Perturbação de Hiperatividade e Défice de Atenção — Bases Genéticas

Perturbação do neurodesenvolvimento de arquitetura genética predominantemente poligénica, com contributo de variantes raras codificantes, de variações do número de cópias e de síndromes monogénicas e cromossómicas nas quais a desatenção e a hiperatividade são manifestações frequentes.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A descrição de crianças com desatenção e inquietação precede em mais de um século a noção de perturbação do neurodesenvolvimento. A declaração internacional de consenso da World Federation of ADHD (WFADHD) de 2021 reconstitui essa história: Melchior Adam Weikard descreveu o quadro num manual médico alemão em 1775, Alexander Crichton voltou ao tema em 1798, Heinrich Hoffmann retratou-o num livro infantil em 1845 e Bourneville e outros autores franceses estudaram-no entre 1887 e 1901 [1]. A primeira descrição numa revista científica pertence a George Still, em 1902; seguiram-se Augusto Vidal Perera em Espanha (1907) e Gonzalo Rodríguez-Lafora (1917), que admitiu já uma doença cerebral de provável origem genética [1]. Em 1932, Kramer e Pollnow propuseram a designação «perturbação hipercinética», que a Organização Mundial da Saúde viria a adotar; em 1937, Charles Bradley observou que a anfetamina reduzia os sintomas; na década de 1940 difundiu-se o conceito de «disfunção cerebral mínima»; entre 1956 e 1958 surgiram os primeiros sinais de persistência na idade adulta; e na década de 1960 a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou o metilfenidato para perturbações do comportamento em crianças [1].

1.2. Marcos da investigação genética

A investigação genética atravessou quatro fases. A primeira, de estudos de gémeos, famílias e adoção, estabeleceu que a agregação familiar é sobretudo genética, com heritabilidade média de 74% em 37 estudos de gémeos [4]. A segunda, a dos genes candidatos, concentrou-se em genes dopaminérgicos e serotoninérgicos e produziu meta-análises entre 2001 e 2009 com associações de efeito pequeno, como a do alelo de 7 repetições do número variável de repetições em tandem (VNTR) do exão 3 de DRD4 [22–24]. A terceira começou em 2010 com a demonstração de um excesso de variações do número de cópias (CNV) raras e grandes em crianças britânicas com TDAH, publicada na revista Lancet, cujos autores concluíram que o TDAH «não é puramente uma construção social» [10]. A quarta, a dos estudos de associação de genoma completo (GWAS), produziu os primeiros 12 loci robustos em 2019, a partir do consórcio dinamarquês iPSYCH (Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research) e do Psychiatric Genomics Consortium (PGC), e 27 loci em 2023 [2, 5]. Em paralelo, a sequenciação do exoma mostrou em 2019 uma carga de variantes truncantes raras semelhante à da perturbação do espetro do autismo (PEA) e identificou MAP1A [25], em 2024 implicou KDM5B através de variantes de novo em trios [8] e, num estudo publicado em linha em novembro de 2025, identificou os primeiros três genes com significância exómica para o TDAH: MAP1A, ANO8 e ANK2 [7].

1.3. Nomenclatura e definições

O Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, 5.ª edição (DSM-5), define três apresentações (predominantemente desatenta, predominantemente hiperativa-impulsiva e combinada) e uma categoria residual de outra perturbação especificada ou não especificada; a Classificação Internacional de Doenças, 10.ª revisão (CID-10), usa o código F90 e a designação «perturbação hipercinética» [3]. A diretriz NG87 do National Institute for Health and Care Excellence (NICE), do Reino Unido, aceita os critérios do DSM-5 ou da CID-11 [14]. No Brasil, a designação corrente é «transtorno de déficit de atenção/hiperatividade», com a mesma sigla. O OMIM regista o TDAH apenas como entrada de suscetibilidade multilocus (143465), sinalizada entre chavetas, o que corresponde a um traço complexo e não a uma doença mendeliana [12]; o Orphanet não tem entrada para o TDAH, que não é uma doença rara.

1.4. Entidades abrangidas

O artigo trata três situações etiológicas que coexistem no mesmo diagnóstico clínico. O TDAH poligénico, que corresponde à maioria dos casos, resulta da acumulação de muitos alelos comuns de efeito pequeno e de fatores ambientais, sem que nenhuma variante comum seja necessária ou suficiente [1, 4]. O TDAH associado a variantes raras de efeito moderado inclui as variantes truncantes ou missense gravemente deletérias em genes constrangidos, presentes em cerca de 1 em cada 5 pessoas com TDAH, e as CNV recorrentes, cuja penetrância para o TDAH é incompleta [7, 26]. O TDAH sindrómico corresponde às situações em que a desatenção e a hiperatividade fazem parte de uma síndrome monogénica, cromossómica ou metabólica com outras manifestações, como a neurofibromatose tipo 1, a síndrome de Williams, as aneuploidias dos cromossomas sexuais ou a adrenoleucodistrofia ligada ao X [4, 27–29]. A deficiência intelectual, a perturbação do espetro do autismo, a síndrome do X frágil, as síndromes de deleção e duplicação 22q11.2, a microdeleção e microduplicação 16p11.2, a neurofibromatose tipo 1 e a síndrome KBG só se descrevem aqui na sua relação com o TDAH.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Heritabilidade: gémeos, famílias e adoção

Num estudo de 894 probandos com TDAH e 1.135 irmãos dos 5 aos 17 anos, o risco de TDAH nos irmãos dos probandos foi 9 vezes superior ao observado nos irmãos de controlos [4]. Os estudos de adoção atribuem esta agregação a fatores genéticos, porque os familiares biológicos de crianças com TDAH têm mais TDAH do que os familiares adotivos, e o risco destes últimos é semelhante ao de controlos [4]. A heritabilidade média de 37 estudos de gémeos, com medidas de diagnóstico ou de sintomas, é de 74%; num estudo que combinou gémeos monozigóticos e dizigóticos, irmãos e meios-irmãos, atingiu cerca de 80%; os estudos com diagnóstico categórico situam-na entre 77% e 88% [4]. A estimativa é semelhante em homens e mulheres e para as dimensões de desatenção e de hiperatividade-impulsividade [4]. Os estudos realizados nos Estados Unidos, na Europa, na Escandinávia e na Austrália convergem neste resultado [1].

O informante altera a estimativa. Com avaliação por pais ou professores, a heritabilidade situa-se entre 70% e 80%; com autoavaliação na adolescência ou na idade adulta desce para menos de 50%, e para 30–40% quando cada gémeo é avaliado por um observador diferente; em adultos com diagnóstico clínico é de 72%, e um compósito de autorrelato e relato parental devolve cerca de 80% [4]. Estes dados indicam que a heritabilidade se mantém estável da infância para a idade adulta e que há componentes genéticos estáveis e componentes dinâmicos associados ao início, à persistência e à remissão [4]. Num estudo de 16.366 gémeos suecos, a ligação genética entre o extremo e a variação subliminar dos sintomas do DSM-IV foi forte, o que sustenta o modelo do TDAH como extremo de uma distribuição contínua [4]. A heritabilidade inferior a 100% implica que os fatores ambientais contribuem para o risco; esses fatores não são partilhados pelos irmãos [2, 4].

A partilha genética com outras perturbações é extensa. Um fator genético geral explica até 45% da covariância entre sintomas externalizantes, internalizantes e fobias e 31% da covariância nos sintomas do neurodesenvolvimento; em diagnósticos de registo, entre 10% e 36% da responsabilidade [4]. A correlação genética entre TDAH e PEA ultrapassa 0,50; o quociente de inteligência (QI) dos jovens com TDAH é, em média, 9 pontos inferior; e, nos registos suecos, 91% da correlação entre a responsabilidade para TDAH e para DI foi atribuída a fatores genéticos [4]. Há também ligações com asma, obesidade e epilepsia, e partilha familiar com doenças autoimunes, hipospádias e DI [1, 4].

2.2. A era dos genes candidatos e a sua leitura atual

Os estudos de ligação produziram um único resultado com significado genómico em meta-análise, no cromossoma 16 (64–83 Mb) [4]. Em famílias multigeracionais de uma população isolada da Colômbia, Arcos-Burgos e colaboradores encontraram ligação a 4q13.2, 5q33.3, 8q11.23, 11q22 e 17p11, e uma destas regiões implicou LPHN3 (atual ADGRL3) [4]. O ADGRL3 codifica um recetor acoplado a proteína G da subfamília das latrofilinas, envolvido na adesão celular e na transdução de sinal; o GeneGuidance não regista nenhuma curadoria clínica que o associe ao TDAH [30]. Uma inversão pericêntrica do cromossoma 3 que cossegregava com TDAH numa família apontou para SLC9A9 [4].

As meta-análises de genes candidatos identificaram associações de efeito pequeno. Faraone e colaboradores (2001) concluíram que a associação entre o alelo de 7 repetições do VNTR do exão 3 de DRD4 e o TDAH era «pequena mas real», sem viés de publicação [22]. Li e colaboradores (2006), com estudos europeus e asiáticos publicados até outubro de 2005, estimaram para o alelo de 7 repetições de DRD4 uma razão de probabilidades (OR) de 1,34 (intervalo de confiança a 95% [IC95%] 1,23–1,45; P=2×10⁻¹²), para o de 5 repetições 1,68 (1,17–2,41) e para o alelo de 148 pares de bases de DRD5 1,34 (1,21–1,49); o alelo de 4 repetições de DRD4 (OR 0,90) e o de 136 pares de bases de DRD5 (OR 0,57) mostraram efeito protetor, e o alelo de 480 pares de bases (10 repetições) de DAT1 não teve associação significativa (OR 1,04; 0,98–1,11) [23]. A meta-análise de Gizer e colaboradores (2009) encontrou associações significativas para DAT1, DRD4, DRD5, 5HTT, HTR1B e SNAP25, com heterogeneidade significativa entre estudos para DAT1, DRD4, DRD5, DBH, ADRA2A, 5HTT, TPH2, MAOA e SNAP25 [24]. Em adultos, a revisão de Faraone e Larsson acrescenta BAIAP2; todas estas associações têm OR inferior a 1,5 [4]. Para o VNTR de 40 pares de bases da região 3′ não traduzida de SLC6A3, o alelo de 10 repetições associou-se ao TDAH em jovens e o de 9 repetições em adultos [4]. A WFADHD considera ainda incertos, até validação à escala do genoma, os genes ANKK1, DAT1, LRP5, LRP6, SNAP25, ADGRL3, DRD4 e BAIAP2 [1].

Os dados do DRD4 ilustram os limites desta abordagem. Um alelo nulo, com variante sem sentido no exão 1, tem frequência populacional de cerca de 2%, distribui-se de forma semelhante em controlos e em doentes com esquizofrenia, doença bipolar e síndrome de Tourette, e um homem homozigótico para esse alelo não tinha doença psiquiátrica major [31]. O GeneGuidance conclui que não existe relação gene–doença mendeliana estabelecida para DRD4 (sem asserção ClinGen nem GenCC), que uma variante de perda de função germinativa em DRD4 não tem significado patológico estabelecido e que o alelo de 7 repetições é um fator de risco de efeito baixo, «sem valor diagnóstico ou preditivo para um indivíduo» [12]. Nos GWAS, dos 9 genes candidatos clássicos testados, só SLC9A9 mostrou associação fraca (P=3,4×10⁻⁴), e nenhum locus com significado genómico coincide com um candidato clássico [2].

O gene SLC6A3 (5p15.33; OMIM 126455) codifica o transportador de dopamina (DAT), um transportador pré-sináptico dependente de sódio e cloreto, que também transporta noradrenalina e é inibido pelo metilfenidato, pela anfetamina e pela cocaína [32, 33]. As variantes bialélicas de perda de função causam a síndrome de deficiência do transportador de dopamina (DTDS), de herança autossómica recessiva, com parkinsonismo-distonia de início infantil [34, 35]. Variantes heterozigóticas de perda de função foram raramente identificadas em pessoas com TDAH, doença bipolar e PEA, mas os pais heterozigóticos de doentes com DTDS não têm incidência aumentada destas perturbações nem de parkinsonismo precoce [35]. Num homem adulto com parkinsonismo de início precoce e TDAH, Hansen e colaboradores descreveram as variantes DAT-Ile312Phe (designação proteica publicada, = NM_001044.5:c.934A>T p.(Ile312Phe)) e DAT-Asp421Asn (= NM_001044.5:c.1261G>A p.(Asp421Asn)), presumivelmente de novo; ambas reduzem a captação de dopamina com localização membranar preservada, e a Asp421Asn compromete o segundo local de ligação do sódio, provocando efluxo anómalo de dopamina e fuga catiónica [33, 36]. A leitura conjunta destes dados é que variantes missense raras do DAT podem contribuir para o TDAH num pequeno número de pessoas, sem que o genótipo comum do SLC6A3 tenha utilidade clínica.

2.3. Estudos de associação de genoma completo

O GWAS de 2019 reuniu 20.183 casos e 35.191 controlos de 12 coortes: o iPSYCH dinamarquês (14.584 casos e 22.492 controlos, com casos do Registo Central Psiquiátrico codificados como F90.0 na CID-10) e 11 coortes do PGC europeias, norte-americanas e uma chinesa [2]. Identificou 12 loci independentes com significado genómico (P <5×10⁻⁸), com OR dos alelos de risco entre 1,077 e 1,198 [2]. A heritabilidade explicada por polimorfismos de nucleótido único (h²SNP), na escala de responsabilidade e com prevalência assumida de 5%, foi de 0,216 (erro-padrão [EP] 0,014), e 88% da inflação das estatísticas de teste refletiu poligenicidade [2]. O sinal concentrou-se em regiões conservadas (P=8,49×10⁻¹⁰), em elementos reguladores do sistema nervoso central (enriquecimento de 2,44 vezes) e em 2.932 genes constrangidos (P=2,6×10⁻⁴) [2]. A replicação no deCODE (Islândia), no 23andMe (autorrelato) e em escalas de sintomas na população (EAGLE/QIMR, 17.666 crianças com menos de 13 anos e 2.798 adolescentes) mostrou concordância de sinal de 72–82%; a correlação genética (rg) com as escalas populacionais foi de 0,970, não diferente de 1, e com o 23andMe de 0,653 [2].

Fonte: Demontis et al., 2019 [2].

A anotação destes loci apontou para genes do desenvolvimento neural: FOXP2 participa na formação de sinapses e na aquisição da fala e da linguagem (a comorbilidade entre TDAH e perturbações específicas da linguagem ou da aprendizagem é de 7–11%); SORCS3 codifica um recetor transmembranar envolvido na plasticidade e está associado à depressão; DUSP6 é uma fosfatase que regula a dopamina sináptica; SEMA6D associa-se também à escolaridade; o locus do cromossoma 1 inclui ST3GAL3, cujas variantes missense causam DI autossómica recessiva, e PTPRF; e o do cromossoma 5 inclui LINC00461, TMEM161B e MEF2C-AS1, junto a MEF2C, associado a DI grave [2]. Vários destes genes têm doenças mendelianas próprias (perturbação da fala e da linguagem por FOXP2, síndrome por haploinsuficiência de MEF2C, encefalopatia epilética e DI recessiva por ST3GAL3, hipogonadismo hipogonadotrófico por DUSP6), mas nenhuma curadoria do GeneGuidance os associa ao TDAH, e o sinal GWAS reflete variantes reguladoras comuns de efeito pequeno [37].

O GWAS de 2023 ampliou a amostra para 38.691 casos e 186.843 controlos de ascendência europeia (tamanho efetivo 51.568): iPSYCH (25.895 casos e 37.148 controlos), deCODE (8.281 e 137.993) e 10 coortes do PGC (4.515 e 11.702) [5]. Identificou 27 loci com significado genómico, 21 deles novos, com 32 variantes líder independentes e 76 genes de risco plausíveis, enriquecidos em genes expressos no desenvolvimento cerebral precoce (semana 19 pós-conceção; P=0,0008) [5]. Os sinais mais fortes (P <5×10⁻¹⁴) situam-se no cromossoma 1 (PTPRF), no cromossoma 5 (a jusante de MEF2C) e no cromossoma 11 (a jusante de METTL15, novo); seis dos 12 loci de 2019 replicaram com significado genómico e os restantes com P <8×10⁻⁴ [5]. A h²SNP desceu para 0,14 (EP 0,01): 0,23 no iPSYCH, 0,12 no PGC e 0,08 no deCODE, diferenças atribuídas à heterogeneidade da averiguação e do diagnóstico nas coortes PGC e ao menor tamanho efetivo da população islandesa; não houve diferença entre sexos, e a correlação genética entre coortes foi de 0,82–0,93 [5].

Fonte: Demontis et al., 2023, tabela 1 (coordenadas hg19; OR por alelo A1) [5].

A análise de associação transcriptómica (TWAS), com 924 amostras de córtex pré-frontal dorsolateral do PsychENCODE, apontou 23 genes, com B4GALT2 (menor expressão prevista nos casos; P=7×10⁻¹¹) e PPP1R16A (P=1,4×10⁻⁸) no topo; a análise génica (MAGMA) identificou 45 genes significativos e um enriquecimento em genes expressos no cérebro, sobretudo no córtex frontal, em neurónios excitatórios e inibitórios e em neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo (P=0,005) [5]. PTPRF, SORCS3 e DCC pertencem à densidade pós-sináptica, e FOXP1 (novo) e FOXP2 são fatores de transcrição cujas variantes raras penetrantes causam perturbações da fala e DI [5]. A modelação MiXeR estima que cerca de 7.300 variantes comuns (desvio-padrão 324) explicam 90% da h²SNP do TDAH, menos do que na esquizofrenia (9.600), na depressão (11.700), na PEA (10.300) ou na doença bipolar (8.600); entre 84% e 98% destas variantes são partilhadas com outras perturbações psiquiátricas, e 79% coincidem com variantes associadas a menor escolaridade [5].

O GWAS de 2023 encontrou 56 correlações genéticas significativas, entre as quais escolaridade (rg −0,55), índice de massa corporal (0,27), início do tabagismo (0,48), insónia (0,46), idade ao primeiro filho (−0,65), PEA (0,42), esquizofrenia (0,17), depressão major (0,31), perturbação de uso de canábis (0,61) e má autoavaliação de saúde no UK Biobank (0,60) [5]. O estudo de 2019 tinha já descrito correlações com a inteligência (−0,41), a obesidade infantil (0,22), a diabetes tipo 2 (0,18), o cancro do pulmão (0,39) e o número de filhos (0,42) [2]. Os autores de 2023 assinalam que o modelo que distingue TDAH de PEA tem suporte limitado e deve ser lido com cautela [5].

A meta-análise de van der Laan e colaboradores, publicada em linha em setembro de 2025, reuniu 290.134 medições de sintomas de TDAH em 70.953 indivíduos, com vários avaliadores, idades e instrumentos; isoladamente não encontrou variantes com significado genómico, mas, combinada com o GWAS de diagnóstico, identificou 39 loci independentes, 17 novos, e 22 genes efetores potenciais [6]. O score poligénico derivado da análise combinada superou os scores de sintomas ou de diagnóstico isolados em três coortes, o que reforça a leitura do TDAH clínico como extremo de uma responsabilidade contínua indexada pelos sintomas [6].

2.4. Scores poligénicos

O score poligénico (PGS, também designado polygenic risk score) soma os efeitos de milhares de alelos comuns ponderados pelos coeficientes do GWAS. No iPSYCH, o PGS foi consistentemente mais elevado nos casos, com relação dose-resposta por decil, R² de Nagelkerke máximo médio de 5,5% em validação cruzada e OR de 1,56 (IC95% 1,53–1,60) por desvio-padrão [2]. Na Philadelphia Neurodevelopmental Cohort (4.973 indivíduos de ascendência europeia, 8–21 anos), o PGS associou-se negativamente a sete medidas cognitivas, incluindo o Wide Range Achievement Test 4 como indicador indireto do QI (β −0,09; P=1,09×10⁻¹⁰), a atenção (β −0,08) e a memória de trabalho (β −0,05) [5]. O PGS do TDAH prediz sintomas na população e diagnósticos de TDAH, ansiedade e depressão, e associa-se a psicopatologia geral, o que limita a sua especificidade [1, 38].

Num estudo de 150 crianças com TDAH sem PEA nem DI e 370 controlos de Boston, cinco métodos de PGS produziram efeitos muito variáveis (o PGS de 12 variantes de 2019 não teve efeito relevante e o PGS002746 do PGS Catalog não foi significativo), e o PGS variou de forma acentuada com a ascendência, com tamanhos de efeito até −1,65 entre ascendências, o que impede a comparação entre populações [38]. Os autores concluíram que a medição do PGS não tem fiabilidade nem validade suficientes para uso isolado na prática clínica [38]. Numa coorte dinamarquesa, o PGS identificou mais pessoas com risco de TDAH comparável ao dos portadores de CNV recorrentes do que as próprias CNV: entre 19,9% e 42,4% da população tinha risco por PGS igual ou superior ao dos grupos de portadores [26]. Estes resultados descrevem estratificação de risco em populações e não predição individual.

2.5. Variações do número de cópias

O estudo fundador de Williams e colaboradores (2010) comparou 410 crianças britânicas brancas de 5 a 17 anos com TDAH ou perturbação hipercinética, sem esquizofrenia nem autismo, recrutadas em consultas de pedopsiquiatria e pediatria comunitária, com 1.156 controlos da coorte britânica de nascimentos de 1958; a análise final incluiu 366 casos e 1.047 controlos [10]. As CNV grandes (>500 kb) e raras (<1%) foram mais frequentes nos casos (0,156 versus 0,075 por indivíduo; P=8,9×10⁻⁵), com taxa muito superior nas crianças com DI (0,424; P=2,0×10⁻⁶) e excesso também nas que não tinham DI (0,125; P=0,0077) [10]. As duplicações 16p13.11 estavam em excesso (P=0,0008 após correção) e replicaram em 825 casos islandeses comparados com 35.243 controlos (P=0,031); as CNV dos casos sobrepunham-se a loci já implicados no autismo (P=0,0095) e na esquizofrenia (P=0,010) [10]. A revisão de Faraone e Larsson acrescenta que as CNV grandes raras têm OR superior a 1 em quase todos os estudos, com enriquecimento em duplicações, e cita a implicação de PARK2 (PRKN) em 489 casos e 1.285 controlos, as duplicações de CHRNA7 (15q13.3) replicadas em coortes do Reino Unido, dos Estados Unidos, do Canadá e de Itália, uma duplicação 7p15.2–15.3 de 3 Mb com NPY em 99 crianças com TDAH grave e CNV em genes de recetores metabotrópicos do glutamato [4]. Os genes SHANK estão implicados por CNV raras em várias perturbações do neurodesenvolvimento, incluindo esquizofrenia, TDAH e DI, o que sugere vias comuns com fenótipos distintos [39].

Gudmundsson e colaboradores (2019) avaliaram 19 CNV neuropsiquiátricas em 7.890 casos e 155.519 controlos da Islândia e da Noruega; 14 tinham frequência suficiente (>0,018%) para teste individual e 8 associaram-se ao TDAH [9]. Em conjunto, 2,15% dos casos e 0,86% dos controlos eram portadores (OR 2,43; IC95% 2,05–2,87; P=1,6×10⁻²¹), com OR de 2,30 na Islândia e 2,66 na Noruega; a associação manteve-se depois de excluídos os casos com PEA ou esquizofrenia [9]. Seis CNV não tinham associação prévia ao TDAH: as deleções 2p16.3 (NRXN1), 16p11.2 distal, 16p12.1 e 17p12 e as duplicações 17q12 e 22q11.21 [9]. Na Islândia, parte dos casos foi identificada por prescrição de psicoestimulantes ou atomoxetina, e o risco associado às CNV foi maior nos casos diagnosticados, mais jovens, do que no grupo identificado pela medicação [9]. Individualmente, estas CNV são raras, com frequência populacional de 0,0027% a 0,25% [9].

Fonte: Gudmundsson et al., 2019, tabela 1 (Islândia e Noruega; 7.890 casos e 155.519 controlos; FDR, taxa de falsas descobertas) [9].

Os estudos caso-controlo sobrestimam o risco por viés de seleção. Na coorte de caso-coorte iPSYCH2015 (nascidos na Dinamarca entre 1981 e 2008 e seguidos até 2015; 92.531 casos hospitalares e subcoorte aleatória de 50.625 pessoas; idades de 7,0 a 34,7 anos), Vaez e colaboradores estudaram 3.547 CNV recorrentes (rCNV) em 27 loci autossómicos [11]. Os aumentos do risco de TDAH foram modestos, com razões de risco (HR) de 1,4 (15q11.2) a 4,2 (deleção 17q12; IC95% 1,2–13,9), e HR superior a 1,5 em 21 das 32 rCNV testadas; o risco de TDAH associado à deleção 22q11.2 foi significativamente menor do que no maior estudo caso-controlo, e sete rCNV mostraram aumento de risco que não tinha sido detetado antes [11]. Os riscos correlacionaram-se entre perturbações (TDAH–PEA r=0,68; TDAH–esquizofrenia r=0,75) e foram proporcionais ao tamanho do locus e à constrição génica, e não ao tipo de dosagem, deleção ou duplicação [11]. O GeneReviews da deleção 17q12 cita o mesmo estudo populacional com HR de 4,24 (IC95% 1,29–13,92) para o TDAH [40].

O trabalho de seguimento do mesmo grupo (JAMA Psychiatry, 2026) analisou 94.276 pessoas não aparentadas de ascendência europeia da coorte iPSYCH2015 (idade média no fim do seguimento 21,9 anos; 53,7% homens) e agrupou as 27 rCNV por impacto, segundo a soma do inverso do LOEUF dos genes incluídos: baixo (<10), moderado (10–25) e alto (>25), com frequências populacionais de 1,4%, 0,55% e 0,35% [26]. O risco absoluto de TDAH no fim do seguimento passou de 3,0% nos não portadores para 6,3% nos portadores de rCNV de alto impacto (β por grupo de impacto 0,29; IC95% 0,23–0,35) e de 2,1% no quintil inferior para 4,5% no quintil superior do PGS (β 0,28; 0,26–0,30) [26]. Os efeitos foram aditivos, sem interação significativa no conjunto, exceto uma interação negativa entre a duplicação 16p13.11 e o PGS (β −0,51; −0,86 a −0,16; P=0,006) [26]. Os diagnósticos são hospitalares, a coorte é jovem e só de ascendência europeia; os autores sugerem incorporar a análise de rCNV no rastreio de populações de alto risco como linha de investigação, o que não constitui recomendação de rastreio populacional [26].

2.6. Variantes raras codificantes e variantes de novo

Satterstrom e colaboradores (2019) sequenciaram o exoma de cerca de 8.000 crianças com PEA e/ou TDAH e 5.000 controlos do iPSYCH e encontraram uma carga semelhante de variantes truncantes raras (PTV) em genes constrangidos nas duas perturbações, ambas acima dos controlos; a análise combinada identificou MAP1A como gene com significado exómico para perturbações psiquiátricas da infância [25]. O estudo de Demontis e colaboradores publicado na Nature (em linha a 12 de novembro de 2025; volume de 2026) duplicou a amostra: 8.895 casos e 9.001 controlos dinamarqueses, comparados também com 44.779 indivíduos europeus não finlandeses do gnomAD sem diagnóstico psiquiátrico [7]. Entre os casos, 18,4% tinham DI, e as análises foram repetidas com e sem esse subgrupo [7].

A carga de PTV raras estava aumentada em todos os genes (OR 1,06; IC95% 1,04–1,08) e sobretudo nos 2.811 genes constrangidos com pLI ≥0,9 (OR 1,35; 1,26–1,45; P=1,52×10⁻¹⁷); as variantes missense gravemente deletérias (MPC >3) tinham OR 1,29 (1,09–1,54) e as missense moderadas (MPC 2–3) OR 1,11 (1,07–1,16), sem excesso de variantes sinónimas [7]. As variantes de classe I (PTV e missense gravemente deletérias) em genes constrangidos estavam presentes em cerca de 1 em cada 5 pessoas com TDAH, o que significa que, na maioria, variantes altamente deletérias não contribuem para o risco; não houve diferença de carga entre sexos [7]. Com 8.895 casos e 53.780 controlos e um limiar exómico de P <3,07×10⁻⁶, três genes atingiram significância: MAP1A (P=1,02×10⁻⁶; OR 13,31), ANO8 (P=1,90×10⁻⁶; OR 15,31) e ANK2 (P=2,72×10⁻⁶; OR 5,55); MAP1A e ANO8 apenas por PTV, ANK2 por PTV e missense moderadas [7]. Dos 20 genes de topo, 16 são constrangidos e 9 já estavam implicados na PEA ou em perturbações do desenvolvimento; KDM5B teve OR 2,93 (P=1,23×10⁻³), sem significância exómica [7]. Numa amostra clínica alemã de TDAH persistente (1.078 casos e 1.738 controlos), a carga de classe I em genes constrangidos replicou (OR 1,24; 1,07–1,45), sem potência para genes individuais e sem variantes deletérias em ANO8 [7]. Nenhum gene do cromossoma X foi significativo após correção [7].

A heritabilidade de carga, na escala de responsabilidade com prevalência de 5%, foi de 2,5% (EP 0,7%) para as variantes de classe I e de 0,1% para a classe II, e de 1,43% para a classe I quando excluída a DI, valores comparáveis aos da esquizofrenia (1,7%) e da doença bipolar (1,8%); os três genes explicam 5,2% da heritabilidade de carga da classe I, o que indica que muitos genes de risco raros estão por identificar [7]. O sinal de MAP1A veio em cerca de 50% de pessoas com TDAH sem esquizofrenia, DI ou PEA, e o de ANO8 em cerca de 30%; o de ANK2, gene de risco conhecido do autismo, veio sobretudo de pessoas com PEA ou DI [7]. A carga de classe I e II em genes constrangidos foi maior no TDAH com DI (n=1.654) do que no TDAH sem DI, que se manteve acima dos controlos; o teste C-alpha não mostrou diferença na distribuição dos genes afetados entre TDAH sem PEA (n=5.536) e PEA sem TDAH (n=7.554), o que indica partilha substancial dos genes de risco raros [7].

As variantes raras e as comuns somam os seus efeitos. Nas pessoas sem variantes de classe I, o PGS associou-se ao risco (OR do quintil superior versus inferior 6,52); com uma ou mais variantes de classe I, o risco foi maior em quase todos os quintis, em padrão paralelo, e ter pelo menos uma variante de classe I equivaleu a cerca de 20% de aumento da carga poligénica [7]. No estudo genómico de Boston, as crianças com TDAH sem variante rara explicativa tinham PGS mais elevado do que os controlos (d=0,36), e as que tinham variante rara tinham PGS semelhante ao dos controlos (d=−0,036), o que os autores interpretam como vias etiológicas distintas para o mesmo fenótipo (equifinalidade) [38].

Olfson e colaboradores (2024) sequenciaram o exoma de 152 trios com uma criança com TDAH; após controlo de qualidade, compararam 147 trios com 780 trios controlo da Simons Simplex Collection [8]. A taxa de variantes de novo deletérias (PTV e missense com MPC >2) foi superior nos casos: razão de taxas 1,67 (IC95% 1,08–2,53) para variantes raras e 1,93 (1,24–2,97) para ultrarraras, sem diferença no total de variantes de novo [8]. Vinte e quatro variantes de novo ultrarraras deletérias ocorreram em 23 dos 147 probandos (cerca de 16%), contra 51 em 50 dos 780 controlos; KDM5B teve duas PTV de novo em indivíduos não aparentados e, combinado com uma amostra caso-controlo de 3.206 casos e 5.002 controlos, tornou-se gene de risco de alta confiança (FDR 0,04) [8]. Os portadores de KDM5B não tinham PEA nem DI; seis dos 23 genes atingidos (FBXO11, KDM5B, STAG1, CTNNA2, EML6, PAK1) são genes de risco de PEA ou de atraso do desenvolvimento, e os autores estimam que 1.057 genes (IC95% 219–2.791) contribuam para o risco de TDAH [8].

2.7. Mecanismos e biologia

A hipótese catecolaminérgica, sustentada pela eficácia dos estimulantes que inibem o DAT e o transportador de noradrenalina, foi o primeiro modelo fisiopatológico [7, 33]. Os dados genómicos alargam-no sem o confirmar como núcleo único: os loci de GWAS não coincidem com os genes candidatos catecolaminérgicos, e a revisão de Faraone e Larsson conclui que estes resultados desafiam a ideia de que o núcleo fisiopatológico seja catecolaminérgico, propondo o modelo omnigénico como hipótese [2, 4]. Os genes de variantes comuns concentram-se na expressão pré-natal e em elementos reguladores do sistema nervoso central, enquanto os genes de risco raros têm expressão elevada em 11 de 12 fases do desenvolvimento cortical, do período pré-natal à idade adulta (MAP1A mais pós-natal, ANO8 mais pré-natal) [5, 7].

Os interactomas obtidos por imunoprecipitação e espectrometria de massa em progenitores neurais e neurónios excitatórios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) incluíram 184 interatores para MAP1A, 35 para ANO8 e 158 para ANK2, enriquecidos em genes de risco raros de PEA e de perturbações do desenvolvimento e sem enriquecimento em genes de variantes comuns [7]. As funções associadas são a ligação a RNA e a proteínas ribossómicas (MAP1A, que participa na montagem de microtúbulos e cujo gene irmão MAP1B causa DI, autismo e défices da substância branca), as junções celulares e sinapses (ANO8) e o citoesqueleto de actina (ANK2); ANK2 e ANO8 participam no transporte membranar de cálcio, o que levou os autores a formular a hipótese de uma canalopatia sináptica [7]. A análise de expressão em célula única associou os genes de risco raros a neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo fetal (P=9,99×10⁻⁴), a neurónios GABAérgicos e a neuroblastos mediais, com replicação em neurónios dopaminérgicos derivados de iPSC de 215 dadores [7]. A convergência com o GWAS, que também implicou neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo, sugere que o sistema dopaminérgico participa no risco, mas como parte de uma rede de desenvolvimento cortical e sináptico mais ampla [5, 7].

Os fatores ambientais associados ao TDAH atuam sobretudo nos períodos fetal e pós-natal precoce, e a WFADHD designa-os «correlatos», porque muitos podem refletir confundimento genético: a associação ao tabagismo materno durante a gravidez, superior a 50%, desaparece após ajuste para a história familiar [1]. A exposição pré-natal ao valproato associou-se a um aumento de cerca de 50% (913.000 crianças dinamarquesas, sem associação para outros antiepiléticos), a prematuridade ou o muito baixo peso ao nascer a um risco cerca de 3 vezes superior, com gradiente não explicado por fatores familiares em 1,2 milhões de suecos, e níveis elevados de chumbo a OR de cerca de 4 [1]. Outras associações descritas incluem fumo passivo (+60%), paracetamol na gravidez (+33% em Taiwan, com dose-resposta na coorte norueguesa MoBa), ftalatos maternos (3 vezes no quintil superior, Noruega), organofosforados, hipertensão na gravidez (+25%), pré-eclâmpsia (+15%), obesidade materna (cerca de +60%), défice materno de vitamina D (+50%, Finlândia), abortos prévios e privação ou adversidade, incluindo acolhimento fora de casa; a poluição atmosférica tem resultados inconsistentes e os corantes alimentares um aumento pequeno, apenas relatado pelos pais [1]. A febre materna entre as semanas 9 e 12 de gravidez associou-se a aumento do TDAH no estudo de Dreier e colaboradores (2016), e o risco de autismo associado à febre foi menor com antipiréticos [41].

2.8. Doenças alélicas e normalização das variantes citadas

Vários genes implicados no TDAH têm doenças mendelianas próprias, que não equivalem ao TDAH. As variantes bialélicas de SLC6A3 causam a DTDS, e a forma atípica de início tardio começa com TDAH na infância [35]; FOXP2, MEF2C e ST3GAL3 causam, respetivamente, perturbação da fala e da linguagem, síndrome por haploinsuficiência de MEF2C e encefalopatia epilética ou DI recessiva [37]; KDM5B é descrito na DI e no atraso do desenvolvimento com herança frequentemente recessiva, e as variantes heterozigóticas surgem em coortes de atraso do desenvolvimento e de PEA, o que sugere pleiotropia e efeito de dosagem [8]. Para DRD4, pelo contrário, não há doença mendeliana estabelecida [12].

As variantes citadas neste artigo foram normalizadas com o VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select) [42].

No estudo de Boston, as duas variantes encontradas em controlos foram descritas pelos autores como PLCB1 NM_015192.4:c.1250+1G>A e KCNQ5 NM_001160132.2:c.1277+2T>C (ClinVar 3019100) [38]. Os alelos de CYP2D6 seguem a nomenclatura de alelos estrela do PharmVar e não se convertem em HGVS (secção 7.5) [17].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Dimensões sintomáticas e apresentações

O TDAH define-se por sintomas de desatenção e/ou de hiperatividade-impulsividade desajustados ao desenvolvimento, presentes durante pelo menos 6 meses, em diferentes contextos, com início na infância precoce ou média e com impacto funcional, sem outra perturbação que os explique melhor [1]. As apresentações do DSM-5 (predominantemente desatenta, predominantemente hiperativa-impulsiva e combinada) descrevem o perfil sintomático atual e podem mudar ao longo do tempo [3]. A desatenção associa-se sobretudo ao impacto académico; a hiperatividade-impulsividade associa-se a rejeição pelos pares, agressividade, condução de risco e lesões [1]. O diagnóstico é possível em pessoas com QI elevado, como mostrou uma coorte de mais de 5.700 indivíduos [1].

3.2. História natural por idade

Na idade pré-escolar, a avaliação é mais difícil e a diretriz da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2019 considera a evidência insuficiente para diagnosticar e tratar abaixo dos 4 anos [3]. Em idade escolar, a mediana de idade ao diagnóstico nos Estados Unidos é de 7 anos, cerca de um terço é diagnosticado antes dos 6 anos e mais de metade é diagnosticada inicialmente por um clínico de cuidados primários [3]. Os sintomas de hiperatividade-impulsividade diminuem na adolescência, enquanto a desatenção tende a persistir [3]. Dois terços dos jovens mantêm sintomas incapacitantes na idade adulta [4, 5]; contudo, apenas cerca de 1 em cada 6 mantém todos os critérios aos 25 anos e cerca de metade tem impacto residual [1]. Na idade adulta e na velhice, o consenso europeu de 2019 descreve o TDAH como frequentemente persistente, subdiagnosticado e subtratado em muitos países europeus [47].

3.3. Comorbilidades e desfechos

A maioria das crianças com TDAH, de ambos os sexos, tem outra perturbação mental; os rapazes apresentam mais perturbações externalizantes e as raparigas mais ansiedade e depressão [3]. Entre 12% e 16% das pessoas com TDAH têm PEA e cerca de 40% têm depressão, segundo os estudos citados no GWAS de 2023 [5], e as perturbações específicas da linguagem ou da aprendizagem ocorrem em 7–11% [2]. Outras comorbilidades a considerar são a perturbação de oposição e desafio, a perturbação do comportamento, as perturbações do uso de substâncias, as perturbações alimentares, os tiques, a apneia do sono e a epilepsia [1, 3]. Na coorte britânica ALSPAC (Avon, nascidos em 1991–1992), o TDAH diagnosticado entre os 7 e os 15 anos associou-se a não obter o certificado de fim do ensino secundário GCSE (OR 4,97; IC95% 2,51–9,83), a depressão aos 24 anos (OR 2,75), a impacto funcional (OR 3,34), a não estar empregado, a estudar nem em formação aos 25 anos (OR 5,70; 3,24–10,02) e a receber benefícios sociais (OR 2,86) [48]. Na coorte dinamarquesa de exomas, as PTV raras em genes constrangidos associaram-se, nas pessoas com TDAH, a terminar apenas o ensino primário (OR 1,24) e a baixo estatuto socioeconómico (OR 1,28); numa amostra clínica alemã de adultos (n=962), cada variante ultrarrara de classe I em genes constrangidos associou-se a menos 2,25 pontos de QI [7].

3.4. TDAH em síndromes genéticas, cromossómicas e por CNV

A revisão de Faraone e Larsson destaca a frequência elevada de TDAH na síndrome velocardiofacial (22q11.2), na síndrome do X frágil, na síndrome de Turner, no complexo esclerose tuberosa, na neurofibromatose, na síndrome de Klinefelter e na síndrome de Williams [4]. A tabela seguinte reúne as frequências relatadas nos capítulos GeneReviews e nos livros de referência. Provêm de séries clínicas ascertadas, de dimensão e métodos heterogéneos (inquéritos a pais ou critérios do DSM), e não são comparáveis entre si nem com a prevalência populacional.

Outros genes com TDAH documentado nos capítulos GeneReviews são CSNK2A1 (síndrome de Okur-Chung; cerca de um quinto), MTOR (síndrome de Smith-Kingsmore; 22%), HNRNPH2 (cerca de 15%), GRIN2A (6/70), PUF60 (25%), SYNCRIP (25%), NR4A2 (8/24), GNB5 (3/5, com atraso da linguagem e QI normal), WAC (30–40%, com ansiedade), KMT2B (7–10%), YY1 (síndrome de Gabriele-de Vries; problemas de comportamento em 5/9) e TRIO (desatenção em 79%, 22/28), bem como as síndromes de Xia-Gibbs, o nanismo primordial microcefálico osteodisplásico tipo II, CNOT1, a síndrome de Primrose e a perturbação da fala e da linguagem por FOXP2 [103–119]. Na ataxia espinocerebelosa tipo 14, uma família francesa teve défice cognitivo, de atenção e executivo em 13 de 18 membros (72%) [120], e na paralisia periódica hipocaliémica sem variante identificada a perturbação de défice de atenção figura entre os achados frequentes [121]. Num rapaz com variante de novo de KCNC1 e epilepsia, o TDAH persistiu apesar do controlo completo das crises (secção 10) [44].

3.5. TDAH em doenças hereditárias do metabolismo

As doenças metabólicas merecem atenção particular porque algumas são tratáveis e outras são progressivas.

A DTDS atípica de início tardio exemplifica um TDAH que é a primeira manifestação de uma doença neurológica monogénica. Até 2023 estavam descritos cinco indivíduos, quatro com variantes bialélicas de perda de função e um com variante heterozigótica dominante-negativa de SLC6A3; adquiriram a marcha e a linguagem, tiveram manifestações de TDAH na infância e, na infância tardia, na adolescência ou na idade adulta (até à quarta década), desenvolveram parkinsonismo-distonia com tremor de repouso e de ação, bradicinesia progressiva, disartria, tónus variável e posturas distónicas; o prognóstico a longo prazo é desconhecido [35]. As crianças com DTDS clássica têm menor atividade residual do transportador do que as que têm a forma atípica, e o ácido homovanílico no líquido cefalorraquidiano está elevado [34, 35]. A DTDS é ultrarrara, com menos de 60 indivíduos identificados [35].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de TDAH

A AAP recomenda que o clínico de cuidados primários inicie a avaliação de TDAH em qualquer criança ou adolescente dos 4 aos 18 anos com problemas académicos ou comportamentais e sintomas de desatenção, hiperatividade ou impulsividade (grau B, recomendação forte) [3]. A NICE identifica grupos com prevalência aumentada, nos quais o limiar de suspeita deve ser mais baixo: prematuros; crianças institucionalizadas ou em acolhimento; perturbação de oposição e desafio ou de comportamento; perturbações do humor; familiar próximo com TDAH; epilepsia; outras perturbações do neurodesenvolvimento (PEA, tiques, DI, dificuldades específicas da aprendizagem); adultos com doença mental; abuso de substâncias; pessoas no sistema de justiça; e lesão cerebral adquirida [14]. A NICE sublinha que o TDAH é sub-reconhecido em raparigas e mulheres, menos referenciadas, mais subdiagnosticadas e com mais diagnósticos incorretos, e desaconselha o rastreio universal nas escolas [14]. Na criança com problemas de impacto ligeiro, a NICE admite uma espera vigilante até 10 semanas e apoio parental de grupo focado no TDAH antes do diagnóstico; persistindo impacto pelo menos moderado, a criança é referenciada aos cuidados secundários, e com impacto grave a referenciação é direta [14]. Os adultos sem diagnóstico na infância são referenciados a especialista quando os sintomas começaram na infância, persistem, não se explicam por outro diagnóstico e têm impacto moderado ou grave [14].

A idade relativa conta: as crianças mais novas da turma são mais diagnosticadas, num efeito documentado em 25 estudos com mais de 8 milhões de participantes, e a retenção escolar em geral não traz benefício [1, 3].

4.2. Sinais que sugerem uma causa genética ou metabólica identificável

A maioria das pessoas com TDAH não tem uma causa monogénica ou cromossómica identificável, e a WFADHD considera que as causas raras ajudam a compreender a etiologia mas não servem para diagnosticar a perturbação [1]. Alguns sinais, porém, deslocam a probabilidade para uma causa identificável e justificam avaliação por genética médica:

4.3. Sinais de urgência

Algumas situações exigem ação rápida. A perda de competências escolares, motoras ou da linguagem numa criança com TDAH recente afasta-se do curso do TDAH e impõe investigação neurológica e metabólica, porque a adrenoleucodistrofia cerebral progride em poucos anos [29, 129]. A ideação suicida exige avaliação imediata: a meta-análise citada pela WFADHD mostra tentativas de suicídio 2 vezes e suicídio consumado mais de 6 vezes mais frequentes no TDAH, e a atomoxetina e a centanafadina têm aviso em caixa para pensamentos e comportamentos suicidas em doentes pediátricos [1, 16, 19]. Um episódio psicótico ou maníaco agudo obriga a suspender a medicação para o TDAH [14], e nas CNV com risco de psicose, como a deleção 3q29 ou a deleção 22q11.2, a vigilância de sintomas psicóticos faz parte do seguimento [54, 59]. A síncope de esforço, as palpitações de início súbito e a história familiar de morte súbita antes dos 40 anos exigem parecer de cardiologia antes de iniciar ou manter medicação [14].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal do TDAH. Nas doenças metabólicas que cursam com TDAH, o tratamento precoce não elimina por completo o fenótipo comportamental: crianças com fenilcetonúria tratadas desde o período neonatal mantêm hiperatividade, maneirismos e ansiedade, e na doença da urina em xarope de ácer sob dieta a incidência cumulativa de TDAH ultrapassa 50% [122, 125].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O diagnóstico do TDAH é clínico. A NICE exige que seja feito por especialista (psiquiatra, pediatra ou outro profissional com formação), com avaliação clínica e psicossocial completa, história do desenvolvimento e psiquiátrica, relatos de observadores e exame do estado mental; os critérios são os do DSM-5 ou da CID-11, com impacto pelo menos moderado em dois ou mais contextos, sem excluir o diagnóstico pela presença de PEA nem por incerteza quanto à idade de início [14]. As escalas de avaliação, como a de Conners ou o Strengths and Difficulties Questionnaire, são auxiliares e não bastam para diagnosticar; desde 2024, a NICE admite o QbTest como opção dos 6 aos 17 anos [14]. A AAP recomenda os critérios do DSM-5, com sintomas e impacto em mais de um contexto, informação de pais, professores e outros e exclusão de causas alternativas (grau B, forte), e afirma que os testes neuropsicológicos não melhoram a exatidão diagnóstica na maioria dos casos [3]. No pré-escolar, recomenda entrevista, observação e escalas preenchidas por pais e educadores, e o treino parental em gestão comportamental (PTBM) antes de atribuir o diagnóstico; nos adolescentes, informação de pelo menos dois professores ou outras fontes e manifestações antes dos 12 anos [3]. A WFADHD reitera que o diagnóstico não se faz por escalas, testes neuropsicológicos ou imagem, e que as comorbilidades não o excluem [1].

A avaliação inclui as necessidades, as comorbilidades, as circunstâncias sociais e educativas e a saúde física; na criança, avalia-se também a saúde mental dos pais [14]. A AAP recomenda rastrear pelo menos as comorbilidades emocionais e comportamentais (ansiedade, depressão, oposição, comportamento, uso de substâncias), do desenvolvimento (aprendizagem, linguagem, PEA) e físicas (tiques, apneia do sono), incluindo convulsões, perturbação do desenvolvimento da coordenação e perturbações do sono (grau B, forte) [3]. Uma nota da AAP é especialmente relevante nas formas sindrómicas: o DSM-5 não exige que os sintomas excedam o esperado para a idade de desenvolvimento, apenas para a idade cronológica, o que pode gerar erros diagnósticos em crianças com perturbações do desenvolvimento [3]. Na criança com DI, a desatenção e a hiperatividade devem ser julgadas em relação à idade mental, como propõe o quadro de diagnóstico diferencial do autismo do SGRT [136]. A AAP remete os casos de maior complexidade para a diretriz da Society for Developmental and Behavioral Pediatrics (SDBP) de 2020 sobre o «TDAH complexo», definido pela idade (menos de 4 anos ou apresentação depois dos 12), por comorbilidades, por impacto funcional moderado a grave, por incerteza diagnóstica ou por resposta inadequada ao tratamento, e que recomenda avaliação e tratamento integrados e interprofissionais [3, 137]. O TDAH sindrómico cumpre frequentemente estes critérios.

5.2. Investigação etiológica genética: indicações

Nenhuma das diretrizes clínicas de TDAH consultadas recomenda testes genéticos. A NICE NG87 não menciona cariótipo, microarray ou exoma, e a AAP de 2019 não menciona microarray nem teste do X frágil [3, 14]. A WFADHD afirma que as causas monogénicas e cromossómicas raras ajudam a compreender as causas do TDAH mas não são úteis para o diagnosticar [1]. As indicações derivam, por isso, das diretrizes de DI e de anomalias congénitas: a diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021, elaborada com metodologia GRADE, recomenda fortemente considerar o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos [15]. Esta diretriz não inclui o TDAH isolado. Os autores do estudo ALSPAC resumem as orientações britânicas para psiquiatras: teste genético de rotina na DI, mas não no TDAH ou na PEA, exceto na presença de comorbilidades, dismorfias ou apresentação médica invulgar [48].

5.3. Rendimento dos testes no TDAH

Os dados sobre rendimento diagnóstico no TDAH sem DI são escassos. No estudo genómico de Boston (sequenciação do genoma a 40×, 150 crianças com TDAH de 4 a 17 anos sem PEA nem DI e 370 controlos), variantes raras que possivelmente explicam o TDAH foram encontradas em 13% (19/150): 7% (11/150) provavelmente patogénicas, 4% (6/150) de perda de função em genes do neurodesenvolvimento com associação menos estabelecida e 1% (2/150) missense possivelmente deletérias [38]. Nos controlos, o resumo do artigo refere 2 de 370 (0,5%), enquanto o texto dos resultados indica 2% e um risco relativo de 26, uma incoerência interna do próprio artigo; o conjunto curado inclui variantes de significado incerto (VUS) e não equivale a rendimento diagnóstico clínico [38]. As variantes concentraram-se em genes de modificação de histonas (P=0,03) e de atividade metiltransferase da histona H3 (P=0,013) [38]. Estes números são de um estudo de investigação pequeno e não estabelecem uma taxa de diagnóstico aplicável à consulta.

5.4. Limites dos testes

Nenhum teste genético estabelece ou exclui o diagnóstico de TDAH. Os genótipos de genes candidatos, como o alelo de 7 repetições de DRD4, não têm valor diagnóstico nem preditivo individual [12]. O PGS explica cerca de 5,5% da variância, varia com a ascendência e não tem fiabilidade nem validade suficientes para uso clínico isolado [2, 38]. O exoma deteta variantes codificantes e de junção, mas a sua sensibilidade para CNV pequenas, variantes intrónicas profundas, expansões de repetições (como a do FMR1) e mosaicismo de baixo nível é limitada; um resultado negativo não exclui uma causa genética, e o estudo de trios de Olfson e colaboradores analisou apenas a região codificante [8]. Nos painéis multigénicos, os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios [35]. Os testes de CYP2D6 não detetam variantes raras nem variantes de novo, e os alelos não testados são reportados por omissão como *1 [17].

5.5. Interpretação de variantes num traço poligénico

As variantes raras encontradas em pessoas com TDAH exigem interpretação cautelosa. A penetrância das CNV para o TDAH é incompleta (risco absoluto de 6,3% nos portadores de rCNV de alto impacto, contra 3,0% nos não portadores) [26]; as variantes de classe I em genes constrangidos estão presentes em cerca de 1 em cada 5 pessoas com TDAH e também em controlos [7]; e famílias com variantes raras funcionais mostram segregação incompleta, como na variante SORCS2 c.2104C>T, cujos portadores incluem uma pessoa sem diagnóstico (secção 10) [43]. Uma variante deste tipo deve ser descrita como fator de risco ou como VUS, e não como causa mendeliana do TDAH, exceto quando faz parte de uma síndrome bem estabelecida. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência MANE Select), a nomenclatura HGVS ao nível do DNA e da proteína, a zigosidade, a origem (de novo ou herdada, quando conhecida) e a classificação segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), com a doença associada [42, 44]. A classificação de variantes de novo como provavelmente patogénicas com base sobretudo no critério PS2, quando os preditores in silico são discordantes, merece reserva, como no caso de KCNC1 descrito na secção 10 [44]. Nos portadores de CNV, a avaliação dos progenitores revela por vezes perturbações não diagnosticadas: na deleção 3q29, um progenitor transmissor avaliado com protocolo abrangente tinha perturbação esquizoafetiva, TDAH, pânico, ansiedade social, défices executivos e atrasos adaptativos, todos desconhecidos até então [59].

5.6. Algoritmo prático

O percurso diagnóstico começa pela confirmação clínica do TDAH segundo o DSM-5 ou a CID-11, com informação de vários contextos e rastreio de comorbilidades [3, 14]. Segue-se a pesquisa sistemática de sinais de alerta para causa identificável (DI, atraso global, dismorfias, anomalias congénitas, epilepsia, PEA, perda de competências, sinais neurológicos, manchas café-com-leite, exposição pré-natal relevante) (secção 4.2). Na ausência destes sinais, o teste genético não é recomendado e o aconselhamento baseia-se nos riscos empíricos (secção 8). Na sua presença, o teste é escolhido segundo a diretriz da condição associada: exoma ou genoma na DI ou nas anomalias congénitas, teste dirigido quando a síndrome é reconhecível, investigação metabólica e neurológica quando há regressão [15, 29]. A genotipagem de CYP2D6 pode ser considerada quando se planeia ou se usa atomoxetina [18, 19].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não existe diagnóstico pré-natal nem pré-implantação para o TDAH poligénico; o PGS não tem validade para predição individual e varia com a ascendência [26, 38]. Nas formas sindrómicas em que a variante ou a CNV familiar é conhecida, as opções pré-natais e pré-implantação são as da síndrome subjacente; nas CNV de penetrância incompleta, o aconselhamento deve explicitar que a deteção da CNV não prevê o fenótipo [11, 26].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial do TDAH tem dois planos: as condições que imitam ou coexistem com os sintomas e as causas genéticas, metabólicas e ambientais de sintomas semelhantes ao TDAH. A AAP lista como imitadores ou comorbilidades a rastrear o uso de substâncias (a canábis pode imitar o TDAH), a depressão, a ansiedade, o trauma e a perturbação de stresse pós-traumático, as dificuldades de aprendizagem e da linguagem, a PEA, os tiques, a apneia do sono, as convulsões, a perturbação do desenvolvimento da coordenação e as perturbações do sono, além da simulação para obter estimulantes em adolescentes [3]. A WFADHD acrescenta que, raramente, sintomas semelhantes ao TDAH resultam de privação precoce extrema, de lesão cerebral traumática precoce ou de uma única anomalia genética [1].

A distinção entre TDAH e PEA é a mais difícil, porque as duas perturbações partilham variantes comuns (rg 0,42) e genes de risco raros, e coexistem com frequência [5, 7]. As diretrizes atuais permitem o diagnóstico simultâneo, e a NICE explicita que a PEA não exclui o TDAH [14]. Na criança com DI, a pergunta relevante é se a desatenção e a hiperatividade excedem o esperado para a idade mental, porque o DSM-5 não exige essa comparação [3, 136]. A adrenoleucodistrofia cerebral é o diferencial com maior consequência, porque um quadro inicial semelhante ao TDAH, por vezes com resposta aos estimulantes, pode atrasar o diagnóstico de uma doença progressiva [29, 129]. As exposições pré-natais funcionam como fenocópias: a exposição a antiepiléticos in utero associou-se a um risco cerca de 4 vezes maior de perturbações do neurodesenvolvimento, incluindo TDAH e autismo, e na revisão Cochrane citada pelo Oxford Desk Reference o QI foi menor no grupo exposto ao valproato, com maior risco acima de 800 mg/dia, sem diferença para a carbamazepina [134]. A relação entre quistos aracnoideus do lobo temporal e TDAH foi descrita, e os quistos temporais bilaterais devem levar à pesquisa de acidúria glutárica tipo 1 [133].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O conhecimento da arquitetura genética do TDAH ainda não produziu tratamentos dirigidos à causa, e o tratamento do TDAH poligénico, do TDAH associado a variantes raras e do TDAH sindrómico assenta nas mesmas intervenções, com ajustes ditados pela síndrome subjacente (secção 7.8). A AAP recomenda gerir o TDAH como doença crónica, segundo o modelo de cuidados centrado num médico assistente, porque as pessoas com TDAH, tratadas ou não, têm maior risco de morte precoce, suicídio, comorbilidade psiquiátrica (sobretudo uso de substâncias), menor escolaridade e encarceramento, e a descontinuação do tratamento associa-se a acidentes de viação, criminalidade, depressão e lesões (grau B, forte) [3]. A NICE pede um plano de tratamento holístico e partilhado, que considere a gravidade, o sono, os objetivos, a resiliência e as comorbilidades, discuta os benefícios e os riscos das intervenções farmacológicas e não farmacológicas e inclua estilo de vida saudável e exercício [14].

7.2. Intervenções não farmacológicas

Abaixo dos 5 anos, a NICE recomenda como primeira linha um programa de treino parental de grupo focado no TDAH; se o impacto significativo persistir, pede parecer de um serviço especializado, de preferência terciário, e não recomenda medicação sem segunda opinião especializada [14]. Dos 4 anos ao sexto aniversário, a AAP recomenda o PTBM e/ou intervenções comportamentais em sala de aula como primeira linha (grau A, forte) [3]. Dos 6 aos 12 anos, a AAP recomenda associar à medicação o PTBM e/ou intervenções comportamentais em sala de aula, de preferência ambos, e intervenções educativas formais (grau A, forte) [3]. Em crianças com 5 ou mais anos, a NICE recomenda informação e apoio parental focado no TDAH, treino parental quando há sintomas de oposição ou de comportamento, e terapia cognitivo-comportamental (TCC) para jovens que beneficiaram da medicação mas mantêm impacto, centrada em competências sociais, resolução de problemas, autocontrolo, escuta ativa e expressão de sentimentos [14]. Nos adultos, a NICE propõe tratamento não farmacológico quando a medicação é recusada, mal tolerada ou ineficaz, ou em associação, com pelo menos uma intervenção psicológica estruturada de suporte focada no TDAH e seguimento regular, que pode incluir TCC [14].

Quanto à dieta, a NICE recomenda alimentação equilibrada e exercício, desaconselha a eliminação geral de corantes e aditivos e não recomenda suplementos de ácidos gordos; quando um alimento parece claramente associado aos sintomas, sugere diário alimentar e referenciação a nutricionista, e a dieta de poucos alimentos não tem evidência a longo prazo [14]. A MTA (Multimodal Treatment Study of ADHD), citada pela AAP, não mostrou superioridade da combinação de medicação e tratamento comportamental sobre a medicação isolada nos sintomas nucleares, embora uma análise secundária tenha encontrado um efeito de d=0,28, com benefício maior na ansiedade comórbida e no nível socioeconómico baixo, doses mais baixas e maior satisfação; aos 36 meses não havia diferenças entre grupos [3].

7.3. Algoritmos farmacológicos e divergência entre diretrizes

Fontes: NICE NG87 [14]; AAP [3].

A NICE recomenda preferir estimulantes de libertação modificada em toma única diária, pela adesão, pelo estigma, pelo armazenamento e pelo risco de desvio; a libertação imediata serve a titulação e a flexibilidade, e pode combinar-se uma libertação modificada de manhã com uma imediata noutra hora; em doentes com risco de abuso, evitam-se as formas de libertação imediata ou facilmente injetáveis ou inaláveis [14]. A titulação faz-se com registo de sintomas, impacto e efeitos adversos em cada mudança, segundo o British National Formulary, e mais lentamente, com monitorização mais frequente, em pessoas com PEA, tiques, DI, doenças mentais e doenças físicas como cardiopatia, epilepsia ou lesão cerebral [14]. A AAP considera que a dose em mg/kg não é útil e recomenda titulação semanal, ou em 3 dias em situações urgentes [3]. Nas comorbilidades com ansiedade, tiques ou PEA, as escolhas são as mesmas; num episódio psicótico ou maníaco agudo, a medicação é suspensa e pode ser retomada após a resolução [14].

A eficácia esperada difere entre classes. O tamanho de efeito é de cerca de 1,0 para os estimulantes e de cerca de 0,7 para os não estimulantes [3]. Cerca de 40% das crianças respondem tanto ao metilfenidato como às anfetaminas e cerca de 40% apenas a um deles, sem que a apresentação clínica preveja a resposta; com titulação de quatro doses, mais de 70% respondem ao metilfenidato e mais de 90% respondem a algum psicoestimulante quando ambas as classes são testadas [3]. Na meta-análise em rede citada pela WFADHD, as anfetaminas produziram melhorias grandes em todas as idades, o metilfenidato melhorias grandes em jovens e moderadas em adultos, a guanfacina LP melhorias moderadas em crianças e a atomoxetina melhorias moderadas em todas as idades [1]. O metilfenidato foi eficaz em crianças com funcionamento intelectual limite ou DI (8 estudos, 423 crianças), dado relevante para o TDAH sindrómico, e os estimulantes reduziram a ansiedade em 14% face ao placebo e a agressividade e a oposição [1].

7.4. Fármacos, posologia de rótulo e efeitos adversos

As doses seguintes são as dos rótulos consultados: o norte-americano (FDA) e, quando existe, o resumo das características do medicamento (RCM) europeu, centralizado ou nacional português (Concerta®, Elvanse®, atomoxetina genérica), ou o do Reino Unido para a dexanfetamina, que não tem autorização em Portugal; quando os rótulos divergem, as duas posologias estão indicadas [139–142]. A NICE remete a titulação para o formulário nacional [14]. No Brasil, as apresentações e doses aprovadas constam das bulas nacionais, que não fizeram parte das fontes consultadas.

A dexanfetamina e a clonidina de libertação prolongada são referidas nas diretrizes (a dexanfetamina na sequência da NICE; a clonidina LP com evidência suficiente, mas menor, na AAP e com aprovação FDA como adjuvante), e as doses da tabela são as dos rótulos norte-americano e britânico [3, 14, 142, 147, 148]. Na NICE, a dexanfetamina tem licença dos 6 aos 17 anos quando a resposta ao metilfenidato é inadequada, e as indicações aos 5 anos são fora da indicação aprovada [14, 142]. O rótulo norte-americano do Zenzedi® inclui a idade dos 3 aos 5 anos, que fica fora das condições do rótulo europeu.

Os efeitos adversos dos estimulantes incluem perda de apetite, dor abdominal, cefaleias e perturbação do sono [3]. Na WFADHD, o metilfenidato associou-se a aumento de 50% da dor abdominal e a diminuição do apetite mais de 3 vezes superior à do placebo, e os estimulantes reduziram o tempo total de sono e atrasaram o adormecer [1]. Na MTA, a velocidade de crescimento diminuiu, com redução de 1–2 cm na altura adulta prevista, sobretudo com doses mais altas e consistentes, atenuada ao terceiro ano mas sem recuperação; na WFADHD, o atraso médio de altura foi de cerca de 2 cm em 1–2 anos, por vezes atenuado ou reversível [1, 3]. A frequência cardíaca aumenta em média 1–2 batimentos por minuto e a pressão arterial 1–4 mmHg, com aumentos maiores em 5–15% dos doentes; a morte súbita é extremamente rara e não se demonstrou aumento face aos não tratados [3]. Num estudo dinamarquês com mais de 700.000 pessoas, os estimulantes associaram-se a mais do dobro de eventos cardiovasculares, sobretudo hipertensão, que são raros; numa meta-análise, o metilfenidato não aumentou a morte, o enfarte nem o acidente vascular cerebral [1]. Raramente surgem alucinações ou sintomas psicóticos; contudo, em estudos de Hong Kong e da Suécia, o metilfenidato não se associou a psicose, e a incidência de psicose foi 36% e 18% menor no ano seguinte ao início [1, 3]. No pré-escolar, os estimulantes podem causar labilidade do humor e disforia [3]. Todos os rótulos de estimulantes têm aviso em caixa para abuso, uso indevido e adição, e o uso não médico, sobretudo em universitários e por vias não orais, é um problema de saúde pública [1, 143, 144].

A atomoxetina aumenta a frequência cardíaca e a pressão arterial, pode causar sonolência inicial e sintomas gastrointestinais, sobretudo com titulação rápida, diminuição do apetite e, muito raramente, hepatite, e tem aviso em caixa da FDA para ideação suicida; o atraso de crescimento nos primeiros 1–2 anos recupera aos 2–3 anos [3]. O rótulo lista contraindicações (inibidores da monoamina oxidase [IMAO] nos 14 dias anteriores, glaucoma de ângulo fechado, feocromocitoma, doenças cardiovasculares graves que se agravariam com aumentos de 15–20 mmHg da pressão arterial ou de 20 batimentos por minuto) e advertências para lesão hepática grave, psicose ou mania, agressividade, retenção urinária e priapismo [19]. Em adultos, a atomoxetina associou-se a mais 40% de descontinuações por efeitos adversos [1]. A guanfacina e a clonidina LP diminuem a frequência cardíaca e a pressão arterial e causam sonolência, boca seca, tonturas, irritabilidade, cefaleia, bradicardia, hipotensão e dor abdominal; a retirada deve ser gradual, para evitar hipertensão de ressalto, e no estudo de manutenção do Intuniv® 7 de 158 doentes (4,4%) tiveram pressão arterial acima do percentil 95 após troca para placebo [3, 146]. A centanafadina tem aviso em caixa para ideação e comportamento suicidas em doentes pediátricos (tentativa de suicídio em 0,7%, 2/304, versus 0/153 com placebo no estudo dos 6 aos 12 anos; ideação em 0,8%, 5/620, na extensão aberta) e para abuso; os efeitos adversos mais frequentes foram exantema e diminuição do apetite nas crianças, e cefaleia, diminuição do apetite, insónia, náuseas, boca seca e diarreia nos adultos; contém tartrazina e é metabolizada sobretudo pela monoamina oxidase A [16].

Antes de iniciar medicação, a NICE recomenda confirmar os critérios, avaliar a saúde mental e social (incluindo risco de abuso ou desvio), a história médica e a medicação, registar altura e peso em percentis, pulso e pressão arterial com braçadeira adequada e fazer avaliação cardiovascular; o eletrocardiograma (ECG) não é necessário antes de estimulantes, atomoxetina ou guanfacina, salvo indicação específica ou medicação com risco cardíaco [14]. O parecer de cardiologia é pedido perante cardiopatia congénita ou cirurgia cardíaca, morte súbita de um familiar de primeiro grau antes dos 40 anos sugestiva de doença cardíaca, dispneia de esforço desproporcionada, síncope de esforço ou com susto ou ruído, palpitações rápidas e regulares de início e fim súbitos, dor torácica de origem cardíaca, sinais de insuficiência cardíaca, sopro ou pressão arterial hipertensiva; numa criança com pressão arterial persistentemente acima do percentil 95 para a idade e a altura, a referenciação é para hipertensão pediátrica [14]. A AAP pede avaliação adicional quando existem sintomas cardíacos, história familiar de morte súbita, síndrome de Wolff-Parkinson-White, miocardiopatia hipertrófica ou síndrome do QT longo, e ECG e eventual cardiologia pediátrica perante fatores de risco [3].

7.5. Farmacogenética

A única interação gene–fármaco com recomendações de diretriz no TDAH é a do CYP2D6 com a atomoxetina. O CYP2D6 tem mais de 100 alelos catalogados no PharmVar: alelos de função normal (*1, *2, *35), de função diminuída (*9, *10, *17, *29, *41) e sem função (*3 a *6, sendo *5 a deleção do gene), além de duplicações [17]. O score de atividade classifica os fenótipos em metabolizador lento (0), intermédio (0,5), normal (1,0–2,0) e ultrarrápido (>2); para a atomoxetina, o score 1,0 é classificado pelo Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) como normal ou intermédio, por haver controvérsia [17]. Os inibidores fortes do CYP2D6 (bupropiona, fluoxetina, paroxetina) convertem o doente num metabolizador lento fenotípico, no caso da fluoxetina até 2–3 meses após a suspensão [17].

Nos metabolizadores lentos, a área sob a curva da atomoxetina é cerca de 10 vezes e a concentração máxima cerca de 5 vezes superior à dos outros fenótipos, e a semivida passa de 5,2 para 21,6 horas [4, 19]. Estes doentes têm maior melhoria sintomática e menos descontinuações por ineficácia, mas mais efeitos adversos, como aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial diastólica, boca seca, visão turva, alterações do sono, perda de peso e de apetite, obstipação, tremor, síncope, retenção urinária e disfunção sexual [17]. O rótulo de 2022 indicava que cerca de 7% da população caucasiana são metabolizadores lentos e descrevia, em pediatria, um aumento médio da frequência cardíaca de 5,0 batimentos por minuto nos metabolizadores extensivos e de 9,4 nos lentos, e, com 2 ou mais anos de tratamento, perdas de 2,4 kg e 1,1 cm face ao previsto nos lentos versus 0,2 kg e 0,4 cm nos extensivos [150]. O genótipo não explica sozinho a resposta: em 6 ensaios (n=618), 47% tiveram resposta benéfica, 13% resposta mínima e 40% nenhuma resposta, e os metabolizadores lentos são 5–10% da população [17].

As três fontes divergem na estratégia. O CPIC propõe doseamento plasmático e escalada até cerca de 400 ng/mL, intervalo em que as concentrações de 200–1.000 ng/mL são consideradas terapêuticas [17]; o DPWG enfatiza não aumentar a dose nos metabolizadores lentos e reduzi-la perante efeitos adversos [18]; e a FDA recomenda considerar o teste genético e titular mais devagar, com as mesmas doses [19]. Na prática, o genótipo orienta a velocidade de titulação e a vigilância de efeitos adversos, e o doseamento plasmático, quando disponível, permite individualizar a dose segundo o CPIC.

Para os restantes fármacos, a farmacogenética não tem utilidade clínica estabelecida. O DPWG não identificou interação gene–fármaco entre CYP2D6 ou COMT e metilfenidato, nem entre CYP2D6 e clonidina, e propõe a clonidina como alternativa em metabolizadores variantes [18]. A meta-análise de Myer e colaboradores (36 estudos, 3.647 jovens tratados com metilfenidato), citada por Faraone e Larsson, encontrou associações de efeito pequeno com ADRA2A rs1800544 (OR 1,69), COMT rs4680 (OR 1,40), SLC6A2 rs5569 (OR 1,73) e rs28386840 (OR 2,93), o VNTR de 4 repetições de DRD4 (OR 1,66) e o VNTR de 10 repetições de SLC6A3 (OR 0,74), sem utilidade clínica estabelecida; para CES1, CYP2D6 e CYP3A4 e o metilfenidato, os resultados são inconsistentes [4]. Os 20 polimorfismos de SLC6A2 associados à resposta à atomoxetina num estudo não replicaram e não são recomendados [17]. A AAP não recomenda ferramentas farmacogenéticas comerciais para escolher o fármaco ou a dose, porque as variantes testadas foram pouco estudadas, os resultados são inconsistentes, os efeitos pequenos e o custo elevado, e enumera três requisitos para as recomendar: associações replicadas com a resposta, mudança da decisão clínica com melhores desfechos ou menor custo, e características operacionais aceitáveis [3].

Os scores poligénicos também não preveem a resposta. Na primeira meta-análise de PGS e resposta ao metilfenidato, com 1.000 casos da Noruega, do Brasil e de Espanha em contexto real, nenhum dos sete PGS (TDAH, PEA, doença bipolar, escolaridade, depressão, neuroticismo, esquizofrenia) se associou à resposta clinicamente significativa [152]. No iPSYCH, 39% de 18.362 pessoas que iniciaram estimulantes descontinuaram no primeiro ano (29,4% abaixo dos 16 anos e 57,1% a partir dos 16); a h²SNP da descontinuação foi de 0,06, um único locus (SLC5A12) atingiu significância só abaixo dos 16 anos, sem replicação, e o PGS do TDAH não se associou à descontinuação [153].

7.6. Estado regulamentar comparado

7.7. Ensaios clínicos

As diferenças entre ensaios de fármacos distintos não podem comparar-se indiretamente, porque as escalas (ADHD-RS-5, AISRS, Conners), as populações e as durações diferem. O ensaio do metilfenidato na NF1 é o primeiro ensaio aleatorizado a mostrar benefício a curto prazo nesta síndrome, mas foi pequeno, não atingiu o tamanho planeado e mediu um desfecho reportado pelos pais durante 4 semanas [156]. Nos ensaios da centanafadina, as doses equivalentes a 140 mg não foram eficazes nas crianças e nos adolescentes, e os estudos em adultos usaram uma formulação diferente da aprovada [16]. As reduções médias nas escalas devem ler-se em conjunto com a melhoria do grupo placebo, que foi substancial (−10,8 e −14,2 pontos). Os estudos de registo dentro do indivíduo citados pela WFADHD (melhores notas escolares, menos criminalidade, lesões, acidentes, depressão, eventos suicidários e mortalidade durante os períodos de medicação) são observacionais e sujeitos a confundimento residual, apesar do desenho [1].

7.8. TDAH sindrómico: ajustes e precauções

A NICE pede titulação mais lenta e monitorização mais frequente em pessoas com DI, PEA, tiques, epilepsia ou cardiopatia, condições frequentes no TDAH sindrómico [14].

7.9. Novidades dos últimos doze meses

Os registos do ClinicalTrials.gov consultados a 9 de outubro de 2026 mostravam em recrutamento os ensaios FOCUS-2 (NCT07717879) e FOCUS-3 (NCT07717892) do solriamfetol e a sua extensão pediátrica aberta (NCT07773883), e ensaios da centanafadina em adultos (NCT07759154) e em idade pediátrica (NCT07086313, NCT07087327). O ensaio FOCUS do solriamfetol em adultos (NCT05972044) terminou em fevereiro de 2025 sem resultados registados; o NCT06973577 (TDAH com ansiedade) terminou em abril de 2026; o HLD200 em crianças de 4–5 anos (NCT06431256) e o NRCT-101SR (NCT06215144) foram terminados antecipadamente; e o CTx-1301 (dexmetilfenidato; NCT05924594) estava suspenso. Estes registos não equivalem a resultados de eficácia. Fora da janela de doze meses, mas em vigor, a comunicação de segurança da FDA de 2025 sobre perda de peso com estimulantes de libertação prolongada abaixo dos 6 anos levou à inclusão de uma limitação de uso uniforme nos rótulos (secção 9.3) [154], e o GWAS combinado de sintomas e diagnóstico foi publicado em setembro de 2025 [6]. No plano pré-clínico, a variante SORCS2 p.(Arg702Trp) anulou a sinalização do BDNF de modo dominante-negativo em neurónios, e os ratinhos sem Sorcs2 tiveram hiperatividade normalizada pela anfetamina [43].

7.10. Adultos, transição e desprescrição

A AAP recomenda planear a transição para os cuidados de adultos a partir dos 14 anos, com foco nos 2 anos anteriores ao fim do ensino secundário [3]. Nos adolescentes, deve avaliar-se o uso de substâncias antes de medicar, vigiar o desvio, considerar não estimulantes quando há risco de abuso e garantir cobertura medicamentosa durante a condução [3]. O consenso europeu de 2019 para o TDAH do adulto, elaborado por 63 peritos da European Network Adult ADHD e da European Psychiatric Association, sublinha a persistência na idade adulta e na velhice, o subdiagnóstico e o subtratamento em muitos países europeus e a necessidade de investigação sobre diferenças de género e idosos [47]. O consenso Delphi da American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP), com 45 peritos internacionais, propõe considerar a desprescrição de estimulantes no adulto quando a reavaliação mostra diagnóstico incorreto (exceto se outra condição responder aos estimulantes), quando as queixas cognitivas têm outra etiologia mais provável, quando não há benefício cognitivo, quando há agravamento de comorbilidades médicas ou psiquiátricas, efeitos adversos sem remédio, uso indevido ou perturbação do uso de substâncias não tratada que não seja a canábis; o uso regular de canábis, por si só, quase reuniu consenso como razão insuficiente [163].

7.11. Gravidez, lactação e contexto perioperatório

Numa análise de 1,8 milhões de gravidezes nos EUA e 2,5 milhões nos países nórdicos (Huybrechts, 2018), a exposição ao metilfenidato, mas não às anfetaminas, associou-se a aumento das malformações cardíacas de 12,9 para 16,5 por 1.000 [1]. Os rótulos da atomoxetina e da centanafadina remetem para o National Pregnancy Registry for ADHD Medications, e os dados humanos sobre a atomoxetina são insuficientes para estabelecer o risco [16, 19, 165]. As mulheres com epilepsia que planeiam gravidez devem receber aconselhamento pré-concecional sobre o risco neurodesenvolvimental do valproato, que inclui o TDAH [1, 134]. As fontes consultadas não contêm recomendações específicas sobre amamentação nem sobre a gestão perioperatória dos fármacos para o TDAH, à exceção da advertência de não suspender bruscamente a guanfacina e a clonidina, pelo risco de hipertensão de ressalto, e da contraindicação de associar atomoxetina ou centanafadina a IMAO [3, 16, 19, 145].

7.12. Agentes a evitar e interações

Os IMAO estão contraindicados com a atomoxetina e com a centanafadina, e a centanafadina implica ainda evitar álcool até 2 horas após a toma e vigiar substratos do CYP1A2 [16, 19]. Os inibidores fortes do CYP2D6 (paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropiona) aumentam a exposição à atomoxetina e justificam a titulação lenta [17, 150]. A guanfacina requer ajuste com inibidores e indutores do CYP3A4/5 [146]. Na DTDS, os fármacos antidopaminérgicos agravam a doença do movimento [35], e na hipertensão arterial pulmonar hereditária os estimulantes devem ser evitados ou discutidos com especialista [161].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. TDAH poligénico: riscos empíricos

No TDAH sem causa identificada, o aconselhamento baseia-se em riscos empíricos. Os irmãos de probandos com TDAH têm risco cerca de 9 vezes superior ao dos irmãos de controlos (894 probandos e 1.135 irmãos), e a heritabilidade de cerca de 74% é semelhante nos dois sexos [4]. Com uma prevalência de 5,9% nos jovens [1], este risco relativo traduz-se numa probabilidade elevada de recorrência, mas as fontes consultadas não fornecem uma estimativa validada do risco absoluto para irmãos ou descendentes em função do número de familiares afetados. A arquitetura genética é partilhada com a PEA, a depressão e a esquizofrenia (84–98% das variantes comuns partilhadas com outras perturbações psiquiátricas), pelo que o risco dos familiares não é específico do TDAH e se estende a outras perturbações do neurodesenvolvimento e psiquiátricas [4, 5]. Os fatores ambientais não partilhados contribuem para o risco, e algumas associações ambientais, como a do tabagismo materno, são explicadas por fatores familiares [1, 2].

8.2. Scores poligénicos, genes candidatos e testes de consumo

Não há estimativa validada de risco individual por PGS. O PGS explica cerca de 5,5% da variância, varia com a ascendência e não tem fiabilidade nem validade suficientes para uso clínico isolado; os genótipos de genes candidatos, como o alelo de 7 repetições de DRD4, não têm valor preditivo individual [2, 12, 38]. Na coorte dinamarquesa, o risco absoluto de TDAH foi de 2,1% no quintil inferior e de 4,5% no quintil superior do PGS, o que mostra que mesmo o PGS mais elevado deixa a grande maioria das pessoas sem diagnóstico [26]. Por estas razões, o PGS não deve usar-se para predição em embriões, fetos ou crianças, nem para decisões reprodutivas.

8.3. CNV e variantes raras

Nos portadores de CNV recorrentes, o risco de TDAH é real mas modesto: risco absoluto de 6,3% nos portadores de rCNV de alto impacto, contra 3,0% nos não portadores, modulado pelo PGS [26], e HR entre 1,4 e 4,2 consoante o locus [11]. As mesmas CNV aumentam o risco de PEA, DI e esquizofrenia, com riscos correlacionados entre perturbações [11]. Uma CNV herdada de um progenitor aparentemente saudável não exclui expressividade no progenitor, como mostra o progenitor transmissor de uma deleção 3q29 com várias perturbações não diagnosticadas [59]. O aconselhamento sobre CNV específicas (22q11.2, 16p11.2, 15q13.3, 1q21.1) segue as recomendações próprias de cada CNV. As variantes raras de efeito moderado mostram penetrância incompleta e expressividade variável, como na família com a variante SORCS2 p.(Arg702Trp), com um portador sem diagnóstico, e nos portadores de KDM5B [8, 43]. Os pais heterozigóticos de doentes com DTDS não têm aumento relatado de TDAH, doença bipolar, PEA ou parkinsonismo precoce, o que ajuda a tranquilizar os portadores de variantes de perda de função de SLC6A3 [35].

8.4. TDAH sindrómico

Quando o TDAH faz parte de uma síndrome monogénica ou cromossómica, o risco de recorrência é o da síndrome: 50% para os descendentes nas doenças autossómicas dominantes (NF1, síndrome de Legius, complexo esclerose tuberosa, deleções e duplicações herdadas), 25% para os irmãos nas autossómicas recessivas (DTDS, fenilcetonúria, doença da urina em xarope de ácer), riscos dependentes do sexo nas ligadas ao X (síndrome do X frágil, adrenoleucodistrofia ligada ao X, deficiência do transportador de creatina) e risco baixo, mas não nulo pela possibilidade de mosaicismo germinativo, quando a variante surgiu de novo. Para a neurofibromatose tipo 1, a deficiência intelectual, a síndrome do X frágil, as síndromes de deleção e duplicação 22q11.2 e a microdeleção e microduplicação 16p11.2 aplicam-se o teste em cascata, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação. Na fenilcetonúria materna, 22% dos filhos expostos estavam medicados para TDAH, o que torna o controlo metabólico pré-concecional uma medida de prevenção [124]. As aneuploidias dos cromossomas sexuais são geralmente esporádicas; muitas são detetadas como achado pré-natal incidental, e mais de 85% dos homens 47,XYY nunca são diagnosticados [52].

8.5. Exposições pré-natais e prevenção

O aconselhamento pré-concecional inclui a revisão dos antiepiléticos, porque a exposição pré-natal ao valproato se associou a aumento de cerca de 50% do TDAH numa coorte dinamarquesa de 913.000 crianças, sem associação para outros antiepiléticos [1], e a exposição a antiepiléticos em geral a um risco cerca de 4 vezes maior de perturbações do neurodesenvolvimento [134]. A evicção do álcool na gravidez previne a perturbação do espetro alcoólico fetal [135]. Nas restantes exposições descritas (paracetamol, ftalatos, obesidade materna, febre nas semanas 9–12), as associações são observacionais e podem refletir confundimento genético [1, 41].

8.6. Aconselhamento de menores e comunicação

Como não existe teste preditivo validado para o TDAH poligénico, a questão do teste preditivo em menores coloca-se apenas nas formas sindrómicas, em que segue as regras da síndrome. A comunicação dos resultados de investigação genética deve explicar que uma variante de risco ou uma CNV de penetrância incompleta não determina o diagnóstico, que o TDAH é tratável qualquer que seja a causa e que a heritabilidade elevada não significa ausência de influência ambiental [4, 26]. As associações de doentes e familiares, como a ADHD Europe e a ABDA, são recursos para as famílias (secção 9.5) [166, 167].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de prevalência dependem do desenho. A meta-análise mais restrita citada pela WFADHD (19 estudos, mais de 55.000 participantes) estima 5,9% dos jovens; uma meta-análise de 135 estudos (cerca de 250.000 jovens; Polanczyk, 2014) não encontrou diferenças entre a América do Norte, a Europa, a Ásia, a África, a América do Sul e a Oceânia, nem aumento da prevalência em três décadas, e atribui o aumento dos diagnósticos nos EUA e na Suécia a práticas administrativas e clínicas [1]. A meta-análise citada pela AAP estima 7,2% em crianças, com 8,7–15,5% em amostras comunitárias [3]. Nos adultos, as estimativas são de 2,5% (6 estudos, mais de 5.300 pessoas) e 2,8% (20 estudos em 13 países, mais de 26.000 pessoas); nas pessoas com 50 ou mais anos, 1,5% por escalas, mas apenas 0,2% por diagnóstico clínico e 0,02% tratadas [1]. A razão entre rapazes e raparigas é de cerca de 2:1 nos jovens [1].

Nos Estados Unidos, o inquérito nacional de 2016 encontrou 9,4% das crianças dos 2 aos 17 anos alguma vez diagnosticadas (2,4% aos 2–5 anos) e 8,4% com TDAH atual (5,4 milhões); destas, quase dois terços estavam medicadas, cerca de metade tinha recebido tratamento comportamental no último ano e cerca de um quarto não tinha qualquer tratamento [3]. A página da FDA de 2025 refere 7 milhões de crianças dos 3 aos 17 anos (11,4%) com diagnóstico de TDAH, 15% dos rapazes e 8% das raparigas [154]. Estes números medem diagnósticos relatados pelos pais e não a prevalência por critérios aplicados a uma amostra populacional, o que explica a diferença face aos 5,9% das meta-análises. Nos jovens negros dos EUA, uma meta-análise de 19 estudos (mais de 150.000 participantes) estimou 14% [1].

9.2. Europa, populações fundadoras e ascendência

A genética do TDAH foi construída sobretudo com amostras europeias. O iPSYCH dinamarquês é a maior fonte de casos dos GWAS e dos estudos de exoma, com diagnósticos hospitalares registados; a Islândia (deCODE) contribuiu com uma população de menor tamanho efetivo, o que se refletiu numa h²SNP mais baixa (0,08); e a Noruega, a Alemanha, os Países Baixos e o Reino Unido contribuíram com coortes clínicas e populacionais [5, 7, 9, 43, 48]. Numa população isolada da Colômbia, famílias multigeracionais permitiram a identificação de regiões de ligação, uma delas com ADGRL3 [4]. O GWAS de 2019 incluiu uma coorte chinesa, mas os estudos de 2023 e de 2026 são exclusivamente de ascendência europeia, tal como os controlos do gnomAD usados no exoma [2, 5, 7]. O PGS varia muito com a ascendência, e os resultados não podem transpor-se para populações não europeias [38].

9.3. Populações especiais

Nas crianças com menos de 6 anos, a FDA reviu os rótulos de todos os estimulantes de libertação prolongada para alertar para a perda de peso clinicamente significativa (descida de pelo menos 10% no percentil de peso) e outros efeitos adversos: estes fármacos não estão aprovados abaixo dos 6 anos, as crianças mais novas têm exposições plasmáticas mais altas na mesma dose, e a FDA conclui que os benefícios podem não superar os riscos nesta idade [154]. A data desta comunicação (30 de junho de 2025) consta de fontes secundárias, e os rótulos da lisdexanfetamina e do metilfenidato OROS de abril de 2026 já incluem a limitação de uso [143, 144, 154]. As raparigas e mulheres são sub-reconhecidas [14]. As pessoas com DI, PEA ou epilepsia exigem titulação mais lenta [14], e o metilfenidato é eficaz no funcionamento intelectual limite e na DI [1]. Nos idosos, o contraste entre a prevalência por escalas e por diagnóstico clínico sugere subdiagnóstico ou sobreposição de sintomas com outras condições [1].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal. Do Brasil, a meta-análise de PGS e resposta ao metilfenidato incluiu uma coorte brasileira [152], e a Associação Brasileira do Déficit de Atenção (ABDA) é a associação de referência [167]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não significa ausência de estudos publicados.

9.5. Redes de referência e associações

Não existe Rede Europeia de Referência (ERN) para o TDAH poligénico. As formas sindrómicas, monogénicas e por CNV enquadram-se na ERN ITHACA, rede europeia de referência para síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações raras do neurodesenvolvimento [20]. A EUNETHYDIS é a rede científica europeia dedicada ao TDAH [21]. A ADHD Europe federa as associações europeias de doentes [166]; nos EUA, a CHADD (Children and Adults with ADHD) apoia doentes e famílias e a APSARD (American Professional Society of ADHD and Related Disorders) reúne profissionais [168, 169]; no Brasil, a ABDA [167]. O National Pregnancy Registry for ADHD Medications recolhe dados de exposição na gravidez [165]. Nas fontes consultadas não foi identificada uma associação portuguesa com sítio ativo.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família norueguesa com TDAH persistente e variante rara de SORCS2

No estudo nacional norueguês ADHD in Norwegian Adults, Kaas e colaboradores sequenciaram o exoma de 21 famílias com vários casos de TDAH persistente [43]. Numa família com três membros com TDAH, três pessoas eram heterozigóticas para uma variante no exão 16 de SORCS2, NM_020777.3:c.2104C>T, p.(Arg702Trp) (GRCh38 NC_000004.12:g.7714354C>T; GRCh37 NC_000004.11:g.7716081C>T) [42, 43]. Dois dos três portadores tinham TDAH e o terceiro não tinha diagnóstico; a informação clínica de quatro gerações sugeria uma carga familiar de TDAH elevada, mas sem padrão claro de segregação mendeliana [43]. A ressonância magnética cerebral a 3 T do portador da segunda geração com TDAH não mostrou alterações patológicas, apenas ligeira assimetria do espaço liquórico externo, sela parcialmente vazia e alguns espaços perivasculares alargados [43]. A figura 1 do artigo, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12916480/figure/Fig1/, mostra o heredograma (painel A; a preto, TDAH persistente; meio preenchido, não avaliado com sinais de TDAH), o eletroferograma da variante heterozigótica (B), a imagem de ressonância magnética em T1 (C), o alinhamento entre espécies em torno do resíduo Arg702 (D) e a estrutura tridimensional do domínio Vps10p (E) [43].

O resíduo Arg702 situa-se no módulo 10CC do domínio Vps10p, com cinco pontes dissulfeto conservadas [43]. Nos estudos funcionais, a variante causou retenção no retículo endoplasmático, processamento pós-traducional aberrante, maior libertação do ectodomínio e menor ligação de ligandos; formou heterodímeros com a SorCS2 normal e com a SorCS3 e anulou a sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) de modo dominante-negativo, em neurónios sem Sorcs2 e em neurónios glutamatérgicos derivados de iPSC [43]. Os ratinhos sem Sorcs2 tinham hiperatividade normalizada pela anfetamina [43]. Contudo, nas coortes de Bergen (597 casos e 433 controlos) e IMpACT, alemã e holandesa (1.078 casos e 1.738 controlos), as 38 variantes missense de baixa frequência de SORCS2 em casos e as 65 em controlos não mostraram excesso de variantes deletérias no TDAH (P=0,55), e outras variantes (p.Ser484Ile em casos e controlos; p.Arg631Cys e p.Arg666Cys só em casos) também anularam a resposta ao BDNF in vitro [43].

Os autores admitem penetrância incompleta, sugerem que a variante só se manifesta sobre um fundo poligénico e ambiental e reconhecem que a confiança na associação é limitada [43]. O caso ilustra a interpretação de uma variante rara num traço poligénico: dados funcionais convincentes, segregação incompleta e ausência de excesso populacional fazem com que, para uso clínico, a variante equivalha a uma VUS ou a um fator de risco, e não a uma causa mendeliana. O estudo é de investigação; a sequenciação de famílias com TDAH não é prática recomendada pelas diretrizes (secção 5.2).

10.2. TDAH desatento num rapaz com variante de novo de KCNC1 e epilepsia

Huang e colaboradores descreveram um rapaz, terceiro de quatro irmãos, nascido de termo em fevereiro de 2012, com desenvolvimento psicomotor normal (marcha aos 13 meses, linguagem adequada) e uma tia materna com convulsões febris [44]. Teve uma convulsão febril aos 19 meses, crises tónico-clónicas generalizadas aos 20 meses e, antes dos 2 anos, bruxismo paroxístico e quedas súbitas; o EEG mostrou descargas epileptiformes e, aos 2 anos, iniciou valproato (0,2 g/dia, ajustado ao peso e ao doseamento), com remissão completa das crises durante mais de 3 anos [44]. Em 2022 foi diagnosticado TDAH de apresentação predominantemente desatenta, com rendimento escolar abaixo da média no 6.º ano [44]. Aos 13 anos (julho de 2025), tinha motricidade e interação social adequadas, matrizes de Raven com 48 pontos (percentil 75–80), altura de 147 cm (percentil 2; −2,08 desvios-padrão) e peso de 35,5 kg (percentil 6), interpretados como baixa estatura idiopática; a força e os reflexos eram normais e as provas de ataxia negativas, apesar de ligeira instabilidade da marcha; o EEG anual mantinha anomalias epileptiformes, a ressonância magnética a 1,5 T mostrou megacisterna magna com volume cerebeloso e córtex normais, e a eletromiografia foi normal [44]. Não houve progressão em 3 anos de seguimento [44].

A sequenciação em trio, com confirmação por Sanger, identificou a variante heterozigótica de novo NM_001112741.2(KCNC1):c.1147C>T, p.(His383Tyr) (GRCh38 NC_000011.10:g.17772241C>T), ausente do gnomAD, que os autores classificaram como provavelmente patogénica (PS2, PM2_supporting, PP2); a doença OMIM associada ao gene é a epilepsia mioclónica progressiva tipo 7 (616187, autossómica dominante) [42, 44]. Os preditores in silico foram discordantes (SIFT tolerado, PolyPhen-2 benigno, CADD 6,898, REVEL 0,463, MutationTaster patogénico), pelo que a classificação assenta sobretudo na ocorrência de novo [44]. A figura 3 do artigo, consultada em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12954995/figure/Fig3/, mostra o heredograma (II-3, probando) e a sequenciação de Sanger da família [44]. Na revisão de 54 casos com variantes de KCNC1, as variantes transmembranares associaram-se a epilepsia mioclónica com ataxia e as não transmembranares a encefalopatias do desenvolvimento [44]. Os autores sublinham a dissociação entre o controlo das crises e a persistência do TDAH, que sugere mecanismos distintos, e defendem o teste genético precoce em doentes neurológicos com anomalias no EEG [44]. Esta conclusão aplica-se ao contexto de epilepsia; não se estende ao TDAH isolado, para o qual as diretrizes não recomendam teste genético [3, 14].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Dois terços dos jovens com TDAH mantêm sintomas incapacitantes na idade adulta, embora apenas cerca de 1 em cada 6 mantenha todos os critérios aos 25 anos [1, 4]. Na Dinamarca (cerca de 2 milhões de pessoas), o TDAH associou-se a um pequeno aumento da morte prematura, sobretudo por acidentes e maior com comorbilidade; em Taiwan (2,2 milhões), sem aumento de morte natural, mas com suicídio e homicídio 2 vezes e lesões não intencionais 30% mais frequentes; noutra coorte dinamarquesa (2,9 milhões), tentativas ou mortes por suicídio 4 vezes mais frequentes, e mais de 10 vezes com outra perturbação; numa meta-análise, tentativas de suicídio 2 vezes, ideação mais de 3 vezes e suicídio consumado mais de 6 vezes mais frequentes [1].

O tratamento associa-se a melhores desfechos em estudos de registo dentro do indivíduo: melhores notas e conclusão do ensino secundário (Suécia, mais de 650.000 pessoas), um terço menos criminalidade nos homens e 40% menos nas mulheres (Suécia), 30–40% menos lesões em adolescentes (Dinamarca), mais de 70% menos traumatismos cranioencefálicos (Suécia), 38% menos acidentes de viação em homens (EUA, 2,3 milhões), mais de 40% menos depressão a 3 anos, 20% menos eventos suicidários com estimulantes (sem efeito com não estimulantes), mais de 30% menos abuso de substâncias, 30% menos gravidez na adolescência (Taiwan) e um quinto menos mortalidade total com metilfenidato (Taiwan, 68.000) [1]. A descontinuação é frequente: 39% no primeiro ano no iPSYCH e 35–61% num estudo multinacional citado [153].

Os marcadores genéticos têm valor prognóstico limitado. Na coorte ALSPAC (8.414 pessoas com dados de CNV; 2,3% com CNV do neurodesenvolvimento e 8,7% com CNV grande rara), não houve evidência de que as CNV modificassem os desfechos educativos, laborais e de saúde mental associados ao TDAH no adulto jovem, embora os intervalos de confiança fossem largos [48]. As variantes raras deletérias em genes constrangidos associam-se a menor escolaridade, menor estatuto socioeconómico e QI mais baixo, mas estes dados descrevem grupos e não permitem prognóstico individual [7]. No TDAH sindrómico, o prognóstico é o da síndrome: na adrenoleucodistrofia cerebral, a duração entre o início neurológico e a morte foi de 1,9 ± 2 anos em 167 doentes [129]; nos homens 47,XYY, um estudo dinamarquês de 161 homens mostrou risco de condenação moderadamente aumentado, semelhante ao dos controlos após ajuste socioeconómico, com o QI mais baixo como principal fator de risco [52]; e as mulheres 47,XXX de um inquérito norte-americano (n=11) tinham menor adaptação e mais problemas laborais e relacionais do que as irmãs, mas eram maioritariamente autossuficientes [51]. Na deleção 22q11.2, a vigilância deve antecipar a transição do TDAH infantil para o risco de psicose no adulto emergente [54].

11.2. Vigilância

A NICE recomenda ainda apoio à adesão, com lembretes visuais, rotinas, instruções escritas ou pictóricas e supervisão parental da medicação das crianças, e a revisão anual inclui as preferências, o benefício ao longo do dia, os efeitos adversos, o impacto escolar ou laboral, o efeito das doses esquecidas e as comorbilidades [14].

12. Resumo e Considerações Finais

O TDAH é uma perturbação do neurodesenvolvimento frequente (5,9% dos jovens e 2,5–2,8% dos adultos), com heritabilidade de cerca de 74% e uma arquitetura genética em camadas [1, 4]. A camada principal é poligénica: milhares de variantes comuns de efeito pequeno, das quais cerca de 7.300 explicam 90% da h²SNP, distribuídas por loci como os 27 do GWAS de 2023, partilhadas em grande parte com a PEA, a depressão e a esquizofrenia e enriquecidas em genes expressos no cérebro em desenvolvimento [5]. A segunda camada é a das variantes raras de efeito moderado: CNV recorrentes que duplicam o risco absoluto nos portadores de alto impacto, e variantes truncantes ou missense deletérias em genes constrangidos, presentes em cerca de um quinto das pessoas com TDAH, com MAP1A, ANO8 e ANK2 como primeiros genes com significância exómica [7, 26]. As duas camadas somam os seus efeitos [7]. A terceira camada é a das síndromes genéticas, cromossómicas e metabólicas em que o TDAH é manifestação frequente, como a NF1, a síndrome de Williams, as aneuploidias dos cromossomas sexuais, as CNV 22q11.2 e 16p11.2, a síndrome do X frágil e a adrenoleucodistrofia ligada ao X [4, 27–29].

Para a prática clínica, três conclusões decorrem destes dados. Primeiro, o diagnóstico do TDAH é clínico, e no TDAH isolado não há indicação de teste genético; o PGS e os genes candidatos não têm valor diagnóstico nem preditivo individual [3, 12, 14, 38]. Segundo, a presença de DI, atraso global, anomalias congénitas, dismorfias, epilepsia, regressão ou sinais neurológicos muda a abordagem e justifica investigação genética e metabólica dirigida, com exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha na DI e nas anomalias congénitas [15, 29, 35]. Terceiro, o tratamento segue as diretrizes gerais, com ajustes nas síndromes (cardiologia na síndrome de Williams, vigilância de psicose nas deleções 3q29 e 22q11.2, evicção de antidopaminérgicos na DTDS), e a farmacogenética acionável limita-se ao CYP2D6 e à atomoxetina, em que o rótulo FDA revisto em 2026, o CPIC e o DPWG divergem na estratégia mas convergem na prudência com os metabolizadores lentos [17–19, 28, 35, 59]. A aprovação da centanafadina pela FDA em julho de 2026 alarga as opções nos Estados Unidos, sem equivalente europeu até à data [16]. O aconselhamento familiar assenta em riscos empíricos, com risco cerca de 9 vezes superior nos irmãos, e deve explicar que as variantes de risco identificadas têm penetrância incompleta e não determinam o diagnóstico [4, 26, 43].

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