos [16]. Numa família judia asquenaze e sefardita com p.(Arg315Trp), a probanda nasceu com estridor, pés botos, luxação congénita da anca e contraturas dos joelhos e precisou de traqueostomia; a mãe tinha apenas voz rouca desde a infância e fadiga a partir dos 30 anos, e um portador de 14 anos estava assintomático [5, 59].

3.9.7. Atrofia muscular espinhal escapuloperoneal

A SPSMA é uma perda lentamente progressiva de neurónio motor inferior com fraqueza e atrofia da cintura escapular, com escápula alada, e dos músculos peroneais, sem envolvimento sensitivo; as formas graves têm ausência congénita de músculos e fraqueza ao nascer, semelhantes à CDSMA [1]. Na família da Nova Inglaterra havia torcicolo e displasia da anca ao nascer, atraso motor, fraqueza proximal, paresia facial e do abducente, fraqueza flexora do pescoço, escápulas deslocadas lateralmente, dismetria dos membros, marcha de base alargada e sinal de Gowers, com pouca ou nenhuma progressão; anomalias esqueléticas como displasia da anca, escoliose, mãos pequenas com clinodactilia e assimetria dos membros acompanham o quadro [18].

3.9.8. Atrofia muscular espinhal distal congénita

A CDSMA começa antes do nascimento e é não progressiva ou lentamente progressiva, com fraqueza e atrofia sobretudo dos membros inferiores, contraturas em flexão dos joelhos e das ancas ao nascer (artrogripose múltipla congénita) e pé boto bilateral grave [1]. Nas formas ligeiras, a fraqueza congénita limita-se à parte distal dos membros inferiores; nas graves, atinge a cintura pélvica e o tronco, com escoliose [1, 19]. As formas congénitas podem ter longos períodos de estabilidade, mas a progressão pode surgir na idade adulta [1]. O Oxford Desk Reference descreve-a como atrofia muscular espinhal congénita não progressiva com contraturas, alélica da HMSN2C [71]. Uma mulher com CDSMA tinha disfunção intestinal e vesical desde cedo e não teve progressão aos 24 anos [19].

3.10. Fenótipos mistos

Uma minoria de doentes tem simultaneamente displasia esquelética e neuropatia [52, 64]. A acinesia fetal da displasia metatrópica grave e a baixa estatura de algumas famílias com CMT2C são as expressões mais frequentes desta sobreposição [46, 61]. Uma criança inicialmente diagnosticada com SMD Kozlowski desenvolveu fraqueza muscular e alterações da marcha, e o diagnóstico foi revisto para CMT2C [49]. Numa série turca de 11 doentes de 6 famílias, a sobreposição entre e dentro dos grupos foi considerável [4].

3.11. História natural e doença tratada

Os dados de história natural vêm de séries pequenas e de um registo neuromuscular em curso; não há coortes de doentes tratados com intervenções modificadoras da doença, porque estas não existem [1, 23]. A cirurgia da coluna nas displasias e a ventilação não invasiva nas formas neuromusculares modificam o curso, mas as séries não separam com rigor a evolução natural da tratada; na displasia metatrópica, a cifoescoliose foi descrita como resistente à cirurgia [47].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A ecografia pode mostrar membros curtos com metáfises alargadas, tórax estreito, corpos vertebrais planos e, nas formas mais graves, ausência de movimentos fetais e contraturas [8, 46]. A displasia metatrópica pode ser confundida com displasia tanatofórica: num caso, a ecografia às 37 semanas descreveu crânio em trevo, tórax estreito e restrição do crescimento [49]. A acinesia fetal com sinais de displasia esquelética deve fazer pensar no fenótipo combinado TRPV4 [46]. As formas neuromusculares congénitas manifestam-se no pré-natal por contraturas e pés botos [1].

4.2. Recém-nascido e lactente

Suspeita-se de displasia metatrópica perante membros curtos com tronco longo, tórax estreito, articulações grandes e rígidas e apêndice sacrococcígeo em cauda [8, 30]. O estridor inspiratório, a voz fraca ou rouca e a dificuldade respiratória num recém-nascido com artrogripose, pés botos ou luxação da anca sugerem CDSMA ou CMT2C de início congénito [1, 59]. O registo neuromuscular mostra que o pico de início da doença neuromuscular está nos primeiros 2 anos [23].

4.3. Criança

Uma marcha anserina com limitação articular entre os 15 e os 20 meses, seguida de atraso de crescimento do tronco e cifose, é o padrão da SMD Kozlowski [21, 32]. Uma criança com baixa estatura ligeira, curva de crescimento ainda normal e platispondilia num exame radiológico pode ter braquiolmia [14]. A tumefação dolorosa das articulações interfalângicas com encurtamento progressivo das falanges na primeira década sugere artropatia digital familiar [1, 22]. A dor óssea ao correr e subir escadas a partir dos 5 anos é frequente na SMD Kozlowski e na displasia metatrópica [69].

4.4. Adolescente e adulto

Uma neuropatia axonal de predomínio motor, não dependente do comprimento, com fraqueza proximal ou escápula alada, rouquidão, estridor de esforço, ortopneia, hipoacusia ou escoliose deve levar ao estudo de TRPV4 [1, 72]. A probabilidade de encontrar variante em TRPV4 é baixa numa CMT2 pura e sobe quando há sinais invulgares: numa série francesa, foi de 7% em toda a coorte, de 16% nos doentes com paresia das cordas vocais ou displasia esquelética e de 0% em 95 doentes com CMT2 pura [5, 66]. Numa coorte de adultos com atrofia muscular espinhal não-5q, TRPV4 foi o segundo gene mais frequente, e o atingimento grave do esternocleidomastoideu na ressonância magnética surgiu em 2 de 4 doentes, sendo poupado em todos os outros [73]. A osteoartrose interfalângica precoce que poupa a base do polegar é um sinal de artropatia digital familiar [22].

4.5. Sinais de alerta e de urgência

4.6. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para estas doenças.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados clínicos e neurofisiológicos característicos, com os achados radiográficos nas displasias, e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em TRPV4 que se presuma causar ganho de função; a exceção é a variante p.(Ser94Leu), associada a doença recessiva [1]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque as formas graves são em regra de novo e as neuromusculares têm penetrância reduzida [1].

5.2. Radiologia das displasias

O exame radiológico do esqueleto é o primeiro passo diagnóstico das displasias e orienta a interpretação molecular [52]. O sinal comum mais útil é a platispondilia com pedículos sobrepassados na incidência anteroposterior da coluna [1]. Na displasia metatrópica, o recém-nascido tem vértebras finas como bolacha, com ossificação deficiente da parte posterior dos corpos, pedículos e arcos neurais hiperplásicos, costelas finas com extremidades alargadas, cristas ilíacas em crescente com porções basilares hipoplásicas, ossos tubulares curtos com metáfises muito alargadas e convexas («em haltere»), fémures distais com duplo relevo dos côndilos, tálus e calcâneo irregulares e calcificação precoce do hioide e da cartilagem cricoide [8, 9]. Mais tarde, as vértebras ficam planas, com cunha anterior e acumulação de osso na parte central e posterior das placas terminais, e o fémur proximal é hiperplásico com epífises pequenas [8]. A presença ou ausência de fémures em haltere separa a displasia metatrópica da SMD Kozlowski [9, 41]. Na SMD Kozlowski, as alterações metafisárias predominam no fémur proximal, com coxa vara e colos curtos; nas outras metáfises podem ser tão discretas que passam despercebidas, e o atraso da idade óssea do carpo, considerado critério diagnóstico, faltou em metade dos doentes de uma grande série [13, 69]. Na braquiolmia, a platispondilia com placas terminais irregulares, discos estreitos e estrias verticais dos colos femorais domina, e os ossos longos estão quase normais [67]. Na SEMD Maroteaux, os corpos vertebrais são retangulares e alongados, os ilíacos largos com chanfraduras ciáticas curtas e há braquidactilia tipo E [54]. Na artropatia digital, as radiografias mostram encurtamento das falanges médias e distais, osteófitos, estreitamento dos espaços articulares e deformidade das articulações interfalângicas, metacarpofalângicas e metatarsofalângicas, com a primeira carpometacárpica poupada [22]. As radiografias convencionais em idades padronizadas continuam a ser essenciais para delimitar o espetro [1, 9].

5.3. Neurofisiologia e imagem muscular

Nas formas neuromusculares, a condução nervosa mostra amplitudes dos potenciais de ação musculares compostos reduzidas com velocidades normais (superiores a 40–60 m/s) e potenciais sensitivos normais, reduzidos ou ausentes; a eletromiografia mostra alterações neurogénicas crónicas [1]. A creatinocinase sérica pode estar elevada [19, 66]. A ressonância magnética muscular da CDSMA mostrou atrofia gorda extensa com preservação do bicípite femoral e do gastrocnémio medial, padrão diferente da AME não relacionada com TRPV4 [74]; nos adultos com AME não-5q, os padrões foram heterogéneos, com atingimento possível do esternocleidomastoideu [73]. A biópsia muscular, raramente necessária, mostra desnervação e reinervação [1].

5.4. Avaliação inicial após o diagnóstico

5.5. Testes genéticos

A sequenciação de TRPV4 deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas inserções ou deleções, e identificou todas as variantes patogénicas conhecidas; não foi descrita nenhuma deleção ou duplicação de exões ou do gene inteiro com estes fenótipos, e as variantes conhecidas são presumivelmente de ganho de função [1]. Pode usar-se o teste de gene único quando o fenótipo é típico, ou um painel multigénico de displasias esqueléticas ou de neuropatias, que limita os achados em genes sem relação com o fenótipo [1]. O exoma ou o genoma estão indicados quando o fenótipo é inespecífico; a sequenciação do genoma aumentou o rendimento diagnóstico numa grande série britânica de CMT [75]. Numa família com CMT2C, a variante p.(Arg186Gln) escapou ao estudo inicial por causa dos primers e só foi encontrada por exoma [60].

5.6. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença: a sequenciação de Sanger restrita a um exão, como o exão 14 numa série mexicana, falha variantes de outros exões [49]; a sequenciação de Sanger pode não detetar mosaicismo somático de baixo nível, que a sequenciação de nova geração identificou com 16 de 71 leituras [57]; o nível de mosaicismo no tecido-alvo (cartilagem) não pode ser avaliado no sangue [9]. Na série de Andreucci, os doentes sem variante tinham traços atípicos para o diagnóstico clínico, e na braquiolmia sem alterações metafisárias a ausência de variante em TRPV4 aponta para outras causas [33]. Duas famílias com braquiolmia dominante não tinham variante em TRPV4, o que indica heterogeneidade genética [14]. A proporção de variantes detetáveis por sequenciação não equivale à sensibilidade clínica: o valor de 100% do GeneReviews refere-se às variantes patogénicas publicadas, e não à proporção de doentes com o fenótipo que terão variante identificada [1].

5.7. Interpretação de variantes

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a versão (NM_021625.5), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology [1, 7]. Muitas variantes encontradas por exoma ou genoma ficam como variantes de significado incerto [53]. A localização ajuda: na doença neuromuscular, as variantes na face do ARD que contacta com a RhoA e as de um agrupamento da região intrinsecamente desordenada tendem a ter ganho de função, ao passo que as do domínio transmembranar e de outras partes da região desordenada estudadas não o têm; o início congénito, a fraqueza das cordas vocais e o predomínio motor apoiam a patogenicidade, e o início tardio com predomínio sensitivo aponta no sentido oposto [53]. A segregação familiar é informativa nas displasias, de penetrância elevada, mas deve ser lida com cautela nas formas neuromusculares, em que há portadores assintomáticos [1, 58]. A confirmação de novo exige testar ambos os pais com confirmação de parentalidade [1]. Os autores do GeneReviews oferecem-se para rever variantes de significado incerto em doentes com fenótipo neuromuscular [1].

5.8. Algoritmo

Fontes: [1, 8, 41, 53, 66].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, mas não permitem prever o fenótipo, a idade de início nem a gravidade [1]. Nas gestações sem história familiar, a suspeita surge pela ecografia, e o diagnóstico molecular em amostra fetal permite distinguir a displasia metatrópica de outras displasias graves [8, 49].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Displasias esqueléticas

Dentro do espetro, a displasia metatrópica separa-se da SMD Kozlowski pelos fémures em haltere, pela displasia epifisária mais grave e pelas asas ilíacas em crescente [21, 41]; a SEMD Maroteaux tem metáfises normais ou pouco alargadas, ao contrário da displasia metatrópica, e braquidactilia, ao contrário da braquiolmia [54]; a braquiolmia dominante distingue-se das formas recessivas pela herança e pelas alterações metafisárias ligeiras do fémur proximal [67, 77]. A nosologia classifica a SMD Kozlowski entre várias displasias espondilometafisárias, algumas de base molecular diferente, como as formas axiais por CFAP410 ou NEK1 e a forma grave de Sedaghatian por GPX4 [2].

6.2. Doenças neuromusculares

A paresia das cordas vocais aproxima a doença TRPV4 das neuropatias por SLC5A7, DCTN1 e JAG1, e a fraqueza diafragmática e a escápula alada aproximam-na das formas por PLEKHG5 [1]. A HMN VII distingue-se da CMT2C pela ausência de envolvimento sensitivo [16]. A combinação de neuropatia motora com hipoacusia, escoliose, displasia esquelética ou baixa estatura é a pista mais específica para TRPV4 [66, 72].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes das recomendações

Não existem diretrizes de prática clínica específicas para as perturbações relacionadas com TRPV4; as recomendações do GeneReviews baseiam-se na experiência dos autores [1]. Para as displasias, aplicam-se as orientações de boas práticas do Skeletal Dysplasia Management Consortium, obtidas por consenso Delphi com acordo superior a 80%, sobre a coluna (2020), o período perioperatório (2017) e a gravidez e o parto (2018) [68, 79, 80]. O tratamento é de suporte e orientado pelas manifestações, por uma equipa multidisciplinar que inclui neurologia, fisiatria, ortopedia, otologia e audiologia, laringologia, pneumologia, genética, fisioterapia e terapia ocupacional, com atenção à prevenção da obesidade e ao tratamento da dor e da depressão [1]. Não há fármaco aprovado com indicação para estas doenças, pelo que não há doses de terapêutica dirigida a apresentar.

7.2. Doenças neuromusculares

A cirurgia do pé nas neuropatias hereditárias segue os princípios gerais de correção do pé cavo, mas o caso de uma rapariga de 10 anos com p.(Arg269His), submetida a alongamento do tendão de Aquiles, libertações, transferências tendinosas e artrodese calcaneocuboideia, que desenvolveu deiscência de várias incisões sem infeção e precisou de desbridamentos, terapia de pressão negativa e matriz dérmica, levantou a hipótese de uma vulnerabilidade da cicatrização ligada ao genótipo; os fibroblastos cutâneos da doente cresciam mais lentamente e aderiam menos em cultura, mas a causalidade não foi demonstrada [81].

7.3. Displasias esqueléticas

7.4. Coluna nas displasias: recomendações de consenso

A displasia metatrópica figura entre as displasias com manifestações vertebrais significativas — instabilidade cervical, estenose cervical, cifose e escoliose — e pode ter estenose em vários níveis desde idade jovem [68]. O consenso de 2020 recomenda considerar radiografias da coluna cervical em flexão e extensão em todos os doentes com risco conhecido de instabilidade C1–C2; usar a tomografia computorizada ou a ressonância magnética em flexão e extensão como complemento; suspeitar de compressão medular perante desequilíbrio, marcha de base alargada, fraqueza dos membros, sinais de neurónio motor superior ou incontinência urinária; avaliar com urgência qualquer sinal clínico de mielopatia; considerar a cirurgia quando há instabilidade cervical ou compressão medular significativa com sinais mielopáticos; obter imagem avançada antes de cirurgia cervical alta, porque a anatomia vertebral e da artéria vertebral é variável; considerar a neuromonitorização em todos os procedimentos cirúrgicos de doentes com «coluna em risco»; avaliar repetidamente a cifose cervical e toracolombar; estabilizar a cifose toracolombar progressiva, com compromisso neurológico ou com dor refratária, procurando o equilíbrio sagital; vigiar a função respiratória nas deformidades torácicas; usar ortóteses ou gessos na escoliose flexível e progressiva de crianças pequenas e técnicas que preservem o crescimento na escoliose precoce; e obter imagem avançada antes de qualquer instrumentação, sabendo que as complicações cirúrgicas são mais frequentes do que na população geral [68]. O mesmo consenso não recomenda a artrodese C1–C2 profilática sem compressão medular ou sinais mielopáticos, e não obteve acordo sobre a ressonância de rotina de toda a coluna [68]. O Smith's Recognizable Patterns recomenda considerar a fusão C1–C2 em todos os casos de displasia metatrópica com subluxação e medir o forâmen magno [30]; a orientação de consenso mais recente reserva a cirurgia para a compressão ou a mielopatia, e o GeneReviews aceita intervir com compressão na ressonância mesmo sem sintomas [1, 68].

7.5. Anestesia e período perioperatório

O consenso perioperatório de 2017 (13 peritos, 19 das 22 recomendações aprovadas) recomenda avaliação pré-operatória pulmonar, polissonográfica, cardíaca e neurológica, imagem da coluna cervical e planeamento da via aérea difícil na entubação e na extubação [79]. Numa série de 23 doentes com displasia metatrópica submetidos a 188 anestesias, 61% para procedimentos ortopédicos, 14 (60,8%) tornaram-se progressivamente difíceis de entubar, 12 deles após fusão cervical; a estenose do canal vertebral era frequente e nenhum doente recebeu anestesia neuroaxial [82]. O atlas de Spranger recomenda máximo cuidado na anestesia pela instabilidade cervical [8]. Antes de anestesia geral, o GeneReviews recomenda radiografias cervicais para excluir hipoplasia significativa da odontoide [1]. Nas formas neuromusculares, a paresia das cordas vocais, a fraqueza diafragmática e a escoliose exigem avaliação respiratória e laríngea antes da cirurgia [1].

7.6. Agentes e circunstâncias a evitar

A obesidade deve ser evitada porque dificulta a marcha [1]. Nas formas neuromusculares, recomenda-se a prevenção da diabetes e das suas complicações e evitar fármacos neurotóxicos, de acordo com a lista atualizada da Charcot-Marie-Tooth Association [1, 83]. Nas displasias com hipoplasia da odontoide, deve evitar-se a flexão e a extensão extremas do pescoço, e as atividades e profissões que sobrecarregam a coluna e as articulações de carga [1].

7.7. Gravidez, parto e lactação

Não há registos sobre a gravidez nas perturbações relacionadas com TRPV4; recomenda-se acompanhamento por obstetrícia de alto risco ou medicina materno-fetal, e foi descrito risco aumentado de gravidez ectópica [1]. Os dados das neuropatias vêm da CMT em geral: no registo italiano, houve mais placenta prévia, apresentações anómalas e partos pré-termo, com desfechos neonatais semelhantes aos da população; numa revisão europeia, polihidrâmnio, parto pré-termo, abortamentos e cesarianas foram frequentes; cerca de metade das mulheres com CMT referiu agravamento da fraqueza na gravidez, em regra reversível após o parto; num estudo alemão de 63 gestações em 33 mulheres, a frequência de cesariana, fórceps, prematuridade e problemas neonatais não aumentou; e cerca de um terço sentiu agravamento, persistente em um quinto [1]. A anestesia regional foi preferida à geral num caso publicado [1]. Nas displasias, o compromisso pulmonar pode impedir uma gravidez de termo; é improvável que uma mulher com displasia metatrópica consiga levar uma gravidez a termo, e as grávidas com displasia relacionada com TRPV4 têm habitualmente parto por cesariana pela pelve pequena [1, 21]. As orientações de boas práticas de 2018 sobre avaliação pré-natal e parto em displasias esqueléticas (40 declarações de consenso) aplicam-se a estas mulheres e aos fetos afetados [80]. Na displasia metatrópica, a estenose do canal e a dificuldade de entubação devem ser consideradas no plano anestésico do parto [82]. Não há dados específicos sobre a lactação.

7.8. Transição para a idade adulta e vida profissional

A fraqueza persistente das mãos e dos pés e o envolvimento ortopédico podem condicionar a escolha da carreira [1]. Na família sueca com braquiolmia, dois adultos mudaram de profissão por dor musculosquelética [14]. A transição exige manter a vigilância respiratória, laríngea, cervical e auditiva iniciada na infância e o acesso a ortopedia e neurologia de adultos.

7.9. Terapêutica dirigida: antagonistas do TRPV4

O ganho de função do canal sugere que a sua inibição possa tratar a doença. Nos ratinhos com as variantes neuromusculares R269C e R232C, a administração sistémica do antagonista seletivo GSK219 reverteu a disfunção da barreira hematomedular e resgatou o fenótipo motor dos animais sintomáticos [24]. No ratinho que expressa a variante esquelética p.R594H nos condrócitos, o inibidor oral GSK2798745 melhorou o fenótipo radiográfico e normalizou a histologia da placa de crescimento; o mesmo composto inibiu in vitro um conjunto alargado de variantes ativadoras do canal [25]. As variantes que causam fenótipos mistos graves são menos sensíveis aos antagonistas [64], e as variantes com perda de função descritas na SMD Kozlowski e na artropatia digital não seriam candidatas a inibição [15, 62, 63]. O GSK2798745 foi bem tolerado em ensaios de fase 1 e 2 noutras indicações (edema pulmonar, insuficiência cardíaca, tosse crónica), e os ratinhos sem Trpv4 têm fenótipos discretos, o que apoia a tolerabilidade teórica da inibição [24, 84]. Nenhum destes ensaios incluiu doentes com perturbações relacionadas com TRPV4 [84].

7.10. Situação regulamentar

Fontes: [1, 26, 84].

7.11. Ensaios e estudos clínicos

Não há ensaios de eficácia em doentes com perturbações relacionadas com TRPV4. Os dados de eficácia vêm de modelos animais, que não se traduzem automaticamente em benefício clínico, e a escolha de desfechos para futuros ensaios é ela própria um problema: o registo norte-americano concluiu que os ensaios devem usar medidas que captem a fraqueza motora não dependente do comprimento, a fraqueza das cordas vocais e a doença respiratória, dado o perfil clínico observado e a menor progressão das formas de início infantil [23]. A seleção de doentes exigirá a demonstração funcional do ganho de função da variante [53, 64]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov por promotor não encontrou o registo do ensaio do ABS-0871, e a informação disponível provém de comunicados do promotor, nível de evidência inferior ao de um registo ou publicação [26].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

7.13. Recomendações das fontes e divergências

As fontes concordam no essencial: vigilância anual multidisciplinar, avaliação da coluna cervical antes da idade escolar e de anestesia, intervenção cirúrgica cervical quando há instabilidade ou compressão, cirurgia da coluna dorsal quando a deformidade compromete a função respiratória ou causa dor, e suporte laríngeo e ventilatório nas formas neuromusculares [1, 68, 79]. A divergência principal diz respeito à artrodese cervical em doentes com hipoplasia da odontoide: o Smith's Recognizable Patterns sugere considerar a fusão C1–C2 em todos os casos de subluxação na displasia metatrópica [30]; o consenso de 2020 não recomenda fusão profilática sem compressão ou mielopatia [68]; e o GeneReviews prefere intervir em crianças quando a ressonância mostra compressão, mesmo sem sintomas [1]. Na prática, a decisão baseia-se na imagem dinâmica e na ressonância, e não apenas na hipoplasia da odontoide. Outra divergência é a frequência do exame de imagem: o GeneReviews define momentos (antes da idade escolar e antes de anestesia geral), ao passo que o consenso de coluna não obteve acordo sobre ressonância de rotina de toda a coluna [1, 68].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de herança e risco de recorrência

As perturbações relacionadas com TRPV4 transmitem-se de forma autossómica dominante [1]. As formas esqueléticas mais graves, letais na infância ou in utero, resultam quase sempre de variante de novo em filhos de pais não afetados; as formas esqueléticas menos graves e as neuromusculares são frequentemente herdadas de um progenitor heterozigótico, embora também ocorram de novo [1]. Cada filho de um doente tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1].

8.2. Mosaicismo parental

O mosaicismo gonadal explica os irmãos afetados de pais não afetados na displasia metatrópica e foi documentado em meios-irmãos e meias-irmãs com displasia metatrópica e SMD Kozlowski [8, 9, 13]. Um progenitor com mosaicismo somático e gonadal pode ter manifestações mínimas, e a análise do ADN dos leucócitos pode não detetar todos os mosaicismos somáticos nem o mosaicismo exclusivamente gonadal [1]. Por isso, uma variante de novo só se confirma quando ambos os pais são negativos, e mesmo assim permanece o risco residual de recorrência [1].

8.3. Teste em cascata e teste preditivo

O teste dos familiares em risco é possível depois de identificada a variante familiar; nos portadores, a avaliação clínica, a eletromiografia com condução nervosa ou o exame radiológico do esqueleto podem estar indicados [1]. Como não existe tratamento modificador da doença, o teste preditivo serve sobretudo a decisão pessoal e deve ser precedido de aconselhamento formal sobre as suas consequências, incluindo as socioeconómicas, e sobre a necessidade de seguimento [1]. A penetrância reduzida das formas neuromusculares limita o valor preditivo de um resultado positivo: numa família, três de cinco portadores eram assintomáticos aos 9, 40 e 70 anos [58].

8.4. Menores

O teste preditivo em menores assintomáticos para uma doença que pode começar na idade adulta e cujo tratamento precoce não altera a evolução deve ser discutido em aconselhamento formal, dando prioridade à autonomia futura do menor e considerando adiar o teste até que este possa decidir [1]. As crianças sintomáticas de uma família com diagnóstico estabelecido podem ser testadas em qualquer idade [1]. Nas displasias, cuja penetrância é elevada e que se manifestam na infância, o diagnóstico precoce orienta a vigilância da coluna cervical e da audição [1].

8.5. Planeamento reprodutivo

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco e aos casais em que ambos têm displasia esquelética [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação são possíveis com a variante familiar conhecida, mas não permitem prever o fenótipo, a idade de início nem a gravidade, e as perspetivas sobre o seu uso podem diferir entre profissionais e famílias [1]. Numa gravidez com suspeita ecográfica de displasia grave sem história familiar, a ecografia especializada e o estudo molecular fetal seguem as orientações de boas práticas para displasias esqueléticas [80].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não há estudos de prevalência populacional das perturbações relacionadas com TRPV4 [1]. A Orphanet classifica a prevalência pontual de cada entidade (displasia metatrópica, SEMD Maroteaux, braquiolmia dominante, SMD Kozlowski na Europa, CMT2C e SPSMA) como inferior a 1/1 000 000, com base no número de casos publicados (cerca de 81 casos ou famílias de displasia metatrópica, 10 de SEMD Maroteaux, 30 de braquiolmia dominante, 17 de CMT2C e 31 de SPSMA), e não indica valor para a artropatia digital familiar [20]. A única estimativa com base populacional é a da prevalência ao nascer da displasia metatrópica na Europa, de 1–9/1 000 000, derivada dos registos EUROCAT de 2005 a 2012 [20]. Estes números medem casos diagnosticados e publicados e subestimam provavelmente as formas ligeiras, que podem passar despercebidas [1].

9.2. Proporção entre doentes referenciados

Nas neuropatias, os dados disponíveis são proporções de diagnóstico em coortes referenciadas, não prevalências. Numa série britânica, 13 de 422 doentes com fenótipo de CMT2 (menos de 1%) tinham variante patogénica em TRPV4, e numa série britânica estudada por sequenciação do genoma a proporção foi de 1,1% em 443 doentes com CMT2 ou neuropatia motora hereditária [1, 75, 86]. Numa coorte americana de 62 doentes com CMT2 sem variantes nos genes mais frequentes, dois tinham variante em TRPV4 [72]. Numa série francesa de 169 doentes, a proporção foi de 7%, subindo para 16% nos doentes com paresia das cordas vocais ou displasia esquelética e descendo para 0% nos 95 com CMT2 pura [66]. O GeneReviews resume estes dados como 1% a 3,5% da CMT2 e das neuropatias motoras hereditárias [1]. Em adultos franceses com atrofia muscular espinhal não-5q, TRPV4 foi o segundo gene mais frequente (4 de 23 com diagnóstico) [73]. O promotor do ABS-0871 estima cerca de 2500 doentes com CMT2C nos EUA, valor comercial sem validação epidemiológica [26].

9.3. Populações estudadas

As famílias e séries publicadas provêm dos EUA (famílias originais da CMT2C e da SPSMA franco-canadiana da Nova Inglaterra; registo do Inherited Neuropathy Consortium), dos Países Baixos (família da AME distal congénita), do Reino Unido, de França, de Itália, de Espanha, da Suécia (braquiolmia), da Austrália (artropatia digital), de Israel (família judia asquenaze e sefardita), da Grécia (necrose da cabeça femoral), da África do Sul (família xhosa com braquiolmia), do Japão (SEMD Maroteaux), da Turquia, da China e do México [4, 5, 12, 14, 16, 18, 19, 23, 49, 58, 69, 70, 87]. Não foram descritas variantes fundadoras; as variantes recorrentes p.(Pro799Leu) e p.(Arg594His) surgem de novo em várias populações e correspondem a codões preferenciais, não a efeitos fundadores [41, 49]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a inexistência de doentes nesses países.

9.4. Populações especiais

As crianças com displasia metatrópica e tórax estreito ou disfunção laríngea constituem o grupo de maior risco de morte no primeiro ano [8, 47]. As mulheres com displasia têm gravidez de risco pela restrição pulmonar e pela pelve pequena [1]. Os doentes com hipoplasia da odontoide e os submetidos a fusão cervical são doentes de risco anestésico [79, 82].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

As displasias esqueléticas são acompanhadas pela Rede Europeia de Referência para doenças ósseas raras, ERN BOND, e as formas neuromusculares pela ERN EURO-NMD [27, 28]. Em Portugal, a ANDO Portugal (Associação Nacional de Displasias Ósseas) apoia pessoas com displasias esqueléticas [88]. A Hereditary Neuropathy Foundation mantém um programa dedicado à neuropatia hereditária TRPV4 e o registo global GRIN, e a Charcot-Marie-Tooth Association disponibiliza centros de excelência e a lista de fármacos potencialmente neurotóxicos [1, 83, 89]. O Inherited Neuropathy Consortium inclui um registo de doença neuromuscular TRPV4, e o estudo NCT05600764 recruta doentes para a história natural da neuropatia TRPV4 [1, 85]. O International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles e a Little People of America são recursos adicionais para as displasias [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Displasia metatrópica com fraturas recorrentes e envolvimento neurológico (p.(Pro799Leu))

Robles-Espinoza e colaboradores descreveram em 2025 três doentes mexicanos com displasia metatrópica e variantes de novo em TRPV4, com gravidade diferente [49]. O terceiro doente era um rapaz, filho único de pais não consanguíneos com 42 (mãe) e 49 anos (pai), em cuja gravidez a ecografia do oitavo mês mostrara restrição do crescimento fetal e oligoâmnio. Nasceu às 39 semanas com peso e comprimento adequados, e foi-lhe retirado às 2 semanas um apêndice cutâneo coccígeo. Teve atraso global do desenvolvimento e convulsões a partir dos 4 meses, tratadas com levetiracetam. Ao exame tinha fronte larga, fendas palpebrais oblíquas para cima, microrretrognatia, orelhas de implantação baixa, pescoço curto com mobilidade limitada, tórax em sino, encurtamento rizomélico e mesomélico dos membros e mobilidade restrita das ancas. A tomografia computorizada mostrou disrafismo vertebral em L5–S1, e as radiografias mostraram platispondilia cervical, torácica e lombar, alargamento metafisário, ossos longos curtos e carpo, astrágalo e calcâneo irregulares [49].

O curso foi marcado por fraturas. Aos 2 anos e 11 meses fraturou o fémur esquerdo numa queda da própria altura; aos 4 anos teve uma fissura do fémur direito sem causa conhecida e aos 5 anos uma refratura diafisária do fémur esquerdo. A densitometria mostrou densidade mineral óssea de −3,6 desvios-padrão, e iniciou ácido zoledrónico. Aos 6 anos teve nova fratura do fémur direito, com densidade de −2,5 desvios-padrão; um segundo ciclo aos 7 anos normalizou a densidade e não houve novas fraturas até à publicação. A sequenciação de Sanger do exão 14 identificou a variante heterozigótica NM_021625.5:c.2396C>T p.(Pro799Leu) [7, 49]. A mesma variante, de novo, foi encontrada na segunda doente da série, que teve um fenótipo ligeiro, com melhoria da mobilidade cervical e prognóstico favorável; a primeira doente, com p.(Asn796del), foi inicialmente diagnosticada como displasia tanatofórica e teve refluxo grave com gastrostomia, paragem cardíaca durante a cirurgia, convulsões, bexiga neurogénica e estreitamento da junção craniocervical [49].

A Figura 1 do artigo mostra as radiografias torácicas, vertebrais e dos membros dos três doentes, com tórax em sino, platispondilia marcada, escoliose variável e ossos longos curtos com metáfises alargadas e irregulares (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12524330/figure/ijms-26-09783-f001/); a Figura 2 mostra os eletroferogramas das variantes e a sua localização no domínio C-terminal da proteína (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12524330/figure/ijms-26-09783-f002/) [49].

10.2. Lições do caso

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a mesma variante, p.(Pro799Leu), deu fenótipos muito diferentes em dois doentes, o que confirma que a variante não prediz a gravidade [49, 51]. Segundo, a fragilidade óssea com fraturas metafisárias e diafisárias faz parte da displasia metatrópica [8, 30]. Terceiro, as manifestações neurológicas (convulsões, atraso do desenvolvimento) exigem avaliação neurológica e da junção craniocervical, já que o desenvolvimento intelectual é habitualmente normal [8, 49]. O uso de ácido zoledrónico neste doente é uma decisão individual, sem dose indicada no relato e sem estudos em displasias relacionadas com TRPV4; não é recomendado por nenhuma diretriz e não deve ser tomado como rotina. A análise limitada ao exão 14 detetou a variante neste doente, mas não teria detetado variantes noutros exões [49].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vai da esperança de vida normal nas formas ligeiras à letalidade pré ou perinatal nas formas mais graves [1]. Na displasia metatrópica, metade dos doentes de uma série de 10 tinha a forma letal, com morte no período neonatal ou na infância [51]; a obstrução laringotraqueal do lactente é causa evitável de morte, e nos sobreviventes a causa principal de morte é a insuficiência cardiorrespiratória por cifoescoliose e tórax estreito [30, 47]. O desenvolvimento intelectual dos sobreviventes é normal na maioria, e a estatura adulta situa-se entre 107 e 145,5 cm [8, 30, 47]. Na SMD Kozlowski, o intelecto e a esperança de vida são normais, com estatura adulta habitualmente abaixo de 140 cm e dor e osteoartrose a partir da infância [21, 32, 69]. Na braquiolmia, a função física é boa, mas a dor, as parestesias e a estenose vertebral podem limitar a vida profissional e, em idade avançada, a mobilidade [1, 14]. A artropatia digital causa deformidade dolorosa das mãos e dos pés a partir do início da idade adulta, sem envolvimento do resto do esqueleto [22]. Nas formas neuromusculares, os doentes graves podem morrer de complicações respiratórias; no registo, 11% precisavam de suporte ventilatório e as formas de início infantil progrediam menos que as de início tardio [1, 23].

11.2. Tabela de vigilância

A periodicidade anual da laringoscopia, da avaliação respiratória e da audiologia coincide com a da secção 7. O GeneReviews não define intervalo fixo para a ressonância cervical nas displasias, e o consenso de coluna não obteve acordo sobre ressonância de rotina de toda a coluna [1, 68].

11.3. Seguimento a longo prazo

A cifose e a escoliose progridem com a idade na SMD Kozlowski e na displasia metatrópica, e a escoliose grave é frequente na braquiolmia, pelo que a vigilância vertebral deve continuar na adolescência e na idade adulta [69]. A destruição da cabeça femoral no fim da puberdade na SMD Kozlowski e a osteoartrose precoce justificam o seguimento ortopédico das ancas [21, 69]. Após fusão cervical, a dificuldade de entubação tende a aumentar, o que deve constar do registo clínico para futuras anestesias [1, 82]. Nas formas neuromusculares, os doentes podem ter longos planaltos e progressão tardia, o que impede dar alta da vigilância respiratória e laríngea [1].

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações relacionadas com TRPV4 reúnem, num só gene, displasias esqueléticas que vão da artropatia digital familiar com braquidactilia à displasia metatrópica letal e doenças neuromusculares de predomínio motor que incluem a CMT2C, a atrofia muscular espinhal escapuloperoneal e a atrofia muscular espinhal distal congénita [1]. Quase todas resultam de variantes missense heterozigóticas que aumentam a atividade do canal e o influxo de cálcio, com consequências próprias de cada tecido: perturbação da ossificação endocondral na placa de crescimento e, em modelos murinos, rotura da barreira hematomedular mediada pelo endotélio na doença neuromuscular [1, 24, 25]. As variantes esqueléticas concentram-se nos codões Pro799 e Arg594, e as neuromusculares na face do domínio de repetições de anquirina que contacta com a RhoA; a sobreposição, os fenótipos mistos e as variantes com perda de função recentemente descritas tornam a correlação genótipo-fenótipo imperfeita [41, 53, 62, 64].

O reconhecimento clínico assenta em dois padrões: nas displasias, baixa estatura de tronco curto com platispondilia, pedículos sobrepassados e cifoescoliose progressiva, com os fémures em haltere a distinguir a displasia metatrópica; nas formas neuromusculares, fraqueza motora não dependente do comprimento com paresia das cordas vocais, fraqueza diafragmática, escápula alada, hipoacusia, escoliose e contraturas [1, 23]. A sequenciação de TRPV4, isolada ou em painel, confirma o diagnóstico; a interpretação das variantes de significado incerto beneficia da localização na proteína, do estudo funcional e do fenótipo, e o mosaicismo pode escapar à sequenciação de Sanger [1, 53, 57].

O tratamento é de suporte e multidisciplinar. Os pontos de maior risco são a via aérea (paresia laríngea, laringotraqueomalácia, intubação difícil após fusão cervical), a junção craniocervical (hipoplasia da odontoide e estenose), a função respiratória (tórax estreito, cifoescoliose, fraqueza diafragmática) e a fragilidade óssea da displasia metatrópica [1, 47, 82]. A vigilância anual neurológica, laríngea, respiratória, auditiva e musculosquelética e a avaliação da coluna cervical antes da idade escolar e de anestesia geral constituem o núcleo do seguimento [1, 68]. O aconselhamento genético deve considerar a herança dominante, a penetrância reduzida das formas neuromusculares, o mosaicismo gonadal com risco residual de cerca de 1% para irmãos e a impossibilidade de prever a gravidade a partir da variante [1].

A inibição farmacológica do TRPV4 resgatou os fenótipos neuromuscular e esquelético em ratinhos, e um inibidor oral encontra-se em ensaio de fase 1 com a CMT2C como alvo; não há, à data, dados de eficácia em doentes, e o estudo de história natural em curso e o registo neuromuscular deverão fornecer os desfechos para os futuros ensaios [23–26, 85].

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