Perturbação do Neurodesenvolvimento Relacionada com KMT5B

Perturbação autossómica dominante por perda de função heterozigótica de KMT5B (SUV420H1), metiltransferase da lisina 20 da histona H4; designada no OMIM como perturbação do desenvolvimento intelectual autossómica dominante 51 (MRD51/IDD AD 51, OMIM 617788), com atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual, macrocefalia, hipotonia, perturbação do espetro do autismo e envolvimento multissistémico variável.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A doença relacionada com KMT5B foi reconhecida pela genética do autismo e das perturbações do neurodesenvolvimento (PND) antes de ter um nome clínico. A primeira variante de perda de função de novo no gene, então designado SUV420H1, foi descrita em 2012 por Iossifov e colaboradores num probando com perturbação do espetro do autismo (PEA); no mesmo ano, a Simons Simplex Collection (Sanders e colaboradores) acrescentou variantes missense deletérias, e em 2014 o Autism Sequencing Consortium (De Rubeis e colaboradores) identificou mais duas variantes de perda de função de novo e classificou o gene como significativo, com taxa de falsas descobertas igual ou inferior a 0,01 (atribuição indireta, segundo o SFARI Gene) [17]. A base de dados SFARI Gene atribui atualmente ao KMT5B a pontuação 1 (alta confiança), com 35 relatórios, 22 deles de autismo, e 103 variantes raras registadas; a última alteração da pontuação data de 1 de abril de 2021 [17]. A Simons Searchlight, programa de registo de famílias, situa em 2012 a descrição do primeiro caso [10].

O primeiro estudo com seguimento clínico foi publicado por Stessman e colaboradores em 2017. A sequenciação dirigida por sondas de inversão molecular de molécula única (smMIP) de 208 genes candidatos em mais de 11 730 doentes com PND e mais de 2 867 controlos, provenientes de 15 coortes internacionais, identificou 91 genes de risco, 38 deles novos; o KMT5B figurava entre os genes com maior excesso de variantes de novo truncantes (do inglês likely gene-disrupting, LGD) e missense de elevada patogenicidade prevista (p corrigido inferior a 1 × 10⁻⁶) [18]. Sete probandos com variantes no gene tiveram avaliação clínica: atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual (DI) em 7/7, PEA em 5/6, atraso da linguagem em 3/4, atraso motor em 3/5, convulsões febris em 3/5 e défice de atenção em três [18]. O mesmo trabalho mostrou que o silenciamento pan-neuronal do ortólogo de Drosophila (Hmt4-20) produz um défice específico da aprendizagem por habituação [18]. Segundo a síntese do OMIM, desses sete doentes quatro eram novos e três (doentes 5 a 7) provinham do estudo de exomas de autismo de Iossifov e colaboradores publicado em 2014, que não incluía dados clínicos; as idades iam dos 5 aos 19 anos, a DI era ligeira a moderada e havia traços inespecíficos variáveis, como dismorfia facial, criptorquidia, deformidades dos pés, dificuldades do sono, tendência para estatura alta, ventrículos aumentados na ressonância magnética em dois doentes e, num doente, imunodeficiência comum variável [8]. Das sete variantes, quatro eram truncantes e três missense de efeito deletério previsto; cinco tinham ocorrido de novo, uma missense era de herança materna sem informação clínica sobre a mãe e numa não foi possível estudar a segregação, e nenhuma foi estudada funcionalmente [8, 9].

Em 2018, Faundes e colaboradores analisaram as metilases e desmetilases de lisina das histonas (KMT e KDM) no conjunto das doenças do desenvolvimento humano, com dados de 4 293 trios do estudo Deciphering Developmental Disorders (DDD, Reino Unido e Irlanda), de mais de 200 crianças do projeto canadiano CAUSES e de mais de 41 800 indivíduos da base DECIPHER [13]. O KMT5B ficou associado de forma firme a uma perturbação dominante do desenvolvimento por haploinsuficiência, com dois indivíduos portadores de variantes truncantes de novo e sete deleções que incluem o gene, e os autores descreveram o quadro como «síndrome de sobrecrescimento com DI» [13]. Os dois portadores de variantes pontuais, de 13 e de 19 anos, tinham atraso global com marcha ligeiramente tardia, DI e linguagem pobre, um deles com autismo atípico e o outro com dificuldades de aprendizagem, PEA e hipotonia; o perímetro cefálico situava-se entre +2 e +4 desvios-padrão, com assimetria facial, bossa frontal, pregas epicânticas, orelhas em rotação posterior, proptose e microtia, e um teve crises epiléticas que cessaram [8]. Entre as deleções, duas, de novo, de 399 kb e de 839 kb, ocorreram em doentes com quadro semelhante [8, 13]. A mesma análise mostrou que cerca de três quartos das variantes patogénicas publicadas em genes KMT e KDM são truncantes heterozigóticas [13].

Os marcos seguintes foram regulamentares e fenotípicos. O painel de curadoria de doenças sindrómicas do ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou a associação gene–doença como definitiva em 8 de abril de 2022, e a curadoria de sensibilidade à dosagem atribuiu-lhe evidência suficiente de haploinsuficiência em 13 de junho de 2023 [4]. Eliyahu e colaboradores reviram 16 doentes em 2022 e observaram que a macrocefalia e o sobrecrescimento não eram constantes [19]. Em 2023, Sheppard e colaboradores publicaram a maior coorte até hoje, com 43 doentes, que redefiniu o fenótipo em torno da macrocefalia, da hipotonia e da cardiopatia congénita e retirou ao autismo o estatuto de traço definidor [5]. Entre 2023 e 2026 surgiram descrições de heterotopia nodular periventricular [20], de envolvimento neuromuscular com desnervação na biópsia [11], de perfis metabólicos cerebrais por tomografia por emissão de positrões [7], de manifestações psiquiátricas no adulto [21] e de parkinsonismo [22].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

O fenótipo tem a designação OMIM «intellectual developmental disorder, autosomal dominant 51» (#617788), que substituiu o antigo «mental retardation, autosomal dominant 51» (MRD51), e integra a série fenotípica de deficiências intelectuais autossómicas dominantes numeradas [2, 3, 8]. A entrada do fenótipo foi criada em novembro de 2017, a partir dos doentes de Stessman e colaboradores, e completada em 2018 com os de Faundes e colaboradores [8]. A mudança acompanha a evolução terminológica geral: nos Estados Unidos, o termo «mental retardation» foi abandonado por lei federal a favor de «intellectual disability»; a CID-11 (Classificação Internacional de Doenças, 11.ª revisão) adotou «perturbações do desenvolvimento intelectual»; e o DSM-5 (Manual Diagnóstico e Estatístico das Perturbações Mentais, 5.ª edição) define a DI como perturbação do neurodesenvolvimento com défices intelectuais e adaptativos nos domínios conceptual, social e prático, com gravidade determinada pelo funcionamento adaptativo e não pelo quociente de inteligência (QI) [23]. O Orphanet usa um nome descritivo, «síndrome de deficiência intelectual–hipotonia–dismorfia facial–macrocefalia» (ORPHA:684226), e regista como sinónimo «perturbação do neurodesenvolvimento por haploinsuficiência de KMT5B» [1]. Os artigos mais recentes usam «síndrome relacionada com KMT5B» ou «perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com KMT5B» [7, 11].

O gene teve o símbolo SUV420H1 (suppressor of variegation 4-20 homolog 1, homólogo do gene Su(var)4-20 de Drosophila), substituído por KMT5B na nomenclatura sistemática das metiltransferases de lisina; o OMIM regista também os nomes «lysine-specific methyltransferase 5B» e CGI85 [4, 5, 9]. O parálogo KMT5C corresponde ao antigo SUV420H2 e localiza-se em 19q13.42 [24]. Um dos relatos de caso refere-se à proteína codificada por KMT5B como «SUV420H2»; a designação correta é SUV420H1 [4, 20].

1.3. Definição e âmbito

A perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com KMT5B define-se pela presença de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em KMT5B, ou de uma deleção que inclua o gene, num indivíduo com atraso do desenvolvimento, DI, dificuldades de aprendizagem ou PEA, com ou sem macrocefalia, hipotonia, dismorfia facial e anomalias congénitas [3, 5]. Não existem critérios clínicos de consenso, e o diagnóstico é molecular [3]. A entidade é única: não pertence a uma classe sindrómica numerada com subtipos e não tem doenças alélicas descritas [3]. Situa-se, contudo, em dois agrupamentos com implicações diagnósticas: as doenças dos reguladores da cromatina e, dentro destas, das metilases de lisina das histonas [13], e as síndromes de macrocefalia ou sobrecrescimento com DI causadas por reguladores epigenéticos, como as síndromes de Sotos, Weaver, Tatton-Brown-Rahman e Malan [25, 26].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

O KMT5B localiza-se em 11q13.2 (GRCh38 chr11:68 154 863–68 213 648; GRCh37 chr11:67 922 330–67 981 115) e tem 13 exões [4, 5]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_017635.5 (ENST00000304363.9), que codifica a isoforma 1, NP_060105.3, com 885 aminoácidos [4, 6]. Os artigos mais antigos usam o NM_017635.4, cuja numeração coincide com a do .5 nas variantes verificadas [6, 13]. Duas fontes publicadas contêm inconsistências nestes dados de base: um relato de caso de 2024 atribui ao transcrito 11 exões, e uma revisão de 2025 indica ora 885 ora 865 aminoácidos; o registo NCBI da proteína dá 885 aminoácidos [6, 7, 27]. Os dados históricos explicam parte destas discrepâncias: o gene foi clonado em 2001 por Twells e colaboradores, com o nome CGI85, durante a sequenciação de uma região candidata de 400 kb em 11q13 associada à diabetes tipo 1 (IDDM4), com uma proteína deduzida de 384 aminoácidos e uma estrutura de pelo menos 10 exões em 24 kb, valores ultrapassados pela anotação atual; o ortólogo do ratinho, clonado em 2004, codifica 876 aminoácidos com o domínio SET N-terminal [9].

A proteína tem um núcleo catalítico formado por um domínio N-terminal (pré-SET, rico em hélices), pelo domínio SET (resíduos 193–308 segundo o Prosite) e por um domínio pós-SET com um motivo CxCxxC que liga zinco, seguido de uma região C-terminal reguladora variável [5, 7, 24]. A base de dados MobiDB prevê cinco regiões intrinsecamente desordenadas (resíduos 1–62, 363–444, 590–655, 716–740 e 816–850), sobretudo na metade C-terminal [7]. A estrutura por criomicroscopia eletrónica dos resíduos 1–390 ligados ao nucleossoma (PDB 8JHG) mostra que a região N-terminal contacta o DNA, a cauda da histona H4 e a «acidic patch» do dímero H2A–H2B; os resíduos R220, S255, R257, K258, S283, G285, R286, Y349, R352 e R357 são críticos para esta interação, e os últimos 91 resíduos são necessários para a ligação ao GRIP1 [7]. Existem duas isoformas: a SUV420H1_i1, com o C-terminal completo e um motivo PxVxL que liga a proteína HP1α e a dirige para a heterocromatina pericentromérica, e a SUV420H1_i2, com C-terminal truncado, sem ligação a HP1α e de distribuição pan-celular [24].

2.2. Função: metilação da lisina 20 da histona H4

A família KMT5 metila a lisina 20 da histona H4 (H4K20) por etapas: a KMT5A (SETD8) gera a forma monometilada (H4K20me1), e a KMT5B e a KMT5C convertem-na em formas di- e trimetiladas (H4K20me2 e H4K20me3); in vitro, a KMT5B também metila a H4K20 não metilada [4, 5]. A metilação crescente de H4K20 associa-se a compactação da cromatina, repressão transcricional e construção da heterocromatina constitutiva pericentromérica; a H4K20me3 é uma marca de repressão epigenética [3]. Nos fibroblastos embrionários de ratinho, as enzimas Suv420h1 e Suv420h2 localizam-se na heterocromatina pericentromérica e são necessárias para a acumulação aí da H4K20me3, sem efeito sobre a H3K9me3; os seus domínios SET são ativos sobre nucleossomas, pouco ativos sobre octâmeros de histonas recombinantes e inativos sobre péptidos e histonas livres [9]. O direcionamento da enzima depende, em parte, da interação com a família RB1 (RB1, RBL1 e RBL2) [3]. No cérebro do ratinho, o Kmt5c não se expressa e o seu knockout não tem fenótipo aparente, pelo que a KMT5B é a principal fonte de H4K20me2/3 neste órgão [24].

A H4K20me2 participa na reparação de quebras de dupla cadeia do DNA por junção de extremidades não homólogas (NHEJ, non-homologous end joining), ao recrutar a proteína 53BP1 (TP53BP1) para os locais de lesão [3, 5]. A KMT5B intervém também na miogénese: mantém a quiescência das células satélite do músculo esquelético, através de heterocromatina facultativa e repressão do MyoD, e silencia o inibidor miogénico Eid3 por H4K20me3 [3, 24]. A expressão cerebral do mRNA de KMT5B no ser humano (dados BrainSpan) atinge o máximo antes das 20 semanas pós-conceção e desce depois do nascimento até um nível estável, o que situa a janela de vulnerabilidade no período pré-natal [5].

2.3. Mecanismo da doença: haploinsuficiência

O mecanismo estabelecido é a haploinsuficiência. O ClinGen atribui ao gene a pontuação máxima de haploinsuficiência (3) e a pontuação 0 de triplossensibilidade [4]. No gnomAD v4 (Genome Aggregation Database), o gene é muito intolerante à perda de função: probabilidade de intolerância à perda de função (pLI) 1,00, LOEUF (limite superior do intervalo de confiança da razão observado/esperado de variantes de perda de função) 0,20, com 10 variantes de perda de função observadas para 83,2 esperadas; a variação missense é parcialmente constrangida (razão observado/esperado 0,71; Z = 4,10) [28]. Sheppard e colaboradores citavam um Z missense de 2,79, calculado numa versão anterior do gnomAD [5]. A percentagem de haploinsuficiência prevista pelo DECIPHER é 20,8% [4].

Vários dados sustentam a perda de função como via comum. As variantes truncantes predominam; as deleções de 399 kb e de 839 kb que incluem o gene produzem o mesmo quadro [13, 19]; não há diferença fenotípica sistemática entre variantes truncantes e missense [7]; e o ratinho com perda de um alelo reproduz aspetos do fenótipo humano [5, 29]. Para as variantes missense, Eliyahu e colaboradores deixaram em aberto, em 2022, a possibilidade de ganho de função ou de efeito dominante negativo [19]. Estudos posteriores apontam para perda de função também nestes casos: as missense p.(Gly94Ser), no domínio N-terminal, e p.(Ala293Pro), no domínio SET, reduzem a estabilidade e a expressão da proteína e, ao contrário da proteína normal, não corrigem o aumento de p53, de DDIT4 e de γH2AX provocado pelo silenciamento do gene em células HEK293T [30]; e a KMT5B humana normal, mas não as missense de novo patogénicas, corrige a menor complexidade dendrítica de neurónios corticais de ratinho com silenciamento do gene [31]. A modelação tridimensional de 14 missense da coorte de Sheppard previu que p.(Cys200Arg), p.(Ile271Met), p.(His273Arg) e p.(Glu302Lys) interferem com a ligação ao cofator S-adenosilmetionina (SAM), com 37, 64, 161 e 3 contactos interatómicos afetados, respetivamente, e que p.(His273Arg) pode também perturbar a ligação ao zinco; outras sete variantes expostas à superfície, com efeito desestabilizador pequeno (|ΔΔG| < 2) mas em resíduos conservados, alterarão provavelmente interações proteicas [5]. Na família de Eliyahu, a variante p.(Asn278Ile) situa-se junto da cisteína 275, que liga o zinco, e da fenilalanina 281, cuja mutação F281A abole a atividade catalítica, e perde três das cinco pontes de hidrogénio do resíduo normal [19].

Na variante nonsense p.(Ser832Ter), localizada no último exão, o alelo mutante continua detetável no RNA (cerca de 36–37% das leituras), como esperado pela ausência de decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD), e a expressão total de KMT5B no sangue está reduzida [7]. Os mesmos autores levantam, sem demonstração, a hipótese de um efeito antagonista do produto truncado curto da variante p.(Arg187Ter) [7].

2.4. Fisiopatologia: dados celulares e de modelos animais

Os mecanismos a jusante da perda de KMT5B foram estudados em células de doentes e em modelos animais; nenhum foi ainda validado como alvo terapêutico. Fibroblastos de dois doentes, com p.(His273Arg) e p.(Phe154SerfsTer4), crescem mais devagar do que os de dois controlos (P < 0,05 às 48 horas e P < 0,005 às 72 horas), sem aumento da morte celular [5]. A sequenciação do RNA (RNA-seq) de linfoblastos de doentes e de cérebros embrionários de ratinho heterozigótico (dia embrionário 14,5) mostra alteração de vias do desenvolvimento do sistema nervoso, da orientação axonal, da sinalização TGF-β (transforming growth factor beta) e da remodelação da matriz extracelular (colagénios Col1a1 e Col1a2, Hapln1, Lum), e um aumento de quatro a cinco vezes do marcador do plexo coroideu Ttr, sem alteração da tiroxina circulante; os autores propõem, sem demonstração, que a KMT5B regule a dinâmica do líquido cefalorraquidiano [5]. No sangue de duas doentes com variantes nonsense, a RNA-seq mostrou 157 genes sobre-expressos partilhados (ativação de cinases e fatores de transcrição, TGF-β, desenvolvimento do sistema nervoso e da célula muscular estriada) e 230 sub-expressos partilhados (resposta antiviral e regulação da divisão nuclear), com sobre-expressão de DDIT4 (REDD1) em ambas; um dos valores de alteração de expressão publicados (log2FC 180,89) é implausível e deve ser lido com reserva [7].

A via de resposta ao dano do DNA liga estes dados. O silenciamento de Kmt5b no córtex pré-frontal do ratinho reduz a H4K20me2, compromete a reparação mediada por 53BP1, ativa p53 e Ddit4, diminui as subunidades dos recetores AMPA e NMDA (GluR2, NR2A, NR2B) e a PSD-95, e produz défices sociais isolados com disfunção da transmissão glutamatérgica [24, 32]. Politano e colaboradores propõem a sequência perda de H4K20me2/3 → menor recrutamento de 53BP1 → NHEJ comprometida → ativação de p53 e de DDIT4, com supressão de mTOR → disfunção sináptica [7]. O silenciamento in utero reduz a proliferação dos progenitores corticais, acelera a migração neuronal e desorganiza a laminação cortical [24, 31]. Em organoides corticais humanos com mais de 745 000 células, a haploinsuficiência de KMT5B, ARID1B e CHD8 converge numa alteração do desenvolvimento de interneurónios GABAérgicos e de neurónios de projeção das camadas profundas [24].

No ratinho, o knockout homozigótico é letal no período embrionário ou produz animais menores ao nascer (P < 0,001) sem redução proporcional do cérebro, o que constitui uma macrocefalia relativa; não há aumento da proliferação cerebral (Ki67, NeuN) e há mais células picnóticas no corpo caloso [5, 13, 27]. O heterozigótico tem peso e comprimento corporais persistentemente menores, mais acentuados nos machos, abertura tardia dos olhos, reflexos mais fracos, alterações de ansiedade, medo e extinção, grooming repetitivo nas fêmeas e anomalias vertebrais [13, 29]. No músculo, o ratinho heterozigótico tem menor massa do músculo lento antes da puberdade e, no adulto jovem, menor força, menor peso muscular, miofibras menores e fragmentação da junção neuromuscular, o que dá uma base experimental para a hipotonia e para o fenótipo neuromuscular humano [5, 33]. A deleção de Kmt5b em progenitores cardiopulmonares do ratinho provoca um fenótipo semelhante à hipertensão pulmonar com dilatação do ventrículo direito, por via do stress oxidativo [24]. Em Xenopus, o silenciamento de KMT5B, e não o de KMT5C, reduz a transcrição de genes ciliares e os cílios das células multiciliadas da epiderme, efeito corrigido pela desmetilase PHF8 cataliticamente ativa e independente de alterações da acessibilidade da cromatina [34]. No peixe-zebra, o ortólogo tem 52% de identidade com a proteína humana e expressa-se de forma progressivamente restrita ao sistema nervoso central durante o desenvolvimento embrionário [5].

2.5. Espectro de variantes e nomenclatura

Na coorte de 43 doentes, todas as variantes eram heterozigóticas: 9 de desvio da grelha de leitura (frameshift), 11 nonsense, 3 de splicing, 2 deleções parciais do gene, 1 deleção de um único aminoácido e 16 missense, a maioria destas no domínio SET, em resíduos conservados [5]. Na revisão de 64 doentes, a distribuição foi de 24 missense (38%), 19 frameshift (29,5%), 12 nonsense (19%), 4 de splicing (6%), 3 deleções em grelha (4,5%) e 2 deleções parciais do gene (3%) [7]. Uma família chinesa tem um mecanismo mutacional raro, a inserção de 314 pares de bases no exão 5, composta por uma duplicação de 4 pb e por 310 pb de um elemento AluYa8, descrita pelos autores como c.438_439ins[TCTT;KT192064.1:1_310], p.(Asp147SerfsTer33) [27]. Até 2024 estavam registadas cerca de 170 variantes no gene entre o HGMD, o ClinVar e a literatura [27].

No ClinVar, a pesquisa de 28 de outubro de 2026 devolveu 317 registos para o gene: 148 de significado incerto (VUS, cerca de 47%), 59 provavelmente benignos, 5 benignos, 2 benignos/provavelmente benignos, 47 provavelmente patogénicos, 33 patogénicos, 6 patogénicos/provavelmente patogénicos, 8 com classificações em conflito e 9 sem classificação; entre os patogénicos e provavelmente patogénicos predominam as variantes frameshift (31) e nonsense (16), seguidas das missense (14) e de splicing (7) [35]. Estas contagens refletem o volume de submissões de laboratórios e não constituem dados clínicos de frequência [3].

A Tabela 2.1 reúne as variantes citadas neste artigo, normalizadas no VariantValidator contra o transcrito MANE. A tabela de um dos artigos fundadores do espetro missense contém um erro: Eliyahu e colaboradores descrevem no texto a variante do probando B como c.833A>T p.(Asn278Ile), mas a tabela apresenta-a como c.764A>T p.(Asn255Ile); o VariantValidator rejeita esta segunda forma, porque o nucleótido de referência na posição c.764 é uma citosina e não uma adenina, e confirma c.833A>T p.(Asn278Ile) como a descrição válida [6, 19].

Tabela 2.1. Variantes de KMT5B citadas, normalizadas (NM_017635.5; NP_060105.3; GRCh38)

As variantes p.(Cys200Arg), p.(His273Arg), p.(Asp222Tyr), p.(Phe154SerfsTer4), p.(Tyr758CysfsTer5) e p.(Ala74Thr) da coorte de Sheppard não têm registo ClinVar encontrado por pesquisa textual e mantêm-se com a notação proteica dos autores [5, 35]. O relato de 2024 da inserção Alu tem outras imprecisões (o resumo escreve «ins[ASD; …]» e o texto descreve o resíduo Asp147 como asparagina), que não alteram a classificação da variante como provavelmente patogénica [27].

2.6. Variantes fundadoras e presença na população

Não foram descritas variantes fundadoras nem variantes recorrentes associadas a uma população [5, 7]. Três variantes da coorte de Sheppard estão no gnomAD: p.(Tyr758CysfsTer5) e p.(Ala74Thr), uma vez cada no subconjunto de participantes com doença neuropsiquiátrica (o que os autores interpretam como possíveis diagnósticos omissos), e p.(Pro444Arg), duas vezes [5]. Numa doença de expressividade variável, a presença de uma variante no gnomAD não exclui a sua patogenicidade [5].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

As variantes de perda de função previstas e as missense produzem quadros sobreponíveis, com algumas diferenças de frequência entre os dois grupos da coorte de 43 doentes para as quais não foi publicado teste estatístico (Tabela 3.1): a hipotonia, a hiperlaxidez articular e a cardiopatia congénita foram mais frequentes no grupo de perda de função, e as crises epiléticas no grupo missense [5]. A revisão de 2022 de 16 doentes e a de 2025 de 64 doentes também não encontraram correlação consistente com o tipo de variante [7, 19]. Não existe preditor estabelecido de gravidade [3].

O sexo é o único modificador com associação estatística: na coorte de Sheppard, a macrocefalia ocorreu em 81% dos homens e em 44% das mulheres (P = 0,0357, teste exato de Fisher), e a estatura alta em 32% dos homens e numa única mulher (P = 0,0571, sem significado) [5]. Os casos publicados têm excesso de doentes do sexo masculino (35 homens e 23 mulheres na revisão de 2025; 25 homens e 17 mulheres na coorte de 2023), sem significado estatístico; os autores da revisão levantam a hipótese de maior penetrância no sexo masculino [5, 7]. O ratinho heterozigótico também mostra efeitos dependentes do sexo [29].

A expressividade intrafamiliar é variável. Em pelo menos cinco famílias, o progenitor transmissor tem um quadro mais ligeiro do que o filho: uma mãe com DI ligeira e estereotipias manuais cujo filho tem DI grave sem linguagem [20]; um pai com DI e perturbação obsessivo-compulsiva reconhecidas só na idade adulta [21]; um pai com atraso da marcha e da linguagem na infância, aparentemente atenuado no adulto [27]; e dois pares progenitor–filho na coorte de Sheppard [5]. A penetrância não está quantificada; a deteção da episinatura em portadores saudáveis, assinalada pelo laboratório que a comercializa, sugere que pode ser incompleta [14].

2.8. Doenças alélicas, diagnósticos duplos e modificadores

Não há doenças alélicas descritas para o KMT5B [3]. A reanálise de exomas de 4 351 doentes alemães com PND identificou um doente com diagnóstico molecular duplo, TMEM237 e KMT5B, o que lembra que a identificação de uma variante em KMT5B não exclui outra causa genética concomitante [36]. No relato croata, os autores não excluem um contributo poligénico paterno, já que o pai tinha esquizofrenia [20]. A KMT5B interage com a proteína FRG1, implicada na distrofia muscular facioescapuloumeral, mas esta ligação não tem expressão clínica descrita em doentes com variantes de KMT5B [24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e os seus limites

O conhecimento clínico assenta em três séries, que se sobrepõem parcialmente, e em relatos de caso. A coorte internacional de Sheppard e colaboradores, publicada em 2023, reuniu 43 doentes recrutados a partir de um laboratório de exoma clínico dos Estados Unidos (GeneDx), da plataforma GeneMatcher e de contactos entre centros, com participação de centros da América do Norte, da Europa, de Singapura e da Austrália; 26 doentes tinham variantes de perda de função previstas (pLOF) e 17 variantes missense ou a deleção de um aminoácido [5]. A revisão de Eliyahu e colaboradores (2022) reuniu 16 doentes publicados, três deles israelitas e novos [19]. A revisão de Politano e colaboradores reuniu 64 doentes com caracterização clínica publicados até 9 de março de 2025, com 23 mulheres, 35 homens e 6 de sexo não indicado, e idades entre 5,5 semanas e 50 anos (mediana próxima de 11 anos) [7]. Em todas, os denominadores variam por característica, porque nem todos os doentes foram avaliados para todas; uma percentagem corresponde aos doentes com informação e não à coorte inteira. As séries são pediátricas na maioria, transversais e não sistemáticas, e não descrevem a história natural sem tratamento: os doentes receberam intervenção precoce, terapias de reabilitação e tratamentos sintomáticos cujos efeitos não foram analisados [5, 7]. As frequências publicadas antes de 2023 provêm sobretudo de coortes de autismo, o que inflacionou a proporção de PEA [5].

Tabela 3.1. Fenótipo na coorte de 43 doentes (Sheppard 2023), global e por tipo de variante

Fonte: [5]. As somas dos subgrupos são cálculos a partir dos denominadores publicados.

Tabela 3.2. Revisão da literatura de 64 doentes (Politano 2025)

Fonte: [7]. A soma de alguns denominadores da tabela original não coincide com 64; as percentagens são as publicadas.

3.2. Desenvolvimento psicomotor e cognição

O atraso do desenvolvimento ou a DI estão presentes em praticamente todos os doentes descritos [5, 7]. A gravidade da DI vai de ligeira a profunda: na série de 2018, dois doentes com deleções tinham DI ligeira ou ligeira a moderada, um com frameshift tinha DI moderada e um com nonsense tinha DI grave [13]; um adulto de 35 anos e um adolescente de 16 anos têm DI profunda e grave, sem linguagem [19, 20]. O atraso motor é habitual nos primeiros anos: controlo cefálico aos 5–5,5 meses, rolar aos 7–12 meses, sentar aos 8–9 meses e marcha entre os 18 meses e os 3 anos nos casos descritos com pormenor [7, 11, 19, 20, 27]. A linguagem é o domínio mais afetado: primeiras palavras entre os 26 meses e os 4 anos nos casos com aquisição, e ausência de linguagem aos 7 e aos 16 anos noutros [19, 20, 27].

O espetro inclui inteligência dentro dos limites normais. Duas adolescentes italianas de 13 anos, com variantes nonsense de novo, tiveram QI total de 104 e 96, com atraso do desenvolvimento nos primeiros anos e diagnóstico posterior de PEA, perturbação do desenvolvimento da coordenação (PDC), disfunção executiva, défice da linguagem expressiva e problemas internalizantes acima do percentil 98 no CBCL (Child Behavior Checklist) [7]. Os autores sublinham que estes perfis, minoritários na literatura, justificam avaliação neuropsicológica por domínios mesmo quando o QI é normal [7].

3.3. Comportamento e manifestações psiquiátricas

A PEA está presente em cerca de dois terços dos doentes com informação (62% na coorte de 2023; 65% na revisão de 2025), proporção inferior à das séries de autismo que deram origem ao gene, nas quais quase todos os casos tinham PEA [5, 7]. A revisão de 2022 encontrou PEA ou traços autistas em 7/16 doentes (44%) [19]. O défice de atenção foi descrito em três dos sete primeiros doentes e a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) ou traços de PHDA em 11% dos doentes da revisão de 2025 [7, 18]. Cerca de um quarto dos doentes tem outras perturbações comportamentais ou psiquiátricas, incluindo autoagressão e automutilação; foram descritos dois casos de psicose (4%) e três de regressão (5%) [7]. Na idade adulta, foram relatadas perturbação obsessivo-compulsiva num pai portador com DI só reconhecida no adulto e episódios de riso imotivado numa criança [19, 21].

3.4. Crescimento: macrocefalia e estatura

A macrocefalia é o parâmetro de crescimento que melhor sinaliza a doença. Afeta 63% (24/38) dos doentes da coorte de 2023 e 57% (30/53) dos da revisão de 2025, com predomínio masculino (81% dos homens contra 44% das mulheres) [5, 7]. A estatura alta é menos frequente (21%, 9/43) e, quando existe, associa-se à macrocefalia: na coorte de 43 doentes, 8 tinham macrocefalia e estatura alta, 22 macrocefalia sem estatura alta e apenas 1 estatura alta sem macrocefalia [5]. Os autores concluem que o traço nuclear é a macrocefalia e não um sobrecrescimento sistémico, com a limitação de não terem recolhido a estatura dos pais [5]. Esta conclusão matiza a descrição inicial de «síndrome de sobrecrescimento com DI», baseada em poucos indivíduos, alguns com macrocefalia de +4,43 desvios-padrão (DP) e estatura de +2,91 DP e outros com perímetro cefálico e estatura normais (Tabela 3.3) [13]. Uma revisão de 2026 afirma que a macrossomia afeta 30 de 31 doentes e atribui o dado a Faundes 2018; os dados primários não o sustentam [5, 13, 24]. Três doentes com missense (18%) tinham baixa estatura sem microcefalia [5], e outros casos têm perímetro cefálico e estatura normais [11].

O sobrecrescimento pode acentuar-se mais tarde. Um homem israelita de 35 anos teve crescimento acelerado a partir dos 10 anos e atingiu 205 cm de estatura, 150 kg de peso e 62 cm de perímetro cefálico, todos acima do percentil 97, com obesidade mórbida; é o primeiro adulto descrito com sobrecrescimento superior a 6 DP [19]. Na infância, a má progressão ponderal e a sucção fraca foram relatadas nas séries anteriores a 2023 e em casos isolados [5, 11].

Tabela 3.3. Indivíduos com KMT5B na série de Faundes 2018 (NM_017635.4)

Fonte: [13].

3.5. Sistema nervoso

A hipotonia é o achado neurológico principal (81% na coorte de 2023; 58% na revisão de 2025) e manifesta-se desde o período neonatal, por vezes com sucção fraca [5, 7, 11]. A seguir surgem a incoordenação motora e a PDC, que representam dois terços das perturbações do movimento da revisão de 2025 [7]. Em 2026, foi publicado em Espanha um relato de parkinsonismo na doença relacionada com KMT5B, apresentado como alargamento do espetro; o texto integral e o resumo não estavam acessíveis, pelo que as suas características clínicas não são descritas aqui [22].

As crises epiléticas ocorrem em 23% (12/52) a 31% (9/29) dos doentes [5, 7]. Nos primeiros doentes descritos predominaram as convulsões febris (3/5) [18]. Não há padrão eletroencefalográfico nem tipo de crise característicos [7]. Nos casos com pormenor, as crises generalizadas começaram aos 8 e aos 10 anos e foram controladas com um antiepilético, num dos casos a carbamazepina [19, 20].

A neuroimagem é anormal em cerca de 37–40% dos doentes estudados, com achados inespecíficos e esporádicos: dilatação ventricular, alterações da substância branca, leucodistrofia não especificada, malformação de Chiari, siringomielia, higroma subdural, hidrocefalia, hipoplasia ou disgenesia do corpo caloso, heterotopia nodular periventricular e polimicrogiria perisilviana [5, 7, 19]. A heterotopia nodular periventricular bilateral junto do núcleo caudado foi descrita pela primeira vez em 2023 [20]. A tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (PET-FDG) de duas adolescentes com ressonância normal mostrou hipometabolismo temporal medial esquerdo (uncus, giro fusiforme ou para-hipocampal) e cerebeloso, e, numa delas, hipermetabolismo parietal direito; é um exame de investigação, sem papel diagnóstico estabelecido [7].

3.6. Envolvimento neuromuscular

Um caso alemão, publicado em dezembro de 2025, descreve uma rapariga com movimentos fetais reduzidos, hipotonia e sucção fraca ao nascimento, marcha aos 2,5 anos e, a partir da infância, episódios de fadiga, hipersonia e rigidez transitória de um membro inferior com quedas, seguidos de fraqueza e fatigabilidade progressivas [11]. Aos 14 anos, a marcha estava limitada a 500 m, com cãibras de esforço, engasgamentos, cefaleia de esforço, marcha anserina, escápulas aladas ligeiras, hipotonia distal, tremor postural e hiperlaxidez distal; usava cadeira de rodas para longas distâncias e ortóteses [11]. O lactato pós-esforço subiu para 57,2 mg/dL (10,4 mg/dL em repouso), a condução nervosa foi normal e a biópsia do quadricípite aos 16 anos mostrou variação do calibre das fibras, fibras angulares, agrupamento por tipo de fibra, predomínio de fibras rápidas e acumulação lipídica, sugestivos de desnervação crónica, com cadeia respiratória mitocondrial normal; a proteómica identificou 77 proteínas desreguladas (sarcoméricas, mitocondriais e glicolíticas, de fase aguda, do complemento e da matriz extracelular) [11]. O quadro é coerente com o ratinho heterozigótico, que perde força e massa muscular e tem fragmentação da junção neuromuscular [33]. A massa muscular reduzida foi também registada no adolescente croata [20].

3.7. Coração e vasos

A cardiopatia congénita afeta 27% (8/30) dos doentes da coorte de 2023, com comunicação interauricular, comunicação interventricular e canal arterial persistente, mais frequente no grupo de perda de função (33%) do que no grupo missense (10%) [5]. Foi descrita pela primeira vez como frequente nessa coorte [5]. Na revisão de 2025, as malformações congénitas não cerebrais (cerca de 17–21%) são sobretudo cardiovasculares e geniturinárias [7]. Um dos casos teve correção cirúrgica de uma comunicação interauricular diagnosticada aos 2 anos [11]. A hipertensão pulmonar do ratinho com deleção do gene nos progenitores cardiopulmonares não tem correspondente humano descrito [24].

3.8. Craniofacial

A dismorfia facial está presente em cerca de quatro quintos dos doentes (79% na coorte de 2023; 78% na revisão de 2025), sem um padrão facial reconhecível à primeira vista [5, 7, 19]. Os traços mais citados são face longa, sobrancelhas arqueadas ou espessas, olhos afastados com fendas palpebrais oblíquas para cima, orelhas proeminentes e prognatismo ligeiro [5]. A revisão de 2022 encontrou fronte larga em 31% dos doentes e, de forma recorrente, ptose, epicanto, palato alto e dedos longos ou cónicos [19]. Casos individuais acrescentam hipertelorismo, raiz nasal larga, ponta nasal bulbosa, diastema dos incisivos, hipoplasia ou hipertrofia gengival, implantação baixa das orelhas e protrusão occipital [7, 19, 27]. Três doentes com craniossinostose metópica foram descritos, e uma análise de exomas de 526 trios com craniossinostose sindrómica identificou o KMT5B entre os 13 genes com excesso significativo de variantes de novo danosas [7, 37].

3.9. Sistema musculoesquelético

A hiperlaxidez articular afeta metade dos doentes com perda de função e 17% dos doentes com missense [5]. A escoliose foi descrita desde formas lombares de 7° até formas torácicas graves operadas na adolescência [11, 13, 20]. Outros achados são pectus excavatum, pés planos, pé equinovaro, geno valgo, mãos e pés grandes com dedos longos, e dor articular e óssea [7, 11, 13, 19, 27].

3.10. Olhos e audição

As anomalias oculares atingem 22% dos doentes da revisão de 2025 [7]. O estrabismo é a mais frequente (5/16, 31%, na revisão de 2022) e pode exigir cirurgia; foram descritos também ptose, astigmatismo e hipermetropia corrigidos com óculos a partir dos 18 meses [19]. No caso neuromuscular, os potenciais evocados visuais mostraram latência P100 prolongada de um lado [11]. Um adolescente tinha hipoacusia de tipo central [20].

3.11. Sono, digestivo, endócrino e outros sistemas

As perturbações do sono foram relatadas em 12% dos doentes da revisão de 2025, número que os autores consideram subestimado; incluem insónia inicial, terrores noturnos e sonambulismo, este em três dos seis doentes descritos em pormenor [7]. As queixas gastrointestinais incluem obstipação, refluxo gastroesofágico e intolerância à lactose [7, 19]. Na adolescência e na idade adulta foram descritas obesidade com insulinorresistência e colesterol HDL baixo, e, num adulto, testosterona baixa com uma lesão hipofisária não funcionante de 6 × 8 mm achada incidentalmente [7, 19]. Achados isolados, sem associação estabelecida, são imunodeficiência comum variável num doente (1/7 doentes incluídos numa revisão de imunologia das cromatinopatias), diabetes mellitus num doente com deleção de 839 kb, lentigos múltiplos, neutropenia, linfadenopatia e criptorquidia [13, 19, 38]. Uma criança tinha défice de vitamina D [27].

3.12. Evolução por idade

No período pré-natal e neonatal, os achados descritos são movimentos fetais reduzidos, restrição do crescimento intrauterino num caso, peso ao nascer variável (1 825 g a 4 500 g), hipotonia e sucção fraca [7, 11, 19]. No primeiro ano, dominam a hipotonia, o atraso motor, a falta de contacto visual e o aumento do perímetro cefálico [19]. Na idade pré-escolar e escolar, tornam-se evidentes o atraso da linguagem, a PEA, a PDC, os problemas de sono e, por vezes, as crises, que podem começar entre os 8 e os 10 anos [7, 19, 20]. Na adolescência, acrescentam-se a escoliose, a obesidade, os problemas internalizantes e, no caso neuromuscular, a fraqueza progressiva [7, 11, 20]. A idade adulta está pouco descrita: o doente mais velho publicado tinha 50 anos, e os adultos relatados têm sobrecrescimento e obesidade, perturbação obsessivo-compulsiva, psicose ou parkinsonismo [7, 19, 21, 22]. Não há dados de mortalidade nem de esperança de vida [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Não há sinal patognomónico nem gestalt facial reconhecível, e o fenótipo nuclear (atraso do desenvolvimento, macrocefalia, hipotonia, PEA e dismorfia) é partilhado por muitas doenças dos modificadores da cromatina; a suspeita clínica serve para escolher um teste genómico alargado e para interpretar o resultado, não para pedir um teste dirigido a um gene [3, 19]. Os contextos em que as fontes recomendam considerar a doença são: atraso global do desenvolvimento ou DI com macrocefalia absoluta ou relativa, com ou sem estatura alta [5, 19]; PEA, incluindo crianças com QI normal mas com PDC, disfunção executiva ou défice da linguagem expressiva [7]; hipotonia com cardiopatia congénita septal ou canal arterial persistente e dismorfia inespecífica [5]; craniossinostose metópica sindrómica [7, 37]; e quadros combinados do neurodesenvolvimento e neuromusculares, com hipotonia distal, fraqueza, fatigabilidade e hiperlaxidez distal, vistos em consulta de doenças neuromusculares [11].

Tabela 4.1. Contextos de suspeita por idade

4.2. Medição e interpretação do perímetro cefálico

Os limiares de macrocefalia variam entre fontes: o Oxford Desk Reference usa mais de 3 DP acima da média no capítulo de macrocefalia e mais de 2 DP (aproximadamente o percentil 98) no de sobrecrescimento, e os capítulos GeneReviews das síndromes de Sotos e Tatton-Brown-Rahman usam 2 DP ou mais [25, 39–41]. Na avaliação, o perímetro cefálico compara-se com o comprimento ou a estatura, para distinguir macrocefalia absoluta de relativa; mede-se o perímetro cefálico dos pais e corrige-se para a altura; e excluem-se causas espúrias, como o penteado ou a craniossinostose [39]. Em KMT5B, a macrocefalia é muitas vezes relativa ou isolada, sem estatura alta, e é menos frequente nas mulheres, pelo que a sua ausência não exclui o diagnóstico [5, 19].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Na criança com diagnóstico estabelecido, as fontes descrevem manifestações que exigem avaliação dirigida: crises epiléticas (presentes em cerca de um quarto a um terço dos doentes, com possível início na idade escolar) [5, 7]; regressão do desenvolvimento, descrita em 5% dos doentes e, no caso neuromuscular, sob a forma de episódios de fadiga, hipersonia e rigidez transitória [7, 11]; fraqueza progressiva, quedas, engasgamentos ou cãibras de esforço, sugestivos de componente neuromuscular [11]; sinais compatíveis com malformação de Chiari, siringomielia ou hidrocefalia, alterações descritas na coorte [5, 19]; progressão de uma escoliose [20]; e alterações psiquiátricas de novo, incluindo psicose, autoagressão e sintomas obsessivo-compulsivos [7, 21]. Em crianças com PEA e DI, a macrocefalia associa-se a maior risco de crises (razão de probabilidades 7,7 num estudo comunitário israelita de mais de 4 000 crianças com incapacidade do neurodesenvolvimento) [39].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para esta doença; o defeito é epigenético e não produz metabolito mensurável [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de diagnóstico publicados [3]. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em KMT5B, ou de uma deleção que inclua o gene, num indivíduo com fenótipo compatível; a episinatura de metilação sugere o diagnóstico, mas o GeneReviews recomenda confirmá-lo por teste molecular dirigido ao gene, que permite também os estudos familiares [2, 3]. Não há biomarcador bioquímico nem metabólico [3].

5.2. Algoritmo diagnóstico

A sequência atual na criança com atraso do desenvolvimento ou DI segue a diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021, que recomenda com força, pelo método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas de início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI de início antes dos 18 anos, pelo maior rendimento diagnóstico e pela possível custo-efetividade quando pedida cedo [12]. A diretriz da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2014 colocava o microarray cromossómico e o teste do X frágil na primeira linha e o exoma como teste emergente; continua a ser referência para a avaliação clínica geral (erros inatos do metabolismo, ressonância magnética em doentes selecionados), mas foi ultrapassada pela ACMG quanto ao lugar do exoma [12, 42]. Na criança com PEA, a AAP recomenda a avaliação etiológica genética como parte da avaliação inicial [43].

O percurso dos doentes publicados ilustra a sequência anterior: nos três probandos israelitas e no adolescente croata, o microarray e o teste do X frágil foram normais antes do exoma; o adolescente croata fez ainda cariótipo e MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) subtelomérica e de microdeleções, todos negativos, e foi diagnosticado por exoma clínico (painel TruSight One) [19, 20]. Na coorte de 43 doentes, o diagnóstico foi feito por exoma clínico ou por um painel de autismo e DI [5].

Tabela 5.1. Algoritmo prático na suspeita de doença relacionada com KMT5B

5.3. Testes moleculares, sensibilidade e limites

A sensibilidade clínica do exoma ou do genoma para esta doença não foi publicada; a fração de doentes com fenótipo compatível que tem variante em KMT5B também não é conhecida [3]. Os rendimentos gerais servem de contexto: em casos de DI não específica, o microarray de alta resolução tem um rendimento médio de cerca de 18% como primeira linha, e o exoma chega a 50% na DI grave esporádica; no estudo DDD, 94 genes mostraram enriquecimento de variantes de novo danosas [23]. A análise em trio facilita a interpretação de VUS; o sexo feminino, a idade paterna e a ausência de consanguinidade aumentam a probabilidade de uma variante dominante de novo [23].

Os limites relevantes para KMT5B são os seguintes. A sequenciação de exoma pode não detetar deleções de um ou poucos exões, variantes intrónicas profundas e inserções de elementos móveis: a inserção Alu de 314 pb no exão 5 da família chinesa escapa aos fluxos de análise convencionais que não fazem chamada de inserções móveis [27]. As deleções grandes que incluem o gene detetam-se por microarray [13]. O exoma não deteta expansões de repetições, pelo que o X frágil se testa à parte [23]. O mosaicismo de baixo nível no sangue pode passar despercebido, tanto à sequenciação de rotina como à episinatura [2]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: a reanálise periódica do exoma aumentou o rendimento numa série de 4 351 doentes alemães e revelou, entre outros, diagnósticos de KMT5B [36].

5.4. Interpretação de variantes e conteúdo do relatório

A classificação segue os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology). As variantes truncantes antes do último exão recebem o critério PVS1 por perda de função num gene com haploinsuficiência estabelecida [4, 27]. Na variante c.2495_2497del p.(Ser832Ter), localizada no último exão, o alelo escapa ao NMD; os autores aplicaram PVS1 e classificaram-na como provavelmente patogénica; a aplicação de PVS1 com força plena a uma variante que não desencadeia NMD é discutível [7]. As variantes missense exigem cautela: cerca de 47% dos registos ClinVar do gene são VUS, sobretudo missense [35]. As missense no domínio SET (resíduos 193–308), região em que o UniProt regista 18 variantes missense ou em grelha (8 patogénicas, 10 incertas e nenhuma benigna), justificam o critério PM1, e não devem ser presumidas benignas por não serem truncantes [3, 7, 20]. A presença de uma variante uma ou duas vezes no gnomAD não a exclui como causa, como mostram três variantes da coorte de 43 doentes [5].

Para as VUS, a segregação familiar tem valor limitado, porque os progenitores portadores podem ter quadros ligeiros [20, 21]; o teste de episinatura e a avaliação clínica do progenitor ajudam a decidir [14]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_017635.5), a descrição HGVS ao nível do DNA e da proteína, a zigosidade, a origem (de novo, herdada ou indeterminada), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados e, para deleções, as coordenadas e os genes incluídos [6, 13]. O ClinGen e o GenCC registam duas classificações «definitivas» e três «fortes» para a associação gene–doença; o KMT5B não pertence à lista de achados secundários do ACMG (versão 3.2) [4].

5.5. Episinatura de metilação do DNA

O KMT5B integra a Tabela 3 do capítulo GeneReviews de episinaturas, com referência às assinaturas derivadas por Aref-Eshghi (2020) e por Levy (2021–2022) em arrays de metilação de 450 000 e EPIC [2, 44]. O ensaio compara o padrão de metilação em cerca de 1 000 loci do genoma, em leucócitos, com controlos e com as assinaturas de cada gene [2]. O painel clínico EpiSign v5 (Greenwood Genetic Center), com mais de 100 condições em 2025, inclui a doença como episinatura de força moderada; o teste usa 3–5 mL de sangue em EDTA, tem resposta em cerca de 4 semanas e o laboratório assinala que portadores saudáveis e indivíduos com penetrância incompleta também apresentam a assinatura [14, 44].

O GeneReviews considera a episinatura um teste de segunda linha: útil quando o teste molecular de primeira linha não estabeleceu o diagnóstico, quando há uma VUS, quando o método usado não deteta grandes deleções ou duplicações, variantes não codificantes ou mosaicas, ou quando o fenótipo sugere mais de uma doença com assinatura conhecida; não é adequado como teste de primeira linha porque cobre um número limitado de doenças [2]. Os limites são o tipo de tecido (uma assinatura caracterizada no sangue pode não se aplicar a DNA de amniócitos, vilosidades coriónicas ou fibroblastos), o mosaicismo de baixo nível nos leucócitos e a necessidade de confirmar molecularmente uma assinatura positiva [2]. As fontes consultadas não descrevem a sensibilidade e a especificidade da assinatura de KMT5B; os artigos que a derivaram apresentam esses dados em tabelas suplementares [44].

5.6. Outros exames

A RNA-seq de sangue foi usada em investigação para confirmar a redução da expressão do gene e o escape ao NMD de uma variante do último exão [7]. A PET-FDG e a biópsia muscular com proteómica são exames de investigação ou de indicação individual, sem papel diagnóstico de rotina [7, 11]. A avaliação complementar não específica inclui avaliação do desenvolvimento, perímetro cefálico seriado, ecocardiograma (a cardiopatia afeta 27% dos doentes), EEG se houver suspeita de crises e ressonância magnética cerebral perante micro- ou macrocefalia e sinais neurológicos [3, 5, 23]. Na macrocefalia com atraso sem diagnóstico, o Oxford Desk Reference inclui ainda o rastreio metabólico (ácidos orgânicos urinários, mucopolissacaridoses) e, com forte suspeita de mosaicismo da via PI3K/AKT, a sequenciação de alta profundidade (superior a 1 000×) [39].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação só são possíveis quando a variante do probando é conhecida e classificada como patogénica ou provavelmente patogénica [23]. Usam-se métodos moleculares dirigidos à variante; a episinatura não está validada em amniócitos nem em vilosidades coriónicas [2]. Não existe sinal ecográfico pré-natal característico; os achados pré-natais descritos (movimentos fetais reduzidos, restrição do crescimento intrauterino) são isolados e inespecíficos [7, 11].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial da doença relacionada com KMT5B é o da criança com atraso do desenvolvimento ou DI e macrocefalia, com ou sem sobrecrescimento. A maioria das síndromes de sobrecrescimento conhecidas pertence a duas famílias moleculares, os reguladores epigenéticos e a via PI3K/mTOR [25]. Na prática, a distinção clínica entre estas entidades é limitada e o teste discriminante é a análise genómica alargada (exoma ou genoma), completada por testes que o exoma não cobre (expansões de FMR1, metilação de 11p15) e, perante VUS, pela episinatura, disponível para várias das entidades da tabela (NSD1, DNMT3A, EZH2, EED, CHD8, SETD2, SETD5, KAT6A, KMT2D/KDM6A, FMR1) [2, 26, 39]. O GeneReviews recomenda considerar também as séries fenotípicas OMIM de DI autossómica dominante, autossómica recessiva e ligada ao X [26].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial

6.2. Síndromes de sobrecrescimento por reguladores epigenéticos

A síndrome de Sotos é o diferencial clássico. Partilha a DI, a PEA, a macrocefalia, as crises, a cardiopatia e a hiperlaxidez, mas tem uma face característica, a idade óssea avançada e o sobrecrescimento global como parte da tríade cardinal [40]. Na doença relacionada com KMT5B, a face é inespecífica e a estatura alta afeta apenas um quinto dos doentes [5]. As síndromes de Weaver e de Tatton-Brown-Rahman distinguem-se pelos traços faciais próprios, pela idade óssea avançada, pela camptodactilia e pela pele pastosa (Weaver) ou pela obesidade e pela face redonda (Tatton-Brown-Rahman), além dos riscos tumorais específicos (neuroblastoma e leucemia mieloide aguda, respetivamente) [41, 45]. O SUZ12 é, com o EZH2 e o EED, uma das subunidades centrais do complexo repressor Polycomb 2, e as suas variantes heterozigóticas causam a síndrome de Imagawa-Matsumoto, identificada desde 2017 em doentes antes classificados como Weaver ou de tipo Weaver [46]. Nos 13 doentes reunidos até 2019, o excesso de estatura acentuou-se com a idade (média de +1,99 DP no comprimento ao nascer, +2,53 DP na infância e +3,75 DP na estatura final), o perímetro cefálico ao nascer era quase normal (média de +0,85 DP) e dois doentes nunca ultrapassaram 2 DP; na série de 10 doentes de 2019, 8 tinham atraso do desenvolvimento e 6 DI, e 6 dos 8 rapazes tinham anomalias geniturinárias [46]. As variantes missense pareceram associar-se a maior sobrecrescimento do que as truncantes, numa amostra que os autores consideraram pequena para correlações [46]. A idade óssea avançada, as mãos e os pés grandes e a progressão da estatura afastam-na do quadro de KMT5B, em que a estatura alta é minoritária [5]. A síndrome de Malan, cujo principal diferencial é a de Sotos, tem hábito delgado, alterações oculares e um perfil ansioso [47].

A perturbação relacionada com CHD8 é a mais próxima do quadro de KMT5B: macrocefalia no primeiro ano, estatura alta tardia, PEA e DI ligeira a moderada; a perturbação do sono e a obstipação são proeminentes e a hipotonia menos frequente (cerca de 30%) [26]. A convergência das duas entidades tem correlato experimental, porque a haploinsuficiência de KMT5B e de CHD8 altera as mesmas populações neuronais em organoides corticais [24]. As perturbações relacionadas com SETD2 combinam macrocefalia com ventriculomegalia, malformação de Chiari e obesidade com idade óssea avançada [48].

6.3. Outras causas de macrocefalia com atraso

A síndrome do tumor hamartoma PTEN deve ser considerada em qualquer criança com macrocefalia e PEA; a macrocefalia costuma ser mais acentuada (frequentemente superior a 4,5 DP), e o diagnóstico tem consequências oncológicas para o doente e a família [39, 49]. Num dos probandos israelitas com KMT5B, a sequenciação de PTEN tinha sido normal antes do exoma [19]. O X frágil deve ser testado à parte, por análise de repetições, porque o exoma não o deteta [23]. A macrocefalia familiar benigna exige a medição do perímetro cefálico dos pais, sem esquecer que PTEN e PTCH1 podem dar quadros com poucos sinais [39]. As leucodistrofias com macrocefalia (Canavan, Alexander), as mucopolissacaridoses, sobretudo a de tipo III, e a acidúria glutárica de tipo 1 distinguem-se pela regressão, pela imagem e pelos testes bioquímicos (ácidos orgânicos urinários) [39]. A neurofibromatose de tipo 1, as RASopatias (cardiofaciocutânea, Costello), as displasias esqueléticas e a síndrome de Proteus completam o diferencial da macrocefalia [39].

6.4. Diferencial do fenótipo neuromuscular

Perante hipotonia distal, fraqueza progressiva, fatigabilidade e lactato de esforço elevado num doente com DI, o diferencial inclui as miopatias mitocondriais e as doenças da junção neuromuscular; no caso publicado, a cadeia respiratória foi normal e a biópsia mostrou desnervação crónica [11]. Os autores recomendam incluir o KMT5B nos painéis e na análise de exoma de doentes de consultas neuromusculares com fenótipo combinado do neurodesenvolvimento e neuromuscular [11].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento específico nem modificador da doença, nem diretriz de gestão própria; o GeneReviews não tem entrada dedicada e, por isso, não há secção de gestão, tabela de vigilância ou lista de agentes a evitar específicas do gene [3]. Nenhum fármaco foi estudado em doentes com variantes de KMT5B, e não há ensaio aleatorizado, estudo de intervenção ou diretriz que nomeie o gene [3, 15]. A gestão é sintomática, organizada por problema e baseada nas diretrizes gerais da DI, da PEA, da insónia na PEA, da PHDA e da epilepsia. As doses apresentadas provêm dos rótulos oficiais (FDA, EMA e INFARMED) para indicações análogas; o seu uso nesta doença é uma extrapolação, e, quando a indicação do rótulo não coincide com o problema do doente, o uso é fora da indicação aprovada. A AAP recomenda, para a criança com PEA, a gestão das comorbilidades (sono, alimentação, sintomas gastrointestinais, obesidade, convulsões, PHDA, ansiedade e fuga), intervenções comportamentais baseadas na evidência e decisões partilhadas com a família [43].

7.2. Neurodesenvolvimento, comportamento e reabilitação

A intervenção precoce, a terapia da fala, a terapia ocupacional e a fisioterapia foram as intervenções usadas nos casos descritos com pormenor [20, 27]. Politano e colaboradores defendem uma avaliação neuropsicológica abrangente, da cognição global e por domínios (atenção, funções executivas, memória, perceção social, funções sensório-motoras, linguagem e comportamento), para orientar uma reabilitação individualizada, mesmo nos doentes com QI normal [7]. As intervenções comportamentais baseadas na evidência são a base do tratamento da PEA [43]. A PDC e a incoordenação motora, presentes em dois terços dos doentes com perturbações do movimento, justificam fisioterapia e terapia ocupacional dirigidas [7].

7.3. Perturbações do sono

A diretriz da American Academy of Neurology (AAN) de 2020 para a insónia em crianças e adolescentes com PEA recomenda, com nível B, avaliar os fármacos e as comorbilidades que contribuam para a insónia, usar estratégias comportamentais de higiene do sono como primeira linha e oferecer melatonina se estas forem insuficientes, começando com uma dose baixa, preferindo melatonina de grau farmacêutico e informando sobre os efeitos adversos e a falta de dados de segurança a longo prazo; não há evidência para cobertores pesados nem colchões especiais [50]. As doses de melatonina da diretriz não foram extraídas, porque só o resumo estava acessível; por isso, a dose de referência é a do rótulo europeu.

A melatonina de libertação prolongada (Slenyto®, comprimidos de 1 mg e 5 mg) foi autorizada pela Comissão Europeia em 20 de setembro de 2018 para a insónia em crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos com PEA e/ou síndrome de Smith-Magenis, com renovação em 5 de junho de 2023. A decisão da Comissão de 26 de agosto de 2024 alargou a indicação às doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina e/ou despertares noturnos, e a de 17 de março de 2025 acrescentou a insónia dos 6 aos 17 anos com PHDA, sempre que as medidas de higiene do sono não bastem [51]. Na PEA e nas doenças neurogenéticas, a dose inicial recomendada é de 2 mg, aumentada para 5 mg se a resposta for inadequada, até um máximo de 10 mg; na PHDA, a dose inicial é de 1–2 mg, ajustável a 5 mg e, se clinicamente necessário, a 10 mg [51]. Toma-se uma vez por dia, 0,5 a 1 hora antes de deitar, com ou depois de alimentos, e o comprimido engole-se inteiro, sem partir, esmagar nem mastigar [51]. Ao fim de cerca de 3 meses avalia-se o efeito e suspende-se se não houver benefício clinicamente relevante; depois, o doente é reavaliado pelo menos a cada 6 meses, com tentativas de suspensão pelo menos anuais quando o efeito for incerto; há dados de segurança até 2 anos [51]. Não é recomendada na insuficiência hepática e exige precaução na renal; os efeitos adversos mais frequentes (1–10%) são sonolência, fadiga, alterações do humor, cefaleia, irritabilidade, agressividade e sensação de ressaca [51]. O uso na doença relacionada com KMT5B enquadra-se na indicação europeia quando coexiste PEA, ou na categoria das doenças neurogenéticas com despertares noturnos; as perturbações do sono afetam 12% dos doentes publicados, com insónia, terrores noturnos e sonambulismo [7].

7.4. Irritabilidade, agressividade e autoagressão

A risperidona tem indicações diferentes nos Estados Unidos e na União Europeia. O rótulo da FDA (Food and Drug Administration) aprova-a para a irritabilidade associada à perturbação autista dos 5 aos 17 anos, incluindo agressão, autoagressão deliberada, birras e oscilações rápidas do humor [52]. Abaixo de 20 kg, inicia-se com 0,25 mg/dia; a partir de 20 kg, com 0,5 mg/dia; ao fim de pelo menos 4 dias, sobe-se para 0,5 mg/dia (abaixo de 20 kg) ou 1 mg/dia (a partir de 20 kg), mantidos pelo menos 14 dias; os aumentos seguintes, de 0,25 mg/dia ou de 0,5 mg/dia, fazem-se a intervalos de pelo menos 2 semanas; o intervalo eficaz é de 0,5 a 3 mg/dia, em uma ou duas tomas, sem dose máxima definida na fonte além do limite superior desse intervalo, e não há dados de dose abaixo de 15 kg [52]. Em Portugal, o RCM (resumo das características do medicamento) do Risperdal® solução oral 1 mg/mL limita a indicação pediátrica ao tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressão persistente na perturbação de conduta, em crianças com mais de 5 anos e adolescentes com função intelectual abaixo da média ou atraso mental, integrado num programa com intervenções psicossociais e educativas e prescrito por especialista [53]. A partir de 50 kg, inicia-se com 0,5 mg/dia, com aumentos de 0,5 mg não mais do que em dias alternados, e a dose ótima habitual é de 1 mg/dia (0,5–1,5 mg); abaixo de 50 kg, inicia-se com 0,25 mg uma vez por dia, com aumentos de 0,25 mg, e a dose ótima habitual é de 0,5 mg/dia (0,25–0,75 mg); o RCM não define dose máxima além destes intervalos, e a risperidona não é recomendada abaixo dos 5 anos [53]. As duas posologias divergem na indicação, no limiar de peso (20 kg contra 50 kg) e na duração (sem limite contra até 6 semanas); na irritabilidade associada à PEA, o uso em Portugal fica fora da indicação aprovada.

O aripiprazol (Abilify®) está aprovado pela FDA para a irritabilidade associada à perturbação autista dos 6 aos 17 anos: inicia-se com 2 mg/dia, sobe-se para 5 mg/dia e, se necessário, para 10 ou 15 mg/dia, com ajustes até 5 mg/dia a intervalos não inferiores a 1 semana; o intervalo recomendado é de 5 a 15 mg/dia, numa toma, e nos metabolizadores lentos do CYP2D6 usa-se metade da dose [54]. As fontes consultadas não incluíram a indicação europeia do aripiprazol nesta situação. Os antipsicóticos atípicos exigem vigilância de peso, glicemia, lípidos, prolactina, sonolência e sintomas extrapiramidais [52, 54]. Este ponto tem peso particular nos doentes com obesidade ou sinais de síndrome metabólica, descritos na adolescência e na idade adulta [7, 19].

7.5. Défice de atenção e hiperatividade

O metilfenidato (Rubifen®, comprimidos de 5, 10 e 20 mg) está indicado em Portugal na PHDA a partir dos 6 anos, como parte de um programa terapêutico abrangente e sob supervisão de especialista [55]. Antes de iniciar, avaliam-se a pressão arterial, a frequência cardíaca e os antecedentes de morte súbita, e registam-se a altura e o peso; inicia-se com 5 mg uma ou duas vezes por dia (por exemplo, ao pequeno-almoço e ao almoço), com incrementos semanais de 5 a 10 mg, até um máximo de 60 mg/dia; suspende-se se não houver melhoria após 1 mês de ajuste e faz-se uma pausa pelo menos anual para reavaliar [55]. A pressão arterial e o pulso verificam-se em cada ajuste e pelo menos a cada 6 meses, e a altura, o peso e o apetite a cada 6 meses [55]. O metilfenidato pode baixar o limiar convulsivo nos doentes com antecedentes de crises e deve ser suspenso se a frequência das crises aumentar ou surgirem crises novas, advertência pertinente numa doença com crises em 23–31% dos doentes [5, 7, 55]. A PHDA ou traços de PHDA afetam 11% dos doentes publicados [7].

7.6. Epilepsia

Não há dados sobre a resposta a antiepiléticos específicos nesta doença, nem padrão eletroencefalográfico ou tipo de crise característico que oriente a escolha [7]. A escolha segue o tipo de crise e as normas gerais da epilepsia. Nos casos publicados, as crises tónico-clónicas generalizadas de um adolescente foram controladas com carbamazepina, e as de um adulto com um antiepilético não especificado [19, 20]. Como exemplo de dose de rótulo, para o fármaco usado no caso croata, o rótulo norte-americano do Tegretol® (carbamazepina) indica-o nas crises parciais complexas, nas tónico-clónicas generalizadas e nas mistas, não nas ausências; abaixo dos 6 anos inicia-se com 10–20 mg/kg/dia, em duas ou três tomas (comprimidos) ou quatro (suspensão), com aumentos semanais, e a resposta obtém-se em geral com menos de 35 mg/kg/dia; dos 6 aos 12 anos inicia-se com 200 mg/dia (100 mg duas vezes por dia), com aumentos semanais até 100 mg/dia, manutenção de 400 a 800 mg/dia e máximo habitual de 1 000 mg/dia; a partir dos 12 anos inicia-se com 400 mg/dia, com aumentos semanais até 200 mg/dia, manutenção de 800 a 1 200 mg/dia e máximo de 1 000 mg/dia dos 12 aos 15 anos e de 1 200 mg/dia acima dos 15 anos [56]. O rótulo tem uma advertência destacada para reações cutâneas graves (necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson), associadas ao alelo HLA-B*15:02, que se pesquisa antes de iniciar o tratamento em doentes com ascendência de áreas de risco da Ásia, e para anemia aplásica e agranulocitose, com hemograma basal obrigatório [56]. Esta advertência é relevante para os doentes chineses descritos [27, 30].

7.7. Problemas ortopédicos, cardíacos, oftalmológicos e cirurgia

A escoliose torácica grave foi tratada cirurgicamente na adolescência num caso, e outro doente tinha uma escoliose lombar de 7° sob vigilância [11, 20]. Uma comunicação interauricular foi corrigida cirurgicamente na infância [11]. O estrabismo divergente levou a cirurgia planeada no primeiro ano de vida, e os erros refrativos foram corrigidos com óculos a partir dos 18 meses [19]. Nenhuma destas cirurgias teve complicações relatadas, e não há dados específicos sobre anestesia [11, 19, 20].

7.8. Componente neuromuscular

No doente com fraqueza e fatigabilidade, o reconhecimento do envolvimento neuromuscular permite adaptar a fisioterapia e a reabilitação à fraqueza e às contraturas, selecionar a medicação e organizar apoio social precoce; foram usadas cadeira de rodas para longas distâncias, ortóteses tibiotársicas e um elevador de banho [11].

7.9. Posologia de referência

Tabela 7.1. Fármacos usados no tratamento sintomático (doses de rótulo; uso nesta doença por extrapolação)

7.10. Situação regulamentar comparada

Tabela 7.2. Situação regulamentar dos fármacos sintomáticos

7.11. Ensaios clínicos dos fármacos sintomáticos

Não existem ensaios em doentes com variantes de KMT5B. Os ensaios abaixo sustentam as indicações dos rótulos e foram feitos em populações de PEA ou de perturbação de conduta com DI.

Tabela 7.3. Ensaios pivotais citados nos rótulos

Estes ensaios não incluíram doentes com diagnóstico de KMT5B identificados como tal, e a transposição dos resultados assume que a resposta da insónia ou da irritabilidade não depende da etiologia genética, pressuposto não testado. Os ensaios são curtos (6–13 semanas, com extensão aberta de 2 anos para a melatonina), não permitem comparações indiretas entre fármacos e reportam diferenças médias sem intervalos de confiança nas fontes consultadas. Em doentes com hipotonia, sonolência e obesidade, os efeitos adversos dos antipsicóticos podem pesar mais do que nas populações dos ensaios.

7.12. Novidades e investigação (últimos 12 meses)

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, a investigação publicada foi fenotípica ou pré-clínica, sem qualquer produto em desenvolvimento clínico. Em estudo humano, foram descritos o fenótipo neuromuscular com desnervação na biópsia (dezembro de 2025) [11], perfis de PET-FDG e de RNA-seq em duas adolescentes (outubro de 2025) [7], uma família com expressividade variável e perturbação obsessivo-compulsiva no adulto (2026) [21], duas variantes missense de novo com perturbação da resposta ao dano do DNA (2026) [30] e parkinsonismo (junho de 2026) [22]. Em estudo pré-clínico, demonstrou-se em Xenopus que a atividade catalítica da KMT5B promove a ciliogénese sem alterar a acessibilidade global da cromatina [34].

O composto A-196 é o primeiro inibidor potente e seletivo da KMT5B e da KMT5C (concentração inibitória de 50% de 25 nM e 144 nM, respetivamente); aumenta a H4K20me1 e diminui a H4K20me2/3 e foi estudado, com análogos, para aumentar a expressão de frataxina na ataxia de Friedreich [24]. Por inibir a enzima, não tem aplicação terapêutica numa doença de perda de função; o seu interesse é mecanístico [24].

No ClinicalTrials.gov, a pesquisa de 28 de outubro de 2026 por «KMT5B», «SUV420H1» e «intellectual developmental disorder 51» encontrou apenas o estudo observacional Simons Searchlight (NCT01238250, em recrutamento desde outubro de 2010, que inclui o gene) e um estudo de hepatologia fora do âmbito (NCT06332677); não há ensaio terapêutico [15]. Uma campanha pública de angariação de fundos na Polónia (Fundacja Siepomaga), iniciada em 12 de junho de 2026 e prevista até 1 de janeiro de 2027, procura financiar investigação para desenvolver uma terapia génica; em 28 de outubro de 2026 tinha reunido 84 024 zlótis (1,97% do objetivo), os promotores declaram que a investigação só começará quando for atingido um milhão de euros e o grupo de investigação não é identificado [58]. Trata-se de uma iniciativa de angariação, não de um estudo pré-clínico publicado nem de um ensaio registado. Não foram identificados pedidos regulatórios, designações órfãs ou autorizações; as bases de designação órfã da FDA e da EMA não foram consultadas especificamente, pelo que a ausência de resultados não prova a inexistência.

7.13. Agentes a usar com precaução, gravidez, perioperatório e transição

Não há lista de agentes contraindicados específica da doença [3]. As precauções decorrem das comorbilidades: o metilfenidato baixa o limiar convulsivo [55]; os antipsicóticos agravam o risco metabólico nos doentes com obesidade [52, 54]; e a carbamazepina exige pesquisa de HLA-B*15:02 em doentes de ascendência asiática de risco [56].

Várias mulheres com variantes de KMT5B e quadro ligeiro tiveram filhos afetados [5, 20], mas não há dados sobre complicações obstétricas próprias da doença; uma gravidez de um feto afetado teve restrição do crescimento intrauterino desde as 28 semanas e parto por cesariana às 34 semanas e 6 dias, e outra teve movimentos fetais reduzidos, eventos isolados [7, 11]. Para os fármacos sintomáticos, o RCM do Slenyto® aconselha, por precaução, evitar a melatonina na gravidez, por ausência de dados, e assinala que a melatonina exógena passa provavelmente para o leite materno, com efeito desconhecido no lactente [51]. O RCM do Risperdal® desaconselha a risperidona na gravidez salvo necessidade clara, descreve sintomas extrapiramidais e de abstinência nos recém-nascidos expostos no terceiro trimestre, recomenda não a suspender bruscamente e indica que passa para o leite em pequenas quantidades [53]. O RCM do Rubifen® descreve, numa coorte de cerca de 3 400 gravidezes expostas no primeiro trimestre, um pequeno aumento das malformações cardíacas (risco relativo ajustado 1,3; IC 95% 1,0–1,6), correspondente a 3 casos adicionais por 1 000 gravidezes, e não recomenda o metilfenidato na gravidez salvo se adiar o tratamento constituir maior risco [55].

Não há dados sobre anestesia ou cirurgia específicos da doença; as cirurgias de escoliose, de comunicação interauricular e de estrabismo decorreram sem complicações relatadas [11, 19, 20]. Os autores do relato turco recomendam vigilância clínica prolongada e avaliação neuropsiquiátrica ao longo da vida, porque os sintomas psiquiátricos podem surgir ou ser reconhecidos só na idade adulta, o que deve integrar a transição para os cuidados de adultos [21].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.4. Diretrizes gerais aplicadas e sua relação com a doença

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de herança e origem das variantes

A herança é autossómica dominante [2, 3]. A maioria das variantes surge de novo: 90% dos 33 doentes com ambos os progenitores testados na coorte de 43 doentes e 86,5% (45/52) dos doentes com origem conhecida na revisão de 64 doentes [5, 7]. A revisão de 2025 regista 6 variantes herdadas e 1 caso de provável mosaicismo germinativo [7]. Na coorte de Sheppard, as variantes p.(Asp222Tyr) e p.(Arg395Ter) foram herdadas da mãe e p.(Pro444Arg) do pai, e nos dois casos missense o progenitor transmissor também integra a coorte como doente; a variante p.(Arg220Ter) foi encontrada em dois irmãos não gémeos e não foi detetada no sangue de nenhum dos pais, o que indica mosaicismo germinativo provável num deles [5]. Nos relatos de caso, a variante foi herdada da mãe com DI ligeira [20], do pai com DI e perturbação obsessivo-compulsiva [21] e do pai com atraso na infância, no qual a variante surgira de novo, já que estava ausente nos avós paternos [27].

8.2. Riscos de recorrência

Tabela 8.1. Riscos de recorrência por cenário

8.3. Teste dos progenitores e teste em cascata

Após o diagnóstico, testam-se ambos os progenitores para a variante. Como os progenitores transmissores descritos são, com frequência, mais ligeiramente afetados (DI ligeira, estereotipias, dificuldades de aprendizagem ou sintomas psiquiátricos reconhecidos só no adulto), o estudo dos pais inclui uma avaliação clínica e não apenas o teste de segregação [20, 21, 27]. Se um progenitor for portador, o teste estende-se aos irmãos e a outros familiares em risco, com aconselhamento sobre a expressividade variável [5]. O teste de episinatura deteta também portadores saudáveis e pessoas com penetrância incompleta, o que pode ajudar a interpretar uma variante de significado incerto num progenitor sem sinais evidentes [14].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida e classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, por testes moleculares dirigidos [23]. A episinatura não deve ser usada em amostras pré-natais, porque a assinatura foi caracterizada no sangue periférico [2]. Depois de um filho com variante de novo, o diagnóstico pré-natal pode ser discutido por causa do risco de mosaicismo germinativo [5]. Um resultado pré-natal positivo não permite prever a gravidade, que vai da inteligência normal com PEA à DI profunda [7, 20].

8.5. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento cobre o mecanismo dominante, a predominância de variantes de novo, a possibilidade de transmissão por progenitores ligeiramente afetados, a expressividade variável dentro da mesma família e a ausência de preditores de gravidade [3, 5]. Os pais de uma família chinesa referiram que o diagnóstico genético os ajudou a compreender o problema do filho, mas aumentou a carga psicológica, aspeto a abordar no aconselhamento [27]. Nos menores assintomáticos, o teste preditivo só se justifica quando influencia cuidados presentes; na prática, os irmãos com sinais de atraso devem ser avaliados clinicamente e testados como doentes. Em adultos com DI, a decisão sobre o teste e sobre a reprodução deve respeitar a capacidade de decisão e o apoio necessário. Os registos de famílias (Simons Searchlight) e a rede ERN ITHACA são recursos para as famílias e para os profissionais [10, 16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência: o que existe e o que não existe

Não há estimativa publicada de prevalência ou de incidência; o OMIM, o ClinGen e o GenCC não indicam frequências, e o Orphanet não regista prevalência para a entidade [1, 3, 8]. Os números disponíveis são contagens de casos: 43 doentes na maior coorte (2023), pelo menos 59 pessoas descritas até 2024 e 64 doentes com caracterização clínica até março de 2025 [5, 7, 10]. Estas contagens refletem o esforço de apuramento e não a frequência na população [3]. Os estudos de sequenciação de grande escala também não fornecem uma prevalência: 7 probandos com seguimento clínico entre mais de 11 730 doentes com PND sequenciados para 208 genes [18], 2 variantes truncantes de novo em 4 293 trios do DDD e 7 deleções em mais de 41 800 indivíduos do DECIPHER [13] e diagnósticos na reanálise de 4 351 exomas alemães [36]. A presença de duas variantes da coorte no subconjunto neuropsiquiátrico do gnomAD sugere subdiagnóstico [5]. Como referência geral, a DI afeta 1–2,5% da população e a DI grave (QI inferior a 50) 0,3–0,5%, com razão de sexos masculino:feminino de 1,3:1 [23].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

Os casos publicados provêm sobretudo dos Estados Unidos e da Europa. A coorte de 43 doentes foi recrutada a partir de um laboratório norte-americano e de centros de vários países (Estados Unidos, França, Bélgica, Alemanha, Países Baixos, Espanha, Itália, Suíça, Noruega, Reino Unido, Singapura e Austrália, segundo as afiliações dos autores), sem distribuição dos doentes por país publicada [5]. Os relatos individuais e as pequenas séries provêm de Israel (um doente judeu de ascendência mista, um asquenaze e um árabe muçulmano) [19], do Reino Unido e da Irlanda [13], de Itália [7], da Alemanha [11, 36], da Croácia [20], de Espanha [22], da Turquia [21] e da China [27, 30, 31]. Não foram descritas populações fundadoras nem variantes recorrentes associadas a uma ascendência [7]. As fontes consultadas não incluem casos de Portugal nem do Brasil; a ausência nas fontes não prova ausência de doentes nesses países.

9.3. Razão de sexos

Os casos publicados têm excesso de doentes do sexo masculino (58% na revisão de 2025; 25 homens e 17 mulheres na coorte de 2023), sem significado estatístico [5, 7]. A macrocefalia é mais frequente nos homens, e a hipótese de maior penetrância masculina não foi testada em séries com poder suficiente [5, 7].

9.4. Populações especiais

Nos adultos, o fenótipo está pouco descrito, com casos até aos 50 anos [7]. Os adultos publicados incluem um homem de 35 anos com sobrecrescimento, obesidade mórbida, testosterona baixa e DI profunda [19], progenitores portadores com DI ligeira ou perturbação obsessivo-compulsiva só reconhecidas na idade adulta [20, 21] e um relato de parkinsonismo [22]. Os adolescentes podem desenvolver obesidade com insulinorresistência [7]. Nos doentes de ascendência asiática, a pesquisa de HLA-B*15:02 antes da carbamazepina é obrigatória pelo rótulo [56].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento) [16]. Para o componente neuromuscular e para a epilepsia são pertinentes as redes EURO-NMD e EpiCARE. A Simons Searchlight mantém uma página sobre o gene, com histórias de famílias, relatórios trimestrais de dados (o último, «KMT5B-2026Q3», de outubro de 2026) e um grupo comunitário numa rede social [10]. O SFARI Gene e o NDD GeneHub mantêm registos do gene para investigação [17]. Não foi identificada fundação dedicada exclusivamente a KMT5B; a campanha polaca de angariação para terapia génica é a única iniciativa de doentes com objetivo terapêutico encontrada [58].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado em 2023 no Croatian Medical Journal por Odak e colaboradores e descreve uma família croata com uma deleção em grelha no domínio SET herdada de uma mãe ligeiramente afetada [20].

Um rapaz nasceu de termo, sem complicações perinatais, com 3 500 g, 52 cm e índice de Apgar 10/10, filho de pais não consanguíneos; a mãe tinha DI ligeira e traços autistas, com estereotipias manuais, e o pai tinha esquizofrenia, sem outras PND na família [20]. O crescimento somático foi normal, mas o lactente tinha hipotonia e atraso motor, da fala e da linguagem; andou aos 18 meses e nunca adquiriu linguagem [20]. Fez um programa de intervenção precoce, terapia da fala, terapia ocupacional e fisioterapia. Aos 2 anos, a avaliação não mostrou anomalias viscerais, os exames bioquímicos, hematológicos e metabólicos de rotina foram normais, a visão era normal e a avaliação auditiva sugeriu hipoacusia de tipo central; aos 3 anos confirmou-se um atraso global do desenvolvimento [20].

Aos 10 anos surgiram crises tónico-clónicas generalizadas, tratadas com carbamazepina. A ressonância magnética cerebral mostrou heterotopia nodular periventricular bilateral junto do núcleo caudado e assimetria do próprio caudado (Figura 1 do artigo original, corte coronal com as heterotopias assinaladas por setas, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10668041/) [20]. Na adolescência, desenvolveu uma escoliose torácica grave, tratada cirurgicamente [20].

Aos 16 anos, tinha DI grave, estatura alta, escoliose torácica e dismorfia facial com face longa, sobrancelhas espessas, fendas palpebrais oblíquas para cima, raiz nasal larga e alongada e boca estreita (Figura 2 do artigo original); não tinha adquirido controlo de esfíncteres nem linguagem, e o comportamento autista manifestava-se por falta de competências sociais, mau controlo emocional e PHDA [20]. A massa muscular era reduzida, e não havia macrocefalia nem cardiopatia congénita [20].

A investigação genética, resumida na cronologia da Figura 3 do artigo original, incluiu cariótipo clássico, microarray cromossómico, MLPA subtelomérica e de microdeleções e teste do X frágil, todos negativos [20]. A sequenciação do exoma clínico (painel TruSight One), com análise orientada pelos termos da Human Phenotype Ontology, identificou no exão 7 de KMT5B a deleção heterozigótica em grelha NM_017635.4:c.715_717del p.(Glu239del) (Figura 4 do artigo original), presente também na mãe e ausente do gnomAD [20]. Na normalização para o transcrito MANE em vigor, a variante corresponde a NM_017635.5:c.715_717del, NC_000011.10:g.68171649_68171651del [6]. Os autores classificaram-na como provavelmente patogénica pelos critérios PM1 (domínio SET, com 18 variantes missense ou em grelha registadas no UniProt, 8 patogénicas, 10 incertas e nenhuma benigna), PM4 (alteração do comprimento da proteína fora de região repetitiva), PM2 com força de suporte e PP5 [20].

O caso ilustra vários pontos do artigo. A deleção de um único aminoácido no domínio SET produziu um quadro grave, enquanto a mãe, com a mesma variante, tinha DI ligeira e era quase independente, o que exemplifica a expressividade variável e a importância de avaliar clinicamente os progenitores [20]. A ausência de macrocefalia e de cardiopatia mostra que estes traços, presentes em 27–63% dos doentes, não são necessários ao diagnóstico [5]. A heterotopia nodular periventricular foi descrita aqui pela primeira vez na doença, e a hipotonia e a massa muscular reduzida, ausentes na mãe, são coerentes com os modelos murinos de envolvimento muscular [20, 33]. Os autores não excluem um contributo poligénico paterno, dado o antecedente de esquizofrenia, e designam a proteína como «SUV420H2», quando a designação correta é SUV420H1 [4, 20]. A carbamazepina foi a escolha individual dos autores para crises generalizadas e não constitui uma recomendação específica para a doença.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico é determinado pela gravidade da DI e das comorbilidades, que variam entre a inteligência normal com PEA e PDC e a DI profunda sem linguagem [7, 19, 20]. Não há preditor de gravidade estabelecido, nem pelo tipo de variante nem pela sua localização [3, 7]. Alguns doentes não adquirem linguagem aos 7 ou aos 16 anos [20, 27]; outros, com variantes nonsense, têm QI de 96 e 104 na adolescência [7]. Os progenitores transmissores descritos atingiram a idade adulta com quadros ligeiros e, numa família, os sinais de atraso da infância atenuaram-se no adulto [20, 27]. Em sentido contrário, o caso neuromuscular teve fraqueza progressiva na adolescência [11], e na idade adulta foram descritos sobrecrescimento com obesidade, psicose, perturbação obsessivo-compulsiva e parkinsonismo [7, 19, 21, 22]. A esperança de vida não foi estudada; o doente mais velho publicado tinha 50 anos, e não há dados de mortalidade [3, 7].

11.2. Vigilância

Não há diretriz de vigilância específica da doença, nem capítulo GeneReviews com tabela de vigilância [3]. As frequências da cardiopatia congénita (27%) e das crises (23–31%) justificam avaliações cardíaca e neurológica ao diagnóstico, mas nenhuma fonte define modalidade ou intervalo de seguimento [3, 5, 7]. A tabela seguinte reúne os elementos com fonte; os intervalos só se indicam quando uma fonte os define (rótulos dos fármacos e revisão da DI sem diagnóstico); nos restantes, o intervalo é clínico e individual.

Tabela 11.1. Vigilância

11.3. Transição para a idade adulta

Como os sintomas psiquiátricos podem surgir ou ser reconhecidos só no adulto e o fenótipo do adulto está pouco descrito, os autores do relato turco recomendam vigilância clínica prolongada e avaliação neuropsiquiátrica ao longo da vida [21]. A transição deve assegurar a continuidade da vigilância metabólica, ortopédica, neurológica e da saúde mental, e a revisão do aconselhamento genético quando o doente atinge a idade reprodutiva [5, 7].

12. Resumo e Considerações Finais

A perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com KMT5B (IDD AD 51, OMIM 617788; ORPHA:684226) resulta da haploinsuficiência de uma metiltransferase que converte a H4K20me1 em H4K20me2 e H4K20me3, marcas da heterocromatina e da reparação de quebras do DNA. A associação gene–doença é definitiva e a haploinsuficiência tem evidência suficiente no ClinGen. As variantes truncantes, as deleções que incluem o gene e as missense, sobretudo no domínio SET, produzem quadros sobreponíveis; os estudos funcionais mais recentes indicam que as missense também atuam por perda de função. Na maior coorte (43 doentes), todos os doentes com informação tinham atraso do desenvolvimento ou DI, e a hipotonia (81%), a dismorfia facial inespecífica (79%), a macrocefalia (63%, mais frequente nos homens), a PEA (62%), as crises (31%), a cardiopatia congénita septal ou o canal arterial persistente (27%) e a estatura alta (21%) completam o fenótipo; a macrocefalia, e não o sobrecrescimento sistémico, é o traço de crescimento nuclear. O espetro inclui inteligência normal com PEA e PDC, envolvimento neuromuscular com desnervação, heterotopia nodular periventricular e, no adulto, manifestações psiquiátricas e parkinsonismo. Não há prevalência publicada; foram descritos cerca de 64 doentes, sobretudo dos Estados Unidos e da Europa, sem populações fundadoras.

O diagnóstico é molecular, por exoma ou genoma (com microarray para as deleções), e a episinatura de metilação do DNA serve de teste de segunda linha para as variantes de significado incerto, frequentes neste gene. A tabela de um dos artigos de referência contém uma notação inválida (c.764A>T p.(Asn255Ile)), corrigida para c.833A>T p.(Asn278Ile). Cerca de 86–90% das variantes são de novo, mas há transmissão por progenitores ligeiramente afetados e mosaicismo germinativo provável, o que obriga a avaliar clinicamente os pais e a informar sobre o risco de recorrência. Não existe tratamento específico, ensaio clínico ou diretriz própria; a gestão é sintomática, com reabilitação, tratamento do sono, da irritabilidade, da PHDA e da epilepsia por extrapolação de rótulos e de diretrizes gerais, e com vigilância cardíaca, neurológica, oftalmológica, ortopédica, metabólica e psiquiátrica cujos intervalos as fontes não definem. A investigação terapêutica está na fase pré-clínica, centrada na resposta ao dano do DNA, na via p53–DDIT4, no músculo e nos cílios.

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