Osteocondromas Múltiplos Hereditários

Displasia esquelética autossómica dominante causada por perda de função de EXT1 ou EXT2, com osteocondromas justafisários que crescem até à maturidade esquelética, deformidades dos membros e risco de condrossarcoma periférico secundário; inclui as síndromes de deleção de genes contíguos de Langer-Giedion (8q23.3–q24.11) e de Potocki-Shaffer (11p11.2).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026; protocolo nacional francês (PNDS da HAS, dezembro de 2025) integrado a 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

Os osteocondromas múltiplos hereditários (OMH) são a displasia esquelética em que a lesão elementar, o osteocondroma, é uma excrescência óssea com capa de cartilagem que nasce junto da placa de crescimento e mantém continuidade cortical e medular com o osso hospedeiro [1]. A doença recebeu ao longo de mais de um século designações que exprimem cada uma um aspeto do quadro: doença de Bessel-Hagen, aclasia diafisária (alusão à falha de remodelação da metáfise), exostoses cartilagíneas múltiplas e exostoses múltiplas hereditárias, esta última ainda frequente na literatura ortopédica de língua inglesa sob as siglas HME e MHE [1, 3]. A expressão «exostoses osteocartilagíneas múltiplas» sublinhava que as lesões são sobretudo cartilagíneas na criança e ossificam com a maturidade [1]. A Organização Mundial da Saúde (OMS), na 5.ª edição da classificação dos tumores ósseos (2020), adotou «osteocondroma» e «osteocondromas múltiplos», termos que traduzem a origem cartilagínea da lesão e que a revisão do GeneReviews de 2026 considera preferíveis [1]. A Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto (revisão de 2023) mantém a designação «exostoses cartilagíneas múltiplas» no grupo 30 (desenvolvimento desorganizado dos componentes esqueléticos), com entradas separadas para as formas relacionadas com EXT1 e com EXT2 [5].

Os primeiros estudos populacionais de referência datam da segunda metade do século XX. Krooth e colaboradores descreveram em 1961 uma prevalência excecionalmente elevada na ilha de Guam [18]; Voutsinas e Wynne-Davies estudaram em 1983 36 casos índice e 80 familiares afetados no Reino Unido, com ênfase na raridade da transformação maligna [27]; Hennekam reviu em 1991 a doença nos Países Baixos [17]; e Schmale, Conrad e Raskind publicaram em 1994 a história natural de 113 doentes de 46 famílias do Estado de Washington, ainda hoje a principal fonte para a penetrância e para a frequência das deformidades [12]. Um terceiro locus em 19p (EXT3) foi proposto por ligação em 1994, mas o gene nunca foi identificado e a própria ligação pode ter sido um falso positivo [28–30].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A clonagem dos genes partiu da citogenética da síndrome de Langer-Giedion. Em 1995, Ahn e colaboradores isolaram EXT1 em 8q24.1, na região deletada nesta síndrome, a partir de um ADN complementar que atravessava os pontos de quebra cromossómicos de dois doentes, e identificaram mutações com desvio da grelha de leitura em duas famílias [31]. No ano seguinte, Stickens e colaboradores clonaram EXT2 em 11p11-p13, com semelhança marcada com EXT1, e definiram uma família multigénica de potenciais supressores tumorais [32]. Em 1998, Lind e colaboradores demonstraram que as proteínas codificadas são glicosiltransferases com atividade de transferência de ácido glucurónico e de N-acetilglucosamina, necessárias ao alongamento das cadeias de heparano-sulfato [33], e Wuyts e colaboradores mostraram, em 26 famílias de nove países, que a maioria das mutações causa terminação prematura da tradução, compatível com perda de função [30].

A síndrome tricorrinofalângica foi descrita por Giedion em 1966 [34]. A associação com exostoses foi relatada por Langer e por Gorlin em 1969, e Hall e colaboradores delinearam em 1974 a síndrome de Langer-Giedion a partir de cinco casos novos e da revisão dos anteriores [35, 36]. Alé e Caló terão feito em 1961 a primeira descrição provável [37]. Em 1980 foi sugerida uma deleção do cromossoma 8 como causa [36], e em 1984 Langer e colaboradores descreveram quatro doentes sem défice intelectual, revendo a literatura [38]. Lüdecke e colaboradores demonstraram em 1995 que a síndrome é uma verdadeira síndrome de genes contíguos, com o gene TRPS situado mais de 1000 kb proximal de EXT1 e ambos afetados [39]. Momeni e colaboradores clonaram TRPS1 em 2000, identificando mutações sem sentido em doentes com TRPS I e confirmando a deleção de EXT1 em todos os doentes com TRPS II [40], e Lüdecke e colaboradores estabeleceram em 2001 que os tipos I e III são extremos de um mesmo espetro de variantes de TRPS1 [41].

A deleção intersticial 11(p11.2p12) foi descrita por Potocki e Shaffer em 1996 como síndrome de genes contíguos que inclui EXT2, com défice intelectual, foramina biparietais, anomalias faciais minor e exostoses múltiplas [14]. Wu e colaboradores atribuíram em 2000 os foramina parietais à haploinsuficiência de ALX4 [42], e Kim e colaboradores identificaram em 2012 e 2019 PHF21A como o gene responsável por grande parte do défice intelectual e da dismorfia craniofacial [43, 44].

1.3. Definição das entidades do âmbito

Os OMH definem-se pela presença de dois ou mais osteocondromas na região justaepifisária dos ossos longos ou à superfície dos ossos planos, documentados radiologicamente, com ou sem variante patogénica heterozigótica em EXT1 ou EXT2 [1, 3]. A síndrome de Langer-Giedion (TRPS II) corresponde à deleção heterozigótica do intervalo 8q23.3–q24.11 que inclui TRPS1, RAD21 e EXT1, com o fenótipo da síndrome tricorrinofalângica acrescido de osteocondromas múltiplos e, em metade dos casos ou mais, de défice intelectual e microcefalia [4]. A síndrome de Potocki-Shaffer (PSS) corresponde à deleção de 11p11.2 que inclui ALX4 e EXT2, com foramina parietais aumentados e osteocondromas, e que, quando abrange PHF21A, acrescenta défice intelectual, dismorfia craniofacial e epilepsia [11]. A doença alélica recessiva de EXT2 (SSMS/AREXT2) e a síndrome tricorrinofalângica tipo I por variantes intragénicas de TRPS1 completam o âmbito como entidades relacionadas: a primeira como fenótipo alélico, a segunda como diagnóstico diferencial que partilha a face e as epífises em cone mas não tem osteocondromas [1, 4].

A revisão de 2023 da nosologia esquelética classifica a síndrome de Langer-Giedion no grupo 19 (braquidactilias sindrómicas) como «displasia tricorrinofalângica tipo 2», remetendo para as exostoses cartilagíneas múltiplas, e agrupa os tipos 1 e 3 de TRPS1 como espetro fenotípico; a PSS não figura como entrada própria [5]. A designação «síndrome tricorrinofalângica tipo III» deixou de ser usada pelo GeneReviews [4]. Por razões de bioquímica, o tratado de doenças metabólicas de Saudubray inclui os OMH entre as doenças congénitas da glicosilação, com a designação EXT1/EXT2-CDG, por se tratar de um defeito da síntese de glicosaminoglicanos [45].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Os genes EXT1 e EXT2 e o complexo da polimerase do heparano-sulfato

EXT1 situa-se em 8q24.11 (transcrito de referência MANE Select, Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI, NM_000127.3; identificador do HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC:3512) e codifica a exostosina-1; EXT2 situa-se em 11p11.2 (MANE Select NM_207122.2; HGNC:3513) e codifica a exostosina-2 [1, 25, 46]. A região codificante de EXT1 tem 2238 pares de bases e, no momento da clonagem, não apresentava homologia com proteínas conhecidas [31]. As duas proteínas são glicoproteínas transmembranares do aparelho de Golgi que formam um hetero-oligómero obrigatório: a exostosina-1 transfere ácido D-glucurónico e a exostosina-2 transfere N-acetilglucosamina, e só o complexo tem atividade plena de polimerase das cadeias de heparano-sulfato [25, 33, 45]. A perda de uma cópia de qualquer dos genes reduz o rendimento de todo o complexo [25]. O heparano-sulfato dos proteoglicanos da superfície celular e da matriz regula a difusão e a ligação de morfogenes e fatores de crescimento, e o complexo EXT1/EXT2 participa assim na sinalização celular e no equilíbrio entre proliferação e diferenciação dos condrócitos da placa de crescimento [1]. As variantes de EXT1 e EXT2 causam ainda alterações do citoesqueleto dos condrócitos, com acumulação de actina, agregação excessiva mediada por alfa-actinina e expressão anómala de alfa-actina muscular [1]. O heparano-sulfato é também cofator da sinalização dos recetores do fator de crescimento dos fibroblastos (FGFR), o que explica que a deficiência autossómica recessiva de EXTL3, outra glicosiltransferase da mesma família, cause uma displasia espondiloepimetafisária com imunodeficiência e atraso do desenvolvimento (MIM 617425), entidade distinta dos OMH e sem manifestações nos heterozigotos [47].

A ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou a relação entre EXT1 e as exostoses múltiplas tipo 1 (MONDO:0007585) como definitiva, com herança autossómica dominante (2018), e atribuiu a EXT1 evidência suficiente de haploinsuficiência (pontuação 3) e ausência de evidência de triplossensibilidade (pontuação 0) [25]. Para EXT2, a acionabilidade ClinGen não foi estabelecida [25].

2.2. Mecanismo de formação do osteocondroma: modelo de dois golpes

Os OMH são uma doença de perda de função em que a variante germinativa heterozigótica predispõe e um segundo acontecimento somático no alelo restante desencadeia a lesão [1, 29]. Em osteocondromas não hereditários (solitários), Hameetman e colaboradores encontraram em todas as oito lesões estudadas uma grande deleção de 8q e, em cinco, uma pequena deleção adicional do outro alelo que incluía EXT1; por hibridação in situ fluorescente, as deleções homozigóticas de EXT1 estavam confinadas à capa cartilagínea, e não ao pericôndrio nem ao pedículo ósseo, o que indica que EXT1 atua como supressor tumoral clássico nas células da capa [48]. Nos modelos murinos, a inativação bialélica completa de Ext1 numa pequena fração de condrócitos basta para formar osteocondromas, e as lesões são uma mistura de células EXT+/− e EXT−/−, o que mostra que as células deficientes recrutam células vizinhas [1]. Em 2026 foram publicados dois estudos pré-clínicos que precisam este modelo. Num, células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de um doente heterozigótico para EXT1 NM_000127.3:c.1126C>T p.(Gln376Ter) receberam por edição génica uma segunda variante (NM_000127.3:c.1883+1G>T); só as linhas com os dois alelos inativados mostraram, na diferenciação condrocitária, aumento de SOX9, COL2A1 e agrecano, redução marcada do heparano-sulfato e organoides tridimensionais aumentados e desorganizados, enquanto as linhas heterozigóticas eram indistinguíveis das de tipo selvagem [46, 49]. No outro, a ablação condicional de Ext1 nos progenitores da camada interna do pericôndrio (marcados por Pdgfrα) originou osteocondromas em quatro a oito semanas, o que não aconteceu com a ablação restrita à camada externa (Fgf18); as lesões tinham sinalização ativada das proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) e do fator de crescimento transformante beta (TGF-β), com pSMAD1 e pSMAD2 [50]. A sinalização BMP aumentada foi o racional da designação órfã europeia do palovaroteno para os osteocondromas múltiplos [51].

A transformação de um osteocondroma em condrossarcoma periférico secundário requer acontecimentos genéticos adicionais [29]. Já em 1995 se descrevia perda de heterozigotia em 8q e 11p em condrossarcomas, o que levou a tratar EXT1 e EXT2 como genes supressores tumorais [28, 29]. Osteocondromas e osteossarcomas esporádicos solitários podem conter variantes somáticas de EXT1 ou EXT2 ausentes da linha germinativa, o que constitui predisposição não hereditária [1].

2.3. Espetro de variantes e rendimento dos métodos

As variantes patogénicas de EXT1 e EXT2 são na maioria truncantes (sem sentido, com desvio da grelha de leitura e de splicing), e as variantes de sentido trocado são raras [29, 30]. Nos 30 doentes do ensaio MO-Ped com ressonância magnética (RM) aos 12 meses, a distribuição foi a seguinte: desvio da grelha de leitura 36,7%, sem sentido 20,0%, variações do número de cópias (deleções ou duplicações exónicas ou génicas) 16,7%, sentido trocado 13,3%, splicing 6,7%, intrónica 3,3% e silenciosa 3,3% [22]. A base de dados de mutações dos osteocondromas múltiplos (MOdb) e as páginas da Leiden Open Variation Database (LOVD) de EXT1 e EXT2 reúnem o espetro publicado [1, 45, 52]. O GeneReviews de 2026 não identifica variantes recorrentes nem correlações clinicamente relevantes para variantes específicas: a correlação genótipo-fenótipo existe ao nível do gene, não da variante [1]. As fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras de EXT1 ou EXT2, incluindo na população Chamorro de Guam, onde a prevalência é a mais alta descrita [3, 18].

Fonte: tabela 1 do GeneReviews, com dados de Pedrini 2011, Jennes 2009 e 2011, Fusco 2019 e Human Gene Mutation Database [1, 52–54]. As colunas 3 e 4 indicam a proporção das variantes identificadas por cada método e não a sensibilidade clínica do teste.

A proporção de doentes com fenótipo típico em que se encontra uma variante varia com a coorte: 70–95% segundo o Smith, mais de 70% segundo o Saudubray, 85–90% segundo Szuhai e colaboradores [28, 45, 55]. No registo do Istituto Ortopedico Rizzoli (IOR, Bolonha), entre 931 doentes testados, 60,2% tinham variante de EXT1, 29,9% de EXT2 e 9,9% eram negativos [8]; na série de condrossarcomas secundários do mesmo centro, 47 de 50 doentes testados (94%) tinham variante patogénica, 66% em EXT1 e 34% em EXT2 [56]. Parte dos casos negativos explica-se por mosaicismo somático: em 17 doentes sem variante detetada por sequenciação e por amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA), a hibridação genómica comparativa em microarray (array-CGH) de resolução elevada identificou deleções de EXT1 em mosaico, em cerca de 10–15% das células sanguíneas, em dois doentes, e uma deleção de EXT2 em mosaico num terceiro [55]. Os pontos de quebra das grandes deleções foram caracterizados em dez famílias [1].

2.4. Penetrância, expressividade e correlações genótipo-fenótipo

A penetrância é de 96% nas mulheres e de 100% nos homens na coorte de Washington (um único heterozigoto obrigatório não afetado em 26) [1, 12]. No estudo de história natural de Wicklund e colaboradores (EUA, 1995), não houve salto de geração nem outro indício de penetrância incompleta em 30 famílias com vários afetados, e os autores concluíram por uma penetrância de 100%, notando que as penetrâncias reduzidas publicadas (67–100%) assentavam em familiares não radiografados [57]. A maioria das penetrâncias reduzidas publicadas diz respeito a mulheres avaliadas sem radiografias completas do esqueleto [1]. Legeai-Mallet e colaboradores descreveram penetrância incompleta e desvio da expressividade [20]. A expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família, no número de lesões, nas deformidades e na estatura [1].

A correlação mais robusta é a do gene: os doentes com EXT1 têm mais osteocondromas, deformidades mais graves e estatura mais baixa do que os doentes com EXT2 [1, 53, 58, 59]. No estudo de 529 doentes de dois centros europeus de referência (IOR e Antuérpia), o fenótipo ligeiro associou-se ao sexo feminino (razão de probabilidades, OR, 1,840; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 1,223–2,766), a menos de cinco locais com exostoses (OR 7,588; 3,479–16,553), a variantes de EXT2 (OR 2,652; 1,665–4,223) e à ausência de variante detetável (OR 1,975; 1,051–3,713); o fenótipo grave associou-se ao sexo masculino (OR 2,431; 1,544–3,826), a EXT1 (OR 6,817; 1,003–46,348) e a mais de 20 locais (OR 2,413; 1,144–5,091) [53]. Na classificação revista do IOR, as variantes de EXT1 predominam na classe III (deformidade com limitação funcional) e os doentes sem variante são mais frequentes na classe I [8]. Fusco e colaboradores descreveram o espetro mutacional e as assinaturas clínicas de 114 famílias italianas [54]. Quanto ao risco de condrossarcoma, Porter e colaboradores sugeriram um risco maior com EXT1, o que Pedrini e colaboradores não confirmaram [53, 58]; a revisão sistemática de Fei e colaboradores refere vários estudos com risco 1,5 a 2 vezes maior com EXT1 [60].

2.5. Síndromes de deleção de genes contíguos

Síndrome de Langer-Giedion. TRPS1 (8q23.3; MANE NM_014112; OMIM gene 604386) codifica um repressor transcricional com nove dedos de zinco (sete clássicos e dois do tipo Ikaros), uma região rica em cisteína e um dedo de zinco do tipo GATA; reprime genes regulados por GATA, pode também ativar a transcrição, e intervém na mineralização óssea, na diferenciação condrocitária e no folículo piloso, regulando a osteocalcina, a proteína relacionada com a hormona paratiroideia e as vias Sox9/STAT3 e Wnt/β-catenina [4, 25, 61]. TRPS1, RAD21 e EXT1 estendem-se por cerca de 2,8 Mb em 8q23.3–q24.11, e a região crítica mínima para a apresentação clássica é de ~3,2 Mb [4, 9]. RAD21, situado entre TRPS1 e EXT1, codifica uma proteína estrutural do complexo da coesina; a sua haploinsuficiência causa a síndrome de Cornelia de Lange tipo 4 (CdLS4; OMIM 614701), no extremo ligeiro do espetro (10% com cognição normal, 45% com défice ligeiro, nenhum com défice grave ou profundo, numa série de doentes com variantes de RAD21), e pode contribuir para as manifestações cognitivas da síndrome de Langer-Giedion [4, 25, 62]. Quando RAD21 é preservado, os traços de CdLS4 estão tipicamente ausentes; deleções que poupam TRPS1 mas incluem EXT1 e RAD21 produzem um fenótipo ligeiro semelhante à síndrome de Langer-Giedion acrescido de traços de CdLS4 [63].

As deleções maiores englobam genes adicionais: KCNQ3 (epilepsia), CSMD3 (anomalias do sistema nervoso central) e TNFRSF11B (osteoprotegerina, cuja perda bialélica causa a doença de Paget juvenil), este último associado a osteoporose e fraturas em deleções extensas [9, 63]. A relação entre tamanho da deleção e défice intelectual é discordante entre fontes. O Smith e o atlas de displasias ósseas atribuem o défice intelectual e a pele laxa a genes fora do intervalo TRPS1–EXT1, sobretudo quando a deleção se estende em direção centromérica, e o GeneReviews e Chen e colaboradores associam deleções maiores a disfunção cognitiva e epilepsia [4, 36, 37]; Favilla e colaboradores, em dois doentes brasileiros, não encontraram correlação entre o tamanho da deleção e a gravidade do défice [4, 9]. Nardmann e colaboradores mostraram que um doente com TRPS I e inteligência normal tinha uma deleção de ~5 Mb, o que situa os genes do défice intelectual fora dessa região, e que as deleções da TRPS II eram de origem paterna em seis casos e materna em três [64]. O mosaicismo para a deleção foi descrito em dois casos, com fenótipo modulado pela proporção de células afetadas [63].

Fonte: tabela 2 de Valientes e Wang [63].

Síndrome de Potocki-Shaffer. É uma síndrome de deleção de genes contíguos não recorrente em 11p11.2, cuja região mínima contém ALX4 (foramina parietais), EXT2 (osteocondromas) e PHF21A (anomalias craniofaciais e défice intelectual) [11]. ALX4 (OMIM gene 605420) é um homólogo de Aristaless expresso no osso; a sua haploinsuficiência causa foramina parietais aumentados (OMIM 609597), e a perda bialélica causa displasia frontonasal tipo 2 (OMIM 613451) [25, 42]. PHF21A (OMIM gene 608325) codifica BHC80, proteína de andaime do complexo correpressor BHC/CoREST, recrutado pelo REST para reprimir genes neuronais em células não neuronais; translocações que interrompem PHF21A e variantes pontuais, seis de novo em sete doentes, causam défice intelectual sindrómico com anomalias craniofaciais, epilepsia, hipotonia e perturbações do neurocomportamento, incluindo autismo (OMIM 618725) [25, 43, 44]. Na revisão sistemática de Trajkova e colaboradores, das 40 deleções publicadas até dezembro de 2019, 23 abrangiam os três genes, 14 só EXT2 e ALX4 e três só PHF21A; três estendiam-se à região WAGR (PAX6, WT1) [11].

2.6. Doença alélica: síndrome recessiva relacionada com EXT2

A perda de função bialélica e parcial de EXT2 causa a síndrome convulsões-escoliose-macrocefalia/microcefalia (SSMS; OMIM 616682), também designada síndrome autossómica recessiva relacionada com EXT2 (AREXT2) [1, 15]. A família original era consanguínea, com quatro irmãos com convulsões, défice intelectual, hipotonia, escoliose, macrocefalia, hipertelorismo e disfunção renal, sem exostoses, homozigóticos para duas variantes em cis, NM_207122.2:c.[260T>G;283C>T] p.[Met87Arg;Arg95Cys], que reduziam a expressão e a função da exostosina-2 [46, 65]. Uma segunda família consanguínea, com dois rapazes com atraso grave do desenvolvimento, microcefalia, convulsões, dificuldades alimentares, osteopenia e regressão neurológica, era homozigótica para NM_207122.2:c.11C>T p.(Ser4Leu) [46, 66]. Gentile e colaboradores descreveram em 2019 a primeira família com osteocondromas múltiplos associados ao quadro recessivo [67]. A OMIM marca a relação gene-fenótipo como provisória [25]. Uma pré-publicação de 2026, não revista por pares, descreve uma criança de 2 anos homozigótica para o alelo complexo c.[260T>G;283C>T] com proteinúria grave e lesão podocitária difusa na biópsia [68]. As posições destas variantes não correspondem às do transcrito NM_000401.3, pelo que a nomenclatura deve usar o transcrito MANE NM_207122.2 [46]. Os filhos de dois progenitores com OMH por EXT2 podem herdar duas variantes e ter este fenótipo [1].

2.7. Doenças alélicas de EXT1, TRPS1 e RAD21

Não se conhece outro fenótipo germinativo para EXT1 além dos OMH e da participação na deleção da síndrome de Langer-Giedion [1]. Para TRPS1, as variantes intragénicas causam a síndrome tricorrinofalângica tipo I, com 166 variantes patogénicas na Human Gene Mutation Database: 56,6% truncantes, 18,7% de sentido trocado, 18,1% grandes deleções e o restante inserções e rearranjos complexos; as variantes de sentido trocado concentram-se nos exões 6 e 7 (dedo de zinco GATA) e associam-se a baixa estatura e braquidactilia mais acentuadas, o antigo tipo III, possivelmente por efeito dominante-negativo [4, 41]. As variantes de RAD21 causam CdLS4 [4, 62].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Osteocondromas múltiplos hereditários: frequência das manifestações

Fonte: tabela 2 do GeneReviews [1].

3.2. História natural dos osteocondromas

As lesões raramente estão presentes ao nascer: a proporção de doentes com achados clínicos passa de cerca de 5% ao nascimento para 96% aos 12 anos, e a mediana da idade ao diagnóstico é de 3 anos [1, 12, 20]. As lesões tornam-se evidentes entre os 2 e os 10 anos, crescem e ossificam durante o desenvolvimento esquelético, abrandam na adolescência e param na maturidade, sem formação de novas lesões no adulto [1, 28, 29]. Radiologicamente, surgem nas metáfises alargadas e, à medida que o osso cresce, parecem migrar em direção à diáfise [29]. Um relato de caso de 2025 descreveu regressão espontânea de osteocondromas e passagem de sintomático a assintomático, o que apoia a gestão conservadora antes da maturidade de lesões transitoriamente sintomáticas; o GeneReviews sublinha, contudo, que não há evidência de que a regressão seja esperada e que as famílias devem ser aconselhadas nesse sentido [1, 69]. O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) de 2025 situa o aparecimento dos sinais clínicos e radiológicos entre os 2 e os 12 anos e cita uma revisão em que o diagnóstico foi feito antes dos 3,5 anos em cerca de metade dos doentes e antes dos 10 anos em mais de 80%; nas formas ligeiras, a doença pode só ser reconhecida na idade adulta, e o aparecimento de novas exostoses depois da puberdade é excecional [19].

A coorte pediátrica do registo de osteocondromas múltiplos do IOR (REM) quantificou a progressão. Entre cerca de 1200 doentes tratados entre 2003 e 2017, 158 doentes com 18 anos ou menos e pelo menos uma visita de seguimento aos 12 meses foram acompanhados durante 36 meses: 80,4% desenvolveram novos osteocondromas, 57,6% novas deformidades e 23,4% novas limitações funcionais; a proporção com novas lesões foi de 28,5% aos 12 meses, 39,9% aos 24 e 50% aos 36 meses, e foi maior entre os 0 e os 4 anos; a incidência de pelo menos uma nova deformidade em 12 meses foi de 17,7% e diminuiu com a idade; os 13 anos marcaram a desaceleração do crescimento estatural; na última visita havia progressão em 46,2% e regressão, espontânea ou cirúrgica, em 7,6% [70]. No braço placebo do ensaio MO-Ped, em doentes de 3 a 11 anos, a taxa anualizada de novos osteocondromas foi de 0,13, inferior à taxa de 0,35–0,60 por ano em crianças de 0 a 12 anos descrita pelo grupo do IOR, que reviu de 1,15 para 0,49 em 36 meses a taxa inicialmente assumida no cálculo amostral [22].

O número de lesões é muito variável, mesmo dentro da mesma família, e o envolvimento é geralmente simétrico [1]. Os ossos mais atingidos são o fémur (30%), a tíbia (20%), o rádio e o cúbito (13%) e o perónio (13%); a distribuição e a carga lesional dependem do gene e do sexo [1, 71]. Cerca de 70% dos doentes têm um osteocondroma clinicamente aparente em torno do joelho, e as radiografias dos joelhos são um meio sensível de detetar familiares ligeiramente afetados, com lesões não palpáveis [1]. O consórcio alemão de predisposição oncológica refere atingimento do fémur distal em 70%, da tíbia proximal em 71% e do perónio proximal em 27%, com uma média de 15 a 18 exostoses por doente [72]. Depois do joelho, as localizações mais frequentes são o punho, o úmero proximal, o perónio proximal e as costelas; a omoplata e a pelve são atingidas de forma variável; a mandíbula e a abóbada craniana são poupadas [28, 29]. Segundo o PNDS, as primeiras lesões detetadas são muitas vezes as das costelas e da tíbia proximal, por serem superficiais; o carpo e o tarso raramente são atingidos e os ossos da face nunca o são, porque se formam por ossificação intramembranosa; mais de metade dos doentes tem exostoses da anca, sobretudo do fémur proximal, habitualmente assintomáticas, mas que se podem associar a displasia, subluxação, conflito anterior e artrose precoce [19]. Na classificação revista do IOR (968 doentes), a mediana foi de oito ossos atingidos (média de 10 nos adultos), e mais de 20 locais só se observaram em adultos (14,4% dos adultos) [8].

O estudo de história natural de Wicklund e colaboradores, publicado em 1995, é a fonte primária de várias frequências repetidas pelo Smith e pelo PNDS francês. Reuniu, por revisão retrospetiva, 43 casos índice identificados no hospital Shriners de Houston (58%), na consulta de genética da Universidade do Texas em Houston (14%) e no centro de genética clínica e consulta de displasias ósseas da Universidade do Wisconsin (28%), e 137 familiares afetados, num total de 180 doentes; dos 53 casos índice elegíveis, 10 não foram localizados. A história familiar era positiva em 30 dos 43 casos índice (69,8%), e 65,6% dos doentes tinham mais de 21 anos. No grupo de Houston, os dados vieram de entrevista telefónica e, no do Wisconsin, dos processos clínicos; as radiografias foram revistas em todos os casos índice e só em parte dos familiares, pelo que as complicações dos familiares são, em grande parte, referidas pelos próprios. Dos 180 doentes, 66% tinham sido operados pelo menos uma vez para retirar uma exostose; nos 118 adultos, a média foi de 3,5 excisões (0 a 20). Foram retiradas 372 exostoses a 96 doentes, 60 antes dos 12 anos, 179 a partir dos 12 anos e 133 em idade desconhecida, e os locais mais operados foram o fémur, a tíbia, o joelho e o úmero; os motivos foram a compressão de nervos e vasos, a interferência com o crescimento ou o movimento, a suspeita de malignidade e razões estéticas [57]. A recolha num centro ortopédico pediátrico e em consultas de genética sub-representa as famílias pouco afetadas [57].

Os osteocondromas podem ser sésseis, de base larga, ou pediculados, com o pedículo orientado para longe da placa de crescimento adjacente; os pediculados irritam mais os tendões e comprimem mais nervos e vasos [1]. A lesão tem o equivalente a uma placa de crescimento, que ossifica e encerra com a maturidade esquelética [1].

3.3. Crescimento e estatura

Nos adultos com 21 anos ou mais da série de Wicklund, a altura média foi de 170 cm nos homens (desvio-padrão 7,9; 155–190,5 cm) e de 155 cm nas mulheres (desvio-padrão 6,9; 127–173 cm); 36,8% dos homens e 44,2% das mulheres ficaram abaixo do percentil 5 das curvas do Greenwood Genetic Center (P <0,001 face à distribuição esperada), embora raramente ao ponto de constituir nanismo. Os denominadores publicados (21/63 e 23/55) não reproduzem estas percentagens; são estes os valores de 37–44% de défice estatural citados pelo PNDS [19, 57].

Pelo menos 40% dos doentes têm estatura inferior à prevista pelos pais e irmãos não afetados; a altura da maioria dos adultos com EXT2 e de muitos com EXT1 fica no intervalo normal [1, 58]. A redução é mais acentuada com EXT1 e proporcional ao comprimento das pernas; numa série de 46 doentes chineses, muitos estavam abaixo do percentil 10 [53, 59, 73]. A média da altura adulta é de 170 cm nos homens (155–190,5) e 155 cm nas mulheres (127–173), com 37% dos homens e 44% das mulheres abaixo do percentil 5 [28, 29]. O padrão de crescimento é peculiar: 53% dos pré-adolescentes estão acima do percentil 75, mas 58% dos adultos ficam abaixo do percentil 25, o que reflete uma desaceleração precoce [28, 73]. Na coorte do IOR, o score z médio da altura foi de −0,39 abaixo dos 10 anos e, a partir dos 16 anos, de −1,27 nos homens e −0,99 nas mulheres [8]. A presença de um osteocondroma no fémur distal é preditor independente de deformidade do joelho, menor amplitude articular e baixa estatura [1, 74].

3.4. Deformidades ósseas e articulares

O osso atingido fica curto e encurvado, com metáfises alargadas; os metacarpos curtos deformam a mão, e o encurtamento dos dois ossos do antebraço ou da perna pode ser proporcionado ou desproporcionado [1]. Na coorte de 46 famílias de Washington, a deformidade do antebraço ocorreu em 39%, a desigualdade de comprimento dos membros em 10%, a deformidade angular do joelho em 8% e a do tornozelo em 2% [12]. As deformidades do antebraço e do tornozelo são os problemas ortopédicos mais significativos [75]. No antebraço, o cúbito é desproporcionadamente curto e afilado distalmente, o rádio arqueia lateralmente, a mão desvia para o lado cubital e a cabeça do rádio pode subluxar ou luxar [1, 29]. Numa coorte turca de 143 doentes (186 antebraços, 2006–2024), a cabeça do rádio estava luxada em 36% dos antebraços, e um comprimento cubital proporcional de 0,89 ou menos e a ausência de lesão no rádio distal identificaram o maior risco [76]. Outras deformidades descritas são a sinostose radiocubital e tibioperoneal, o encurtamento do perónio, o valgo do tornozelo e do joelho e a coxa valga [29, 77]. O PNDS francês resume as frequências publicadas nas séries que cita: encurtamento do cúbito com encurvamento do rádio em 39–60%, deformidade do tornozelo em 2–54%, desigualdade de comprimento dos membros em 10–50%, défice estatural em 37–44% e joelho valgo ou varo em 8–33%; a amplitude reflete populações e definições diferentes, desde a coorte de base populacional de Washington até séries de centros de referência, e cerca de um terço dos doentes desenvolve joelho valgo, com risco de artrose precoce e de subluxação da rótula [19]. A limitação da pronossupinação é em geral bem tolerada, por se instalar progressivamente; no tornozelo, o encurtamento do perónio produz uma interlinha articular oblíqua, uma epífise tibial distal triangular e subluxação medial do astrágalo [19].

A displasia da anca é frequente, por osteocondromas do fémur proximal e coxa valga, com ângulos centro-bordo diminuídos e descobertura da cabeça femoral, causando dor precoce, fraqueza dos abdutores e artrose; o conflito femoroacetabular e isquiofemoral também foi descrito [1]. Nas deformidades do tornozelo, até 19% dos doentes têm artrose secundária precoce aos 42 anos [78]. A artrite surge em 14% dos doentes, com início médio aos 36 anos [28]; na fonte primária, a série de Wicklund, foi referida por 19 de 136 doentes com informação (14,0%), quase sempre sem tipo especificado, com início médio aos 36 anos e mediano aos 34, e os autores não conseguiram compará-la com a população geral [57]. Na classificação do IOR, 47,4% dos doentes tinham pelo menos uma deformidade e 24,2% pelo menos uma limitação funcional; a classe III (deformidade com limitação) passou de 9,9% abaixo dos 10 anos para 31,6% a partir dos 16 anos [8].

3.5. Complicações por efeito de massa

Os osteocondromas comprimem ou estiram nervos periféricos, com dor e défices sensitivos ou motores; uma série neurocirúrgica reuniu 20 casos [1]. O Smith refere compressão de nervos periféricos em 22,6% dos doentes, de vasos em 11,3% e medular de forma rara [28]. Os osteocondromas cervicais podem causar compressão medular, mielopatia e tetraparésia; a estenose espinal é frequente em crianças; foram descritas disfagia por osteocondroma cervical, síndrome do desfiladeiro torácico neurogénico e vascular, siringomielia e medula presa [1]. No tórax, foram relatados rotura diafragmática num rapaz de 14 anos, pneumotórax, hemotórax, compressão coronária com síndrome coronária aguda e dor torácica grave; os osteocondromas pélvicos grandes podem raramente obstruir as vias urinárias ou o intestino [1, 28]. O PNDS francês estima as complicações vasculares em 11% dos casos, sobretudo nos membros inferiores: pseudoaneurisma ou isquemia da artéria poplítea, que fica fixa entre exostoses do fémur distal e da tíbia proximal, e compressão da veia poplítea, mais rara, que se pode complicar de trombose; a ecografia com Doppler é o exame de primeira linha e a angio-TC ou a angio-RM caracterizam o pseudoaneurisma [19]. O valor de 11% provém do estudo de história natural de Wicklund, a primeira frequência publicada de compressão vascular: 18 casos (11,3%), ao lado de compressão de nervos periféricos em 36 (22,6%), definição que incluía a dormência, e de compressão medular num caso (0,6%), uma mulher de 43 anos com marcha anómala; as percentagens implicam um denominador de cerca de 159 doentes com informação, não indicado no artigo, e as complicações não foram confirmadas por exame em todos os doentes [57]. Os 11,3% do Smith são estes mesmos dados [28]. A outra referência que o PNDS cita para esta frequência é um caso clínico único, o de um homem de 38 anos com trombose da veia e da artéria poplíteas direitas por exostoses femorais e tibiais, tratado com resseção do osteocondroma compressivo e ponte femorotibial venosa, que não permite estimar uma frequência [19, 79]. As compressões de nervos periféricos surgem sobretudo no oco axilar e no perónio proximal, onde a compressão do nervo peroneal comum se manifesta habitualmente primeiro por parésia do extensor longo do hálux [19]. As exostoses costais, quase sempre assintomáticas, podem lesar a pleura, o pulmão, o diafragma ou o pericárdio, e a TC é o exame de escolha para as caracterizar e planear a resseção [19]. As exostoses pediculadas podem fraturar após traumatismo local, o que o PNDS estima em cerca de 5% dos doentes; esta proporção não consta da revisão de Bovée, uma das fontes que o PNDS cita para ela, que descreve o risco de fratura do pedículo sem o quantificar, nem do estudo de Wicklund, que não regista fraturas [19, 57, 80]. O crescimento de uma exostose pode erodir o osso vizinho, sobretudo o perónio distal a partir de uma exostose da face lateral da tíbia distal [19]. Os osteocondromas podem irritar ou encarcerar músculos e tendões, obstruir mecanicamente uma articulação ou causar hemartrose e osteomielite [1, 28]. Os pseudoaneurismas podem simular sarcoma, e a biópsia de um pseudoaneurisma não reconhecido pode ter consequências fatais [1]. Entre o osteocondroma e os tecidos sobrejacentes forma-se uma bolsa serosa (bursa) em pelo menos 1,5% dos casos, sobretudo na omoplata e no ombro, que se apresenta como massa dolorosa crescente e tem de ser distinguida da transformação maligna [1, 81]. As bursites não se veem na radiografia; a ecografia e a RM mostram a coleção líquida em contacto com a capa cartilagínea [19].

3.6. Coluna vertebral

A escoliose foi descrita em até 72% dos doentes em algumas séries, com curva principal média de 15,3° e secundária de 10,6°; as curvas cirúrgicas são raras [1, 82]. Os osteocondromas vertebrais são mais frequentes do que as séries ortopédicas antigas sugeriam. Numa revisão sistemática com meta-análise de sete estudos (198 doentes com menos de 21 anos, idade média ponderada de 12 anos, RM em 99%, 69% estudados por protocolo de rastreio institucional e 21% com sintomas neurológicos), a incidência agregada foi de 36% (IC 95% 24–51%); 43% das lesões eram cervicais, 38% torácicas e 19% lombares; entre os doentes com lesões vertebrais, 49% (IC 95% 37–61%) tinham lesões intracanalares e 21% (IC 95% 13–33%) foram operados, com resolução sintomática em 55% dos operados [83]. Numa série de 39 crianças submetidas a RM de toda a coluna por rastreio, 28% tinham exostoses vertebrais e três tinham exostose intracanalar compressiva [84]. Fei e colaboradores, numa revisão de séries neurocirúrgicas, estimaram que em média 60% das coortes tinham exostoses intracanalares incidentais na RM [60]. Uma revisão de 2026 publicada na EFORT Open Reviews sublinha a escassez de consenso sobre o diagnóstico e o tratamento do envolvimento vertebral [85]. Na série de condrossarcomas secundários do IOR, seis dos 105 tumores eram vertebrais, sobretudo cervicais (C3–C7) [56]. O PNDS francês refere que a escoliose é mais frequente do que na população geral e que a gravidade da doença poderá predizer curvas superiores a 20°; os osteocondromas vertebrais com compressão medular são sobretudo cervicais, muitas vezes isolados, e manifestam-se por alterações da marcha, fraqueza ou dormência, síndrome piramidal e perturbações esfincterianas [19].

3.7. Dor, fadiga e qualidade de vida

A dor é comum, embora a maioria dos doentes tenha vida ativa [1]. Numa revisão sistemática de 63 estudos (1252 participantes, sem ensaios aleatorizados), a prevalência de dor crónica foi de 80–95% nos adultos e 54–64% nas crianças com osteocondromas múltiplos, com fadiga mais grave e menor vitalidade do que noutros grupos [86]. Num estudo transversal neerlandês em 134 crianças de 4 a 18 anos, 89,6% referiram fadiga e 75,4% dor; a pontuação de fadiga foi maior do que nos pares saudáveis (66,32 ± 24,63 versus 55,07 ± 20,99; p = 0,012), e a fadiga associou-se à dor, aos problemas emocionais e comportamentais e aos sintomas depressivos [87]. No IOR, 25,7% (IC 95% 19,3–33,3) dos 152 doentes tinham dor moderada ou grave na primeira visita, associada apenas à idade e não à classe clínica [88]. Num estudo de qualidade de vida com o questionário EQ-5D (128 doentes de 3 ou mais anos), o índice médio foi de 0,863 ± 0,200; 78,8% referiam problemas de dor ou desconforto e 50% de ansiedade ou depressão, e a qualidade de vida piorava com a idade e após cirurgia [89]. A dor precoce sem massa visível é com frequência confundida com dores de crescimento ou entorses [90]. A doença tem impacto nas atividades diárias e no bem-estar social e psicológico [28]. No plano escolar e profissional, o PNDS francês refere dificuldades das crianças na educação física, na escrita e no uso do computador, e, numa revisão de 2016 que cita, metade dos adultos com emprego remunerado tinha dificuldades no trabalho, 28% tiveram de parar a atividade e 21% de adaptar o posto de trabalho; dois terços dos adultos têm atividade remunerada, e a prática desportiva é limitada [19].

3.8. Transformação maligna

O condrossarcoma periférico secundário, que nasce na capa cartilagínea de um osteocondroma, é a complicação mais grave [1, 23]. Os números publicados variam com a população e o método, e devem ler-se com o denominador.

A idade ao diagnóstico do condrossarcoma secundário é mais baixa do que a do condrossarcoma primário. Na série do IOR (105 doentes diagnosticados entre 1960 e 2019, com revisão histológica central), a idade variou entre 13 e 63 anos, com mediana de 34; 60% tinham entre 20 e 40 anos e 30% menos de 30, sete deles adolescentes [56]. Fei e colaboradores contrastam os 75,2% de condrossarcomas secundários entre os 20 e os 40 anos com os 65% de condrossarcomas primários entre os 30 e os 60 [60], e a diretriz europeia refere que cerca de 80% de todos os condrossarcomas são diagnosticados depois dos 40 anos [23]. A transformação pode ocorrer na infância: o AACR cita 7% de condrossarcomas secundários antes dos 20 anos numa série, o mais novo com 13 anos, e um relato aos 9 anos, e Schmale e colaboradores descreveram progressão maligna em duas crianças [3, 92]. As localizações axiais predominam: na revisão de Fei, pelve 47,9%, omoplata 12,3%, fémur proximal 8,3% e costelas e coluna 12,8% [60]; no IOR, pelve 43,8%, membro inferior 33,3% (fémur proximal em 17 doentes), membro superior, vértebras, omoplata e costelas, com 57% no esqueleto axial [56]. O risco é maior nos homens (6,3% versus 4,6% na revisão de Fei) e possivelmente com EXT1 [3, 60]. Os doentes com OMH do Estado de Washington tinham risco de condrossarcoma 1000 a 2500 vezes superior ao da população sem a doença [1]. Na série do IOR, 57% dos tumores eram de grau 1, 39% de grau 2 e quatro de grau 3; a capa cartilagínea mediana media 3 cm e o diâmetro mediano 11 cm [56]. O PNDS francês, com base numa revisão de 2016, indica sobrevivências a 5 anos de cerca de 90%, 60% e 40% para os condrossarcomas de graus I, II e III; o grau I raramente metastiza, mas recidiva com frequência e pode progredir para grau superior, e um componente desdiferenciado associado a um condrossarcoma de grau I tem prognóstico semelhante ao do grau III; a dor é indicador de agressividade, e a sua ausência sugere tumor de grau mais baixo [19].

A transformação pode também ocorrer em lesões intraósseas. Numa base de dados nacional neerlandesa de 195 adultos, sete (3,6%; idade média de 42 anos; cinco homens; três com EXT1 e quatro com EXT2) tinham tumor condroide atípico ou condrossarcoma central de grau 1, e cinco destes desenvolveram também condrossarcoma periférico num osteocondroma [93].

O Smith afirma que a transformação maligna ocorre «para osteossarcoma, menos frequentemente outros sarcomas» em 3–5% dos doentes [28]. As restantes fontes, incluindo o GeneReviews, o atlas de displasias ósseas, o Oxford Desk Reference, as séries de centro de referência e as diretrizes europeias, identificam o condrossarcoma como o tumor predominante; o GeneReviews refere outros sarcomas como menos frequentes e menciona o uso de quimioterapia no osteossarcoma secundário, sem quantificar a sua frequência [1, 23, 29, 56, 94]. O atlas e o Oxford Desk Reference dão estimativas mais baixas, de menos de 2% e de 0,5–2%, com transformação entre os 10 e os 50 anos e predomínio à volta das ancas [29, 94].

3.9. Outras associações

Foram descritas malformações venosas em dois probandos não aparentados com variantes de EXT1 [95]. Três doentes com OMH e leucemia, incluindo leucemia linfoblástica aguda, foram publicados, levantando a hipótese de um papel de EXT1 e EXT2 na leucemogénese [1, 96]. Nos osteocondromas pré-existentes podem implantar-se metástases de outros tumores, como foi descrito com um adenocarcinoma da mama [1].

3.10. Sexo, gravidez e diferenças por gene

Os homens são mais gravemente afetados, com mais complicações e mais condrossarcomas [8, 53, 94]. O atlas de displasias ósseas descreve expressividade maior no sexo masculino [29]. Quanto à prevalência por sexo, algumas séries antigas sugeriram predomínio masculino, que estudos mais recentes não confirmaram [19]. Na série de Wicklund, havia 104 homens para 76 mulheres entre os 180 afetados e 28 para 15 entre os casos índice; o excesso foi significativo nos casos índice com história familiar (21 para 9; P = 0,02), mas não nos casos esporádicos (7 para 6), nem nas famílias nucleares dos casos índice familiares (42 para 32; P = 0,24), nem após eliminação do caso índice (76 para 61; 0,10 < P < 0,25). A desigualdade de comprimento dos membros não diferiu entre sexos (P = 0,57), mas o número médio de exostoses retiradas foi de 5,3 nos homens e de 1,0 nas mulheres (P = 0,01); os autores atribuem o predomínio masculino ao reconhecimento mais frequente dos homens, por doença mais grave ou maior procura de cuidados, e não a uma diferença biológica na transmissão [57]. Durante a gravidez, 10,5% das mulheres notam alterações das exostoses, e as exostoses pélvicas podem interferir com a gravidez e o parto [28, 29]. Na fonte primária destes dados, das 38 mulheres afetadas com filhos, 4 (10,5%) referiram aumento de volume ou dor das exostoses na gravidez e 24 (63,2%) tiveram parto por cesariana, 7 delas (29,2% das cesarianas) por exostoses pélvicas e as restantes 17 por outros motivos ou motivo desconhecido; sem grupo de comparação, os autores estimaram que a probabilidade de cesariana é pelo menos o dobro da população geral [57]. O PNDS francês refere uma frequência de cesariana cerca de duas vezes maior nas mulheres com OMH, atribuída à morfologia da pelve e às exostoses intrapélvicas, com base neste estudo e numa revisão de 2016 [19, 57]. As fontes consultadas não identificaram séries obstétricas modernas; a pesquisa da literatura recuperou apenas relatos de 1953 a 1967 e um caso de 2022 de osteocondroma isquiático, não associado a OMH confirmados, que causou ciatalgia iniciada no trabalho de parto e foi excisado com bom resultado [97].

3.11. Síndrome de Langer-Giedion

A face é o elemento mais reconhecível: nariz grande e bulboso, com dorso e ponta largos e asas subdesenvolvidas (o traço mais distintivo), sobrancelhas mediais espessas e largas, filtro longo e proeminente, lábio superior fino, orelhas grandes e salientes, olhos encovados e mandíbula recuada [4, 36]. O cabelo é escasso, fino, despigmentado e de crescimento lento, sobretudo frontotemporal, e a maioria dos homens fica calva após a puberdade [4, 13, 36]. Na infância, a pele é redundante e laxa, a ponto de ser confundida com doença do tecido conjuntivo, e regride com a idade; há nevos maculopapulares, unhas frágeis, hipotonia, laxidez articular e infeções respiratórias recorrentes até meio da infância [36, 37]. Schinzel e colaboradores descreveram rigidez articular na infância que evolui para laxidez com instabilidade [13]. O PNDS francês menciona ainda tórax em funil e remete esta síndrome para um protocolo nacional próprio [19].

O esqueleto mostra epífises em cone das falanges, visíveis a partir dos 2 a 4 anos e que habitualmente precedem as exostoses, osteocondromas múltiplos que surgem primeiro nas omoplatas e em torno dos cotovelos e joelhos entre o 1.º mês e os 6 anos, epífises femorais pequenas com alterações semelhantes às da doença de Perthes, defeitos de segmentação vertebral, escoliose, omoplatas aladas, osteopenia e tendência a fraturas [4, 36, 37]. A história natural dos osteocondromas é a dos OMH [4].

Fonte: tabela 2 do GeneReviews, com dados de seis séries publicadas entre 2010 e 2023; a frequência de osteocondromas na TRPS II pode estar enviesada pela inclusão de crianças muito pequenas [4].

A frequência do défice intelectual difere entre fontes: 50–60% no GeneReviews (22 doentes), 70% com défice ligeiro a grave no Smith, cerca de 80%, ligeiro a moderado na maioria, no atlas de displasias ósseas, e «em todos os casos» num livro brasileiro de síndromes genéticas [4, 36, 37, 98]. A última afirmação é contrariada pela descrição de quatro doentes sem défice intelectual por Langer e colaboradores e pelo seguimento de longo prazo de Schinzel e colaboradores, em que o défice era sobretudo limítrofe ou ligeiro, com competências práticas superiores às intelectuais e frequente subestimação dos doentes [13, 38]. O atraso da fala está presente em cerca de metade e pode resultar da hipoacusia neurossensorial; o desempenho prático pode ser melhor do que os testes cognitivos preveem [36, 37]. O mesmo livro brasileiro refere predomínio masculino de três para um, dado sem suporte nas outras fontes consultadas [98].

A baixa estatura é progressiva, de início pós-natal, e atinge cerca de 80% dos doentes com TRPS II; há relatos de défice de hormona de crescimento (GH) e, num doente, de hormona tireoestimulante [4, 13, 36]. As anomalias geniturinárias incluem hidrometrocolpos, atresia ou estenose vaginal, micropénis, criptorquidia e refluxo vesicoureteral; a puberdade é normal segundo o Smith, mas Schinzel e colaboradores descreveram puberdade e fertilidade diminuídas e (pseudo)ginecomastia [13, 36, 37]. Foram descritas convulsões em idade variável, cardiopatias congénitas, dilatação da raiz aórtica e alterações dentárias (microdontia, hipodontia, dentes supranumerários) [4, 13, 36, 98]. Os osteocondromas cervicais causaram compressão medular e tetraparésia num doente e acidente vascular cerebral por conflito com a artéria carótida interna em dois outros; Schinzel e colaboradores descreveram osteomas das apófises vertebrais cervicais com compressão de raízes ou disseção de artérias cerebrais [13, 36]. Quanto à malignização, o Smith refere não haver relatos, o atlas que não foi observada mas não pode ser excluída, e o painel do AACR cita raros condrossarcomas secundários e dois osteossarcomas primários afastados de osteocondromas numa família, sem neoplasias ósseas em 103 doentes com TRPS, na maioria do tipo I [3, 36, 37].

3.12. Síndrome de Potocki-Shaffer

Os traços principais são os foramina parietais aumentados (foramina parietalia permagna) e os osteocondromas múltiplos [7]. Na revisão de 40 deleções de Trajkova e colaboradores, o atraso do desenvolvimento foi descrito em 22 doentes, a hipotonia em 16 e a epilepsia em 14, quase sempre com deterioração ou défice intelectual grave; o corpo caloso era fino, ausente ou hipoplásico em oito; entre os homens, nove em 28 tinham micropénis e oito em 28 criptorquidia; o estrabismo ocorreu em 12 e o nistagmo em cinco; a braquicefalia em 17 de 28 (61%) e a fronte larga com epicanto em 12 de 28 (43%); quatro tinham sobrecrescimento pós-natal; e foram descritos hipotiroidismo, imunodeficiência e malformações genitais [11]. Swarr e colaboradores, numa avaliação multidisciplinar de seis doentes, descreveram défice intelectual moderado a grave, miopia e estrabismo, e associaram pela primeira vez a síndrome à hipoacusia neurossensorial e a comportamentos autistas [21]. Wuyts e colaboradores acrescentaram assimetria facial, calcificação assimétrica das suturas coronais, mãos e pés pequenos, dedos afilados, cardiopatia e estenose anal [7]. A Orphanet descreve braquicefalia, fontanelas grandes, craniossinostose, ptose, ponte nasal proeminente com ponta larga, narinas hipoplásicas, filtro curto e micrognatia [6]. Uma criança com microdeleção de 323–472 kb que incluía apenas PHF21A teve síndrome de West aos 10 meses [11]. O PNDS francês acrescenta a possibilidade de sindactilias membranosas das mãos [19].

Os foramina parietais são defeitos ósseos primários, habitualmente assintomáticos, detetados como fontanela posterior grande na infância ou como achado incidental; na infância o defeito pode ser um cranium bifidum mediano que se resolve em dois foramina, e podem associar-se malformações meníngeas, corticais e vasculares da fossa posterior, epilepsia, cefaleias e risco de fratura por traumatismo direto [10, 99]. O painel do AACR não encontrou relatos de transformação sarcomatosa na PSS [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No lactente e na criança pequena, a suspeita surge perante nódulos ósseos duros e indolores palpados junto das articulações, das costelas ou das omoplatas, sobretudo se um progenitor tiver deformidades ósseas semelhantes [1, 90]. A maioria dos diagnósticos faz-se entre os 3 e os 5 anos; o inquérito internacional de Czajka e DiCaprio registou uma idade média ao diagnóstico de 5,4 anos e o consórcio alemão situa-a frequentemente entre os 5 e os 7 anos [3, 72, 91]. Na idade escolar, as apresentações típicas são o encurtamento ou encurvamento do antebraço com desvio cubital da mão, a assimetria dos membros, o joelho ou tornozelo valgo, a limitação da pronação e supinação, e a dor relacionada com a atividade física, que pode ser rotulada como dor de crescimento, entorse ou esporão do calcâneo durante anos [1, 29, 90]. Num adulto com uma ou mais excrescências ósseas e baixa estatura ligeira, a presença de um osteocondroma em torno do joelho, visível em radiografia, sustenta o diagnóstico mesmo sem lesões palpáveis [1]. O PNDS francês descreve como sinais de apelo na criança as excrescências duras, lisas e fixas, metafisárias ou por vezes diafisárias (pela migração com o crescimento), o atraso estatural discreto ou moderado, o encurvamento ou o encurtamento de um membro e a dor; no adulto, as excrescências múltiplas, a dor tendinosa por conflito, a deformidade ou o encurtamento dos membros, a dor, a rigidez e a incapacidade por artrose, os bloqueios articulares por exostose de desenvolvimento intra-articular, a dor neuropática por compressão nervosa, a dor por fratura de uma exostose e, muito raramente, a baixa estatura, a compressão vascular ou visceral e o falso aneurisma arterial [19]. O diagnóstico pode ser precoce numa família em que já há um caso conhecido [19].

A síndrome de Langer-Giedion deve ser considerada num recém-nascido ou lactente com pele redundante, hipotonia, microcefalia e nariz bulboso com filtro longo, e mais tarde perante cabelo escasso, atraso da fala, hipoacusia e exostoses que aparecem antes dos 6 anos [4, 36, 37]. A combinação de exostoses com face tricorrinofalângica ou com epífises em cone afasta o diagnóstico de OMH isolados [37]. A síndrome de Potocki-Shaffer deve ser considerada perante fontanela anterior ou posterior grande, foramina parietais, atraso do desenvolvimento e exostoses; o Oxford Desk Reference recomenda procurar exostoses na criança com fontanela grande [11, 99].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

O AACR recomenda educar doentes e famílias para procurarem observação perante massa com crescimento rápido, dor persistente ou sintomas inexplicados [3].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para os OMH, para a síndrome de Langer-Giedion nem para a síndrome de Potocki-Shaffer; as fontes consultadas não descrevem marcadores bioquímicos ou programas de rastreio populacional para estas condições.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não há critérios clínicos de consenso publicados [1]. O painel do AACR e o consórcio alemão usam como critério a presença, em exame radiológico, de pelo menos dois osteocondromas na região justaepifisária dos ossos longos ou à superfície de ossos planos, incluindo vértebras, ombros e base do crânio [3, 72]. A Orphanet define a doença pela presença de duas ou mais excrescências ósseas com capa cartilagínea à superfície dos ossos [2]. O diagnóstico estabelece-se com os achados radiográficos característicos e/ou com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em EXT1 ou EXT2 [1]. A radiografia basta para estabelecer a doença, mas não distingue EXT1 de EXT2 [25]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. O PNDS francês formaliza os critérios radiográficos: de número (pelo menos duas exostoses), de natureza osteocondromatosa (dupla componente óssea, com cortical periférica e osso esponjoso central, e continuidade corticotrabecular com o osso portador) e de localização (metafisária nos ossos longos, com crescimento em direção à diáfise, para longe da articulação mais próxima); no adulto, acrescenta a capa cartilagínea fina visível e os defeitos de modelação metafisária (colos femorais curtos e largos, coxa valga, joelho valgo, encurtamento do cúbito) [19]. O diagnóstico assenta na associação destes achados com os sinais clínicos (tumefações metafisárias, deformidades, limitação articular, dor, atraso estatural); o estudo molecular de EXT1 e EXT2 confirma-o, mas não é indispensável [19]. Não existe marcador biológico: a doença não causa síndrome inflamatória nem alterações do metabolismo fosfocálcico [19].

Para a síndrome tricorrinofalângica também não há critérios de consenso; o diagnóstico clínico é possível perante face característica, achados ectodérmicos e epífises em cone, e o diagnóstico molecular da TRPS II exige a deleção heterozigótica de 8q23.3–q24.11 que abranja o intervalo TRPS1–EXT1 [4]. Na PSS, o diagnóstico é citogenómico, pela deleção de 11p11.2 que inclui EXT2 e ALX4 [10, 11].

5.2. Imagem

O sinal radiológico decisivo é a continuidade cortical e medular entre o osso hospedeiro e o osteocondroma [1]. As radiografias mostram expansão irregular das metáfises com excrescências sésseis ou pediculadas, exostoses que saem de diáfises de aspeto normal e deformidades secundárias (cúbito curto com rádio arqueado, sinostoses, perónio curto, valgo do joelho e do tornozelo), além de lesões dos ossos planos, raras nas vértebras e ausentes na abóbada craniana [29]. O primeiro sinal de uma nova exostose pode ser o alargamento metafisário de uma falange [29]. Em lesões grandes e lobuladas, a continuidade medular pode não ser evidente na radiografia [90]. O atlas recomenda radiografias basais da pelve e dos fémures proximais para comparação futura [29]. O PNDS francês define a radiografia simples como exame de referência e recomenda, ao diagnóstico, radiografias segmentares centradas de todo o esqueleto, sem recorrer ao sistema de radiografia de baixa dose EOS, que reserva para o seguimento por irradiar menos; nos ossos planos, a TC ou a RM mostram melhor a continuidade corticoesponjosa [19]. A TC é o exame de escolha para as exostoses da coluna, da base do crânio, das omoplatas e das costelas e mostra a base de implantação estreita, as fraturas, a osteólise e as calcificações das partes moles sugestivas de condrossarcoma; para a avaliação pré-operatória das estruturas vizinhas a RM é superior, os cirurgiões pedem muitas vezes os dois exames, e na criança prefere-se a RM para limitar a radiação [19]. A ecografia mede a capa cartilagínea das lesões superficiais, distingue uma bursite de uma transformação e, com Doppler, avalia pseudoaneurismas e o efeito sobre nervos vizinhos; uma capa com mais de 2 cm é suspeita no adulto, mas na criança a capa normal pode atingir 3 cm [19].

Na avaliação da transformação, uma capa cartilagínea volumosa, com mais de 2–3 cm na RM ou na TC, é altamente sugestiva [1, 100]. Na série do IOR, a espessura da capa superior a 1,5–2 cm é descrita como o sinal mais fiável de suspeita [56]. A RM com contraste orienta o local da biópsia e a RM dinâmica com contraste ajuda a distinguir a lesão benigna do tumor cartilagíneo atípico ou do condrossarcoma de grau 1 [23]. A captação crescente em cintigrafias seriadas com tecnécio após a maturidade e a captação de gadolínio podem indicar malignidade [1]. Na tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (PET-FDG), um valor máximo de captação padronizada (SUVmax) de 2 tem sido usado como limiar acima do qual a transformação é provável, mas foram descritos condrossarcomas de grau 1 com SUVmax de 1,3 [1]. O PNDS francês considera que a cintigrafia óssea e a PET-FDG discriminam mal a exostose não complicada da transformação maligna e não as recomenda em primeira linha, pela dose de radiação e pelo custo [19]. Radiologicamente, a malignização manifesta-se por contorno mal definido, destruição óssea e aspeto variegado [29]. Na RM, o PNDS descreve o condrossarcoma como lesão em geral volumosa, com capa desorganizada de mais de 2 cm, superfície lobulada, hipersinal em T2 e STIR, calcificações condroides fora da capa (melhor vistas na TC) e captação de contraste intensa e rápida, ao passo que a capa normal não capta; a espessura da capa em T2 e a sua evolução em exames sucessivos são os elementos de alerta, e a morfologia nem sempre distingue o osteocondroma do condrossarcoma de baixo grau [19]. Histologicamente, o critério de malignidade inclui capa com mais de 2 cm, padrão lobular com nódulos nos tecidos moles e invasão do pedículo, e as mitoses e o pleomorfismo definem os graus 2 e 3 [56]. A diretriz europeia de sarcomas ósseos usa a designação «tumor cartilagíneo atípico» para os tumores de baixo grau dos ossos longos e tubulares apendiculares e «condrossarcoma grau I» para os do esqueleto axial (pelve, omoplata, base do crânio) [23].

A RM de corpo inteiro (sequências ponderadas em T1 e de inversão-recuperação com tempo de inversão curto, STIR, sem contraste) é a modalidade preferida para o levantamento das lesões em doentes assintomáticos [1, 3, 101]. A RM é preferida à TC em pessoas com predisposição a malignidade; a TC só se justifica quando a RM não pode ser feita rapidamente sem sedação, dada a dose de radiação [1].

5.3. Teste genético: estratégia

Na opção 1 (achados radiológicos sugestivos), faz-se a sequenciação simultânea de EXT1 e EXT2 e, se for negativa, a pesquisa dirigida de deleções e duplicações (reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa ou de longo alcance, MLPA ou microarray dirigido); em alternativa, um painel multigénico que inclua EXT1, EXT2 e os genes do diagnóstico diferencial [1]. Na opção 2 (fenótipo atípico), usa-se a sequenciação do exoma, a mais utilizada, ou do genoma; a sensibilidade destas técnicas para variações do número de cópias por profundidade de leitura pode ser inferior à dos métodos dirigidos [1]. Na suspeita de síndrome de Langer-Giedion ou de Potocki-Shaffer, o teste de primeira linha é o microarray cromossómico (oligonucleotídeos ou polimorfismos de nucleótido único), cujos desenhos clínicos atuais cobrem 8q24; a capacidade de dimensionar a deleção depende da densidade de sondas [4]. O livro brasileiro de síndromes genéticas propõe a hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) quando o quadro clínico é incerto e a hibridação in situ fluorescente (FISH) quando é típico [98]. Na TRPS I, sequencia-se TRPS1 e, se negativo, pesquisam-se deleções e duplicações; o cariótipo pode revelar inversões ou translocações aparentemente equilibradas que envolvam 8q24 [4]. O PNDS francês descreve a passagem da estratégia sequencial proposta em 2013 (EXT1, depois EXT2, depois pesquisa de deleções e duplicações, que eleva a taxa de deteção de cerca de 85% para cerca de 95%) para a sequenciação de nova geração dirigida aos dois genes, que deteta variantes pontuais e pequenos rearranjos intragénicos, com confirmação das variantes por sequenciação de Sanger e dos rearranjos por MLPA [19].

Fonte: tabela 1 do GeneReviews da síndrome tricorrinofalângica; a amostra está enviesada para casos graves [4]. Lüdecke e colaboradores encontraram variantes de TRPS1 em 44 de 51 doentes não aparentados com TRPS I ou III (86%) [41].

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui OMH. Em cerca de 10% dos doentes com fenótipo típico não se encontra variante [3, 8], e parte destes casos corresponde a deleções em mosaico somático em 10–15% das células sanguíneas, abaixo do limiar de deteção da sequenciação e da MLPA convencionais e só identificadas por array-CGH de resolução elevada [55]. As variantes intrónicas profundas e os rearranjos complexos podem escapar à sequenciação das regiões codificantes; os métodos dirigidos de deleção e duplicação podem não detetar os pontos de quebra de grandes deleções nem a deleção de genes adjacentes, o que é relevante quando se suspeita de síndrome de genes contíguos [1, 4]. A ausência de variante associa-se a fenótipo mais ligeiro na coorte de 529 doentes, o que é compatível com mosaicismo [53, 55]. O ADN leucocitário de um progenitor pode não detetar mosaicismo somático e não deteta mosaicismo exclusivamente gonadal [1]. No Brasil, dois casos pediátricos recentes ficaram sem teste genético por limitações do sistema público de saúde, e o diagnóstico assentou nos critérios clínico-radiológicos [90].

5.5. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão (NM_000127.3 para EXT1; NM_207122.2, o transcrito MANE Select, para EXT2), a variante em nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e o método usado, incluindo se foi pesquisada variação do número de cópias [1, 46]. Como o NM_000401.3 de EXT2 não corresponde ao MANE, as variantes descritas com transcritos diferentes devem ser convertidas por ferramenta validada antes de comparadas [46]. Na síndrome de Langer-Giedion e na PSS, o relatório do microarray deve indicar a versão do genoma de referência, as coordenadas, o tamanho mínimo e máximo da deleção e os genes OMIM incluídos, com referência explícita a TRPS1, RAD21, EXT1, KCNQ3, CSMD3 e TNFRSF11B ou a ALX4, EXT2, PHF21A e à região WAGR, conforme o caso, e a proporção de células afetadas quando há mosaicismo [11, 63]. Uma VUS deve ser interpretada com o estudo de segregação nos familiares afetados e não afetados, examinados clínica e radiologicamente [1].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; os profissionais e as famílias podem ter perspetivas diferentes sobre o seu uso, dada a variabilidade da expressão e a ausência de risco imediato de vida [1]. Em França, as indicações de diagnóstico pré-natal discutem-se caso a caso, pelas questões éticas que levantam, num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), se possível com um especialista da doença [19]. Na síndrome de Langer-Giedion, o resultado não permite prever a gravidade [4]. Como apenas cerca de 5% dos doentes têm lesões ao nascer, as fontes consultadas não descrevem a ecografia fetal como meio de diagnóstico dos OMH [1]. Os foramina parietais são habitualmente detetáveis na ecografia fetal das 18 às 20 semanas num feto com risco prévio de 50%, e a RM fetal é uma opção [10].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva; CNV: variação do número de cópias.

6.2. Diferenciais principais

A distinção mais importante, dentro do âmbito, é entre OMH isolados e síndromes de deleção de genes contíguos, porque estas implicam défice intelectual, outras malformações e uma vigilância diferente. A face normal e a cognição normal apontam para OMH; a face tricorrinofalângica, as epífises em cone e a microcefalia apontam para a síndrome de Langer-Giedion; os foramina parietais e a fontanela grande apontam para a PSS [37, 98, 99]. As epífises em cone das falanges e metacarpos precedem habitualmente as exostoses na síndrome de Langer-Giedion e são o sinal radiográfico mais útil em idade precoce [4, 37].

A TRPS I partilha com a síndrome de Langer-Giedion a face, o cabelo, as unhas e as epífises em cone, mas não tem osteocondromas, pele redundante nem, salvo raras exceções, défice intelectual; a baixa estatura é menos frequente (40–50% versus ~80%) e a displasia da anca também (~25% versus ~60%) [4, 98]. A TRPS I pode simular artrite reumatoide pelas deformidades das articulações interfalângicas e evolui para coxartrose prematura, com prótese da anca por vezes aos 30 anos [4, 61, 106]. O diferencial da TRPS I inclui a osteodistrofia de Albright e as acrodisostoses, a doença de Thiemann, outras braquidactilias e a síndrome de Ruvalcaba, de estatuto nosológico incerto [61].

A metacondromatose é o diferencial radiológico mais próximo dos OMH: as exostoses apontam para a articulação vizinha, atingem sobretudo as mãos e os pés e regridem espontaneamente até ao fim da adolescência, ao passo que os osteocondromas dos OMH se afastam da articulação, atingem pouco as mãos e os pés e não regridem [102]. As lesões do colo do perónio podem causar paralisia do nervo peroneal nas duas doenças [102]. As variantes germinativas de ganho de função de PTPN11 causam síndrome de Noonan, ao passo que a metacondromatose resulta de perda de função com perda de heterozigotia no tecido lesional, e alguns doentes não têm variante de PTPN11 [5, 102]. Na coorte neerlandesa de condrossarcomas centrais em doentes com osteocondromas múltiplos, a metacondromatose foi excluída por ausência de variantes de PTPN11 [93].

A encondromatose de Ollier e a síndrome de Maffucci distinguem-se pela localização intraóssea das lesões cartilagíneas; partilham com os OMH o risco de condrossarcoma e a dor crónica, e são incluídas nas mesmas revisões de dor e fadiga e nos mesmos inquéritos de transição para a idade adulta [86, 94, 107]. A FOP é um diferencial de consequência prática, porque qualquer biópsia ou excisão de uma «exostose» num doente com FOP desencadeia ossificação heterotópica; o hálux curto orienta o diagnóstico [29, 94]. O consórcio alemão inclui também a síndrome de Gardner e a doença de Menkes (corno occipital) na lista de diferenciais [72]. Em casos isolados, a apresentação de uma deleção 8q extensa foi primeiro diagnosticada como síndrome de Ehlers-Danlos, pela laxidez cutânea e articular [63].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes das recomendações

O GeneReviews não identifica diretrizes de prática clínica específicas para os OMH, e as suas recomendações baseiam-se na experiência dos autores [1]. Em dezembro de 2025, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da doença das exostoses múltiplas, elaborado pelo centro de referência das doenças ósseas constitucionais (MOC) sob a égide da fileira de saúde OSCAR, segundo o método da HAS de 2012, com revisão da literatura publicada desde 2007 (88 referências retidas); os autores reconhecem que a evidência de nível elevado é escassa e que parte das condutas, incluindo o ritmo de vigilância, resulta de consenso dos peritos da rede [19]. A ERN BOND, rede europeia de referência para doenças ósseas raras coordenada pelo IOR, não tem diretriz própria para os osteocondromas múltiplos; as suas primeiras diretrizes incidiram na osteogénese imperfeita, no raquitismo hipofosfatémico ligado ao X e na acondroplasia [24]. As restantes recomendações provêm de três fontes com âmbitos diferentes: o consenso do AACR sobre vigilância oncológica pediátrica (workshop de 2023, publicado em 2025), a diretriz da European Society for Medical Oncology, da rede EURACAN, da GENTURIS e da ERN PaedCan para sarcomas ósseos (2021, edição em vigor), e consensos ortopédicos como a classificação do antebraço do grupo CoULD (Congenital Upper Limb Differences, 2026) [3, 23, 108]. A gestão é multidisciplinar e centrada na ortopedia, com genética clínica, medicina da dor, fisiatria, radiologia e, no adulto, oncologia ortopédica [3, 23].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Nos OMH, a avaliação inicial inclui história detalhada e exame físico com registo da localização das lesões, da limitação funcional e das deformidades (estatura, encurvamento e encurtamento do antebraço, deformidades angulares do joelho e do tornozelo) e aconselhamento genético [1]. Alguns autores propõem uma RM sem contraste de todo o canal raquidiano ou de corpo inteiro como rastreio único, o que é controverso [1, 83, 109, 110]. As decisões cirúrgicas baseiam-se na dor e na limitação funcional [1]. O PNDS francês detalha o exame inicial: peso, altura e índice de massa corporal, com curva de crescimento e perímetro cefálico na criança; palpação e cartografia das exostoses (localização e tamanho) e dor à palpação; pesquisa de hiperlaxidez; mobilidade articular; estática da coluna; desigualdade de comprimento dos membros; deformidades dos membros inferiores (joelho valgo ou varo, tornozelo), com medição das distâncias intermaleolar e intercondiliana; encurtamento do cúbito com encurvamento do rádio; força muscular; exame neurológico com sensibilidade, motricidade, reflexos osteotendinosos, sinais piramidais e perturbações esfincterianas; palpação dos pulsos periféricos; e uma escala de qualidade de vida [19]. A imagem inicial é constituída por radiografias segmentares de todo o esqueleto, e o seguimento posterior é orientado pela clínica e pelas localizações iniciais [19]. O anúncio do diagnóstico faz-se numa consulta dedicada, por um especialista de um centro de referência ou de competência, na presença dos pais se o doente for menor, com informação sobre a evolução e o tratamento e entrega dos contactos das associações de doentes [19]. A equipa inclui pediatra, geneticista, cirurgião ortopédico pediátrico e depois de adultos, reumatologista, fisiatra, médico de família, médico da dor e radiologista, com anatomopatologista e neurocirurgião conforme a necessidade, e ainda fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, psicólogo e assistente social [19].

Na síndrome de Langer-Giedion, a avaliação inicial recomendada pelo GeneReviews inclui exame dentário (dentes supranumerários), medição da altura, radiografias das mãos, pés, pelve e ancas se houver dor, tumefação ou limitação, densitometria óssea por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) e doseamento de cálcio, fósforo e magnésio com avaliação endocrinológica se houver osteopenia radiográfica, avaliação ortopédica dos osteocondromas, avaliação do desenvolvimento em todas as crianças, avaliação do défice de GH se houver baixa estatura, ecocardiograma ao diagnóstico e aconselhamento genético [4]. A hipoacusia deve ser diagnosticada e tratada o mais cedo possível [37, 98].

Na PSS, Swarr e colaboradores avaliaram seis doentes com um protocolo multidisciplinar que incluiu genética, oftalmologia, otorrinolaringologia, ortopedia, nefrologia, audiologia e neuropsicologia, levantamento esquelético, RM cerebral, ecografia renal, hemograma, painel metabólico, função tiroideia e análise de urina [21]. Trajkova e colaboradores propõem eletroencefalograma com vídeo, RM cerebral e exame neurológico precoces, dada a frequência da epilepsia [11]. O conteúdo detalhado das propostas de Swarr e colaboradores não foi acessível nas fontes consultadas, para além do resumo.

7.3. Tratamento cirúrgico ortopédico

O antebraço é a região em que a decisão é mais difícil. As classificações de Masada (1989) e de Jo (2017) foram as mais usadas, com preferência pela de Jo por maior fiabilidade, mas ambas deixam muitos antebraços por classificar [76, 112–114]. Em 2025, Chan e colaboradores propuseram estratificar o risco de luxação da cabeça do rádio em alto, moderado ou baixo, conforme a presença de lesão distal do cúbito e a razão de comprimento cúbito/rádio [115]. Em 2026, o grupo CoULD, por consenso Delphi de 15 cirurgiões pediátricos da mão em sete rondas, definiu como preditores radiográficos a variância cubital, o ângulo articular radial, o alinhamento da cabeça do rádio e o tamanho do osteocondroma, e propôs três tipos (1 ligeiro, 2 moderado, 3 grave, com 3A subluxação e 3B luxação da cabeça do rádio), com fiabilidade interobservador (kappa 0,64 após refinamento) superior à das classificações de Masada (0,21 a 0,35), de Gottschalk (0,43) e de Jo (0,43); o nível de evidência é V [108]. A coorte turca de Kurt e colaboradores propôs uma classificação de risco baseada no comprimento cubital proporcional (A1: 0,89 ou menos sem lesão do rádio distal; A2: 0,89 ou menos com lesão do rádio distal; B: mais de 0,89) [76]. Numa meta-análise de 30 estudos observacionais (350 doentes, 380 antebraços, seguimento médio de 38,6 meses), o alongamento cubital por distração obteve em média 33,8 mm (IC 95% 28,4–39,2), melhorou o ângulo articular radial em 6,3° e a variância cubital em 15,4 mm, reduziu a cabeça do rádio em 76% dos antebraços com luxação e melhorou o índice de incapacidade do braço, ombro e mão (DASH) em 12,7 pontos, com complicações em 18,1%, na maioria minor; a heterogeneidade dos estudos limita a evidência [116].

Nos membros inferiores, as deformidades mais comuns são a coxa valga, o joelho valgo ou varo e o tornozelo valgo; as deformidades tibiais são sobretudo valgo proximal e/ou distal, associadas a perónio curto [77]. A hemiepifisiodese temporária, com parafusos transfisários, agrafos ou placas de banda de tensão, tornou-se o pilar do tratamento, e o tornozelo valgo deve ser corrigido para prevenir dor e degeneração tardias [1, 77]. A classificação de Ahn (2019) é a mais usada para a perna [1, 117]. No inquérito internacional, os doentes referiram em média 7,3 ± 7,1 cirurgias; na coorte de Washington, a média era de duas, e dois terços dos doentes são operados para remover pelo menos uma exostose [12, 28, 91].

O PNDS francês restringe a cirurgia na criança às exostoses sintomáticas (dor, incómodo funcional pelo volume, sinais de conflito tendinoso, nervoso ou vascular), às complicações e à associação a uma osteotomia, e não procura remover todas as lesões, pelo risco de recidiva durante o crescimento mesmo após excisão completa; a resseção profilática só se propõe quando a exostose ameaça estruturas vasculonervosas e, na criança, na coluna e no antebraço [19]. Cerca de 70% dos doentes são operados antes dos 18 anos e 67% precisam de um gesto cirúrgico na idade adulta, em que as indicações acrescentam a suspeita de transformação maligna e as complicações vasculares ou neurológicas; os doentes devem ser informados de que qualquer alteração dos sintomas no adulto exige consulta rápida [19]. Cada intervenção deve limitar as perdas sanguíneas, remover um número razoável de exostoses por sessão e evitar imobilizações desconfortáveis; as lesões pediculadas ressecam-se em bloco e, na criança, as volumosas, as sésseis e as que envolvem um vaso ou um nervo podem ser removidas por fragmentos; a excisão tem de incluir a capa cartilagínea e o periósteo, e a resseção de uma lesão séssil do membro inferior pode exigir osteossíntese preventiva [19].

No antebraço, a limitação da pronossupinação, bem tolerada, não justifica isoladamente a cirurgia, porque a recuperação depois da operação é muitas vezes incompleta [19]. O PNDS considera que a retoma do crescimento do cúbito depois da excisão precoce das exostoses distais não está demonstrada e que a cirurgia não se justifica sem queixa funcional; recomenda, em vez disso, vigilância clínica (desvio cubital da mão, cúbito varo) e radiológica para detetar o início da excentração da cabeça do rádio, cuja luxação é definitiva, causa dor e perda de força e constitui o principal fator de prognóstico, e propor então a excisão das exostoses proximais ou a correção da assincronia de comprimento [19]. Não há critério radiológico validado, como a diferença de comprimento entre os dois ossos em centímetros ou em percentagem, que preveja a luxação, que pode ocorrer tanto na criança pequena como perto da adolescência; nas crianças pequenas, a persistência da assincronia de crescimento leva a recidivas quase inevitáveis e a cirurgias repetidas [19]. As osteotomias de reorientação e encurtamento do rádio distal, associadas a regularização do cúbito distal, exigem seis semanas de gesso braquiantebraquiopalmar mas deixam um antebraço curto; o alongamento do cúbito restabelece o comprimento e permite sobrealongar para prevenir a recidiva, à custa de fixador externo prolongado e de complicações, sobretudo infeciosas [19]. O planeamento exige radiografias de face e de perfil de todo o antebraço, com o ombro a 90° de abdução e o cotovelo a 90° de flexão, apoiadas num suporte quando a pronossupinação está limitada [19]. Na mão, a braquimetacarpia é frequente, as exostoses digitais justaepifisárias limitam as interfalângicas e a cirurgia, justificada por lesões volumosas com desvio de eixo e limitação, deixa muitas vezes rigidez, aspeto inestético e deformidades ungueais [19].

Na anca da criança, a cirurgia é rara e reserva-se à excentração progressiva com agravamento da displasia acetabular, por osteotomia femoral de varização associada a regularização das exostoses; no adulto, a anca dolorosa deve-se sobretudo ao conflito entre uma exostose do pequeno trocânter e o ísquio e, menos vezes, a coxartrose secundária à displasia e à coxa valga [19]. No joelho, o crescimento guiado por hemiepifisiodese com placa em oito corrige o valgo no esqueleto imaturo, com correção comparável à das deformidades idiopáticas, e evita osteotomias de fim de crescimento, mais pesadas; a excisão das exostoses tibiais mediais exige desinserir e reinserir os isquiotibiais internos com pontos transósseos, as exostoses femorais volumosas exigem habitualmente duas vias (medial e lateral) e osteossíntese preventiva, preservando pontes de osso cortical, e a extremidade proximal do perónio pode ressecar-se em bloco, deixando a epífise e as inserções do ligamento lateral externo e do bicípite femoral, com neurólise do nervo peroneal comum e verificação da origem da artéria tibial anterior [19]. Uma desigualdade de comprimento superior a 2,5 cm trata-se por epifisiodese contralateral, femoral distal ou tibial proximal; o tornozelo valgo corrige-se por hemiepifisiodese com parafuso no maléolo medial antes do fim do crescimento ou por osteotomia supramaleolar no fim do crescimento e, no adulto, por osteotomia tibial distal de subtração [19]. As exostoses intracanalares compressivas são ressecadas por completo antes das complicações, muitas vezes com neurocirurgião, após TC e RM; a resseção pode exigir artrodese vertebral, e a recidiva estima-se em 2% [19]. As exostoses costais volumosas ou de localização alta removem-se por resseção da costela [19].

A prótese total ou parcial do ombro, da anca ou do joelho indica-se na artrose invalidante resistente ao tratamento médico. O PNDS recomenda discutir o caso em equipa num centro especializado, com radiografias calibradas, pangonometria dos membros inferiores e TC pré-operatória; prefere implantes cimentados, pela qualidade frequentemente medíocre do osso esponjoso, admite próteses por medida quando os implantes padrão não restabelecem comprimentos, offset e preenchimento medular, considera a trocanterotomia quando a deformidade é major e, no joelho, pode exigir uma osteotomia associada (prévia ou no mesmo tempo), osteotomia da tuberosidade tibial anterior, implantes constritos ou semiconstritos e hastes de extensão; a desigualdade de comprimento associada entra no planeamento [19].

7.4. Osteocondromas vertebrais

A intervenção cirúrgica é reservada aos osteocondromas vertebrais sintomáticos, com recuperação completa em quase todos os doentes, mas alguns ficam com dano neurológico irreversível [1, 83]. Na meta-análise de Legler e colaboradores, 55% dos operados tiveram resolução dos sintomas [83]. A decisão de operar lesões intracanalares assintomáticas não é consensual, e a revisão de 2026 da EFORT Open Reviews resume a avaliação pré-operatória, as indicações e o momento da cirurgia, sublinhando a escassez de consenso [85].

7.5. Tratamento do condrossarcoma periférico secundário

A diretriz europeia de sarcomas ósseos recomenda que os condrossarcomas periféricos de baixo grau originados em osteocondromas sejam excisados com cobertura de tecido normal (nível de evidência IV, grau de recomendação B), que os de grau II a III e todos os da pelve ou do esqueleto axial sejam excisados com margens amplas (IV, B), que se considere a amputação quando as margens amplas são impossíveis com salvamento do membro, que a radioterapia se reserve para doença irressecável, cirurgia incompleta ou paliação (IV, B), com radioterapia de alta dose nos condrossarcomas da base do crânio (III, B), e que a quimioterapia na doença metastática de alto grau, com antraciclinas ou gemcitabina com docetaxel, tem benefício limitado [23]. A RM com contraste orienta o local da biópsia, e os doentes com síndromes de predisposição precisam de seguimento especializado articulado com a consulta de genética [23].

Na série do IOR de 105 condrossarcomas secundários, entre 97 operados, 45,4% tiveram resseção completa, 29,9% redução volumétrica (debulking), 15,5% amputação e 9,3% resseção parcial; a recidiva local ocorreu em 21% e as metástases à distância em oito doentes, todos homens, com tumores da pelve ou do fémur proximal, sete de grau 2; até dezembro de 2020 houve três mortes pela doença e cinco por outras causas; a sobrevivência livre de doença foi pior com grau igual ou superior a 2 (razão de riscos, HR, 5,22; p = 0,003) e com resseção parcial (HR 34,47; p < 0,001) [56]. Nos estudos da Mayo Clinic incluídos na revisão de Fei, a sobrevivência a 20 anos dos condrossarcomas secundários foi de 75% [60].

O PNDS francês recomenda evitar a biópsia quando a imagem, por TC e RM, é característica de transformação, porque a amostra pode recair numa zona sem malignidade, e realizar de imediato uma resseção carcinológica em bloco, que inclua o pé da exostose, a cortical subjacente e toda a capa cartilagínea com margens sãs, num centro da rede RESOS (rede de referência de sarcomas ósseos reconhecida pelo Instituto Nacional do Cancro francês), com decisão em reunião de concertação pluridisciplinar [19]. Segundo o PNDS, a resseção isolada basta habitualmente, por se tratar sobretudo de lesões de baixo grau; a radioterapia e a quimioterapia adjuvantes não demonstraram eficácia nos condrossarcomas secundários e só se propõem no condrossarcoma desdiferenciado secundário, que tende, contudo, a ser mais resistente a ambas; a pelve é a localização mais frequente e aquela em que a resseção é mais difícil, pelo tamanho das lesões [19].

7.6. Dor e tratamento farmacológico de suporte

Não existe fármaco aprovado para prevenir ou tratar os osteocondromas, nos EUA ou na União Europeia [22, 72, 118, 119]. A revisão sistemática de dor e fadiga identificou como estratégias a vigilância expectante, a cirurgia, a fisioterapia e a medicação, sem ensaios aleatorizados [86]. A dor deve ser avaliada de forma sistemática em todas as idades, porque é frequente mesmo em doentes sem limitação funcional e se associa à fadiga, aos sintomas depressivos e à pior qualidade de vida [87–89].

Os bifosfonatos foram usados fora de indicação em duas crianças, uma com doença de Ollier e outra com OMH, com dor debilitante refratária aos analgésicos, com alívio da dor e melhoria das atividades diárias; o resumo publicado não indica a dose, e as fontes consultadas não fornecem uma posologia validada para esta indicação [28, 120]. Nos dois casos pediátricos brasileiros de Fraga e colaboradores, a dor foi tratada com gabapentina diária, natação, compressas quentes e metamizol (dipirona) em caso de necessidade, e uma das crianças recebeu colecalciferol por densidade mineral óssea baixa; as doses não são indicadas [90]. Num caso de síndrome de Langer-Giedion em mosaico com osteopenia e fraturas recorrentes, foi usado pamidronato por via intravenosa, fora de indicação, na dose de 1 mg/kg a cada 4 meses, com vitamina D3, sem fraturas em 12 meses de tratamento; trata-se de um relato isolado e não de uma recomendação [63]. Estes usos são fora de indicação e as fontes não sustentam doses máximas, duração ou ajustes por idade e peso.

O PNDS francês indica uma consulta de reumatologia perante dor ou limitação articular sem indicação cirúrgica, sobretudo por artrose precoce, com o objetivo de tratar a dor, a rigidez, a fatigabilidade e o descondicionamento musculares e de limitar a perda funcional; os meios são os analgésicos dos degraus 1 a 3, os ciclos curtos de anti-inflamatórios não esteroides (AINE), as infiltrações articulares e periarticulares de corticosteroides ou de ácido hialurónico, a fisioterapia, a atividade física e os meios não farmacológicos de controlo da dor, e a artrose secundária trata-se segundo os princípios da artrose primária [19]. O PNDS não indica doses. Os esquemas seguintes são os dos rótulos oficiais, aplicados por extrapolação das indicações de dor, de artrite e de artrose, que são as condições análogas tratadas com os mesmos fármacos; não substituem a avaliação individual nem os protocolos institucionais de dor.

7.7. Gestão específica da síndrome de Langer-Giedion

O GeneReviews não identifica terapêuticas em investigação para a síndrome tricorrinofalângica [4].

7.8. Gestão específica da síndrome de Potocki-Shaffer

A gestão é de suporte e dirigida às manifestações: estimulação do desenvolvimento, controlo da epilepsia, seguimento oftalmológico, audiológico, renal e tiroideu segundo as áreas avaliadas no protocolo de Swarr e colaboradores, e tratamento ortopédico dos osteocondromas como nos OMH [11, 21]. Os foramina parietais são geralmente tratados de forma conservadora; um cranium bifidum persistente pode justificar encerramento cirúrgico, as convulsões são seguidas por neurologia e devem evitar-se desportos de contacto enquanto persistir um defeito ósseo mediano [10].

7.9. Palovaroteno: o único fármaco testado em ensaio controlado

O palovaroteno é um agonista seletivo oral do recetor gama do ácido retinoico (RARγ), aprovado nos EUA para a fibrodisplasia ossificante progressiva [22, 118]. O racional para os OMH era o bloqueio do excesso de sinalização BMP; num modelo murino, o palovaroteno sistémico (doses crescentes de 1,76 a 4,0 mg/kg) travou o crescimento de osteocondromas pré-existentes (volume final de 0,31 ± 0,049 mm³ versus 1,03 ± 0,23 mm³ nos controlos; p = 0,023), e nanopartículas com agonista RARγ de entrega local também inibiram lesões precoces, com ativação de vias de osteoartrose nos condrócitos [51, 126].

O ensaio MO-Ped (PVO-2A-201; NCT03442985), de fase 2, aleatorizado 1:1:1, em dupla ocultação e controlado por placebo, incluiu crianças de 2 a 14 anos com OMH sintomáticos e variante patogénica de EXT1 ou EXT2, tratadas com placebo ou palovaroteno oral de 2,5 mg/dia ou 5,0 mg/dia durante 24 meses (doses de investigação, sem dose máxima definida na fonte; o palovaroteno não tem indicação nem dose autorizada nos OMH), com estratificação por idade (7 anos ou menos versus mais de 7), sexo e gene; o desfecho primário era a taxa anualizada de novos osteocondromas na RM de corpo inteiro [22, 127]. Entre março de 2018 e dezembro de 2019 foram aleatorizados 194 doentes, 193 dos quais receberam pelo menos uma dose. Em 4 de dezembro de 2019, a Food and Drug Administration (FDA) impôs uma suspensão clínica parcial para doentes com menos de 14 anos, por encerramento prematuro das placas de crescimento observado nos estudos do palovaroteno na FOP; o tratamento foi interrompido e o ensaio terminado em 24 de março de 2020, sem que nenhum doente completasse o período previsto [22]. O registo indica como motivo da terminação a análise dos dados acumulados para avaliar a eficácia, a segurança e o futuro do palovaroteno nos osteocondromas múltiplos [127].

O ensaio não foi capaz de responder à pergunta de eficácia: a duração foi menor do que a prevista, o número de doentes avaliáveis foi muito inferior ao planeado, mais de 70% tinham 10 anos ou menos e o cálculo amostral assumira uma taxa de novos osteocondromas de 1,15 por ano, depois revista para 0,49 em 36 meses, pelo que o ensaio estava subdimensionado para a taxa real [22]. Os resultados são de um ensaio negativo e terminado, e não devem ser comparados indiretamente com os estudos de palovaroteno na FOP, cuja população, desfecho e duração são diferentes.

A segurança foi a de um retinoide sistémico. Os efeitos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 66,1% dos doentes com placebo, 84,8% com 2,5 mg e 86,2% com 5,0 mg; os mucocutâneos dominaram (33,9%, 65,2% e 78,5%), com exantema (11,3%, 25,8%, 38,5%), pele seca (11,3%, 24,2%, 29,2%) e secura labial (4,8%, 9,1%, 16,9%); a pirexia ocorreu em 0, 4,5% e 13,8%; houve dois acontecimentos graves em cada braço ativo (fratura do rádio e do cúbito e pneumonia com 2,5 mg; estado de mal epilético, considerado possivelmente relacionado, e anemia por perda sanguínea com 5,0 mg), sem mortes [22]. Não houve encerramento fisário prematuro nem paragem do crescimento até ao mês 18; os encerramentos epifisários parciais ou completos (dois, três e quatro doentes) ocorreram em crianças com 11 ou mais anos e foram considerados fisiológicos. Houve redução dependente da dose da acreção de conteúdo mineral ósseo da coluna aos 12 meses, persistente aos 18 meses com 5,0 mg, e alterações compatíveis com osteonecrose em dois, dois e cinco doentes [22]. Os autores concluíram não haver sinal claro de eficácia e haver um perfil benefício-risco desfavorável, e referem que o promotor (Ipsen) não fará mais estudos de palovaroteno nos OMH [22].

No rótulo norte-americano (Sohonos®), que se aplica apenas à FOP, o encerramento epifisário prematuro é descrito como risco grave e irreversível, observado a partir dos 6 meses de tratamento, com advertência em caixa para toxicidade embriofetal e encerramento epifisário prematuro, uso não recomendado abaixo dos 8 anos nas raparigas e dos 10 anos nos rapazes, monitorização da maturidade esquelética e do crescimento a cada 6–12 meses, diminuição da densidade mineral óssea vertebral, reações mucocutâneas, depressão e ideação suicida, cegueira noturna e contraindicação na gravidez, com contraceção desde 1 mês antes até 1 mês depois do tratamento [118].

7.10. Estado regulamentar

À data da designação órfã europeia, o Comité dos Medicamentos Órfãos (COMP) estimou a prevalência em cerca de 0,3 por 10 000 habitantes na União Europeia (cerca de 16 000 pessoas), sem tratamentos satisfatórios autorizados para além da analgesia e da cirurgia [51]. As fontes consultadas não incluíram dados da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) para o Brasil.

7.11. Investigação em curso e novidades dos últimos 12 meses

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 identificou o MO-Ped como o único ensaio farmacológico registado nos OMH e não encontrou ensaios de intervenção farmacológica ativos ou em recrutamento nos OMH, na síndrome de Langer-Giedion ou na PSS; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos [107]. O roneparstat, derivado de heparina inibidor da heparanase, mostrou em estudos pré-clínicos inibição da condrogénese, mas não há estudos clínicos nos OMH [1, 107]. Os autores do MO-Ped apontam como alvos potenciais as vias BMP e Hedgehog e a heparanase [22]. O PNDS francês enumera como vias de investigação a heparina de baixo peso molecular em dose baixa, a síntese quimioenzimática de heparano-sulfato e de heparina e os compostos ou genes-alvo capazes de aumentar o heparano-sulfato e, a partir de estudos in vitro, os inibidores da heparanase e das sinalizações BMP e Hedgehog, a modulação da via FGF/ERK/MEK, os retinoides como antagonistas anticondrogénicos e a terapia génica; nenhuma destas abordagens tem estudo clínico registado nos OMH [19]. Numa revisão de 2018, Pacifici refere que estudos preliminares em ratinhos com heparina de baixo peso molecular, em doses escolhidas para limitar o efeito anticoagulante, não mostraram efeito major na formação de osteocondromas, e que oligossacarídeos sintéticos de heparano-sulfato obtidos por métodos quimioenzimáticos estão a ser usados para definir as sequências ativas [128].

Terapia génica e edição do genoma. Nas fontes consultadas, nenhuma estratégia de terapia génica dirigida aos OMH chegou a estudo em animais ou em humanos, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou ensaios [107, 128]. Do ponto de vista conceptual, distinguem-se três abordagens. A primeira é a correção da variante germinativa por edição do genoma (CRISPR/Cas9), aplicável em teoria às variantes pontuais que a maioria dos doentes tem, e que Pacifici considera, no estado atual, insuficientemente eficiente e segura [128]. A segunda é a compensação da haploinsuficiência por um fármaco que aumente a expressão do alelo EXT normal, que poderia também corrigir os efeitos sistémicos do défice parcial de heparano-sulfato, como as alterações do metabolismo lipídico; é um objetivo sem prova de conceito publicada [128]. A terceira, a adição de uma cópia funcional do gene, defronta a mesma dificuldade de alvo que as anteriores: os osteocondromas nascem de células do pericôndrio de muitas placas de crescimento que adquirem um segundo golpe somático ao longo da infância (subsecção 2.2), e a perda de heterozigotia não se observa em todos os osteocondromas, pelo que uma intervenção genética teria de chegar de forma persistente a essas populações celulares durante todo o crescimento e não trataria as lesões já formadas [1, 128]. Numa doença com tratamento cirúrgico eficaz e mortalidade baixa, a relação benefício-risco de uma intervenção sistémica é difícil de demonstrar; a única experiência controlada nos OMH, com o palovaroteno, terminou por toxicidade fisária e sem eficácia (subsecção 7.9) [22].

Estão ativos estudos observacionais do IOR: o registo de osteocondromas múltiplos (NCT04133285, desde 2013, com previsão até 2032 e 10 000 participantes previstos, restrito a residentes em Itália) e um estudo de biomarcadores de mobilidade e deformidade (NCT06703736) [107, 129].

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar

A biópsia de uma massa pulsátil ou de um provável pseudoaneurisma deve ser evitada antes de imagem vascular [1]. A biópsia ou excisão de lesões ósseas num doente com possível FOP é contraindicada [29, 94]. O palovaroteno não deve ser usado nos OMH, por ausência de eficácia e pelo risco de encerramento fisário e de perda mineral óssea [22, 118]. Na síndrome tricorrinofalângica, os desportos de alto impacto ou de contacto podem ser um risco quando a mobilidade está comprometida [4], e na PSS devem evitar-se desportos de contacto enquanto persistir um defeito craniano mediano [10]. As radiografias repetidas de todas as lesões conhecidas não são recomendadas [3].

7.13. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As exostoses pélvicas podem interferir com a gravidez e o parto, e 10,5% das mulheres notam alterações das exostoses durante a gravidez [28, 29]. O PNDS francês refere uma frequência de cesariana cerca de duas vezes maior nas mulheres afetadas, pela morfologia da pelve e pelas exostoses intrapélvicas [19]; o dado vem de uma série retrospetiva de 38 mulheres com filhos, com 63,2% de cesarianas, 29,2% delas motivadas por exostoses pélvicas, sem grupo de comparação [57]. As fontes consultadas não incluem séries obstétricas modernas nem recomendações formais sobre a via de parto [97]. As fontes consultadas não descrevem considerações específicas de lactação.

Na síndrome de Langer-Giedion, a anestesia pode ser complicada pelas anomalias craniofaciais e urogenitais, pela baixa estatura, pelo défice intelectual, pelas exostoses múltiplas, pela hiperlaxidez articular e pelas infeções respiratórias recorrentes [130]. Os osteocondromas cervicais e a estenose espinal descritos nos OMH e na síndrome de Langer-Giedion devem ser tidos em conta no posicionamento e na abordagem da via aérea [1, 13, 130]. Nos OMH, nervos e vasos deslocados pelos osteocondromas complicam a cirurgia [1].

A transição da pediatria para os cuidados de adulto coincide com a fase de maior risco de transformação (20 a 40 anos) e com o fim do crescimento das lesões, o que justifica a imagem de referência no fim da puberdade e a educação para sinais de alerta [3, 4, 56]. O inquérito NCT07839637 sobre a transição foi concluído em 2026, sem resultados publicados [107]. O GeneReviews recomenda aconselhamento genético dos jovens adultos afetados ou em risco [1]. O PNDS francês organiza a transição no fim do crescimento: uma consulta de transição organizada pela equipa do centro de referência, de preferência pluridisciplinar, reavalia os atingimentos e as complicações da doença e dos tratamentos; a primeira consulta de adulto decorre no estabelecimento do novo médico de referência, com o balanço inicial, a discussão do risco de transformação e a lembrança do seguimento bienal e dos sinais que obrigam a consulta antecipada; uma radiografia EOS de corpo inteiro no fim do crescimento estabelece a cartografia de referência das exostoses, sobretudo do esqueleto axial [19].

7.14. Recomendações e divergências entre fontes

7.15. Reabilitação, apoio psicossocial e educação terapêutica

O PNDS francês integra a medicina física e de reabilitação na abordagem global: o fisiatra avalia a repercussão da doença, coordena os cuidados de reabilitação e fixa com o doente e a família objetivos realistas [19]. O balanço de fisioterapia avalia as amplitudes articulares, as retrações musculares, a mobilidade global e a repercussão da dor, e a reabilitação precoce e regular melhora as capacidades funcionais, com treino de esforço e de resistência ajustado às capacidades do doente [19]. A terapia ocupacional identifica as dificuldades nas atividades diárias e propõe adaptações para a baixa estatura e para o uso das mãos, com ortóteses, ajudas técnicas e adaptação do domicílio, avaliação normalizada e visita domiciliária quando necessária; a atividade física adaptada ajusta o movimento às limitações articulares e à dor [19]. O apoio psicológico pode ser necessário no anúncio do diagnóstico e ao longo de uma doença crónica com cirurgias múltiplas [19]. Na escola, preveem-se ajudas à escrita, com disponibilização de computador portátil, e um programa escolar adaptado; no adulto, ergonomia do posto de trabalho (cadeira, computador) ou, por vezes, mudança de profissão [19]. A educação terapêutica faz parte integrante dos cuidados: visa que o doente e a família compreendam a doença e adiram ao seguimento, e que reconheçam os sinais que exigem consulta rápida, como uma dor inabitual que sugira transformação maligna; o recurso às associações de doentes deve ser proposto sistematicamente [19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Osteocondromas múltiplos hereditários: riscos de recorrência

A herança é autossómica dominante. Cerca de 90% dos doentes têm um progenitor afetado e cerca de 10% têm uma variante de novo [1, 12, 94]. Numa coorte de centro de referência, a proporção sem história familiar foi maior (32,9% globalmente; 44% abaixo dos 10 anos versus cerca de 28% nos adultos), o que pode refletir diferenças de recrutamento e de avaliação dos progenitores [8]. Num caso simplex, os pais devem ser avaliados por exame físico, radiografias (as dos joelhos detetam lesões não palpáveis) e/ou teste dirigido à variante do probando; a variante só se considera de novo se nenhum progenitor for heterozigoto, porque a falta de reconhecimento da doença num progenitor ligeiramente afetado e a penetrância incompleta são frequentes [1].

Fonte: GeneReviews [1].

O mosaicismo parental, gonadal ou somático e gonadal, está documentado; um progenitor em mosaico pode ser ligeira ou minimamente afetado [1, 55, 131]. A penetrância próxima de 100% nos homens e de 96% nas mulheres implica que um heterozigoto sem lesões é raro, mas deve ser examinado com radiografias antes de ser considerado não portador [1, 12]. O PNDS francês indica igualmente cerca de 90% de doentes com um progenitor afetado e 10% de variantes de novo, sublinha que uma variante só se pode considerar de novo quando os dois progenitores têm teste negativo, porque um deles pode ter uma forma ligeira não reconhecida, e considera, nessa situação, o risco para os irmãos praticamente nulo, o que diverge da ressalva do GeneReviews sobre o mosaicismo gonadal [19].

8.2. Síndrome de Langer-Giedion

A maioria dos casos com pais testados resulta de deleção de novo, e alguns têm um progenitor afetado, com variabilidade intrafamiliar limitada [4, 36]. Os pais devem ser testados com um método que detete a deleção, e deve procurar-se um rearranjo equilibrado no cariótipo [4]. Se os pais forem negativos e o cariótipo for normal, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população, «ainda inferior a 1%», e o mosaicismo germinativo ainda não foi relatado; se os pais forem clinicamente não afetados e não testados, o risco é baixo mas superior ao da população; a descendência de um afetado tem risco de 50% [4]. Schinzel e colaboradores não observaram transmissão da deleção a partir de um progenitor não mosaico [13], e a fertilidade pode estar diminuída [13]. O livro brasileiro de síndromes genéticas considera o risco de recorrência «desprezível» na deleção de novo e de 50% se um progenitor for afetado [98].

8.3. Síndrome tricorrinofalângica tipo I (diferencial)

Muitos doentes têm um progenitor afetado e cerca de um terço tem variante de novo; a penetrância é considerada completa, mas a expressão é muito variável dentro da família [4, 41]. Num caso simplex, os pais devem ter exame completo, radiografias das mãos e dos pés e teste molecular, e cariótipo se o probando tiver uma inversão do cromossoma 8 [4]. O mosaicismo somático e germinativo parental foi documentado, com vários filhos afetados de pais não afetados [61, 132].

8.4. Síndrome de Potocki-Shaffer

A deleção original era de novo e de origem paterna [14]. As fontes consultadas não fornecem riscos de recorrência específicos; por analogia com as outras deleções de genes contíguos, o risco para a descendência de um afetado é de 50%, e o teste dos pais com microarray e cariótipo permite distinguir uma deleção de novo de um rearranjo parental [4, 11]. Os foramina parietais são detetáveis na ecografia fetal das 18 às 20 semanas em fetos com risco de 50% [10].

8.5. Teste em cascata, menores e conteúdo do aconselhamento

O momento ótimo para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. O teste em cascata nos familiares em risco pode ser feito por radiografia ou pelo teste da variante familiar; nos OMH, a identificação precoce de crianças afetadas permite a vigilância ortopédica das deformidades do antebraço e do tornozelo, cujo tratamento precoce pode reduzir a deformidade [1]. O teste de menores assintomáticos justifica-se quando altera a vigilância, o que acontece nos OMH pela vigilância ortopédica durante o crescimento [1, 3]. O GeneReviews recomenda guardar ADN dos probandos sem diagnóstico molecular [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante ou a deleção familiar é conhecida; na síndrome de Langer-Giedion, o resultado não prevê a gravidade [1, 4].

O aconselhamento deve incluir a variabilidade da expressão, mesmo dentro da família, a maior gravidade no sexo masculino e com EXT1, o risco de condrossarcoma de 2 a 10% ao longo da vida, concentrado entre os 20 e os 40 anos, a ausência de tratamento farmacológico e o papel da cirurgia [1, 53, 60]. Os casais em que ambos os membros têm OMH por EXT2 devem ser informados do risco de doença recessiva grave nos filhos [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Todas as estimativas são consideradas subestimativas, porque muitos afetados são assintomáticos [1]. A Orphanet atribui ao Reino Unido uma prevalência de 0,9 por 1 000 000, com base no estudo de Voutsinas e Wynne-Davies de 1983, mas o valor de 0,9 que figura no resumo desse estudo é a proporção de doentes com malignidade (0,9%), e não uma prevalência; o texto integral, disponível apenas em digitalização, não foi lido, e esse valor não é usado [2, 27]. A estimativa de 1/50 000 dos livros de referência não indica população nem época [28]. Mais de 1000 indivíduos com variante patogénica de EXT1 ou EXT2 foram identificados [1].

Para a síndrome de Langer-Giedion, a Orphanet indica uma prevalência inferior a 1/1 000 000 e cerca de 100 casos ou famílias, e o Smith mais de 100 casos publicados; o GeneReviews refere cerca de 350 doentes publicados com síndrome tricorrinofalângica (tipos I e II) e não dispõe de estimativas populacionais; a TRPS I é provavelmente subdiagnosticada [4, 16, 36]. A maior coorte reúne 103 doentes de um estudo colaborativo europeu [133]. Valientes e Wang citam uma prevalência de cerca de 1/100 000, de atribuição indireta e incompatível com as restantes fontes [63]. Para a PSS, a Orphanet indica cerca de 40 casos ou famílias, Trajkova e colaboradores reviram 40 deleções e o AACR pouco mais de 30 doentes publicados [3, 6, 11].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A prevalência mais alta descrita é a da população Chamorro de Guam [3, 18]; as fontes consultadas não identificam a variante responsável. A distribuição entre genes varia com a origem: nas coortes europeias, EXT1 responde por 60–70% dos casos [1, 8], e Fraga e colaboradores citam uma maior proporção de EXT2 em coortes da China e da Arábia Saudita [90]. Há estudos de espetro mutacional em doentes espanhóis, italianos e chineses [54, 59, 131]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal. Do Brasil, há dois casos pediátricos com atraso diagnóstico em São Paulo, sem acesso ao teste genético no sistema público [90], um caso de condrossarcoma secundário com compressão medular no Ceará [134], dois doentes com síndrome de Langer-Giedion de São Paulo que definiram a região crítica mínima [9], um caso de compressão medular por osteocondroma cervical citado pelo GeneReviews [1] e um capítulo de livro brasileiro sobre a síndrome de Langer-Giedion [98]. O livro brasileiro afirma não haver diferenças de prevalência entre grupos étnicos [98]. O PNDS francês cita estudos em doentes caucasianos e japoneses em que EXT1 foi mais frequente do que EXT2 e um estudo de 36 famílias chinesas em que EXT1 foi muito menos frequente, com frequência de EXT2 semelhante à dos caucasianos; usa a estimativa de 1/50 000 da população geral, sem dados de registo francês [19].

9.3. Populações especiais

As crianças pequenas têm a maior taxa de novas lesões e as deformidades evoluem durante o crescimento, o que concentra a vigilância ortopédica na idade pediátrica [70]. Os homens adultos com EXT1 constituem o grupo de maior risco de condrossarcoma e de deformidade grave [8, 53, 60]. As mulheres com lesões pélvicas exigem atenção na gravidez [29]. Nas síndromes de deleção, o défice intelectual, a hipoacusia e a epilepsia condicionam a comunicação da dor e de sintomas neurológicos, o que reforça o exame clínico regular [3, 4, 11].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A ERN BOND (European Reference Network on Rare Bone Diseases), coordenada pelo IOR em Bolonha, é a rede europeia de referência para as doenças ósseas raras [24]; os condrossarcomas são tratados no âmbito das redes de sarcomas (EURACAN para adultos e ERN PaedCan para idade pediátrica) [23]. O IOR mantém o registo italiano de osteocondromas múltiplos (REM) [129]. Nos EUA, a MHE Research Foundation é a associação de doentes de referência [1, 135]. Na Alemanha, o consórcio de predisposição oncológica remete para associações de doentes de exostoses e de doenças esqueléticas raras [72]. O GeneReviews da síndrome tricorrinofalângica não identifica associações de doentes específicas [4]. Em França, o seguimento faz-se, em ligação com o médico assistente, no centro de referência de doenças raras das doenças ósseas constitucionais (CRMR MOC), coordenado pelo Hospital Universitário Necker-Enfants Malades (AP-HP, Paris), com locais constitutivos nos hospitais Cochin e Lariboisière (AP-HP, Paris), nos Hospices Civils de Lyon e no CHRU de Montpellier, e em 20 centros de competência, de Amiens e Lille a Marselha, Toulouse e La Réunion, integrados na fileira de saúde OSCAR, dedicada às doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem [19]. Na infância, o PNDS recomenda uma consulta anual num destes centros para coordenar os cuidados [19]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para elaborar, com o médico conselheiro do seguro de doença e o doente, o protocolo de cuidados no pedido de isenção da taxa moderadora a título de afeção fora da lista [19]. A associação de doentes francesa é a Association Maladie des Exostoses Multiples (AMEM), e os condrossarcomas são tratados nos centros da rede RESOS [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Dor crónica como pista diagnóstica em duas crianças brasileiras

Fraga e colaboradores descreveram em 2026 dois rapazes seguidos no Hospital Infantil Darcy Vargas, em São Paulo [90]. O primeiro, filho de pais não consanguíneos, nasceu pré-termo às 32 semanas com 1530 g. Aos 9 anos começou a ter dor no pé e no joelho direitos depois da atividade física, inicialmente atribuída a um esporão do calcâneo; não havia história familiar de osteocondromas. Aos 11 anos tinha estatura normal e proporcionada (score z da altura −0,08), excesso de peso (score z do índice de massa corporal +1,87) e velocidade de crescimento normal, com nódulos palpáveis nos braços, antebraços, joelhos e tornozelos. As radiografias mostraram osteocondromas nos rádios, no cúbito esquerdo, nas falanges da mão direita, nos dois úmeros, nos fémures distais e nas tíbias e perónios proximais e distais, com assimetria e deformidade do cúbito distal esquerdo (figura 1 do artigo: radiografias do fémur distal, tornozelo, úmero proximal e rádio e cúbito distais). O diagnóstico de OMH foi clínico-radiológico. Foi seguido em endocrinologia pediátrica, reumatologia e consulta da dor, com gabapentina diária e natação, sem cirurgia [90].

O segundo rapaz nasceu de termo com 3500 g; a mãe tinha deformidades ósseas e alterações radiológicas semelhantes. Os nódulos foram notados aos 3 meses na grelha costal, aos 8 meses nos dedos e ombros e aos 3 anos nos antebraços e membros inferiores; desde os 3 anos tinha dor nos membros inferiores, agravada pela atividade e predominante ao fim do dia e à noite. Aos 5 anos, o score z da altura era −1,17 e o do índice de massa corporal −0,72, com crescimento normal, nódulos nos punhos, tornozelos e face anterior dos ombros e escoliose lombar. As radiografias mostraram osteocondromas grandes, lobulados e metafisários nos metacarpos e falanges, úmeros, rádios, cúbitos, fémures distais, tíbias proximais, perónios e pelve, em que a continuidade medular não era evidente (figuras 2 e 3 do artigo: fotografias clínicas e radiografias). A densitometria mostrou score z de −1,1 no corpo inteiro sem cabeça e de −1,6 na coluna lombar. Foi tratado com colecalciferol, gabapentina, compressas quentes e metamizol em caso de necessidade, sem cirurgia [90].

Nenhum dos dois fez teste genético, por limitações do sistema público de saúde, e ambos foram classificados na classe IIB da classificação do IOR [90]. Os autores salientam que a dor precoce sem massa visível é confundida com dores de crescimento ou entorses e atrasa o diagnóstico [90]. O caso ilustra três pontos: o diagnóstico de OMH pode ser feito com radiografias quando o teste genético não está disponível [1, 3]; a classificação IIB usada pelos autores segue os cortes da versão original (mais de cinco locais com deformidade), enquanto a revisão de 2021 passou o corte entre IIA e IIB para dois locais [8, 136]; e a gabapentina e o colecalciferol correspondem a condutas individuais, sem posologia validada para OMH nas fontes consultadas, e não a recomendações de diretriz.

10.2. Condrossarcoma secundário com compressão medular

Silva e colaboradores, do Departamento de Neurocirurgia da Universidade Federal do Ceará e da Santa Casa de Sobral, descreveram em 2023 um homem de 24 anos com OMH conhecidos, operado quatro anos antes a um osteocondroma do fémur distal direito, que se apresentou com dorsalgia e parestesias [134]. A RM mostrou uma massa paravertebral direita infiltrativa em T12–L1 com invasão do canal e compressão medular grave (RM pré-operatória). Foi submetido a laminectomia de T12 a L2 com resseção do tumor que invadia os pedículos de T12–L1 e as raízes de T12–L2 (ressecadas), artrodese transpedicular de T11 a L2 e remoção do tumor da cartilagem costal das costelas 10 a 12 (imagens intraoperatórias). A histologia mostrou condrossarcoma de baixo grau (histologia). Teve pneumotórax pós-operatório, tratado; a RM pós-operatória mostrou resseção completa (RM pós-operatória) e teve alta sem défice neurológico. O teste genético não é referido [134]. Na revisão sistemática que acompanha o caso, sete doentes com compressão medular por condrossarcoma secundário a OMH tinham idade média de 22 anos (13–30), seis tinham osteocondromas prévios noutros locais, seis tiveram resseção completa, cinco tumores eram de baixo grau, e a recuperação neurológica foi completa em três de cinco [134]. O caso mostra a transformação na terceira década, a localização axial e a apresentação neurológica, e a resseção completa obtida vai ao encontro da recomendação europeia de excisão com margens amplas dos condrossarcomas do esqueleto axial [23, 56].

10.3. Síndrome de Langer-Giedion em mosaico com fenótipo combinado

Valientes e Wang descreveram em 2026 uma rapariga avaliada aos 2 anos por microcefalia, plagiocefalia, polidactilia pós-axial, dedos sobrepostos, displasia da anca direita corrigida e fratura do fémur direito; andou aos 16 meses e falou no tempo esperado [63]. O microarray cromossómico mostrou uma deleção intersticial em mosaico de 13,01 Mb em 8q23.1–q24.12 (hg19 chr8:107 431 257–120 443 762), em cerca de 75% das células nucleadas do sangue, que incluía TRPS1, RAD21, EXT1 e TNFRSF11B, flanqueada por duplicações em mosaico em cerca de 10% das células; o microarray materno foi normal e o pai não estava disponível (mapa da deleção). Teve fraturas recorrentes do fémur, punho, rádio distal e clavícula entre os 2 e os 4 anos. Aos 4–5 anos tinha cabelo escasso e áspero, sinofris com rarefação lateral das sobrancelhas, nariz bulboso com narinas antevertidas, lábio superior fino, filtro longo, cifose torácica, omoplatas aladas, osteocondromas sésseis múltiplos do úmero, omoplata e fémur e dismetria dos membros inferiores (fémur direito 28 cm, esquerdo 25,5 cm) (fotografias clínicas; radiografias e RM). A densitometria da coluna lombar (L1–L4) era de 0,375 g/cm², com score z de −2,6, e a bioquímica óssea era normal. O diagnóstico final foi de síndrome de Langer-Giedion com CdLS4 e osteocondromas múltiplos. Recebeu pamidronato fora de indicação, 1 mg/kg a cada 4 meses, com vitamina D3, DXA anual, vigilância de fraturas e seguimento ortopédico, com excisão de um osteocondroma femoral e sem fraturas nos 12 meses seguintes [63]. O caso mostra o contributo de RAD21 e de TNFRSF11B para o fenótipo das deleções extensas e o efeito atenuante do mosaicismo; o pamidronato é uma conduta individual, sem suporte de diretriz para esta indicação [4, 63].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Nos OMH, a esperança de vida não está documentada como reduzida nas fontes consultadas, e a maioria dos doentes leva uma vida ativa, apesar da dor frequente [1]. A carga da doença depende do gene, do sexo e do número de locais atingidos: o sexo masculino, EXT1 e mais de 20 locais associam-se a fenótipo grave, e o sexo feminino, EXT2, menos de cinco locais e a ausência de variante detetável a fenótipo ligeiro [53]. O PNDS francês acrescenta, como fatores de gravidade independentes do gene, a idade precoce ao diagnóstico, o número elevado de exostoses e a presença de exostoses vertebrais, e sublinha que a frequência das complicações é mal conhecida, porque a maioria dos dados vem de séries de casos e não de coortes [19]. As lesões param de crescer na maturidade, mas as deformidades, a displasia da anca e a artrose do tornozelo determinam a morbilidade do adulto: 14% têm artrite com início médio aos 36 anos e até 19% dos doentes com deformidade do tornozelo têm artrose aos 42 anos [28, 78]. A dor crónica afeta 80–95% dos adultos e associa-se a fadiga e a pior qualidade de vida, que piora com a idade e após cirurgia [86, 89].

O determinante principal da sobrevivência é o condrossarcoma secundário, com risco de 2 a 10% ao longo da vida, máximo entre os 20 e os 40 anos e maior em homens e possivelmente com EXT1 [1, 3, 60]. A maioria dos tumores é de baixo grau, mas na série do IOR a recidiva local atingiu 21%, as metástases ocorreram em oito de 105 doentes e houve três mortes pela doença; o grau igual ou superior a 2 e a resseção incompleta foram os principais fatores de pior sobrevivência livre de doença [56]. No modelo de Fei e colaboradores, a mortalidade por condrossarcoma estimada passaria de 25% sem rastreio para 20,5% com rastreio em todos os doentes, e de 56,3% para 46,1% nos homens com EXT1, assumindo riscos vitalícios de 4%, 6% e 9% para todos os doentes, para EXT1 e para homens com EXT1 [60]. Fei e colaboradores estimaram também um risco anual de transformação de cerca de 0,1%, assumindo um risco vitalício mínimo de 2% concentrado entre a 2.ª e a 4.ª décadas [60].

Na síndrome de Langer-Giedion, o livro brasileiro de síndromes genéticas descreve prognóstico bom, com esperança de vida semelhante à da população e risco pequeno de malignização [98]. Depois da infância, a saúde geral é boa, exceto a tendência a fraturas, a displasia da anca e os problemas dos osteocondromas, que habitualmente não progridem após a puberdade [36]. O prognóstico funcional depende do défice intelectual, da hipoacusia, da displasia da anca e, nas deleções extensas, da epilepsia e da osteoporose [4, 63]. Na PSS, o prognóstico é dominado pelo défice intelectual e pela epilepsia, que nas deleções com PHF21A se associa a deterioração e défice grave [11].

11.2. Vigilância

O AACR não recomenda radiografias regulares de todas as lesões conhecidas, pela carga lesional elevada e pela baixa frequência de transformação, e recomenda que o seguimento envolva de preferência ortopedia e, nas síndromes raras, um centro académico com experiência em lesões ósseas [3]. O GeneReviews sublinha que não se sabe se o benefício da vigilância por imagem supera a radiação e os falsos positivos, e que não há estudos prospetivos de benefício da RM sistemática em assintomáticos nem análises de custo-benefício que sustentem a vigilância de rotina [1]. Os dados disponíveis sobre a RM de corpo inteiro no adulto provêm de um centro neerlandês: em 319 adultos (366 exames), 82% tinham osteocondromas em pelo menos um osso plano, e nove lesões (2,5% dos exames) com características suspeitas foram confirmadas como condrossarcomas periféricos, todas em ossos planos (pelve cinco, costelas três, omoplata uma), três delas em doentes com 19 anos; outros 23 exames com hipersinal T2 focal levaram a RM dirigida, e em 22 o sinal correspondia a bursite ou edema reativo; nenhuma lesão maligna surgiu em 47 doentes com segunda RM após um intervalo médio de 3,2 anos [137]. No modelo de Fei e colaboradores, seriam necessários 3,86 anos de rastreio da pelve e fémur proximal para detetar um condrossarcoma em todos os doentes (5,09 com EXT1; 5,90 em homens com EXT1); 20 anos de radiografias anuais acumulariam 12 mSv e induziriam 12 cancros por cada 100 condrossarcomas detetados; o custo por ano de vida ganho seria de 19 013 libras com radiografia anual e de 53 392 libras com RM anual em todos os doentes, descendo para 2084 e 10 494 libras nos homens com EXT1 [60]. Wininger e colaboradores mostraram que a presença conjunta de exostoses pélvicas e costais tem sensibilidade de 88% e especificidade de 5% para o envolvimento vertebral, o que não permite usá-la para selecionar doentes para RM da coluna [84].

12. Resumo e Considerações Finais

Os osteocondromas múltiplos hereditários resultam da perda de função de EXT1 (60–70%) ou EXT2 (30–35%), que codificam as duas subunidades da polimerase do heparano-sulfato; a variante germinativa heterozigótica predispõe e a inativação somática do segundo alelo nas células da capa cartilagínea, provavelmente com origem na camada interna do pericôndrio, forma cada lesão. A prevalência situa-se entre 1/50 000 e 1/100 000 nas populações norte-americanas e europeias estudadas, com valores muito superiores na população Chamorro de Guam, e as estimativas são consideradas subestimativas. A penetrância é quase completa, cerca de 10% dos casos surgem de novo nos estudos de base populacional e cerca de 10% dos doentes com fenótipo típico não têm variante detetável, parte deles por mosaicismo somático.

As lesões surgem na primeira década, crescem até à maturidade e não se formam no adulto; a morbilidade resulta das deformidades do antebraço, do joelho, do tornozelo e da anca, da estatura reduzida, da compressão de nervos, vasos e medula, da dor crónica e da fadiga. O diagnóstico é radiológico, com dois ou mais osteocondromas e continuidade cortical e medular com o osso hospedeiro, e confirma-se por sequenciação e pesquisa de deleções de EXT1 e EXT2; um teste negativo não o exclui. A combinação de osteocondromas com face tricorrinofalângica, epífises em cone, microcefalia ou défice intelectual indica a síndrome de Langer-Giedion, e a combinação com foramina parietais e atraso do desenvolvimento indica a síndrome de Potocki-Shaffer; em ambos os casos, o teste de primeira linha é o microarray cromossómico, e o relatório deve explicitar os genes deletados, incluindo RAD21 e PHF21A, que determinam parte do fenótipo.

Não existe tratamento farmacológico aprovado. O único ensaio controlado, com palovaroteno, foi terminado por preocupação com o encerramento fisário, não mostrou eficácia, e o fármaco, autorizado nos EUA apenas para a fibrodisplasia ossificante progressiva e recusado na União Europeia, não tem lugar nos OMH. O tratamento é cirúrgico e orientado por sintomas e deformidades, com excisão completa da capa e do pericôndrio, crescimento guiado nos membros inferiores e cirurgia do antebraço cujo momento continua em debate e que dispõe desde 2026 de uma classificação de consenso. O condrossarcoma periférico secundário, com risco de 2 a 10% ao longo da vida e máximo entre os 20 e os 40 anos, sobretudo na pelve e na omoplata e em homens, é tratado por resseção com margens adequadas ao grau e à localização. A vigilância recomendada pelo AACR combina exame clínico anual, RM de corpo inteiro basal por volta dos 12 anos, RM regional a cada 2–3 anos das lesões pélvicas e escapulares e RM periódica no adulto, e diverge de outras propostas quanto à frequência da RM no adulto e ao rastreio da coluna; a educação dos doentes para os sinais de alerta é comum a todas as fontes. O protocolo nacional francês de 2025 propõe um calendário próprio, com consulta anual na criança e bienal no adulto, radiografias de todo o esqueleto ao diagnóstico, radiografia de baixa dose periódica, RM da coluna por volta dos 10 anos e no fim do crescimento, TC torácica de baixa dose por volta dos 10 anos e RM das cinturas no fim da puberdade; desaconselha a biópsia quando a imagem é característica de transformação, organiza a cirurgia e a transição nos centros de referência e de competência da fileira OSCAR e integra a reabilitação, o apoio psicossocial e a educação terapêutica.

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