Perturbações Associadas a ZC4H2 (ZARD; Síndrome de Wieacker-Wolff)

Família de perturbações do neurodesenvolvimento ligadas ao X, causadas por variantes do gene ZC4H2 em Xq11.2, que reúne a síndrome de Wieacker-Wolff dos rapazes (variantes missense herdadas, transmissão recessiva ligada ao X), a forma de expressão feminina (variantes de perda de função de novo, transmissão dominante ligada ao X) e a antiga síndrome de Miles-Carpenter (MRXS4); combina artrogripose múltipla congénita de origem neurogénica, deficiência intelectual, espasticidade, fraqueza facial e bulbar, alterações oculomotoras e, num subgrupo, bradiarritmia, hipoglicemia e défices hipotálamo-hipofisários.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A história das perturbações associadas a ZC4H2 começa em 1985, quando Wieacker, Wolff, Wienker e Sauer descreveram seis homens de três gerações de uma família alemã com contraturas congénitas dos pés presentes desde o nascimento, atrofia muscular de predomínio distal e progressão lenta, dispraxia dos músculos oculares, faciais e linguais e défice intelectual ligeiro [20]. O heredograma era compatível com transmissão recessiva ligada ao X, e as portadoras obrigatórias não apresentavam manifestações detetáveis; a ligação estreita aos marcadores Xg e DXS17 foi excluída [20]. Dois anos depois, o mesmo grupo caracterizou a atrofia muscular como neuropática e progressiva, com envolvimento de nervos cranianos (apraxia oculomotora, dispraxia facial e lingual), e obteve um LOD score de 3,225 com recombinação nula para o segmento DXYS1 em Xq proximal, o que deu à entidade o número de catálogo de McKusick 31458 [21]. Em 1997, a ausência de recombinação com os genes ALAS2 e AR (LOD 4,890) restringiu o locus a cerca de 8 cM entre PFC (Xp11.3–p11.23) e DXS339 (Xq11.2–q13), com o número OMIM 314580 [22].

Em paralelo, Miles e Carpenter descreveram em 1991 uma família do Missouri com dez membros afetados em quatro gerações, apresentada como síndrome de deficiência intelectual ligada ao X com gravidade crescente nos homens [8]. O probando, com 21 anos, tinha DI grave, microcefalia, assimetria facial, exotropia, hipogonadismo, hipermobilidade articular, pés em mata-borrão e dez arcos digitais nas polpas dos dedos; dois irmãos e um primo tinham quadro semelhante, e seis mulheres apresentavam oito a dez arcos digitais, cinco delas com exotropia e uma com pé cavo [8]. O LOD score de 2,78 com DXYS1 foi, à época, interpretado como localização em Xq21.31 [8]. Esta família recebeu a designação MRXS4 e só em 2015 foi explicada por uma variante de ZC4H2 [9].

A identificação do gene foi publicada em 2013 por Hirata e colaboradores, através do consórcio europeu EUROMRX [4]. A sequenciação de todos os exões do cromossoma X na família original de Wieacker-Wolff revelou uma única variante candidata, c.187G>C p.(Val63Leu), que cossegregava com a doença; numa segunda grande família alemã, com dificuldade respiratória neonatal, AMC, fraqueza muscular e ptose, a análise de ligação e a sequenciação dirigida identificaram c.593G>A p.(Arg198Gln) [4]. O estudo reuniu cinco famílias (quatro com AMC ligada ao X e DI e uma averiguada num projeto sobre paralisia cerebral) e três casos isolados: um rapaz com inversão paracêntrica de novo do X que suprimia a expressão de ZC4H2 e duas raparigas com deleções heterozigóticas de 826 kb e 321 kb que incluíam apenas ZC4H2 entre os genes conhecidos [4]. Uma das famílias do estudo, mais tarde família 7 da série de Frints, já tinha sido publicada por Hennekam e colaboradores em 1991: cinco homens de três fratrias ligadas por mulheres, com artrogripose grave e fraqueza muscular desde a vida fetal, insuficiência respiratória e disfagia, morreram nas primeiras semanas ou meses de vida, com exceção de um sobrevivente com DI grave; várias portadoras tinham pé boto, contraturas, hipercifose ou fraqueza ligeira, e uma delas tinha também DI [1, 3]. Os autores demonstraram a localização pós-sináptica da proteína em sinapses excitatórias de neurónios do hipocampo de ratinho e o compromisso do desenvolvimento dos motoneurónios α no peixe-zebra, e concluíram que o gene devia ser incluído no estudo de indivíduos com DI, fraqueza muscular e AMC, ou pelo menos pé equinovaro [4].

Em 2015, May e colaboradores identificaram ZC4H2 em quatro famílias adicionais com deficiência intelectual ligada ao X, entre as quais a família de Miles e Carpenter, portadora de p.(Leu66His), e mostraram no peixe-zebra que o gene é necessário à geração de um subconjunto específico de interneurónios do sistema nervoso central [9]. Seguiram-se as descrições de raparigas com variantes de novo de perda de função: uma microdeleção em 2017, uma deleção de 395 kb em 2018 e uma variante nonsense com fenda palatina no mesmo ano [23–25]. Em 2019, Frints e colaboradores publicaram 23 famílias e casos novos (19 raparigas afetadas de 18 famílias e 14 rapazes de 9 famílias) e uma revisão conjunta de 105 indivíduos de 42 famílias, propondo a designação de perturbações raras associadas a ZC4H2 (ZARD) para o conjunto das síndromes alélicas [1]. Em 2024, o primeiro estudo prospetivo de história natural (ZARD-NHS, Universidade de Rochester) caracterizou 40 crianças e adolescentes e descreveu diferenças por sexo [13]. As publicações de 2025 e 2026 acrescentaram o risco de bradiarritmia letal associado a p.(Arg198Gln), a hipoglicemia hiperinsulinémica tratada com diazóxido, um fenótipo ligeiro associado ao domínio coiled-coil e um caso português de efeito de posição [7, 14, 26, 27].

1.2. Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM mantém duas entradas fenotípicas para o gene ZC4H2 (*300897): a síndrome de Wieacker-Wolff (WRWF, 314580), descrita como forma ligada ao X dos indivíduos do sexo masculino, e a síndrome de Wieacker-Wolff de expressão restrita ao sexo feminino (WRWFFR, 301041), definida como forma dominante ligada ao X por perda de função em heterozigotia [4, 6, 7, 11]. Ambas estão mapeadas em Xq11.2 com base molecular conhecida, e o OMIM trata-as como extremos de um espetro fenotípico contínuo [3, 5]. A entrada 314580, criada em 1986 a partir da família de Wieacker, absorveu como títulos alternativos a síndrome de Miles-Carpenter (MRXS4) e a deficiência intelectual ligada ao X com contraturas congénitas e arcos digitais baixos, pelo que a forma Miles-Carpenter não tem número fenotípico próprio; a herança aí registada é recessiva ligada ao X, com a ressalva de que as portadoras podem ter sinais ligeiros e de que, nas famílias de Frints, a transmissão mostrou penetrância incompleta e expressividade variável no sexo feminino [3]. A entrada 301041 foi criada em 2020 com base nas 14 raparigas sem parentesco entre si e com variantes de novo da série de Frints: sete variantes nonsense, de splicing ou frameshift, cinco deleções que atingiam apenas ZC4H2 e duas missense em resíduos conservados, com haploinsuficiência como mecanismo proposto; a família 3, com mãe em mosaico, é o exemplo de transmissão dominante ligada ao X [5]. A distinção entre as duas não é apenas de sexo: uma mãe sintomática que partilha a variante missense do filho tem uma forma ligeira de WRWF e não WRWFFR, termo que se reserva para a perda completa de função, situação em que os homens raramente sobrevivem ao período neonatal [26].

O Orphanet agrupa toda a família alélica num único conceito, ORPHA:3454, cujo nome preferido passou a ser síndrome de deficiência intelectual–atraso do desenvolvimento–contraturas, com a indicação de que se trata da antiga síndrome de Wieacker-Wolff; o conceito antigo da forma Miles-Carpenter (ORPHA:85283) foi desativado e transferido para o mesmo número [2]. O mapeamento entre o ORPHA:3454 e cada uma das entradas OMIM é do tipo «mais amplo» (o conceito Orphanet inclui cada entrada OMIM) [2]. A designação ZARD, proposta por Frints e colaboradores, é usada pela literatura posterior e pela associação de doentes como termo de classe, sem substituir as entradas OMIM [1, 19].

Do ponto de vista nosológico, as ZARD situam-se em três grupos: as AMC de origem neurogénica, em que ZC4H2 foi o gene mais frequente numa coorte europeia de referência [28]; a deficiência intelectual ligada ao X sindrómica [9]; e as síndromes de desinervação craniana congénita, pela associação com a síndrome de retração de Duane e o fenómeno de Marcus Gunn [29].

1.3. Definição das entidades e âmbito do artigo

As ZARD constituem uma classe alélica com descrição sindrómica comum e formas de comportamento clínico próprio, resumidas na Tabela 1.

Tabela 1. Entidades da classe ZARD

A AMC enquanto grupo, com as suas formas distais, a amioplasia e as restantes causas neurogénicas e miopáticas, em que ZC4H2 figura entre os genes neurogénicos, entra nas ZARD apenas como diagnóstico diferencial (secção 6).

1.4. Enquadramento na artrogripose múltipla congénita

O consenso internacional de 2019 define AMC como um grupo de condições congénitas com contraturas articulares em duas ou mais áreas corporais, de causas genéticas, parentais, ambientais ou do desenvolvimento fetal; as contraturas não progridem para articulações antes poupadas, embora mudem com o crescimento e o tratamento, e a cognição só é afetada quando o sistema nervoso central está envolvido [30, 31]. A incidência da AMC de todas as causas é de cerca de 1 por 3000 a 5000 nados-vivos, com mais de 400 condições específicas e mais de 150 formas ligadas ao X [1, 32]. Um estudo de quase 9 milhões de nascimentos em 24 registos EUROCAT, citado por Hirata e colaboradores, estimou 1 por 12 000 nados-vivos com mortalidade perinatal de 32%, diferença que reflete critérios de inclusão distintos [4]. As causas neurológicas representam cerca de 90% e a amioplasia cerca de um terço de todos os casos [32]. As ZARD distinguem-se dentro deste grupo pela associação de AMC neurogénica a envolvimento do sistema nervoso central, com DI, espasticidade e alterações oculomotoras [1, 28].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ZC4H2 e a proteína

O gene ZC4H2 localiza-se em Xq11.2, na cadeia negativa do cromossoma X, e codifica um pequeno fator nuclear de 224 aminoácidos [10, 12]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_018684.4 (variante de transcrito 1), cuja sequência codificante ocupa as posições 74 a 748 do mRNA, e a proteína correspondente é a NP_061154.1 [12]. A proteína tem dois domínios reconhecíveis: um domínio coiled-coil N-terminal, que as ferramentas de predição situam entre os resíduos 14–65 e 73–100 (ou, numa delimitação contínua, 11–104), e um dedo de zinco C-terminal do tipo Cys4His2, que dá nome ao gene [1, 27]. A estrutura em solução por ressonância magnética nuclear mostrou que este dedo de zinco é genuíno: dobra-se ao ligar zinco com afinidade picomolar, as quatro cisteínas coordenam o metal e as duas histidinas não participam, e a topologia de dois ganchos ortogonais assemelha-se aos dedos de zinco RANBP2, sem os resíduos de ligação ao substrato destes; não liga ubiquitina, a existência de uma cópia única torna improvável a ligação a DNA, e a homologia com a proteína VAB-23 de Caenorhabditis elegans sugere ligação a RNA [33]. Nove variantes patogénicas conhecidas situam-se no dedo de zinco e a maioria deverá perturbar a sua estrutura [33].

O gene é expresso no cérebro fetal, na medula espinhal e noutros tecidos; no ratinho, a expressão é máxima durante a embriogénese em todas as regiões cerebrais e declina depois do nascimento, o que aponta para uma função sobretudo do desenvolvimento [4, 13]. ZC4H2 está sujeito a inativação do X nas mulheres [1, 4]. A avaliação de sensibilidade à dosagem da ClinGen atribuiu evidência suficiente de haploinsuficiência (pontuação 3) e ausência de evidência de triplossensibilidade (pontuação 0), em avaliação de abril de 2020 [10]. À data da série de Frints, o gene tinha uma probabilidade de intolerância à perda de função (pLI) de 0,91 e nenhuma variante de perda de função no gnomAD [1].

2.2. Funções celulares

As funções conhecidas de ZC4H2 resultam de estudos em peixe-zebra, ratinho, Xenopus e células humanas, e explicam a combinação de envolvimento do sistema nervoso central e periférico.

Padronização da medula espinhal ventral. ZC4H2 é parceiro obrigatório e estabilizador da ubiquitina-ligase E3 RNF220, e o complexo é necessário à ubiquitinação dos fatores Gli e à degradação de fatores progenitores, permitindo a ativação plena da via Sonic hedgehog na padronização dos domínios progenitores e neuronais da medula ventral; os knockouts de ZC4H2 e de RNF220 fenocopiam-se em ratinho e peixe-zebra [10, 13]. ZC4H2 é também estabilizado de forma independente pela ubiquitina-ligase RLIM, e o complexo RLIM-ZC4H2/RNF220 participa na sinalização Sonic hedgehog dos progenitores dos neurónios granulares do cerebelo [27].

Interneurónios e motoneurónios. No peixe-zebra, o knockout de zc4h2 causa natação anormal, contrações, movimentos oculares defeituosos e contraturas das barbatanas peitorais; os neurónios sensitivos e os motoneurónios são normais em número, mas há redução marcada dos interneurónios GABAérgicos, com perda específica dos interneurónios V2 no cérebro e na medula por má especificação dos progenitores [9]. O knockdown por morfolino produz motoneurónios mais curtos e menos ramificados e placas motoras em menor número e desorganizadas [4]. Em biópsias musculares de cinco rapazes da família 2 de Hirata, as fibras eram pequenas até às seis semanas de vida e normalizaram depois, padrão interpretado como inervação atrasada; a microscopia eletrónica excluiu doença da mielina [4]. Esta combinação de perda de interneurónios e atraso da inervação constitui a base mais provável da artrogripose neurogénica [13].

Núcleos motores cranianos e neurónios noradrenérgicos. O complexo RNF220/ZC4H2 monoubiquitina os fatores de transcrição PHOX2A e PHOX2B, aumentando a sua ligação ao DNA e a transativação, o que é necessário ao desenvolvimento dos neurónios noradrenérgicos do locus coeruleus e de núcleos motores cranianos [10, 13]. Esta função fornece uma explicação biológica para a apraxia oculomotora, a síndrome de Duane, o fenómeno de Marcus Gunn e, possivelmente, a disfunção autonómica [10, 29].

Sinalização BMP e TRPV4. ZC4H2 estabiliza proteínas Smad e aumenta a sinalização das proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) em Xenopus; as variantes p.(Val63Leu), p.(Ala200Val), p.(Pro201Ser) e p.(Arg213Trp) não estabilizam Smad in vivo, ao passo que p.(Arg198Gln) mantém essa capacidade [13, 34]. Interage ainda com o N-terminal citosólico do canal mecanossensível TRPV4 e modula-o positivamente [13, 27].

Sinapse excitatória madura. A proteína localiza-se no compartimento pós-sináptico das sinapses excitatórias, e as variantes associadas a fenótipos mais graves reduzem mais a densidade de espinhas dendríticas em neurónios do hipocampo de ratinho [4]. No ratinho com knockout condicional em neurónios piramidais do prosencéfalo, ZC4H2 regula a ubiquitinação e a estabilidade dos recetores AMPA; a sua perda aumenta a transmissão excitatória mediada por AMPA, prejudica a potenciação de longa duração e causa défice cognitivo [10, 18].

Osso e células estaminais neurais. No ratinho, o knockout de Zc4h2 é letal no período neonatal, com menor calcificação dos ossos longos, e a perda pós-natal induzida causa um fenótipo semelhante à osteoporose, com aumento da diferenciação e da atividade dos osteoclastos [35]. Em células humanas, a perda de ZC4H2 reduz a proliferação de células estaminais neurais derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) e a expressão de genes da fosforilação oxidativa [6].

2.3. Mecanismo de doença e os dois padrões de herança

O mecanismo comum é a perda de função, completa ou parcial [1, 10]. Nos indivíduos do sexo masculino, quase todas as variantes são missense e a ausência total de proteína é excecional: as exceções descritas são a inversão de novo que suprimiu a expressão do gene num rapaz com quadro grave e um rapaz com presumível frameshift materno, p.(Glu92Valfs*7), nascido com malformações múltiplas, membros curtos, AMC e fenda palatina, que morreu às dez horas de vida por dificuldade respiratória [1, 4]. No estudo ZARD-NHS, o único rapaz com deleção completa do gene teve quadro grave e morreu pouco depois do nascimento [13]. Estas observações sugerem que a perda total de ZC4H2 é mal tolerada no sexo masculino e que as missense compatíveis com sobrevivência são hipomórficas [1, 15].

Nas mulheres, as variantes de novo de perda de função (nonsense, frameshift, splicing, microdeleções que removem o exão 1) causam doença por insuficiência de ZC4H2 numa fração das células, o que configura um fenótipo dominante ligado ao X; nenhuma das variantes encontradas em homens surgiu de novo em raparigas isoladas [1]. As portadoras de missense herdadas, pelo contrário, têm penetrância incompleta: na série nova de Frints, 4 de 9 portadoras com missense herdadas eram sintomáticas, e no conjunto da revisão 13 de 33 portadoras tinham fenótipo normal e 20 apresentavam sinais ligeiros [1]. Há, assim, dois padrões de herança no mesmo gene, recessivo ligado ao X nas famílias com missense e dominante ligado ao X nas raparigas com perda de função de novo, ambos documentados nas fontes primárias [1, 6, 13]. No estudo ZARD-NHS, 61% dos rapazes tinham variante materna e 70% das raparigas variante de novo (razão de verosimilhança 15,87; p=0,001), e havia familiares afetados com a mesma variante em 58% dos rapazes e em 12% das raparigas (p=0,005) [13].

O padrão de inativação do X medido no sangue ou em fibroblastos não prevê o fenótipo. Hirata observou inativação preferencial do X mutado em todas as mulheres testadas, exceto numa rapariga afetada e na sua mãe não afetada [4]; em Frints, as mulheres afetadas tinham padrões de 100:0 a 80:20 no sangue, um feto feminino grave tinha 61:39 em fibroblastos, e as portadoras assintomáticas de Hirata tinham desvios superiores a 95:5 [1]. No ZARD-NHS, uma de quatro raparigas testadas tinha inativação aleatória (64:36) e três tinham inativação enviesada, sem associação com a gravidade [13]. Uma rapariga com deleção de novo e inativação aleatória tinha quadro semelhante ao masculino [23], e outra com p.(Arg67*) tinha 22:78 [36]. A inativação no sistema nervoso pode diferir da observada no sangue, e outros fatores genéticos, ambientais ou estocásticos devem contribuir para a variabilidade [4].

2.4. Espetro de variantes

Na revisão de 2019 conheciam-se 31 variantes únicas, incluindo uma inversão de novo num homem e dez microdeleções Xq11.2 de novo em mulheres; as variantes distribuem-se por todos os exões codificantes, sem hotspot, mas as missense concentram-se no último exão, que codifica o dedo de zinco C-terminal [1]. Nenhuma variante da série constava do 1000 Genomes ou do gnomAD, todas as missense alteravam resíduos conservados até ao peixe-zebra, com pontuação CADD superior a 22, e só p.(Lys217Arg) era prevista como tolerada pelo Provean, apesar de cossegregar numa família grande [1]. Em outubro de 2026, o ClinVar continha 73 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos de gene único, com agrupamento de missense entre Arg198 e Lys217 e no domínio coiled-coil (Arg18, Val63, Leu66, His70) [37]. Cinco microdeleções de novo em mulheres removiam o exão 1 sem afetar genes adjacentes; os tamanhos descritos variam entre 262 kb e 826 kb [1, 4, 17, 24].

A Tabela 2 reúne as variantes de sequência citadas no artigo, normalizadas no transcrito MANE NM_018684.4 e na proteína NP_061154.1, com as coordenadas validadas no VariantValidator e o registo ClinVar quando existe. A numeração c. usada por Frints e Hirata no NM_018684.3 coincide com a do NM_018684.4 [1, 4, 12].

Tabela 2. Variantes de ZC4H2 citadas (NM_018684.4; NP_061154.1; GRCh38)

Outras missense patogénicas ou provavelmente patogénicas registadas no ClinVar nos mesmos resíduos ou no dedo de zinco incluem c.200G>A p.(Arg67Gln), c.208C>T p.(His70Tyr), c.592C>G p.(Arg198Gly), c.598G>A p.(Ala200Thr), c.599C>A p.(Ala200Glu), c.601C>A p.(Pro201Thr), c.608G>T p.(Cys203Phe) e c.616T>C p.(Cys206Arg), e ainda a variante de splicing c.225+5G>C (427151) [37]. Três variantes da literatura foram publicadas apenas em notação proteica, sem a notação c. nas fontes lidas: p.(Ala200Val), p.(Cys203Ser) e p.(Pro201His) [1]. A dedução manual da notação c. destas variantes não é fiável. A inserção de 15 aminoácidos após Val75 descrita em 2015 não é uma variante independente: é a consequência no ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) de c.225+5G>A, demonstrada por transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) [9].

2.5. Nomenclatura histórica e erros das fontes

Hirata e colaboradores usaram o NM_018684.3, e a discussão do artigo escreve «p.Leu198Gln» onde os resultados e as figuras indicam c.593G>A p.(Arg198Gln); a forma correta é a segunda [4]. O relato de bradiarritmia de 2025 cita o OMIM como «#31450», gralha de 314580 [14]. A Tabela 2 de um relato pré-natal de 2025 atribui variantes a publicações anteriores de forma incoerente com as fontes primárias (por exemplo, atribui uma variante missense a um caso que tinha uma deleção parcial de 262 kb), pelo que não deve ser usada como fonte de genótipos [17, 39]. Uma variante publicada como NM_018684.3:c.145A>T mantém a mesma numeração no transcrito MANE [12, 38].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As grandes séries não identificaram uma correlação genótipo-fenótipo simples, e há variabilidade intra e interfamiliar marcada [1]. Algumas tendências são, porém, consistentes nas fontes:

O domínio coiled-coil associa-se a fenótipos menos graves e a sobrevivência longa. Na família original de Wieacker, p.(Val63Leu) causa contraturas, atrofia distal lentamente progressiva, apraxia oculomotora com ptose e estrabismo divergente, pé boto e disartria, e as mulheres portadoras têm fenótipo ligeiro [4, 27]. Nas cinco famílias com missense coiled-coil (16 homens), houve convulsões em 1 de 14 (7%), contra 22 de 70 (39%) no conjunto das ZARD e 21 de 42 homens com variantes de qualquer tipo, e um tio com p.(Leu66Phe) chegou aos 33 anos independente nas atividades da vida diária [27]. A variante p.(Leu66His) da família Miles-Carpenter resgata apenas parcialmente a expressão de gad1 no peixe-zebra nulo, comportando-se como hipomórfica [9, 27].

O dedo de zinco C-terminal reúne as variantes associadas aos fenótipos mais graves. As famílias 2 e 3 de Hirata, com p.(Arg198Gln) e p.(Pro201Ser), tinham fenótipo letal em parte dos homens, e estas duas variantes eram também as que mais reduziam a densidade sináptica nos ensaios em neurónios [4]. A variante p.(Arg198Gln) associa-se a bradiarritmia com assistolia e morte súbita: dos nove doentes descritos (oito do sexo masculino), dois tiveram paragens bradicárdicas com reanimação e seis morreram de forma inexplicada em idade jovem [14]. Os homens com p.(Arg213Trp) têm gravidade intermédia, com DI moderada a grave e fala ausente ou pobre, e algumas portadoras desta variante têm apenas atraso do desenvolvimento [1, 4].

Na série de Wongkittichote, os fenótipos relativamente ligeiros associaram-se a p.(Met186Ile) num homem e a p.(Pro201Leu) numa mulher; no ensaio de complementação em peixe-zebra, p.(Met186Ile) resgatou parcialmente a expressão de vsx2, comportando-se como variante hipomórfica, enquanto p.(Tyr48Asn) e p.(Pro201Leu) não a resgataram, e nenhum alelo resgatou a natação e o equilíbrio [15]. A variante p.(Arg18Lys) resgata o defeito de interneurónios [9].

Nas raparigas, os fenótipos foram mais ligeiros com missense de novo e variantes de splicing, e as raparigas com deleções tiveram compromisso motor mais grave com cognição variável; a DI grave predominou nos rapazes com missense [13]. As mulheres com microdeleções Xq11.2 de novo têm fenótipo reconhecível mas evolução imprevisível, e a cognição das mulheres com variantes de novo vai de normal a DI moderada a grave [1, 17]. O grupo das variantes truncantes tem mais manifestações descritas do que o grupo não truncante [41].

2.7. Mosaicismo, rearranjos e efeito de posição

O primeiro mosaicismo descrito foi materno: a mãe saudável da família 3 de Frints tinha a variante frameshift em cerca de 10% das células e transmitiu-a a um feto feminino afetado [1]. A história obstétrica dessa família ilustra o risco de recorrência associado ao mosaicismo: um primeiro filho com AMC e fenda palatina morreu às 10 horas de vida, sem amostra disponível para estudo genético; o feto feminino seguinte tinha acinesia, contraturas difusas, malformações e ventrículos cerebrais dilatados na ecografia, num contexto de polihidrâmnio, e a gravidez foi interrompida com confirmação dos achados na autópsia; uma terceira gravidez terminou em aborto espontâneo às 12 semanas [1, 5]. A inativação do X era aleatória na mãe (78:22) e no feto (61:39) [5]. Na coorte de Barcelona, um rapaz de 6 anos tinha c.158_171del em mosaico com fração alélica de 25%, e outro rapaz tinha a variante de splicing c.399-1G>T; estes dois homens com variantes de perda de função contrastam com a raridade destas variantes no sexo masculino nas séries anteriores [28]. Os rearranjos estruturais também causam doença: a inversão paracêntrica de novo com pontos de quebra em Xq11.2 e Xq28 suprimiu a transcrição de ZC4H2 em fibroblastos [4].

O caso português de David e colaboradores (Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Lisboa) mostra um mecanismo adicional. Uma adolescente com perturbação do neurodesenvolvimento tinha uma translocação equilibrada de novo 46,X,t(X;13)(q12;q12.11) sem rutura de genes codificantes; ZC4H2, situado 974 kb a 5′ do ponto de quebra e no mesmo domínio topologicamente associado, foi considerado o gene candidato por efeito de posição e o rearranjo classificado como provavelmente patogénico [7]. A expressão de ZC4H2 não estava alterada no sangue nem em linhas linfoblastoides, o gene vizinho EDA2R estava subexpresso, e havia inativação do X enviesada com propagação parcial e descontínua ao segmento 13q translocado; o fenótipo sobrepunha-se ao da WRWFFR mas sem AMC, e os autores admitem um efeito combinado de ZC4H2 e EDA2R [7].

2.8. Ensaios funcionais

O peixe-zebra é o sistema usado para testar variantes: resgate da natação após knockdown, expressão de gad1 e de vsx2 em mutantes nulos [1, 4, 9, 15]. Na série de Frints, 79% (27/34) dos embriões com morfolino nadavam lentamente aos dois dias pós-fertilização; o resgate com Zc4h2 normal reduziu esta proporção para 24% (7/29), mas não houve resgate com p.(Ala200Val) (77%, 27/35) nem com p.(His70Gln) (71%, 29/41) [1]. Estes ensaios são ferramentas de investigação que ajudam a distinguir alelos hipomórficos de nulos; não são testes clínicos e não alteram, por si, a classificação de uma variante de significado incerto num relatório diagnóstico [10].

2.9. Doenças alélicas, paralelos e modificadores

Não há doenças alélicas de ZC4H2 fora do espetro ZARD; as entidades com nome próprio (WRWF, WRWFFR, MRXS4) são pontos de um contínuo alélico [1, 2]. O padrão de fenótipos distintos entre portadoras de missense herdadas e mulheres com perda de função de novo repete-se noutros genes do X, como ARX, HDAC8, PHF6, IQSEC2 e CLCN4, e as diferenças por sexo existem também em DDX3X, NEXMIF (KIAA2022), MTM1 e CASK [1]. A variabilidade intrafamiliar das sequências de acinesia fetal pode resultar de variantes adicionais noutros genes desta via [42]. Não se identificaram modificadores genéticos específicos de ZC4H2 nas fontes consultadas.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes e limites dos dados

A descrição clínica das ZARD assenta num número reduzido de séries, com desenhos e vieses diferentes (Tabela 3). A revisão de Frints reúne doentes publicados e novos, com dados informativos em 87 de 105 indivíduos (44 de 48 do sexo masculino e 43 de 57 do sexo feminino) e idades desde as 23 semanas de gestação até mais de 70 anos; os denominadores variam de traço para traço porque nem todos os doentes foram avaliados para cada manifestação [1]. O ZARD-NHS é prospetivo mas recrutou sobretudo através da associação de doentes e de redes sociais, avaliou quase todos os participantes por teleconsulta e incluiu poucos rapazes; os autores adotaram p≤0,1 como nível de significância, pela dimensão da amostra [13]. Há um viés de averiguação nos dois sentidos: fetos e recém-nascidos gravemente afetados podem morrer sem diagnóstico, e portadoras ligeiramente afetadas podem nunca ser testadas [10].

Tabela 3. Principais séries de ZARD

3.2. Período pré-natal

A primeira manifestação é muitas vezes pré-natal, com redução dos movimentos fetais, posturas fixas anormais dos membros, pé boto e, por vezes, polihidrâmnio [10]. Nos cinco fetos da série de Frints (dois do sexo masculino e três do feminino) havia pés botos ou em mata-borrão, hipocinesia ou acinesia sobretudo no fim do segundo trimestre e no terceiro (depois das 18–26 semanas), contraturas, AMC e edema da nuca ou frontal, com crescimento normal ou quase normal; um feto masculino tinha hipogenitalismo [1]. Este calendário significa que a ecografia morfológica das 18–22 semanas pode ser normal ou mostrar apenas pé boto [1]. Há exceções mais precoces: um feto feminino com deleção de 262 kb apresentava às 18 semanas uma artrogripose assimétrica, com pé boto unilateral, um braço fino permanentemente fletido sobre o tórax e uma perna fina em extensão [17], e um feto masculino com p.(Arg198Trp) de novo tinha às 15 semanas pernas cruzadas em hiperextensão sem movimento e movimento limitado da pelve e dos membros superiores [39]. Neste último, a rotura de membranas após amniocentese e o oligoâmnio resultante levaram à hipótese errada de regressão caudal, e a autópsia mostrou sequência de Pierre Robin, contraturas de todas as articulações, atrofia muscular distal, hipoplasia pulmonar e estômago tubular por deglutição deficiente [39]. Até 2025 estavam descritos sete casos pré-natais [39].

3.3. Período neonatal

Nos rapazes, o quadro neonatal inclui AMC, hipotonia congénita generalizada, fraqueza ou paralisia facial, fraqueza muscular, contraturas em flexão das grandes e pequenas articulações, luxação ou subluxação congénita da anca, pés em mata-borrão ou botos, camptodactilia, ptose, fenda palatina, dificuldades alimentares, laringomalácia, hipoglicemia hiperinsulinémica e apneia do sono mista, obstrutiva e central [1]. Parte destes recém-nascidos recebeu, antes do diagnóstico molecular, o rótulo de paralisia cerebral [1, 4]. A dificuldade respiratória neonatal é frequente nas famílias com variantes do dedo de zinco: três dos cinco afetados da família alemã com p.(Arg198Gln) tiveram síndrome de dificuldade respiratória neonatal [34]. Nas raparigas com variantes de novo, o quadro neonatal é sobreponível, e as contraturas ao nascer são mais frequentes do que nos rapazes [13].

3.4. Sistema musculoesquelético

As contraturas são de distribuição variável. Os traços presentes em pelo menos 30% dos probandos da revisão de Frints incluem AMC, limitação do ombro, contraturas do cotovelo e do punho, contraturas metacarpofalângicas, camptodactilia, desvio radial dos dedos, contraturas em flexão do joelho, pé equinovaro e contratura do tendão de Aquiles, a par de atrofia e fraqueza musculares distais [1]. Pés em mata-borrão e pé boto ou equinovaro foram registados em 72% e 76% dos homens afetados [27]. Outros achados incluem talo vertical congénito, escoliose, cifose cervical ou torácica, pelve estreita, membros curtos, polegar de implantação proximal, desvio cubital dos dedos, dedos dos pés sobrepostos e edema do dorso das mãos e dos pés [1, 27, 34]. Os dedos contraídos podem não abrir passivamente e ter almofadas de gordura sobre a face dorsal [4]. A escoliose afeta cerca de 20% das crianças com AMC em geral, e um dos dois doentes do DECIPHER com AMC e escoliose tinha uma CNV de ZC4H2 [43]; na coorte de Barcelona, dois de cinco doentes com ZC4H2 foram submetidos a cirurgia de escoliose [28]. Fraturas durante a mobilização foram relatadas pela comunidade de doentes, e a osteoporose descrita em alguns doentes tem correlato no ratinho [19, 35].

A atrofia muscular difere por sexo no ZARD-NHS: atrofia isolada dos membros inferiores em 61,54% das raparigas contra 18,18% dos rapazes (p=0,03), e atrofia generalizada em 54,55% dos rapazes contra 15,38% das raparigas (p=0,04) [13]. A marcha independente é rara nas formas graves: nenhum dos cinco doentes de Barcelona a adquiriu, e a incapacidade de marcha está entre os traços presentes em pelo menos 30% dos probandos de Frints [1, 28].

3.5. Sistema nervoso

Desenvolvimento e cognição. A DI é a regra nos homens, sobretudo moderada a grave, e varia nas mulheres de cognição normal a DI grave [1]. A fala é pobre ou ausente na maioria, com disartria e défice de linguagem expressiva; no ZARD-NHS, 82% de cada sexo tinham uma diferença entre linguagem expressiva e recetiva, sendo a recetiva menos afetada, e as raparigas tinham melhor fala expressiva (Z=2,682; p=0,007), diferença que desaparecia quando se incluíam gestos e dispositivos de comunicação; não houve diferença por sexo na linguagem recetiva, na cognição nem na motricidade [13]. Labilidade emocional (5 de 14) e agressividade (3 de 5 homens) foram registadas [1].

Espasticidade e sinais piramidais. A espasticidade e a hiperreflexia estão entre os traços frequentes, com padrão que pode assemelhar-se ao da paraparesia espástica SPG16, e coexistem por vezes com arreflexia, distonia e hipotonia generalizada [1]. No ZARD-NHS, a espasticidade ao exame foi registada em 100% das raparigas e 81,82% dos rapazes (p=0,09) [13]. Por isso, ZC4H2 surge em estudos genéticos de crianças com diagnóstico de paralisia cerebral (registo esloveno) e de paraparesia espástica hereditária de início precoce complexa (série italiana), como imitador de paralisia cerebral [44, 45].

Epilepsia. As convulsões, de vários tipos, ocorrem em cerca de 39% dos doentes (22 de 70) no conjunto das ZARD e em 21 de 42 homens, com raridade nas missense coiled-coil [27]. No ZARD-NHS, o relato parental de convulsões foi de 33,33% nos rapazes e 22,22% nas raparigas (p=0,06) [13]. Foram descritas crises autonómicas focais e o padrão eletroencefalográfico de ponta-onda contínua durante o sono lento (ESES) [1].

Neuroimagem. Na revisão de Frints, a ressonância magnética (RM) cerebral mostrou atrofia cerebral global em 11 de 31 doentes, mielinização atrasada em 9 de 30, alteração da substância branca periventricular em 4 de 27, alteração do corpo caloso em 7 de 26, giração cortical anormal em 5 de 24 e ventriculomegalia em 8 de 20; um de oito homens tinha polimicrogiria com gradiente anteroposterior [1]. No ZARD-NHS, 37 de 40 participantes tinham RM cerebral, com alterações da substância branca em 12 e atrofia global em 7, sem associação com a função motora ou cognitiva [13]. Na coorte de Barcelona predominou a perda de volume da substância branca [28]. A evolução das imagens pode ser progressiva: numa rapariga com deleção de 395 kb, a RM aos 6 meses mostrava dilatação dos cornos posteriores dos ventrículos laterais, adelgaçamento do corpo caloso e atraso ligeiro da mielinização; aos 2 anos a mielinização tinha normalizado, mas a atrofia cerebral difusa tinha progredido, e o eletroencefalograma aos 4 anos não tinha descargas epileptiformes, mas mostrava atividade teta desorganizada em vigília e ausência de fusos de sono [3, 24].

Sistema nervoso periférico e músculo. Os homens das famílias de Hirata não tinham alterações da condução nervosa motora (n=4) ou sensitiva (n=3) nem sinais histológicos de miopatia (n=7) [4]; na revisão de Frints, a condução nervosa periférica estava alterada em 1 de 7 homens [1]. Na coorte de Barcelona, porém, o fenótipo ZC4H2 correspondia a DI com neuropatia axonal motora identificável por eletroneuromiografia [28]. Uma rapariga com deleção tinha, aos 13 anos, sinais neurogénicos no deltoide e alterações miopáticas distais, e um rapaz com p.(Arg198Gln) tinha fibras pequenas e arredondadas com vacúolos, tecido conjuntivo aumentado e junções neuromusculares aumentadas e de forma anómala [23, 34]. Estes achados mostram que a neurofisiologia pode ser normal e que a biópsia não identifica o gene [10].

3.6. Função bulbar, alimentação e respiração

A disfunção bulbar é uma das manifestações mais constantes: sialorreia, disfagia, dificuldade de mastigação, disfunção oromotora e dificuldades alimentares figuram entre os traços frequentes [1]. A disfagia para sólidos foi relatada em 75% dos rapazes e 29,63% das raparigas no ZARD-NHS (p=0,01) [13]. A aspiração silenciosa de líquidos finos, documentada por estudo baritado, pode coexistir com sucção e deglutição pobres desde o nascimento, e muitos doentes necessitam de gastrostomia, por vezes com fundoplicatura [26, 27, 29, 34].

As complicações respiratórias incluem dificuldade respiratória neonatal, pneumonias de aspiração recorrentes e apneia do sono, mais frequente nos homens (11 de 16) do que nas mulheres com variante de novo (3 de 11) [1]. A apneia obstrutiva do sono pode ser ligeira a moderada já aos 15 meses [27]. Uma rapariga com frameshift de novo teve pneumonias de aspiração recorrentes desde os 8 meses e indicação para traqueostomia e gastrostomia, que não puderam ser feitas pela anatomia do pescoço curto e da via aérea [41]. Uma adolescente da coorte de Barcelona usava ventilação não invasiva noturna desde os 3 anos [28]. O pescoço curto com rotação limitada (12 de 14 mulheres de novo contra 12 de 37 homens) e o tórax ou ombros estreitos (11 de 15 contra 18 de 36) são mais frequentes nas mulheres com variantes de novo [1].

3.7. Sistema cardiovascular

As perturbações do ritmo foram descritas apenas em homens: arritmia em 5 de 13, bradicardia em 5 de 8, doença do nódulo sinusal congénita em 5 de 13 e hipertrofia ventricular direita em 4 de 12 dos avaliados na revisão de Frints [1]. A variante p.(Arg198Gln) concentra o risco: além das mortes entre os 0,8 e os 8 anos na família alemã original, dois doentes da série de Frints com esta variante tiveram bradicardia e apneias prolongadas recorrentes que exigiram reanimação, um recebeu pacemaker e outro morreu aos oito meses [1, 34]. Um rapaz siciliano com a mesma variante teve duas paragens cardiorrespiratórias na primeira semana de vida e pausas prolongadas com bradicardia no Holter [34], e um rapaz norte-americano teve assistolias até 35 segundos aos 22 meses, tratadas com pacemaker epicárdico (secção 10) [14]. Segundo os autores deste último relato, dos nove doentes com p.(Arg198Gln) descritos, seis morreram de forma inexplicada em idade jovem [14]. Os mecanismos da diferença entre variantes não são conhecidos [14]. Foram ainda descritos insuficiência mitral ligeira e prolapso mitral mixomatoso trivial [27, 34]. A morte durante o sono de um rapaz de 7 anos foi relatada sem relação demonstrada com hipoglicemia [26].

3.8. Sistema endócrino e metabolismo

A hipoglicemia é uma manifestação sub-reconhecida, com prevalência estimada entre 21,7% e 41,2% nos rapazes e entre 0% e 7,7% nas raparigas, segundo duas séries citadas por Kobayashi e colaboradores [26]. Os mecanismos descritos são heterogéneos. O hiperinsulinismo foi documentado como hipoglicemia hiperinsulinémica neonatal, como hipoglicemia pós-prandial por hipersecreção de insulina em dois irmãos japoneses com p.(Lys209Asn) e como síndrome de dumping após gastrostomia e fundoplicatura, com hiperglicemia pós-alimentação seguida de hipoglicemia hiperinsulinémica e convulsões [1, 26, 40]. A hipoglicemia foi também descrita com p.(Arg198Gln) e p.(Arg213Trp) [34]. Kobayashi propõe que a perda da estabilização de SMAD e a alteração da sinalização TGF-β/BMP na célula β pancreática causem hipersecreção de insulina; esta hipótese não foi testada [26]. Uma hipoplasia pancreática com hipoglicemia pós-prandial foi registada como pista diagnóstica esporádica [1].

A insuficiência suprarrenal central é outro mecanismo: o rapaz siciliano com p.(Arg198Gln) teve, pouco depois de um ano de idade, uma crise convulsiva de 10 minutos refratária ao diazepam retal, com glicemia inferior a 1,1 mmol/L e cortisol baixo, e passou a fazer hidrocortisona [34]. Este doente tinha também hipotiroidismo central detetado no rastreio neonatal [34], e o rapaz japonês com p.(Met186Arg) teve hipotiroidismo central aos 2 anos (hormona estimulante da tiroide, TSH, 0,24–0,33 μUI/mL; T4 livre 0,43–0,72 ng/dL) tratado com levotiroxina, além de suspeita de défice de hormona de crescimento sem cumprir os critérios [26]. Dos seis casos com curso detalhado revistos por Kobayashi, três tinham hiperinsulinismo, um tinha insuficiência suprarrenal central com hipoglicemia grave recorrente e dois não tinham causa especificada [26]. Uma rapariga com WRWFFR e envolvimento cardíaco e endócrino foi descrita em Itália [46].

Nos rapazes, o hipogenitalismo (micropénis, criptorquidia) é frequente e o hipogonadismo fazia parte da descrição original de Miles-Carpenter [1, 8]. O atraso de crescimento pós-natal é um traço frequente nos dois sexos, e a baixa estatura e a microcefalia relativa são menos frequentes (microcefalia em 16 de 26 homens e 4 de 30 mulheres) [1].

3.9. Olhos e motilidade ocular

A apraxia oculomotora, já presente na descrição de 1985, e o estrabismo são traços frequentes; ptose, nistagmo e disfunção pupilar são menos frequentes [1, 20]. A ptose e o estrabismo ocorrem em cerca de 50% dos afetados, e uma revisão estimou em 56% a frequência global de ptose, estrabismo e apraxia oculomotora [29, 47]. A síndrome de retração de Duane foi descrita em três raparigas com variantes truncantes de novo, uma delas com ausência bilateral dos nervos abducentes na RM e ptose com sinergismo mandíbulo-palpebral de Marcus Gunn [29]. O défice visual cortical, a hipermetropia astigmática, a escavação do disco ótico e a redução da espessura da camada de fibras nervosas da retina na tomografia de coerência ótica (OCT) completam o espetro [1, 29, 38]. A cegueira ou o défice visual grave foram registados em 25% dos rapazes e em nenhuma rapariga do ZARD-NHS (p=0,03) [13].

3.10. Medula espinhal, bexiga e dor

A medula ancorada é a manifestação de maior relevância prática revelada pelas séries recentes. Na série de Wongkittichote, 4 de 7 doentes tinham medula ancorada e foram operados [15]; na revisão de Frints, 3 de 19 doentes tinham medula ancorada e 2 de 10 homens hidromielia [1]; no ZARD-NHS, 21 dos 24 participantes com RM medular tinham medula ancorada ou achados sugestivos, sem associação com a função motora [13]. A diferença entre estas frequências reflete o rastreio sistemático: quando a RM medular só é pedida perante sintomas, a medula ancorada passa despercebida, e a fraqueza progressiva, a alteração da marcha, a deterioração ortopédica e a disfunção vesical tendem a ser atribuídas à doença de base [10]. A incontinência urinária, incluindo de esforço, foi registada em 16 de 28 doentes [1]. As anomalias do canal vertebral não se limitam à medula ancorada: uma rapariga com deleção de 429 kb que incluía apenas ZC4H2 entre os genes conhecidos tinha, aos 13 anos, estenose do canal vertebral e cóccix pontiagudo com curvatura anterior na RM, além de hiperreflexia com clónus aquiliano; não conseguia manter-se de pé e usava poucas palavras isoladas [3, 23].

A dor intermitente foi relatada em 75% dos rapazes e 29,63% das raparigas (p=0,01), e a dor ou irritabilidade em geral em 83,33% e 48,15% (p=0,08) [13]. Em crianças com comunicação limitada, a dor manifesta-se por irritabilidade e pode passar despercebida [10].

3.11. Dismorfia facial e outros sistemas

A face combina fraqueza facial com traços reconhecíveis: fronte alta com implantação anterior alta do cabelo, narinas antevertidas, micrognatia ou retrognatia, filtro longo ou plano, boca em forma de carpa ou lábio superior em U, comissuras descaídas, olhos encovados, fendas palpebrais oblíquas, orelhas baixas e rodadas, palato alto e cristas alveolares largas [1, 4]. A fenda palatina, incluindo submucosa, e a sequência de Pierre Robin aparecem em vários casos, e ZC4H2 foi um dos genes com enriquecimento significativo de variantes de novo num estudo de 818 trios com fenda palatina, especificamente nos probandos sindrómicos [6, 25, 39, 48]. Os arcos digitais nas polpas dos dedos caracterizam a família Miles-Carpenter [8]. Na família italiana K9611, com p.(Arg18Lys), os três homens afetados, observados entre os 33 e os 59 anos, tinham baixa estatura (157–159 cm), perímetro cefálico pequeno, mãos pequenas com dedos curtos, hiperqueratose palmar e prega palmar de Sydney completa ou parcial (também presente nas portadoras examinadas), testículos pequenos e pénis curto; dois mantinham dentes decíduos e um nascera com dois dentes natais [9]. Na família K9333, com c.225+5G>A, os homens tinham hipotonia que evoluiu para espasticidade, microcefalia e atraso grave sem contraturas, e um deles tinha estenose do foramen magno e da coluna cervical alta [9]. Hérnias umbilicais, inguinais e do hiato, incluindo três hérnias volumosas num doente japonês, eventração diafragmática, malposição gástrica, acalasia congénita e cútis marmorata foram descritas [1, 26, 27, 49]. Foram também relatados disfunção autonómica com rubor e problemas da trompa de Eustáquio pela comunidade de doentes [19].

3.12. Diferenças por sexo

As séries antigas, dominadas por famílias com missense, sugeriam que os homens eram mais graves; o ZARD-NHS mostrou que, sem ter em conta o tipo de variante, a gravidade global e a variedade de sintomas se sobrepõem entre sexos, e que o padrão de manifestações difere (Tabela 4) [13]. Os traços exclusivos dos homens na revisão de Frints são as perturbações do ritmo cardíaco, a doença do nódulo sinusal, a hipoglicemia, a agressividade, as fendas palpebrais oblíquas para cima e o hipogenitalismo [1].

Tabela 4. Diferenças por sexo no estudo ZARD-NHS (n=40; 27 raparigas, 13 rapazes)

Fonte: [13]. Nível de significância adotado pelos autores: p≤0,1.

3.13. Portadoras, adultos e evolução a longo prazo

Das 33 portadoras de variantes maternas herdadas da revisão de Frints, 13 tinham fenótipo normal e 20 tinham contraturas ligeiras, sobretudo das mãos e dos dedos, e DI limítrofe a ligeira, com ptose, estrabismo e filtro longo ou plano [1]. A família 7, seguida durante mais de 25 anos, mostrou que algumas portadoras desenvolvem sinais tardios: duas portadoras antes assintomáticas passaram a ter fraqueza muscular muito ligeira e lentamente progressiva, e uma terceira perdeu a marcha com atrofia distal e episódios de dor; as três tinham anosmia e incontinência urinária de esforço, num quadro semelhante a uma paraparesia espástica de início tardio [1]. A anosmia foi registada em 3 de 13 portadoras adultas [1]. As portadoras podem também ter sinais mínimos isolados, como camptodactilia do quinto dedo, pé boto congénito, ptose ou paralisia facial unilateral, tendão de Aquiles curto com marcha em pontas, ou convulsões febris na infância [26, 27]. Não se conhece um fenótipo neurodegenerativo de início precoce em crianças [1].

A informação sobre adultos do sexo masculino é escassa e vem sobretudo das famílias com missense coiled-coil. Na família original, os homens chegavam à idade adulta com atrofia distal lentamente progressiva dos músculos oculares, faciais, linguais e das mãos [20, 27]. O tio com p.(Leu66Phe) tinha, aos 33 anos, diagnóstico prévio de paralisia cerebral e paraparesia espástica, cirurgia dos isquiotibiais, escoliose que progrediu de 24° para 64° em meses aos 17 anos e exigiu instrumentação vertebral, estrabismo operado e uma crise convulsiva única; comunicava pouco, vivia com os pais e era independente nas atividades da vida diária [27].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Nenhum achado clínico isolado identifica as ZARD, e o diferencial da AMC é extenso [10]. A suspeita resulta da combinação de contraturas congénitas de origem neurogénica com sinais de envolvimento do sistema nervoso central (atraso global, espasticidade, convulsões, alterações da RM) e de nervos cranianos (fraqueza facial, ptose, apraxia oculomotora, disfagia) [1, 4]. Na amioplasia a face é normal, e a ptose, o trismo e a paralisia ou fraqueza de nervos cranianos apontam para outras formas de artrogripose [32]. Hirata e colaboradores recomendam incluir ZC4H2 no estudo de qualquer indivíduo com DI, fraqueza muscular e AMC, ou pelo menos pé equinovaro, e Frints e colaboradores consideram-no um bom candidato a teste precoce em rapazes e raparigas com hipocinesia ou acinesia fetal e artrogripose neurogénica [1, 4].

Algumas combinações devem fazer pensar especificamente em ZC4H2: AMC neurogénica com DI, em que foi o gene mais frequente numa coorte de referência europeia [28]; pé boto pré-natal ou neonatal com hipotonia e fraqueza facial; hipogenitalismo num rapaz com contraturas [1]; fenda palatina ou sequência de Pierre Robin com AMC [6, 39, 48]; síndrome de Duane com AMC numa rapariga [29]; diagnóstico de paralisia cerebral ou de paraparesia espástica sem causa identificada, sobretudo com história familiar ligada ao X [4, 44, 45]; e DI ligada ao X sindrómica com microcefalia, exotropia e arcos digitais [8, 9]. Uma história familiar de mãe ou tias com camptodactilia, pé boto, ptose ou DI ligeira reforça a hipótese [1, 26, 27].

4.2. Contextos por idade

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais seguintes exigem avaliação imediata, porque correspondem às causas conhecidas de morte e de morbilidade evitável. Bradicardia, pausas sinusais, cianose com choro, agitação ou rotação da cabeça, ou eventos de apneia num rapaz, sobretudo com p.(Arg198Gln), justificam monitorização eletrocardiográfica contínua e avaliação por cardiologia pediátrica [14, 34]. Convulsões, perda de consciência ou letargia exigem a medição imediata da glicemia, porque a hipoglicemia hiperinsulinémica e a insuficiência suprarrenal central podem manifestar-se como crise convulsiva [26, 34]. Pneumonias recorrentes, tosse com a alimentação e má progressão ponderal apontam para aspiração [1, 41]. A perda de aquisições motoras, a alteração da marcha, a deterioração ortopédica rápida ou uma nova disfunção vesical devem levar a RM medular para excluir medula ancorada antes de as atribuir à doença de base [10, 15]. A irritabilidade inexplicada numa criança não verbal pode corresponder a dor [13].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal das ZARD. O rastreio do hipotiroidismo pode detetar um hipotiroidismo central quando inclui a medição da tiroxina, como sucedeu no rapaz siciliano [34].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não há critérios clínicos formais; o diagnóstico é molecular e exige a identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica de ZC4H2 (hemizigótica num homem, heterozigótica numa mulher) ou de um rearranjo que comprometa o gene, num quadro clínico compatível [10]. Não existem testes bioquímicos, enzimáticos, de imagem, neurofisiológicos ou dismorfológicos que o identifiquem [10]. O ponto de partida clínico é a definição consensual de AMC, contraturas congénitas em duas ou mais áreas corporais, embora parte dos doentes tenha apenas pé equinovaro ou nenhuma contratura [7, 27, 30].

5.2. Avaliação clínica inicial da criança com artrogripose

A avaliação de uma criança com contraturas congénitas segue princípios gerais. A história inclui um heredograma de três gerações dirigido a pés botos, luxação da anca, contraturas e hiperextensibilidade; doença materna (distrofia miotónica, miastenia, diabetes) e anomalias uterinas; a gravidez (infeção, febre superior a 39 °C, movimentos fetais, polihidrâmnio, oligoâmnio) e o parto (apresentação anómala; fraturas em 5–10%) [32]. O exame regista fotografias seriadas, a posição de repouso e as amplitudes passivas e ativas (com cuidado para não fraturar), todas as articulações envolvidas incluindo mandíbula e coluna, pregas de flexão, covinhas, pterígios, trismo (com implicações para a intubação), o exame neurológico completo e outras anomalias, e examina os pais e, em particular, a mãe para miastenia e distrofia miotónica [32]. O centro de referência de Grenoble propôs um processo em dois tempos: investigações não invasivas para classificar a criança em amioplasia, artrogripose distal ou outras formas, e investigações seletivas num subgrupo, com sequenciação de nova geração e fenotipagem detalhada, evitando exames invasivos de baixo rendimento; com esta abordagem obteve diagnóstico etiológico em 66% de 125 crianças [50]. As ZARD pertencem ao terceiro grupo, das formas com envolvimento do sistema nervoso central [28, 50].

5.3. Estratégia de testes genéticos

A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda fortemente considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de um ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos [16]. O relatório clínico da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2025 recomenda o teste orientado pelo fenótipo quando há uma hipótese e a abordagem agnóstica quando não há [51]. Para ZC4H2, a escolha do teste deve garantir a deteção das microdeleções do exão 1, porque uma parte das raparigas tem deleções de 262 a 826 kb [1, 4, 17]. A Tabela 5 resume os testes e os seus limites.

Tabela 5. Testes genéticos para ZARD

Dois relatos mostram as consequências de painéis inadequados: um painel de displasias esqueléticas sem ZC4H2 foi negativo num rapaz depois diagnosticado por exoma em trio aos 3 meses [27], e um rapaz com p.(Arg198Gln) fez um painel de displasias esqueléticas, microarray e hibridação in situ por fluorescência (FISH) antes do exoma [14]. Num rapaz siciliano, o cariótipo, o CGH, o estudo de MAGEL2 (por suspeita de síndrome de Schaaf-Yang) e um painel de 52 genes foram normais antes do exoma em trio [34].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui as ZARD. As microdeleções do exão 1 e os rearranjos estruturais (inversão, translocação com efeito de posição) podem escapar a um exoma sem análise de CNV ou de variantes estruturais [1, 4, 7]. O mosaicismo exige profundidade de leitura suficiente e atenção à fração alélica, como mostram a mãe com a variante em cerca de 10% das células e o rapaz com fração alélica de 25% [1, 28]. A inativação do X medida no sangue não prediz o fenótipo de uma portadora e não deve ser usada para prognóstico [1, 13, 23]. A expressão de ZC4H2 no sangue pode ser normal mesmo quando há efeito de posição, porque o efeito pode limitar-se a tecidos neurais [7].

5.5. Conteúdo do relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_018684.4), a notação da Human Genome Variation Society (HGVS) c. e p., a zigosidade (hemizigótica ou heterozigótica, com a fração alélica quando sugere mosaicismo), a origem (materna ou de novo) e a classe segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [12, 27, 39]. Exemplos de critérios usados nas fontes são PS2, PM1, PM2, PM5, PP2 e PP5 para p.(Arg198Trp) de novo num feto (classe 5) e PM5, PP1 moderado, PM2 de suporte e PP3 para p.(Leu66Phe) herdada (provavelmente patogénica) [27, 39]. As variantes missense de significado incerto são frequentes neste gene, e as ferramentas de predição tendem a classificar como patogénicas todas as missense dos domínios funcionais [10, 27]. A segregação familiar é o instrumento mais útil: nos rapazes com missense herdada, testar a mãe e os homens afetados da linha materna; nas raparigas, confirmar a origem de novo. A complementação em peixe-zebra é investigação e uma variante de significado incerto deve permanecer incerta até haver evidência clínica ou funcional validada [10, 15].

5.6. Avaliação após o diagnóstico

Depois do diagnóstico, a avaliação de base cobre os sistemas em risco: radiografias ortopédicas e da coluna e ecografia da anca no recém-nascido; eletromiografia e estudo da condução nervosa se ainda não feitos; avaliação da deglutição com videofluoroscopia; polissonografia; eletrocardiograma (ECG) e Holter; glicemia e, se houver hipoglicemia, amostra crítica com insulina, β-hidroxibutirato, ácidos gordos livres, hormona de crescimento e cortisol; função tiroideia com tiroxina livre; avaliação oftalmológica com motilidade ocular; eletroencefalograma (EEG) se houver crises; RM cerebral; RM medular para medula ancorada; e avaliação formal do desenvolvimento [10, 26, 32, 34, 52]. Os intervalos de repetição estão na secção 11.

5.7. Diagnóstico pré-natal e pós-morte

Perante suspeita ecográfica de AMC, a ecografia morfológica do segundo trimestre deve procurar camptodactilia e contraturas dos membros superiores, amiotrofia ou assimetria dos membros e pé boto, e o procedimento invasivo deve permitir cariótipo molecular por SNP-array e sequenciação de ZC4H2 ou exoma [17]. A Bélgica usa o SNP-array como teste de primeira linha no diagnóstico pré-natal desde 2014 [17]. Na acinesia fetal sem diagnóstico, a abordagem geral inclui microarray, painel ou exoma ou genoma, armazenamento do DNA do feto e dos pais, anticorpos maternos contra o recetor da acetilcolina (forma fetal e adulta) e anti-MuSK, exclusão de distrofia miotónica e de atrofia muscular espinhal (AME), e autópsia completa com neuropatologia, histologia muscular e microscopia eletrónica [42]. O caso belga de 2025 mostra o valor da autópsia e do exoma em trio na revisão de um diagnóstico pré-natal: o oligoâmnio simulou regressão caudal, e só a autópsia e o exoma estabeleceram a artrogripose neuromuscular por p.(Arg198Trp) [39]. Variantes de ZC4H2 foram identificadas em menos de 5% dos casos de acinesia fetal, segundo estimativa citada pelos autores [39].

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas por volta das 12 semanas ou por amniocentese por volta das 16 semanas, e o diagnóstico genético pré-implantação é possível [39, 42]. Os aspetos de aconselhamento estão na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial das ZARD é o da AMC com envolvimento do sistema nervoso, a que se somam as doenças que imitam paralisia cerebral, as deficiências intelectuais ligadas ao X sindrómicas e as síndromes de desinervação craniana [10, 32, 39]. O diferencial pré-natal da artrogripose divide-se em causas neuromusculares (AME, miopatias fetais, síndromes miasténicas congénitas), neurogénicas (malformações cerebrais, doenças do corno anterior, disrafismo espinhal) e extraneuromusculares (síndrome de Larsen, anomalias cromossómicas, fatores maternos como miastenia gravis, constrição uterina e insultos vasculares) [39]. Os elementos que mais orientam para ZC4H2 são a combinação de AMC neurogénica com DI, a fraqueza facial e bulbar com alterações oculomotoras, a história familiar ligada ao X com portadoras ligeiramente afetadas e, nos rapazes, o hipogenitalismo, a bradiarritmia e a hipoglicemia [1, 28].

Tabela 6. Diagnóstico diferencial das ZARD

6.2. Formas neurogénicas e espinhais

As AME com artrogripose são o diferencial neurogénico clássico. Na AME 5q, a hipotonia e a arreflexia ao nascer predominam e cerca de metade dos casos é homozigótica para deleção de SMN1 [32]. A AME infantil ligada ao X por variantes de UBA1 partilha a herança ligada ao X com as ZARD, mas cursa com arreflexia, fraturas e morte precoce por insuficiência respiratória, sem o quadro dismórfico e oculomotor das ZARD [32, 42]. A presença de arreflexia não exclui ZARD, porque foi descrita em alguns doentes [1, 34]. Na coorte de Barcelona, ZC4H2 foi o gene mais frequente da AMC neurogénica geneticamente explicada (5 de 42, 11,9%), e a combinação de DI com neuropatia axonal motora na eletroneuromiografia distinguiu o grupo [28]. A artrogripose distal sem envolvimento do sistema nervoso central, como a associada a ECEL1, resulta de falha da ramificação intramuscular dos motoneurónios e não tem DI [4]. Há outras causas de artrogripose neurogénica ligada ao X.

6.3. Formas miopáticas e da junção neuromuscular

A dificuldade respiratória neonatal, a ptose e a fraqueza facial levaram Hirata a suspeitar inicialmente de uma doença da transmissão neuromuscular na família com p.(Arg198Gln) [4]. As síndromes miasténicas congénitas e as miopatias congénitas graves partilham estes traços; a neurofisiologia, a biópsia muscular e os painéis distinguem-nas [32, 42]. A miastenia materna com anticorpos contra o recetor fetal da acetilcolina deve ser considerada perante gestações afetadas recorrentes, mesmo com mãe assintomática; os anticorpos foram positivos em 1–2% das mães averiguadas por um único filho afetado [32, 42]. A distrofia miotónica materna exclui-se pela pesquisa da expansão na mãe [32].

6.4. Síndromes com deficiência intelectual e contraturas

A síndrome de Schaaf-Yang foi o diagnóstico suspeito num dos rapazes com p.(Arg198Gln) antes do exoma, porque partilha hipotonia, dificuldades alimentares e contraturas [32, 34]. As síndromes de pterígio múltiplo, a COFS e as anomalias cromossómicas acompanham-se de malformações próprias [32, 42]. A família Miles-Carpenter foi durante duas décadas classificada como DI ligada ao X sindrómica sem gene conhecido, e Frints e colaboradores sublinham que famílias antigas com DI ligada ao X podem beneficiar de exoma com análise de ZC4H2 [1, 8].

6.5. Paralisia cerebral, paraparesia espástica e fenda palatina

A espasticidade, a hiperreflexia e a incapacidade de marcha das ZARD conduzem frequentemente a um diagnóstico de paralisia cerebral, como na família 4 de Hirata, averiguada num projeto de genética da paralisia cerebral, e no tio de 33 anos com p.(Leu66Phe) [4, 27]. No registo nacional esloveno de paralisia cerebral, a sequenciação de 110 genes em 136 crianças sem diagnóstico prévio identificou variantes patogénicas, provavelmente patogénicas ou de significado incerto de novo em 9 (6,6%), incluindo ZC4H2 [44]. Numa série italiana de 104 casos consecutivos de paraparesia espástica hereditária de início precoce, ZC4H2 foi um dos 10 genes encontrados em 14 doentes com formas complexas [45]. Na fenda palatina sindrómica, ZC4H2 é um dos genes com enriquecimento de variantes de novo, ao lado de SATB2, MEIS2, COL2A1, EFTUD2, KAT6B e ANKRD11 [48].

6.6. Síndrome de Duane

A síndrome de retração de Duane resulta da falta de inervação do músculo reto lateral pelo sexto par craniano e pertence às doenças de desinervação craniana congénita [29]. A associação de Duane com AMC e DI numa rapariga sugere ZC4H2: três raparigas com variantes truncantes de novo tinham esta combinação [29].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e estado das recomendações

Não existe terapêutica modificadora da doença nem dirigida ao gene, e nenhum ensaio clínico de qualquer intervenção foi realizado nas ZARD [10]. A gestão é de suporte e multidisciplinar, envolvendo genética médica, neuropediatria, ortopedia, medicina física e de reabilitação, fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, gastrenterologia e nutrição, pneumologia e medicina do sono, cardiologia pediátrica, endocrinologia pediátrica, neurocirurgia, oftalmologia e psicologia [10, 19]. Não há diretriz específica; as recomendações aplicáveis vêm de consensos para manifestações partilhadas com outras doenças: a reabilitação da criança com AMC (consenso internacional de 2025), o hiperinsulinismo (diretrizes internacionais de 2024) e os dispositivos cardíacos implantáveis em pediatria (consenso da Pediatric and Congenital Electrophysiology Society, PACES, de 2021) [52–54]. Nenhum fármaco tem indicação aprovada para as ZARD; todo o uso farmacológico descrito é sintomático, com a dose do rótulo ou da diretriz para a manifestação em causa, e a sua aplicação às ZARD é uma extrapolação, apoiada em casos publicados quando existem [55–57]. A ZC4H2 Research Foundation publica observações da comunidade de doentes e declarações para partilha com as equipas, que se distinguem a seguir da evidência clínica [19].

7.2. Ortopedia e reabilitação

A fisioterapia deve começar cedo e manter-se, com alongamento passivo, gessos seriados e talas para as contraturas, e tratamento da luxação da anca, da escoliose e do pé equinovaro, com cirurgia quando indicada [10, 32]. Na AMC em geral, o alongamento passivo é frequentemente útil e a cirurgia é um adjuvante [32]. O consenso internacional de reabilitação de 2025 formulou 16 recomendações, por método GRADE e Delphi com 41 e 37 peritos de 10 países (concordância média de 96,6%), em oito áreas: intervenção precoce e desenvolvimento motor, função muscular e articular, ortóteses, treino de mobilidade e equipamento, participação (autocuidado, escola, trabalho, lazer), dor, bem-estar psicossocial e reabilitação perioperatória [53]. O texto integral das 16 recomendações consta da Tabela 3 desse artigo, disponível em acesso aberto [53].

A comunidade de doentes relata que a maioria das crianças precisa de pelo menos uma cirurgia (pés, joelhos, coluna ou anca) e observa perda de amplitude articular após algumas cirurgias, pelo que privilegia, quando seguro, gessos seriados, ortóteses e terapia; considera o método de Ponseti a prática preferida para o pé boto, descreve resultados maioritariamente positivos com artrodese vertebral e hastes de crescimento, resultados mistos na anca e preocupações na cirurgia do joelho, e usa ortóteses tornozelo-pé (AFO), joelho-tornozelo-pé (KAFO) e anca-joelho-tornozelo-pé (HKAFO) e talas de punho [19]. Estas observações não resultam de estudos comparativos [19]. A mobilização deve ser cuidadosa, porque há fraturas relatadas, e a mobilidade independente (incluindo cadeira de rodas elétrica) é um objetivo distinto da marcha [19, 32]. No talo vertical congénito, um rapaz com p.(Leu66Phe) foi tratado com gessos, redução cirúrgica aberta, fios e botas de Ponseti [27]. A cirurgia de escoliose foi necessária em dois de cinco doentes de Barcelona e no tio de 33 anos com p.(Leu66Phe), cuja curva progrediu de 24° para 64° em meses [27, 28].

A rizotomia dorsal seletiva foi descrita uma vez nas ZARD: numa rapariga com paraparesia espástica, operada aos 5 anos e 11 meses e submetida a quatro meses de reabilitação intensiva em internamento seguidos de fisioterapia ambulatória, a espasticidade diminuiu; a pontuação da Gross Motor Function Measure (GMFM-88) e a velocidade máxima de marcha desceram transitoriamente um mês após a cirurgia e melhoraram progressivamente até aos seis meses [58]. Trata-se de um caso isolado sem seguimento longo [58].

7.3. Espasticidade e distonia

O tratamento da espasticidade combina reabilitação, fármacos orais, injeções focais e, em casos selecionados, cirurgia. A comunidade de doentes relata resposta à toxina botulínica e ao fenol (injeção perineural sob anestesia), uso de baclofeno ou gabapentina, e experiência muito limitada com bomba de baclofeno intratecal [19]. Antes de qualquer cirurgia da coluna (incluindo artrodese) ou de implantar uma bomba de baclofeno, a medula ancorada deve ser excluída [15, 19].

Baclofeno oral. O baclofeno (Lioresal® em Portugal) é um agonista dos recetores GABA-B do ácido γ-aminobutírico. O resumo das características do medicamento (RCM) português indica-o em menores de 18 anos para o tratamento sintomático da espasticidade de origem cerebral, em especial na paralisia cerebral infantil [56]. Em pediatria, inicia-se com cerca de 0,3 mg/kg/dia em 2 a 4 tomas (preferencialmente 4), aumentando com cuidado a intervalos de uma semana até à dose de manutenção habitual de 0,75 a 2 mg/kg/dia; o máximo é de 40 mg/dia abaixo dos 8 anos e de 60 mg/dia acima dos 8 anos, e os comprimidos não são adequados abaixo de 33 kg de peso [56]. A dose reduz-se na insuficiência renal (cerca de 5 mg/dia em hemodiálise) [56]. A suspensão deve ser sempre gradual ao longo de uma a duas semanas, porque a interrupção súbita, sobretudo após uso prolongado, causa ansiedade, confusão, alucinações, psicose, convulsões incluindo estado de mal, taquicardia, hipertermia, rabdomiólise e espasticidade de ressalto [56]. O baclofeno pode baixar o limiar convulsivo, pelo que, nas crianças com epilepsia (cerca de 39% nas ZARD), os antiepiléticos devem manter-se e a vigilância deve ser reforçada [27, 56]. Nos EUA, a suspensão oral Fleqsuvy® (5 mg/mL) está aprovada apenas para adultos com espasticidade da esclerose múltipla ou de doenças medulares, com início de 5 mg três vezes por dia, aumentos de 3 em 3 dias e máximo de 80 mg/dia (20 mg quatro vezes por dia); o rótulo norte-americano não tem dose pediátrica, ao contrário do RCM português [59]. Em Portugal existe também Lioresal Intratecal® [56]. O uso nas ZARD é uma extrapolação da espasticidade de origem cerebral.

Toxina botulínica tipo A. A onabotulinumtoxinA (BOTOX®, rótulo da Food and Drug Administration, FDA) inibe a libertação de acetilcolina na junção neuromuscular e está aprovada nos EUA para a espasticidade a partir dos 2 anos [60]. No membro superior pediátrico, a dose total recomendada é de 3 a 6 U/kg (máximo 200 U) dividida pelos músculos afetados; no membro inferior, 4 a 8 U/kg (máximo 300 U), com 1 a 2 U/kg em cada um dos gastrocnémios medial e lateral, solear e tibial posterior, em dois locais por músculo [60]. Num intervalo de três meses, a dose total pediátrica não deve exceder o menor de 10 U/kg ou 340 U [60]. O aviso em caixa sobre a difusão à distância do efeito da toxina (astenia, fraqueza generalizada, ptose, diplopia, disfagia, disfonia, disartria, incontinência urinária e dificuldade respiratória, de horas a semanas após a injeção) refere que o risco é provavelmente maior em crianças tratadas por espasticidade com condições predisponentes; nas ZARD, a disfagia, a aspiração e a fraqueza bulbar e respiratória de base tornam este aviso pertinente [60]. No ensaio pediátrico do membro superior, as infeções respiratórias altas ocorreram em 17% com 6 U/kg contra 9% com placebo, e as convulsões em 5% contra 0% [60]. O uso nas ZARD está dentro da indicação de espasticidade do rótulo norte-americano, com a etiologia por extrapolação.

Gabapentina e outros fármacos. A gabapentina é referida pela comunidade de doentes, sem dose nem dados de eficácia nas fontes consultadas [19]. Não há dados publicados sobre o tratamento da distonia nas ZARD.

7.4. Epilepsia

A escolha do antiepilético segue o tipo de crise e as recomendações gerais da epilepsia pediátrica, porque não há dados de eficácia específicos nas ZARD [10, 61]. Foram descritas crises de vários tipos, crises autonómicas focais e ESES, que exige tratamento dirigido ao padrão eletroencefalográfico [1]. O rapaz siciliano com p.(Arg198Gln) recebeu fenobarbital e levetiracetam a partir de um mês de idade, e uma crise de cerca de 10 minutos refratária ao diazepam retal correspondeu a hipoglicemia grave por insuficiência suprarrenal central [34]. A glicemia deve ser medida em todas as crises.

Levetiracetam. O levetiracetam (Keppra®, rótulo FDA) liga-se à proteína da vesícula sináptica SV2A e está aprovado nos EUA para crises focais a partir de 1 mês [61]. Dos 1 aos 6 meses, inicia-se com 7 mg/kg duas vezes por dia, aumentando 7 mg/kg por toma a cada duas semanas até 21 mg/kg duas vezes por dia; dos 6 meses aos 4 anos, 10 mg/kg duas vezes por dia, aumentando 10 mg/kg por toma a cada duas semanas até 25 mg/kg duas vezes por dia; dos 4 aos 16 anos, 10 mg/kg duas vezes por dia até 30 mg/kg duas vezes por dia; a partir dos 16 anos, 500 mg duas vezes por dia até 1500 mg duas vezes por dia; a dose ajusta-se na insuficiência renal [61]. Os efeitos adversos a vigiar incluem alterações do comportamento (38% das crianças de 4 a 16 anos nos ensaios, contra 19% com placebo; irritabilidade em 12% entre 1 mês e 4 anos), sintomas psicóticos, sonolência, ideação suicida, reações cutâneas graves e reação a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), alterações hematológicas e, entre 1 mês e 4 anos, subida da pressão diastólica; a suspensão deve ser gradual pelo risco de crises de privação [61]. A irritabilidade e a agressividade induzidas pelo fármaco devem distinguir-se da dor e da agressividade descritas nas ZARD [1, 61]. O uso nas ZARD é extrapolação da epilepsia focal; o RCM europeu não fazia parte das fontes consultadas.

O diazóxido reduz o controlo das crises quando associado à fenitoína, interação a ter em conta nas crianças com epilepsia e hiperinsulinismo [55].

7.5. Sialorreia

A sialorreia é frequente e agrava o risco de aspiração [1]. O glicopirrónio é um antimuscarínico que reduz a secreção salivar.

Glicopirrónio na União Europeia. O Sialanar® (glicopirrónio 320 µg/mL, solução oral) foi autorizado na União Europeia (UE) em 15 de setembro de 2016 para o tratamento sintomático da sialorreia grave em crianças e adolescentes a partir dos 3 anos com doenças neurológicas crónicas [57]. A dose inicial é de cerca de 12,8 µg/kg de glicopirrónio por toma (equivalente a 16 µg/kg de brometo de glicopirrónio) três vezes por dia, com aumentos a cada 7 dias até ao máximo de 64 µg/kg ou 6 mL (1,9 mg de glicopirrónio, equivalente a 2,4 mg de brometo) três vezes por dia, o que for menor; o RCM recomenda uso intermitente de curta duração, por falta de dados de segurança a longo prazo [57]. Está contraindicado na gravidez e na amamentação, no glaucoma, na retenção urinária, na insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 30), na obstrução intestinal, colite ulcerosa, íleo paralítico, estenose pilórica e miastenia gravis, e com potássio oral sólido [57]. O glicopirrónio pode espessar as secreções e aumentar o risco de infeção respiratória e de pneumonia, e deve ser suspenso se houver pneumonia, obstipação ou retenção urinária [57]. Nas ZARD, com aspiração recorrente frequente, este aviso tem particular peso.

Glicopirrolato nos EUA. O Cuvposa® (solução oral de glicopirrolato) está aprovado para reduzir a sialorreia crónica grave dos 3 aos 16 anos em doenças neurológicas como a paralisia cerebral, com início de 0,02 mg/kg três vezes por dia, aumentos de 0,02 mg/kg a cada 5 a 7 dias e máximo de 0,1 mg/kg três vezes por dia sem exceder 1,5 a 3 mg por toma conforme o peso; toma-se pelo menos uma hora antes ou duas horas depois das refeições [62]. No ensaio controlado de 8 semanas, os efeitos adversos mais frequentes foram boca seca e vómitos (40% contra 11% com placebo), obstipação (35% contra 22%), rubor e congestão nasal (30%) e retenção urinária (15% contra 0%) [62]. A diferença entre as duas jurisdições é de unidade: o rótulo norte-americano dá a dose em mg/kg do sal (glicopirrolato), e o RCM europeu em µg/kg da base (glicopirrónio) [57, 62]. O uso nas ZARD está dentro da indicação de sialorreia de origem neurológica, com a etiologia por extrapolação.

O glicopirrónio foi tentado, sem efeito, para as bradicardias de presumível mediação vagal no rapaz com p.(Arg198Gln), uso fora de indicação sem dose relatada [14].

7.6. Alimentação, deglutição, via aérea e sono

A função bulbar e a deglutição devem ser avaliadas desde o diagnóstico, com videofluoroscopia ou estudo baritado, porque a aspiração pode ser silenciosa [10, 27]. A comunidade de doentes recomenda estudos de deglutição periódicos no primeiro ano de vida e atribui a aspiração a um défice de planeamento motor da coordenação entre respiração e deglutição, além das causas anatómicas (laringomalácia, fenda palatina) [19]. A gastrostomia é indicada quando a alimentação oral não é segura ou não permite crescimento adequado, e a fundoplicatura quando há refluxo gastroesofágico significativo [10, 26, 34]. Depois da gastrostomia com fundoplicatura, o rapaz japonês com p.(Met186Arg) desenvolveu síndrome de dumping com hipoglicemia hiperinsulinémica, o que justifica vigiar a glicemia após estes procedimentos [26].

A apneia do sono deve ser procurada por polissonografia, porque é frequente, sub-reconhecida e tratável [1, 10]. A ventilação não invasiva noturna foi usada a partir dos 3 anos numa rapariga [28]. A traqueostomia é rara, e numa rapariga com pneumonias de aspiração recorrentes não foi possível realizá-la pela anatomia do pescoço e da via aérea [19, 41]. A comunidade de doentes relata o uso de azitromicina profilática prolongada, nebulizações, percussão torácica, drenagem postural e oxigénio, e a profilaxia contra o vírus sincicial respiratório; estas medidas não foram avaliadas em estudos nas ZARD [19].

7.7. Bradiarritmia e pacemaker

Os rapazes com ZARD devem ter avaliação cardiológica com ECG ao diagnóstico, e os portadores de p.(Arg198Gln) exigem vigilância próxima, porque esta variante concentra as paragens bradicárdicas e as mortes súbitas descritas [1, 10, 14, 34]. Os autores dos relatos recomendam seguimento cardiológico próximo e considerar pacemaker nos rapazes com p.(Arg198Gln); Masterson e colaboradores admitem que um pacemaker profilático possa justificar-se, mas esta proposta não foi avaliada, e não se sabe se todos os portadores desta variante estão em risco [14, 34]. A indicação de pacemaker noutros genótipos segue a documentação de pausas sinusais, assistolias ou bradicardia sintomática, no quadro geral do consenso pediátrico da PACES [1, 54].

O rapaz descrito por Masterson recebeu um pacemaker epicárdico unicameral, sem complicações, programado com frequência mínima de 80 bpm e histerese a 50 bpm; a estimulação foi necessária em cerca de 1% do tempo antes da alta, em 0,2–0,3% nos meses seguintes e em 0,4% durante um internamento respiratório, e os episódios de choro, arfar, tremor e cianose (até três por dia) desapareceram depois da implantação, sem correlação documentada com o ritmo [14]. O glicopirrónio, tentado antes, não teve efeito [14]. Um dos dois rapazes com p.(Arg198Gln) da série de Frints também recebeu pacemaker [1, 34].

As situações que desencadearam pausas foram o choro, a agitação, a rotação da cabeça, a aspiração orofaríngea e a ventilação percussiva intrapulmonar, e alguns eventos ocorreram com estímulo mínimo ou sem desencadeante [14]. A aspiração de secreções, a fisioterapia respiratória e os procedimentos devem fazer-se sob monitorização nos rapazes com bradicardia documentada ou com p.(Arg198Gln), e a comunidade de doentes relata alterações da frequência cardíaca e da respiração durante procedimentos [14, 19].

7.8. Hipoglicemia e hiperinsulinismo

Diagnóstico da causa. Perante hipoglicemia, a amostra colhida no momento da hipoglicemia deve incluir insulina, β-hidroxibutirato, ácidos gordos livres, hormona de crescimento e cortisol, como recomendam as diretrizes internacionais de hiperinsulinismo [52]. Nas ZARD, esta abordagem permite distinguir o hiperinsulinismo da insuficiência suprarrenal central e dos défices de outros eixos hipofisários, todos descritos [26, 34]. O dumping após fundoplicatura deve ser considerado quando a hipoglicemia surge depois da alimentação por sonda e é precedida de hiperglicemia [26].

Objetivos e tratamento agudo. As diretrizes de 2024 recomendam manter a glicemia plasmática entre 70 e 100 mg/dL (3,9 a 5,6 mmol/L), aceitando 63 mg/dL (3,5 mmol/L) em doentes individuais com hiperinsulinismo grave (grau 1, evidência baixa) [52]. A hipoglicemia aguda trata-se com glicose intravenosa em bólus de 200 mg/kg (2 mL/kg de glicose a 10%), seguida de perfusão contínua para manter a glicemia acima de 70 mg/dL, habitualmente com 8 mg/kg/min ou mais; sem acesso venoso, a alternativa é o glucagom 0,5–1 mg ou 20–30 µg/kg (grau 1, evidência moderada) [52].

Diazóxido. O diazóxido abre os canais de potássio sensíveis ao ATP da célula β e suprime a secreção de insulina; foi aprovado pela FDA para o hiperinsulinismo em crianças em 1976 e é medicamento essencial da Organização Mundial da Saúde [52]. As diretrizes de 2024, que atualizam as recomendações da Pediatric Endocrine Society de 2015 [63], recomendam-no como primeira linha no hiperinsulinismo estabelecido (grau 1, evidência moderada), com dose terapêutica de 5 a 15 mg/kg/dia por via oral em lactentes e crianças, sem benefício adicional e com mais efeitos adversos acima deste intervalo, e de 3 a 8 mg/kg/dia em adultos; pela semivida pediátrica de 15 ± 5,3 horas, administra-se em 2 ou 3 tomas diárias [52]. Recomendam associar um diurético tiazídico (clorotiazida 10 mg/kg/dia ou hidroclorotiazida 1–2 mg/kg/dia), sobretudo acima de 10 mg/kg/dia, e definem resposta como a capacidade de jejuar com cetonemia de β-hidroxibutirato superior a 1,8 mmol/L antes de a glicemia descer abaixo de 50–60 mg/dL; sem resposta após cinco dias a 15 mg/kg/dia, o diazóxido deve ser suspenso [52]. Esta dose da diretriz é a referência. O rótulo norte-americano da suspensão oral (50 mg/mL; marca de referência Proglycem®) difere: em adultos e crianças, início com 3 mg/kg/dia em 3 tomas a cada 8 horas ou 2 tomas a cada 12 horas, até ao máximo de 8 mg/kg/dia; em lactentes e recém-nascidos, início com 8 mg/kg/dia e máximo de 15 mg/kg/dia; o rótulo prevê suspensão se não houver efeito ao fim de 2 a 3 semanas [55]. A dose da diretriz para crianças acima da idade de lactente (5–15 mg/kg/dia) excede assim o máximo do rótulo para crianças (8 mg/kg/dia). No único caso de ZARD tratado, um rapaz de 7 anos recebeu 50 mg/dia (3 mg/kg/dia) em duas tomas, antes do pequeno-almoço e do jantar, abaixo do intervalo da diretriz e no limite inferior do rótulo, durante 18 meses sem hipertricose, retenção hídrica nem eventos cardiovasculares, com melhoria do peso e da altura [26]. O uso nas ZARD é extrapolação do hiperinsulinismo e assenta neste único caso.

Os efeitos adversos registados nas diretrizes incluem retenção hídrica, edema, hiponatremia, taquipneia e insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar (2,4% numa coorte grande), hipertricose (84,1%), feições grosseiras (24%), neutropenia (15,6%), trombocitopenia (4,7%) e hiperuricemia (5,0%), com eventos graves que levaram à suspensão em 9,7% [52]. O rótulo acrescenta cetoacidose e coma hiperosmolar não cetótico (sobretudo em doença intercorrente, com vigilância até 7 dias pela semivida longa), derrame pericárdico e enterocolite necrosante em lactentes com comorbilidades, cataratas transitórias e alterações faciais em crianças tratadas durante mais de quatro anos; está contraindicado na hipoglicemia funcional e na hipersensibilidade ao diazóxido ou às tiazidas, potencia os anti-hipertensores, desloca a bilirrubina e os cumarínicos da albumina, e a dose deve reduzir-se na insuficiência renal [55]. As diretrizes recomendam ecocardiograma uma semana após o início e hemograma com contagem diferencial e ácido úrico a cada 6 meses [52]. A dificuldade respiratória e a apneia frequentes nas ZARD tornam o aviso de hipertensão pulmonar especialmente pertinente [26, 55].

Segunda linha e dumping. Os análogos da somatostatina são segunda linha no hiperinsulinismo (grau 2, evidência baixa), a nifedipina e o sirolímus só se usam em protocolo de investigação, e os suplementos de hidratos de carbono servem de complemento quando o controlo é insuficiente [52]. No dumping do rapaz japonês, foram usados um inibidor da α-glucosidase (voglibose 0,2 mg/dia em três tomas antes das refeições, fármaco comercializado no Japão) e amido de milho cru (0,5 g/kg por toma, duas vezes por dia, antes do pequeno-almoço e ao deitar), com ajustes nutricionais; a hipoglicemia persistiu até ao início do diazóxido, e o inibidor da α-glucosidase teve de ser retomado quando o dumping reapareceu [26]. As diretrizes recomendam ainda referenciar todas as crianças com hiperinsulinismo para vigilância do desenvolvimento, avaliação alimentar e intervenção precoce, avaliar a tolerância ao jejum antes da alta e organizar a transição para a idade adulta (grau 1) [52].

7.9. Insuficiência suprarrenal central e outros défices hipofisários

A insuficiência suprarrenal central trata-se com hidrocortisona em dose de substituição. O Alkindi® (hidrocortisona em granulado, em cápsulas para abrir) foi autorizado na União Europeia em 9 de fevereiro de 2018 para a terapêutica de substituição da insuficiência suprarrenal desde o nascimento até aos 18 anos, com dose recomendada de 8 a 10 mg/m²/dia na insuficiência suprarrenal isolada, habitualmente em 3 ou 4 tomas [64]. Na doença intercorrente ligeira, na febre ou na cirurgia menor, a dose diária total duplica-se ou triplica-se; na doença grave, no trauma ou na cirurgia maior usa-se hidrocortisona parentérica, e o anestesista deve ser informado [64]. Se a criança vomitar ou estiver agudamente doente, a hidrocortisona parentérica deve iniciar-se sem demora, e os cuidadores devem ser treinados para a administrar; a interrupção súbita pode precipitar crise suprarrenal e morte, e a mudança de formulações convencionais esmagadas para o Alkindi® exige vigilância na primeira semana [64]. Nos EUA, o Alkindi Sprinkle® tem a mesma dose inicial (8 a 10 mg/m²/dia), dividida em 3 tomas, ou em 2 nos doentes mais velhos [65]. O uso nas ZARD está dentro da indicação (insuficiência suprarrenal), e o caso siciliano mostra a sua aplicação [34].

O hipotiroidismo central foi tratado com levotiroxina, e a suspeita de défice de hormona de crescimento foi abordada segundo as diretrizes desse défice, sem que os critérios estivessem cumpridos; as doses não foram relatadas [26, 34]. A investigação endócrina deve ser dirigida pela hipoglicemia, pelo crescimento e pelo rastreio neonatal [26, 34].

7.10. Medula ancorada

A RM medular deve fazer parte da avaliação inicial, e a cirurgia de desancoragem, realizada em quatro de sete doentes de uma série, deve ser ponderada em centro com experiência nestes procedimentos [15, 19]. A associação de doentes declara que todos os doentes com ZARD devem ser rastreados por RM, que a RM deve ser feita num hospital pediátrico que realize desancoragens por rotina, e que a medula ancorada deve ser excluída antes de qualquer cirurgia da coluna ou de bomba de baclofeno; descreve resultados de desancoragem que mudaram a vida de alguns doentes [19]. Estes resultados não foram publicados em séries com desfechos [19]. No ZARD-NHS, os achados medulares não se associaram à função motora, o que não permite prever quem beneficia da cirurgia [13].

7.11. Olhos, comunicação e desenvolvimento

O exame oftalmológico completo, com motilidade ocular, avaliação da ptose e do estrabismo, refração e avaliação do nervo ótico por OCT quando possível, deve fazer-se ao diagnóstico [10, 38]. O estrabismo foi corrigido cirurgicamente em doentes adultos [27]. A terapia da fala deve começar o mais cedo possível, dado o atraso ou ausência de fala [1]. A comunicação aumentativa e alternativa é essencial, porque a diferença entre fala expressiva das raparigas e dos rapazes desaparece quando se incluem gestos e dispositivos, e a linguagem recetiva está menos afetada do que a expressiva [13]. A comunidade de doentes refere métodos de terapia da fala dirigidos ao planeamento motor (TalkTools, PROMPT, Kaufman) [19]. A intervenção precoce com fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala e o plano educativo individualizado completam a abordagem [10, 27]. Os autores do ZARD-NHS sublinham a necessidade de intervenções para a comunicação, a espasticidade e a função motora [13].

7.12. Dor

A dor intermitente é frequente, sobretudo nos rapazes, e pode manifestar-se apenas por irritabilidade [10, 13]. A avaliação deve procurar causas tratáveis descritas nas ZARD, como luxação da anca, fraturas, medula ancorada e espasticidade, e a dor é uma das oito áreas do consenso de reabilitação da AMC [10, 19, 53]. A sensibilidade aos opioides descrita pela comunidade de doentes recomenda prudência com depressores respiratórios [19].

7.13. Tabela posológica

Tabela 7. Fármacos usados nas manifestações das ZARD (nenhum com indicação para ZARD)

7.14. Situação regulamentar

Tabela 8. Situação regulamentar dos fármacos usados nas ZARD

As pesquisas no ClinicalTrials.gov, na PubMed e no sítio da associação de doentes não identificaram ensaios, pedidos de autorização nem designações de medicamento órfão para as ZARD, o que não prova a sua inexistência; as bases de designações órfãs da FDA e da EMA não foram pesquisadas diretamente [19, 67].

7.15. Evidência de estudos clínicos

Não há ensaios clínicos intervencionais nas ZARD. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 com os termos «ZC4H2», «Wieacker-Wolff» e «Miles-Carpenter» não devolveu estudos específicos; «Wieacker» devolveu apenas um registo observacional de doenças musculares congénitas, e «arthrogryposis» 21 estudos, nenhum farmacológico; o ZARD-NHS não aparece com estes termos [67]. A Tabela 9 reúne os estudos com relevância para as ZARD.

Tabela 9. Estudos clínicos relevantes

Estes dados têm limites claros. Nenhum dos estudos de fármacos incluiu doentes com ZARD, e a eficácia em crianças com paralisia cerebral, espasticidade de outras causas ou hiperinsulinismo congénito não pode ser transferida sem reservas para uma doença com fraqueza bulbar, aspiração e bradiarritmia de base. Os intervalos de confiança não estão disponíveis nas fontes consultadas para estes números. Não é possível comparar indiretamente os estudos, e as diferenças relativas de efeitos adversos devem ler-se com as taxas absolutas. O ZARD-NHS é observacional, com recrutamento seletivo e poucos rapazes [13]. As intervenções relatadas nas ZARD (diazóxido, pacemaker, rizotomia dorsal seletiva, desancoragem medular) são relatos de casos ou séries pequenas sem grupo de comparação [14, 15, 26, 58].

7.16. Novidades e investigação (últimos 12 meses e linha pré-clínica)

Publicações clínicas recentes. Entre o fim de 2025 e 2026 foram publicados o relato de bradiarritmia letal associada a p.(Arg198Gln) com pacemaker (relato de caso, novembro de 2025), o sétimo caso pré-natal (p.(Arg198Trp) de novo com sequência de Pierre Robin, outubro de 2025), o enriquecimento de variantes de novo de ZC4H2 na fenda palatina sindrómica (estudo genético de 818 trios, outubro de 2025), o caso português de efeito de posição (julho de 2026) e o protocolo de um conjunto de desfechos nucleares pediátricos para a AMC (outubro de 2026) [7, 14, 39, 48, 68].

Perampanel (pré-clínico). No ratinho com knockout condicional em neurónios do prosencéfalo, o perampanel, antagonista seletivo dos recetores AMPA aprovado como antiepilético, reverteu a desregulação sináptica e o défice cognitivo [18]. Não há ensaio humano, série de casos nem pedido regulatório; o perampanel não deve ser prescrito para a cognição nas ZARD com base neste dado [10, 18].

Modelos celulares (pré-impressão). Uma pré-impressão de janeiro de 2026, sem revisão por pares, descreveu em células estaminais neurais e organoides corticais derivados de uma linha feminina com deleção Xq11.2 de novo uma diferenciação neuronal prematura, menor sinalização BMP-SMAD com menor fosforilação de SMAD1/5 e retenção de progenitores; um transgene de ZC4H2 com codões otimizados restaurou estes parâmetros [69]. Trata-se de dados in vitro.

Projetos financiados pela associação de doentes. A ZC4H2 Research Foundation financia projetos pré-clínicos sobre redes reguladoras de ZC4H2 e a função de BMPR2 em organoides, modelos de iPSC de três variantes, ativação neuromuscular em crianças com ZARD (para distinguir défice de recrutamento voluntário de fraqueza muscular intrínseca), reativação dirigida de ZC4H2 com editores Cas miniatura, estrutura da proteína, anticorpos e ratinhos com variantes de doentes, e ligação a ácidos nucleicos; nenhum candidato terapêutico está em fase clínica [19].

7.17. Anestesia, perioperatório e agentes a usar com cautela

A anestesia exige preparação. O trismo e as contraturas da mandíbula e da coluna cervical, o pescoço curto e a micrognatia podem dificultar a intubação, e a dificuldade de intubação foi relatada [19, 32, 41]. A associação de doentes recomenda que as cirurgias se façam em hospital pediátrico com anestesiologista experiente em casos complexos, com vigilância em cuidados intensivos pediátricos pela possibilidade de complicações respiratórias após a anestesia, e relata alterações da respiração e da frequência cardíaca durante os procedimentos, extubação mais tardia, sensibilidade aos opioides e dificuldade de acesso venoso [19]. Na AMC em geral, a cautela anestésica com a hipertermia maligna refere-se às doenças musculares primárias, como as síndromes de pterígio múltiplo e as miopatias por RYR1; as fontes sobre ZARD não descrevem hipertermia maligna [32, 42]. Nos doentes com insuficiência suprarrenal central, a hidrocortisona em dose de stress deve cobrir a cirurgia [64]. Nos doentes com hiperinsulinismo, a glicemia deve ser vigiada durante o jejum perioperatório [52]. Nos rapazes com bradiarritmia ou p.(Arg198Gln), a monitorização eletrocardiográfica contínua deve cobrir a indução, a aspiração de secreções e o despertar [14].

Os fármacos com efeitos que agravam as fragilidades das ZARD são: o glicopirrónio, que espessa as secreções e aumenta o risco de pneumonia [57]; a toxina botulínica, pela difusão à distância com disfagia e insuficiência respiratória [60]; o baclofeno, pela baixa do limiar convulsivo e pela síndrome de privação [56]; o diazóxido, pela retenção hídrica e pela hipertensão pulmonar, e pela interação com a fenitoína [55]; e os opioides e outros depressores respiratórios [19].

7.18. Gravidez e lactação

As questões de gravidez dizem respeito sobretudo às portadoras e às mulheres com formas ligeiras. As opções reprodutivas estão na secção 8. Entre os fármacos referidos, o glicopirrónio (Sialanar®) está contraindicado na gravidez e na amamentação [57]; o baclofeno só deve ser usado na gravidez se o benefício esperado superar o risco para o feto [56]; o diazóxido atravessa a placenta e não tem segurança estabelecida na gravidez [55]; e os níveis de levetiracetam descem durante a gravidez, sobretudo no terceiro trimestre, o que exige vigilância até ao pós-parto [61]. Não há relatos de gravidez em mulheres com WRWFFR nas fontes consultadas.

7.19. Transição para a idade adulta

A transição deve preparar a vigilância das manifestações que persistem ou surgem na idade adulta: a escoliose, que pode progredir na adolescência [27]; a espasticidade e a marcha; a função respiratória e a apneia do sono; a epilepsia; e, nas portadoras, a fraqueza distal tardia, a anosmia e a incontinência de esforço [1]. As diretrizes de hiperinsulinismo recomendam programas de transição para os doentes com esta complicação [52]. A tutela e o apoio social fazem parte do planeamento, como mostra o tio de 33 anos que vivia com os pais e era o seu próprio tutor [27].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O aconselhamento depende do genótipo e da origem da variante, e não apenas do sexo do probando: uma variante truncante ou uma deleção de novo numa rapariga e uma variante missense herdada num rapaz implicam riscos de recorrência muito diferentes [1, 10]. A avaliação dos pais deve preceder qualquer estimativa de risco. Nos rapazes, a maioria das variantes é materna (61% no ZARD-NHS), mas há variantes de novo em homens (famílias 18 e 24 de Frints; caso de Masterson) [1, 13, 14]. Nas raparigas, a maioria é de novo (70% no ZARD-NHS) [13].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

Tabela 10. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Teste em cascata e portadoras

Confirmada uma variante materna, o teste deve estender-se à linha materna: irmãs e tias da mãe, e irmãos e primos do probando com sinais compatíveis [1]. As portadoras devem ser informadas de que podem ter sinais ligeiros (contraturas das mãos, ptose, estrabismo, DI ligeira) e sinais tardios na idade adulta (fraqueza distal lentamente progressiva, marcha espástica, anosmia, incontinência de esforço), e de que o padrão de inativação do X no sangue não prevê o seu fenótipo nem o dos filhos [1, 13]. Os familiares sintomáticos não diagnosticados são frequentes: 58% dos rapazes do ZARD-NHS tinham familiares afetados com a mesma variante, alguns com diagnósticos prévios de paralisia cerebral [13, 27]. O teste em cascata dos homens da família materna com DI, «paralisia cerebral» ou pé boto pode, assim, esclarecer diagnósticos antigos [1, 27].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal é possível por biópsia das vilosidades coriónicas (cerca de 12 semanas) ou por amniocentese (cerca de 16 semanas), com determinação do sexo fetal e pesquisa da variante; o diagnóstico genético pré-implantação é uma alternativa [39, 42]. Nos casos de novo, o diagnóstico pré-natal na gravidez seguinte justifica-se pela possibilidade de mosaicismo germinativo [17, 39]. A ecografia não substitui o teste molecular: a hipocinesia surge muitas vezes só depois das 18–26 semanas, e o pé boto pode ser o único sinal [1]. Para a AMC sem base molecular, o protocolo geral propõe ecografias em tempo real para os movimentos fetais às 16, 20, 24 e 32 semanas, avaliando cada grande articulação e explicando os limites da deteção, ou ecografias seriadas desde as 12 semanas [32, 42]. Numa portadora de missense, o diagnóstico pré-natal de um feto feminino portador levanta a dificuldade de prever uma penetrância incompleta e uma expressividade variável, que deve ser discutida antes do procedimento [1]. Frints e colaboradores referem que um diagnóstico pré-natal precoce permitiria decidir sobre intervenções in utero para aumentar o movimento fetal ou sobre o momento do parto após a maturação pulmonar, possibilidades ainda sem avaliação [1].

8.5. Aconselhamento de menores e de familiares

O teste de raparigas assintomáticas da linha materna para estatuto de portadora levanta questões éticas, porque a informação serve sobretudo a decisão reprodutiva futura e a penetrância nas portadoras é incompleta; as fontes consultadas não contêm recomendações específicas para as ZARD. Os irmãos e irmãs com sinais clínicos (pé boto, atraso, marcha em pontas) beneficiam do teste diagnóstico, como na família de Garg, em que a irmã de 3 anos com tendão de Aquiles curto e marcha em pontas era heterozigótica [27]. O aconselhamento deve referir a imprevisibilidade da gravidade, sobretudo nas raparigas com microdeleções e nas portadoras [1, 25].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existe estudo populacional de prevalência ou incidência das ZARD. O Orphanet classifica a prevalência pontual mundial na classe «<1/1 000 000», sem valor numérico, com base numa contagem de cinco famílias que remonta a 2013 [2]. Vários autores repetem esta classe sem dados próprios [6, 14, 17]. Em 2025 estavam publicados menos de 120 doentes, e a revisão de Frints reunia 105 indivíduos de 42 famílias [1, 14]. Estes números medem doentes publicados e não frequência populacional, e o viés de averiguação atua nos dois sentidos (fetos e recém-nascidos que morrem sem diagnóstico; portadoras ligeiras nunca testadas) [10]. Converter a classe Orphanet numa taxa por 100 000 daria uma precisão sem suporte [10].

As proporções em coortes clínicas são mais informativas sobre a frequência relativa. Na coorte de AMC do Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona, 2010–2024), ZC4H2 explicou 5 de 55 diagnósticos genéticos (9,1%) e 5 de 42 casos de AMC neurogénica geneticamente explicados (11,9%), sendo o gene mais frequente neste subgrupo; no conjunto, ficou empatado com PIEZO2 (9,1%), depois de TTN (16%) e CHRNG (10,9%) [28]. Frints considera ZC4H2 um dos genes mais frequentemente envolvidos na AMC ligada ao X e na DI ligada ao X [1]. Variantes de ZC4H2 foram estimadas em menos de 5% dos casos de acinesia fetal [39].

9.2. Dados por região

Estados Unidos e América do Norte. O ZARD-NHS, coordenado pela Universidade de Rochester, incluiu participantes de 10 países e recrutou também em espanhol e português [13]. A lista de crianças registadas pela ZC4H2 Research Foundation contava 140 crianças, das quais 66 nos EUA e 7 no Canadá; trata-se de uma contagem de famílias que contactaram a associação, não de prevalência [19]. A série de Wongkittichote incluiu doentes dos EUA e de Espanha [15].

Europa. As famílias originais são alemãs (Wieacker-Wolff e a família 2 de Hirata) [4, 20]. Em Espanha, a coorte de Barcelona fornece a única estimativa de frequência relativa na AMC [28]. Na Eslovénia, ZC4H2 surgiu entre as 9 de 136 crianças do registo nacional de paralisia cerebral com variantes de novo relevantes [44]. Em Itália, foi encontrado numa série de paraparesia espástica hereditária de início precoce e descrito numa família siciliana com p.(Arg198Gln) e numa rapariga com WRWFFR e envolvimento cardíaco e endócrino [34, 45, 46]. A Bélgica contribuiu com dois casos pré-natais [17, 39], e a França com o protocolo diagnóstico de Grenoble [50]. A lista da associação de doentes registava 14 crianças no Reino Unido e 3 em Espanha, em França e nos Países Baixos [19].

Ásia. Há relatos do Japão (hipoglicemia pós-prandial com p.(Lys209Asn), microdeleção de 395 kb, complicações respiratórias graves, hérnias volumosas, hiperinsulinismo com p.(Met186Arg), rizotomia dorsal seletiva) e da China (p.(Arg67*) e p.(Gln118*)) [6, 24, 26, 36, 40, 41, 49, 58]. A série de Frints incluiu famílias de etnia caucasiana e asiática [1].

América Latina. Foi descrita uma rapariga mexicana com alteração do nervo ótico [38], e a rapariga com síndrome de Duane tinha pais hispânicos [29].

Portugal. O único caso português nas fontes é o da adolescente com translocação t(X;13) de novo e efeito de posição sobre ZC4H2, estudado no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge numa coorte de 26 doentes com variantes estruturais cromossómicas simples analisadas por sequenciação do genoma e transcriptómica [7].

Brasil. A lista da associação de doentes regista duas crianças no Brasil, sem publicação correspondente nas fontes consultadas [19].

Não há populações fundadoras descritas. A ausência de dados de Portugal e do Brasil nas fontes não demonstra ausência de doentes.

9.3. Populações especiais

Os fetos e os recém-nascidos com perda completa de função no sexo masculino constituem o grupo com maior mortalidade [1, 13]. As portadoras adultas formam uma população habitualmente não seguida, com sinais tardios que podem ser confundidos com outras doenças neurológicas (paraparesia espástica, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Charcot-Marie-Tooth, diagnósticos considerados na família 7 de Frints) [1]. Os adultos do sexo masculino com formas ligeiras podem viver com diagnósticos antigos de paralisia cerebral [27]. As crianças não verbais exigem atenção à dor e às convulsões, que podem passar despercebidas [10, 13].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

As ZARD enquadram-se em várias redes europeias de referência: a ERN ITHACA (anomalias congénitas raras e DI; https://ern-ithaca.eu/), a ERN EURO-NMD (doenças neuromusculares; https://ern-euro-nmd.eu/), a ERN EpiCARE (epilepsias raras; https://epi-care.eu/) e a ERN-RND (doenças neurológicas raras, incluindo paraparesias; https://www.ern-rnd.eu/). O Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona é centro de referência nacional e europeu para a AMC [28].

A ZC4H2 Research Foundation (EUA; https://zc4h2foundation.org/) apoia famílias, financia investigação, colabora no ZARD-NHS e publica declarações sobre progressão, medula ancorada e terapias de suporte para partilha com as equipas médicas [19]. Para a artrogripose existem a AMC Support (EUA; https://amcsupport.org/) e The Arthrogryposis Group (Reino Unido; https://arthrogryposis.co.uk/) [32], e para as microdeleções Xq11.2 a Unique (https://rarechromo.org/). A página Orphanet está em https://www.orpha.net/en/disease/detail/3454 [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Bradicardia, assistolia e pacemaker num rapaz com p.(Arg198Gln)

Masterson e colaboradores descreveram em 2025 um rapaz nascido de termo com atraso do desenvolvimento, hipoglicemia, convulsões e dificuldades alimentares desde o nascimento [14]. Ao exame tinha baixa estatura (abaixo do percentil 1), pés em mata-borrão, artrogripose e contraturas, implantação anterior alta do cabelo, ptose, orelhas baixas, filtro longo, retrognatia e dedos longos e afilados. Um painel de displasias esqueléticas, um microarray e uma FISH mostraram apenas uma perda de 124 kb em 6q21 que não explicava o quadro [14].

Aos 3 meses foi internado por convulsões e hipoglicemia durante uma infeção respiratória viral e registaram-se bradicardia intermitente e pausas sinusais de 3 a 4 segundos; o ecocardiograma não mostrou cardiopatia estrutural, o ECG era normal, e o Holter na alta mostrou frequência média de 142 bpm (121–165) com bradicardia sinusal, ritmo de escape juncional e intervalo RR máximo de 2,2 segundos [14]. O exoma em trio, pedido depois da alta, identificou a variante hemizigótica de novo NM_018684.4:c.593G>A p.(Arg198Gln), e o diagnóstico de síndrome de Wieacker-Wolff ficou estabelecido aos 3 meses; a equipa de eletrofisiologia só teve conhecimento do diagnóstico depois da paragem [14].

Aos 22 meses, durante um internamento por doença respiratória, ocorreram frequências cardíacas de 11 a 27 bpm e assistolias de 6 a 15 segundos, inicialmente atribuídas à aspiração orofaríngea. Um evento de 35 segundos durante ventilação percussiva intrapulmonar exigiu três compressões torácicas e ventilação manual, e um segundo evento, ao acordar agitado durante um ecocardiograma, evoluiu para paragem bradicárdica com reanimação e duas doses de adrenalina [14]. O choro, a agitação e a rotação da cabeça desencadeavam pausas; o glicopirrónio não teve efeito e foi suspenso, e a telemetria registou uma assistolia não provocada de 8,5 segundos [14]. Foi implantado um pacemaker epicárdico unicameral, sem complicações, com frequência mínima de 80 bpm e histerese a 50 bpm. A estimulação foi necessária em cerca de 1% do tempo antes da alta, em 0,2–0,3% nos meses seguintes e em 0,4% num internamento respiratório posterior, e o Holter ambulatório mostrou bradicardia sinusal e bloqueio auriculoventricular com estimulação adequada. Os episódios de choro, arfar, tremor e cianose, que chegavam a três por dia, desapareceram, sem correlação documentada com o ritmo [14].

Os autores reviram nove doentes com p.(Arg198Gln) (oito do sexo masculino): dois tiveram paragens bradicárdicas com reanimação, seis morreram de forma inexplicada em idade jovem, e o único outro sobrevivente conhecido tinha pausas marcadas e recebeu pacemaker [1, 14]. Concluíram que os rapazes com esta variante devem ser monitorizados de perto e que deve considerar-se o pacemaker, admitindo que um pacemaker profilático pode justificar-se [14]. Esta última proposta é dos autores e não constitui recomendação validada; a decisão de estimulação profilática não foi avaliada em nenhum estudo, e não se sabe se todos os portadores de p.(Arg198Gln) estão em risco [14]. O caso mostra três pontos práticos: o diagnóstico molecular deve chegar a todas as equipas, incluindo a cardiologia; a bradicardia associada a procedimentos respiratórios pode ser o primeiro sinal de uma doença do nódulo sinusal; e a hipoglicemia, as convulsões e a bradiarritmia coexistem no mesmo doente. O artigo original, em acesso aberto (PMC12922521), inclui fotografias do fenótipo e o registo de telemetria da assistolia.

10.2. Caso português: efeito de posição sem artrogripose

O caso estudado no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge ilustra o outro extremo do espetro e os limites dos testes. Uma adolescente com perturbação do neurodesenvolvimento e sem AMC tinha uma translocação equilibrada de novo t(X;13)(q12;q12.11), sem rutura de genes codificantes. A sequenciação do genoma por leitura curta e por inserto longo, a transcriptómica do sangue e o estudo de expressão alélica mostraram inativação do X enviesada com propagação parcial ao segmento 13q translocado, expressão normal de ZC4H2 no sangue e em linhas linfoblastoides e subexpressão do gene vizinho EDA2R [7]. Pela posição de ZC4H2 no mesmo domínio topologicamente associado, a 974 kb do ponto de quebra, e pela sobreposição com a WRWFFR, o rearranjo foi classificado como provavelmente patogénico por efeito de posição [7]. Um exoma não teria identificado esta causa, e a expressão normal no sangue não a exclui.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico varia entre a morte fetal ou neonatal e a sobrevivência até à idade adulta com independência nas atividades da vida diária [10, 27]. As mortes descritas concentram-se em três grupos. O primeiro são os rapazes com perda completa de função: um com presumível frameshift morreu às 10 horas de vida, e o rapaz com deleção completa do ZARD-NHS morreu pouco depois do nascimento [1, 13]. O segundo são os portadores de variantes do dedo de zinco, sobretudo p.(Arg198Gln): na família alemã original houve mortes entre os 0,8 e os 8 anos, e dos nove doentes com esta variante seis morreram de forma inexplicada em idade jovem [14, 34]. O terceiro são as mortes precoces inesperadas, registadas em 2 de 7 doentes de uma série norte-americana e espanhola, e uma morte durante o sono aos 7 anos [15, 26]. Dois dos 40 participantes do ZARD-NHS tinham falecido [13]. A sobrevivência longa está documentada nas missense coiled-coil (homens adultos da família original; tio de 33 anos com p.(Leu66Phe)) e nas portadoras, observadas até depois dos 70 anos [1, 20, 27]. Não há curvas de sobrevivência publicadas.

O prognóstico funcional depende da gravidade motora e cognitiva. Nenhum dos cinco doentes de Barcelona adquiriu marcha independente, e todos tinham DI [28]. Os gémeos com p.(His70Gln) sentaram-se aos 2 anos, andaram com andarilho aos 5 e passaram depois a cadeira de rodas, com cognição relativamente preservada [27]. A linguagem expressiva é a função mais comprometida, e a recetiva mais preservada [13]. As contraturas da AMC não progridem para articulações antes poupadas, mas mudam com o crescimento e o tratamento [30]. A escoliose pode progredir rapidamente na adolescência [27]. Nas crianças não se conhece um fenótipo neurodegenerativo de início precoce, mas algumas portadoras desenvolvem fraqueza progressiva na idade adulta tardia [1]. As alterações de RM cerebral e medular não se associaram à função motora ou cognitiva no ZARD-NHS [13].

A história natural descrita é sobretudo a da doença com tratamento de suporte habitual; não há dados comparativos que mostrem quanto o pacemaker, o tratamento da hipoglicemia, a desancoragem medular ou a reabilitação modificam a sobrevivência ou a função.

11.2. Vigilância

Não existem intervalos de vigilância publicados especificamente para as ZARD. A Tabela 11 resume os exames recomendados pelas fontes, com os intervalos que existem nas diretrizes de manifestações partilhadas; onde não há intervalo publicado, a repetição depende da clínica.

Tabela 11. Vigilância nas ZARD

O ZARD-NHS realiza visitas de investigação a cada 6 meses durante 2 anos, que não constituem um calendário clínico [19]. A fragilidade óssea sugerida pelas fraturas relatadas e pelo modelo de ratinho não tem recomendação de vigilância publicada [19, 35].

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações associadas a ZC4H2 formam uma família alélica de doenças do neurodesenvolvimento ligadas ao X que reúne a síndrome de Wieacker-Wolff descrita em 1985, a síndrome de Miles-Carpenter de 1991 e a forma feminina por perda de função de novo reconhecida a partir de 2013. O gene, em Xq11.2, codifica um pequeno fator com domínio coiled-coil e dedo de zinco Cys4His2 que estabiliza a ubiquitina-ligase RNF220, participa na padronização da medula ventral, na geração de interneurónios e de núcleos motores cranianos, na sinalização BMP e na estabilidade dos recetores AMPA. A perda de função explica a combinação de artrogripose neurogénica com DI, espasticidade, fraqueza facial e bulbar e alterações oculomotoras.

Há dois padrões de herança no mesmo gene. Os rapazes têm quase sempre variantes missense hipomórficas herdadas de mães portadoras, com penetrância completa e expressividade variável; as raparigas afetadas têm em regra variantes de perda de função de novo, incluindo microdeleções do exão 1, com gravidade de ligeira a grave; as portadoras de missense têm penetrância incompleta e podem desenvolver sinais tardios. A inativação do X no sangue não prevê o fenótipo. O mosaicismo materno e somático e os rearranjos com efeito de posição, como no caso português, alargam o espetro e os limites dos testes.

O diagnóstico é molecular e exige sequenciação do exoma ou do genoma com análise de CNV, ou microarray, porque os painéis de displasias esqueléticas podem não incluir o gene. A suspeita deve surgir perante AMC neurogénica com DI, pé boto pré-natal com fraqueza facial, hipogenitalismo num rapaz com contraturas, sequência de Pierre Robin com AMC, síndrome de Duane com AMC, ou paralisia cerebral sem causa com história familiar ligada ao X.

Não há tratamento específico, e a gestão é de suporte. Três complicações tratáveis exigem procura ativa: a bradiarritmia com assistolia, sobretudo nos rapazes com p.(Arg198Gln), em que o pacemaker foi usado; a hipoglicemia por hiperinsulinismo, dumping ou insuficiência suprarrenal central, investigada com amostra crítica e tratada segundo as diretrizes de hiperinsulinismo, com o diazóxido como primeira linha; e a medula ancorada, presente em 21 de 24 doentes com RM medular num estudo prospetivo. A reabilitação segue o consenso internacional da AMC, a espasticidade trata-se com baclofeno, toxina botulínica e, num caso, rizotomia dorsal seletiva, e a sialorreia com glicopirrónio, com atenção ao risco de aspiração. O perampanel e as terapias génicas estão em fase pré-clínica. A prevalência é desconhecida, com menos de 120 doentes publicados, e o aconselhamento genético depende da origem da variante e do sexo do probando.

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