Perturbações Relacionadas com os Genes CHD (Snijders Blok-Campeau, Sifrim-Hitz-Weiss e Pilarowski-Bjornsson)

Perturbações do neurodesenvolvimento causadas por variantes heterozigóticas nos genes da família CHD (cromodomínio-helicase-ligação ao DNA), remodeladores da cromatina dependentes de ATP: síndrome de Snijders Blok-Campeau (CHD3), síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss (CHD4) e síndrome de Pilarowski-Bjornsson (CHD1), com a síndrome do neurodesenvolvimento de Parenti-Mignot (CHD5) e menção comparativa das entidades por CHD2, CHD7 e CHD8.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 A família CHD e a sua classificação

As proteínas CHD (do inglês chromodomain helicase DNA-binding) são remodeladores da cromatina da superfamília SNF2, dependentes da hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP), que se distinguem pela presença de dois cromodomínios em tandem capazes de ligar histonas metiladas [24]. O genoma humano tem nove genes CHD, agrupados em três subfamílias segundo a arquitetura dos domínios acessórios: a subfamília I (CHD1 e CHD2), com um domínio C-terminal de ligação ao DNA rico em AT; a subfamília II (CHD3, CHD4 e CHD5), com dois motivos PHD (plant homeodomain, dedos de zinco que leem o estado das caudas das histonas); e a subfamília III (CHD6, CHD7, CHD8 e CHD9), com domínios BRK (Brahma and Kismet) ou SANT [22, 28]. Os membros da subfamília II constituem, de forma mutuamente exclusiva, a subunidade ATPase do complexo NuRD (nucleosome remodeling and deacetylase), que associa a remodelação dos nucleossomas à desacetilação das histonas pelas desacetilases HDAC1 e HDAC2 e à ligação ao DNA metilado pela proteína MBD2 [4, 13].

O primeiro gene CHD associado a uma doença humana foi o CHD7, causa da síndrome CHARGE (OMIM 214800); seguiram-se o CHD1 (síndrome de Pilarowski-Bjornsson, OMIM 617682), o CHD2 (encefalopatia epilética, OMIM 615369), o CHD4 (síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss, OMIM 617159), o CHD8 (perturbação do espetro do autismo com macrocefalia, OMIM 615032) e, em 2018, o CHD3 (síndrome de Snijders Blok-Campeau, OMIM 618205) [22]. O CHD5 foi associado em 2021 à perturbação do neurodesenvolvimento depois designada síndrome de Parenti-Mignot (OMIM 619873) [28, 29]. O CHD6 tem uma associação proposta à síndrome de Hallermann-Streiff, e o CHD9 não tem, à data, variantes patogénicas associadas a uma doença mendeliana [24]. Esta família de doenças partilha um núcleo clínico (atraso do desenvolvimento, perturbação da fala e da linguagem, deficiência intelectual de gravidade variável, dismorfia craniofacial e, em vários membros, alterações do perímetro cefálico) e uma base mecanística comum, a desregulação do posicionamento dos nucleossomas, o que justifica o tratamento das entidades como classe e o uso do perfil de metilação do DNA como fenótipo molecular para as distinguir [24, 25]. O livro de referência de doenças metabólicas hereditárias inclui as variantes dos componentes do NuRD (CHD3, CHD4 e GATAD2B) na lista de causas genéticas de macrocefalia com deficiência intelectual, ao lado das síndromes de sobrecrescimento e das leucodistrofias [37].

1.2 Síndrome de Snijders Blok-Campeau (CHD3)

A síndrome foi delineada a partir de uma criança com apraxia da fala na infância (CAS, do inglês childhood apraxia of speech) incluída numa coorte de sequenciação do genoma completo de 19 crianças não aparentadas com CAS, em que se identificou uma variante de novo no domínio helicase do CHD3, um dos poucos parceiros de interação documentados do FOXP2 [21]. O mesmo caso índice foi publicado por Eising e colaboradores em 2019, com a variante descrita noutro transcrito (p.(Arg1228Trp), correspondente a p.(Arg1169Trp) no transcrito MANE) [1, 38]. Antes desta descrição, os estudos de famílias simplex com autismo tinham registado duas variantes de novo não sinónimas do CHD3 e o estudo britânico DDD (Deciphering Developmental Disorders) mais oito [21]. Através da plataforma GeneMatcher, Snijders Blok, Rousseau, Twist e colaboradores, sob a supervisão de Fisher e Campeau, reuniram 35 probandos com variantes de novo e publicaram a delineação na Nature Communications em novembro de 2018; os nomes do primeiro e do último autores deram o epónimo à síndrome [21]. O artigo teve duas erratas em 2019, uma delas para remover as imagens de um indivíduo da figura facial [1, 21].

Uma segunda coorte de 24 doentes de oito países (Austrália, Canadá, China, França, Alemanha, Itália, Países Baixos e Estados Unidos da América [EUA]) elevou o total para 59 e alargou os mecanismos moleculares a variantes truncantes, variantes fora do domínio helicase e alterações do número de cópias do gene inteiro [22]. Em 2022, van der Spek e colaboradores, de centros membros da ERN ITHACA e do projeto Solve-RD, descreveram 21 famílias com variantes herdadas, maioritariamente de progenitores pouco ou nada afetados, o que transformou a síndrome de uma doença essencialmente de novo numa doença dominante com expressividade variável e penetrância reduzida [12]. Uma terceira série de 20 doentes de 17 famílias (Espanha, Índia, Itália e França, parcialmente do registo espanhol de sobrecrescimento SOGRI do Hospital Universitario La Paz) e a revisão de 63 doentes publicados levaram o total a 83 em 2023 [19]. Em 2025 e 2026 foram publicados o perfil neurocomportamental de 38 doentes, um inquérito sobre a dor, a descrição de dois fenótipos distintos, a episignatura de metilação do DNA e um modelo murino com correção génica pós-natal [24, 39–42].

O OMIM designa a entidade «Snijders Blok-Campeau syndrome» (SNIBCPS), com o título alternativo «intellectual developmental disorder with macrocephaly, speech delay, and dysmorphic facies» (IDDMSF); a entrada foi criada em 28 de novembro de 2018 e editada pela última vez em 13 de junho de 2023 [1]. A Orphanet usa uma designação descritiva (ORPHA:599082) e mantém «Snijders Blok-Campeau syndrome» como sinónimo; a sua definição refere deficiência intelectual «moderada a grave», formulação que as coortes primárias não sustentam, porque a gravidade se distribui de limite a grave e inclui doentes sem deficiência intelectual [2, 12, 19]. O epónimo não deve ser confundido com a síndrome de Snijders Blok, perturbação do desenvolvimento intelectual ligada ao X causada por variantes do DDX3X (OMIM 300160); um relato de caso de 2025 intitulado como síndrome de Snijders Blok-Campeau com hipertensão arterial pulmonar descreve, na realidade, uma lactente com variante do DDX3X, e não constitui evidência de hipertensão pulmonar na doença por CHD3 [43].

1.3 Síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss (CHD4)

A doença por CHD4 foi caracterizada em 2016 de forma independente por dois grupos. Sifrim, Hitz e colaboradores identificaram, na sequenciação do exoma de 518 trios com cardiopatia congénita sindrómica, cinco doentes com variantes de novo do CHD4, um enriquecimento significativo (p = 2,28×10⁻⁷) [3, 44]. Weiss e colaboradores, por fenotipagem reversa, descreveram cinco indivíduos com variantes de novo, deficiência intelectual e dismorfias distintivas, hipogonadismo hipogonadotrófico nos três homens, fusões vertebrais cervicais, hipoacusia e um acidente vascular cerebral (AVC) congénito com moyamoya [3, 45]. Ambos os grupos notaram a sobreposição com a síndrome CHARGE [3]. Em 2020, Weiss e colaboradores descreveram 32 indivíduos e o espetro clínico, as correlações genótipo-fenótipo e os efeitos funcionais das variantes [13], e Weiss e Lachlan publicaram o capítulo GeneReviews «CHD4 Neurodevelopmental Disorder» (submissão em 28 de janeiro de 2020, publicação em 3 de setembro de 2020, sem atualização posterior) [4]. Pinard e colaboradores alargaram o fenótipo à angiopatia moyamoya [46], e Karimi e colaboradores descreveram em 2025 a episignatura de metilação e subtipos clínico-moleculares associados às variantes truncantes [25]. O GeneReviews está desatualizado face a estes dados (episignatura, subtipos por variantes truncantes, dilatação da raiz da aorta, má rotação intestinal e anomalias do nervo ótico) [4, 25].

1.4 Síndrome de Pilarowski-Bjornsson (CHD1)

Pilarowski, Bjornsson e colaboradores, na Epigenetics and Chromatin Clinic da Universidade Johns Hopkins, descreveram em 2018, via GeneMatcher e GeneDx, seis indivíduos do sexo feminino com variantes missense heterozigóticas do CHD1 (três de novo confirmadas), com atraso do desenvolvimento, apraxia da fala, autismo e hipotonia [23]. Antes, três variantes de novo do CHD1 tinham sido registadas em doentes com autismo em grandes inquéritos genómicos [23]. A ausência inicial de rapazes levou à hipótese de letalidade masculina [14]. Em setembro de 2026, Anderson e colaboradores publicaram a maior coorte (56 indivíduos de 14 países, com excesso de homens) e um modelo murino que mostra um dimorfismo sexual mediado por androgénios; o artigo refere quatro casos de novo na série original, ao passo que o artigo de 2018 indica três confirmados [14, 23]. A entrada OMIM foi editada pela última vez em 16 de janeiro de 2024 e não inclui esta coorte [6]. O ClinGen classificou a relação CHD1–perturbação do neurodesenvolvimento complexa como «limitada» em abril de 2024, antes destes dados [18].

1.5 Outras entidades da classe e âmbito do artigo

Este artigo trata em profundidade as três entidades da subfamília I e II (CHD3, CHD4 e CHD1) e, pela pertença ao NuRD, a síndrome de Parenti-Mignot (CHD5), cuja primeira coorte de 16 doentes foi publicada em 2021 [28]. A perturbação relacionada com o CHD2 (DEE94), a perturbação relacionada com o CHD7 (síndrome CHARGE e hipogonadismo hipogonadotrófico) e a perturbação relacionada com o CHD8 entram na comparação de classe. Estas entidades aparecem aqui na descrição da classe e no diagnóstico diferencial. A associação do CHD6 à síndrome de Hallermann-Streiff consta da Orphanet com mecanismo de perda de função, mas sem curadoria ClinGen e com evidência limitada nas fontes consultadas [18, 24, 30]. A Orphanet atribui o OMIM 615369 (DEE94) à síndrome de Lennox-Gastaut (ORPHA:2382) e à epilepsia com crises mioclónico-atónicas (ORPHA:1942), e não a uma entidade própria; a citação de ORPHA:2382 como código da DEE por CHD2 num artigo de 2026 é, por isso, imprecisa [24, 30, 32]. O GeneGuidance associa o OMIM 615032 (CHD8) à síndrome de microduplicação 14q11.2 (ORPHA:261229), mas a entidade Orphanet correta é a síndrome de sobrecrescimento CHD8 (ORPHA:642675) [36, 47, 48].

1.6 Classificações em vigor e tabela da classe

As classificações em vigor são três e complementares: a do OMIM, por fenótipo com número próprio para cada gene; a da Orphanet, com designações descritivas e códigos de classificação CID-10; e a do ClinGen, por validade da relação gene-doença com a entidade MONDO correspondente (por exemplo, MONDO:0032600 para a síndrome de Snijders Blok-Campeau) [1, 2, 18, 24]. Não existe classificação clínica em subtipos aceite para qualquer das entidades; as propostas de subtipos clínico-moleculares (dois fenótipos opostos no CHD3 segundo a localização da variante; subtipo das variantes truncantes no CHD4) são hipóteses de séries pequenas [25, 41].

AD: autossómica dominante; HH5: hipogonadismo hipogonadotrófico 5; IDDAM: perturbação do desenvolvimento intelectual com autismo e macrocefalia.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura comum e o complexo NuRD

Os genes CHD codificam proteínas com dois cromodomínios N-terminais, um núcleo ATPase/helicase do tipo SNF2, formado por um lobo de ligação ao ATP (helicase ATP-binding) e um lobo helicase C-terminal, e domínios acessórios próprios de cada subfamília [22, 28]. A hidrólise de ATP no núcleo SNF2 desloca os nucleossomas ao longo do DNA e altera a acessibilidade de promotores e potenciadores. No complexo NuRD, a atividade de remodelação da subunidade CHD3, CHD4 ou CHD5 aumenta a densidade de nucleossomas em promotores e potenciadores, o que pode desalojar a maquinaria transcricional e permitir a ligação de novos fatores, com efeito repressor ou ativador consoante o contexto [49]. No córtex do ratinho as três subunidades sucedem-se no tempo e não se substituem: o CHD4 regula a proliferação precoce dos progenitores basais, o CHD3 a migração radial tardia e a especificação das camadas corticais, e o CHD5 a diferenciação neuronal, a migração radial e a identidade neuronal; a perda de uma subunidade não é compensada pela sobre-expressão de outra [21, 28]. O CHD3 e o CHD4 têm expressão ubíqua, ao passo que o CHD5 se expressa sobretudo no cérebro e no testículo [28]. O CHD1, da subfamília I, lê a trimetilação e dimetilação da lisina 4 da histona H3 (H3K4me3 e H3K4me2) através dos cromodomínios, desliza nucleossomas, participa no complexo SAGA, sustenta a transcrição pelas polimerases de RNA I e II e a deposição da histona H3.3, regula a abertura da cromatina e a pluripotência das células estaminais embrionárias e tem expressão cerebral máxima no cerebelo e nos gânglios da base [11, 23].

2.2 CHD3: gene, transcritos e proteína

O CHD3 localiza-se em 17p13.1 (GRCh38 17:7 884 796–7 912 755), tem 40 exões e três transcritos alternativos [1, 50]. O transcrito MANE Select é o NM_001005273.3 (NP_001005273.1; ENST00000330494.12); o transcrito NM_001005271.3 (ENST00000380358) codifica uma isoforma com mais 59 aminoácidos, o que desloca a numeração proteica e faz com que a mesma variante surja na literatura com dois nomes [9]. O NM_001005273 é o transcrito mais expresso no tecido cerebral, segundo dados citados por Gao e colaboradores [50]. A proteína tem dois domínios PHD, o cromodomínio 1 (aminoácidos 494–595), o cromodomínio 2 (631–673), os lobos helicase de ligação ao ATP e helicase C-terminal (domínio helicase predito entre os aminoácidos 879 e 1258 de NP_001005273.1), os resíduos de ligação ao ATP 761–768, dois domínios de função desconhecida (DUF) e um domínio C-terminal 2 (CHDCT2) [21, 22]. Além da função no NuRD, o CHD3 ancora a pericentrina no centrossoma, com papel na organização do fuso mitótico [8]. Na base BrainSpan a expressão é elevada no estriado, no córtex cingulado anterior, no hipocampo, no córtex cerebeloso, no córtex pré-frontal medial e no córtex motor primário; no ratinho a proteína cerebral declina do período embrionário à idade adulta [42].

O gene é muito intolerante a variação: no ExAC, a probabilidade de intolerância à perda de função (pLI) é de 1,0 e o score Z para variantes missense é de +7,15; no gnomAD, pLI de 1, razão observado/esperado de perda de função de 0,09 (0,05–0,15), Z missense de 6,15 e razão observado/esperado missense de 0,5 (0,46–0,53) [19, 21]. O índice de haploinsuficiência da DECIPHER do CHD3 era de 16,9 em 2020, valor que não apoia fortemente a haploinsuficiência [13].

2.3 CHD3: espetro de variantes

Na coorte fundadora, os 35 probandos tinham 23 variantes de novo diferentes, nenhuma presente no gnomAD, todas missense exceto quatro [21]. Dezassete das 19 missense distintas situavam-se no domínio ATPase/helicase, em resíduos conservados entre espécies e entre CHD3, CHD4 e CHD5, todas preditas patogénicas (PolyPhen-2 e SIFT) e com score CADD (do inglês Combined Annotation Dependent Depletion) superior a 24 [21]. O resíduo Arg985 foi um ponto quente: p.(Arg985Trp) em seis crianças de cinco famílias (dois irmãos com mãe em mosaico) e p.(Arg985Gln) em mais duas [15, 21]. As restantes variantes foram uma deleção in-frame p.(Gly1109del), duas truncantes (p.(Glu457Ter) e p.(Phe1935GlufsTer108), esta no extremo C-terminal e com escape ao decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido [NMD, do inglês nonsense-mediated decay] demonstrado por sequenciação do RNA com e sem cicloheximida) e uma variante de splicing c.4073-2A>G, predita com salto in-frame do exão 27 (22 aminoácidos, no início do segundo domínio DUF) [21]. O probando 15 tinha, além de p.(Asp1120His) de novo, uma variante truncante de novo do CIC (NM_015125.3:c.1444G>T p.(Glu482Ter), designação publicada; = MANE NM_001386298.1:c.4171G>T p.(Glu1391Ter), NC_000019.10:g.42289931G>T), o que admite uma contribuição dupla para o fenótipo [21]. As missense agrupam-se de forma significativa no transcrito (P = 0,0017), um argumento contra a haploinsuficiência simples [21].

A segunda coorte (24 doentes) incluiu 14 missense ou deleções in-frame no domínio helicase ou junto dele (14 das 19 entre os aminoácidos 886 e 1262) e 10 alterações de outro tipo: uma duplicação e uma deleção do gene inteiro, três truncantes, uma de splicing e quatro missense fora do domínio helicase (resíduos 569, em gémeos monozigóticos, 1415 e 1955) [22]. A variante de splicing do aceitador do exão 27 foi interpretada como causa de salto do exão com desvio da grelha de leitura, ao contrário da previsão de salto in-frame feita em 2018 para c.4073-2A>G [22]. A deleção de 0,5 Mb (chr17:g.7394419_7871060del, hg19) incluía CHD3, MPDU1, TP53 e WRAP53; a deleção do TP53 tem implicações próprias (síndrome de Li-Fraumeni), mas não explica o neurodesenvolvimento, e a DECIPHER regista mais 37 doentes com deleções que incluem o CHD3 inteiro [22]. A duplicação de 6,5 Mb (chr17:g.7339633_7902885dup, hg18) com CHD3, CHRNB1, MPDU1, TP53 e WRAP53 ocorreu num doente com painel de 1162 genes de deficiência intelectual negativo e num irmão igualmente afetado; os autores consideram a evidência insuficiente para afirmar a patogenicidade de duplicações do CHD3 [22]. Nenhuma das variantes recorrentes de 2018 reapareceu, exceto p.(His886Arg) e p.(Arg1172Gln), e surgiu um novo resíduo recorrente, Arg966, em quatro indivíduos não aparentados; as variantes foram depositadas na LOVD [22].

Na série de 2023, 16 das 20 variantes eram missense, com uma sem sentido, uma de desvio da grelha de leitura antes do domínio C-terminal 2 e duas deleções in-frame; oito foram classificadas como patogénicas e 12 como provavelmente patogénicas pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), nenhuma estava descrita nem presente em bases populacionais, e quatro estavam em regiões codificantes restritas no percentil 90–100 [19]. Das 13 variantes no domínio ATPase dessa revisão, metade atingia argininas (p.(Arg985Trp), p.(Arg1044Trp), p.(Arg1070Gln), p.(Arg1169Trp)) [19]. Esse artigo mistura os transcritos NM_001005271.3 e NM_001005273.3 na mesma tabela (a posição chr17:7903962 surge como c.3865G>A p.(Ala1289Thr) num e como c.4042G>A p.(Ala1348Thr) no outro) e coordenadas declaradas em hg38 que em parte parecem hg19, pelo que as suas posições têm de ser convertidas antes de comparação [9, 19]. Em quatro doentes chineses identificaram-se c.3592_3606del p.(Ala1198_Met1202del), c.1708-1G>T (com splicing anómalo demonstrado em ensaio de minigene), c.2954G>C p.(Arg985Pro) e c.3371C>T p.(Ala1124Val), três delas novas [50]. Na coorte europeia de 2026, 63% dos doentes tinham missense; as variantes truncantes ou de desvio da grelha concentravam-se nos domínios N- e C-terminais, e as dos cromodomínios e do núcleo helicase central eram exclusivamente missense [24]. Dois doentes dessa coorte tinham a variante sinónima NM_001005273.3:c.5754G>A, com efeito provável no splicing confirmado por estudo de RNA num deles [24].

As variantes herdadas têm outro perfil. Nas 21 famílias de van der Spek, 13 eram missense e oito truncantes (sete de nucleótido único e uma deleção intragénica; 40% das variantes com dados); nenhuma truncante herdada era predita para escapar ao NMD, ao passo que as truncantes de novo representavam 4 de 55 (7,3%) nas coortes anteriores [12]. As missense herdadas não se agrupavam no domínio ATPase/helicase, e na modelação tridimensional as missense de novo estavam mais próximas do local de ligação ao ATP do que as herdadas; a herdada p.(Ile983Val), mais próxima das de novo, ocorreu na família em que o progenitor tinha o fenótipo mais marcado [12]. A variante p.(Arg1342Gln), descrita de novo na coorte fundadora, surgiu herdada de um progenitor não afetado [12].

A dupla numeração exige normalização. A variante recorrente de Drivas no resíduo Arg966 é a mesma que a p.(Arg1025Trp) do modelo murino e do ensaio clínico de 2025, e a variante do caso índice de Eising 2019 (p.(Arg1228Trp)) é a mesma que a p.(Arg1169Trp) de Snijders Blok 2018 [9, 15]. As conversões abaixo foram obtidas no VariantValidator (GRCh38) e não por cálculo manual.

As outras variantes do CHD3 registadas no OMIM, todas em NM_001005273.2, são c.4073-3_4078del, uma deleção de 76 pares de bases que remove o aceitador do exão 27 (de novo, doente 21 de Drivas), além das já indicadas [15]. As variantes da coorte fundadora foram anotadas em GRCh37 e no NM_001005273.2 (região codificante de 6003 pares de bases) e depositadas no ClinVar (SCV000787629–SCV000787651) [21]. O GeneGuidance indica o transcrito sem versão; a versão MANE atual é a .3 [8, 9].

2.4 CHD3: mecanismos

Os ensaios funcionais de 2018 em seis variantes, com proteína purificada de células HEK293, mostraram efeitos heterogéneos [21]. A atividade ATPase estava reduzida para p.(Arg1121Pro) (motivo V) e p.(Arg1172Gln) (motivo VI) com nucleossomas e com DNA de cadeia dupla, reduzida só com DNA para p.(Asn1159Lys), aumentada para p.(Leu915Phe) (motivo III do SNF2) e inalterada para p.(Arg1187Pro) e p.(Trp1158Arg) [21]. Nos ensaios de remodelação (acessibilidade a uma enzima de restrição), p.(Arg1121Pro) estava muito comprometida, p.(Arg1172Gln) parcialmente, p.(Leu915Phe) hiperativa, p.(Trp1158Arg) e p.(Asn1159Lys) gravemente comprometidas apesar de ATPase preservada, e só p.(Arg1187Pro) igual à proteína selvagem [21]. A mistura equimolar de proteína selvagem e mutante não mostrou interferência bioquímica, e a localização subcelular era normal [21]. Os autores invocaram a analogia com o SMARCA4, em que variantes do núcleo ATPase atuam como dominantes negativas, quer aumentem quer diminuam a atividade [21]. Na modelação estrutural de 2026, sobre o modelo AlphaFold sobreposto às estruturas de CHD1 e CHD4 ligados ao nucleossoma, os resíduos Thr768, Arg1169 e Arg1172 interagem diretamente com o ATP no local ativo, e as variantes associadas a fenótipo grave situam-se sobretudo no domínio helicase [24].

As variantes herdadas apontam para a perda de função. Na família 1 de van der Spek, a variante p.(Trp1158Ter) foi encontrada no probando, na mãe e na avó; em linhas linfoblastoides, a cicloheximida aumentou o alelo mutante (alvo de NMD), e o transcrito e a proteína CHD3 (cerca de 227 kDa) estavam reduzidos de forma semelhante nos três portadores, afetados ou não, face ao irmão não portador [12]. A compensação pelo alelo selvagem não explica, portanto, a expressividade variável, pelo menos em células sanguíneas; a extrapolação para os neurónios é incerta, porque o CHD3 tem splicing alternativo específico dos neurónios [12]. Os ensaios de ligação à cromatina (p.(Ser477Phe)) e ao GATAD2B (p.(Arg1342Gln), p.(Glu1837Lys), p.(Gln1888Arg)) com missense herdadas não mostraram alterações [12]. Os autores propõem a perda de função como mecanismo principal dos casos herdados e um possível efeito dominante negativo das missense de novo do domínio ATPase [12]. Outras explicações da expressividade variável incluem um segundo evento no outro alelo, a carga mutacional genómica e variantes reguladoras comuns, e quatro probandos tinham uma variação do número de cópias adicional (uma duplicação 22q11.2 e três de significado incerto) [12].

A variante p.(Arg1025Trp) (= p.(Arg966Trp) no MANE), entre o lobo helicase de ligação ao ATP e o lobo helicase C-terminal, acelera a degradação da proteína pela via da ubiquitina e do proteassoma: a proteína está reduzida com mRNA normal, os níveis recuperam com um inibidor do proteassoma, a coexpressão com a proteína selvagem não reduz a quantidade total (contra um efeito dominante negativo) e qualquer aminoácido aromático nessa posição reduz a proteína [42]. O silenciamento do Chd3 em neurónios corticais reduz o comprimento e a ramificação das dendrites, mas não dos axónios, e o defeito é resgatado pela proteína selvagem e não pela mutante [42]. Em células estaminais pluripotentes induzidas humanas diferenciadas em células da crista neural craniana, a perda heterozigótica do CHD3 teve efeito modesto (36 genes diferencialmente expressos), mas a perda completa (1516 genes) impediu a especificação da crista neural, com perda de acessibilidade em elementos reguladores ligados a fatores de resposta à proteína morfogenética óssea (BMP), como as famílias DLX e MSX, desequilíbrio entre as vias BMP e Wnt e desvio para identidade mesodérmica precoce, parcialmente corrigido pela titulação do Wnt [49]. Estes dados sugerem um mecanismo para a dismorfia craniofacial, em modelos celulares [49].

2.5 CHD3: correlações genótipo-fenótipo, penetrância e formas alélicas

Na coorte fundadora não houve correlação evidente entre o tipo ou a localização da variante e a gravidade; o único doente com epilepsia era o único com missense no domínio C-terminal [21]. Na segunda coorte, a comparação entre variantes do domínio helicase (n = 14) e outras (n = 10) mostrou apenas uma diferença com p < 0,05 que não sobreviveu à correção de Bonferroni (deficiência intelectual moderada ou ligeira a moderada mais frequente com variantes helicase); a agenesia de incisivos laterais ocorreu só no grupo helicase (p = 0,1186), e as máscaras faciais compostas não diferiram [22]. Na série de 2023, as variantes dentro (8) e fora (12) do domínio ATPase/helicase não se associaram a diferenças fenotípicas [19]. Enomoto e colaboradores propuseram dois fenótipos opostos segundo a localização (helicase C-terminal com macrocefalia e sobrecrescimento; domínio SNF2 ou CHDCT2 com microcefalia e restrição do crescimento), por analogia com os tipos 1 e 2 da síndrome de Nabais Sá-de Vries por SPOP, com a ressalva de que doentes microcefálicos anteriores com p.(Gly961Glu), p.(Arg966Trp) e p.(Phe944Tyr) tinham hipertelorismo [41]. Os portadores de p.(Arg966Trp) e p.(Arg966Gln) na coorte de 2026 não tinham macrocefalia e tinham deficiência intelectual mais grave do que o resto da coorte, com dismorfia sobretudo das orelhas; três de dez variantes de significado incerto eram substituições de arginina [24]. A mesma variante p.(Arg1172Gln) teve gravidades diferentes em três doentes [24].

A penetrância é incompleta e a expressividade variável: todos os 17 progenitores heterozigóticos com dados tinham pelo menos um traço da síndrome, mas em 5 deles (29%) só um ou dois, e 15 de 19 (79%) não tinham história de deficiência intelectual [12]. A transmissão foi materna em 15 de 21 famílias (71%; P = 0,0392), as truncantes de nucleótido único foram maternas em seis de sete, e o único pai transmissor de uma variante de perda de função tinha deficiência intelectual ligeira; os probandos não tinham viés de sexo nem deficiência mais grave nos rapazes, e os autores admitem um efeito protetor feminino [12]. No gnomAD, 12 dos 15 portadores de variantes de perda de função do CHD3 em 198 800 indivíduos eram mulheres (P = 0,0173) [12]. No UK Biobank (ascendência britânica branca), as missense raras em locais intolerantes não se associaram à inteligência fluida (n = 77 998), à escolaridade (n = 120 596) nem ao volume intracraniano (n = 18 254), e os quatro portadores de variantes raras de perda de função tinham volume intracraniano maior apenas a nível nominal (P = 0,018; Bonferroni P = 0,054) [12].

Dezanove variantes missense raras do CHD3 foram associadas à malformação de Chiari I em indivíduos sem traços da síndrome (Sadler e colaboradores, atribuição indireta) [12]. Foram descritos dois indivíduos com uma inserção in-frame homozigótica, c.5384_5389dup p.(Arg1796_Phe1797insTrpArg), com fenótipo mais grave do que os heterozigóticos (dismorfia mais marcada e deficiência intelectual grave), segundo Goldfarb Yaacobi e Sukenik Halevy (2024, atribuição indireta) [49]. Um doente da coorte de 2026 com fenótipo grave e craniossinostose era filho de casal consanguíneo, e os autores admitem a contribuição de outro fator genético [24].

2.6 CHD4

O CHD4 (12p13.31; GRCh38 12:6 570 082–6 607 379) é o componente central do NuRD, com expressão ubíqua e funções na diferenciação das células estaminais, no desenvolvimento embrionário, no ciclo celular e na reparação do DNA [3, 4]. Na coorte de 2020, 91% das variantes eram missense ou indels in-frame e 82% situavam-se na região do tipo SNF2 (cerca dos aminoácidos 724–1281, sobretudo na porção C-terminal), com seis no ATPase N-terminal, 16 no helicase C-terminal e seis noutros domínios conservados (CHDNT, PHD2, segundo cromodomínio, DUF1087), com fenótipo semelhante [13]. Quase metade concentrava-se num ponto quente entre os aminoácidos 1127 e 1192 (motivos V, Vb e VI do SNF2), com resíduos recorrentes (Arg1127, Arg1173, Arg1183) e variabilidade sistémica e cognitiva entre portadores da mesma variante (p.(Arg1127Gln) num doente com deficiência moderada e noutro com quociente de inteligência [QI] normal) [13]. Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida [4, 13]. O gene tem pLI de 1 e Z missense de 7,05; o ClinGen atribui-lhe pontuação de haploinsuficiência 1 (pouca evidência) e de triplossensibilidade 0, e a deleção do gene inteiro não é evidência deste diagnóstico [10, 46].

Os ensaios de 2020 em cinco variantes mostraram efeitos próprios de cada uma: p.(Cys467Tyr) (PHD2) e p.(Arg645Trp) (cromodomínio) reduziram a ATPase em 30–50% e a remodelação; p.(Trp1148Leu) (helicase) e p.(Arg1340Cys) (DUF1087) não alteraram a ATPase, mas reduziram a remodelação; p.(Met954Val) (ATPase N-terminal) aumentou ligeiramente a remodelação, sem significado estatístico [13]. Os autores propõem um mecanismo dominante negativo ou de ganho de função para as variantes não truncantes, em que a proteína mutante se incorpora no NuRD com função aberrante, por analogia com SMARCA4 e SMARCA2 [13]. O GeneReviews considera o mecanismo dominante negativo suspeito, mas não provado [4]. As três truncantes da coorte de 2020 (9%) tinham fenótipo com menos sistemas envolvidos e face diferente: c.2143C>T p.(Gln715Ter) com atraso, macrocefalia e sequência de Pierre Robin; c.2662delC p.(Val888TyrfsTer2) com atraso e ventriculomegalia ligeira; c.5608C>T p.(Arg1870Ter), C-terminal e com provável escape ao NMD, com atraso, corpo caloso fino e diagnóstico adicional de heterotopia nodular periventricular por FLNA [13]. Em 2025, as sete truncantes estudadas tinham perfil de metilação distinto e menos pronunciado, eram sobretudo herdadas, raríssimas nas bases populacionais e associadas a autismo, o que sugere um subtipo clínico-molecular com penetrância incompleta; dois indivíduos com variantes em heterozigotia composta e fenótipo sobreponível deixam em aberto uma herança recessiva rara [25]. Na coorte clínica de 27 doentes de 2025, a herança das 26 variantes foi de novo em 8, herdada em 7, desconhecida em 11 e heterozigotia composta herdada num caso [25]. O CHD4 interage com a pericentrina pela sua região C-terminal, onde se situam três das variantes associadas à moyamoya [46]. Não há outros fenótipos germinativos alélicos conhecidos [4].

2.7 CHD1

As variantes da série original eram missense; cinco das seis implicavam perda de uma arginina (enriquecimento p = 9,3×10⁻⁵, ajustado ao conteúdo de 7% de arginina na proteína), incluindo p.(Arg618Gln), adjacente ao motivo Walker B, e as posições Arg141, Arg460 e Arg1708 [23]. O sujeito 5 tinha p.(Asp857Gly) de novo e heterozigotia composta no WDR62 (causa de microcefalia primária 2), pelo que o seu fenótipo não foi atribuído ao CHD1 [23]. Os fibroblastos do sujeito com p.(Arg618Gln) tinham aumento global da trimetilação da lisina 27 da histona H3 (cromatina mais fechada) [23]. Um rapaz de 9 anos com deleção de novo do RGMB e dos últimos nove exões do CHD1 tinha apenas pé boto e asma, os ratinhos Chd1+/− são saudáveis e férteis, e as sete deleções da DECIPHER que incluem o gene são grandes (2,95–12,10 Mb) e sem fenótipo neurológico consistente; daí a hipótese inicial de mecanismo dominante negativo [11, 23].

A coorte de 2026 reuniu 52 variantes em 56 indivíduos (38 homens e 18 mulheres; excesso masculino p = 0,0065) [14]. Trinta e três tinham 29 missense (de novo em 52%, herdadas em 18%, desconhecidas em 30%) e 20 tinham truncantes de perda de função (de novo em 60%, herdadas em 20%, desconhecidas em 20%), com uma variante de perda do codão de terminação de novo e duas de splicing não canónico possível [14]. Pelos critérios ACMG/AMP, 24 das 52 (46%) foram provavelmente patogénicas; 83% das missense eram de significado incerto, e o AlphaMissense classificou 41% das missense como deletérias, 14% como incertas e 45% como benignas [14]. As variantes recorrentes foram c.2090G>A p.(Arg697Gln) (dois homens), c.3335G>T p.(Arg1112Leu) (duas mulheres) e c.5123G>A p.(Arg1708Gln) (duas irmãs e um homem, também presente em progenitores não afetados e possivelmente benigna) [14]. As truncantes ocorreram em 15 homens e 5 mulheres, e numa coorte de laboratório separada nenhuma mulher tinha variantes sem sentido ou de desvio da grelha [14]. A variante p.(Arg618Gln), imediatamente a seguir ao motivo Walker B (motivo II DEAHR) e em contacto com o DNA nucleossómico, abole a remodelação in vitro, e os autores concluem por um mecanismo de perda de função, que torna a hipótese dominante negativa de 2018 menos provável [14].

No modelo murino Chd1 R616Q (equivalente a p.(Arg618Gln)), não nasceu nenhum homozigótico em 96 crias de 18 ninhadas, e os heterozigóticos estavam abaixo do esperado ao desmame (57 contra 78; p = 2,72×10⁻⁹), mas não entre E14,5 e E18,5, sem redução do mRNA ou da proteína [14]. Os fenótipos limitavam-se às fêmeas: défice ponderal, reflexo de endireitamento alterado ao sexto dia (hipotonia), comportamento ansioso no campo aberto e défice motor adulto, sem défice de memória espacial nem de vocalizações [14]. Os progenitores neuronais tinham proliferação reduzida (fase G1 prolongada), a oxitocina hipotalâmica estava elevada, os genes longos desregulados e havia uma assinatura de indels ID6 (défice de recombinação homóloga) [14]. A di-hidrotestosterona (10 nM) reverteu a desregulação transcricional em progenitores neuronais (sobreposição de 425 genes; r = −0,916), com efeito parcialmente dependente do recetor de androgénios e atenuado pela enzalutamida; os locais de ligação do CHD1 estavam enriquecidos no motivo do recetor de androgénios [14]. A testosterona administrada às progenitoras gestantes durante dez dias corrigiu a proliferação neuronal em E18,5, a orquiectomia ao 15.º dia revelou défice ponderal nos machos mutantes e um implante de testosterona ao 15.º dia corrigiu o défice ponderal das fêmeas [14]. No gnomAD v4.1.0, as missense raras do CHD1 eram mais frequentes nos homens (p = 3,65×10⁻¹⁰), resultado replicado no UK Biobank (p = 0,019) mas não no All of Us (p = 0,15); 33 outros genes autossómicos muito restritos tinham excesso de missense em homens saudáveis [14]. Os autores interpretam estes dados como um efeito protetor masculino mediado por androgénios e uma possível maior letalidade embrionária feminina [14]. As deleções somáticas do CHD1 no cancro da próstata (com SPOP e perda de PTEN) não implicam predisposição oncológica nos portadores germinativos [11].

2.8 CHD5 e restantes genes da classe

O CHD5 (1p36.31, na região crítica da monossomia 1p36) é um gene supressor tumoral frequentemente deletado no neuroblastoma e um componente neuronal do NuRD que liga H3K27me3 e H3K4 não metilada [13, 28, 51]. A coorte de 16 doentes tinha 11 missense, um desvio da grelha de leitura c.612dup p.(Ser205LeufsTer88), duas sem sentido (c.940G>T p.(Glu314Ter) e c.1786C>T p.(Arg596Ter)) e duas de splicing (c.4079-3C>G e c.4171+1G>C, esta com exclusão in-frame do exão 27 em sangue, p.(Glu1360_Ser1391delinsGly)), em NM_015557.3 [28]. As missense foram c.577C>T p.(Arg193Trp), c.578G>A p.(Arg193Gln), c.1279G>A p.(Glu427Lys), c.2735C>T p.(Ser912Phe), c.3250G>A p.(Asp1084Asn), c.3371C>T p.(Pro1124Leu), c.3407G>A p.(Arg1136His), c.3419A>T p.(Asn1140Ile), c.4257C>G p.(Ile1419Met), c.4463A>T p.(Asp1488Val) e c.5141A>G p.(Glu1714Gly) [28]. Doze eram de novo (dez missense e duas de splicing), duas delas em mosaico (p.(Asn1140Ile) e p.(Ile1419Met), com menos de 25% das leituras em sangue), três herdadas (p.(Arg193Trp), p.(Glu314Ter) e p.(Arg596Ter)) e uma variante de significado incerto de novo (c.815C>T p.(Ala272Val)) [28]. Os resíduos atingidos têm paralogia com os do CHD3 (Asp1084 do CHD5 com Asp1120 do CHD3; Arg1136 com Arg1172) [28]. O gene tem probabilidade de haploinsuficiência de 0,93, pLI de 1, limite superior do intervalo de confiança da fração esperada de perda de função observada (LOEUF) de 0,16 e Z missense de 5,32; 25 de 141 456 indivíduos do gnomAD têm variantes de perda de função, algumas com desequilíbrio alélico sugestivo de estado somático [28]. As missense, sobretudo do domínio helicase, tenderam a associar-se a epilepsia precoce grave (três de quatro com síndrome de West), em amostra pequena [28]. O ClinGen não tem curadoria de validade e atribui pontuação de haploinsuficiência 1 [18, 51].

Nos restantes genes da família, o mecanismo predominante é a perda de função: haploinsuficiência por truncantes e deleções no CHD2 (pontuação ClinGen 3), com fenótipo restrito ao cérebro [31, 52]; perda ou diminuição de função no CHD7, que liga mais de 10 000 locais do genoma, com missense em geral menos graves [33]; e haploinsuficiência no CHD8, gene muito intolerante à perda de função, regulador negativo da via Wnt/β-catenina e com perímetro cefálico aumentado como achado mais replicado em humanos e modelos [35]. O contraste entre a predominância de perda de função nos genes das subfamílias I e III e a predominância de missense agrupadas no núcleo ATPase do CHD3 e do CHD4 já tinha sido notado em 2018 [23].

2.9 Classificação ClinGen de validade gene-doença

Nenhum destes genes tem avaliação de acionabilidade ClinGen, pediátrica ou adulta [8, 52, 53].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Descrição sindrómica comum da classe

As entidades da subfamília II e o CHD1 partilham um quadro de atraso global do desenvolvimento com perturbação desproporcionada da fala e da linguagem expressiva, deficiência intelectual (DI) de gravidade variável que pode estar ausente, hipotonia na infância, dismorfia craniofacial ligeira com fronte proeminente, olhos afastados e queixo pontiagudo, e alterações do perímetro cefálico (PC) [13, 21, 23, 28]. O que distingue as entidades são as anomalias de órgão: cardiopatia, hipoacusia, hipogonadismo e anomalias vertebrais no CHD4; alterações visuais, laxidez articular e hipersociabilidade no CHD3; autismo e défice de crescimento no CHD1; epilepsia e craniossinostose no CHD5 [4, 14, 22, 28]. Todos os dados disponíveis provêm de séries de casos recrutadas por plataformas de partilha de dados e laboratórios de diagnóstico, com viés de averiguação para formas mais graves, idades sobretudo pediátricas e denominadores variáveis por traço. Não há estudos de história natural prospetivos para qualquer das entidades, e as frequências descrevem doentes não tratados especificamente, porque não existe tratamento modificador da doença.

3.2 Síndrome de Snijders Blok-Campeau: coortes e frequências

A coorte fundadora (35 probandos com variantes de novo, maioritariamente na primeira e segunda décadas, com um homem de 59 anos, um par de gémeos e um par de irmãos) definiu a tríade de DI ou atraso do desenvolvimento, macrocefalia e perturbação da fala e da linguagem [1, 21]. A tabela seguinte reproduz as frequências desse estudo, com denominadores variáveis consoante a informação disponível.

Fonte: [21].

A segunda coorte (24 doentes; idade média 9,3 anos, mediana 8, intervalo 1–31 anos) confirmou o quadro e acrescentou traços faciais avaliados de forma sistemática [22]. A comparação com a coorte inicial e os valores combinados constam da tabela seguinte.

Fonte: [22]. Na tabela original, os valores de comunicação interauricular e interventricular da coorte inicial têm um erro tipográfico, e as convulsões da coorte inicial aparecem como 4/34, ao passo que o texto de 2018 refere três casos (uma epilepsia e duas convulsões neonatais) [21, 22].

A comparação entre probandos com variantes de novo, probandos com variantes herdadas e progenitores heterozigóticos mostra o gradiente de expressividade [12].

Fonte: [12].

A revisão de 2023 somou 83 doentes (63 publicados e 20 novos) e calculou frequências com o total de doentes como denominador, e não com os avaliados para cada traço, o que subestima os traços não pesquisados em todas as séries; a tabela original tem também somas incoerentes (por exemplo, hérnia com 5 + 6 = 6) [19]. Com essa ressalva, as frequências globais foram: atraso global do desenvolvimento 81 (98%), perturbação ou atraso da fala 76 (92%), DI 61 (73%), hipotonia 59 (71%), hipertelorismo 52 (63%), anomalia da visão 46 (55%), macrocefalia 46 (55%), fronte proeminente 43 (52%), anomalia do sistema nervoso central 35 (42%), bossa frontal 35 (42%), queixo pontiagudo 27 (33%), ponte nasal larga 26 (31%), lábio superior fino 26 (31%), laxidez articular 25 (30%), perturbação do espetro do autismo (PEA) 23 (28%), estrabismo 23 (28%), bochechas cheias 22 (27%), sobrancelhas esparsas lateralmente 19 (23%), atraso motor 19 (23%), orelhas de implantação baixa 17 (20%), olhos encovados 16 (19%), marcha atrasada 16 (19%), fendas palpebrais estreitas 15 (18%), telecanto 13 (16%), nariz proeminente 12 (14%), hipoplasia do andar médio 12 (14%), anomalia dos genitais masculinos 12 (14%), cardiopatia congénita 11 (13%), convulsões 11 (13%), dificuldades alimentares na infância 11 (13%), orelhas rodadas posteriormente 10 (12%), fronte larga 10 (12%), epicanto 10 (12%), ausência de dentes 8 (10%), perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) 7 (8%), hérnia 6 (7%), ponta nasal larga 6 (7%), anomalias dentárias 6 (7%), comportamento estereotipado 5 (6%), palato alto 5 (6%), deformidades dos pés 4 (5%), ventriculomegalia 4 (5%), raiz nasal deprimida 4 (5%), bochechas rosadas 3 (4%), hipoacusia 3 (4%), disartria 3 (4%), microcefalia 3 (4%), marcha instável 2 (2%), manchas café com leite 2 (2%) e fácies alegre 2 (2%); foram descritos uma vez autismo com capacidades cognitivas elevadas, anomalia renal, sinofris, filtro curto, boca estreita, craniossinostose sagital, pé plano, dermatite atópica e sobrancelhas finas [19]. As frequências com denominador de avaliados das três coortes anteriores são preferíveis para aconselhamento [12, 19, 22].

3.3 Síndrome de Snijders Blok-Campeau: manifestações por domínio

Desenvolvimento, fala e linguagem. Todos os 33 doentes da coorte fundadora com pelo menos 2 anos tinham atraso dos marcos da fala e da linguagem; a idade média das primeiras palavras foi de 2 anos e 10 meses (intervalo 1,5–5,5 anos, excluindo seis doentes não verbais na última avaliação) [21]. A linguagem expressiva é mais afetada do que a recetiva, a inteligibilidade é frequentemente reduzida e coexistem disartria, apraxia da fala, problemas oromotores e gaguez [21]. A marcha é adquirida com atraso, habitualmente até aos 5 anos, e é com frequência de base alargada ou instável [1, 21].

Cognição. O QI total variou de 70–85 (funcionamento intelectual limite) a menos de 35 (DI grave) [21]. Na segunda coorte, a DI estava presente em 20 de 21 doentes avaliáveis, com distribuição uniforme da gravidade (quatro graves, três moderadas a graves, seis moderadas, quatro ligeiras a moderadas e quatro ligeiras) [22]. Na série de 2023, quase metade dos doentes com 5 ou mais anos não tinha DI, embora tivesse problemas do neurodesenvolvimento [19]. Nos probandos com variantes herdadas não houve DI grave (0/14), ao passo que nos de novo a DI grave atingiu 23% [12]. A formulação adequada é a de DI de gravidade muito variável, de limite a grave, com doentes sem DI; a designação «moderada a grave» da Orphanet não corresponde às coortes primárias [2, 12].

Comportamento e funcionamento adaptativo. Muitos doentes são descritos como alegres, sociáveis e agradáveis [1]. O comportamento amigável ou sociável foi registado em 11 de 28 doentes (39%) da coorte fundadora, e Enomoto e colaboradores propõem a hipersociabilidade como traço sugestivo, com base na interação documentada entre o CHD3 e o GTF2I, gene principal da síndrome de Williams [41]. O perfil neurocomportamental de 38 doentes (25 do sexo masculino; idade média 9,17 anos, de 2 meses a 47,5 anos; 16 pré-escolares, 18 escolares e 4 adultos) foi comparado com coortes de síndrome do X frágil (n = 46) e de PEA de nível 1 (n = 49) [39]. Nesta coorte, as comorbilidades registadas foram PEA em 5, DI em 13, epilepsia em 4, PHDA em 5 e paralisia cerebral em 3, e a medicação incluía antipsicóticos em 3, antidepressivos em 3, ansiolíticos em 1, psicoestimulantes em 4 e anticonvulsivantes em 4 [39]. Na escala Vineland-3, 67% (16/24) tinham compromisso global profundo do funcionamento adaptativo e 33% (8/24) nível limite; as competências da vida diária estavam em nível adaptativo baixo em 71% (17/24); no ABAS-II, o compósito adaptativo geral era extremamente baixo em 95% (18/19) dos doentes entre 5 e 21 anos; e no ASQ-3 todos os 14 pré-escolares estavam abaixo do ponto de corte em pelo menos um domínio [39]. A comunicação estava em nível adaptativo baixo em 71% (17/24) e moderado em 29%, sem nenhum doente em nível normal, com atraso clínico em 64% (9/14) dos pré-escolares [39]. Treze de 14 (93%) tinham atraso da motricidade grosseira e 9 de 14 (64%) da fina; o questionário DCDQ sugeriu perturbação do desenvolvimento da coordenação em todos os 17 avaliados, e 72% (13/18) tinham nível adaptativo baixo no domínio motor [39]. A socialização foi o ponto forte relativo: nível baixo em 58% (14/24), moderado em 33% e adequado em 8%, e superior ao compósito adaptativo global em 79% (19/24) [39]. Na SRS-2 (n = 31), 26% estavam no intervalo normal, 23% ligeiro, 32% moderado e 19% grave, com 4 de 6 pré-escolares no intervalo normal [39]. Na Conners-3 (n = 18), o índice global era clínico em 56% (10/18), a desatenção segundo o DSM-5 em 50% (9/18) e a hiperatividade-impulsividade em 61% (11/18); a área académica era preocupante em 69% (11/16), e as perturbações do comportamento e de oposição estavam maioritariamente dentro da norma [39]. No CBCL ou ASR, o total estava dentro da norma em 65% (22/34) e em intervalo clínico em 26% (9/34), e o ABC-C não distinguiu a síndrome da PEA nem do X frágil [39]. O funcionamento adaptativo global e a comunicação foram equiparáveis aos do X frágil e inferiores aos da PEA de nível 1, com menos fala inapropriada do que no X frágil [39].

Perfil sensorial e dor. No perfil sensorial, 46% (12/26) tinham registo extremamente baixo dos estímulos, 62% (16/26) evitamento sensorial normotípico e 64% (14/22) dos menores de 14 anos alteração do processamento da posição corporal; a hipotonia e o défice de propriocepção foram descritos como traços nucleares [39]. Num inquérito anónimo a 15 cuidadores (julho a setembro de 2024, com a CHD3 Foundation; idade mediana dos filhos 5 anos, de 1 a 15; idade mediana ao diagnóstico 3 anos; 73% rapazes; 80% brancos), 8 (53%) relataram experiências dolorosas precoces (unidade de cuidados intensivos neonatais, infeções, agulhas, lesões), com comportamentos de dor reduzidos em 4 (27%) e normais em 3 (20%) [40]. Sete (47%) tinham sido operados (testículo em 2, olho em 1, ouvido em 2) e 4 desses 7 não mostraram comportamentos de dor pós-operatória [40]. Mesmo num dia bom, 3 de 13 (23%) tinham dor ligeira, e 3 de 13 (23%) tinham dor recorrente (obstipação com dor noturna, dor do tornozelo por hipermobilidade e entorses repetidas, dor ao escovar os dentes, otalgia com constipações) [40]. No questionário sensorial (n = 13), 3 (23%) eram insensíveis à pressão profunda e ao impacto forte, e vários eram hipersensíveis a estímulos inócuos (correntes de ar 4/13, superfícies rugosas 4/13, frio 5/13), com reação aversiva [40]. A amostra é pequena, a taxa de resposta foi de 20% e o relato foi feito por procuração [40].

Crescimento e perímetro cefálico. A macrocefalia atinge cerca de metade dos doentes (51% na coorte combinada), com microcefalia em 5% [22]. Na segunda coorte, o Z-score médio do PC foi de +0,9 ao nascer (desvio-padrão 1,5) e de +1,3 na última medição (desvio-padrão 2,7), com 50% dos doentes dentro de ±2 desvios-padrão [22]. Os doentes com variantes no domínio helicase C-terminal descritos por Enomoto tinham macrocefalia e sobrecrescimento, ao passo que os do fenótipo 2 tinham microcefalia, restrição de crescimento pré-natal e má progressão ponderal [41]. Dois doentes da coorte de 2026 com a variante sinónima c.5754G>A tinham baixa estatura (um com má absorção e outro com microcefalia e estatura muito baixa) [24].

Sistema nervoso central. O alargamento dos espaços de líquido cefalorraquidiano foi descrito em 33% dos relatórios de ressonância magnética (RM) da coorte fundadora, e os ventrículos podem estar aumentados mesmo sem macrocefalia [1, 21]. Na segunda coorte, 9 de 23 doentes com imagem (39%) tinham anomalias estruturais: espaços extra-axiais alargados (4/9), mielinização atrasada (3/9) e, num doente cada, baixo volume de substância branca, disgenesia cerebral, estruturas policísticas periventriculares na ecografia e corpo caloso curto; os espaços extra-axiais e a ventriculomegalia não se correlacionaram com a macrocefalia [22]. As convulsões ocorreram em 16% na coorte combinada (21% na segunda coorte: uma só crise de ausência, três convulsões febris num doente e três sem pormenor), sem correlação com o tipo ou a localização da variante [22]. Na coorte de 2026, um doente com p.(Arg1172Gln) tinha epilepsia tratada com valproato de sódio, crises de agressividade e braquicefalia [24]. Um doente da coorte fundadora desenvolveu parkinsonismo em idade mais tardia, achado isolado [21].

Visão. A anomalia visual é das mais frequentes (72% na coorte combinada): estrabismo, défice visual cortical, astigmatismo, miopia, hipermetropia e, isoladamente, desvio vertical dissociado, exotropia, ambliopia e esotropia [22]. Nos probandos com variantes herdadas a frequência foi de 25% [12].

Face e evolução com a idade. A gestalt inclui olhos afastados (hipertelorismo ou telecanto), fronte larga com bossa frontal, plenitude periorbitária, fendas palpebrais estreitas, olhos encovados, pregas epicânticas, rebordo supraorbitário proeminente, hipoplasia do andar médio, sobrancelhas esparsas lateralmente, orelhas de implantação baixa, por vezes rodadas posteriormente e simples com hélices espessas, base nasal larga, nariz proeminente, ponta nasal bífida e queixo pontiagudo [21]. A face quadrada e as bochechas cheias são mais evidentes nas idades jovens e atenuam-se, ao passo que a bossa frontal, o nariz proeminente e largo e, sobretudo, o queixo pontiagudo persistem e tornam-se definidores [22]. Nos doentes e progenitores com variantes herdadas observam-se os mesmos traços, com nariz proeminente sobretudo nos adultos [12]. Outros descritores incluem lábio superior fino, comissuras labiais descaídas, palato alto e anomalias dentárias [1, 24].

Sistema musculosquelético, pele e dentes. A hipotonia está presente em 75–92% e a laxidez articular em 33–40%, com luxações em alguns doentes [21, 22]. A escoliose ocorre em alguns e as deformidades ligeiras dos pés foram descritas [1, 19]. A ausência de dentes definitivos foi encontrada em 5 doentes da segunda coorte (21% do total e 33% dos examinados: incisivos laterais em 3, molares superiores em 1, dente não especificado em 1) [22]. Foram descritos, num doente cada, manchas café com leite, pregas nucais, pele seca, cicatrizes espessas, nevo flâmeo, pregas plantares profundas, unhas dos pés displásicas e área occipital de cabelo hipopigmentado [22]. Na série chinesa observaram-se sinofris, pregas palmares transversais, brônquio traqueal e hipomelanose de Ito [50].

Coração, rim, genitais e outras. A cardiopatia congénita ocorre em 14% na coorte combinada (comunicação interauricular [CIA], comunicação interventricular [CIV] e persistência do canal arterial [PCA]) [22]. Um doente da coorte de 2026 tinha coarctação da aorta, válvula aórtica bicúspide e assimetria ventricular esquerda ao nascer [24]. A criptorquidia atingiu 5 de 21 homens na coorte fundadora e 2 de 10 (unilateral) na segunda [21, 22]. Foram descritos um doente com litíase renal, uma mulher com síndrome do ovário poliquístico, hérnias em 4–18% e hipoacusia em 13% [21, 22]. Anomalias renais são raras [24]. As dificuldades alimentares neonatais ocorreram em 31% [21].

Dois fenótipos. Numa série de cinco doentes japoneses de quatro famílias, o fenótipo 1 (variantes do domínio helicase C-terminal; doentes com QI de 55 e 46) associou macrocefalia, hipertelorismo, epicanto, nariz de base larga, bochechas cheias, lábio superior fino, sobrecrescimento, DI ligeira a moderada e amabilidade excessiva; o fenótipo 2 (variantes do domínio SNF2 ou CHDCT2; QI inferior a 20, 21–35 e 35) associou microcefalia, orelhas proeminentes, lábios cheios, retrognatia, dentes espaçados, restrição de crescimento pré-natal, má progressão ponderal, DI grave e traços autistas, com epilepsia aos 5 anos num doente [41]. As variantes eram p.(Gly961Arg) c.2881G>C, p.(His1161Leu) c.3482A>T, p.(Arg1169Trp) c.3505C>T e p.(Glu1787Gly) c.5360A>G (publicadas em NM_001005273.2; numeração idêntica no MANE NM_001005273.3) [41]. A hipótese assenta em cinco doentes.

Gravidade global e casos atípicos. Na coorte europeia de 38 doentes de 10 países, uma pontuação de gravidade (comprimento e PC ao nascer, complicações neonatais, estatura e PC na última avaliação, atraso precoce, DI, fala, convulsões, dismorfia) classificou 13 doentes como graves, 10 como moderados, 13 como ligeiros e 2 como não classificáveis [24]. Quatro dos 28 doentes com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas foram atípicos: craniossinostose com fenótipo grave em filha de casal consanguíneo; baixa estatura e má absorção com variante sinónima de splicing; microcefalia e estatura muito baixa com a mesma variante; e coarctação da aorta com DI e dismorfia limitada [24].

3.4 Síndrome de Snijders Blok-Campeau na idade adulta

Os dados de adultos são escassos e transversais: um homem de 59 anos na coorte fundadora, um doente de 31 anos na segunda coorte e quatro adultos (até 47,5 anos) no estudo neurocomportamental [1, 22, 39]. Nos progenitores heterozigóticos, que representam o extremo ligeiro do espetro, a DI ligeira ou limite ocorreu em 21%, a macrocefalia em 50% e os traços faciais em 94% (16/17) [12]. Não existem estudos longitudinais sobre autonomia, emprego ou saúde física na meia-idade [39].

3.5 Síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss

O GeneReviews baseia-se em 33 indivíduos com variantes missense ou indels in-frame (Sifrim 2016, Weiss 2016, Weiss 2020 e dados não publicados) [4]. As frequências são as seguintes.

Fonte: [4].

A coorte de 2020 (32 indivíduos, 12 do sexo feminino e 20 do masculino; idade na última avaliação do recém-nascido aos 30 anos, média e mediana de 10 anos) teve variantes de novo em todos exceto um, com suspeita de herança de mãe afetada não testada [13]. A gestação e o peso e PC ao nascer são habitualmente normais [4, 13]. O atraso da fala atingiu 93% (29/31), sem nenhum caso de ausência de fala; a maioria comunica com frases curtas [4, 13]. A DI foi ligeira a moderada em 86% (19/22) dos avaliados em idade escolar, e 3 doentes (13%) tinham QI normal, um deles com autismo; o GeneReviews refere 4 com QI normal-baixo ou limite [4, 13]. A hipotonia atingiu 74% (17/23), o atraso motor grosseiro 83% (26/31), e a marcha independente foi adquirida em média aos 30 meses, com 3 crianças a andar só depois dos 5 anos [13]. Algumas crianças têm dificuldades alimentares, poucas com sonda nasogástrica ou gastrostomia, e a hidrocefalia com derivação associa-se a DI ligeira a moderada [4]. Os problemas comportamentais são pouco frequentes: PEA em 3 indivíduos e défice de atenção, impulsividade e ansiedade noutros 3 [4].

O PC é habitualmente normal ao nascer; a macrocefalia (acima do percentil 95) desenvolve-se em 39% (11/28) e a microcefalia em 2 [13]. A baixa estatura atinge cerca de 30%, a obesidade surge no fim da infância ou na idade adulta em 7 de 30, e o défice de hormona de crescimento (GH) foi documentado em 4 doentes no GeneReviews (todos tratados, com boa resposta global) e em 3 na coorte de 2020 (1 tratado) [4, 13]. A imagem cerebral foi anómala em 69% do total e em 96% dos que fizeram RM (ventriculomegalia, hidrocefalia com derivação, Chiari 1, corpo caloso fino); o GeneReviews indica anomalias em 92% (22/24), com ventriculomegalia ligeira a moderada em 41%, Chiari 1 em 29% e hidrocefalia com derivação em 18%, além de siringomielia [4, 13]. Três crianças tiveram AVC no período pós-natal ou na infância, duas delas com doença de moyamoya (um AVC congénito e um na infância) [4, 13].

A cardiopatia congénita atinge 65% (19/29) na coorte de 2020 e 72% no GeneReviews: por ordem de frequência, CIA, CIV, estenose pulmonar, PCA, tetralogia de Fallot, anomalias mitrais, anomalia de Ebstein e truncus arteriosus [4, 13]. A hipoacusia, sobretudo neurossensorial e por vezes de condução ou mista, atinge 55–58%, e a otite média recorrente não é comum [4, 13]. As anomalias oftalmológicas (73–74%) são, por frequência, estrabismo, astigmatismo, hipermetropia, glaucoma, nervos óticos pequenos, coloboma da íris e miopia, sem défice visual significativo [4]. As anomalias esqueléticas incluem sindactilia das mãos e dos pés, polidactilia, escoliose adquirida, anomalias vertebrais (sobretudo fusões cervicais, que aumentam o risco de instabilidade cervical) e coligações társicas e cárpicas; a frequência real das fusões pode ser maior, porque nem todos fizeram estudo esquelético [4]. A criptorquidia ou o micropénis atingiram 65% (13/20) dos homens, com gonadotrofinas baixas documentadas em 5; não há hipogonadismo descrito nas mulheres, com doseamentos normais nas duas mulheres pós-púberes estudadas [13]. Ânus anteriorizado e refluxo vesicoureteral ocorreram em 3 doentes [13]. Houve dois óbitos: um após o nascimento por complicações da cardiopatia e um aos 21 anos por complicações de instabilidade cervical e traqueostomia de longa duração [13].

A face inclui fronte alta e larga, face quadrada, plenitude periorbitária, olhos afastados, nariz curto e orelhas pequenas ou dismórficas, mais evidentes na infância; a análise facial computorizada distinguiu 16 doentes com variantes ATPase/helicase de 32 controlos (área sob a curva 0,917; p = 0,009), mas as dismorfias são ligeiras e o diagnóstico faz-se por painel ou exoma [13]. As descrições de 2016 acrescentaram face grosseira, epicanto, ptose, onfalocelo, genitais ambíguos, clavículas largas e curtas, teto acetabular plano, colo femoral curto, fusão dos ossos do carpo, polidactilia pós-axial, ossos wormianos, Chiari 2 e insuficiência renal crónica num doente [3]. A sinopse clínica do OMIM (2025) inclui ainda trigonocefalia, anomalias da base do crânio, dedos afilados, má rotação intestinal, amenorreia primária e hipotiroidismo [3].

Na coorte clínica de 2025 (27 doentes), as frequências foram DI 19/23, atraso da fala 26/27, atraso motor 27/27, macrocefalia 11/24, cardiopatia 12/24, imagem cerebral anómala 14/23, hipogonadismo 11/24 e hipoacusia 9/23, com inteligência normal em 4; surgiram como traços recorrentes as anomalias do nervo ótico, a dilatação da raiz da aorta e a má rotação intestinal, e o autismo foi mais frequente nos portadores de truncantes [25]. A moyamoya foi estimada como traço de frequência baixa (3–5%) [25]. Na série de 39 trios com angiopatia moyamoya (EUA, França e Alemanha; início médio aos 15 anos), um doente com moyamoya bilateral aos 10 anos, atraso do desenvolvimento, cardiopatia congénita, marcha anómala e dismorfia ligeira tinha a variante de novo p.(Ala1178Val); em 158 probandos adicionais com moyamoya encontraram-se mais seis variantes raras do CHD4 (cinco missense e uma de splicing com desvio da grelha e NMD), três delas na região C-terminal que interage com a pericentrina, todas com moyamoya bilateral e DI apenas num caso adicional [46]. A moyamoya pode surgir na idade adulta sem antecedentes de perturbação do desenvolvimento [46]. Não foi descrito cancro, e a esperança de vida é desconhecida, com um doente vivo aos 30 anos [4].

3.6 Síndrome de Pilarowski-Bjornsson

Na descrição original, os cinco sujeitos com fenótipo descrito, todos do sexo feminino, tinham atraso do desenvolvimento e hipotonia, incluindo uma rapariga de 10 anos com regressão; quatro tinham apraxia da fala (entre os 4 e os 10 anos), três autismo com estereotipias, e cinco convulsões ou eletroencefalograma (EEG) anómalo; a DI persistia em duas, estava ausente numa de 5 anos e era desconhecida em duas, e duas tinham atraso de crescimento pós-natal [6, 23]. A série incluía duas irmãs concebidas por fertilização in vitro com ovócitos da mesma dadora, não testada [23]. A dismorfia incluía queixo pontiagudo, bossa frontal, sobrancelhas arqueadas, olhos amendoados, fendas oblíquas para baixo, plenitude periorbitária e andar médio deprimido; a sinopse OMIM refere ainda macrocefalia, pele translúcida, imunodeficiência ligeira e manifestações alérgicas [6, 23]. Para contexto, a apraxia da fala atinge 1–2 por 1000 crianças na população geral [23].

Na coorte de 2026, entre 40 indivíduos com 36 variantes com evidência substancial, os portadores de missense putativamente disruptivas (n = 21) tinham atraso do desenvolvimento em 86%, apraxia ou atraso da fala em 81%, PEA em 67% e DI em 68% dos avaliáveis; os portadores de truncantes (n = 20) tinham apraxia ou atraso da fala em 95%, PEA em 70%, atraso do desenvolvimento em 60% e DI em 47% [14]. O défice de crescimento é um traço comum, e a pontuação fenotípica foi tendencialmente mais grave nas mulheres (p = 0,0533; d de Cohen 0,980), com a limitação de uma anotação heterogénea e de mais entradas registadas nas mulheres [14]. Uma rapariga saudita, filha de primos em terceiro grau, com variante sem sentido c.966G>A p.(Trp322Ter) do CHD1 e uma missense do ASH1L, mostrou hipotonia neonatal grave, atraso global com dissociação entre domínios, ausência de linguagem expressiva, traços autistas e uma convulsão febril com EEG normal [54].

3.7 Síndrome do neurodesenvolvimento de Parenti-Mignot

Na coorte de 16 doentes (7 do sexo feminino e 9 do masculino; 3 a 24 anos, mediana de 9 anos e 6 meses), as frequências foram atraso da fala 81% (13/16), alterações do comportamento 69% (11/16; PEA e tendências obsessivo-compulsivas, autoagressão, crises de cólera, agressividade), epilepsia 62% (10/16), dismorfia subtil 11/16, atraso motor 56% (9/16), DI 64% (9/14; moderada em 2 e grave em 4 dos 6 graduados), hipotonia 7/14 e craniossinostose 3/7 (sagital, metópica, trigonocefalia; 2 operados) [28]. Quatro doentes tinham QI normal (85–105) e um acima da média [28]. As medianas de aquisição foram 13 meses para sentar, 28 meses para andar e 24 meses para as primeiras palavras, e três doentes eram não verbais aos 3, 9 e 24 anos [28]. A epilepsia começou com mediana de 10 meses (do primeiro dia de vida aos 16 anos): três doentes tiveram 1–5 crises sem tratamento, três epilepsia generalizada medicada e quatro encefalopatia epilética e do desenvolvimento com surto-supressão ou hipsarritmia (síndrome de West em três) [28]. A RM foi normal em 8 de 12, e não há gestalt facial distintiva nem sugestiva de deleção 1p36 [28]. Um homem de 54 anos com variante sem sentido tinha DI ligeira a moderada, com funcionamento adaptativo, atenção, funções executivas e memória coerentes com o nível intelectual, fraqueza específica da cognição social, problemas internalizantes e externalizantes, défice de regulação emocional e agressividade [55].

3.8 Entidades relacionadas

A perturbação relacionada com o CHD2 é uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento com início das crises entre os 6 meses e os 12 anos (mediana de 30 meses), crises atónico-mioclónico-ausência, fotossensibilidade clínica em 80% (20/25) e refratariedade (só 13 de 33 livres de crises com fármacos durante 2–5 anos); nos 139 indivíduos publicados, as crises ocorreram em 96%, o atraso ou DI em 95% e a PEA em 56% [31]. O CHD2 figura, com o MEF2C, o SYNGAP1 e o UBE3A, entre os genes das epilepsias da infância com início depois do primeiro ano e entre as causas da epilepsia com crises mioclónico-atónicas, cujo pico de início se situa entre os 2 e os 4 anos [56]. A perturbação relacionada com o CHD7 abrange a síndrome CHARGE e os seus subconjuntos, incluindo o hipogonadismo hipogonadotrófico isolado com ou sem anosmia [33]. A perturbação relacionada com o CHD8 (115 indivíduos no GeneReviews, razão de sexos de cerca de 2:1) associa macrocefalia (80%), estatura alta na puberdade (80%), PEA e DI (75–80%), perturbação do sono (67%), queixas gastrointestinais sobretudo de obstipação (63%), PHDA (50%) e crises em 12% [35].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

Nenhuma das entidades tem critérios clínicos formais, e a dismorfia é demasiado ligeira para um diagnóstico clínico; a suspeita serve para orientar a interpretação dos resultados genómicos e para valorizar uma variante de significado incerto [4, 13, 24]. A síndrome de Snijders Blok-Campeau deve ser considerada numa criança com atraso global do desenvolvimento e perturbação desproporcionada da fala expressiva (apraxia, disartria, gaguez ou ausência de fala), sobretudo se coexistirem macrocefalia ou PC no limite superior, fronte proeminente ou bossa frontal, olhos afastados e encovados, queixo pontiagudo, hipotonia, laxidez articular e alterações visuais (estrabismo, hipermetropia, défice visual cerebral) [21, 22]. A personalidade amigável ou hipersociável e a resposta reduzida à dor são pistas adicionais [40, 41]. A síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss deve ser considerada perante atraso do desenvolvimento ou DI ligeira a moderada com qualquer dos seguintes: hipotonia generalizada na infância; macrocefalia absoluta ou relativa; cardiopatia congénita septal, conotruncal ou valvular; anomalias esqueléticas ou dos membros (fusão vertebral, coligação cárpica ou társica, sindactilia, polidactilia); hipogonadismo masculino (criptorquidia, micropénis); anomalias oftalmológicas (estrabismo, hipermetropia, astigmatismo); défice auditivo; ou moyamoya com AVC congénito ou infantil [4]. Numa criança com sobreposição parcial com a síndrome CHARGE sem coloboma nem atresia das coanas, o CHD4 é um diagnóstico a considerar [3]. A síndrome de Pilarowski-Bjornsson deve ser considerada perante apraxia da fala ou ausência de linguagem expressiva com autismo, hipotonia e défice de crescimento [14, 23]. A síndrome de Parenti-Mignot deve ser considerada perante défice de linguagem, alterações do comportamento, epilepsia (incluindo espasmos infantis) e craniossinostose [28].

4.2 Sinais por idade

4.3 Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação urgente decorrem sobretudo das complicações estruturais do CHD4: aumento rápido do PC, abaulamento da fontanela, vómitos ou alteração do estado de consciência (hidrocefalia, que exigiu derivação em 18%); cefaleia occipital com manobra de Valsalva, disfagia, apneia central ou sinais piramidais (Chiari 1, siringomielia, compressão medular por instabilidade cervical); e défice neurológico focal agudo, hemiparesia ou convulsão de novo (AVC por moyamoya) [4, 46]. Um traumatismo cervical num doente com fusões vertebrais justifica avaliação imediata [4]. Na síndrome de Snijders Blok-Campeau, a ausência de expressão de dor não equivale a ausência de perceção: uma alteração do comportamento, da marcha ou do sono pode ser a única manifestação de uma fratura, de uma entorse, de obstipação ou de uma otite, e as lesões podem passar despercebidas [40]. Na síndrome de Parenti-Mignot, o início de espasmos infantis é uma urgência neurológica [28]. Não existe rastreio neonatal para qualquer das entidades.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Princípio diagnóstico

O diagnóstico de todas as entidades da classe é molecular: estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica no gene correspondente, num doente com fenótipo compatível [4, 8]. Uma variante de significado incerto (VUS, do inglês variant of uncertain significance) não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. Não existe marcador bioquímico, de imagem ou eletrofisiológico; os ensaios de atividade ATPase e de remodelação e a modelação estrutural são instrumentos de investigação [8]. A avaliação clínica não molecular serve para fenotipagem: avaliação do desenvolvimento e cognitiva, avaliação formal da fala e da linguagem com função oromotora, PC seriado e exame da hipotonia e da laxidez [8].

5.2 Testes por ordem e o que cada um deteta

O percurso habitual numa criança com atraso do desenvolvimento ou DI começa pela análise cromossómica por microarray (CMA), seguida de painel alargado de DI, exoma ou genoma; o teste de gene único raramente é útil, porque o fenótipo não é específico, e alguns painéis de DI não incluem o CHD4 [4]. Na coorte de CHD4 de 2020, todos os participantes tinham microarray não diagnóstico antes da sequenciação, e o diagnóstico foi feito sobretudo por exoma clínico [13]. A tabela seguinte resume a proporção de variantes ou probandos detetados por cada método segundo as fontes; estes valores são proporções do espetro de variantes conhecido, e não sensibilidade clínica.

5.3 Limites dos testes

Um resultado negativo de exoma não exclui o diagnóstico. A sequenciação de exoma pode não cobrir regiões intrónicas profundas, as variantes de splicing não canónico podem não ser reconhecidas pelos programas de predição (como a variante sinónima c.5754G>A do CHD3, cuja patogenicidade foi confirmada por estudo de RNA), e as variações do número de cópias (CNV, do inglês copy number variation) de um ou poucos exões escapam a alguns pipelines [24]. O mosaicismo somático pode reduzir a fração alélica abaixo do limiar de deteção no sangue: no CHD5, duas variantes de novo estavam presentes em menos de 25% das leituras, e no CHD3 foram documentados mosaicismo materno e mosaicismo gonossómico parental de 3% [21, 28, 41]. As estratégias habituais de filtragem em trio, que privilegiam variantes de novo ou bialélicas, não estão otimizadas para variantes herdadas de progenitores clinicamente não afetados em genes dominantes; no CHD3, uma variante rara herdada com concordância fenotípica deve ser considerada possivelmente patogénica consoante as suas características, e a herança de um progenitor saudável não é, por si, critério de benignidade [8, 12]. No CHD1, 83% das missense da coorte de 2026 eram VUS e uma variante recorrente estava presente em progenitores não afetados, o que exige cautela na classificação [14]. Os ensaios de splicing em minigene contribuem para classificar variantes intrónicas do CHD3 [50]. A deleção do gene inteiro não estabelece o diagnóstico de síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss nem de Pilarowski-Bjornsson [10, 11].

5.4 Conteúdo do relatório e nomenclatura

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select: CHD3 NM_001005273.3, CHD4 NM_001273.5, CHD1 NM_001270.4, CHD5 NM_015557.3, CHD2 NM_001271.4, CHD7 NM_017780.4, CHD8 NM_001170629.2), a nomenclatura HGVS (da Human Genome Variation Society) ao nível do DNA codificante e da proteína, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e os critérios aplicados [9]. No CHD3, a numeração do transcrito NM_001005271.3 excede a do MANE em 59 aminoácidos, e a comparação com a literatura exige conversão por uma ferramenta de validação [9, 19]. A designação de uma variante como de novo exige confirmação da parentalidade [31].

5.5 Variantes de significado incerto, segregação e episignaturas

A segregação familiar tem valor limitado no CHD3, porque progenitores heterozigóticos podem ter apenas traços subtis; antes de interpretar uma variante herdada como benigna, os progenitores devem ser examinados quanto a macrocefalia e traços faciais (fronte proeminente, queixo pontiagudo) [12]. As episignaturas de metilação do DNA em leucócitos, obtidas por arrays de metilação e classificadores, são o principal instrumento funcional disponível para reclassificar VUS [24, 25].

Na validação da episignatura do CHD3, três de dez VUS foram reclassificadas como provavelmente patogénicas com confiança pelo menos boa (NM_001005273.3:c.5198C>T p.(Ser1733Leu), c.1840G>A e c.1072_1074del, todas com fenótipo ligeiro), e as restantes sete, entre elas c.1903C>T, tiveram perfis intermédios que impedem uma classificação definitiva; três VUS eram herdadas de progenitores provavelmente assintomáticos [24]. As episignaturas do CHD3, do CHD8 (perturbação do desenvolvimento intelectual com autismo e macrocefalia) e do CHD7 não partilham DMP estritas; a análise de componentes principais separa a síndrome CHARGE das outras duas e a síndrome de Snijders Blok-Campeau da do CHD8, mas alguns doentes CHARGE ou CHD8 atingem até 40% de probabilidade no classificador do CHD3 [24]. A episignatura CHARGE divide-se num grupo de sinal forte (doentes mais graves, seis de oito com colheita antes de 1 mês de idade) e num grupo de sinal fraco, sem que se possa excluir um efeito da idade [24]. A episignatura do CHD4 sobrepõe-se em parte às do ADNP truncante de classe I (21% das DMP; o ADNP forma com o CHD4 e o HP1 o complexo ChAHP, e a face é semelhante), das BAFopatias (27%), do CHD8 (22%) e do ATRX (20%) [25]. Na rotina diagnóstica de 400 doentes com perturbação do neurodesenvolvimento estudados por exoma e metilação, 67 (17%) tinham variantes em genes de cromatinopatias e 26 de 60 (43%) uma episignatura concordante; o CHD3 e o CHD5 não tinham episignatura no painel comercial usado, e um doente com clínica típica da síndrome de Snijders Blok-Campeau e missense provavelmente patogénica c.3692G>A teve sobreposição parcial com a assinatura do KAT6A sem variante nesse gene; um doente com truncante patogénica do CHD4 foi negativo para a episignatura definida por missense, e um doente com variante de splicing do CHD8 foi positivo para a sua [48]. A metilação complementa e não substitui a análise genómica, e uma sobreposição parcial com outra assinatura não deve ser lida como diagnóstico alternativo sem variante [24, 48].

5.6 Algoritmo

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante num membro da família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT) são possíveis [4, 35]. A ecografia fetal pode mostrar achados inespecíficos no CHD4 (cardiopatia, ventriculomegalia, onfalocelo) e restrição de crescimento no fenótipo 2 do CHD3, mas nenhuma das entidades tem marcadores ecográficos que permitam o diagnóstico sem teste molecular [3, 4, 41]. No CHD3, a expressividade variável impede prever a gravidade de um feto portador de uma variante herdada [12].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Princípios

O fenótipo das entidades da classe não é suficiente para um diagnóstico clínico, e o diferencial abrange, em rigor, todas as DI sem achados distintivos, incluindo as séries fenotípicas do OMIM de DI autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X, sindrómica e não sindrómica [4]. Na prática, o diferencial é útil em três situações: perante uma VUS num gene CHD, para avaliar a concordância fenotípica; perante uma suspeita clínica de outra síndrome reconhecível com resultado genómico negativo; e na distinção entre os membros da própria classe, cujos fenótipos se sobrepõem [19, 24]. O teste discriminante é quase sempre molecular, e as episignaturas permitem separar parte das entidades [24, 25].

6.2 Tabela de diferencial

6.3 Diferenciais principais

Dentro da classe, a distinção entre CHD3 e CHD4 faz-se pelos achados de órgão: a cardiopatia congénita é muito mais frequente no CHD4 (65–72% contra 14%), tal como a hipoacusia (55–58% contra 13%), o hipogonadismo hipogonadotrófico masculino, as fusões vertebrais cervicais e a hidrocefalia com derivação; a macrocefalia, a ventriculomegalia, a criptorquidia e a face semelhante são partilhadas [4, 21, 22]. A apraxia da fala é comum ao CHD3 e ao CHD1 (quatro dos seis doentes da série original do CHD1), mas o autismo e o défice de crescimento são mais característicos do CHD1 [14, 21]. A epilepsia frequente e grave orienta para o CHD5 ou para o CHD2, e a craniossinostose para o CHD5, embora tenha sido descrita no CHD3 [24, 28]. A síndrome CHARGE distingue-se pelo coloboma, pela atresia das coanas, pela hipoplasia ou aplasia dos canais semicirculares e pela orelha característica; a sobreposição com o CHD4 (cardiopatia, hipoacusia, hipogonadismo, anomalias do ouvido) foi notada desde a descrição inicial [3, 33]. Na síndrome CHARGE e na perturbação do CHD7, a atresia anal é rara, ao contrário da associação VACTERL [33].

Entre as síndromes de sobrecrescimento e de perturbação do neurodesenvolvimento com macrocefalia, o diferencial do CHD3 inclui as síndromes de Sotos, Malan, Tenorio e Simpson-Golabi-Behmel, com que partilha o queixo pontiagudo e a bossa frontal [19]. O CHD8 associa a macrocefalia a estatura alta e a perturbações do sono e gastrointestinais [35]. O PTEN deve ser excluído perante macrocefalia acentuada, pelas implicações oncológicas [35]. O livro de referência de doenças metabólicas inclui os componentes do NuRD na lista de causas genéticas de macrocefalia, ao lado das síndromes do eixo mTOR-AKT, das leucodistrofias (Alexander, leucoencefalopatia megaencefálica com quistos subcorticais) e das síndromes semelhantes a Rett, o que lembra a necessidade de RM perante macrocefalia progressiva [37]. O perfil neurocomportamental do CHD3 aproxima-se do da síndrome do X frágil no funcionamento adaptativo e na comunicação, mas a socialização é um ponto forte relativo e a fala inapropriada é menor [39].

A confusão de epónimos merece atenção: a síndrome de Snijders Blok, ligada ao X e causada pelo DDX3X, é uma entidade diferente da síndrome de Snijders Blok-Campeau, e a literatura contém pelo menos um relato com o título trocado [43]. Os números OMIM também são citados de forma errada em artigos (números de gene em vez de fenótipo e «518205» em vez de 618205 num artigo de revisão), o que exige confirmação nas bases primárias [19]. Na moyamoya com DI, cardiopatia ou atraso do desenvolvimento, o CHD4 deve ser incluído nos painéis, ao lado das causas sindrómicas clássicas e da variante fundadora asiática do RNF213, que é um fator de suscetibilidade [46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e fontes de recomendação

Não existe tratamento modificador da doença autorizado para qualquer das entidades, nem diretriz de sociedade científica ou consenso internacional específico para a síndrome de Snijders Blok-Campeau, a síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss ou a síndrome de Pilarowski-Bjornsson: a página de normas da ERN ITHACA, consultada em outubro de 2026, lista normas publicadas para outras síndromes (Beckwith-Wiedemann, embriopatia por valproato, Cornelia de Lange, Phelan-McDermid, Rubinstein-Taybi, disrafismos espinhais, Kleefstra, Bardet-Biedl) e uma norma geral de transição de cuidados pediátricos para adultos (março de 2026), mas nenhuma para estas entidades [27]. A única base estruturada de avaliação, tratamento e vigilância da classe é o GeneReviews do CHD4 (2020, sem revisão) [4]. As recomendações de Weiss 2020 para o CHD4, de van der Spek 2022 para a avaliação dos progenitores no CHD3 e de Ocay 2025 para a avaliação da dor são opiniões de peritos ou conclusões de estudos observacionais, e não diretrizes [12, 13, 40]. A gestão assenta em cuidados de suporte multidisciplinares: intervenção precoce de terapia da fala, fisioterapia e terapia ocupacional, apoio educativo e tratamento dos problemas médicos associados [24, 40]. Para a síndrome de Snijders Blok-Campeau e para a síndrome de Pilarowski-Bjornsson, as medidas abaixo derivam das frequências das coortes e das recomendações gerais de DI e perturbações do neurodesenvolvimento, e representam extrapolação.

7.2 Avaliação após o diagnóstico

7.3 Fala, linguagem e comunicação

A perturbação da fala e da linguagem é universal na síndrome de Snijders Blok-Campeau e na síndrome de Pilarowski-Bjornsson e quase universal na de Sifrim-Hitz-Weiss, com componente motor (apraxia, disartria, problemas oromotores) que exige avaliação formal por terapeuta da fala com competência em perturbações motoras da fala [4, 14, 21]. A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta, com estudo de deglutição perante engasgos, má progressão ponderal ou infeções respiratórias frequentes [4]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), incluindo a língua gestual usada pelo caso índice, não prejudica a aquisição da fala e deve ser introduzida cedo nas crianças com expressão muito limitada [4, 21]. Seis de 33 doentes da coorte fundadora eram não verbais na última avaliação [21].

7.4 Desenvolvimento, educação e funcionamento adaptativo

O GeneReviews do CHD4 descreve o modelo norte-americano: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil), pré-escola de desenvolvimento com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos, seguimento por pediatra do desenvolvimento em todas as idades e planeamento da transição na adolescência [4]. Em Portugal e no Brasil, o equivalente é a intervenção precoce na infância e as medidas de suporte à aprendizagem e à inclusão no ensino, que não são descritas nas fontes consultadas. A fisioterapia visa a mobilidade e a prevenção de contraturas, escoliose e luxação da anca, com ajudas técnicas quando necessário; a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina e as atividades da vida diária [4]. Na síndrome de Snijders Blok-Campeau, a perturbação do desenvolvimento da coordenação sugerida em todos os avaliados, o défice proprioceptivo e a laxidez articular justificam fisioterapia e terapia ocupacional dirigidas ao equilíbrio, à coordenação e à proteção articular [39]. A avaliação neuropsicológica formal ajuda a orientar o apoio, porque o funcionamento adaptativo pode ser inferior ao esperado pelo QI e a socialização é um ponto forte relativo que pode ser usado nas estratégias educativas [39, 55].

7.5 Comportamento e saúde mental

A PHDA (desatenção em 50% e hiperatividade-impulsividade em 61% dos avaliados na Conners-3), a PEA e a ansiedade são frequentes na síndrome de Snijders Blok-Campeau, e a PEA atinge cerca de dois terços na síndrome de Pilarowski-Bjornsson [14, 39]. A abordagem segue a das perturbações do neurodesenvolvimento: intervenção comportamental (análise aplicada do comportamento), tratamento farmacológico da PHDA orientado pelo pediatra do desenvolvimento e pedopsiquiatria para a agressividade grave [4]. Na coorte neurocomportamental, 4 doentes tomavam psicoestimulantes, 3 antipsicóticos, 3 antidepressivos e 1 ansiolítico, sem dados sobre resposta ou efeitos adversos [39]. Não há dados de eficácia ou segurança de qualquer psicofármaco nestas entidades; a posologia do metilfenidato, da risperidona e da melatonina segundo os rótulos oficiais das indicações análogas está na subsecção 7.13. No CHD5, a agressividade, as crises de cólera e as tendências obsessivo-compulsivas são frequentes e exigem acompanhamento psiquiátrico [28, 55].

7.6 Dor

Na síndrome de Snijders Blok-Campeau, um quarto dos doentes mostra insensibilidade à pressão profunda e ao impacto e uma parte não exprime dor pós-operatória, ao passo que outros são hipersensíveis a estímulos inócuos [40]. Recomenda-se usar escalas observacionais individualizadas de dor, como o Pediatric Pain Profile, a NCCPC-R (Non-communicating Children's Pain Checklist – Revised) ou a INRS (Individualized Numeric Rating Scale), preenchidas com os cuidadores, e procurar ativamente causas de dor (obstipação, otite, entorses por hipermobilidade, dor dentária) perante alterações do comportamento [40]. A ausência de expressão de dor não deve ser interpretada como ausência de perceção, sobretudo no pós-operatório [40].

7.7 Epilepsia

As convulsões ocorrem em 16% na síndrome de Snijders Blok-Campeau, são descritas em alguns doentes com CHD1 e CHD4 e atingem 62% na síndrome de Parenti-Mignot, com encefalopatia epilética e do desenvolvimento em quatro de 16 [6, 22, 28]. Não há fármaco antiepilético com eficácia demonstrada especificamente nestas entidades, e o tratamento segue a síndrome epilética e o tipo de crise, sob orientação de neurologista; na síndrome de Snijders Blok-Campeau, um doente foi tratado com valproato de sódio (Depakine®), sem dose ou resposta publicadas [24]. A síndrome de West no CHD5 é tratada segundo os protocolos dos espasmos infantis [28]. A posologia do valproato e da vigabatrina segundo os rótulos oficiais, com a monitorização hepática do primeiro e visual da segunda, está na subsecção 7.13 [57, 58]. A epilepsia por CHD2 tem fotossensibilidade, com recomendação de evitar luzes intensamente intermitentes [31].

7.8 Neurocirurgia, coluna e moyamoya no CHD4

A hidrocefalia, a malformação de Chiari 1 e a siringomielia são tratadas por neurocirurgia; 18% dos doentes da série do GeneReviews necessitaram de derivação ventricular [4]. A instabilidade cervical associada a fusões vertebrais pode exigir fixação cirúrgica (C1–C2 ou outra) [4]. Os doentes devem evitar atividades com movimentos rápidos do pescoço ou risco de traumatismo cranioencefálico e cervical (desportos de contacto, diversões de grande velocidade), e um doente faleceu aos 21 anos por complicações de instabilidade cervical e traqueostomia prolongada [4, 13]. A moyamoya requer um índice de suspeição elevado perante sinais neurológicos focais, cefaleias ou crises; a revascularização segue os critérios gerais da angiopatia moyamoya, que não são abordados nas fontes da classe [13, 46].

7.9 Coração, audição, visão e ortopedia

A cardiopatia congénita é tratada por cardiologia pediátrica e cirurgia cardíaca segundo a lesão; no CHD4, a dilatação da raiz da aorta foi descrita como traço recorrente em 2025, o que justifica incluir a sua medição no ecocardiograma [4, 25]. A hipoacusia é tratada com próteses auditivas, otorrinolaringologia e serviços de apoio à criança surda [4]. Os erros refrativos, o estrabismo e o défice visual cerebral são acompanhados por oftalmologia pediátrica, com reabilitação visual quando há défice visual cerebral [4, 22]. A escoliose, as deformidades dos pés, a laxidez articular e as luxações são acompanhadas por ortopedia, medicina física e reabilitação [1, 4].

7.10 Endocrinologia: puberdade e crescimento no CHD4

O hipogonadismo hipogonadotrófico masculino deve ser procurado no primeiro ano de vida (FSH, LH e testosterona perante criptorquidia ou micropénis) e na idade esperada da puberdade, e as mulheres devem ser avaliadas durante ou após a puberdade, porque o risco feminino é desconhecido (amenorreia primária consta da sinopse OMIM) [3, 4, 13]. A criptorquidia e o micropénis são tratados por endocrinologia e urologia pediátricas [4]. Perante baixa estatura deve considerar-se o estudo da GH; quatro doentes com défice documentado foram tratados com GH e tiveram boa resposta global, mas o GeneReviews assinala que não existem dados de segurança do tratamento com GH nesta doença [4]. A posologia da somatropina no défice de GH pediátrico, segundo o rótulo oficial, está na subsecção 7.13.

7.11 Sono e aparelho digestivo

A perturbação do sono deve ser rastreada a partir dos 12 meses e tratada primeiro com intervenções comportamentais [4]. Quando estas são insuficientes, a melatonina de libertação prolongada tem autorização europeia para a insónia de crianças e adolescentes com PEA ou perturbações neurogenéticas, o que abrange parte destes doentes; a posologia está na subsecção 7.13 [59]. A obstipação é causa frequente de dor noturna não reconhecida na síndrome de Snijders Blok-Campeau e trata-se com líquidos, fibra e laxantes segundo a prática habitual [35, 40]. As dificuldades alimentares graves podem exigir alimentos espessados ou arrefecidos e, em casos graves, sonda nasogástrica ou gastrostomia [4]. A má rotação intestinal descrita no CHD4 deve ser considerada perante sintomas digestivos agudos [3, 25].

7.12 Fármacos citados nas fontes da classe

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para estas entidades, e as fontes específicas da classe não indicam doses. A tabela reúne os fármacos mencionados nessas fontes, com o contexto e o nível de evidência; a posologia dos fármacos de uso sintomático, retirada dos rótulos oficiais para indicações análogas, está na subsecção 7.13.

7.13 Posologia pediátrica dos fármacos sintomáticos (extrapolação a partir dos rótulos oficiais)

As doses seguintes vêm dos rótulos oficiais para a indicação análoga indicada em cada linha (rótulo da FDA no DailyMed e, na tabela comparativa seguinte, a informação europeia harmonizada da EMA e do CMDh). Nenhum destes fármacos tem indicação para a síndrome de Snijders Blok-Campeau, de Sifrim-Hitz-Weiss, de Pilarowski-Bjornsson ou de Parenti-Mignot: o uso é dirigido ao sintoma ou à síndrome associada (epilepsia, espasmos infantis, PHDA, irritabilidade com agressividade, insónia, défice de GH) e é extrapolação, sem dados de eficácia ou segurança nestas doenças. As apresentações e os nomes comerciais variam entre os EUA, a União Europeia, Portugal e o Brasil.

As diferenças entre o rótulo norte-americano e a informação europeia têm consequências práticas nestes doentes, resumidas na tabela seguinte.

As fontes consultadas não indicam os nomes comerciais no Brasil, e a informação da ANVISA não foi consultada.

O baclofeno, a tizanidina e a toxina botulínica tipo A são citados apenas no texto genérico de gestão da DI do GeneReviews e não fazem parte do tratamento descrito nas coortes destas entidades [4]. Para a obstipação, as fontes da classe indicam a sequência de líquidos, fibra e laxantes, sem posologia específica [35].

7.14 Tabela regulamentar (EUA e União Europeia)

Não existem dados de acesso nacional a medicamentos específicos em Portugal ou no Brasil, porque não há fármaco autorizado para estas entidades.

7.15 Estudos clínicos e evidência pré-clínica

Os critérios de inclusão do ensaio NCT06860672 exigiam função hepática, cardíaca e imunitária normais, coagulação e plaquetas normais, e excluíam tumor ou lesão ocupante intracraniana, contraindicação a punção lombar, estado de mal epilético ou epilepsia instável, infeção sistémica ativa, título de anticorpos neutralizantes anti-AAV superior a 1:50, imunomoduladores nos três meses anteriores e terapia génica prévia [26]. A última atualização do registo data de julho de 2026 [26]. Uma revisão de 2026 sobre as encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento no adulto inclui a edição de bases in vivo mediada por AAV na síndrome de Snijders Blok-Campeau entre as abordagens moleculares com acontecimentos adversos graves, incluindo óbitos, ao lado da terapia génica por AAV no STXBP1 e dos oligonucleótidos antissentido intratecais no KCNT1 [74]. As pesquisas «CHD4», «Sifrim-Hitz-Weiss» e «Pilarowski» no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não devolveram estudos registados, o que não prova a inexistência de investigação não registada [72].

A evidência terapêutica disponível é, por isso, apenas pré-clínica, e o único estudo humano foi interrompido por um óbito relacionado com o produto. A microangiopatia trombótica é um efeito adverso conhecido das doses elevadas de AAV por via sistémica ou intratecal, e a variante alvo do ensaio é a mesma do modelo murino, o que exige que a correção génica seja apresentada às famílias como investigação precoce com risco grave documentado, e não como terapêutica emergente [26, 42, 74]. A abordagem só se aplicaria, por definição, a uma variante única (a p.(Arg966Trp) no MANE), presente em quatro doentes da coorte de 2020 [9, 22]. Os resultados em modelos animais não permitem comparação indireta com os estudos humanos, e não há ensaios com desfechos de eficácia em humanos.

7.16 Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

7.17 Agentes e circunstâncias a evitar

No CHD4, devem evitar-se os desportos de contacto e as atividades com movimentos bruscos do pescoço ou risco de traumatismo craniocervical, pela possível instabilidade cervical e compressão medular [4]. No CHD2, devem evitar-se luzes intensamente intermitentes, que podem provocar mioclonias palpebrais, ausências e crises tónico-clónicas generalizadas [31]. Na perturbação do CHD7, recomenda-se minimizar e agrupar as anestesias, pelas complicações respiratórias pós-anestésicas [33]. As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados nas síndromes de Snijders Blok-Campeau, de Pilarowski-Bjornsson ou de Parenti-Mignot.

7.18 Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Não há dados publicados sobre gravidez ou lactação em mulheres com estas entidades, embora estejam descritas mães com síndrome de Snijders Blok-Campeau ligeira que transmitiram a variante, incluindo três gerações numa família [12]. No perioperatório do CHD4, as fusões vertebrais e a instabilidade cervical exigem avaliação prévia da coluna cervical e cuidados com a mobilização do pescoço [4, 13]. Na síndrome de Snijders Blok-Campeau, a analgesia pós-operatória deve ser orientada por escalas observacionais e não pela queixa espontânea, porque quatro de sete doentes operados não mostraram comportamentos de dor [40]. A transição para a medicina de adultos segue a norma geral da ERN ITHACA de março de 2026, e na síndrome de Snijders Blok-Campeau deve incluir o plano de avaliação da dor e da comunicação não verbal [27, 40].

7.19 Recomendações das fontes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Modo de herança e cenários

Todas as entidades da classe têm herança autossómica dominante, mas a proporção de variantes herdadas e a penetrância diferem entre genes, e essa diferença determina o aconselhamento. No CHD4, quase todos os casos são de novo, com uma transmissão presumida de uma mãe com traços da doença, não testada; o mosaicismo germinativo nunca foi relatado até 2020, e um progenitor com mosaicismo somático poderia ser ligeiramente afetado [4, 13]. Na coorte de 2025, porém, 7 de 26 variantes eram herdadas, sobretudo truncantes com penetrância incompleta [25]. No CHD3, a maioria dos probandos com fenótipo grave tem variantes de novo (20 de 22 com herança conhecida na segunda coorte; 80% na série de 2023), mas há 21 famílias com transmissão de progenitores ligeiramente afetados ou clinicamente não afetados, com predomínio materno (71%) [1, 12, 19]. No CHD1, 18% das missense e 20% das truncantes com segregação conhecida eram herdadas, e a penetrância parece depender do sexo [14]. No CHD5, três famílias tinham portadores não afetados [28].

8.2 Teste dos progenitores e teste em cascata

Os dois progenitores devem ser testados para a variante, e a designação de novo exige confirmação da parentalidade [31]. No CHD3, antes de concluir que uma variante herdada é benigna, os progenitores portadores devem ser examinados quanto a traços subtis: a macrocefalia ocorre em 50% dos progenitores heterozigóticos e os traços faciais (fronte proeminente, queixo pontiagudo, olhos encovados) em 94% [12]. Quando o teste em sangue é negativo, o mosaicismo gonadal deve ser discutido, porque foi documentada a recorrência em dois irmãos a partir de um progenitor clinicamente não afetado com mosaicismo gonossómico de 3% [41]. Numa família com transmissão, o teste em cascata dos familiares em risco permite identificar portadores com expressão ligeira e orientar o aconselhamento reprodutivo [12].

8.3 Expressividade, penetrância e sexo

A penetrância reduzida e a expressividade variável no CHD3 têm implicações no risco de recorrência, no diagnóstico pré-natal, no prognóstico e na interpretação das variantes, à semelhança do que sucede na síndrome KBG por ANKRD11 [12]. O espetro dos herdados vai da DI moderada com múltiplos traços até um único traço facial ou macrocefalia, e as gerações mais novas parecem mais afetadas, possivelmente por viés de averiguação [12]. A predominância materna das transmissões e o excesso de mulheres entre os portadores de perda de função no gnomAD sugerem um efeito protetor feminino no CHD3 [12]. No CHD1, o padrão é inverso: excesso de homens na coorte e expressão mais grave nas mulheres, com um efeito protetor masculino mediado por androgénios no modelo murino [14]. Na família 1 do CHD5, primos com atraso da fala e craniossinostose eram filhos de duas irmãs, uma delas assintomática; na família 2, a variante sem sentido foi herdada de um pai com dislexia e funcionamento intelectual limite; na família 3, o pai tinha dificuldades de aprendizagem e doença psiquiátrica grave [28].

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecida a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o PGT são possíveis [4, 31]. O aconselhamento deve explicar que, no CHD3, um resultado positivo num feto de uma família com variante herdada não permite prever a gravidade, que pode ir de um traço facial isolado a DI moderada [12]. A ecografia não substitui o teste molecular [4]. O aconselhamento pré-concecional é recomendado aos adultos afetados ou portadores em idade reprodutiva [4].

8.5 Aconselhamento de menores e situações particulares

O teste de irmãos menores assintomáticos com fins exclusivamente reprodutivos deve ser adiado até à idade em que possam decidir; em contrapartida, o teste de um irmão com atraso do desenvolvimento ou traços sugestivos tem benefício clínico direto. Os adultos com DI ligeira que tenham a variante devem receber aconselhamento adaptado à sua capacidade de compreensão, porque estão descritos adultos com a síndrome de Snijders Blok-Campeau que tiveram filhos afetados [12]. A deleção 17p13.1 que inclua o TP53, detetada por CMA num doente com CHD3 deletado, tem implicações oncológicas próprias (síndrome de Li-Fraumeni) para o doente e para os familiares que a herdem [22]. Nas famílias consanguíneas, a possibilidade de variantes bialélicas do CHD3 com fenótipo mais grave e de outros fatores genéticos deve ser considerada [24, 49].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não existe estimativa populacional validada de prevalência ou incidência para qualquer das entidades. A Orphanet atribui-lhes a classe de prevalência inferior a 1/1 000 000, que é uma classe atribuída e não um valor medido, e regista 60 casos ou famílias para a síndrome de Snijders Blok-Campeau, 50 para a de Sifrim-Hitz-Weiss e 5 para a de Pilarowski-Bjornsson [2, 5, 7]. Os números disponíveis são contagens de casos publicados, que crescem com o acesso ao exoma: na síndrome de Snijders Blok-Campeau, 35 doentes em 2018, 59 em 2020, 83 em 2023 e 237 casos conhecidos em outubro de 2026 segundo a CHD3 Foundation (dado autodeclarado pela associação, sem confirmação independente) [19–22]. Na síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss, cerca de 50 doentes eram conhecidos pelos autores do GeneReviews em 2020, e a coorte de 2025 incluiu 39 [4, 25]. Na síndrome de Pilarowski-Bjornsson, os 6 casos de 2018 passaram a 56 em 2026 [14, 23]. Na síndrome de Parenti-Mignot, a coorte de delineação teve 16 doentes [28].

No gnomAD, foram encontrados 15 portadores de variantes de perda de função do CHD3 em 198 800 indivíduos, 12 deles mulheres; este dado mede a frequência de portadores na população de referência, que inclui pessoas sem diagnóstico, e não a prevalência da doença [12]. Para as entidades remetidas, os rendimentos em coortes selecionadas também não equivalem a prevalência: no CHD2, cerca de 1% das coortes com encefalopatia epilética e 0,25% de cerca de 10 000 doentes testados com painel de epilepsia [31]; no CHD8, 9 de 2446 doentes com PEA, 8 de 3730 com perturbações do neurodesenvolvimento e 12 de 710 (1,7%) com sobrecrescimento e DI [35]. Na síndrome CHARGE, a prevalência ao nascer de 1/8500 nados-vivos é o valor provincial mais alto da vigilância canadiana de três anos iniciada em setembro de 2001 (77 casos confirmados), e a estimativa nacional registada pela Orphanet a partir do mesmo estudo é de 3,5/100 000; os Países Baixos estimaram 1/15 000 recém-nascidos, e uma revisão de 2006 deu uma incidência de 0,1–1,2/10 000, dependente do reconhecimento clínico [33, 34, 75, 76].

9.2 Origem das coortes e populações

As coortes vêm sobretudo da Europa e da América do Norte. A coorte fundadora do CHD3 foi reunida pela plataforma GeneMatcher, a segunda incluiu doentes da Austrália, do Canadá, da China, da França, da Alemanha, da Itália, dos Países Baixos e dos EUA, a série de 2023 doentes de Espanha, da Índia, da Itália e da França, as famílias com transmissão vieram de centros da ERN ITHACA e do projeto Solve-RD, e a coorte da episignatura reuniu 38 doentes de 10 países europeus através da filière francesa AnDDi-Rares e da ERN ITHACA, sem discriminar os países [12, 19, 21, 22, 24]. Fora da Europa e da América do Norte foram descritos doentes japoneses e chineses [41, 50]. A variante p.(Arg966Trp) está ausente das populações do Leste Asiático no gnomAD [42]. A coorte do CHD4 de 2020 foi recrutada no NIH, no estudo DDD, na GeneDx e no Pediatric Cardiac Genomic Consortium, e a de 2025 na ERN ITHACA [13, 25]. A coorte do CHD1 de 2026 incluiu 14 países, e foi descrita uma rapariga saudita, filha de primos em terceiro grau, com a variante do CHD1 e uma variante adicional do ASH1L [14, 54]. Não foram descritas variantes fundadoras em qualquer gene da classe. O inquérito sobre a dor teve 80% de participantes brancos, e os estudos neurocomportamentais não analisam diferenças étnicas [39, 40]. Nenhuma das coortes consultadas identifica doentes de Portugal ou do Brasil, o que não demonstra a inexistência de casos descritos nestes países.

9.3 Populações especiais

Os adultos estão sub-representados: as séries incluem doentes até à quinta e sexta décadas, mas sem seguimento longitudinal, e no CHD4 os adultos são provavelmente subdiagnosticados [1, 4, 39]. As mulheres com CHD3 estão sobrerrepresentadas entre os progenitores transmissores e os portadores populacionais, e as mulheres com CHD1 parecem ter expressão mais grave, o que torna o sexo uma variável relevante no aconselhamento [12, 14]. Nos doentes não verbais, a avaliação da dor e do sofrimento exige instrumentos observacionais [40].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (síndromes malformativos raros, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento), com um grupo de trabalho para as perturbações do neurodesenvolvimento, um grupo para normas e consensos, o registo ILIAD, a base SysNDD e o sistema CPMS para consulta multidisciplinar transfronteiriça; a rede serviu de recrutamento para as coortes da episignatura do CHD3 e do CHD4 [24, 25, 27]. A CHD3 Foundation (chd3.org) é a associação internacional de famílias com síndrome de Snijders Blok-Campeau, com grupo de apoio, financiamento de investigação e apoio financeiro a famílias, e colaborou no estudo da dor [20, 40]. O registo Simons Searchlight inclui os genes CHD3, CHD2 e CHD8 [31, 73]. Para o CHD4, o GeneReviews indica a American Association on Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD), os recursos do CDC sobre desenvolvimento infantil, a MedlinePlus e o registo de doentes da Human Disease Genes Website Series [4]. Para o CHD2, existe a Coalition to Cure CHD2, e para o CHD8 a associação britânica Unique [31, 35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Dois irmãos com fenótipo microcefálico e mosaicismo gonossómico parental (CHD3)

Enomoto e colaboradores descreveram, numa série japonesa de cinco doentes de quatro famílias com variantes do CHD3 confirmadas por sequenciação de Sanger em trio, dois irmãos com a variante NM_001005273.3:c.5360A>G p.(Glu1787Gly) (chr17:7908795, GRCh38), no domínio C-terminal 2 [41]. O doente 4 nasceu às 38 semanas com peso de 1742 g (−3,49 desvios-padrão [DP]), comprimento de 42 cm (−2,78 DP) e PC de 28 cm (−3,55 DP), depois de restrição de crescimento intrauterino [41]. A evolução foi de má progressão ponderal, microcefalia, hipotonia, atraso global e da fala e traços autistas, com orelhas proeminentes, lábios cheios, retrognatia, ponte nasal larga e hipoplasia do andar médio; o exame oftalmológico mostrou estrabismo, astigmatismo, hipermetropia, ptose e ambliopia; a epilepsia começou aos 5 anos; e o QI situou-se entre 21 e 35, sem personalidade amigável nem sobrecrescimento [41]. O irmão (doente 5), nascido de termo com 2302 g (−2,63 DP), 46,5 cm (−1,44 DP) e PC de 31,2 cm (−1,59 DP), também com restrição de crescimento intrauterino, tinha atraso global e da fala, hipotonia, traços autistas, microcefalia, estrabismo, astigmatismo, hipermetropia, otite média exsudativa e DI grave (QI de 35), sem convulsões [41]. A variante derivava de mosaicismo gonossómico num progenitor, com 3% de alelos mutados, e o irmão não afetado não a tinha [41]. A figura 1 do artigo, com os doentes e a localização das variantes, está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12185722/figure/Fig1/ [41].

O caso ilustra três pontos. Primeiro, a síndrome de Snijders Blok-Campeau não é sinónimo de macrocefalia: estes irmãos pertencem ao fenótipo 2 proposto pelos autores (microcefalia, restrição de crescimento e DI grave), por contraste com os doentes com variantes do domínio helicase C-terminal, macrocefálicos e com personalidade amigável [41]. Segundo, uma variante aparentemente de novo pode recorrer numa irmandade por mosaicismo parental de baixo nível, o que contraria a ideia de um risco de recorrência desprezável [41]. Terceiro, a gravidade dentro da mesma família foi semelhante na DI, mas diferente na epilepsia, o que confirma a expressividade variável já descrita noutras famílias [12, 41].

10.2 O caso índice: apraxia da fala na infância (CHD3)

O caso índice da síndrome foi um rapaz (indivíduo 22 da coorte fundadora) incluído num estudo de sequenciação do genoma completo de crianças com perturbações raras da fala, com diagnóstico formal de apraxia grave da fala aos 3 anos [21]. Comunicava eficazmente por língua gestual, tinha problemas graves da fala expressiva com pontuações relativamente normais nos testes de compreensão da linguagem e um QI composto de 72 na escala KBIT [21]. A sequenciação identificou a variante de novo NM_001005273.3:c.3505C>T p.(Arg1169Trp) no domínio helicase, publicada também por Eising e colaboradores com a numeração p.(Arg1228Trp) do transcrito NM_001005271 [9, 21, 38]. Foi esta variante que motivou a pesquisa colaborativa que reuniu os 35 probandos [21]. A figura 1 do artigo fundador, com as fotografias de 18 indivíduos (a errata de 2019 retirou as imagens de um deles), está em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6218476/figure/Fig1/ [21]. O caso mostra que a CAA, neste caso a língua gestual, pode garantir comunicação eficaz quando a fala é muito limitada, e que uma DI ligeira ou limite pode coexistir com uma perturbação motora da fala grave [21].

10.3 Uma rapariga com síndrome de Pilarowski-Bjornsson e variante adicional (CHD1)

Al-Aamri e colaboradores descreveram uma rapariga saudita nascida às 36 semanas, com 2,08 kg (percentil 10), por cesariana urgente por diminuição dos movimentos fetais e líquido meconial, com índice de Apgar de 6 e 8 e gasimetria do cordão sem acidose grave [54]. Foi internada nos cuidados intensivos neonatais por dificuldade respiratória e hipotonia central grave, que obrigou a alimentação por sonda orogástrica; a RM ao sexto dia de vida mostrou apenas uma pequena hemorragia subdural da convexidade [54]. A sequenciação do exoma aos 22 dias identificou a variante sem sentido c.966G>A p.(Trp322Ter) no CHD1 e a missense c.1723T>G p.(Ser575Ala) no ASH1L [54]. Teve alta com cânula nasal e sonda, foi reinternada por pneumonia de aspiração, dependeu de oxigénio durante 30 dias e da sonda durante 45 dias, e fez fisioterapia durante 18 meses [54]. Aos 3 anos pesava 16 kg (percentil 90), media 87 cm (percentil 10) e tinha PC de 48 cm (percentis 25–50), andar médio deprimido, olhos amendoados, sobrancelhas arqueadas, queixo pontiagudo, hipotonia, traços autistas, ausência de linguagem expressiva e uma convulsão febril com EEG normal; os quocientes de desenvolvimento foram 33 no domínio socioemocional, 16,7 na linguagem e comunicação, 16,7 no domínio cognitivo e 66 no motor, o que configura uma dissociação do desenvolvimento [54]. Os pais, primos em terceiro grau, recusaram o exoma e a publicação de fotografias [54]. Os autores atribuem a dissociação possivelmente à variante do ASH1L e notam que o peso no percentil 90 contrasta com o défice de crescimento descrito na doença, talvez por alimentação hipercalórica [54]. Sem segregação parental, a origem da variante e a contribuição de cada gene ficam por esclarecer, e o caso mostra a dificuldade de atribuição de fenótipo quando coexistem variantes em dois genes de cromatina [14, 54].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Na síndrome de Snijders Blok-Campeau, a sobrevivência não parece reduzida: as coortes incluem adultos até à quinta e sexta décadas e não registam mortes atribuídas à doença, embora a ausência de óbitos registados em séries pequenas e transversais não prove um risco nulo [1, 22, 39]. A marcha é adquirida com atraso, habitualmente até aos 5 anos, as primeiras palavras surgem em média aos 2 anos e 10 meses e 6 de 33 doentes da coorte fundadora eram não verbais na última avaliação [1, 21]. O funcionamento adaptativo é o principal determinante do prognóstico: dois terços dos doentes avaliados tinham compromisso global profundo na Vineland-3, com a socialização como ponto forte relativo [39]. O prognóstico dos casos herdados é, em média, mais favorável (nenhum probando herdado com DI grave; 79% dos progenitores portadores sem história de DI) [12]. Um doente desenvolveu parkinsonismo em idade mais tardia, achado isolado que não permite estimar um risco [21].

Na síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss, a esperança de vida é desconhecida; a mortalidade descrita é de 2 em 32 doentes (complicações de cardiopatia no período neonatal; instabilidade cervical com traqueostomia prolongada aos 21 anos), e as anomalias congénitas graves podem encurtar a vida [4, 13]. A morbilidade é dominada pela cardiopatia congénita, pelas fusões cervicais, pela hidrocefalia e pela hipoacusia; o risco de moyamoya persiste até à idade adulta [25, 46]. Não foi descrito cancro, e os adultos estão provavelmente subdiagnosticados [4]. Na síndrome de Pilarowski-Bjornsson, não há dados de prognóstico a longo prazo; a expressão parece mais grave nas mulheres [14]. Na síndrome de Parenti-Mignot, a maioria dos doentes estava sem crises à data do estudo, com ou sem tratamento, mas 4 de 16 tiveram encefalopatia epilética e do desenvolvimento, e o caso adulto de 54 anos mostra persistência das dificuldades de cognição social e de regulação emocional [28, 55].

11.2 Vigilância na síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss

A tabela reproduz a vigilância recomendada pelo GeneReviews (2020), complementada pelos dados posteriores indicados.

11.3 Vigilância na síndrome de Snijders Blok-Campeau

Não existe tabela de vigilância publicada para a síndrome de Snijders Blok-Campeau. A tabela seguinte é uma extrapolação construída a partir das frequências das coortes (anomalias visuais em 72%, convulsões em 16%, cardiopatia em 14%, hipoacusia em 13%, criptorquidia, laxidez, escoliose e ausência de dentes) e dos intervalos do GeneReviews do CHD4, e deve ser lida como tal [4, 22].

11.4 Vigilância nas síndromes de Pilarowski-Bjornsson e de Parenti-Mignot

Também não existe vigilância publicada para o CHD1 nem para o CHD5. Por extrapolação dos fenótipos, a vigilância do CHD1 centra-se no crescimento (défice de crescimento frequente) em cada consulta, no desenvolvimento e na fala com avaliação da apraxia, na PEA e no comportamento cada 1–3 anos, e no EEG perante suspeita de crises [6, 14]. No CHD5, a vigilância das crises em cada consulta, com EEG perante suspeita e avaliação urgente de espasmos infantis, a vigilância da forma do crânio no lactente (craniossinostose) e a avaliação psiquiátrica e neuropsicológica são as prioridades [28, 55].

11.5 Transição e idade adulta

A transição para os serviços de adultos deve começar na adolescência, segundo a norma geral da ERN ITHACA de março de 2026, com um plano que inclua a comunicação, a avaliação da dor, a autonomia e, no CHD4, a continuidade da vigilância cardíaca, auditiva, cervical e endócrina e a atenção à moyamoya de início adulto [27, 40, 46]. Os dados sobre a saúde física e a autonomia na meia-idade são inexistentes para todas as entidades [39].

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações relacionadas com os genes CHD formam uma classe de doenças do neurodesenvolvimento de herança autossómica dominante, causadas por variantes em remodeladores da cromatina dependentes de ATP. O CHD3, o CHD4 e o CHD5, membros da subfamília II, são subunidades alternativas do complexo NuRD; o CHD1 e o CHD2 pertencem à subfamília I; o CHD7 e o CHD8, à subfamília III. O núcleo clínico comum é o atraso global do desenvolvimento com perturbação desproporcionada da fala expressiva, a DI de gravidade variável, a hipotonia e uma dismorfia craniofacial ligeira com fronte proeminente e olhos afastados; os achados de órgão distinguem as entidades.

A síndrome de Snijders Blok-Campeau, descrita em 2018 a partir de uma criança com apraxia da fala, associa perturbação universal da fala e da linguagem, DI que vai do limite ao grau grave e pode estar ausente, macrocefalia em cerca de metade (com um fenótipo microcefálico minoritário), anomalias visuais em cerca de 70%, hipotonia, laxidez, ausência de dentes definitivos, personalidade sociável e uma resposta à dor reduzida ou atípica. As variantes de novo são sobretudo missense agrupadas no núcleo ATPase/helicase, ao passo que as variantes herdadas, frequentemente truncantes e de transmissão materna, mostram penetrância reduzida e expressividade variável. Esta arquitetura obriga a examinar os progenitores antes de interpretar uma variante herdada, a não considerar desprezável o risco de recorrência quando os pais são negativos e a usar a episignatura de metilação publicada em 2026 como apoio, e não como substituto, da análise genómica.

A síndrome de Sifrim-Hitz-Weiss distingue-se pela cardiopatia congénita, pela hipoacusia, pelo hipogonadismo hipogonadotrófico masculino, pelas fusões vertebrais cervicais com risco de instabilidade, pela hidrocefalia e pela moyamoya, e tem a única tabela de vigilância publicada da classe, que data de 2020 e deve ser completada com a medição da raiz da aorta e a atenção à má rotação intestinal. A síndrome de Pilarowski-Bjornsson, inicialmente descrita apenas em raparigas, revelou em 2026 um excesso de homens nas coortes, uma expressão mais grave nas mulheres e um efeito protetor mediado por androgénios no modelo murino, e a sua classificação ClinGen limitada é anterior a esses dados. A síndrome de Parenti-Mignot acrescenta à classe a epilepsia grave e a craniossinostose.

Não há tratamento modificador da doença nem diretriz específica, e a gestão é de suporte: terapia da fala com comunicação aumentativa precoce, fisioterapia e terapia ocupacional, apoio educativo, tratamento da PHDA, da ansiedade e da epilepsia segundo as indicações gerais, avaliação estruturada da dor e, no CHD4, vigilância neurocirúrgica, cervical, cardíaca, auditiva e endócrina. A correção génica por edição de bases demonstrou resultados num modelo murino de uma única variante do CHD3, mas o único ensaio humano registado terminou com a morte do participante por microangiopatia trombótica relacionada com o produto, e esta informação deve fazer parte do aconselhamento às famílias. A ERN ITHACA e a CHD3 Foundation são os recursos de referência para profissionais e famílias, e a falta de estudos longitudinais, de dados de adultos e de dados de Portugal e do Brasil define as principais lacunas.

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