Perda Gestacional Recorrente - Causas Genéticas

Translocações recíprocas e robertsonianas, inversões, aneuploidias e poliploidias do produto de conceção, mosaicismo confinado à placenta, variantes monogénicas fetais letais e mola hidatiforme recorrente por variantes maternas bialélicas; trombofilias hereditárias e síndrome antifosfolipídica como diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Terminologia e evolução da definição

O termo «aborto» (miscarriage na literatura anglófona, onde é usado sobretudo como designação leiga) refere-se à perda espontânea de uma gravidez antes da viabilidade. O Oxford Desk Reference de 2017 distingue a perda gestacional precoce (early pregnancy loss, EPL), anterior às 12 semanas, do aborto espontâneo em sentido lato, anterior às 24 semanas; o «ovo anembrionado» (blighted ovum) designa um saco gestacional sem partes fetais na ecografia, o aborto retido (missed abortion) a presença de partes fetais sem atividade cardíaca antes das 24 semanas, e a morte fetal intrauterina a morte fetal após as 24 semanas e antes do trabalho de parto [5]. A ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) define a perda gestacional como a morte espontânea da gravidez antes de atingida a viabilidade, incluindo todas as perdas desde a conceção até às 24 semanas, e reconhece que as definições diferem entre países [1]. A ASRM (American Society for Reproductive Medicine), na opinião de comissão de 2026, adota o limite das 22 semanas do glossário internacional e classifica as perdas a partir das 22 semanas como nados-mortos, que ficam fora do seu âmbito [3]. O ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) chama perda gestacional precoce à gravidez intrauterina não viável até às 12 semanas e 6 dias [30].

A definição de perda gestacional recorrente mudou. O Oxford Desk Reference de 2017 ainda a define como três ou mais abortos espontâneos consecutivos [5], e o RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) mantém, na Green-top Guideline n.º 17 de 2023, a definição de três ou mais abortos do primeiro trimestre, sem exigir que sejam consecutivos nem com o mesmo parceiro, embora admita uma avaliação alargada após dois abortos quando se suspeita de causa patológica, por exemplo uma perda de feto com rastreio pré-natal não invasivo (NIPT) ou cariótipo normal [2]. A ESHRE, na atualização de 2022 publicada em versão final em janeiro de 2023, concluiu após debate que «o diagnóstico de PGR pode ser considerado após a perda de duas ou mais gravidezes»; alguns membros do grupo discordaram e mantiveram o critério de três perdas consecutivas [1]. A justificação é empírica: o número de perdas (duas ou três) e o seu caráter consecutivo não alteram a probabilidade de síndrome antifosfolipídica nem a de um dos membros do casal ser portador de anomalia cromossómica estrutural, a distribuição dos fatores associados é a mesma com duas ou com três ou mais perdas, e menos de 10% dos casais têm perdas não consecutivas [1]. Para a ESHRE, a gravidez tem de estar confirmada por doseamento sérico ou urinário de hCG, o que inclui perdas não visualizadas (gravidezes bioquímicas e gravidezes de localização desconhecida resolvidas ou tratadas), excluindo gravidezes ectópicas, molares identificadas e falhas de implantação, e incluindo perdas após conceção espontânea ou após procriação medicamente assistida (PMA) [1]. A PGR primária ocorre sem gravidez evolutiva prévia para além das 24 semanas e a secundária após pelo menos uma gravidez dessa duração [1].

A ASRM substituiu em 2026 o documento de 2012, que definia a PGR como duas ou mais gravidezes clínicas falhadas, e a definição de 2020, por uma definição de duas ou mais perdas espontâneas, excluindo apenas as gravidezes molares ou ectópicas confirmadas; basta um teste de hCG urinário ou sérico, sem exigência de ecografia ou de confirmação histológica, porque as perdas bioquímicas têm impacto semelhante no risco de recorrência; as perdas não precisam de ser consecutivas, e a PGR é tratada como doença distinta da infertilidade [3, 31, 32]. A SOGC (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada), na diretriz n.º 464 de 2025, também adota o limiar de duas perdas, incluindo as não consecutivas e as bioquímicas [4]. A definição atual de duas ou mais perdas, comum à ESHRE, à ASRM e à SOGC, difere assim da definição de três ou mais perdas consecutivas do Oxford Desk Reference e da definição de três abortos do RCOG; os números de prevalência e de rendimento diagnóstico de cada estudo têm de ser lidos à luz da definição que usou [1–3, 5].

1.2. Marcos históricos e moleculares

A ideia de que a maioria dos abortos do primeiro trimestre se deve a aneuploidia embrionária assenta nos estudos citogenéticos de tecido de aborto do final da década de 1970 e da de 1980, entre eles o de Hassold e colaboradores (1980), citado pela ASRM como base da estimativa de que 50–60% dos abortos do primeiro trimestre são aneuploides [3]. Em 1990, De Braekeleer e Dao, com mais de 22 000 casais com dois ou mais abortos espontâneos no Quebeque, mostraram que um dos membros do casal era portador de rearranjo cromossómico em 4,7% dos casos, contra 0,5% na população de referência [5]. Em 2001, Robinson, McFadden e Stephenson estudaram 54 casais com dois ou mais abortos aneuploides ou poliploides documentados e concluíram que a trissomia recorrente resulta, na maioria dos casos, de erros meióticos ligados à idade materna, mesmo quando o segundo aborto tinha a mesma anomalia, sem papel significativo para mosaicismo germinativo, fatores de segregação ou aneuploidia espermática [5, 33]. Em 2002, Stephenson, Awartani e Robinson cariotiparam com sucesso 420 espécimes de 285 casais com aborto recorrente, dos quais 225 (54%) eram euploides e 195 (46%) anómalos [34]; o Oxford Desk Reference descreve este estudo como «estudo de 225 POC», confundindo o número de euploides com o total [5, 34].

O primeiro gene humano de efeito materno foi identificado em 2006, quando Murdoch e colaboradores descreveram cinco variantes em NALP7 (atualmente NLRP7) em mulheres com mola hidatiforme familiar e recorrente, também associadas a abortos espontâneos repetidos, nados-mortos e restrição do crescimento intrauterino (RCIU) [35]. Em 2011, Parry e colaboradores identificaram variantes bialélicas em C6orf221 (atualmente KHDC3L) em três famílias com mola hidatiforme biparental familiar, a única doença humana conhecida de efeito materno recessivo puro [15]. Os genes MEI1 e TOP6BL foram associados às formas 3 e 4 de mola hidatiforme recorrente [10], e o consenso de peritos de 2022 reconhece sete genes de efeito materno com variantes causais de mola recorrente, mantendo NLRP7 como gene principal [36]. Em 2019, a sequenciação genómica de baixa cobertura em 1090 casais chineses com aborto recorrente mostrou que cerca de um em cada nove casais tinha uma anomalia cromossómica, 39,7% das quais não detetadas pelo cariótipo convencional [37]. Desde então, a sequenciação do exoma e do genoma tem sido aplicada a perdas euploides e a fetos com anomalias estruturais [38–40], e em 2026 foi publicada uma base curada de 934 genes essenciais à viabilidade humana para apoiar a interpretação dessas análises [41].

1.3. Âmbito do artigo

O artigo trata as causas genéticas da PGR: aneuploidia e poliploidia do POC, rearranjos estruturais equilibrados parentais (translocações recíprocas, translocações robertsonianas e inversões), mosaicismo confinado à placenta, variantes monogénicas fetais letais e mola hidatiforme recorrente por variantes maternas bialélicas, com os restantes genes de efeito materno como contexto. As trombofilias hereditárias e a síndrome antifosfolipídica (SAF) são tratadas como diagnóstico diferencial e como exemplo de testes genéticos sem utilidade clínica neste contexto. O diagnóstico pré-natal, a trissomia 16 em mosaico, o CPM e a dissomia uniparental (UPD) 16, as trombofilias hereditárias e a infertilidade, incluindo a paragem do desenvolvimento embrionário por genes de efeito materno, surgem aqui na medida em que interferem com a perda gestacional recorrente.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Aneuploidia do produto de conceção

A anomalia cromossómica do concepto é a causa mais frequente de aborto esporádico e de aborto recorrente [2]. Pelo menos 50% dos abortos têm uma anomalia cromossómica, e as proporções sobem para 60–70% quando se usa microarray cromossómico (CMA) em vilosidades coriónicas colhidas no diagnóstico da perda ou em amostras que não cresceram em cultura [5]. A Tabela 2.1 resume a distribuição clássica dos tipos de anomalia no aborto espontâneo segundo o Oxford Desk Reference, e a revisão citada pelo RCOG dá uma distribuição semelhante: trissomia 51,9%, poliploidia 18,8%, monossomia 15,2%, anomalias estruturais 6,5% e outras 7,6% [2, 5].

Tabela 2.1. Anomalias cromossómicas mais comuns no aborto espontâneo [5]

A aneuploidia resulta sobretudo de erros de segregação na meiose materna e cresce com a idade da mulher. Na casuística da ASRM, a aneuploidia está presente em cerca de 50% dos abortos testados em mulheres com menos de 35 anos e em 75% dos abortos de mulheres com mais de 40 anos [3]. Uma série de 1585 tecidos de aborto analisados por CMA em Urumqi (China, 2019–2025) encontrou anomalias cromossómicas em 54,44%, com a trissomia 16 e a monossomia X como as mais frequentes, uma relação em U com a idade materna (risco mínimo aos 28–29 anos; odds ratio, OR, de 1,72 com intervalo de confiança a 95%, IC95%, de 1,31–2,26 para 35 anos ou mais) e um pico de anomalias às 8–10 semanas, sendo a idade gestacional de 12 ou mais semanas protetora (OR 0,27; IC95% 0,21–0,34) [42]. A aneuploidia também se encontra em 20% dos nados-mortos às 22 semanas, em 6% dos nados-mortos de termo e em 0,1–5% dos nados-vivos de termo, segundo dados citados pela ASRM [3].

A aneuploidia é igualmente frequente na perda esporádica e na perda recorrente, mas a proporção de abortos euploides aumenta com o número de perdas. A revisão sistemática citada pela ESHRE estimou a prevalência de anomalias cromossómicas em 45% (IC95% 38–52; 13 estudos; 7012 amostras) num aborto esporádico e em 39% (IC95% 29–50; 6 estudos; 1359 amostras) num aborto subsequente a PGR [1]; a revisão citada pelo RCOG dá 49,7% (IC95% 34,9–64,6) no aborto esporádico e 40,4% (IC95% 25,2–55,7) no aborto recorrente [2]. No estudo caso-controlo de Stephenson e colaboradores, os 195 abortos anómalos de casais com aborto recorrente incluíam 131 trissomias (66,5%), 37 poliploidias (19%), 18 monossomias X (9%), 8 translocações desequilibradas (4%) e um caso com trissomia 21 e monossomia X; a euploidia foi significativamente mais frequente nas mulheres com menos de 36 anos com aborto recorrente do que nos controlos, e a distribuição das anomalias era igual à dos controlos quando estratificada pela idade materna [34]. A ASRM conclui que, em comparação com o aborto isolado, as doentes com PGR têm maior probabilidade de aborto euploide, e que essa probabilidade aumenta com o número de abortos [3]. Os abortos após PMA têm uma frequência de anomalias citogenéticas semelhante à dos abortos esporádicos (56,8% contra 53,6%; OR 1,11; IC95% 0,71–1,73) [2].

Fora da aneuploidia, a embrioscopia mostra anomalias morfológicas em 86–91% dos abortos em que existe embrião [1], e em 18% dos abortos retidos com cariótipo normal [2], o que aponta para causas genéticas submicroscópicas ou monogénicas numa parte dos abortos euploides. As técnicas moleculares acrescentam 5–7% de variantes submicroscópicas, e o microarray chegou a identificar anomalias em 59,4% (1106/2389) dos abortos esporádicos numa das séries citadas pelo RCOG [2].

2.2. Poliploidia: triploidia, tetraploidia e mola hidatiforme

Cerca de 7,5% dos abortos espontâneos são triploides. Ao contrário das aneuploidias por não disjunção, a idade materna avançada não é fator de risco, e o mecanismo é mal conhecido [6]. A triploidia digínica (69,XXX ou 69,XXY) tem dois conjuntos cromossómicos maternos e um paterno, por incorporação do segundo glóbulo polar no ovócito fecundado; a triploidia diândrica (69,XXX, 69,XXY ou 69,XYY) tem dois conjuntos paternos e um materno, por dispermia [6]. O estudo clássico de Jacobs e colaboradores (1982) estimou a triploidia em 1–2% de todas as gravidezes, e um registo dinamarquês contou 183 gravidezes triploides em 1,5 milhões de gravidezes clinicamente confirmadas, a maioria associada a doença molar, com 29 fetos vivos à ecografia antes da interrupção; sindactilia de tecidos moles e RCIU assimétrica foram comuns, e alguns fetos eram quase normais [6]. O mosaicismo diploide/triploide resulta de digínia tardia (incorporação do pronúcleo do segundo glóbulo polar num blastómero) ou de dispermia tardia; num caso descrito tratava-se de quimera por fusão de dois zigotos e noutro a linha triploide estava confinada à placenta [6].

A mola hidatiforme parcial contém tecido embrionário ou fetal, vilosidades de tamanho variável com edema focal, cavitação e hiperplasia trofoblástica, e é triploide diândrica em 90–93% dos casos; a mola completa é 46,XX em 90% dos casos, com cromossomas exclusivamente paternos [6]. O mecanismo habitual da mola completa é a fecundação de um ovócito sem material genético por um espermatozoide que duplica o seu genoma (diandria monospérmica), ou mais raramente por dois espermatozoides; 75–85% das molas completas são 46,XX e as restantes 46,XY [43]. A hipótese patogénica comum é que o excesso de genoma paterno e a falta de contributo materno imprinted favorecem a proliferação trofoblástica à custa do embrião [6, 15].

2.3. Translocações recíprocas

Num rearranjo equilibrado a quantidade de material genético é normal; num desequilibrado há material adicional, em falta, ou ambos [13]. As translocações recíprocas autossómicas equilibradas são comuns (mais de 0,1% da população), e a maioria é exclusiva de uma família; a translocação t(11;22)(q23;q11) é a translocação não robertsoniana recorrente mais frequente [13, 44]. Um rearranjo que parece equilibrado em bandas G (resolução típica de 5–10 Mb) descreve-se como «aparentemente equilibrado», porque um desequilíbrio pode ser detetável por array ou exoma; num portador fenotipicamente normal assume-se que é verdadeiramente equilibrado [13].

Na meiose, os quatro cromossomas envolvidos emparelham num quadrivalente. A segregação alternada produz gâmetas normais ou equilibrados; a segregação adjacente-1 dá o menor desequilíbrio quando os segmentos translocados são mais curtos do que os cêntricos e é o padrão mais comum de desequilíbrio viável (70%); a adjacente-2 dá o menor desequilíbrio quando os segmentos translocados são mais longos do que os cêntricos e é pouco comum (5% do desequilíbrio viável); a segregação 3:1 dá o menor desequilíbrio quando um dos cromossomas (normal ou derivado) é muito pequeno, origina trissomias de intercâmbio ou terciárias, representa cerca de 25% do desequilíbrio viável e é mais comum em portadoras do sexo feminino [13]. Nas portadoras de t(11;22)(q23;q11), a segregação 3:1 ocorre em 5–10% da descendência e origina a síndrome de Emanuel, com duplicação 11q23→qter e 22pter→q11 [44]. Os dados de 261 produtos de conceção e descendentes de 203 portadores de translocação recíproca em Pittsburgh (113 mulheres e 90 homens) mostraram que translocações com um cromossoma acrocêntrico aumentam a segregação 3:1, que as portadoras femininas têm maior risco de aneuploidia adicional por efeito intercromossómico, que há poucos embriões euploides por má segregação na primeira divisão meiótica, não disjunção na segunda e aneusomias adicionais, e que os portadores com PGR têm mais abortos de fetos euploides portadores da translocação [45].

A viabilidade do produto desequilibrado depende do tamanho e do conteúdo génico dos segmentos. A monossomia é muito menos tolerada do que a trissomia de tamanho semelhante, a monossomia de um autossoma inteiro nunca é viável e a trissomia de um autossoma inteiro só é viável para os cromossomas 13, 18 e 21 [13]. Expressos em percentagem do comprimento autossómico haploide (HAL), 95–96% dos desequilíbrios autossómicos viáveis publicados ficam num triângulo delimitado por 4% de trissomia (cerca de 120 Mb) e 2% de monossomia (cerca de 60 Mb); fora desse triângulo o desfecho provável é a perda gestacional, com a ressalva de que a densidade génica e a sensibilidade à dosagem não são uniformes [13]. Daqui decorrem os quatro desfechos possíveis numa gravidez de portador: cariótipo normal, translocação equilibrada como a do progenitor, produto desequilibrado não viável (perda gestacional) e produto desequilibrado viável (criança com elevada probabilidade de défice intelectual, com ou sem anomalias congénitas) [13]. A ESHRE estima que, nos casais com anomalia cromossómica parental, cerca de um terço das perdas se deve à própria anomalia; as restantes são aneuploidias, perdas inexplicadas ou devidas a outros fatores [1].

2.4. Translocações robertsonianas

As translocações robertsonianas envolvem os acrocêntricos 13, 14, 15, 21 e 22: o cromossoma fundido contém os dois braços longos e perde parte ou a totalidade dos braços curtos, que contêm regiões organizadoras do nucléolo presentes noutras cópias, sem efeito fenotípico [14]. O portador equilibrado tem 45 cromossomas; a nomenclatura correta é, por exemplo, 45,XX,rob(14;21)(q10;q10), abreviada 45,XX,rob(14q21q) [14]. A frequência populacional é de cerca de 1/1000, e a mais comum, rob(13q14q), ocorre em cerca de 1/1300 [14]. As formas de novo surgem sobretudo na oogénese; distinguem-se as não homólogas, como rob(13q14q), das homólogas, como rob(13q13q), que podem resultar de fusão no zigoto dos homólogos materno e paterno ou de um isocromossoma [14].

Na meiose, a segregação alternada produz gâmetas normais e equilibrados e a adjacente produz gâmetas dissómicos e nulissómicos; as conceções monossómicas perdem-se, frequentemente antes de a gravidez ser clinicamente reconhecida, as trissomias 14 e 15 abortam invariavelmente, e a maioria das trissomias 22, muitas trissomias 13 e algumas trissomias 21 também [14]. Nas portadoras de der(13;14), a taxa de aborto foi de 28%, e de 20% nas parceiras de portadores masculinos, numa série de 101 linhagens [14]. Em ovócitos de portadoras estudados em diagnóstico pré-implantação, 33% eram desequilibrados, 51% normais e 16% equilibrados para rob(13q14q) (n=69) e 42%, 37% e 21%, respetivamente, para rob(14q21q) (n=86) [14]. Nos homens, a hibridação in situ por fluorescência (FISH) em espermatozoides mostra 3,4–36% de espermatozoides anómalos nos portadores, contra cerca de 6,7% de espermatozoides dissómicos em homens 46,XY, e os portadores de der(13;14) estão sobrerrepresentados 5–10 vezes entre os casais inférteis com oligospermia [14].

O risco fenotípico principal na descendência é a trissomia 13 ou 21 de translocação e a UPD 14 ou 15. O resgate trissómico, isto é, a perda mitótica do homólogo livre numa conceção trissómica, produz um cariótipo equilibrado que pode ter UPD [14]. Entre 174 rearranjos acrocêntricos detetados pré-natalmente, a UPD ocorreu em 1/168 (0,6%) das robertsonianas não homólogas e em 4/6 dos rearranjos homólogos; noutra série de 315 casos após diagnóstico pré-natal de robertsoniana equilibrada, 2 tinham UPD (0,65%) [14]. A UPD14 paterna corresponde à síndrome de Kagami-Ogata (polidrâmnios, tórax pequeno com costelas em «cabide», atraso grave do desenvolvimento, contraturas); a UPD14 materna à síndrome de Temple (atraso de crescimento pré e pós-natal, mãos e pés pequenos, hipotonia, puberdade precoce em alguns casos, inteligência normal ou défice ligeiro); a UPD15 materna à síndrome de Prader-Willi e a paterna à síndrome de Angelman [14]. Pelo menos 50% das robertsonianas entre homólogos mostram UPD, e um isocromossoma tem risco de UPD de 100% [14]. Quando se identifica uma robertsoniana desequilibrada num filho com trissomia 21, ambos os progenitores devem ser estudados, e um deles é portador equilibrado em cerca de um terço dos casos; com cariótipos parentais normais, o risco de recorrência é muito baixo (provavelmente inferior a 1%) e reflete a possibilidade de mosaicismo gonadal não detetável no sangue periférico, enquanto no progenitor portador o risco é maior, depende do sexo do portador e é inferior ao teórico, pela letalidade pré-natal frequente das trissomias autossómicas [46].

2.5. Inversões

Uma inversão resulta de duas quebras num cromossoma com rotação de 180° do segmento intermédio; é pericêntrica quando inclui o centrómero e paracêntrica quando fica confinada a um braço, e não tem efeito fenotípico salvo perda de material ou interrupção de um gene [47]. Nos portadores de inversão pericêntrica, os gâmetas desequilibrados resultam de crossing-over na ansa de inversão e transportam duplicação de um segmento distal e deficiência do outro; o risco é específico de cada inversão e é mais alto quando o desequilíbrio potencial é pequeno e documentado como viável [47]. As inversões pericêntricas grandes com segmentos distais pequenos podem originar recombinantes viáveis, enquanto as que têm segmentos distais grandes dão desequilíbrios maiores, que contribuem para infertilidade ou aborto com baixo risco de nado-vivo desequilibrado; as inversões pequenas raramente formam ansa, e as variantes pericêntricas polimórficas não afetam a fertilidade nem a descendência [47]. As inversões paracêntricas são na maioria inócuas, porque os recombinantes dicêntricos ou acêntricos raramente são viáveis; em bandas G é difícil distingui-las de inserções paracêntricas, cujo risco de desequilíbrio viável é de cerca de 15%, e a FISH pode ajudar [47]. Inversões parentais submicroscópicas entre repetições de baixo número de cópias predispõem a deleções em doenças genómicas como as síndromes de Angelman e de Williams [47].

2.6. Mosaicismo confinado à placenta

O mosaicismo designa a presença, no mesmo concepto, de duas ou mais populações celulares com diferença genética adquirida, por não disjunção mitótica, resgate trissómico ou mutação somática [48]. Encontra-se em 0,3% das amniocenteses e em pouco mais de 2% das biópsias das vilosidades coriónicas (BVC), com CPM em 1,9% e mosaicismo fetal verdadeiro em 0,19% [48]. O CPM classifica-se em tipo 1 (só citotrofoblasto, visto nas preparações diretas de curta duração), tipo 2 (só mesoderme extraembrionária, vista na cultura longa) e tipo 3 (ambos) [48]. O mosaicismo que envolve os cromossomas 6, 7, 11, 14, 15, 16 ou 20 exige ponderar UPD fetal e síndromes de imprinting; a trissomia 16 em mosaico, geralmente por resgate trissómico, associa-se a anomalia placentária, RCIU desde as 16 semanas e cardiopatia [48]. O CPM é relevante para a PGR porque um resultado anómalo em vilosidades pode não refletir o feto e porque o resgate trissómico pode deixar UPD num feto com cariótipo normal.

2.7. Genes de efeito materno e mola hidatiforme recorrente

Os genes de efeito materno são muito expressos no ovócito e necessários para estabelecer ou manter o imprinting no ovócito, no zigoto e no embrião inicial; a mulher com variantes bialélicas é saudável, e a doença exprime-se nas suas gravidezes, independentemente do genótipo do concepto, que é heterozigoto [7, 8]. NLRP7 pertence à família CATERPILLER, ligada à inflamação e à apoptose, regula a secreção de interleucina 1β e integra o complexo subcortical materno (SCMC) do ovócito [35, 43, 49]. A perda de NLRP7 perturba a montagem do SCMC, a metilação das regiões diferencialmente metiladas maternas, a diferenciação trofoblástica e o privilégio imunitário dependente de HLA-C [49]. KHDC3L é expresso sobretudo em ovócitos na fase de vesícula germinativa, decai até à metáfase II e deixa de ser detetável após a transição ovócito-embrião; integra um agrupamento génico do cromossoma 6 específico dos mamíferos euterianos [15], e as variantes patogénicas causam perda de metilação genómica nos ovócitos, com defeitos de imprinting que persistem após a fecundação [9].

A consequência é a mola hidatiforme biparental: o tecido molar das mulheres com variantes bialélicas em NLRP7 ou KHDC3L é diploide e tem contributo materno e paterno, ao contrário da mola completa esporádica, androgenética [15, 25]. A falha em estabelecer os imprints maternos em múltiplos loci leva o concepto a comportar-se como se o genoma fosse só paterno: o trofoblasto prolifera e o embrião morre precocemente [15]. Numa análise de 80 novos tecidos molares e na revisão de 123 tecidos e 113 doentes, todas as molas de doentes com variantes bialélicas em NLRP7 ou KHDC3L eram diploides biparentais; nas doentes sem variantes, só 8% eram diploides biparentais, 24% diploides androgenéticas monospérmicas e 32% triploides dispérmicas, e as restantes estavam mal classificadas [25]. As variantes bialélicas em NLRP7 e KHDC3L explicam 50–80% das doentes com mola recorrente, definida como duas ou mais molas na mesma mulher [25], e KHDC3L explica 10–14% das doentes sem variantes em NLRP7 [9]. Variantes em NLRP7 e KHDC3L também conferem fenótipo de mola completa a conceções triploides digínicas [6]. As mulheres afetadas têm também abortos espontâneos, nados-mortos e RCIU [8]. Uma revisão de 2026 propõe um modelo de «permissividade genética» em que a perda de função completa de NLRP7 torna quase nula a probabilidade de gravidez normal, enquanto variantes missense com função residual permitem raras gravidezes normais; o modelo não foi validado prospetivamente [49, 50].

Fora da mola, os genes de efeito materno associam-se a perturbações multilocus do imprinting (MLID) na descendência. A Tabela 2.2 resume os genes com descendência com MLID descrita no GeneReviews; a contagem refere-se apenas a famílias com MLID na descendência, não ao total de mulheres com mola recorrente por NLRP7, que é muito maior [7].

Tabela 2.2. Genes de efeito materno com variantes maternas bialélicas e descendência com MLID [7]

A MLID surge quase exclusivamente em doenças de imprinting por perda de metilação: em 25% do BWSp por perda de metilação de KCNQ1OT1:TSS-DMR, 12,5% dos distúrbios de inativação de GNAS (pseudo-hipoparatiroidismo 1B), 7–10% da SRS por perda de metilação de H19/IGF2:IG-DMR, casos isolados de síndrome de Temple e 60% da diabetes neonatal transitória por perda de metilação de PLAGL1 [7]. Outros genes de efeito materno têm fenótipos reprodutivos que se sobrepõem à PGR: NLRP2 (variantes bialélicas em 5 de 496 mulheres com paragem embrionária precoce), NLRP5 (mães de descendência com MLID e perda reprodutiva; displasia mesenquimatosa placentar biparental), PADI6 (letalidade embrionária pré-implantação, com aborto recorrente e mola também descritos) e TLE6 (letalidade pré-implantação em 4 de 28 casos, 14,3%, e 3,19% numa coorte de paragem embrionária) [11, 51–53]; o seu estudo integra a abordagem genética da infertilidade. Uma revisão de 2026 sobre variantes maternas associadas a conceções aneuploides identificou a evidência de maior qualidade para variantes raras provavelmente patogénicas em KIF18A, ELL3 e CEP120 e para variantes comuns em PLK4 e CCDC66, e considerou que genes incluídos em painéis comerciais de infertilidade (HFM1, MCM9, MEI1, BUB1B, NLRP2, NLRP7, TLE6) carecem de validação da associação direta com aneuploidia [54].

2.8. Causas monogénicas fetais

Nas doenças ligadas ao X dominantes com letalidade masculina, como a incontinentia pigmenti (IKBKG), a síndrome de Goltz (hipoplasia dérmica focal) e a síndrome orofaciodigital tipo 1 (OFD1), os fetos masculinos afetados perdem-se espontaneamente; o Oxford Desk Reference inclui no mesmo grupo de doenças com manifestação muito grave no sexo masculino, que pode levar a perda espontânea ou morte neonatal, a síndrome de Rett (MECP2) e as síndromes otopalatodigitais tipos 1 e 2 (FLNA); numa mulher heterozigota afetada há quatro possibilidades equiprováveis na conceção, mas ao nascimento só se observam três (filha normal, filha afetada, filho normal) [5, 16]. Estas doenças são raramente o motivo de apresentação e explicam uma fração muito pequena da PGR [5].

A sequência de acinesia fetal é um exemplo de letalidade fetal monogénica recorrente, com causas no cérebro, no corno anterior (síndrome de contraturas congénitas letais por GLE1, mais comum na Finlândia), no nervo periférico (CNTNAP1, ADCY6, GPR126), na junção neuromuscular (CHRNG, causa da síndrome de pterígio múltiplo letal; RAPSN; DOK7; CHRND; CHRNA1), no músculo (RYR1 autossómico recessivo em 8% de uma coorte; ACTA1, NEB, KLHL40), em doenças metabólicas (glicogenoses IV e VII), na dermopatia restritiva (LMNA, ZMPSTE24) e na síndrome de Neu-Laxova (PHGDH, PSAT1) [55]. Gravidezes afetadas recorrentes sem filhos saudáveis intercalados podem dever-se a anticorpos maternos contra o recetor da acetilcolina, mesmo em mulheres assintomáticas [55]. Os erros inatos do metabolismo que interferem com a síntese ou o catabolismo de moléculas complexas (algumas doenças lisossomais e peroxissomais, defeitos da biossíntese do colesterol, RASopatias) manifestam-se no período pré-natal por hidrópsia fetal não imune, RCIU grave, visceromegalia ou rins hiperecogénicos, enquanto as doenças de «intoxicação» por aminoácidos ou ácidos orgânicos não interferem com o desenvolvimento embriofetal [56]. Na revisão sistemática de Colley e colaboradores sobre abortos euploides até às 20 semanas, variantes putativamente causais em CHRNA1, DYNC2H1 e RYR1 repetiram-se em vários estudos, mas não existe painel diagnóstico estabelecido [38]. A base «Human Intolerome» reúne 934 genes essenciais à viabilidade humana: 59 (6,3%) ligados a abortos do primeiro ou segundo trimestre, 525 (56,2%) a nado-morto ou morte neonatal e 350 (37,5%) letais em qualquer fase; tem heredabilidade de novo documentada em 159 genes autossómicos dominantes e identifica 39 genes autossómicos recessivos com variantes heterozigotas potencialmente letais com frequência de 1/100 ou mais em todas as ancestralidades do gnomAD v4.1.0 [41].

2.9. Trombofilias hereditárias: mecanismo e força da associação

O fator V de Leiden (FVL) torna o fator V ativado resistente à inativação pela proteína C ativada e é o principal fator genético de tromboembolismo venoso (TEV); a variante da protrombina na região 3′ não traduzida aumenta a concentração plasmática de protrombina [1, 12]. A hipótese de que estas variantes causem perda gestacional por trombose placentar levou à sua inclusão na avaliação da PGR, mas a associação é fraca. Na meta-análise de 10 coortes prospetivas, a perda gestacional ocorreu em 4,2% das mulheres com FVL e em 3,2% das mulheres sem FVL (OR 1,52; IC95% 1,06–2,19), sem associação com pré-eclâmpsia nem com recém-nascido leve para a idade gestacional [57]. Os estudos caso-controlo dão OR de 2,02 (IC95% 1,60–2,55; 33 estudos) para FVL e PGR e de 1,81 a 2,07 para a variante da protrombina, com associação mais forte em estudos europeus, em mulheres mais velhas e em perdas após as 10 semanas; as deficiências de proteína C, de proteína S e de antitrombina não mostraram associação significativa [1]. O RCOG conclui que a associação com aborto recorrente é fraca e mais consistente com o aborto do segundo trimestre [2], e o GeneReviews considera a heterozigotia FVL, no máximo, um contribuinte fraco para a perda recorrente ou tardia, com risco 2 vezes maior de perda fetal tardia inexplicada e 4 vezes maior no segundo do que no primeiro trimestre numa meta-análise [21]. A heterozigotia para a variante da protrombina tem, no máximo, risco relativo de 2–3 vezes [22]. Os polimorfismos de MTHFR foram historicamente classificados como trombofilia e já não são considerados na avaliação do risco trombótico [1]. Uma revisão sistemática recente citada pela ASRM mostrou que a prevalência de trombofilia nas mulheres com PGR é igual à da população geral [3].

2.10. Normalização das variantes citadas

As variantes da Tabela 2.3 foram normalizadas no transcrito MANE Select com o VariantValidator e confrontadas com o ClinVar; a nomenclatura histórica mantém-se porque é a usada nas diretrizes e nos relatórios laboratoriais [58–61]. A designação «1691G>A» do FVL, usada pela ESHRE, e a designação proteica «R506Q» referem-se à mesma variante c.1601G>A, como regista o próprio ClinVar [1, 59].

Tabela 2.3. Variantes citadas no artigo, em nomenclatura HGVS e histórica [15, 43, 58–61]

As restantes variantes de KHDC3L descritas por Parry e colaboradores foram c.3G>T em homozigotia no codão de iniciação, numa família paquistanesa com consanguinidade múltipla, e c.1A>G em heterozigotia composta com c.322_325del numa doente asiática; c.322_325del em homozigotia foi encontrada numa doente tunisina e estava ausente em 208 cromossomas de controlo tunisinos [15]. A segunda variante de NLRP7 do caso de Cozette, descrita como «Y318CfsX7», corresponde em notação atual a p.(Tyr318Cysfs*7), mas o artigo não publica a designação c., pelo que não é possível normalizá-la [43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural da perda gestacional

Entre 50% e 70% de todas as conceções se perdem quando se incluem as gravidezes bioquímicas, e 25–31% das gravidezes clinicamente reconhecidas terminam em aborto, segundo a compilação de Jauniaux e colaboradores reproduzida no Oxford Desk Reference (Tabela 3.1) [5]. A meta-análise da série «Miscarriage matters» da Lancet estimou o risco agregado de aborto em 15,3% (IC95% 12,5–18,7) das gravidezes reconhecidas, e o ACOG dá 10% das gravidezes clinicamente reconhecidas, com cerca de 80% das perdas no primeiro trimestre e cerca de metade devidas a anomalias cromossómicas fetais [23, 30]. As diferenças refletem o denominador (todas as conceções, gravidezes reconhecidas ou gravidezes clínicas) e a época dos estudos.

Tabela 3.1. Incidência de perda gestacional precoce [5]

O risco de aborto depende sobretudo da idade materna e do número de perdas anteriores. Num estudo de registo prospetivo citado pelo RCOG, o risco de aborto foi de 13% aos 12–19 anos, 11% aos 20–24, 12% aos 25–29, 15% aos 30–34, 25% aos 35–39, 51% aos 40–44 e 93% aos 45 anos ou mais [2]; o ACOG dá 9–17% aos 20–30 anos, 20% aos 35, 40% aos 40 e 80% aos 45 anos [30]. A idade paterna acima dos 40 anos também aumenta o risco, em menor grau [2]. Segundo a revisão sistemática citada pelo RCOG, o risco de novo aborto foi de 11,3%, 17,0%, 28,0%, 39,6%, 47,2% e 63,9% com 0, 1, 2 ou 3, 4, 5 e 6 abortos prévios, respetivamente [2]. A PGR primária e a secundária não diferem em prognóstico, e o aborto esporádico é mais frequente em mulheres negras africanas ou caribenhas do que em mulheres brancas europeias; a consanguinidade não mostrou associação com o aborto recorrente [2].

3.2. Perfil clínico por causa genética

Aneuploidia esporádica. A apresentação é a de um aborto do primeiro trimestre, por vezes um ovo anembrionado ou um aborto retido, com pico das anomalias às 8–10 semanas [42]. A aneuploidia de um aborto não aumenta, por si, o risco de aneuploidia na gravidez seguinte para além do risco ligado à idade [5, 33]. A gestação anembrionada e a perda gestacional esporádica de causa cromossómica entram no diferencial.

Rearranjos estruturais parentais. O portador equilibrado é fenotipicamente normal, e a família é muitas vezes averiguada por abortos repetidos, por infertilidade (sobretudo nos homens portadores de robertsonianas) ou pelo nascimento de uma criança com desequilíbrio cromossómico [13, 14]. Num estudo neerlandês de 278 casais portadores e 427 casais não portadores referenciados após dois ou mais abortos, seguidos em média 5,8 anos, 49% dos portadores e 30% dos não portadores tiveram pelo menos mais um aborto (diferença 19%; IC95% 11–26), mas 83% e 84%, respetivamente, tiveram pelo menos um filho saudável [62]. Por tipo de rearranjo, a frequência de aborto subsequente foi de 54% nas translocações recíprocas, 49% nas inversões, 34% nas robertsonianas e 27% noutros rearranjos [2]. Em 550 gravidezes de portadores do estudo neerlandês houve 2 desequilíbrios viáveis detetados em diagnóstico pré-natal (0,4%) e 2 crianças nascidas com cariótipo desequilibrado (0,4%) [62]. Numa série chinesa de 194 casais com translocação recíproca selecionados por dois ou mais desfechos desfavoráveis, as 592 gravidezes anteriores ao teste pré-implantação resultaram em 496 abortos (83,8%), 36 gravidezes com defeitos congénitos (6,1%) e 17 nados-vivos normais (2,9%), o que mostra a gravidade da história reprodutiva num subgrupo selecionado [63].

Triploidia. A grande maioria perde-se no primeiro trimestre; a sobrevivência ao terceiro trimestre é rara e termina em morte intrauterina ou neonatal [6]. A triploidia digínica sobrevive mais frequentemente ao segundo trimestre, com RCIU grave, cabeça desproporcionadamente grande (por vezes com holoprosencefalia), placenta pequena, oligoâmnios e Doppler placentário anómalo; a diândrica corresponde a mais de 90% das molas parciais, com RCIU simétrica e anomalias estruturais em 82% (por exemplo defeitos do tubo neural), hCG sérica materna elevada em 80%, placenta grande e risco aumentado de pré-eclâmpsia [6]. O mosaicismo diploide/triploide pode sobreviver e manifestar-se por sindactilia (3.º e 4.º dedos das mãos, 2.º e 3.º dos pés), clinodactilia, assimetria corporal e pigmentação cutânea em faixas [6].

Mola hidatiforme e doença trofoblástica gestacional. A mola completa manifesta-se por hemorragia vaginal, náuseas e vómitos, hiperémese, risco de aborto espontâneo e hipertiroidismo [19]. A doença trofoblástica gestacional (DTG) inclui a mola completa e parcial, o tumor trofoblástico do leito placentário e o coriocarcinoma [6]. No Reino Unido, a doença trofoblástica persistente segue 15% das molas completas e 0,5–1% das parciais, e o coriocarcinoma surge em até 3% das molas completas e em cerca de 0,1% das parciais; a incidência após gravidez de termo é de 1/40 000 a 1/50 000 [6]. O risco de nova mola é de cerca de 1% após uma mola e de 15–18% após duas, segundo o Oxford Desk Reference, ou de cerca de 1,5% e 25%, segundo a introdução de Cozette e colaboradores [6, 43].

Mola recorrente por variantes maternas bialélicas. As mulheres com variantes bialélicas em NLRP7 têm gravidezes molares repetidas, abortos, nados-mortos e RCIU, e as gravidezes normais espontâneas são raras: 3 de 131 doentes publicadas até 2015, associadas a certas variantes missense com consequências funcionais ligeiras [8, 50]. Na coorte prospetiva do norte da Índia (2005–2022), 22 de 23 mulheres com mola recorrente sem nado-vivo prévio (95,6%) tinham variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas (20 em NLRP7, 1 em KHDC3L, 1 em TOP6BL), e só uma das 22 teve um nado-vivo espontâneo [26]. Até 2014 não tinha sido descrito nenhum nado-vivo em doentes com dois alelos defeituosos de KHDC3L [9].

Risco de neoplasia trofoblástica gestacional na mola recorrente: dados divergentes. Na mesma coorte indiana, 10 das 20 mulheres com NLRP7 bialélico (50%) desenvolveram neoplasia trofoblástica gestacional (NTG), sobretudo de baixo risco, cerca de 2–3 vezes a taxa observada após mola esporádica em idades semelhantes, e 3 tiveram NTG recorrente [26]. Uma revisão de 2026 conclui que o NLRP7 bialélico confere um risco vitalício substancial de NTG, incluindo coriocarcinoma, e propõe vigilância oncológica estratificada pelo genótipo [49]. Estas conclusões contradizem duas afirmações anteriores: a de Cozette e colaboradores, segundo a qual «não há risco de degenerescência maligna nas formas recorrentes de mola completa» (afirmação que contradiz também a sua própria indicação de que as molas biparentais têm prognóstico igual ao das diândricas) [43], e a do registo de KHDC3L do GeneGuidance, que, citando Nguyen e Slim (2014), refere que estas doentes não teriam, pelo menos, maior risco de coriocarcinoma [9, 64]. Os dados de coorte prospetiva (n=20 com NLRP7 bialélico, um centro, uma população) são a melhor evidência disponível e justificam a vigilância de hCG após cada gravidez, mas a estimativa de 50% vem de uma amostra pequena e não deve ser tomada como risco vitalício validado noutras populações [26, 49].

Genes de efeito materno com MLID. As mães com variantes bialélicas podem ter filhos com uma doença de imprinting, filhos com MLID, filhos saudáveis, perdas gestacionais, gravidez molar ou infertilidade aparente; MLID em mais de um filho sugere fortemente variante materna bialélica [7].

Doenças ligadas ao X dominantes e letalidade monogénica. A perda de fetos masculinos numa mulher com sinais cutâneos ou dentários de incontinentia pigmenti, de hipoplasia dérmica focal ou de síndrome orofaciodigital orienta o diagnóstico [5, 16]. Na sequência de acinesia fetal, as gravidezes afetadas recorrentes manifestam-se por diminuição dos movimentos fetais, contraturas e polidrâmnios na ecografia [55].

3.3. Consequências a longo prazo e manifestações associadas

Os grandes estudos de coorte associam a PGR a maior risco tardio de doença cardiovascular, acidente vascular cerebral (AVC), diabetes, doença autoimune e doença mental, com dados de 39 anos de seguimento citados pela ASRM [3]. O aborto, sobretudo recorrente, é também marcador de parto pré-termo, restrição do crescimento fetal (RCF), descolamento da placenta e nado-morto em gravidezes futuras, e de doença cardiovascular e TEV a longo prazo; as mulheres com aborto têm mais ansiedade, depressão, perturbação de stress pós-traumático e suicídio [23]. No Reino Unido, o custo do aborto foi estimado em 471 milhões de libras por ano [23]. Estes dados são associações observacionais e não estabelecem que a causa genética de cada caso tenha o mesmo risco.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A PGR é uma condição comum em que a causa genética do casal é minoritária; a maioria das perdas repetidas resulta de aneuploidias esporádicas sucessivas, mais frequentes com a idade [3, 33]. A suspeita de causa genética parental ou monogénica deve aumentar nos contextos da Tabela 4.1. A ESHRE recomenda que a história médica e familiar oriente a investigação (boa prática clínica, GPP) [1]. O heredograma de três gerações deve registar abortos, nados-mortos, mortes neonatais, deficiência intelectual inexplicada e anomalias congénitas [5, 44], e, quando há gravidezes molares, perguntar por infertilidade, abortos múltiplos, molas e filhos com doenças de imprinting nas familiares do sexo feminino [7].

Tabela 4.1. Contextos que sugerem causa genética específica na PGR

São sinais de alerta clínico, que exigem avaliação urgente e não apenas genética, a hemorragia vaginal, a hiperémese ou sinais de hipertiroidismo numa gravidez precoce, sugestivos de mola [19]; a hCG que não desce até valores indetetáveis após a evacuação de uma mola, sinal de doença persistente que pode exigir quimioterapia [6, 8]; e os antecedentes de trombose em mulher com perdas, que obrigam a investigar SAF [1, 3]. Não existe rastreio neonatal pertinente para a PGR.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e recomendações das diretrizes

O diagnóstico de PGR é clínico e baseia-se no número de perdas confirmadas; o diagnóstico etiológico genético depende da análise do POC, do cariótipo parental e, em situações escolhidas, de testes moleculares. As cinco diretrizes atuais divergem no limiar de perdas, no momento da análise do POC, nas indicações do cariótipo parental e na posição sobre o teste genético pré-implantação (Tabela 5.1). Convergem em não rastrear trombofilias hereditárias por rotina e em não tratar a trombofilia hereditária com anticoagulantes para prevenir a perda gestacional. A ESHRE de 2022 é a versão em vigor (a página da sociedade não lista atualização posterior em outubro de 2026); a ASRM de 2026 substitui o documento de 2012; o RCOG de 2023 substitui a versão de 2011 e teve pesquisa bibliográfica até novembro de 2021, antes do ensaio ALIFE2; o ACOG não tem documento atual específico sobre PGR, e a sua posição vem do Practice Bulletin 200 sobre perda gestacional precoce, de 2018, reafirmado em 2025 [1–4, 24, 30].

Tabela 5.1. Comparação das diretrizes atuais na avaliação genética e trombofílica da PGR

Fontes da Tabela 5.1: [1–4, 30].

A SOGC é a única destas sociedades que recomenda considerar o teste genético pré-implantação em portadores de translocação recíproca ou robertsoniana para encurtar o tempo até ao nado-vivo e reduzir as perdas, com recomendação condicional baseada em evidência de baixa qualidade; a ESHRE e o RCOG concluem, a partir dos mesmos estudos observacionais, que o PGT-SR não melhora a taxa de nados-vivos nem o tempo até à gravidez [1, 2, 4]. Um comentário publicado em 2026 critica a SOGC no sentido oposto, por subutilizar o CMA e a sequenciação do POC [65].

5.2. Análise genética do produto de conceção

A análise do POC dá uma explicação para a perda e pode orientar a necessidade de investigação adicional, mas não demonstrou alterar o prognóstico em termos de nados-vivos, e um resultado aneuploide não exclui outras causas [1]. A estratégia escalonada proposta por vários autores e adotada pela ASRM consiste em analisar o tecido da segunda perda e investigar fatores maternos (trombofilia adquirida, tiroide, útero) apenas se o resultado for euploide; esta abordagem aumenta a proporção de casais com explicação e reduz custos, e a combinação da análise cromossómica do POC com a avaliação clínica habitual identifica uma causa provável ou definitiva em mais de 90% dos casos nas séries citadas [1–3]. A ASRM alterou a sua posição em 2026 com base em dados de custo-efetividade, satisfação das doentes e benefício emocional, porque a análise reduz sentimentos de culpa e autoacusação, e admite a análise no primeiro aborto com fim explicativo, lembrando que um único aborto precoce euploide não aumenta o risco de segunda perda e não justifica investigação reflexa [3].

Tabela 5.2. Técnicas de análise do POC: capacidades e limites [1–3, 5]

Na meta-análise de Dhillon e colaboradores, a concordância entre cariótipo em bandas G e CMA no aborto foi de 86,0% (IC95% 77,0–96,0); o CMA detetou 13% (IC95% 8,0–21,0) de anomalias adicionais, o cariótipo completo 3% (IC95% 1,0–10,0) de anomalias adicionais, como translocações equilibradas, e houve variantes de significado incerto (VUS) em 2% (IC95% 1,0–10,0) [5]. Nenhuma técnica deteta todas as anomalias, e os resultados mais completos podem exigir a combinação de técnicas [3]. A contaminação por células maternas limita a interpretação de um resultado 46,XX; depende da técnica de colheita e diminui com a separação cuidadosa das vilosidades e a lavagem suave do tecido com soro fisiológico; a impressão digital molecular com marcadores polimórficos compara o DNA materno com o do aborto [2, 3]. O RCOG aconselha o envio rápido ao laboratório e a conservação de uma parte do tecido a −80 °C para FISH ou análise molecular [2]. A recolha domiciliária de tecido após tratamento médico do aborto é possível e deve ser discutida com as doentes que não optam pela evacuação cirúrgica [3].

5.3. DNA livre circulante no plasma materno após o aborto

Quando não há tecido, o DNA livre circulante (cfDNA) no plasma materno pode funcionar como rastreio da aneuploidia do aborto. Numa meta-análise de 7 estudos com 887 mulheres com aborto antes das 20 semanas, usando a citogenética do tecido como referência, a sensibilidade e a especificidade foram de 100% (IC95% 81,5–100) e 100% (99,1–100) para a trissomia 21, 100% (54,1–100) e 100% (99,0–100) para a trissomia 18, 88,9% (51,8–99,7) e 100% (99,1–100) para a trissomia 13, 75,8% (65,7–84,2) e 99,4% (97,9–99,9) para as outras trissomias autossómicas e 60,0% (14,7–94,7) e 100% (97,4–100) para as CNV, com falha do teste em 7,3% (5,7–9,2) [66]. Noutra meta-análise de cfDNA genómico em perdas antes das 22 semanas (8 séries, 552 abortos com resultado informativo nos dois métodos), a sensibilidade agregada foi de 78% (71–83), a especificidade de 91% (86–95) e a concordância de 84% (81–87); com cfDNA positivo, a probabilidade de aneuploidia foi de 93%, e com cfDNA negativo ainda de 28% [67]. Um estudo retrospetivo italiano de 2022–2025 comparou cfDNA com CMA do tecido em abortos entre as 7 e as 14 semanas [68]. O cfDNA não substitui a análise do tecido: é um rastreio, a sua sensibilidade para trissomias raras e CNV é inferior e um resultado negativo não exclui aneuploidia [66, 67].

5.4. Cariótipo parental e sequenciação genómica de baixa cobertura

O cariótipo parental anómalo encontra-se em cerca de 1,9% dos progenitores referenciados por aborto recorrente: na auditoria de quatro centros do Reino Unido (série de Wessex de Barber e colaboradores), 406 rearranjos equilibrados em 20 432 progenitores, com apenas 4 translocações desequilibradas detetadas depois em diagnóstico pré-natal, o que levou o RCOG a considerar o rastreio parental universal não custo-efetivo [1, 2, 5]. Numa base de dados citada pelo RCOG, a translocação foi encontrada em 2,2% dos progenitores após um aborto, em 4,8% após dois e em 5,7% após três; noutras séries, em 3,5% de 795 casais com duas ou mais perdas [1, 2]. O estudo do Quebeque de De Braekeleer e Dao (mais de 22 000 casais) estimou 4,7% contra 0,5% na população de referência [5]. A probabilidade de portador é muito baixa quando a mulher tem 39 anos ou mais, menos de três perdas e história familiar negativa, segundo um estudo caso-controlo aninhado de 279 casais portadores e 428 controlos [1]. O cariótipo não prediz se a gravidez seguinte terá desequilíbrio, e a taxa cumulativa de nados-vivos é boa mesmo nos portadores: 64% numa série, e 63,0% nos portadores contra 78,7% nos casais com cariótipo normal noutra, que não indicou quantos casais desistiram [1].

A ASRM regista a divergência explícita: a ASRM de 2012 e a ACOG recomendavam o cariótipo parental de rotina, enquanto a ESHRE e o RCOG o limitam à avaliação individual ou ao achado de rearranjo desequilibrado no POC [3]. A ASRM de 2026 recomenda oferecer a pesquisa de rearranjos estruturais equilibrados parentais quando a análise do POC mostra um rearranjo desequilibrado ou quando não há análise cromossómica dos abortos, e invoca contra o cariótipo de rotina a baixa probabilidade de portador com menos de três abortos, história familiar negativa e idade materna acima dos 39 anos, as taxas cumulativas de nados-vivos tranquilizadoras sem PGT, os custos e o impacto psicológico [3]. O cariótipo em bandas G continua a ser o primeiro teste disponível, mas falha rearranjos pequenos ou com padrão de bandas semelhante [3]. Na sequenciação genómica de baixa cobertura de 1090 casais chineses com aborto recorrente, todos com cariótipo prévio, houve resultado em 1077 (98,8%) e anomalias em 126 casais (11,7%), 50 dos quais (39,7%) com cariótipo anterior normal, por 8 translocações equilibradas e 42 inversões adicionais; o rendimento por casal foi de 11,7% contra 8,0% com o cariótipo, e no seguimento das gravidezes os portadores das anomalias adicionais tiveram aborto ou anomalia fetal em 5 de 10, com risco relativo de 2,2 (IC95% 1,1–4,6) [37]. O array genómico não deteta translocações equilibradas: um array normal num familiar em risco não diz se ele herdou a translocação [13].

5.5. Investigação da mola hidatiforme recorrente

Cada mola exige aspiração, exame histopatológico com imuno-histoquímica para p57 (que pode ser discordante nas molas associadas a NLRP7) e análise genética do tecido, seguidos de doseamento seriado de hCG até valores indetetáveis [8]. A genotipagem do tecido molar com comparação com o DNA dos progenitores é o passo de triagem: uma mola diploide biparental orienta para o estudo de NLRP7 e KHDC3L na mulher, enquanto uma mola androgenética ou triploide torna essa hipótese pouco provável [8, 25]. O algoritmo proposto por Nguyen e Slim consiste em estudar primeiro NLRP7, presente em 48–80% das mulheres com duas ou mais molas, e depois KHDC3L [9]. O consenso de peritos de 2022 recomenda o teste genético e o aconselhamento em todas as mulheres com mola recorrente, descreve a classificação das variantes recessivas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e regista as variantes no Infevers [36]. As mulheres com duas ou mais molas completas diploides biparentais podem ser aconselhadas como as que têm variantes confirmadas, mesmo sem variante identificada [9]. Os genes MEI1, TOP6BL e PADI6 completam o painel [10, 26, 43]. A fase das variantes tem de ser estabelecida: duas variantes no mesmo alelo (em cis) não explicam uma doença recessiva, e o estudo dos progenitores da mulher é necessário para afirmar heterozigotia composta, como ilustra o caso clínico da secção 10 [43].

Nos casos com suspeita de MLID na descendência, o teste começa na criança, com um teste dirigido à doença de imprinting e, para a MLID, um método sensível à metilação (MS-MLPA, pirossequenciação, sequenciação de leitura longa, arrays de metilação) que avalie todos os loci clinicamente associados e tenha sensibilidade para mosaicismo; na mãe, o diagnóstico exige variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas num gene da Tabela 2.2, e VUS bialélicas ou uma variante patogénica com uma VUS não estabelecem nem excluem o diagnóstico [7].

5.6. Exoma e genoma nas perdas euploides

A ESHRE considera que a NGS, o SNP-array e a sequenciação do exoma ou do genoma estão pouco estudados na PGR e poderão vir a ser úteis [1]. Os dados disponíveis vêm de populações e critérios de seleção muito diferentes, e os rendimentos não são comparáveis entre si (Tabela 5.3). Em fetos com anomalias estruturais, o exoma em trio após cariótipo ou CMA não informativos foi diagnóstico em 10% de 234 trios em Nova Iorque [39], e o estudo PAGE (Inglaterra e Escócia, 610 fetos, painel virtual de 1628 genes) encontrou variante diagnóstica em 8,5% (IC95% 6,4–11,0), mais alta nas anomalias multissistémicas (15,4%) e esqueléticas (15,4%) e mais baixa na translucência da nuca aumentada isolada (3,2%) [40]. O ACMG publicou em 2020 um documento de pontos a considerar sobre o exoma fetal no diagnóstico pré-natal [69].

Tabela 5.3. Rendimento diagnóstico do exoma e do genoma em perdas gestacionais

Na série norte-americana de sequenciação do genoma, as 25 famílias com variante herdada incluíam 2 com mosaicismo germinativo parental, 7 com variante heterozigota transmitida por um progenitor afetado ou assintomático, 5 hemizigotas e 11 bialélicas, e 4 famílias adicionais (3,4%) tinham variantes ultrarraras bialélicas em genes sem doença humana conhecida, em vias da hematopoiese, do desenvolvimento cardiovascular, da inflamação e da homeostase de fluidos [72]. Os autores desse resumo estimam que a PGR afeta cerca de 5% das mulheres, valor superior aos das diretrizes (1–2% dos casais na ESHRE; cerca de 1% das mulheres com três ou mais abortos no RCOG), que não é sustentado pelas outras fontes consultadas [2, 24, 72]. Na série saudita, formas bialélicas letais de doenças habitualmente dominantes e 46 genes sem fenótipo no OMIM mostram que a interpretação de exomas em perdas exige bases de dados específicas, como a Human Intolerome [41, 73]. Quando há suspeita de letalidade monogénica fetal, o Oxford Desk Reference recomenda CMA, painel, exoma ou genoma, armazenamento de DNA fetal e parental e autópsia completa (neuropatologia, histologia muscular, microscopia eletrónica), e, na acinesia fetal, pesquisa de anticorpos maternos contra o recetor fetal e adulto da acetilcolina e contra a MuSK, exclusão de distrofia miotónica e de atrofia muscular espinhal e, se necessário, cariótipo cutâneo para mosaicismo diploide/triploide [55]. A autópsia permite colher fluidos e tecidos para confirmação bioquímica quando se suspeita de erro inato do metabolismo («autópsia metabólica») [56].

5.7. Testes que não devem ser feitos por rotina

Trombofilias hereditárias. O teste de FVL tem sensibilidade de 98,8% e especificidade de 99,3%, e o da variante da protrombina de 98,3% e 99,6%, mas um resultado positivo não se associa a melhor desfecho e expõe a danos (riscos da anticoagulação, custos, tratamento após falso positivo) [1]. A ESHRE sugere não rastrear trombofilia hereditária na PGR, exceto em investigação ou em mulheres com fatores de risco adicionais, como familiares com trombofilia hereditária ou TEV prévio; os doseamentos de antitrombina, proteína C e, sobretudo, proteína S variam na gravidez e devem ser adiados pelo menos 6 semanas após a perda, enquanto os testes de DNA para FVL e protrombina se interpretam em qualquer momento [1]. O RCOG admite oferecer FVL, protrombina e proteína S às mulheres com aborto do segundo trimestre, idealmente em investigação, com aconselhamento prévio sobre as implicações para a própria e os familiares; a proteína S deve ser doseada pelo menos 6 semanas após o parto e sem medicação hormonal, e a proteína C, a antitrombina e o MTHFR não devem ser testados [2]. A ASRM, a SOGC e o ACOG não recomendam o rastreio [3, 4, 30], e o GeneReviews inclui a perda gestacional inexplicada entre as situações em que o teste de FVL não é recomendado [21, 22]. A diretriz da American Society of Hematology (ASH) de 2023 sobre teste de trombofilia, com 23 recomendações de certeza quase sempre muito baixa, sugere o teste em grávidas com história familiar de trombofilia de alto risco, entre outros cenários de TEV, e não inclui a PGR entre as indicações [74]. A recomendação histórica do ACMG de 2001, segundo a qual o teste de FVL «pode ser considerado» em mulheres com perda gestacional recorrente, foi ultrapassada [12, 21].

MTHFR, HLA e citocinas. O MTHFR c.665C>T (histórico C677T) mostrou associação com PGR em algumas revisões e não noutras, e não deve ser testado [1–3]. A tipagem HLA não é recomendada, com a exceção, condicional, dos alelos HLA de classe II (HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*07, HLA-DQB1*05:01/05:02) em mulheres escandinavas com PGR secundária após o nascimento de um rapaz, apenas com fim prognóstico; os polimorfismos de citocinas não devem ser testados (forte) [1].

Anticorpos antifosfolipídicos. Não são um teste genético, mas fazem parte da avaliação em todas as diretrizes: a ESHRE recomenda o anticoagulante lúpico e os anticorpos anticardiolipina IgG e IgM após duas perdas (forte), podendo considerar-se os anti-β2-glicoproteína I [1]; o RCOG exige dois testes positivos com pelo menos 12 semanas de intervalo, e pelo menos 6 semanas após o aborto, para o anticoagulante lúpico (preferencialmente pelo tempo do veneno de víbora de Russell diluído com neutralização plaquetária) ou para anticardiolipina IgG ou IgM em título médio ou alto (acima de 40 GPL/MPL ou do percentil 99) [2].

5.8. Algoritmo de avaliação genética

Tabela 5.4. Algoritmo prático de avaliação genética na PGR (síntese das diretrizes; os pontos de divergência estão assinalados)

5.9. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado normal não exclui causa genética. O array não deteta rearranjos equilibrados nem, no aCGH, triploidia, e não deteta mosaicismo de baixo nível; o cariótipo não deteta desequilíbrios submicroscópicos; o cfDNA é um rastreio; e o exoma e o genoma em perdas euploides ainda não têm painel diagnóstico estabelecido nem rendimento comparável entre estudos [1, 3, 5, 38, 67]. Uma proporção de variantes detetáveis num gene não equivale à sensibilidade clínica do teste: por exemplo, as variantes bialélicas em NLRP7 e KHDC3L explicam 50–80% das doentes com mola recorrente, mas a ausência de variantes não exclui outra causa genética, sobretudo se as molas forem diploides biparentais [9, 25]. O relatório de um teste molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão, a designação HGVS, a zigosidade, a fase quando relevante e a classificação ACMG/AMP; nos relatórios de citogenética, o cariótipo com a definição dos pontos de quebra, necessários para calcular riscos e para testar familiares [36, 44]. As VUS em genes de efeito materno não devem orientar decisões reprodutivas, e o estudo de segregação nos progenitores é necessário para estabelecer a fase [7, 43].

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação nos portadores de rearranjos e nas mulheres com variantes em genes de efeito materno são tratados na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da PGR de causa genética faz-se em dois planos: entre as próprias causas genéticas, que têm riscos de recorrência e opções reprodutivas muito diferentes, e entre causas genéticas e causas maternas adquiridas ou anatómicas, que coexistem no mesmo casal. Um aborto aneuploide não exclui outras causas, e um casal portador de translocação também pode ter abortos aneuploides independentes do rearranjo [1].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial das causas de PGR

Trombofilias hereditárias. As trombofilias hereditárias foram consideradas causa de PGR durante décadas, mas a associação com a perda do primeiro trimestre é fraca e a prevalência destas variantes nas mulheres com PGR é igual à da população geral [2, 3]. A heterozigotia FVL está presente em 3–8% da população nos EUA e na Europa, pelo que um resultado positivo numa mulher com PGR é muitas vezes coincidente [17]. O RCOG distingue o aborto do segundo trimestre, em que a associação com FVL, protrombina e deficiência de proteína S é mais consistente e o teste pode ser oferecido, idealmente em investigação [2].

Síndrome antifosfolipídica. É a única condição trombofílica associada de forma consistente à perda gestacional, e é adquirida [30]. Os critérios de classificação de Miyakis incluem três ou mais abortos consecutivos inexplicados antes das 10 semanas, com exclusão de causas cromossómicas parentais e maternas, o que torna a avaliação genética parte do próprio diagnóstico de SAF [1]. A SAF tem tratamento com evidência, ao contrário da trombofilia hereditária, e é por isso o principal diferencial a não omitir (secção 7.5).

Mola esporádica e mola biparental. Duas molas na mesma mulher podem resultar de dois eventos esporádicos independentes, sobretudo em populações com alta incidência de mola; o genótipo do tecido distingue as molas androgenéticas ou triploides dispérmicas, frequentes nas doentes sem variantes, das diploides biparentais, que caracterizam as doentes com variantes bialélicas [25]. As doentes sem variantes são sobretudo não familiares, têm menos perdas e mais nados-vivos, o que sugere suscetibilidade mais ligeira ou multifatorial [25].

Fatores paternos. A idade paterna acima dos 40 anos aumenta o risco de aborto, e a ASRM inclui a fragmentação do DNA espermático entre os testes a ponderar em certas circunstâncias; uma revisão de 2026 sublinha o reconhecimento crescente dos fatores paternos [2, 3, 75].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Nenhum tratamento corrige as causas genéticas da PGR. A aneuploidia esporádica, os rearranjos parentais e as variantes de genes de efeito materno não têm terapêutica farmacológica; a intervenção consiste em aconselhamento genético, informação prognóstica e escolha entre opções reprodutivas: nova conceção natural com ou sem diagnóstico pré-natal, fertilização in vitro (FIV) com teste genético pré-implantação, gâmetas de dador ou adoção [1–3]. A ESHRE recomenda, como boa prática, que todos os casais com cariótipo fetal ou parental anómalo recebam aconselhamento genético e sejam informados das opções, com vantagens e desvantagens [1], e a ASRM inclui o aconselhamento genético perante causa genética conhecida (translocação parental) ou história familiar de alto risco entre os cuidados padrão [3]. A otimização pré-concecional e o apoio psicológico fazem parte dos cuidados padrão em todas as diretrizes [3, 4, 76]. O RCOG recomenda índice de massa corporal entre 19 e 25 kg/m², cessação tabágica e consumo de cafeína inferior a 200 mg/dia [2].

Quando a análise do POC mostra aneuploidia, o aconselhamento centra-se no risco ligado à idade e no prognóstico: um aborto aneuploide associa-se a maior probabilidade de nado-vivo seguinte do que um aborto euploide (68% contra 41% de nados-vivos subsequentes numa série) [2, 5]. Os tratamentos empíricos (anticoagulantes, AAS, imunoterapias) não estão indicados na PGR inexplicada [1–3].

7.2. Teste genético pré-implantação para rearranjos estruturais (PGT-SR)

O PGT-SR (anteriormente diagnóstico genético pré-implantação, PGD) exige FIV, biópsia do embrião e análise dos segmentos envolvidos no rearranjo, por FISH, aCGH ou NGS, sobretudo em biópsia de blastocisto (dias 5 a 7) ou, menos, de blastómero no dia 3 [77]. A FISH é aceitável para rearranjos com fragmentos pequenos ou subteloméricos difíceis de detetar por outros métodos (por exemplo abaixo de 10 Mb), com pelo menos as sondas necessárias para detetar todos os desequilíbrios esperados (três sondas informativas, duas distais e uma proximal ou o inverso; nas robertsonianas, qualquer locus nos braços longos dos acrocêntricos envolvidos); a FISH não distingue um embrião normal de um equilibrado nem deteta mosaicismo numa biópsia de célula única, e a deteção de segmentos pequenos por aCGH depende da resolução da plataforma [77]. Antes do ciclo, o casal deve ter os cariótipos, os resultados das gravidezes desequilibradas anteriores, um relatório de aconselhamento com o método, os benefícios e as limitações, e consentimento informado, incluindo o risco de descendência desequilibrada viável por falha de deteção e os riscos de aborto, nado-morto, descendência desequilibrada ou em mosaico e desequilíbrio não relacionado [77]. O PGT-SR não ajuda portadores de robertsonianas homólogas, como rob(21q21q), porque praticamente todas as conceções são desequilibradas, e pode não detetar UPD [14]. Nos portadores de translocação recíproca que fazem PGT-SR, a ASRM recomenda discutir o risco aumentado de UPD na descendência, ilustrado pela síndrome de Silver-Russell por UPD7 materna numa família com t(7;13), e a possível maior taxa de aneuploidias adicionais nas portadoras do sexo feminino [3].

A evidência sobre a eficácia é observacional. Sem PMA, os casais portadores de translocação têm taxas de nados-vivos até 70–71% e de aborto tão baixas como 29–30% [3]. Uma revisão sem ensaios aleatorizados, com estudos de FISH, não mostrou melhoria da taxa de nados-vivos com o PGT-SR [1]. Num estudo japonês, a taxa de nado-vivo na primeira gravidez foi de 37,8% após PGT-SR e de 53,8% na primeira gravidez natural (OR 0,52; IC95% 0,22–1,23); o PGT-SR reduziu os abortos, mas a taxa cumulativa de nados-vivos (OR 1,10; IC95% 0,45–2,70) e o tempo até à gravidez (12,4 contra 11,4 meses) foram semelhantes [1]. Num estudo caso-controlo de 89 casais citado pelo RCOG (52 com conceção natural e 37 com FIV ou injeção intracitoplasmática de espermatozoide, ICSI, com PGD), a taxa cumulativa de nados-vivos foi de 67,6% contra 65,4%, com tempo até à gravidez semelhante, menos abortos com o PGD e custo de 7956 dólares norte-americanos por doente [2]. Numa série chinesa de 194 casais com translocação recíproca e dois ou mais desfechos desfavoráveis, os 265 ciclos de PGT-SR resultaram em 118 gravidezes clínicas, com 11,0% de abortos, 85,6% de nados-vivos normais e 3,4% de crianças com defeitos, na maioria ligeiros; por transferência de embrião euploide, a taxa de nados-vivos foi de 56%, e por ciclo iniciado de 38% [3, 63]. Este estudo compara antes e depois, sem grupo de conceção natural, e seleciona casais com história muito desfavorável [63]. Numa série de 1942 ciclos de PGT-SR foram necessários, em média, pelo menos 4,5 blastocistos para ter boa probabilidade de um embrião euploide, e a taxa de euploidia foi de 17–22% conforme a idade materna [3]. Após aconselhamento, 76,9% (206/268) dos casais com translocação optaram pelo PGT-SR num estudo, enquanto numa série canadiana a conceção natural foi escolhida duas vezes mais do que o PGT-SR [1].

As recomendações divergem (Tabela 5.1). A ESHRE manda informar que o PGT-SR pode reduzir os abortos, mas não melhora a taxa de nados-vivos nem o tempo até à gravidez, e lembra que o PGT não é permitido nalguns países [1]; o RCOG diz que o PGD não deve ser oferecido por rotina e apresenta como opções a nova conceção natural, o PGT-SR e a doação de gâmetas [2]; a ASRM diz que a FIV com PGT-SR e os gâmetas de dador podem ser oferecidos, que a eficácia face à conduta expectante não está estabelecida por falta de ensaios prospetivos, e que a idade materna avançada e a baixa reserva ovárica reduzem a probabilidade de embrião euploide e podem exigir vários ciclos [3]; a SOGC sugere considerar o PGT para encurtar o tempo até ao nado-vivo e reduzir as perdas, com recomendação condicional e evidência de baixa qualidade [4]. O Oxford Desk Reference sugere considerar o PGD nos casais com robertsoniana não homóloga após três ou mais abortos, ou no homem portador com infertilidade e oligospermia, e observa que na prática é mais procurado por mulheres com translocações que envolvem o cromossoma 21 [14]. A maioria dos casais referenciados para PGD é fértil, e o aconselhamento deve comparar a probabilidade de sucesso por ciclo com a da conceção natural [78].

7.3. Teste genético pré-implantação para aneuploidia (PGT-A)

O PGT-A foi proposto na PGR inexplicada com o argumento de que a maioria das perdas se deve a aneuploidia. A evidência não demonstrou benefício face à conduta expectante, e não existe nenhum ensaio aleatorizado publicado que compare FIV com PGT-A com a conduta expectante em mulheres com PGR [1, 3]. A pesquisa no PubMed e no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não identificou esse ensaio, o que não prova que não exista [79, 80].

Num estudo retrospetivo por intenção de tratar, as taxas de nados-vivos por tentativa foram de 32% com PGT-A e de 34% com conduta expectante, e a mediana do tempo até à gravidez foi de 6,5 e de 3,0 meses, respetivamente; o benefício limitou-se às mulheres com mais de 40 anos que chegaram a uma transferência euploide, e a FIV com PGT-A não foi custo-efetiva [1, 3]. No registo norte-americano SART-CORS (12 631 ciclos de transferência de embriões congelados em mulheres com três ou mais abortos; o texto da ASRM imprime o número como «1,2631»), o OR ajustado de nado-vivo com PGT-A foi de 1,31 (IC95% 1,12–1,52) abaixo dos 35 anos, 1,45 (1,21–1,75) aos 35–37, 1,89 (1,56–2,29) aos 38–40, 2,62 (1,94–3,53) aos 41–42 e 3,80 (2,52–5,72) acima dos 42 anos, sem redução significativa do aborto clínico em nenhum grupo etário; o controlo eram ciclos de FIV sem PGT-A em mulheres inférteis, não a conduta expectante [3]. Um estudo japonês (aCGH; 41 mulheres com PGR com PGT-A e 38 sem) reduziu a perda bioquímica e aumentou os nados-vivos por transferência, mas não os nados-vivos por doente (26,8% contra 21,1%) [1]. A meta-análise de 2025 encontrou, com PGT-A, menor perda clínica (OR 0,42; IC95% 0,27–0,67) e mais nados-vivos por transferência (OR 2,17; 1,77–2,65) e por doente (OR 1,85; 1,18–2,91), com evidência de baixa qualidade; as transferências euploides de mulheres com e sem PGR tiveram perda clínica (OR 1,10; 0,57–2,13) e nados-vivos (OR 1,04; 0,74–1,44) semelhantes, o que não apoia a hipótese de um endométrio «menos seletivo» [81]. Essa meta-análise não analisou por punção ovárica com intenção de tratar e não considerou custos, tempo nem ciclos sem transferência; o aborto ainda ocorre em 10–20% das gravidezes após PGT-A [3].

A ASRM conclui que o PGT-A não demonstrou reduzir o aborto nem aumentar os nados-vivos face à conduta expectante na PGR, e que nas mulheres com mais de 40 anos com aborto aneuploide comprovado é razoável discutir o PGT-A em decisão partilhada para reduzir abortos por aneuploidia, informando que não encurta o tempo até à gravidez nem aumenta os nados-vivos [3]. O RCOG considera os dados insuficientes para uso de rotina, com custo e risco potenciais [2]; a ESHRE não emite recomendação favorável na PGR e, nas boas práticas sobre técnicas adicionais de 2023, não recomenda o PGT-A para uso clínico de rotina, invocando discrepâncias entre laboratórios no diagnóstico de mosaicismo, a possibilidade de descartar embriões viáveis e sinais de mais baixo peso, prematuridade e doença hipertensiva nos recém-nascidos [1, 82]. A ASRM e a SART concluíram em 2024 que o valor do PGT-A como rastreio de rotina em todas as FIV não está demonstrado [83]. Uma revisão de 2026 é mais favorável e considera o PGT-A benéfico em doentes mais velhas com perdas aneuploides recorrentes [75]. O PGT-A não invasivo (no meio de cultura ou no blastocélio) está em desenvolvimento e não é adequado à prática clínica [82].

7.4. Mola hidatiforme recorrente: doação de ovócitos e vigilância

Não existe tratamento que corrija o defeito do ovócito nas mulheres com variantes bialélicas em NLRP7 ou KHDC3L, e o teste genético pré-implantação dos próprios embriões não é útil, porque todos os ovócitos são afetados [7–9]. A doação de ovócitos é a via documentada para uma gravidez normal: 3 nados-vivos em 2 mulheres numa série de 2015, um nascimento de termo no caso de Cozette e colaboradores, 3 nados-vivos em 4 mulheres que fizeram FIV com ovócitos doados na coorte indiana, e um total de 4 gravidezes normais publicadas após doação de ovócitos até 2020 [26, 43, 50]. A revisão de 2026 considera a doação de ovócitos a opção reprodutiva padrão [49]. Uma mulher que teve um filho por doação de ovócitos voltou a ter mola completa após conceção espontânea, pelo que a conceção espontânea mantém o risco mesmo depois de um filho por doação [8, 43]. Os nados-vivos com ovócitos próprios são raros e associados a variantes missense específicas, e não devem fundamentar o aconselhamento de rotina [49, 50].

Cada gravidez molar exige aspiração, histopatologia, análise genética do tecido e doseamento seriado de hCG até valores indetetáveis; a doença persistente trata-se com quimioterapia, com metotrexato em primeira linha, e no Reino Unido a quimioterapia é ajustada pelo score da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), com cura em mais de 98% dos casos registados [6, 8]. Na neoplasia trofoblástica gestacional de baixo risco, a FIGO (2025) recomenda o esquema de 8 dias com metotrexato 50 mg por via intramuscular nos dias 1, 3, 5 e 7 e ácido folínico 15 mg oral 24 h depois de cada dose (dias 2, 4, 6 e 8), repetido a cada 2 semanas, e a diretriz EOTTD-ESGO (2025) admite 1 mg/kg ou 50 mg fixos no mesmo esquema; a alternativa é o metotrexato 0,4 mg/kg por dia, por via endovenosa ou intramuscular, durante 5 dias, sem exceder 25 mg/dia, a cada 2 semanas [84, 85]. Nas gravidezes seguintes recomenda-se ecografia precoce (cerca das 8 semanas) e doseamento de hCG após cada gravidez [8]. Dado o risco de NTG descrito na coorte indiana, a vigilância de hCG após cada gravidez das mulheres com variantes bialélicas não deve ser dispensada com base na afirmação de Cozette e colaboradores de que as formas recorrentes não têm risco maligno [26, 43, 49]. Existem orientações dinamarquesas e uma diretriz S2k alemã, austríaca e suíça sobre doença trofoblástica gestacional, citadas pelo GeneGuidance [8, 9].

7.5. Trombofilia hereditária e síndrome antifosfolipídica

Trombofilia hereditária. A ESHRE sugere não usar profilaxia antitrombótica nas mulheres com trombofilia hereditária e PGR, exceto em investigação ou quando indicada para prevenir TEV [1]. O ensaio ALIFE2 aleatorizou 326 mulheres de 18 a 42 anos com duas ou mais perdas e trombofilia hereditária confirmada (Reino Unido, Países Baixos, EUA, Bélgica e Eslovénia; 2012–2021) para heparina de baixo peso molecular (HBPM) em dose baixa, iniciada até às 7 semanas e mantida até ao fim da gravidez, mais cuidados padrão, ou cuidados padrão isolados; os nados-vivos foram 72% (116/162) contra 71% (112/158), com OR ajustado de 1,08 (IC95% 0,65–1,78) e diferença absoluta de 0,7% (−9,2 a 10,6), e os eventos adversos (hemorragia, trombocitopenia, reações cutâneas) ocorreram em 24% contra 23% [27]. Os autores concluíram que a HBPM não deve ser usada nem a trombofilia hereditária rastreada na PGR [27]. O resumo publicado não indica o fármaco nem a dose exatos da HBPM. A ASRM considera, com base em evidência de alta qualidade, que os anticoagulantes não estão recomendados na PGR com trombofilia hereditária nem na PGR inexplicada [3]. O RCOG, cuja pesquisa terminou antes do ALIFE2, admite decisão individual baseada no risco trombótico ou em trombose placentar prévia, e cita um ensaio em que mulheres com uma perda tardia após as 10 semanas e FVL, variante da protrombina ou défice de proteína S tiveram 86% de nados-vivos com enoxaparina contra 29% com AAS em dose baixa (OR 15,5; IC95% 7–34), não confirmado por um ensaio posterior que não mostrou diferença entre subgrupos com e sem trombofilia [2]. Na gravidez, a varfarina é teratogénica e a heparina profilática é preferida nas mulheres de alto risco trombótico; os homozigotos FVL têm risco relativo de TEV de cerca de 80 vezes e os heterozigotos de 4–8 vezes [12]. O boletim de prática n.º 197 da ACOG (2018), sobre trombofilias hereditárias na gravidez, reconhece que a evidência para orientar o rastreio e a gestão destas condições na gravidez é limitada e define os candidatos à avaliação e à profilaxia pelo risco de TEV [86]. A tromboprofilaxia por risco de TEV segue as diretrizes hematológicas e obstétricas [3, 74].

Síndrome antifosfolipídica. Na SAF com três ou mais perdas, a ESHRE sugere AAS em dose baixa (75–100 mg/dia) desde antes da conceção e heparina profilática (heparina não fracionada ou HBPM) desde o teste de gravidez positivo (condicional); na SAF com duas perdas, este tratamento só em investigação [1]. Na meta-análise Cochrane de 11 ensaios (1672 mulheres), a heparina com AAS contra AAS isolado aumentou os nados-vivos (risco relativo, RR, 1,27; IC95% 1,09–1,49; 5 estudos; n=1295) [1]. O RCOG recomenda AAS com heparina desde o teste positivo até, pelo menos, às 34 semanas [2], e a SOGC recomenda AAS em dose baixa desde antes da conceção e heparina profilática quando a gravidez intrauterina é confirmada (forte, alta) [4]. A dose profilática de HBPM na gravidez define-se pelo peso no início da gravidez, segundo o RCOG (Green-top Guideline 37a), por via subcutânea uma vez por dia: enoxaparina 20 mg (< 50 kg), 40 mg (50–90 kg), 60 mg (91–130 kg) e 80 mg (131–170 kg), estas duas últimas divisíveis em duas tomas, e 0,6 mg/kg/dia acima de 170 kg; dalteparina 2500, 5000, 7500 e 10 000 U/dia nos mesmos escalões e 75 U/kg/dia acima de 170 kg; tinzaparina 75 U/kg/dia (3500, 4500, 7000 e 9000 U/dia nos mesmos escalões); a dose profilática alta, nos 50–90 kg, é de enoxaparina 40 mg, dalteparina 5000 U ou tinzaparina 4500 U de 12 em 12 horas, e a diretriz não define dose máxima [87]. Para o tratamento do TEV agudo na gravidez, a ASH 2018 recomenda HBPM em vez de heparina não fracionada (forte), em uma ou duas administrações diárias, sem monitorização de rotina do anti-Xa [88]; as doses terapêuticas do rótulo da enoxaparina (Lovenox®) são 1 mg/kg por via subcutânea de 12 em 12 horas ou 1,5 mg/kg uma vez por dia, sem dose máxima definida no rótulo para o TEV, e o uso na gravidez apoia-se nas diretrizes e não numa indicação específica do rótulo [88, 89].

7.6. Outras intervenções não genéticas referidas nas diretrizes

Estas intervenções não atuam sobre causas genéticas, mas fazem parte da gestão das mulheres com PGR e POC euploide ou sem causa identificada, e as diretrizes divergem nelas.

Tabela 7.1. Fármacos referidos nas diretrizes de PGR: indicação, dose e posição das sociedades

Na PGR inexplicada, a ESHRE desaconselha a heparina e o AAS (forte), o fator estimulador de colónias de granulócitos (forte) e a seleção de espermatozoides por ligação ao ácido hialurónico (condicional) [1, 24]. Numa série sem grupo de controlo citada pela ESHRE, o L-metilfolato com vitaminas B6 e B12 normalizou a homocisteína em 76% das mulheres com variantes de MTHFR ou hiper-homocisteinemia, e 22 de 25 mulheres engravidaram após a normalização, com 20 nados-vivos (4 pré-termo e 2 com RCF ligeira); estes dados não sustentam uma recomendação [1]. A ASRM classifica como ineficazes ou sem evidência a IgIV, as emulsões lipídicas intravenosas e a prednisona, e como de possível benefício a correção da cavidade uterina, o tratamento da endometrite crónica, a metformina, a FIV com PGT-A ou PGT-SR e os gâmetas de dador [3]. A divergência mais clara entre sociedades nesta área é a IgIV, que a ESHRE admite de forma condicional em quatro ou mais perdas e a ASRM considera ineficaz [3, 24].

7.7. Enquadramento regulamentar

As fontes consultadas não identificam nenhum medicamento com indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a PGR; os rótulos de cada fármaco não foram pesquisados individualmente, porque nenhum tem indicação específica nesta entidade. O uso de AAS, heparina, progesterona e IgIV neste contexto é, por isso, fora das indicações aprovadas, e baseia-se nas diretrizes. O teste genético pré-implantação é um procedimento regulado de forma diferente entre países (Tabela 7.2).

Tabela 7.2. Enquadramento regulamentar das intervenções na PGR de causa genética

A HFEA permite o PGD para translocações robertsonianas, translocações recíprocas e outros rearranjos (inversões, deleções), e o RCOG remete para o seu sítio (www.hfea.gov.uk) a informação atualizada sobre PGT-SR e PGT-A no Reino Unido [2, 78]. Os dados sobre acesso ao PGT em Portugal e no Brasil não constam das fontes consultadas.

7.8. Ensaios e estudos comparativos

Tabela 7.3. Ensaios e estudos comparativos principais nas intervenções da PGR

Estes estudos não permitem comparações indiretas entre si: as populações, as definições de PGR, os comparadores (conduta expectante, FIV sem teste, placebo) e os desfechos (por transferência, por ciclo, por doente) diferem. As reduções relativas devem ser lidas com a taxa absoluta: no ALIFE2, a diferença absoluta de nados-vivos foi de 0,7%, e na progesterona com hemorragia de 15% [24, 27]. Os resultados por transferência favorecem sistematicamente o PGT-A, porque excluem as mulheres sem embrião euploide; os resultados por doente ou por intenção de tratar não mostram benefício [3, 81]. Os ensaios negativos (ALIFE, ALIFE2, Cochrane de 9 ensaios) são a base da recomendação contra os anticoagulantes, e a única evidência favorável ao PGT-SR e ao PGT-A vem de estudos observacionais ou retrospetivos [1, 3, 27]. Os registos de ensaios em curso estão na secção 11.

7.9. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as alterações mais relevantes foram documentais e de evidência observacional, não de autorização regulamentar.

Diretrizes. A ASRM publicou em 29 de abril de 2026 a opinião de comissão que substitui a de 2012, com a definição de duas ou mais perdas, a recomendação de oferecer análise genética do POC a todas as doentes a partir do segundo aborto, o cariótipo parental só perante POC desequilibrado ou não analisado e a posição restritiva sobre PGT-A [3]. A SOGC publicou em 30 de outubro de 2025 a diretriz n.º 464, com análise do POC após duas perdas do primeiro trimestre e recomendação condicional de PGT em portadores de translocação, divergente da ESHRE e do RCOG [4]. Um comentário publicado em junho de 2026 critica a SOGC por subutilizar o CMA e a NGS e defende o uso condicional de PGT-A e PGT-SR em doentes selecionadas (opinião) [65].

Estudos observacionais e revisões. Foram publicados os estudos de CMA e exoma em POC de Urumqi, da Índia e do Vietname (estudos humanos observacionais) [42, 70, 71], o estudo italiano de cfDNA após aborto [68], a base Human Intolerome (ferramenta curada, publicada em março de 2026) [41], a revisão sobre variantes maternas associadas a conceções aneuploides, que propõe a «predisposição para aneuploidia» como dimensão diagnóstica (revisão narrativa) [54], a revisão sobre NLRP7 na mola e na NTG, que propõe vigilância oncológica estratificada pelo genótipo (revisão narrativa, publicada em julho de 2026) [49], e uma revisão que considera o PGT-A benéfico em doentes mais velhas (revisão narrativa) [75]. A sequenciação do genoma em 118 famílias com PGR euploide inexplicada foi divulgada como pré-publicação em outubro de 2025, sem revisão por pares [72]. A coorte prospetiva indiana de 17 anos sobre NTG na mola recorrente bialélica foi publicada em 2025 [26].

Regulamentar. Nas fontes consultadas não houve nenhuma autorização, parecer ou alteração de rótulo relativa a fármacos para a PGR neste período. A página da ESHRE não lista atualização da diretriz posterior à versão de janeiro de 2023 [1].

7.10. Gravidez, lactação, contexto perioperatório e transição

Nas mulheres com trombofilia hereditária que precisam de anticoagulação na gravidez por risco de TEV, a varfarina é teratogénica e deve ser substituída por heparina [12]. A evacuação cirúrgica do aborto favorece a obtenção de tecido para análise genética, mas a recolha domiciliária após tratamento médico também é possível [3]. Nas portadoras de translocação, o diagnóstico pré-natal invasivo tem riscos atribuíveis de aborto baixos (secção 8.7). As intervenções reprodutivas por FIV têm riscos próprios: síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira em 8–23% e grave em 0,1–2% dos ciclos [78]. O aconselhamento de adolescentes que se sabe serem portadores de rearranjos, ou irmãs de mulheres com variantes bialélicas em genes de efeito materno, faz parte da transição para a idade adulta e é tratado na secção 8.8.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O aconselhamento de um casal com PGR depende da causa identificada. A Tabela 8.1 reúne os riscos descritos nas fontes; os valores são estimativas de séries com viés de averiguação e devem ser apresentados como ordens de grandeza.

Tabela 8.1. Riscos de recorrência e de descendência afetada por cenário genético

8.2. Translocações recíprocas: estimativa do risco

O cálculo preciso do risco de desequilíbrio viável não é exequível nem necessário; o Oxford Desk Reference usa bandas de risco (abaixo de 0,5%, 0,5–1%, 1–5%, 5–10% e acima de 10%) e quatro abordagens complementares: a história familiar, o cálculo do HAL do desequilíbrio, os dados empíricos de Stene e Stengel-Rutowski e a pesquisa bibliográfica e em bases como a DECIPHER [13]. O algoritmo tem seis passos: definir os pontos de quebra e desenhar o diagrama de paquíteno; fazer uma estimativa grosseira pela história familiar e pelo comprimento dos segmentos (o risco de nado-vivo desequilibrado é superior a 10% quando há história familiar de gravidezes afetadas a termo ou quando o propósito foi um feto malformado); avaliar se o produto de menor desequilíbrio é viável; avaliar a segregação 3:1, mais provável com acrocêntricos; refinar pelo HAL, pelas tabelas empíricas e pela literatura; e classificar numa banda de risco [44]. As abordagens computacionais ignoram as diferenças de densidade génica, e as empíricas sofrem de viés de averiguação [13]. A previsão exige conhecer os cromossomas envolvidos, o tipo e o tamanho dos segmentos e o sexo do portador [3, 45]. A fotografia anotada e o ideograma dos cromossomas envolvidos ajudam a explicar o rearranjo ao casal [44]. Não há indicação de que os progenitores com anomalia estrutural tenham risco aumentado de filho com anomalia cromossómica independente do rearranjo [44].

As opções são a nova conceção natural, com diagnóstico pré-natal por BVC ou amniocentese, o PGT-SR e os gâmetas de dador (secção 7.2) [2, 3]. No diagnóstico pré-natal, o cariótipo é o pilar, e o array genómico é muito mais sensível para desequilíbrios subtis, mas não distingue portadores equilibrados de cariótipos normais [44]. Nos casais com história obstétrica adversa e segregação aparentemente enviesada para produtos desequilibrados, a FIV com teste pré-implantação pode ser uma opção [44].

8.3. Translocações robertsonianas

Tabela 8.2. Risco de filho com aneuploidia ou UPD quando um progenitor tem translocação robertsoniana heteróloga [14]

O risco de UPD de 0,65% observado em fetos com robertsoniana equilibrada traduz-se num risco global inferior a 0,5%, porque parte dos fetos tem cariótipo normal [14]. Na rob(13q14q), nenhuma das 222 gravidezes de portadores resultou em nado-vivo com trissomia 13 de translocação, embora a trissomia 13 de translocação tenha sido encontrada em 13 de 42 amniocenteses e tenha havido 5 nados-mortos após as 28 semanas; a ecografia das 20 semanas tem cerca de 90% de probabilidade de detetar sinais de trissomia 13, e, dado o risco baixo e a frequente história de aborto ou subfertilidade, a amniocentese pode ser preferível à BVC [14]. Na rob(14q21q) de transmissão materna, com risco de 10–15% de síndrome de Down, o diagnóstico pré-natal invasivo deve ser discutido; na transmissão paterna o risco é menor, mas também se oferece [14]. As famílias com aborto recorrente ou subfertilidade podem preferir o rastreio (translucência da nuca, ecografia morfológica, rastreio bioquímico), sabendo que mantêm um risco residual significativo mesmo com rastreio normal [14]. Quando uma robertsoniana com o cromossoma 14 ou 15 é detetada no período pré-natal, o risco de UPD fetal é de 0,65%, a ecografia não o avalia com precisão, e o teste específico faz-se no DNA dos amniócitos com sangue dos progenitores [14].

Nas robertsonianas homólogas familiares, como rob(13q13q) ou rob(21q21q), o futuro reprodutivo com gâmetas próprios é muito desfavorável, e as opções são os gâmetas de dador (inseminação com esperma de dador ou ovócitos de dador) ou a adoção [14]. Numa robertsoniana de novo detetada no período pré-natal, o risco fenotípico é muito baixo, limitado à UPD14 ou UPD15 (cerca de 0,65%), e a recorrência com cariótipos parentais normais é baixa, certamente inferior a 2% [14]. Na gestão do casal com robertsoniana e aborto recorrente sem outra causa, deve tranquilizar-se que a maioria dos casais acaba por ter uma gravidez normal [14].

8.4. Inversões

Nos portadores de inversão, o risco depende do tamanho, do tipo e dos cromossomas envolvidos; é maior nas inversões pericêntricas grandes e simétricas, com pontos de quebra perto dos telómeros, e nas que podem originar recombinantes dos cromossomas 13, 18 e 21, em que se oferece diagnóstico pré-natal [47]. Sem ajuda da história familiar, o risco deve ser discutido com o laboratório [47]. As inversões paracêntricas descobertas fortuitamente têm risco baixo, e as variantes pericêntricas polimórficas não exigem aconselhamento específico [47].

8.5. Aneuploidia, triploidia e mosaicismo

Um aborto aneuploide não indica risco aumentado de aneuploidia na gravidez seguinte para além do risco da idade, e a análise cromossómica dos progenitores não está indicada na triploidia [6, 33]. A triploidia digínica recorrente foi descrita apenas em poucas famílias, e o diagnóstico pré-natal em gravidezes futuras é discricionário [6]. Após uma mola parcial, a mulher deve ser registada para monitorização de hCG por um risco de transformação maligna de cerca de 0,5% [6]. No mosaicismo confinado à placenta, a recorrência é desprezável quando resulta de não disjunção mitótica e baixa quando resulta de resgate trissómico (por possível mosaicismo germinativo); o diagnóstico pré-natal numa gravidez futura pode ser oferecido para tranquilização [48].

8.6. Genes de efeito materno

Numa mulher com variantes bialélicas num gene de efeito materno, os progenitores são presumidos heterozigotos; cada irmã tem 25% de probabilidade de ser bialélica (com risco de complicações reprodutivas), 50% de ser heterozigota (risco presumido baixo, ainda em estudo) e 25% de não ser portadora, e os irmãos do sexo masculino não têm risco reprodutivo relacionado [7]. As variantes de NLRP7 em homens não alteram a espermatogénese, e a heterozigotia para NLRP7 poderá aumentar o aborto precoce, segundo a revisão de Cozette e colaboradores [43]. Os riscos exatos de cada desfecho reprodutivo são desconhecidos, por escassez de dados [7]. Não há teste pré-natal fiável para alterações de metilação multilocus, a sequenciação pré-natal da variante materna não se justifica (a descendência é heterozigota) e o diagnóstico pré-implantação não é possível; a mola pode ser identificada por ecografia [7]. Deve ponderar-se o armazenamento de DNA [7]. Na mola recorrente bialélica, a doação de ovócitos é a opção reprodutiva com resultados documentados (secção 7.4) [8, 49].

8.7. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal nos portadores de rearranjos faz-se por BVC ou amniocentese, com cariótipo e array; a BVC gera mais resultados incertos por mosaicismo, relevante para o CPM [44, 90]. Na meta-análise de Akolekar e colaboradores, o aborto antes das 24 semanas ocorreu em 0,81% (IC95% 0,58–1,08) após amniocentese contra 0,67% nos controlos, com risco atribuível ponderado de 0,11% (IC95% −0,04 a 0,26), e em 2,18% (IC95% 1,61–2,82) após BVC contra 1,79% nos controlos, com risco atribuível de 0,22% (IC95% −0,71 a 1,16) [90].

8.8. Teste em cascata e aconselhamento de menores

Deve oferecer-se a análise cromossómica aos familiares adultos em risco de serem portadores de um rearranjo; quando o rearranjo é identificado por diagnóstico pré-natal ou numa criança, deve registar-se a recomendação de aconselhamento genético na adolescência [14]. Antes de testar familiares ou de fazer diagnóstico pré-natal, o portador conhecido deve ter um relatório que defina os pontos de quebra; as pessoas em risco são cariotipadas quando o seu estado é desconhecido e têm idade para consentir [44]. O rastreio em cascata não se faz, em geral, quando o risco de desequilíbrio viável é inferior a 0,5%, porque pode gerar ansiedade desnecessária [47]. Nas famílias com variantes bialélicas em genes de efeito materno, o teste das irmãs adultas permite identificar as que têm risco reprodutivo [7]. Por coerência com essa recomendação, o teste de portador em menores, sem benefício médico na infância, deve ser adiado até que possam participar na decisão [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A frequência da PGR depende da definição. Com o limiar de duas ou mais perdas, a ESHRE estima que a PGR afeta cerca de 1–2% dos casais [24]. A meta-análise populacional da série «Miscarriage matters» estimou a proporção de mulheres com um aborto em 10,8% (IC95% 10,3–11,4), com dois abortos em 1,9% (1,8–2,1) e com três ou mais em 0,7% (0,5–0,8); com o limiar de três abortos, o RCOG estima cerca de 1% das mulheres, e o aborto do segundo trimestre afeta outro 1% [2, 23]. Estes números medem a prevalência entre mulheres que engravidaram, não a incidência por gravidez. No mundo ocorrem cerca de 23 milhões de abortos por ano, cerca de 44 por minuto [23]. A estimativa de cerca de 5% das mulheres apresentada num resumo de pré-publicação não é sustentada pelas diretrizes [72].

A frequência das causas genéticas também depende da população referenciada: a de rearranjos parentais foi de 4,7% no Quebeque (mais de 22 000 casais com dois ou mais abortos, 1990), de 1,9% no Reino Unido (20 432 progenitores), de 3,5% numa série de 795 casais e de 11,7% com sequenciação de baixa cobertura na China (1077 casais) [1, 2, 5, 37]. As translocações recíprocas equilibradas ocorrem em mais de 0,1% da população geral e as robertsonianas em cerca de 1/1000 [13, 14].

9.2. Dados por região e populações fundadoras

EUA. A ASRM baseia-se em casuísticas norte-americanas para a aneuploidia por idade (cerca de 50% abaixo dos 35 anos e 75% acima dos 40) e no registo SART-CORS para o PGT-A [3]. A série de Pittsburgh de portadores de translocação recíproca e a sequenciação do genoma em 118 famílias de Stanford, UCSF e Pittsburgh são as principais séries genómicas norte-americanas [45, 72]. O exoma em trio de fetos com anomalias estruturais em Nova Iorque teve rendimento de 10% [39].

Europa. No Reino Unido, a auditoria de quatro centros (20 432 progenitores) e o estudo PAGE (610 fetos, Inglaterra e Escócia) são as séries de referência [2, 40]. Nos Países Baixos, o estudo de seis centros de genética (1992–2000) comparou 278 casais portadores e 427 não portadores [62]. Na Dinamarca, o registo nacional fundamenta a ferramenta prognóstica de Kolte e Westergaard adotada pela ESHRE, ainda sem validação externa, e contou 183 gravidezes triploides em 1,5 milhões de gravidezes [6, 24]. A tipagem HLA de classe II com fim prognóstico só se admite em mulheres escandinavas com PGR secundária após um filho rapaz [1]. O ALIFE2 recrutou sobretudo no Reino Unido e nos Países Baixos [27]. Na Europa, a heterozigotia FVL varia entre 2–3% em Itália e Espanha e 10–15% no sul da Suécia e na Grécia, e a da variante da protrombina é de cerca de 3% no sul e 1,7% no norte [17].

EUA por ancestralidade. A heterozigotia FVL é de 5,2% em norte-americanos de origem europeia, 2,2% em hispânicos, 1,2% em afro-americanos, 1,25% em nativos americanos e 0,45% em asiático-americanos; a da variante da protrombina é de 2–5% em pessoas de origem europeia, 2,2% em hispânicos e 0–0,6% em afro-americanos [17]. O aborto esporádico é mais frequente em mulheres negras africanas ou caribenhas do que em mulheres brancas europeias, segundo o RCOG [2].

Ásia e Médio Oriente. A sequenciação de baixa cobertura de casais (China), o CMA de 1585 abortos (Urumqi), o PGT-SR em 194 casais (China), os estudos de POC na Índia e no Vietname e os dados de registo japoneses citados pela ESHRE são as principais séries asiáticas [1, 37, 42, 63, 70, 71]. Na Arábia Saudita, a autópsia molecular em famílias consanguíneas teve rendimento de 63,8%, e as variantes do gene de efeito materno TLE6 foram descritas em famílias sauditas [11, 73]. As famílias com mola recorrente bialélica têm frequentemente consanguinidade e agregação familiar, e as séries publicadas incluem doentes paquistanesas, tunisinas, indianas e iranianas [9, 15, 26, 43]. A mola completa ocorre em cerca de 1/1000 e a parcial em 3/1000 gravidezes nos países ocidentais, e as duas em cerca de 8/1000 no Sudeste Asiático, segundo a revisão de Cozette e colaboradores [43]. Não existe estimativa populacional da mola recorrente bialélica; o Orphanet indica prevalência «desconhecida» [8, 18].

Portugal e Brasil. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil sobre a frequência da PGR, dos rearranjos parentais ou das variantes de genes de efeito materno; a ausência nas fontes consultadas não significa ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

As mulheres com 40 ou mais anos têm o dobro da probabilidade de aborto das de 20 anos, em parte por maior frequência de conceptos cromossomicamente anómalos [5], e a sua reserva ovárica limita o número de embriões disponíveis para PGT [1, 3]. A ESHRE assinala mais aneuploidia em blastocistos e mais ciclos sem transferência nas mulheres com PGR inexplicada e reserva ovárica diminuída [1]. Os casais consanguíneos têm maior probabilidade de causas monogénicas recessivas fetais e de mola recorrente bialélica [9, 73], embora o RCOG não tenha encontrado associação demonstrada entre consanguinidade e aborto recorrente em geral [2]. Os homens portadores de robertsonianas podem apresentar-se por infertilidade com oligospermia [14].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Não existe ERN dedicada à PGR nas fontes consultadas. A ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e deficiência intelectual) é pertinente para a descendência com desequilíbrios cromossómicos ou síndromes [28]. A EOTTD é a rede europeia de doença trofoblástica gestacional; as fontes consultadas não confirmam que a ERN EURACAN inclua formalmente a doença trofoblástica [29]. No Reino Unido, o seguimento de hCG após mola faz-se por centros de registo (www.hmole-chorio.org.uk) [6]. A ESHRE publica um folheto para doentes baseado na diretriz de 2022 [91]. Entre as associações de doentes, a Unique apoia portadores de rearranjos cromossómicos e as suas famílias [92]; o Oxford Desk Reference indica também a Miscarriage Association (Reino Unido), a ARC (Antenatal Results and Choices), a SOFT UK e a Down's Syndrome Association [5, 14, 48]. A Miscarriage Association integrou o grupo de elaboração da diretriz da ESHRE [91].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Cozette e colaboradores descreveram, em 2020, uma mulher francesa de 30 anos, com seis gravidezes e um parto, cuja primeira gravidez terminou em aborto espontâneo e as três seguintes em mola hidatiforme completa, confirmada por patologista de um centro de referência, com imuno-histoquímica p57 negativa no mesênquima e no trofoblasto viloso [43]. A genotipagem molecular das molas não estava disponível, pelo que não se sabia se eram androgenéticas ou biparentais, e não havia história familiar de perdas [43]. A sequenciação de Sanger de todos os exões e fronteiras intrónicas de NLRP7 identificou duas variantes, classificadas pelos autores como de significado incerto: c.2982-2A>G, com efeito previsto sobre o splicing, e uma duplicação de 14 pares de bases no exão 4 com desvio da grelha de leitura e codão de terminação prematuro, descrita como Y318CfsX7 [43]. A Figura 1 do artigo mostra os electroferogramas: à esquerda, a mudança heterozigota de A para G; à direita, a duplicação de 14 nucleótidos com picos sobrepostos a partir do ponto de desvio (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7492304/figure/Fig1/) [43]. Os progenitores da doente não estavam disponíveis e a fase das variantes não foi determinada; o espermograma do parceiro era normal [43].

A doente entrou num programa de doação de ovócitos: foram obtidos quatro ovócitos maduros, fertilizados por ICSI, e transferidos dois embriões no dia 3 [43]. A gravidez foi única e decorreu sem complicações; após falha da indução às 41 semanas e 2 dias, fez cesariana e nasceu uma menina com 2895 g [43]. Teve pré-eclâmpsia pós-parto tratada com anti-hipertensor oral, com resolução; a placenta era normal e a descida da hCG foi normal [43]. Meses depois, uma gravidez espontânea resultou em nova mola completa, confirmada histologicamente, e o casal aguardava nova doação de ovócitos [43].

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, a doação de ovócitos permite uma gravidez normal numa mulher com mola recorrente, porque o defeito reside no ovócito [8, 43]. Segundo, a conceção espontânea depois de um nascimento por doação mantém o risco de mola [43]. Terceiro, sem fase determinada e sem genotipagem do tecido molar, não se pode afirmar que as duas variantes sejam bialélicas nem que as molas fossem biparentais; o consenso atual recomenda genotipar o tecido e classificar as variantes segundo os critérios ACMG/AMP [25, 36]. No transcrito MANE NM_001127255.2, a variante c.2982-2A>G é válida (NC_000019.10:g.54923874T>C), mas não é possível confirmar que corresponde ao transcrito usado pelos autores, e a segunda variante não tem designação c. publicada [43, 58]. Quarto, os autores afirmam que as formas recorrentes de mola completa não têm risco de degenerescência maligna; essa afirmação é contrariada pela coorte prospetiva indiana, em que 50% das mulheres com NLRP7 bialélico desenvolveram NTG, e pela revisão de 2026, e a vigilância de hCG após cada gravidez mantém-se indicada [26, 43, 49].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico reprodutivo

O prognóstico da PGR é, na maioria dos casos, favorável: 50–80% das mulheres têm sucesso na tentativa seguinte sem intervenção específica [3]. A ESHRE recomenda (forte) basear o prognóstico na idade da mulher e na história completa (número de perdas, nados-vivos e a sua sequência), e substituiu as ferramentas anteriores pela ferramenta de Kolte e Westergaard, derivada do registo nacional dinamarquês e ainda sem validação externa [24]. O risco de novo aborto sobe com o número de abortos prévios, de 11,3% sem aborto anterior a 63,9% após seis [2]. O resultado da análise do POC modifica o prognóstico: após um aborto aneuploide, a probabilidade de nado-vivo seguinte foi de 68%, contra 41% após um aborto euploide, numa série; quanto mais abortos euploides, maior a probabilidade de novo aborto [2, 5]. Esta relação não se aplica às anomalias parentais [2].

Nos portadores de rearranjos equilibrados, o risco de aborto é maior, mas a probabilidade de ter um filho saudável é semelhante à dos não portadores (83% contra 84% no estudo neerlandês) e as taxas cumulativas de nados-vivos são boas sem PGT (64% numa série; até 70–71% noutras) [1, 3, 62]. Nos portadores de translocação recíproca, o risco de gravidez desequilibrada que sobrevive ao segundo trimestre é de 0,8%, e o de criança com deficiência por desequilíbrio de 0,02%, na base de dados citada pelo RCOG [2]. Na mola recorrente com NLRP7 bialélico, o prognóstico com ovócitos próprios é muito desfavorável (1 nado-vivo espontâneo em 22 mulheres bialélicas na coorte indiana) e o risco de NTG é elevado (50% das mulheres com NLRP7 bialélico na mesma coorte), com cura da doença trofoblástica em mais de 98% dos casos tratados no Reino Unido [6, 26]. Com ovócitos doados, 3 de 4 mulheres tiveram nados-vivos [26]. A longo prazo, a PGR associa-se a maior risco de doença cardiovascular, AVC, diabetes, doença autoimune, TEV e doença mental, e a complicações obstétricas em gravidezes futuras [3, 23].

11.2. Vigilância e seguimento

Tabela 11.1. Vigilância e seguimento na PGR de causa genética

As fontes consultadas não fixam intervalos para o doseamento de hCG nem para a avaliação cardiovascular; os intervalos de hCG seguem os protocolos dos centros de doença trofoblástica.

11.3. Ensaios e estudos em curso

O estudo observacional da Universidade de Yale sobre preditores genómicos da PGR (500 participantes, início em setembro de 2021, conclusão primária prevista para dezembro de 2026) estava em recrutamento na última atualização, em maio de 2026, sem resultados [93]. Um ensaio aleatorizado de PGT-A não invasivo contra seleção morfológica em mulheres com PGR em FIV (Hong Kong, 152 participantes, desfecho primário taxa de aborto) tem estado desconhecido desde 2023 [80]. Dois ensaios de Xangai sobre rastreio genético pré-implantação na PGR, um com 710 participantes e desfecho de nado-vivo por ciclo iniciado e outro com 189 mulheres inférteis, concluído em 2016, não têm resultados no registo [79, 94]. Nenhum destes ensaios compara a FIV com PGT-A com a conduta expectante.

12. Resumo e Considerações Finais

A perda gestacional recorrente define-se hoje, na ESHRE, na ASRM e na SOGC, como a perda de duas ou mais gravidezes, enquanto o RCOG mantém três abortos e o Oxford Desk Reference de 2017 ainda usa três perdas consecutivas. Afeta cerca de 1–2% dos casais e, na maioria, tem bom prognóstico sem intervenção. A causa genética mais frequente é a aneuploidia esporádica do concepto, dependente da idade materna, que explica cerca de metade dos abortos esporádicos e cerca de 40% dos abortos em mulheres com PGR, e cuja proporção diminui à medida que o número de perdas aumenta. Os rearranjos estruturais equilibrados parentais encontram-se em cerca de 2% dos progenitores referenciados, aumentam o risco de aborto sem reduzirem de forma importante a probabilidade de um filho saudável e implicam um risco de nado-vivo desequilibrado que depende do tipo de rearranjo, dos cromossomas, dos segmentos e do sexo do portador. A mola hidatiforme recorrente diploide biparental é uma doença autossómica recessiva de efeito materno, causada sobretudo por variantes bialélicas em NLRP7 e, menos, em KHDC3L, MEI1, TOP6BL e PADI6, em que a mulher saudável não consegue ter gravidez normal com os seus ovócitos e tem risco elevado de neoplasia trofoblástica; a doação de ovócitos é a opção reprodutiva com resultados documentados, e o dado de coorte de 50% de NTG contradiz afirmações anteriores de ausência de risco maligno. As causas monogénicas fetais, incluindo as doenças ligadas ao X dominantes letais no sexo masculino e a letalidade autossómica recessiva, explicam uma parte das perdas euploides, com rendimentos do exoma e do genoma muito variáveis entre populações.

A avaliação começa pela análise cromossómica do POC por técnicas baseadas em array ou sequenciação, que a ASRM recomenda a partir do segundo aborto, a SOGC após duas perdas do primeiro trimestre, o RCOG a partir do terceiro e a ESHRE apenas com fim explicativo. O cariótipo parental reserva-se, na ESHRE, no RCOG e na ASRM, para a avaliação individual de risco, para o POC com desequilíbrio estrutural ou para a ausência de análise do POC. As trombofilias hereditárias têm associação fraca com a perda do primeiro trimestre, não devem ser rastreadas por rotina e não devem ser tratadas com heparina para prevenir a perda, como confirmou o ALIFE2; a síndrome antifosfolipídica é o diferencial com tratamento eficaz. O PGT-SR pode reduzir abortos nos portadores de translocação, mas não demonstrou aumentar os nados-vivos nem encurtar o tempo até à gravidez, e as sociedades divergem na sua recomendação. O PGT-A não foi comparado com a conduta expectante em nenhum ensaio aleatorizado publicado na PGR, e a sua utilidade fica limitada à decisão partilhada em mulheres mais velhas com aborto aneuploide comprovado.

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