Perturbação Relacionada com o NSD2 (Síndrome de Rauch-Steindl)

Haploinsuficiência intragénica de NSD2, distinta da deleção 4p16.3 da síndrome de Wolf-Hirschhorn, com nota sobre a síndrome germinativa de ganho de função p.Glu1099Lys e sobre o NSD2 somático em neoplasias.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da síndrome de Wolf-Hirschhorn ao gene NSD2

A síndrome de Wolf-Hirschhorn foi descrita em 1965, de forma independente, por Ulrich Wolf, em Friburgo, e por Kurt Hirschhorn, em Nova Iorque, como um quadro de atraso grave do crescimento e do desenvolvimento, microcefalia, face em «capacete de guerreiro grego» e defeitos de encerramento (fenda labial ou palatina, coloboma e defeitos septais cardíacos) [5, 10]. Após a delimitação da síndrome do cri du chat, alguns doentes com deleção do braço curto de um cromossoma do grupo B mas sem o choro típico foram estudados por marcação autorradiográfica, que mostrou que o cromossoma deficitário era o 4 e não o 5 [20]. A síndrome de Pitt-Rogers-Danks, descrita em 1984 como possível entidade recessiva, revelou-se mais tarde causada por deleções sobreponíveis de 4p16.3 e foi integrada no espetro da SWH [4, 5, 9]. Na nomenclatura atual, a SWH (OMIM #194190) é uma síndrome de genes contíguos.

A procura do gene responsável começou pela região crítica. Em 1997, Wright e colaboradores definiram uma menor região de sobreposição de 165 kb, que fora sequenciada durante a procura do gene da doença de Huntington, e construíram o seu mapa de transcritos [6, 10]. Em 1998, Stec e colaboradores descreveram nessa região um gene de desenvolvimento com cerca de 90 kb, dois terços do qual situados na parte distal da região crítica, homólogo do gene ash1 de Drosophila, que designaram WHSC1 («Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1») [6, 9]. No mesmo ano, Chesi e colaboradores identificaram o mesmo gene no ponto de quebra da translocação t(4;14) do mieloma múltiplo e chamaram-lhe MMSET («multiple myeloma SET domain») [21]. O símbolo aprovado pela HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) é hoje NSD2 («nuclear receptor-binding SET domain protein 2»), também catalogado como KMT3G [6, 7].

1.2. Primeiras observações de perda isolada de NSD2

Em 2001, Rauch e colaboradores descreveram o primeiro doente com uma microdeleção dentro da região crítica: um rapaz de 7,5 anos com fenótipo parcial de SWH e uma deleção intersticial de novo de 191,5 kb que interrompia NSD2 no intrão 5 e incluía todo o gene NELFA (antigo WHSC2) [1, 22]. O doente tinha má progressão ponderal com estatura e perímetro cefálico normais, dolicocefalia, glabela proeminente e filtro curto, anomalias distais ligeiras do esqueleto, atraso global com dificuldades de aprendizagem e hiperatividade, sem crises epiléticas; os autores propuseram que a perda de NSD2 explicaria o crescimento deficiente, os défices neurológicos ligeiros e a dismorfia ligeira [1]. Em 2014, Andersen e colaboradores descreveram três doentes com deleções intersticiais de novo inferiores a 400 kb que incluíam NSD2 e LETM1, com crescimento deficiente, dificuldades alimentares e atraso motor e da fala, mas sem crises nem face típica de SWH, e concluíram que essas deleções podem ser necessárias mas não são suficientes para causar a SWH [9, 23].

A primeira variante pontual foi publicada em 2018 por Lozier e colaboradores: uma variante sem sentido de novo, c.3412C>T p.(Arg1138Ter) (publicada em NM_001042424.2), num rapaz de 16 meses com atraso psicomotor desde cerca dos 3 meses, algum grau de défice intelectual e dismorfias parcialmente sobreponíveis às da SWH, sem crises nem restrição do crescimento intrauterino; os autores deixaram em aberto se a perda de função de WHSC1 causaria a SWH ou uma entidade clínica distinta [6, 13]. Seguiram-se, entre 2018 e 2020, a descrição de Boczek e colaboradores (uma rapariga com variante de deslocamento do quadro de leitura) [24], de Derar e colaboradores (duas crianças sauditas, identificadas num estudo de sequenciação de quase 1000 famílias sauditas) [25], de Barrie e colaboradores (três crianças nos Estados Unidos) [18], de Jiang e colaboradores (um rapaz chinês) [26] e de Hu e colaboradores (o primeiro caso familiar, pai e filha chineses) [17]. Estes autores não concordavam quanto à interpretação: Derar e colaboradores concluíram que a haploinsuficiência de WHSC1 recapitulava o núcleo da SWH e estabelecia o gene como causa de doença em humanos [25]; Boczek e colaboradores falaram de uma forma ligeira de SWH [24]; Barrie e colaboradores de um subconjunto da SWH [18]; e Hu e colaboradores, por não encontrarem em nenhum dos doentes publicados uma face reconhecível como SWH, propuseram uma síndrome distinta de défice intelectual e baixa estatura [17].

1.3. Delineação e designação da síndrome de Rauch-Steindl

Em 2021, Zanoni, Steindl e colaboradores reuniram, através do GeneMatcher, 18 doentes inéditos de 16 famílias com variantes heterozigóticas missense, truncantes ou alongadoras em NSD2, juntaram-lhes 10 doentes publicados (num total de 28), estudaram o efeito funcional das variantes missense na dimetilação da histona H3 na lisina 36 (H3K36me2) e compararam o fenótipo com o da SWH [10]. Propuseram o nome «síndrome de Rauch-Steindl» para evitar confusão para os doentes com a SWH, em homenagem a quem delineou o fenótipo [10]. A entrada OMIM #619695 (sigla RAUST) foi criada em 6 de janeiro de 2022, com chave de mapeamento 3 e herança autossómica dominante, e o Orphanet atribuiu-lhe o código ORPHA:659642 [1, 2]. A ClinGen classificou a relação entre NSD2 e défice intelectual sindrómico de herança autossómica dominante como definitiva em 2 de junho de 2021 [7].

1.4. Classificação: forma ligeira de SWH ou entidade própria

As fontes divergem quanto ao estatuto nosológico. O OMIM descreve a RAUST como uma forma ligeira da SWH, com características semelhantes mas atenuadas, dismorfia facial menos marcada, menor gravidade do atraso e ausência de epilepsia, e classifica a SWH como síndrome de genes contíguos [1, 5]. A mesma entrada reproduz a posição de Zanoni e colaboradores, para quem o fenótipo facial é suficientemente distinto do da SWH para justificar uma classificação independente [1, 10]. Nishi e colaboradores, em 2024, e Xu e colaboradores, em 2026, tratam igualmente a RAUST como entidade distinta, com distinções de genótipo e fenótipo face à SWH [27, 28]. Há também divergência sobre a face: o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation, apoiado em deleções intersticiais estudadas por Van Buggenhout e colaboradores em 2004, atribui à hemizigotia de WHSC1 a face típica da SWH [5, 20], enquanto as séries de variantes intragénicas descrevem uma face triangular sem o perfil em «capacete de guerreiro grego» [10, 17]. Em termos práticos, as duas posições convergem num ponto: a RAUST partilha com a SWH a restrição do crescimento e o atraso do desenvolvimento, mas tem uma face própria, epilepsia rara e malformações major pouco frequentes, e o diagnóstico de uma variante intragénica de NSD2 não deve conduzir ao prognóstico da SWH [7, 10].

1.5. Definição das entidades do âmbito

A síndrome de Rauch-Steindl define-se pela presença de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de perda de função em NSD2 — sem sentido, de deslocamento do quadro de leitura, de splicing, missense com redução da atividade de metiltransferase, ou deleção que abranja apenas NSD2 (por exemplo, a deleção de 87 kb dos exões 1–20 ou a deleção dos exões 6–22) — num doente com o fenótipo compatível [1, 10, 14]. A síndrome NSD2 de ganho de função é a doença alélica descrita por Popp e colaboradores em 2023, causada pela variante germinativa de novo p.(Glu1099Lys), com fenótipo diferente da RAUST e da SWH [3]. A síndrome de Wolf-Hirschhorn corresponde à deleção heterozigótica da região crítica 4p16.3 com perda de vários genes contíguos, e é aqui tratada apenas como termo de comparação e diagnóstico diferencial [9]. As alterações somáticas de NSD2 em neoplasias — a t(4;14) do mieloma múltiplo e a p.Glu1099Lys da leucemia linfoblástica aguda — são eventos adquiridos do clone tumoral e entram como nota na secção 2 [21, 29].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O gene NSD2 situa-se em 4p16.3 (GRCh38 chr4:1 871 393–1 982 192), estende-se por cerca de 90 kb e tem 25 exões; é expresso de forma ubíqua no desenvolvimento precoce, preferencialmente em tecidos embrionários de crescimento rápido, num padrão que corresponde aos órgãos afetados na SWH, e sofre splicing alternativo e poliadenilação diferencial complexos [6, 9]. Existem uma isoforma curta de 647 aminoácidos, com o domínio HMG (high mobility group), e uma isoforma longa de 1365 aminoácidos, com o domínio HMG, quatro domínios PHD (plant homeodomain) e o domínio SET [21]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001042424.3 (ENST00000508803.6), que codifica a proteína NP_001035889.1 de 1365 aminoácidos (UniProt O96028-1) [8, 15]. Grande parte da literatura usa NM_133330.2 ou NM_133330.3 (isoforma 1); nas variantes verificadas no ClinVar e no Ensembl VEP (Variant Effect Predictor), a numeração c. coincide nos dois transcritos, e a curadoria do GeneGuidance, que indica NM_133330 sem versão, é corrigida pelo MANE [8, 30, 31].

A organização em domínios descrita por Zanoni e colaboradores, em NM_133330.2, inclui um domínio PWWP N-terminal, o domínio HMG, um dedo de zinco PHD (resíduos 831–875), um segundo domínio PWWP (resíduos 880–942) e o domínio catalítico de metiltransferase (resíduos 1011–1203), composto pelos subdomínios AWS (associated with SET), SET e pós-SET [10]. Os domínios PHD e PWWP funcionam, noutras proteínas da cromatina, como leitores de marcas epigenéticas [10].

2.2. Função: dimetilação de H3K36 e regulação transcricional

A NSD2 é a principal enzima que dimetila a histona H3 na lisina 36 (H3K36me2) na maioria das células e tecidos; a H3K36me2 associa-se à ativação transcricional e delimita domínios eucromáticos amplos [6, 7, 10]. A proteína não trimetila H3K36 em nucleossomas [7]. Há uma divergência histórica a conhecer: em 2009, Nimura e colaboradores descreveram a Whsc1 murina como trimetiltransferase de H3K36, a atuar com os fatores de transcrição Sall1, Sall4 e Nanog nas células estaminais embrionárias e com a Nkx2-5 no coração embrionário; os murganhos deficientes tinham atraso do crescimento e defeitos de linha média semelhantes aos da SWH, incluindo anomalias cardiovasculares congénitas, agravados em corações heterozigóticos para Nkx2-5 [6]. A atividade H3K36me2 é a que os estudos posteriores, incluindo os ensaios em doentes, usam como medida da função [10]. A NSD2 participa também na metilação de H4K20 nos locais de quebra de dupla cadeia do DNA, recrutada pela via γ-H2AX–MDC1, o que facilita a acumulação de 53BP1 (Pei e colaboradores, 2011) [6].

2.3. Mecanismo da doença: haploinsuficiência

A RAUST resulta da perda de função de um alelo. A ClinGen atribui a NSD2 pontuação 3 de haploinsuficiência (evidência suficiente de patogenicidade por dosagem) e 0 de triplossensibilidade [7]. O défice não corresponde à falta de um produto único, mas à redução da deposição de H3K36me2, com alteração global da paisagem da cromatina [7]. Os modelos murinos apoiam a dependência de dosagem: os murganhos Nsd2+/− crescem mais devagar do que os irmãos selvagens e os Nsd2−/− morrem nos primeiros dias de vida; variantes comuns de NSD2 associam-se à estatura em estudos de associação genómica (p = 10⁻²⁴) [10]. Kawai e colaboradores mostraram que, no murganho com a variante equivalente a p.(Pro905Leu), a proteína Nsd2 diminui com ARN mensageiro normal e a H3K36me2 diminui; os homozigóticos morrem maioritariamente no primeiro dia e os heterozigóticos nascem com peso normal mas pesam menos às 8 semanas [15].

A NSD2 regula a adipogénese através do fator de transcrição PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), e murganhos que sobreexpressam a histona mutante H3.3K36M, inibidora da NSD2, resistem à expansão do tecido adiposo branco sob dieta rica em gordura [10]. Zanoni e colaboradores propõem, a partir destes dados, que o índice de massa corporal (IMC) baixo dos doentes resulte da incapacidade do tecido adiposo de se expandir em resposta à alimentação, e não só das dificuldades alimentares neonatais [10]. Outras funções conhecidas da NSD2 — na hematopoese, na diferenciação de linfócitos B e T e no desenvolvimento cardíaco — não se traduziram num fenótipo recorrente na coorte humana, e a baixa frequência de epilepsia é compatível com a hipótese de que LETM1 ou outros genes da região sejam responsáveis pelas crises da SWH [10].

2.4. Variantes missense: modelação estrutural e ensaios funcionais

As cinco variantes missense da série de 2021 situam-se em três domínios [10]. Em NM_001042424.3 (NP_001035889.1) correspondem a c.2606G>A p.(Cys869Tyr), c.2684C>T p.(Pro895Leu), c.3056A>G p.(Lys1019Arg), c.3410C>T p.(Ser1137Phe) e c.3271G>A p.(Glu1091Lys), com numeração proteica idêntica à de NM_133330.2 usada pelos autores [8, 10]; p.Glu1099Lys e p.Tyr1179Ala designam, respetivamente, o mutante oncogénico de referência (c.3295G>A) e um mutante catalítico experimental. A p.Cys869Tyr, no dedo de zinco PHD, rompe a coordenação do zinco; a p.Pro895Leu, no núcleo do segundo domínio PWWP, cria um choque estereoquímico com o Trp885; a p.Lys1019Arg situa-se numa alça móvel do domínio de metiltransferase; a p.Ser1137Phe, no núcleo do domínio, choca com a Leu1163; e a p.Glu1091Lys rompe uma ponte salina com a Arg1160 [10]. Em células HEK293T, a sobreexpressão da NSD2 selvagem e do mutante oncogénico de ganho de função p.Glu1099Lys aumentou a H3K36me2 global, enquanto as variantes dos doentes, com exceção de p.Cys869Tyr e p.Glu1091Lys, a reduziram de forma significativa; a p.Ser1137Phe comportou-se como o controlo negativo e como o mutante catalítico p.Tyr1179Ala [10]. Em células HT1080 sem NSD2 (eliminação por CRISPR), as variantes dos doentes repuseram parcialmente ou muito pouco a H3K36me2, sendo a p.Glu1091Lys a única sem diferença significativa e a p.Ser1137Phe sem qualquer reposição [10]. Os autores concluíram que todas as variantes testadas, exceto p.Cys869Tyr, comprometem em grau variável a produção de H3K36me2, que a gravidade clínica se correlaciona só vagamente com a atividade enzimática medida e que efeitos dominantes negativos e segundos eventos genéticos não podem ser excluídos [1, 10]. A p.Cys869Tyr cumpre critérios de variante provavelmente patogénica do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) sem perda de atividade detetável in vitro, o que sugere que outras funções da NSD2, como a localização genómica, contribuem para a doença [10].

As variantes alongadoras distais p.(Pro1343Glnfs*49) e p.(Glu1344Lysfs*49) situam-se no último exão, demasiado a jusante para desencadear o decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay); a sua patogenicidade apoia-se na ocorrência de novo em doentes com fenótipo semelhante [10]. Xu e colaboradores descreveram em 2026 a primeira variante missense de NSD2 que atua como variante de splicing: a NM_001042424.3:c.2137G>C p.(Gly713Arg), no último nucleótido do exão 11, provocou salto do exão em 53% dos transcritos em células mononucleares do sangue, com deslocamento do quadro de leitura p.(Leu672Glyfs*20) [28]. Kawai e colaboradores demonstraram, para a deleção de 9 pb c.1410_1410+8del, retenção de 464 pb do intrão 5 em 35% dos transcritos, com proteína truncada de cerca de 55 kDa e redução de NSD2 e de H3K36me2 em células estaminais pluripotentes induzidas [15]. Estes exemplos mostram que a classificação de uma variante missense ou intrónica exige, sempre que possível, estudo do ARN e da função.

2.5. Espectro de variantes

A tabela seguinte reúne as variantes descritas nas fontes consultadas. A coluna do transcrito indica a referência em que a numeração c. foi confirmada (MANE no ClinVar ou no VEP) ou, quando não houve confirmação, a referência publicada; nenhuma conversão foi feita à mão.

Nos dados do ClinVar consultados em 18 de outubro de 2026, a pesquisa por NSD2 devolveu 254 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos, incluindo CNV que abrangem o gene, associados a «Rauch-Steindl syndrome» (48), «NSD2-related disorder» (16), «4p partial monosomy syndrome» (14), «Wolf-Hirschhorn like syndrome» (4) e a condições não especificadas; a contagem de registos não equivale ao número de doentes [30]. Não há variantes fundadoras descritas: a maioria das variantes é única, e a série de 2021 regista na prática uma variante recorrente entre famílias não aparentadas (secção 2.6) [10].

2.6. Recorrência de variantes: uma divergência entre entradas OMIM

As duas entradas OMIM descrevem de modo diferente a mesma série. A entrada fenotípica #619695 refere «1 recurrent mutation», e a entrada do gene *602952 refere que «2 were recurrent» [1, 6]. A fonte primária esclarece a diferença: entre os 18 doentes inéditos de Zanoni e colaboradores, apenas a c.4028del p.(Pro1343Glnfs*49) ocorreu em dois doentes não aparentados (11-I e 15-I), e por isso há uma variante recorrente partilhada por dois doentes [10]. As tabelas suplementares mostram ainda que a NM_001042424.3:c.1569dup p.(Lys524Glufs*17) do doente 2-I é a mesma variante do doente 2 de Barrie e colaboradores, o que explica que apenas 9 das 10 variantes truncantes da série fossem inéditas; no conjunto de 28 doentes há, assim, duas variantes observadas em mais de um doente não aparentado [10, 18]. As duas variantes herdadas (famílias 6 e 7) são variantes familiares, não recorrências [10].

2.7. Correlação genótipo-fenótipo

Na série de 2021, os doentes com variantes missense (n = 6) eram significativamente mais altos do que os doentes com variantes truncantes ou pequenas deleções (p = 0,03, teste t homoscedástico); nenhum doente com missense tinha estatura abaixo do percentil 5 na última avaliação, e o peso e o perímetro cefálico (PC) eram também maiores, sem significância (p = 0,27 e p = 0,17) [10]. Todos os seis doentes com missense tinham alterações do comportamento, contra 29% dos doentes com variantes truncantes ou deleções (p = 0,0031, teste exato de Fisher bicaudal) [10]. O défice intelectual grave ocorreu apenas em três doentes, todos com variantes truncantes, e os autores admitem que a variante de NSD2 possa não explicar sozinha essa gravidade [10]. Na compilação de 39 casos de Kong e colaboradores (2026), que se sobrepõe parcialmente às séries anteriores, as variantes missense associaram-se a mais alterações do comportamento (100% contra 26,67% nas truncantes; p = 0,004) e as truncantes a mais atraso da fala e motor (p = 0,005); o défice intelectual e as anomalias pré-natais não diferiram (p = 0,462 e p = 0,306) [11]. Nos seis fetos de Kong, a restrição do crescimento foi tanto mais grave quanto mais N-terminal a truncagem, e a deleção do gene inteiro não foi o caso mais grave; com seis casos, esta observação é exploratória [11].

2.8. Penetrância, expressividade e modificadores

A expressividade é variável dentro das famílias. No caso de Hu e colaboradores, o pai, portador de novo da variante, tinha défice intelectual e face característica, mas 167 cm de estatura, enquanto a filha tinha baixa estatura marcada [17]. Os dois irmãos de Bernardini e colaboradores, com a mesma deleção de 87 kb, divergiram: um com défice intelectual ligeiro, o outro com autismo e défice intelectual grave [10]. O OMIM regista penetrância incompleta nos portadores de variantes herdadas [1]. Vários doentes da série de 2021 tinham variantes adicionais — uma variante de novo em AGO2 com craniossinostose (12-I), uma deleção de 783 kb em 9p13.3 (7-I), uma duplicação de 15q11.2 herdada de mãe saudável (5-I) — que os autores consideraram improváveis como causa mas que podem modular o fenótipo [10]. As VUS em HUWE1 e RNF38 (10-I) e em AGO2 (12-I) constam também do OMIM [6].

2.9. NSD2 na síndrome de Wolf-Hirschhorn: genes contíguos

A região crítica da SWH foi redefinida ao longo do tempo. Às 165 kb de Wright juntou-se, em 2003, a região WHSCR2 proposta por Zollino e colaboradores a partir de um doente com SWH típica e deleção terminal de 1,9 Mb que preservava a região anterior; a hipótese atual é a de uma síndrome de genes contíguos numa região de cerca de 1,6 Mb (chr4:419 224–2 010 962, GRCh37) [5, 9, 37]. Além de NSD2, contribuem LETM1 (troca iónica mitocondrial, candidato para as crises, mas não único), NELFA, CTBP1, CPLX1 e PIGG (crises) e FGFRL1 (traços craniofaciais e possivelmente esqueléticos) [4, 9, 15]. A ClinGen não encontra evidência de dosagem para LETM1 (haploinsuficiência 0), e as variantes bialélicas de LETM1 causam uma doença mitocondrial autossómica recessiva distinta (OMIM 620089), que não deve ser confundida com a SWH [38]. A curadoria do GeneGuidance associa erradamente a SWH ao número OMIM 620089; o número correto é 194190 [5, 7]. Nos três doentes de Andersen e colaboradores, com deleções intersticiais de novo de 377, 170 e 67 kb, a região de sobreposição mínima era a deleção de 67 kb do doente 3 (GRCh37 chr4:1 828 866–1 895 728), que remove as extremidades 5′ de LETM1 (6 de 14 exões) e de NSD2 (3 a 5 de 25 exões), incluindo os promotores; os doentes com deleções maiores, que abrangiam também NELFA, FGFR3 ou TACC3, não eram mais graves, e a análise facial tridimensional classificou um doente na periferia do grupo controlo e outro na periferia do grupo SWH [23]. A comparação clínica entre RAUST e SWH apoia a ideia de que a perda de NSD2 explica sobretudo o crescimento deficiente e parte do atraso, e de que as crises, as fendas, os colobomas e a maioria das malformações dependem de outros genes da região [10, 17, 23].

2.10. Doença alélica: síndrome germinativa de ganho de função p.Glu1099Lys

A variante NM_001042424.3:c.3295G>A p.(Glu1099Lys) (GRCh37 g.1962801G>A; GRCh38 g.1961074G>A), conhecida como alteração somática recorrente de ganho de função na leucemia linfoblástica aguda pediátrica, foi identificada por Popp e colaboradores em 2023 em heterozigotia de novo na linha germinativa de dois rapazes não aparentados, seguidos em Leipzig e em Munique (um de ascendência alemã, outro turco-alemã), por exoma em trio no DNA do sangue, com confirmação por Sanger e em dois tecidos ectodérmicos, o que documenta o estado constitucional e não um mosaicismo limitado ao sangue [3, 8]. A variante constava uma vez no gnomAD (1 em 251 470 alelos), registo que os autores interpretam como possível mosaicismo [3]. Como o fenótipo não correspondia ao da perda de função, a variante foi primeiro classificada como VUS segundo o ACMG; a sobreposição clínica entre os dois doentes permitiu reforçar o critério de novo (PS2 forte) e acrescentar PM1 forte e PP2, com classificação final de patogénica [3]. A identificação do segundo doente resultou da submissão do primeiro ao ClinVar, cerca de seis anos depois do exoma inicial; a publicação no GeneMatcher e em congressos não encontrou outros portadores [3].

O mecanismo é oposto ao da RAUST. Segundo os estudos estruturais por crio-microscopia eletrónica citados pelos autores, a p.Glu1099Lys desestabiliza a autoinibição da NSD2 e aumenta o reconhecimento do substrato e a atividade de metiltransferase sobre a H3K36 [3]. Nas linhas celulares tumorais públicas (CCLE, Cancer Cell Line Encyclopedia) com variantes de ganho de função de NSD2, os níveis de mono e dimetilação da H3K36 eram mais elevados, com metilação diferencial de promotores do DNA e expressão desregulada de um grande número de genes agrupáveis em módulos funcionais ligados à NSD2 [3]. As variantes missense com perda de função presumida distribuem-se pelos domínios funcionais sem agrupamento na estrutura terciária, enquanto as duas variantes missense com ganho de função demonstrado ficam próximas uma da outra e da lisina 36 da H3 quando as duas proteínas interagem [3]. Na revisão dos autores, as 23 variantes de perda de função em 26 doentes eram sobretudo truncantes (18; 78,3%) e missense (5; 21,7%) [3]. O OMIM não tem entrada fenotípica para esta síndrome e regista a p.Glu1099Lys apenas como variante somática [6]. A distinção é relevante para a interpretação de qualquer variante missense no domínio catalítico, porque a mesma classe de variante pode ter efeitos funcionais opostos. Num modelo murino de knock-in condicional da p.Glu1099Lys na linhagem B não se desenvolveu leucemia espontânea em animais imunocompetentes, e o enriquecimento da variante em recidivas de leucemia, com indução de resistência aos glucocorticoides em estudos funcionais, sugere uma vantagem clonal mais do que um papel de condutor primário [3].

2.11. Nota: NSD2 somático em neoplasias

Na t(4;14)(p16.3;q32.3), uma translocação críptica presente em cerca de 25% dos mielomas múltiplos, o FGFR3 é sobreexpresso a partir do der(14) e o MMSET/NSD2 a partir do der(4), com pontos de quebra nos intrões 5′ de NSD2 e transcritos híbridos IgH/MMSET [6, 21]. A variante somática p.Glu1099Lys foi identificada por perfil global da cromatina (aumento de H3K36me2) em linhas de leucemia linfoblástica aguda sem translocação, promove a transformação celular e está presente em 14% das leucemias linfoblásticas agudas pediátricas com t(12;21) ETV6-RUNX1, num total de mais de 1000 genomas pediátricos sequenciados [6, 29]. Estes eventos são adquiridos no clone tumoral; uma variante germinativa de perda de função em NSD2 não confere risco de mieloma [7]. Os inibidores de NSD2 em desenvolvimento destinam-se a neoplasias com hiperatividade da enzima — o KTX-1001, inibidor de MMSET, num ensaio de fase 1 em mieloma múltiplo recidivante ou refratário com t(4;14) (NCT05651932, em recrutamento, início em 22 de fevereiro de 2023, 165 participantes previstos), e o KTX-2001 em cancro da próstata metastático resistente à castração (NCT07103018, fase 1, início em 21 de novembro de 2025, 144 participantes previstos) — e não têm aplicação na RAUST, em que a atividade da enzima já está reduzida [39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limites

O conhecimento clínico da RAUST assenta numa série multicêntrica e em relatos de caso, sem estudos populacionais nem coortes prospetivas. A série definidora de Zanoni e colaboradores (2021) reuniu 28 doentes — 18 inéditos, de 16 famílias, recrutados através do GeneMatcher em laboratórios de diagnóstico e investigação, e 10 já publicados — com idade média na última avaliação de 9,3 ± 10,3 anos (1 a 50 anos) e razão masculino:feminino de 18:10 (64% e 36%) [1, 10]. Os doentes inéditos eram maioritariamente europeus e norte-americanos de ascendência europeia, com um doente de pais da Jordânia e da Síria e outro de pais de Inglaterra e de Trindade; entre os publicados havia doentes da Arábia Saudita (um de pais consanguíneos) e um doente chinês [10]. Hu e colaboradores (2020) resumiram 10 doentes com variantes truncantes então publicados [17], e Kong e colaboradores (2026) compilaram 39 casos (seis fetos e uma adulta da sua instituição em Guangdong, China, entre janeiro de 2021 e março de 2025, e 32 da literatura de outubro de 2018 a março de 2025), com sobreposição entre as séries [11]. Não há dados sobre doentes não tratados em contraste com doentes tratados, porque não existe terapêutica dirigida; os dados descrevem a história natural sob cuidados de suporte habituais (alimentação assistida, terapias do desenvolvimento, educação especial). Uma parte das frequências da série de 2021 só está disponível em gráfico (Figura 3A e 3B de Zanoni e colaboradores) e foi lida visualmente, pelo que os valores assinalados como aproximados servem apenas como ordem de grandeza [10].

3.2. Frequência das manifestações

Fontes: [10, 11, 17].

As frequências diferem entre séries por razões metodológicas: os denominadores de Hu e colaboradores variam por traço porque nem todos os relatos descrevem todos os sistemas, e a compilação de Kong e colaboradores inclui doentes de Zanoni e de relatos posteriores, bem como fetos com interrupção da gravidez, o que favorece os casos com anomalias ecográficas [11, 17].

3.3. Crescimento e alimentação

A restrição do crescimento começa no período pré-natal e é a manifestação mais constante. Na série de 2021, a média (± desvio-padrão) ao nascer foi de −2,3 (1,5) SDS no comprimento, −2,0 (1,0) SDS no peso e −1,1 (1,7) SDS no PC, com idade gestacional média de 38,5 (3,8) semanas; o peso ao nascer tinha distribuição desviada para valores baixos (p = 0,0002) [10]. Na última avaliação, as médias foram −1,7 (1,3) SDS na estatura, −1,7 (1,5) SDS no peso, −2,4 (1,8) SDS no PC e −1 (1,5) SDS no IMC [10]. O PC afasta-se, assim, da normalidade depois do nascimento, enquanto a estatura melhora parcialmente. O IMC aumenta com a idade (regressão linear, r² = 0,1786, p = 0,0396), e alguns doentes tornam-se obesos, como a doente 3 de Barrie e colaboradores aos 5 anos e a doente 3-I de Zanoni aos 50 anos (IMC +1,59 SDS) [10, 18]. O primeiro doente de Rauch, aos 26 anos, media 172 cm (−0,55 SDS) e pesava 45–50 kg (cerca de −2,5 SDS), com «cabeça pequena», e todas as tentativas de aumentar o peso falharam apesar de um comportamento alimentar normal [10].

As dificuldades alimentares surgem em cerca de metade dos doentes e são, em regra, neonatais e precoces. Na série de 2021, três doentes precisaram de gastrostomia: 4-I, 5-I, com aspiração silenciosa até cerca dos 4 meses, sonda nasogástrica e gastrostomia aos 13 meses e síndrome de dumping, e 14-I, com sonda nasogástrica desde os 6 meses e gastrostomia aos 4 anos e 8 meses, com défices de zinco e de ferro [10]. O doente canadiano de McConkey e colaboradores teve gastrostomia por refluxo gastroesofágico [16]. Os dois rapazes japoneses de Nishi e colaboradores mostravam desinteresse pela comida, seletividade alimentar e baixa ingestão [27]. A idade óssea estava atrasada em 22% da série de 2021 e em ambos os doentes japoneses, e os testes de estimulação da hormona de crescimento (GH) foram normais nos três doentes em que foram publicados (a doente de Hu e os dois doentes de Nishi) [10, 17, 27].

3.4. Face e crânio

A face descrita por Zanoni e colaboradores é triangular, com fronte larga, implantação anterior alta do cabelo, olhos encovados, fendas palpebrais amplas, sobrancelhas largas e arqueadas com rarefação lateral, hiperpigmentação periorbitária, bochechas cheias, ponte nasal fina e elevada, filtro curto e liso, arco de Cupido proeminente, vermelhão do lábio inferior espesso e evertido e orelhas proeminentes; a face evolui com a idade, com sulcos infraorbitários mais marcados nos doentes mais velhos [10]. A Figura 4 desse artigo (fotografias faciais, gestalt combinado de 12 doentes obtido com o Face2Gene e heredograma da família 6) está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8354849/figure/Fig4/; a legenda foi consultada, a imagem não [10]. A sinopse clínica do OMIM acrescenta assimetria craniofacial, glabela proeminente, micrognatia ou retrognatia, hipertelorismo, pregas epicânticas, orelhas de implantação baixa ou rodadas para trás, ponta nasal bulbosa e comissuras labiais descaídas [1]. Nenhum doente da série de 2021 tinha o perfil em «capacete de guerreiro grego», presente em todos os grupos de SWH da comparação de Zollino (Figura 3B, leitura visual) [10]. A exceção mais citada é o doente de Jiang e colaboradores, descrito com aspeto nasal em «capacete grego», glabela proeminente e implantação alta do cabelo [1, 26]. A microcefalia pode ser grave — PC −6,34 SDS em 3-I e −6,3 SDS em 4-I —, mas há doentes com macrocefalia relativa, como o indivíduo 1 de Nishi (PC −0,1 DP com estatura −2,8 DP) [10, 27]. O doente 12-I teve craniossinostose operada aos 6 meses, provavelmente explicada pela variante de novo adicional em AGO2 [10].

3.5. Neurodesenvolvimento, cognição e comportamento

O atraso do desenvolvimento é quase constante, mas a sua gravidade é na maioria ligeira. Na série de 2021, a marcha independente surgiu entre os 15 e os 37 meses na maioria (cerca de 60 meses em 4-I) e as primeiras palavras entre os 15 e os 60 meses [10]. Entre os doentes em idade de avaliação, o défice intelectual era geralmente ligeiro; o QI estava no limite inferior da normalidade em 1-I (78–81) e em 13-I (89), e 14-I tinha dificuldades de aprendizagem; o défice intelectual grave ocorreu em três doentes com variantes truncantes, em comparação com 76% de doentes gravemente afetados nas deleções 4p mais comuns, de 5 a 18 Mb [10]. Alguns doentes eram autónomos para vestir-se ou alimentar-se e muitos frequentavam escolas especiais, enquanto poucos dependiam de terceiros nas atividades diárias [1]. Os dois doentes japoneses tinham atraso moderado, com quociente de desenvolvimento de 35 e 37 (Kyoto) e marcha aos 28 e 24 meses, mais grave do que a média da série europeia [27].

As alterações do comportamento e psicológicas atingiram 44% da série de 2021 e os traços autistas 33%, com ansiedade em 15%, hiperatividade em 22% e agressividade em 11% [10]. O OMIM regista também temperamento alegre e défice de atenção [1]. O doente 1-I teve ideação suicida aos 11 anos, relacionada com o insucesso escolar [10]. O diagnóstico de perturbação do espetro do autismo (PEA) foi feito na doente 3 de Barrie aos 4,5 anos (ADOS, módulo 2), no doente 12-I aos 23 anos e no doente chinês de Li e colaboradores aos 6 anos [10, 14, 18]. A perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) foi diagnosticada nos dois irmãos da família 7 [10]. A perturbação do sono é pouco frequente (cerca de 11%, aproximado), com um doente (13-I) com insónia apesar de melatonina [10].

3.6. Epilepsia e eletroencefalograma

A epilepsia, quase constante na SWH, é rara na RAUST. Na série de 2021 só o doente 10-I (p.Ser1137Phe) teve crises — convulsões febris desde 1 ano e ausências mioclónicas até aos 5 anos, com boa resposta à medicação e sem crises desde os 8 anos —, e o doente 15-I tinha atividade epileptiforme subclínica no eletroencefalograma (EEG) aos 4 anos e 4 meses [1, 10]. Nenhum dos cinco doentes truncantes publicados até 2019 tinha crises [26]. O pai do caso de Hu teve uma crise febril na infância, com suspeita de encefalite não confirmada [17]. Os dois doentes de Nishi tinham EEG anómalo sem crises (pontas temporais bilaterais no indivíduo 1) [27]. Em 2026, Xu e colaboradores descreveram uma rapariga com crises neonatais (até nove por dia, tratadas com fenobarbital suspenso aos 3 meses), epilepsia diagnosticada aos 3 anos com uma a três crises por ano e EEG anómalo, e reinício de levetiracetam aos 6 anos e 5 meses [28]. Na comparação de Zanoni, a frequência de crises foi de cerca de 4% na RAUST contra cerca de 96%, 80% e 90% nos grupos de SWH com deleções inferiores a 3,5 Mb, de 5 a 18 Mb e de 22 a 25 Mb (valores aproximados, leitura visual) [10].

3.7. Outros sistemas

As anomalias geniturinárias descritas incluem agenesia renal esquerda (2-I), hipoplasia renal bilateral com doença renal crónica de estádio 2 e hipertensão arterial controlada com enalapril (doente 2 de Barrie), hidronefrose esquerda e hipospádias (15-I), criptorquidia bilateral (6-I) ou unilateral (indivíduo 1 de Nishi, orquidopexia ao 1 ano e 8 meses), escroto em xaile (Wiel 2022) e, na compilação de Kong, criptorquidia em três doentes, hipoplasia renal em dois, rotação renal e hidronefrose [10, 11, 18, 27, 34]. As anomalias cardiovasculares são minoritárias e, em regra, de pouca importância clínica: estenose ligeira da artéria pulmonar esquerda (2-I), foramen oval permeável (5-I e Xu 2026), prolapso ligeiro da válvula mitral (Bernardini 2 e Wiel 2022) e comunicação interauricular persistente para lá dos 31 meses (Zhu 2026, primeira descrição na RAUST segundo os autores); a exceção grave foi o feto 16-I, com interrupção do arco aórtico de tipo B e comunicação interventricular [10, 28, 32, 34].

As manifestações oftalmológicas (29%) são sobretudo erros refrativos ligeiros e estrabismo, sem colobomas; a doente 3-I tinha queratocone bilateral, retinopatia pigmentar e atrofia ótica, com transplante de córnea aos 32 anos, e VUS maternas em RHO, KRT3 e UNC45B também presentes na irmã saudável [10]. A hipoacusia é rara: hipoacusia de condução bilateral em Bernardini 2 e implante coclear no doente 2 de Derar, que tinha também uma variante homozigótica em MYO7A [10]. As anomalias dentárias (32%) incluem hipoplasia do esmalte [10]. No esqueleto, há clinodactilia do quinto dedo, pé plano, hiperlaxidez articular (Beighton 6/8 em 9-I), 11 costelas ossificadas com 6 vértebras lombares (7-II) e, no doente de Wiel, hábito marfanoide, hipotrofia muscular e sindactilia do 2.º e 3.º dedos dos pés [1, 10, 34]. O adulto 12-I tinha artrose grave do joelho [10].

As alterações imunológicas e infeções recorrentes, causa frequente de morbilidade na SWH, foram pouco frequentes: alergia ao látex (5-I), IgA e IgG3 baixas (11-I) e infeções respiratórias recorrentes (2-I, 11-I e doente 1 de Derar) [10]. O caso 1 de Kong teve febres a cada 1–3 meses por infeções respiratórias altas aos 3 anos [11]. As manifestações endócrinas e metabólicas são excecionais: sinais não progressivos de puberdade precoce aos 15 meses com avaliação endócrina normal (5-I) e ácido metilmalónico plasmático até mais de nove vezes o limite superior sem explicação no exoma (2-I) [10]. Entre as malformações do sistema nervoso central (18%), predominam alterações menores; o feto 16-I tinha hipoplasia do vérmis, o doente 1 de Barrie uma heterotopia subependimária de 4 mm e o indivíduo 2 de Nishi malformação de Chiari de tipo 1 com hipersinal T2 da substância branca [10, 18, 27]. Outros achados isolados incluem trombose de seio venoso (4-I), insuficiência pancreática e pneumotórax neonatal (doente 2 de Barrie), hepatomegalia (Kong; doente de Lozier, com rotação do rim direito) e úvula bífida (Wiel) [10, 11, 13, 18, 34].

3.8. Fenótipo pré-natal

A restrição do crescimento fetal (RCF) é a principal manifestação pré-natal. Nos seis fetos de Kong e colaboradores, a RCF foi diagnosticada às 20,6 ± 2,8 semanas, com PC e diâmetro biparietal abaixo de −2 desvios-padrão em todos; o fémur foi menos afetado do que o PC, o perímetro abdominal e o diâmetro biparietal (p < 0,05), ou seja, a RCF não é simétrica [11]. Dois fetos tinham hipoplasia renal bilateral e um deles artéria subclávia direita aberrante e comunicação interventricular, e outro vesícula biliar não visualizada [11]. Na compilação de 39 casos, a ecografia pré-natal foi anómala em 75% (27/36), por ordem decrescente: RCF, microcefalia, feto leve para a idade gestacional (LIG), anomalias cardíacas (duas comunicações interventriculares e uma interrupção do arco aórtico), hipoplasia renal bilateral e artéria subclávia direita aberrante; casos isolados tinham vesícula não visualizada, contraturas em flexão e polidrâmnio [11]. O caso português de Rijo e colaboradores (Lisboa, 2026) acrescentou microcefalia grave às 24 semanas (PC abaixo do percentil 1), diâmetro transverso do cerebelo no percentil 20 e alterações quísticas dos polos temporais na ecografia e na ressonância magnética fetal [33]. O caso 1 de Kong, com RCF desde as 17 semanas e 5 dias, normalizou a biometria às 37 semanas [11]. O OMIM regista início in utero [1].

3.9. Adultos

Os adultos descritos mostram uma gama ampla de autonomia. Na série de 2021, 1-I (18 anos) era autónomo e frequentava formação em horticultura; 12-I (26 anos) trabalhava como designer gráfico em emprego protegido; 6-II (23 anos, pai do doente 6-I, QI 52) frequentara escola especial; e 3-I (50 anos) tinha défice intelectual grave e dependência [10]. O doente de Rauch vivia com os pais aos 26 anos, com QI no limite inferior da normalidade e personalidade calma [10]. A mãe do caso 6 de Kong, diagnosticada só depois do estudo do feto, media 140 cm, tinha um curso técnico e trabalhava numa farmácia [11]. O pai do caso de Hu tinha défice intelectual ligeiro e estatura de 167 cm [17]. As fontes consultadas não descrevem a evolução após os 50 anos, a esperança de vida nem a causa de morte.

3.10. Primeiros doentes com variantes pontuais (2018–2019)

Os quatro primeiros doentes com variantes pontuais, anteriores à série de 2021, ilustram a variabilidade do quadro. O rapaz de Lozier e colaboradores, nascido na zona contaminada de Chernobil, tinha à nascença 3050 g, 50 cm e PC de 33 cm; aos 16 meses tinha atraso psicomotor desde os 3 meses, hipotonia moderada, desenvolvimento físico baixo com PC proporcional à estatura, fronte alta, epicanto, hipertelorismo, ponte nasal larga, orelhas proeminentes, distrofia do esmalte, clinodactilia do quinto dedo e mamilos afastados, e na ecografia hepatomegalia e rotação do rim direito; não tinha crises nem restrição do crescimento intrauterino, e a CMA foi normal [13]. A doente 1 de Derar e colaboradores nasceu às 34 semanas por indução do parto devido a restrição do crescimento intrauterino, com 1,5 kg, e esteve internada em cuidados intensivos neonatais; teve hipotonia, marcha depois dos 2 anos, primeiras frases aos 5 anos e pneumonias de aspiração repetidas, e aos 5 anos pesava 15,5 kg (−2,4 DP), media 97,5 cm (−2,8 DP) e tinha PC de 47,5 cm (−2 DP), com ecografia abdominal e radiografias do esqueleto normais [25]. O doente 2, de pais consanguíneos, nasceu de termo com 2,3 kg após restrição do crescimento intrauterino; o crescimento deteriorou-se (aos 2 anos, peso de 8,8 kg, −4,1 DP, e comprimento de 78 cm, −3,6 DP), e aos 34 meses começava a pôr-se de pé, usava cerca de 10 palavras e tinha ansiedade perante estranhos, com ressonância magnética cerebral normal [25]. Nenhum dos dois tinha crises, mas nenhum fez EEG, pelo que os autores não excluíram epilepsia subclínica [25]. Na compilação de Popp e colaboradores, a doente de Boczek e colaboradores nasceu às 39 semanas com 2580 g (−1,82 DP), andou aos 20 meses e tinha défice intelectual ligeiro, dificuldades de articulação, estereotipias motoras e episódios de apneia emotiva desde os 3 anos, ansiedade, hiperatividade e agressividade, refluxo gastroesofágico e obstipação desde os 5 meses [3, 24]. O OMIM descreve na mesma doente restrição do crescimento intrauterino, má progressão ponderal, baixa estatura e dismorfias ligeiras (hipertelorismo, olhos amendoados, fendas palpebrais oblíquas para cima, sobrancelhas arqueadas, ponte nasal plana, orelhas proeminentes e queixo pequeno), sem crises [1].

3.11. Síndrome de ganho de função p.Glu1099Lys

Os dois rapazes de Popp e colaboradores tiveram complicações pré-natais e neonatais como traço dominante [3]. O indivíduo 1 teve polidrâmnio, prega da nuca proeminente e suspeita de rim em ferradura, nasceu às 37 semanas e 5 dias com 2880 g (−0,85 DP) e teve sépsis neonatal; o indivíduo 2 teve macrossomia, hepatoesplenomegalia, rins grandes e hiperecogénicos, hipertrofia ventricular direita, pé boto unilateral, macroglossia, artéria umbilical única e polidrâmnio, e nasceu às 33 semanas e 4 dias com 2740 g (+1,9 DP), índice de Apgar de 4/7/9 e pH do cordão de 6,89 [3]. Os dois precisaram de cuidados intensivos depois do nascimento; no indivíduo 2, a hemorragia intracerebral pós-natal (núcleo caudado direito e hemorragia intraventricular de grau 2) com sinais de hipoxia occipital dificulta a avaliação do desenvolvimento [3]. A face é grosseira e quadrada, com implantação baixa do cabelo e fronte pequena, narinas antevertidas, arco de Cupido acentuado, filtro longo e ponte nasal larga e deprimida; as mãos são grandes, com braquidactilia, dedos afilados, prega palmar única e unhas hipoplásicas nas mãos e nos pés [3]. O indivíduo 1, aos 8 anos e 3 meses, media 128 cm (−0,62 DP), pesava 33,4 kg (+1,01 DP) e tinha macrocefalia (PC de 57,6 cm, +3,47 DP), andou aos 3 anos e 6 meses, disse as primeiras palavras aos 3 anos, tinha cerca de 5 palavras e um QI de 50 aos 6 anos e 6 meses; o indivíduo 2, aos 3 anos, media 83 cm (−3,43 DP), tinha microcefalia (PC de 46,5 cm, −3,32 DP) e défice de hormona de crescimento, não andava nem dizia palavras, e tinha hepatomegalia, nefromegalia com pequenos quistos renais múltiplos, sinais radiológicos de displasia esquelética da anca, hipoplasia do arco aórtico com comunicação interventricular, hérnia inguinal, criptorquidia unilateral, hipoacusia atribuída a disfunção da trompa de Eustáquio, eczema e redução dos linfócitos T CD4+ e B com IgG e IgM no limite inferior e infeções nos primeiros 4 meses [3]. Apesar da organomegalia, as análises de função dos órgãos estavam dentro da normalidade, e os hemogramas repetidos foram na maioria sem alterações [3]. Nenhum dos dois tinha crises, EEG anómalo, autismo ou alterações do comportamento [3].

Os denominadores da perda de função variam porque nem todos os traços foram descritos em todos os doentes publicados, e, para as anomalias hepáticas, os autores assumem que os doentes sem descrição não as tinham [3]. Com dois doentes, a história natural, o risco de neoplasia e a evolução a longo prazo não podem ser estimados; a preocupação principal dos autores é um eventual aumento do risco de neoplasias hematológicas, pela associação somática da variante à leucemia, por analogia com outras doenças da maquinaria epigenética (NSD1, DNMT3A, SETD2), sem neoplasia referida nos dois doentes, avaliados pela última vez aos 8 anos e 3 meses e aos 3 anos [3].

3.12. Comparação com a síndrome de Wolf-Hirschhorn

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita surge perante uma RCF precoce, diagnosticada entre as 17 e as 24 semanas, com PC e diâmetro biparietal abaixo de −2 desvios-padrão, sobretudo quando associada a microcefalia, anomalia cardíaca (comunicação interventricular, interrupção do arco aórtico), hipoplasia renal bilateral ou quistos dos polos temporais, e quando a QF-PCR (PCR quantitativa fluorescente) e o microarray são normais [11, 33]. Kong e colaboradores recomendam o teste genético fetal perante RCF ou LIG com microcefalia, malformação cardíaca ou anomalia renal, e registam que, na literatura, 18 de 30 casos com RCF não tiveram estudo invasivo atempado [11]. O padrão inverso — polidrâmnio, macrossomia, hepatoesplenomegalia e rins grandes e hiperecogénicos — foi o quadro pré-natal de um dos dois doentes com a variante germinativa de ganho de função p.Glu1099Lys, e o outro teve polidrâmnio, prega da nuca proeminente e suspeita de rim em ferradura [3].

No recém-nascido e no lactente, os sinais são a RCIU com baixo peso e comprimento ao nascer, a hipotonia, as dificuldades alimentares com má progressão ponderal, por vezes com aspiração silenciosa, e a microcefalia que se acentua depois do nascimento [1, 10]. Na criança em idade pré-escolar e escolar, o quadro típico combina baixa estatura e IMC baixo, PC pequeno, atraso da marcha e da fala, défice intelectual ligeiro ou dificuldades de aprendizagem, alterações do comportamento (ansiedade, hiperatividade, traços autistas) e a face triangular descrita na secção 3.4, sem crises epiléticas [10]. A RAUST deve fazer parte do diagnóstico diferencial da síndrome de Silver-Russell e de síndromes semelhantes, em particular quando os testes de metilação de 11p15 e de dissomia uniparental materna do cromossoma 7 são negativos [10, 14]. Wiel e colaboradores recomendam considerar o diagnóstico perante um quadro semelhante à SWH sem crises [34]. No adulto, a suspeita pode surgir em retrospetiva, depois do diagnóstico num filho, num progenitor com baixa estatura, dificuldades de aprendizagem e face semelhante, como aconteceu nas famílias 6 e 7 de Zanoni e no caso 6 de Kong [10, 11].

4.2. Sinais de alerta e situações que exigem avaliação rápida

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a RAUST: a doença não tem biomarcador bioquímico e não está incluída nos programas de rastreio neonatal; o diagnóstico é molecular [7].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais nem consenso de diagnóstico para a RAUST [7]. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de perda de função em NSD2 (ou de uma deleção que abranja apenas NSD2) num doente com fenótipo compatível [1, 10]. Para a SWH, Zollino e colaboradores propuseram como critérios mínimos a face típica, o défice intelectual, o atraso do crescimento, a hipotonia congénita e as crises; os doentes com variantes intragénicas de NSD2 não cumprem esses critérios, argumento usado por Hu e colaboradores para propor uma entidade distinta [5, 17]. Não há teste confirmatório não molecular [7].

5.2. Testes por ordem e respetivos limites

A assinatura de metilação de Kawai e colaboradores foi construída com o array EPIC: 280 sondas (|Δβ| > 0,2; p de Bonferroni < 2,4 × 10⁻¹⁶) separaram 16 doentes com SWH de 106 controlos no grupo de treino e 4 doentes de 36 controlos no grupo de teste, e a validação cruzada classificou corretamente os 20 doentes [15]. Uma deleção 4p16.2p15.31 que não incluía NSD2 agrupou com os controlos, o que mostra que a assinatura depende de NSD2 [15]. Três VUS de NSD2 em doentes sem diagnóstico (uma sem sentido, uma de splicing e uma missense) agruparam com a SWH (pontuação do classificador SVM superior a 0,9), e três variantes provavelmente benignas agruparam com os controlos [15]. A assinatura de NSD2 e a de NSD1 partilham 2088 sondas diferencialmente metiladas (3402 e 15 327, respetivamente), os doentes com Sotos pontuam alto no modelo da SWH, e só um subconjunto de 20 sondas separa NSD2 de NSD1 e dos controlos [15]. No doente de McConkey e colaboradores, o EpiSign (London Health Sciences Centre, estudo EpiSign-CAN) foi positivo para a episinatura SWH e levou à reanálise do exoma, que encontrou a c.4028del p.(Pro1343GlnfsTer49); as causas do falso negativo inicial foram o estatuto recente de NSD2 como gene de doença, a ausência dos progenitores (exoma singleton) e a anotação antiga como WHSC1 [16]. Kong e colaboradores propõem a H3K36me2 como marcador auxiliar em VUS, sem validação clínica [11].

Os números de deteção dos testes não equivalem a sensibilidade clínica. Nenhuma fonte consultada mede a proporção de doentes com fenótipo de RAUST em que o exoma identifica a variante; a ausência de variante em NSD2 num exoma não exclui a doença se a análise de CNV, a cobertura dos exões ou a interpretação de variantes intrónicas forem limitadas. O mosaicismo somático no probando não foi descrito nas fontes consultadas; os dois doentes com ganho de função de Popp tinham a variante confirmada em dois tecidos ectodérmicos [3].

5.3. Classificação das variantes e conteúdo do relatório

As variantes truncantes publicadas foram classificadas com os critérios ACMG/AMP PVS1 (perda de função num gene com haploinsuficiência estabelecida), PS2 (ocorrência de novo confirmada) e PM2 (ausência no gnomAD) [18, 27]. Hu e colaboradores aplicaram PVS1, PS2 e PM2 a uma variante de novo no pai, transmitida à filha [17]. As variantes alongadoras do último exão não sofrem NMD, e a sua classificação depende da evidência de novo e da recorrência em doentes semelhantes [10]. As variantes missense exigem cautela: a p.Cys869Tyr cumpre critérios de provavelmente patogénica sem perda de atividade in vitro, e a c.2137G>C p.(Gly713Arg) atua por splicing [10, 28]. Uma variante missense no domínio catalítico com aumento de H3K36me2 sugere ganho de função e outra doença [3]. Kong e colaboradores mantiveram a c.4073G>A p.(Trp1358Ter) como VUS, por ser distal, apesar da ocorrência de novo [11].

O relatório deve indicar o gene (NSD2), o transcrito MANE com versão (NM_001042424.3), a descrição HGVS (Human Genome Variation Society) c. e p., a coordenada genómica com a versão do genoma de referência, a zigosidade (heterozigotia), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados, a origem parental quando estudada e, para CNV, os exões ou coordenadas incluídos [8, 30]. As variantes descritas em NM_133330.2 ou NM_133330.3 devem ser projetadas no MANE com ferramentas validadas; nas variantes verificadas a numeração c. coincide, mas na região da c.1676_1679del o ClinVar e o VEP diferem na anotação da consequência (aceitador de splicing no ClinVar; deslocamento do quadro de leitura com região de splicing no VEP), o que impede a conversão manual [30, 31].

5.4. Variantes de significado incerto e estudo de segregação

Perante uma VUS, as opções descritas nas fontes são o estudo dos progenitores (a ocorrência de novo acrescenta evidência forte), o exame clínico dos progenitores portadores, porque há portadores com fenótipo ligeiro não diagnosticado, a assinatura de metilação e o estudo de ARN [11, 15, 17, 28]. Uma variante herdada de um progenitor aparentemente saudável não é, por si só, prova de benignidade, dada a expressividade variável [1, 17].

5.5. Algoritmo diagnóstico

5.6. Diagnóstico pré-natal

Em fetos com RCF precoce e microcefalia, o exoma pré-natal em líquido amniótico identificou a RAUST após QF-PCR e microarray normais, tanto na série de Guangdong como no caso de Lisboa [11, 33]. Na família de um doente com variante conhecida, o diagnóstico pré-natal dirigido e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; as fontes consultadas não descrevem a sua utilização na RAUST (secção 8).

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O diferencial decisivo é com a SWH, porque o prognóstico, o risco de recorrência e a vigilância diferem. A RAUST não tem, na quase totalidade dos casos, crises epiléticas, fendas, coloboma nem malformações genitais, cardíacas ou renais major, e a face não tem o perfil em «capacete grego»; o défice intelectual é em regra ligeiro [10]. A CMA distingue as duas situações: uma deleção da região crítica estabelece a SWH, enquanto uma CMA normal num doente com fenótipo sugestivo deve levar ao exoma [9, 13]. A episinatura de metilação não ajuda nesta distinção, porque é comum às duas [15]. As deleções intersticiais pequenas que incluem NSD2 com LETM1 ou NELFA constituem uma zona intermédia: os doentes de Andersen e o doente de Rauch não tinham crises nem face típica [22, 23].

A síndrome de Silver-Russell é o diferencial clínico mais frequente fora da região 4p. Zanoni e colaboradores consideram que a RAUST constitui diagnóstico diferencial desta síndrome e de síndromes semelhantes, e vários doentes tinham feito MLPA de 11p15 e estudo da dissomia materna do cromossoma 7, negativos, antes do exoma [10]. No doente de Li e colaboradores, a face triangular e a RCIU evocaram a síndrome de Silver-Russell, afastada pela ausência de assimetria [14]. As fontes consultadas não descrevem, para a RAUST, a comparação com a síndrome 3-M ou com outras formas de baixa estatura primordial além desta menção genérica.

A síndrome de ganho de função p.Glu1099Lys é um diferencial alélico. Um resultado de exoma com uma variante missense no domínio catalítico de NSD2 não deve ser interpretado automaticamente como RAUST: o efeito sobre a H3K36me2 e o fenótipo (face grosseira, organomegalia) distinguem-na [3, 10]. A síndrome de Sotos 1 é o diferencial da episinatura: um resultado de EpiSign compatível com SWH/NSD2 num doente com sobrecrescimento deve levar à análise de NSD1 [15]. Os diferenciais clássicos da SWH listados pelo GeneReviews e pelo livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar — Seckel, Smith-Lemli-Opitz, CHARGE, Opitz G/BBB, Malpuech, Lowry-MacLean, Williams, Angelman, Rett e Smith-Magenis — aplicam-se também à RAUST pela sobreposição de restrição do crescimento, microcefalia e atraso do desenvolvimento [9, 37]. As variantes bialélicas de LETM1 (OMIM 620089) causam uma doença mitocondrial distinta e só entram no diferencial por confusão de genes de 4p16.3 [38].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e ausência de diretrizes

Não existe tratamento dirigido à causa da RAUST nem diretriz, consenso ou capítulo de revisão com recomendações de gestão: a pesquisa no Europe PMC (2021–2026), no NCBI Bookshelf, no ClinicalTrials.gov e na web geral, em 18 de outubro de 2026, não encontrou nenhum documento deste tipo, o que não prova que não exista [7, 39]. A gestão é sintomática e multidisciplinar, apoiada na experiência de séries e relatos de caso, cujas condutas são opiniões dos autores e não normas [10, 11, 18, 27]. As recomendações de supervisão da SWH (Battaglia e colaboradores, 2008; GeneReviews retirado em 2019) não são transponíveis sem adaptação, porque a RAUST não tem a carga de epilepsia, imunodeficiência e malformações da SWH [7, 9, 12]. A ERN ITHACA é a rede europeia de referência para o acompanhamento [19].

7.2. Alimentação e nutrição

As dificuldades alimentares, presentes em cerca de metade dos doentes, são o problema terapêutico mais precoce [10]. A conduta descrita inclui a avaliação da deglutição quando há recusa ou sinais de aspiração, a alimentação por sonda nasogástrica e, quando a via oral continua insegura ou insuficiente, a gastrostomia, utilizada em três dos 18 doentes inéditos da série de 2021 (aos 13 meses num deles e aos 4 anos e 8 meses noutro) e no doente de McConkey por refluxo gastroesofágico [10, 16]. Os défices de micronutrientes (zinco e ferro em 14-I) justificam a sua avaliação nos doentes com alimentação limitada [10]. O aumento do aporte calórico tem resultados limitados: no doente de Rauch, todas as tentativas de ganho ponderal falharam apesar de um comportamento alimentar normal, e Barrie e colaboradores consideraram, para o seu doente 1, que o aumento da carga calórica provavelmente não traria benefício [10, 18]. A hipótese de incapacidade de expansão do tecido adiposo, baseada em dados murinos, oferece uma explicação, mas não foi testada em humanos [10]. O IMC tende a subir com a idade e há doentes obesos na idade escolar e adulta, pelo que o objetivo nutricional deve ser revisto ao longo do tempo [10, 18].

7.3. Crescimento e hormona de crescimento

A baixa estatura não se associa a défice de GH nos doentes estudados: os testes de estimulação foram normais na doente de Hu (pico de 10,02 ng/ml após insulina e arginina, com IGF-1 de 142 ng/ml para um intervalo de referência de 49–283 e IGFBP3 de 3,45 µg/ml) e nos dois doentes de Nishi [17, 27]. A experiência com somatropina na RAUST é limitada a dois doentes, e as fontes divergem quanto à sua utilidade; não há recomendação a favor nem contra. Fora da RAUST, uma doente com deleção intersticial de 377 kb que incluía NSD2 e LETM1 foi também tratada [23].

A somatropina não tem indicação aprovada para a RAUST; o seu uso nesta doença é sempre fora de indicação, salvo quando o doente cumpre os critérios de uma indicação aprovada, como a criança nascida LIG sem recuperação do crescimento [41, 42]. Os critérios dessa indicação diferem entre jurisdições, e uma criança com RAUST pode cumprir uns e não outros.

Fontes: [17, 41, 42].

O rótulo americano lista como efeitos adversos e precauções a intolerância à glicose, a hipertensão intracraniana (excluir papiledema antes de iniciar), a retenção de líquidos, o hipotiroidismo, a epifisiólise da cabeça do fémur, a progressão de escoliose preexistente e a pancreatite [41]. O resumo europeu nota que a experiência na síndrome de Silver-Russell é limitada e que parte do ganho de estatura pode perder-se se o tratamento for interrompido antes da altura final [42]. Na RAUST, o efeito da GH sobre o IMC baixo e sobre a hipótese adipocitária não foi estudado. A decisão é individual, com consentimento informado sobre a escassez de dados, e deve registar a curva de crescimento antes do tratamento; o denominador da evidência (um doente com dados de resposta) não permite estimar a probabilidade de benefício.

7.4. Epilepsia e EEG anómalo

A epilepsia é rara, mas existe [10, 28]. O doente 10-I respondeu bem à medicação, não especificada, e ficou sem crises a partir dos 8 anos; a doente de Xu recebeu fenobarbital no período neonatal (suspenso aos 3 meses) e levetiracetam a partir dos 6 anos e 5 meses [10, 28]. As doses não foram publicadas, e não há dados que orientem a escolha de antiepiléticos na RAUST; o tratamento segue as regras gerais da epilepsia pediátrica. A recomendação do GeneReviews para a SWH de iniciar ácido valproico logo após a primeira crise, e de evitar a carbamazepina por agravar as ausências atípicas, refere-se ao padrão eletroclínico próprio da SWH e não deve ser aplicada por analogia [9]. Perante EEG anómalo sem crises, Nishi e colaboradores recomendam seguimento cuidadoso, sem tratamento [27].

7.5. Neurodesenvolvimento, comportamento e saúde mental

As intervenções descritas são a terapia da fala, a terapia ocupacional, a fisioterapia, a intervenção precoce e a educação especial [10]. A frequência de alterações do comportamento (44%, todos os doentes com missense), de traços autistas (33%) e de PHDA justifica a avaliação do comportamento e da saúde mental ao longo da infância e da adolescência; o episódio de ideação suicida aos 11 anos, ligado ao insucesso escolar, mostra a importância do apoio escolar ajustado ao perfil cognitivo [10]. A insónia de 13-I não respondeu à melatonina; as fontes não descrevem outras intervenções no sono [10].

7.6. Outros sistemas

A hipertensão arterial associada à hipoplasia renal bilateral foi controlada com enalapril no doente 2 de Barrie, que tinha doença renal crónica de estádio 2 [18]. As cardiopatias descritas são, na maioria, menores e de seguimento cardiológico habitual; a interrupção do arco aórtico do feto 16-I e a comunicação interventricular pré-natal exigem cirurgia cardíaca neonatal [10, 11]. A criptorquidia foi tratada por orquidopexia (indivíduo 1 de Nishi, ao 1 ano e 8 meses), a esotropia acomodativa e o astigmatismo hipermetrópico com correção ótica, o estrabismo por cirurgia (doente de McConkey, aos 2 anos) e a craniossinostose por cirurgia aos 6 meses [10, 16, 27]. As anomalias dentárias e a hipoplasia do esmalte justificam vigilância odontológica [10]. A doente 3-I com queratocone recebeu transplante de córnea aos 32 anos, num contexto de VUS noutros genes [10]. Na síndrome de ganho de função p.Glu1099Lys não há tratamento dirigido; os autores, sem dados de seguimento suficientes, propõem hemograma pelo menos anual, pela associação da variante à leucemia, com avaliação do desenvolvimento e ecografia dos órgãos abdominais [3].

7.7. Agentes a evitar, anestesia, gravidez e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados na RAUST. Não há dados publicados sobre anestesia, cirurgia ou complicações perioperatórias específicas; a aspiração silenciosa descrita num lactente e a microcefalia com micrognatia em alguns doentes são fatores a considerar na avaliação anestésica [1, 10]. Há mulheres com RAUST com descendência (a mãe da família 7 de Zanoni e a mãe do caso 6 de Kong), mas não há dados sobre o curso da gravidez materna, sobre restrição do crescimento fetal em fetos não portadores ou sobre a lactação [10, 11]. Na SWH, ao contrário, nenhum doente era conhecido com descendência [9]. A transição para cuidados de adultos deve considerar o grau de autonomia, muito variável (secção 3.9), o seguimento do comportamento e a artrose descrita num adulto jovem [10].

7.8. Ensaios clínicos, registos e investigação

Não existem ensaios controlados na RAUST, pelo que não há intervalos de confiança, taxas absolutas de resposta nem ensaios negativos a relatar; a pesquisa negativa no ClinicalTrials.gov não demonstra que não haja estudos em curso noutros registos. Os inibidores de NSD2 em oncologia têm mecanismo oposto ao necessário na RAUST e não são candidatos terapêuticos [39].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados apenas estudos de caso e séries clínicas, sem novidades regulamentares: o caso de comunicação interauricular de Zhu e colaboradores (BMC Neurology, janeiro de 2026; pré-publicação no Research Square em 2025) [32, 44]; a deleção dos exões 6–22 detetada por análise de CNV no exoma (Li e colaboradores, maio de 2026) [14]; a primeira missense com efeito de splicing demonstrado e epilepsia (Xu e colaboradores, junho de 2026) [28]; a série pré-natal de Guangdong com revisão de 39 casos (Kong e colaboradores, Human Mutation, setembro de 2026) [11]; e o caso pré-natal português de Lisboa (Rijo e colaboradores, BMJ Case Reports, setembro de 2026) [33]. Todos são estudos observacionais em humanos, sem intervenção terapêutica. Kong e colaboradores afirmam que a RAUST foi distinguida da SWH em 2018; o nome foi proposto em 2021 e a entrada OMIM criada em 2022 [1, 10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e proporção de casos de novo

A RAUST transmite-se de forma autossómica dominante: um portador tem, em cada gravidez, uma probabilidade de 50% de transmitir a variante [1, 2]. A maioria dos casos é de novo. Na série de 2021, 75% das variantes eram de novo, 14% herdadas de um progenitor afetado e 11% de origem indeterminada (n = 28); entre os 18 doentes inéditos, as proporções foram 11, 3 e 4 [10]. Na compilação de Kong e colaboradores, com estudo em trio em 34 de 39 casos, 88,24% (30/34) eram de novo e 11,76% (4/34) herdadas de um progenitor afetado [11]. As duas estimativas usam denominadores diferentes e parcialmente sobrepostos e não medem a proporção na população. Todas as variantes da literatura anterior a 2020 eram de novo; o primeiro caso familiar foi o de Hu e colaboradores [1, 17].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Estudo dos progenitores e teste em cascata

O estudo dos progenitores tem duas funções: estabelecer a ocorrência de novo, que reforça a classificação da variante (critério PS2), e identificar portadores com fenótipo ligeiro, que passam despercebidos [11, 18]. A mãe do caso 6 de Kong (140 cm, curso técnico, trabalho numa farmácia) só foi diagnosticada após o estudo do feto, e o pai da família de Hu, com 167 cm, só após a filha [11, 17]. O exame clínico do progenitor portador deve procurar a face, a estatura, o PC e a história escolar. Na família 6 de Zanoni, com sete afetados, a confirmação molecular estava disponível em quatro, o que mostra o interesse do teste em cascata alargado aos familiares com fenótipo compatível [10]. Os irmãos assintomáticos de um probando com variante herdada podem ser testados para esclarecer o risco reprodutivo próprio; os de um probando com variante de novo só se houver suspeita clínica ou para avaliar o mosaicismo germinativo.

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são tecnicamente possíveis; as fontes consultadas não descrevem a sua aplicação a famílias com RAUST. Fora deste contexto, o diagnóstico surge na investigação de uma RCF precoce: na série de Guangdong, 5 das 6 grávidas com diagnóstico fetal optaram pela interrupção da gravidez, e a gravidez com a variante classificada como VUS foi levada a termo; no caso de Lisboa, a gravidez prosseguiu até ao nascimento às 38 semanas [11, 33]. O aconselhamento pré-natal deve explicar que o prognóstico da RAUST é, em média, mais favorável do que o da SWH, mas variável, e que a gravidade da RCF fetal não prediz com segurança o desfecho neurológico (o caso 1 de Kong normalizou a biometria às 37 semanas e tinha, aos 3 anos, frases de duas a três palavras) [7, 11].

8.5. Aconselhamento de menores e comunicação

O teste de crianças sintomáticas é diagnóstico. O teste preditivo de menores assintomáticos numa família com variante conhecida tem utilidade limitada, porque não há intervenção preventiva, e deve ser adiado para a idade em que o próprio possa decidir, salvo quando o resultado mudar a vigilância (por exemplo, perante restrição do crescimento ou atraso subtil). A comunicação do diagnóstico deve evitar transpor para a família o prognóstico da SWH, como sublinham Zanoni e colaboradores ao justificar o novo nome [7, 10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência: o que cada número mede

A frequência da SWH não se aplica à RAUST [7]. Não há estimativa de prevalência ou incidência da RAUST nas fontes consultadas, e a classe do Orphanet reflete o número de casos publicados e não um estudo de base populacional [2, 7]. A expansão do exoma e a inclusão de NSD2 nos painéis e nas episinaturas aumentarão provavelmente o número de diagnósticos, como sugere o ritmo de relatos entre 2021 e 2026 [11, 16].

9.2. Distribuição por região e população

Os doentes publicados são, na série de 2021, maioritariamente de ascendência europeia (Europa e América do Norte), com doentes do Médio Oriente (Arábia Saudita, um com consanguinidade parental; um doente de pais jordanos e sírios) e um doente de pais de Inglaterra e de Trindade; seguiram-se relatos dos Estados Unidos e do Canadá (Barrie; McConkey), da Itália (Bernardini; Wiel), do Japão (Nishi), de Portugal (Rijo) e sobretudo, depois de 2019, da China (Jiang, Hu, Yang, Xu, Zhu, Li, Kong) [1, 10, 11, 16, 18, 27, 33, 34]. Esta distribuição reflete onde se fez sequenciação e publicação, não diferenças de frequência. Não há variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada descritas; a ocorrência predominantemente de novo torna improvável um efeito fundador [10]. A consanguinidade parental no doente 2 de Derar acompanhou uma variante homozigótica em MYO7A que explica a surdez, não a RAUST [10].

9.3. Portugal e Brasil

O único caso português nas fontes consultadas é o de Rijo e colaboradores (Unidade Local de Saúde de São José, Lisboa, em colaboração com o i3S/IBMC do Porto, 2026): um feto com microcefalia grave às 24 semanas, diagnosticado por exoma em trio com a variante de novo NM_133330.3:c.760+1G>C (NM_001042424.3 no ClinVar, VCV 4688179), descrito na secção 10.2 [30, 33]. Para a SWH, o livro brasileiro cita uma dissertação de Coimbra de 2014 sobre a correlação genótipo-fenótipo e relatos brasileiros, sem dados numéricos [37]. As fontes consultadas não incluem doentes brasileiros com RAUST nem dados epidemiológicos de Portugal ou do Brasil, o que não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

Os doentes adotados ou sem progenitores disponíveis (4-I de Zanoni; o doente de McConkey) têm diagnóstico mais difícil, porque o exoma singleton perde o critério de novo e a interpretação depende de outras evidências, como a episinatura [10, 16]. O doente de McConkey tinha também exposição pré-natal ao álcool e mãe biológica com défice intelectual ligeiro, fatores que podem mascarar uma causa genética [16]. Nos fetos, o diagnóstico tem implicações imediatas na decisão reprodutiva (secção 8.4) [11, 33]. Nos adultos com fenótipo ligeiro, o diagnóstico é muitas vezes feito apenas depois do de um filho [11, 17].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders) é a rede europeia pertinente; as fontes consultadas não identificaram uma página específica para a RAUST [19]. O 4P Support Group, nos Estados Unidos, serve famílias com SWH e outras alterações de 4p e não menciona NSD2 [46]. A pesquisa feita para este artigo não encontrou uma associação de doentes específica da RAUST; os recursos gerais de doenças raras e de deficiência intelectual e o registo CoRDS são alternativas [39].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Pai e filha com RAUST e 7,5 anos de tratamento com somatropina (Hu e colaboradores, 2020)

Uma rapariga chinesa foi referenciada à consulta de endocrinologia pediátrica do Hospital Pediátrico de Pequim aos 4 anos e 9 meses por má progressão ponderal e atraso do crescimento desde o nascimento [17]. A restrição do crescimento intrauterino fora detetada na gravidez; nasceu de parto pré-termo espontâneo às 33 semanas, com 1900 g (−3,12 DP) e 41 cm (−5,11 DP) [17]. Sentou-se aos 6 meses, gatinhou aos 12, andou sozinha aos 15 e disse a primeira palavra aos 16 meses; frequentava o ensino regular com mau rendimento escolar [17]. Na primeira consulta media 97,2 cm (−2,26 DP), pesava 11 kg (−2,82 DP) e tinha PC de 44 cm (abaixo de −3 DP), envergadura de 94,5 cm e razão segmento superior/inferior de 1,15 [17]. Tinha microcefalia, implantação baixa do cabelo, sobrancelhas muito arqueadas, hipertelorismo, pregas epicânticas, hipoplasia do andar médio da face, perfil plano, orelhas de implantação baixa e rodadas para trás, micrognatia relativa e pescoço longo, sem traços que levassem ao diagnóstico clínico de SWH [17].

A investigação foi extensa e normal: ionograma, função hepática e renal, enzimas cardíacas, lípidos, função tiroideia, cortisol, ACTH, HbA1c e hormonas sexuais; IGF-1 de 142 ng/ml (referência 49–283), IGFBP3 de 3,45 µg/ml (referência 1,0–4,7) e pico de GH de 10,02 ng/ml na prova combinada de insulina e arginina; ressonância magnética hipofisária normal; cariótipo 46,XX; EEG e ecocardiograma normais; idade óssea de 4 anos; QI de 75 na WISC-IV (Wechsler Intelligence Scale for Children, quarta edição) [17]. O exoma identificou a variante NM_001042424:c.1577dup p.(Asn527Lysfs*14), adjacente ao domínio HMG, com previsão de NMD, também presente no pai e ausente nos avós paternos — de novo no pai e classificada como patogénica pelos critérios ACMG/AMP; a análise de CNV no exoma foi negativa [17]. A mesma numeração consta do ClinVar em NM_001042424.3 (VCV 1333176) e do OMIM (602952.0004) [6, 30]. O pai media 167 cm (−0,95 DP), sem baixa estatura conhecida na infância, tinha défice intelectual e face semelhante, e tivera uma crise febril na infância com suspeita de encefalite não confirmada; a mãe media 160 cm e os avós paternos tinham inteligência normal [17].

A somatropina foi iniciada aos 5 anos e 2 meses por baixa estatura, com idade óssea de 5 anos, na dose de 0,15–0,17 UI/kg/dia por via subcutânea à noite [17]. A velocidade de crescimento passou de 5,52 cm/ano antes do tratamento para 12,5 cm/ano no primeiro ano; durante o tratamento, a bioquímica, a função tiroideia, o IGF-1, a insulina, as hormonas sexuais, o hemograma, a urina, a HbA1c, o EEG e a idade óssea mantiveram-se normais, e a idade óssea acompanhou a idade cronológica [17]. A puberdade foi normal (Tanner II mamário aos 10,5 anos, menarca aos 12,7 anos), e após 7,5 anos a estatura passou de −2,25 para −0,03 SDS, sem efeitos adversos [17]. A curva de crescimento (Figura 2 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7716467/figure/Fig2/, consultada) mostra, com uma seta no início do tratamento, a estatura a subir de abaixo do percentil 3 por volta dos 5 anos até perto do percentil 50 por volta dos 11 anos, enquanto o peso se mantém em torno dos percentis 3–10 (leitura visual aproximada) [17]. A Figura 1 (distribuição das variantes, heredograma e sequenciação de Sanger, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7716467/figure/Fig1/) não foi aberta.

O caso ilustra quatro pontos: a primeira transmissão familiar descrita, com expressividade diferente entre pai e filha; a ausência de face típica de SWH, base da proposta dos autores de uma síndrome distinta; a investigação endócrina normal, sem défice de GH; e a resposta de crescimento à somatropina num doente único, sem controlo [17]. A conduta terapêutica do relato não constitui rotina: não há diretriz para a RAUST, Barrie e colaboradores defenderam a posição contrária, e a dose usada difere da dose europeia aprovada para crianças nascidas LIG (secção 7.3) [18, 42].

10.2. Diagnóstico pré-natal em Portugal (Rijo e colaboradores, 2026)

Em Lisboa, um feto foi avaliado às 24 semanas por microcefalia grave (PC abaixo do percentil 1), com diâmetro transverso do cerebelo no percentil 20, alterações quísticas dos polos temporais e RCF; a QF-PCR e o microarray foram normais [33]. O exoma pré-natal em trio identificou a variante de splicing de novo NM_133330.3:c.760+1G>C em NSD2, classificada como patogénica; a ressonância magnética fetal confirmou biometria cerebral abaixo do percentil 1 e quistos temporais [33]. A criança nasceu viva às 38 semanas, LIG e com microcefalia, sem dismorfias major [33]. Os autores consideram que o caso alarga o fenótipo da RAUST ao período pré-natal (microcefalia precoce, RCF e quistos dos polos temporais) e mostra a utilidade do exoma pré-natal [33]. Só o resumo foi lido, e as figuras do artigo não foram consultadas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico da RAUST é, em média, mais favorável do que o da SWH, mas os dados são de séries pequenas e de doentes jovens. Na série de 2021, o défice intelectual foi em regra ligeiro e grave em apenas três de 28 doentes; a marcha surgiu na maioria entre os 15 e os 37 meses; vários adultos tinham autonomia parcial ou total, com formação profissional ou emprego protegido, enquanto uma doente de 50 anos era dependente [10]. A estatura melhora parcialmente depois do nascimento (média de −1,7 SDS na última avaliação), mas o PC afasta-se da normalidade (−2,4 SDS) [10]. Os doentes japoneses, com atraso moderado, mostram que a gravidade pode ser superior à média europeia [27]. As fontes consultadas não fornecem dados de mortalidade, esperança de vida ou causas de morte na RAUST; a ausência destes dados não equivale a mortalidade nula [10, 11]. Na síndrome de ganho de função, os dois doentes precisaram de cuidados intensivos neonatais, um tinha défice intelectual moderado e o outro uma evolução condicionada por hemorragia intracerebral neonatal, e a organomegalia não se acompanhava de alterações analíticas de insuficiência de órgão; o risco de neoplasia hematológica não está quantificado [3]. Nenhuma das fontes lidas descreve neoplasias em doentes com RAUST, o que, com o número reduzido de doentes e de anos de seguimento, não permite concluir que o risco seja nulo [10, 11].

Para comparação, a mortalidade da SWH tem duas estimativas que não devem ser confundidas. A sinopse clínica do OMIM (criada em 1995 e editada em 2017) indica que cerca de 35% dos doentes morrem nos primeiros 2 anos, sem indicar a fonte nem a época [5]. O estudo epidemiológico britânico de Shannon e colaboradores (2001), com 159 casos, encontrou uma mortalidade infantil bruta de 17% (23/132) e uma mortalidade nos primeiros 2 anos de 21% (28/132), concluiu que a mortalidade era inferior à anteriormente descrita e associou as grandes deleções de novo (proximais a p15.2, inclusive) a maior risco de morte (odds ratio 5,7; intervalo de confiança a 95% de 1,7 a 19,9) [5, 45]. Nos adultos com SWH observados por Battaglia e colaboradores (n = 35), 66% necessitavam de cuidados quase totais, 31% eram parcialmente independentes e 3% independentes [47]; no estudo de resultados relatados por familiares ou cuidadores de 30 adultos inscritos no registo CoRDS, 12 responderam ao inquérito de atividades da vida diária, e 10 desses adultos necessitavam de cuidados totais e 2 eram parcialmente independentes [43]. Estes números pertencem à SWH e não devem ser usados para aconselhar famílias com RAUST [7].

11.2. Seguimento

Na falta de diretriz, a vigilância resulta das manifestações documentadas nas séries e relatos e, para a somatropina, dos rótulos; os intervalos indicados vêm das fontes, e quando estas não definem intervalo o seguimento ajusta-se à evolução clínica.

A vigilância da somatropina segue os rótulos americano e europeu, e as restantes avaliações correspondem a manifestações observadas em pelo menos um doente. O seguimento da SWH (hemograma e função renal anuais, ecografia hepática e vídeo-EEG na infância) não se aplica por rotina à RAUST, porque a disfunção hematopoética, os adenomas hepáticos e a epilepsia característica, que justificam esse seguimento na coorte da SWH, não foram descritos nesta doença [9, 10, 48].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Rauch-Steindl é a perturbação autossómica dominante causada pela perda de função de um alelo de NSD2, a metiltransferase que dimetila a histona H3 na lisina 36. O gene situa-se na região crítica da síndrome de Wolf-Hirschhorn, mas as variantes intragénicas não reproduzem a SWH: o quadro reúne restrição do crescimento de início pré-natal, PC pequeno, IMC baixo, dificuldades alimentares, hipotonia, atraso do desenvolvimento e da fala geralmente ligeiro, alterações do comportamento e uma face triangular sem o perfil em «capacete grego», com epilepsia rara e malformações major pouco frequentes. O OMIM descreve-a como forma ligeira da SWH, enquanto os autores da série definidora e de séries posteriores a consideram uma entidade própria; ambas as leituras concordam em que o prognóstico da SWH não deve ser transferido para estes doentes.

A maioria dos casos é de novo (75% em 28 doentes; 88,24% em 34 com estudo em trio), mas há transmissão familiar com expressividade variável, e progenitores com fenótipo ligeiro só são reconhecidos depois do diagnóstico de um filho. O diagnóstico é molecular: exoma ou genoma, de preferência em trio e com análise de CNV, depois de uma CMA normal ou em paralelo com ela; a assinatura de metilação ajuda na reclassificação de variantes incertas mas não distingue a RAUST da SWH, e o estudo de ARN é necessário para algumas variantes missense e intrónicas. O transcrito de referência é o MANE NM_001042424.3. A variante germinativa p.Glu1099Lys, de ganho de função, causa uma síndrome alélica diferente, com polidrâmnio e organomegalia pré-natais, face grosseira e quadrada, mãos grandes e défice intelectual moderado, descrita em dois doentes e com vigilância hematológica proposta pelos autores, e as alterações somáticas de NSD2 no mieloma e na leucemia são eventos tumorais que não indicam risco oncológico na RAUST.

Não há tratamento dirigido, diretriz, GeneReviews nem estimativa de prevalência. A gestão é de suporte — alimentação, terapias do desenvolvimento, saúde mental, avaliação cardíaca, renal, oftalmológica, auditiva e dentária — e a somatropina tem, até agora, um único caso com resposta de crescimento e uma opinião publicada contrária, sem indicação aprovada para esta doença. O caso pré-natal de Lisboa e a série de Guangdong mostram que a RAUST deve entrar na investigação genética da restrição do crescimento fetal precoce com microcefalia.

13. Referências Bibliográficas

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