Nanoftalmia e Microftalmia Posterior

Classe do olho pequeno estruturalmente organizado: nanoftalmia 1 a 4 (MYRF, MFRP, locus NNO3, TMEM98) e microftalmia posterior 5 e 6 (MFRP, PRSS56), com as formas sindrómicas por MFRP e MYRF (espetro da síndrome cardíaca-urogenital), a vitreorretinocoroidopatia por BEST1, a nanoftalmia com retinopatia por CRB1 e a síndrome de Mackay-Shek-Carr; o espetro microftalmia–anoftalmia–coloboma entra no diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A Tabela 0.1 identifica as entidades da classe e a Tabela 0.2 resume os dados clínicos e de gestão. Os números OMIM das entidades NNO1 a NNO4, MCOP5 e MCOP6, a citobanda, o padrão de herança e o número do gene associado a cada uma foram confirmados nas entradas OMIM dos fenótipos e na entrada do gene PRSS56; os números de ADVIRC, ARB, Mackay-Shek-Carr e MYRF-CUGS e os dos genes MYRF, MFRP, TMEM98, BEST1 e CRB1 foram confirmados nas entradas OMIM respetivas e cruzados com o Orphanet, a revisão de Carricondo e colaboradores e a curadoria génica do GeneGuidance [1–19].

Tabela 0.1. Entidades, genes e identificadores

Nota: no Orphanet, o ORPHA:35612 tem como termo preferido «Isolated complete colobomatous microphthalmia», mas os sinónimos («Nanophthalmos», «Nanophthalmia») e a definição descrevem a nanoftalmia, com olho curto, hipermetropia grave, razão cristalino/olho elevada e incidência alta de glaucoma de ângulo fechado; a incoerência é interna à base e o código usa-se pela definição [17]. O transcrito MANE Select de BEST1 não consta das fontes desta edição; NM_004183.3 é o usado pelo GeneReviews [28].

Tabela 0.2. Dados clínicos e de gestão

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A nanoftalmia é um olho pequeno com organização e função preservadas, em que o comprimento axial curto resulta da redução dos segmentos anterior e posterior, com coroide e esclera espessadas e cristalino de volume normal [18, 29]. O Oxford Desk Reference designa-a também microftalmia simples e liga a esclera proporcionalmente mais espessa e o cristalino de tamanho normal à câmara anterior estreita e ao glaucoma [45, 46]. A microftalmia posterior é o encurtamento do olho à custa do segmento posterior, com câmara anterior de dimensões normais ou quase normais [18]. As duas situações partilham genes, hipermetropia elevada e complicações, e a literatura usa-as ora como sinónimos ora como pontos distintos de um mesmo espetro [18, 38]. A classe deste artigo inclui as formas isoladas por PRSS56, MFRP, MYRF e TMEM98, o locus NNO3, as formas oculares sindrómicas por MFRP (retinopatia pigmentar, foveosquise, drusas do disco ótico), a nanoftalmia como parte do espetro sistémico de MYRF, a nanoftalmia associada a BEST1 e a CRB1 e a síndrome de Mackay-Shek-Carr [18, 26, 47]. A microftalmia com malformação estrutural (coloboma, displasia retiniana, vasculatura fetal persistente) e a anoftalmia pertencem ao espetro microftalmia–anoftalmia–coloboma (MAC); a bestrofinopatia por BEST1, a amaurose congénita de Leber e o glaucoma congénito aparecem aqui no que respeita ao olho curto.

1.2. Classificação do fenótipo de olho pequeno

Carricondo e colaboradores organizaram o espetro do olho pequeno em seis categorias, reproduzidas na Tabela 1.1 por palavras próprias, e cruzaram o comprimento axial com as dimensões do segmento anterior (diâmetro corneano branco-a-branco, WTW, e profundidade da câmara anterior, PCA) numa grelha de fenótipos (Tabela 1.2) [18].

Tabela 1.1. Espetro clínico do olho pequeno

Fonte: Carricondo et al., Tabela 1 [18].

Tabela 1.2. Fenótipos segundo o comprimento axial e o segmento anterior

Fonte: Carricondo et al., Tabela 2 [18].

Na grelha, a nanoftalmia ocupa a célula do olho curto com segmento anterior pequeno e a microftalmia posterior a do olho curto com segmento anterior médio. Relhan e colaboradores, numa série de 38 doentes com equivalente esférico superior a +7,00 D e comprimento axial igual ou inferior a 20,5 mm, chamaram nanoftalmia aos olhos com diâmetro corneano inferior a 11,0 mm e microftalmia posterior aos de diâmetro igual ou superior; os nanoftálmicos tinham câmara anterior mais rasa, cristalino mais espesso, córnea mais curva e glaucoma de ângulo fechado em 69,23%, contra 0% na microftalmia posterior, que por sua vez tinha pregas maculares em 24% (dados citados por Carricondo e colaboradores) [18]. Outros grupos consideram as duas formas sinónimas, porque o diâmetro corneano acompanha o encurtamento e os genes são os mesmos [18]. Jung e colaboradores separaram ainda a microftalmia anterior relativa, com diâmetro corneano igual ou inferior a 11 mm, PCA igual ou inferior a 2,2 mm e comprimento axial igual ou superior a 20,5 mm [48].

1.3. Biometria de referência

O comprimento axial total normal é de cerca de 17 mm no recém-nascido (segmento anterior 6,8 mm; segmento posterior 10,2 mm) e de 23,8 mm no adulto (7,3 mm e 16,5 mm), segundo o capítulo histórico do GeneReviews sobre o espetro MAC, que cita Weiss e colaboradores [30, 49]. A microftalmia define-se por um comprimento axial pelo menos 2 desvios-padrão abaixo da média para a idade; no adulto, o percentil 2,5 corresponde a cerca de 21,0 mm, e nas crianças usam-se curvas normativas por idade [30]. Nos olhos microftálmicos simples estudados por Weiss, o segmento anterior estava dentro ou abaixo do normal e o segmento posterior ficava uniformemente pelo menos 2 desvios-padrão abaixo da média [30, 49]. O crescimento pós-natal do olho concentra-se nos três primeiros anos, sobretudo no primeiro, e o segmento posterior responde por mais de 90% desse crescimento [30]. Uma revisão brasileira propõe, para a microftalmia, comprimentos inferiores a 16 mm ao nascer, 19 mm aos 12 meses e 21 mm no adulto, e descreve a nanoftalmia com comprimento axial de 16 a 18 mm e hipermetropia de +15 a +20 D [50]. O Oxford Desk Reference indica um comprimento axial normal médio de 22,5 mm aos 2 anos, contra valores habitualmente inferiores a 18,5 mm na microftalmia [45]. O PNDS francês de microftalmia–anoftalmia dá, para o olho normal, cerca de 17 mm ao nascer, 18,5 mm aos 6 meses, 20 mm a 1 ano e 22 a 23 mm por volta dos 4 anos; o olho microftálmico também cresce, sem atingir as dimensões normais, e por isso a refração muda com a idade e tem de ser medida de novo [44].

1.4. História

O termo «microftalmia posterior» foi introduzido por Franceschetti e Gernet em 1965 para olhos pequenos com segmento anterior de dimensões normais; outros autores chamaram nanoftalmia aos mesmos olhos, e Warburg preferiu, em 1993, a designação «microftalmia parcial» [5]. Brockhurst descreveu em 1974–1975 a associação de nanoftalmia com efusão uveal como entidade clínica em cinco doentes com aparente base familiar: o glaucoma surgia entre a quarta e a sexta décadas, a cirurgia antiglaucomatosa precipitava descolamento coroideu e retiniano, a cirurgia convencional do descolamento era ineficaz e a elevação coroideia podia ser confundida com tumor e conduzir a enucleação desnecessária [51]. Em 1979, Kimbrough, Trempe, Brockhurst e Simmons trataram o fecho angular de olhos nanoftálmicos com laser (iridotomia e contração do estroma iriano), procedimento que pareceu abrir o ângulo mesmo sem iridotomia [52]. Em 1987, MacKay e colaboradores descreveram uma síndrome recessiva com degenerescência retiniana, nanoftalmia, degenerescência macular quística e glaucoma de ângulo fechado, hoje registada como síndrome de Mackay-Shek-Carr [26, 53]. A vertente retiniana dominante da classe tem uma história paralela: Hermann relatou em 1958 uma família francesa com microftalmia em 13 membros de quatro gerações, parte deles com retinopatia pigmentar, catarata e glaucoma; Kaufman e colaboradores criaram em 1982 a designação vitreorretinocoroidopatia autossómica dominante (ADVIRC) para uma distrofia periférica circunferencial do fundo; e François e colaboradores reexaminaram em 1993 a família de Hermann e mostraram a segregação dominante de microcórnea, vitreorretinocoroidopatia, glaucoma e catarata [8]. Weiss e colaboradores caracterizaram em 1989 a microftalmia simples pela biometria segmentar [49].

A era molecular começou em 1998, quando Othman e colaboradores mapearam o primeiro locus, NNO1, no cromossoma 11, numa grande família norte-americana com herança autossómica dominante (31 afetados em cinco gerações, dos quais 22 examinados), com hipermetropia de +7,25 a +13,00 D (média +9,88 D), comprimento axial de 17,55 a 19,28 mm (média 18,13 mm) e 12 afetados com glaucoma de ângulo fechado ou ângulo ocluível (LOD multiponto 6,31) [1, 54]. Os marcadores ligados situavam-se no braço curto (11p); em 2019, a reconstrução dos haplótipos com mais marcadores deslocou o intervalo para uma região não recombinante de 3,5 Mb em 11q, com 135 genes, entre os quais BEST1, já excluído nessa família [1]. Em 2004, Yardley e colaboradores identificaram em BEST1 a causa da ADVIRC e da síndrome MRCS, e em 2008 Burgess e colaboradores delimitaram a bestrofinopatia autossómica recessiva [8, 9, 37]. Em 2005, Sundin e colaboradores identificaram mutações nulas em MFRP (11q23.3) na nanoftalmia recessiva, com hipermetropia de +8,00 a +25,00 D [34]. A família estudada era o grupo amish-menonita em que Cross e Yoder tinham descrito, em 1976, três irmãs com nanoftalmia; o LOD de 5,95 situou o locus em 11q23.3, quatro afetados eram homozigóticos para uma variante de grelha de leitura de MFRP, um quinto afetado tinha um só alelo detetado, sem segunda variante nos exões de MFRP nem de C1QTNF5, e no rastreio de 26 famílias não aparentadas só mais duas tinham variantes de MFRP [2]. Em 2006, Ayala-Ramirez e colaboradores descreveram, em quatro irmãos mexicanos, a síndrome microftalmia posterior–retinite pigmentar–foveosquise–drusas do disco por MFRP [35]. Em 2008, Li e colaboradores mapearam o locus NNO3 em 2q11-q14 numa família chinesa de seis gerações [4]. Fuchs e colaboradores tinham descrito em 2005 duas famílias das Ilhas Faroé com microftalmia posterior e admitido um efeito fundador com transmissão pseudodominante, e Hmani-Aifa e colaboradores mapearam em 2009 o locus MCOP6 em 2q37.1 em seis famílias tunisinas consanguíneas (LOD 8,85) [5]. Em 2011, três grupos ligaram PRSS56 (2q37.1) à microftalmia posterior recessiva: Gal e colaboradores em famílias das Ilhas Faroé e da Tunísia, Orr e colaboradores em famílias do leste do Canadá e do México, e Nair e colaboradores com um modelo murino de glaucoma de ângulo fechado [55–57]. Em 2014, Awadalla e colaboradores associaram TMEM98 à nanoftalmia dominante numa família australiana de ascendência europeia; a associação foi questionada por carta em 2015 e replicada no mesmo ano por Khorram e colaboradores [58–61]. Em 2018, a revisão de Carricondo listava cinco genes (MFRP, TMEM98, PRSS56, BEST1, CRB1) e dois loci (NNO1 e NNO3) [18].

Em 2018, Pinz e colaboradores relataram variantes de novo em MYRF em dois rapazes com síndrome de cimitarra e anomalias urogenitais, base da síndrome cardíaca-urogenital [62]. Em 2019, Rossetti e colaboradores identificaram, numa base de dados clínica de 12 000 exomas, três rapazes com variantes de MYRF de splicing ou de grelha de leitura, de novo em todos os casos com ADN parental disponível, e notaram a sobreposição com a síndrome PAGOD (hipoplasia da artéria pulmonar e do pulmão, agonadismo, onfalocelo e defeito diafragmático) [63]. Como a hipermetropia alta e a nanoftalmia estão entre os traços mais frequentes, os autores do GeneReviews propõem a designação síndrome ocular-cardíaca-urogenital relacionada com MYRF (MYRF-OCUGS) [29]. Em 2019, Garnai e colaboradores mostraram que o gene de NNO1 é MYRF, e Xiao e Siggs com os respetivos colaboradores descreveram variantes truncantes do terminal carboxílico de MYRF na hipermetropia alta e na nanoftalmia dominantes [64–66]. Em 2020, Cross e colaboradores demonstraram que a proteína TMEM98 inibe a autoclivagem de MYRF e é necessária à especificação do tamanho do olho, unificando as duas formas dominantes num eixo molecular comum [67]. Em 2026, Rozumek e colaboradores mostraram que as variantes de MYRF que causam nanoftalmia isolada são hipomórficas, o que explica a separação entre a forma ocular e a sindrómica [68].

1.5. Critérios operacionais

Não existe critério diagnóstico consensual; Areiter e colaboradores afirmam que não há critérios geralmente aceites [69]. Os estudos usam limiares diferentes (Tabela 1.3), o que impede a comparação direta de frequências de complicações entre séries.

Tabela 1.3. Definições operacionais de nanoftalmia na literatura

O PNDS francês enquadra a nanoftalmia e a microftalmia posterior no grupo da microftalmia simples, ao lado da microftalmia colobomatosa, da microftalmia complexa e da anoftalmia ou microftalmia extrema, e adota os critérios de Relhan para as separar: na nanoftalmia, o diâmetro corneano e a PCA estão reduzidos e o cristalino é mais espesso, e na microftalmia posterior observa-se em regra o inverso [44]. O limiar de 14 mm ao nascer é inferior aos 16 mm propostos para a microftalmia na revisão brasileira, e o limiar refrativo de +7,00 D é mais exigente do que os +5,50 D da coorte de Prasov [44, 47, 50].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Crescimento axial, esclera e mecanismo das complicações

A nanoftalmia resulta da paragem do crescimento do olho em fases precoces e tem base genética marcada, com casos familiares dominantes e recessivos e casos esporádicos atribuídos a variantes novas, mutações somáticas ou fatores ambientais [18]. Os genes da classe exprimem-se no epitélio pigmentado da retina (EPR), no corpo ciliar, na retina e na esclera, e participam na emetropização, o processo pelo qual o crescimento axial pós-natal compensa o poder refrativo da córnea e do cristalino durante os primeiros anos de vida [18]. Na esclera nanoftálmica, as fibrilas de colagénio são anormais nas três camadas, o que explica a espessura e a inelasticidade da parede; essa rigidez dificulta a drenagem venosa pelas veias vorticosas e o fluxo transescleral de proteínas, e daí decorrem a efusão uveal, o descolamento de retina exsudativo e o fecho angular [18]. Não está estabelecido se a alteração escleral é primária ou secundária a um sinal emitido pela retina e pelo EPR, onde a maioria dos genes se exprime [18]. Chen e colaboradores examinaram esclera colhida durante uma crise aguda com pressão intraocular (PIO) superior a 60 mmHg e encontraram colagénio desorganizado, feixes irregulares e tecido conjuntivo laxo, por contraste com a esclera densa e lamelar dos controlos [77]. Yamani e colaboradores descreveram, em esclera ressecada de um olho nanoftálmico, fibrilas de colagénio desfiadas e fendidas, com centros pouco corados, sobretudo na esclera interna (lâmina fusca), e depósitos semelhantes a glicogénio, a que atribuíram a inelasticidade escleral [1]. Na família chinesa de Yu e colaboradores, ligada à região de TMEM98, a esclera de espessura total tinha fibras tumefactas, torcidas ou desfiadas entre fibras normais, e os dois globos que evoluíram para atrofia tinham esclera com o triplo da espessura normal, material amorfo enrolado, proliferação de células pigmentadas e formação de tecido semelhante a osso [7]. A combinação de cristalino de volume normal com segmento anterior pequeno reduz a câmara anterior e aumenta a razão espessura do cristalino/comprimento axial, o que favorece o bloqueio pupilar e os mecanismos cristalinianos e retro-cristalinianos de fecho angular [18, 40].

2.2. MFRP (NNO2 e MCOP5)

MFRP (membrane frizzled-related protein; 11q23.3; transcrito MANE NM_031433.4, proteína NP_113621.1) codifica uma glicoproteína transmembranar apical do EPR e do corpo ciliar, com domínios de homologia com as proteases Tolloid e um domínio de ligação a Wnt; a expressão fora do olho é residual (cérebro), o que explica o fenótipo restrito ao olho [18, 19, 34]. O gene é transcrito num ARN bicistrónico que codifica também C1QTNF5; o transcrito bicistrónico NM_001278431.2 é o MANE Select de C1QTNF5 e não de MFRP, o que importa ao interpretar relatórios [19]. A proteína é necessária ao crescimento axial ao longo do eixo visual e à manutenção dos fotorrecetores [19]. Sundin e colaboradores verificaram que doentes sem proteína MFRP funcional podiam ter boa acuidade corrigida, eletrorretinograma (ERG) clinicamente normal e alterações modestas da adaptação ao escuro, o que levou a propor uma função dedicada ao comprimento axial; séries posteriores mostraram retinopatia pigmentar progressiva em parte dos doentes [34, 35, 38]. Os ratinhos rd6 e rdx (Mfrp 174delG) têm retina salpicada e degenerescência dos fotorrecetores sem o fenótipo nanoftálmico completo, e o peixe-zebra reproduz melhor o olho curto [18]. A herança é autossómica recessiva e o mecanismo é a perda de função [19]. Wasmann e colaboradores contavam, em 2014, 14 variantes de MFRP (duas trocas de aminoácido em posições conservadas e 12 truncantes), segundo Carricondo [18]. Almoallem e colaboradores descreveram o primeiro rearranjo genómico do gene, uma deleção da região 5' não traduzida com parte do exão 1, o que obriga a incluir a análise de número de cópias no estudo de MFRP [38]. Entre 15 portadores obrigatórios de variantes de MFRP estudados por Mukhopadhyay e colaboradores, só um era hipermétrope, o que indica que a haploinsuficiência do gene não contribui de forma relevante para a hipermetropia fisiológica [3].

2.3. PRSS56 (MCOP6)

PRSS56 (serine protease 56; 2q37.1; MANE NM_001195129.2) codifica uma serina-protease segregada com 603 aminoácidos, com péptido-sinal N-terminal, domínio central de serina-protease semelhante à quimotripsina (tríade catalítica His145, Asp191 e Ser286) e domínio C-terminal conservado nos vertebrados; o gene tem 13 exões codificantes e exprime-se na retina neural, na córnea, na esclera e no nervo ótico do adulto e, no ratinho, a partir do dia embrionário 17 [6, 55]. Os substratos e a via de sinalização não estão definidos e não há função extraocular estabelecida nem ensaio bioquímico clínico [19]. No ratinho, a alteração de Prss56 reduz o comprimento axial e produz um fenótipo semelhante ao fecho angular; as diferenças de tamanho surgem após o nascimento e aumentam progressivamente, e o fundo genético modifica a magnitude do efeito [18, 57]. O ratinho de Nair, obtido por mutagénese química (variante no local dador de splicing do exão 11), tinha PIO elevada, ângulo temporal estreito com a íris encostada à malha trabecular e comprimento axial reduzido com cristalino de diâmetro normal, isto é, razão cristalino/olho aumentada [6]. Paylakhi e colaboradores mostraram que Prss56 se exprime desde o dia embrionário 16,5 em progenitores retinianos tardios e depois só num subconjunto de células de Müller; a inativação do gene, global ou restrita à glia de Müller, reduz o comprimento ocular e espessa a retina, a inativação em fases diferentes antes e depois da abertura dos olhos mostra que o crescimento axial exige atividade mantida da protease, e no duplo mutante a perda de Prss56 anula o alongamento axial miópico causado pela deficiência de Egr1 [6]. PRSS56 e MFRP parecem atuar numa via comum de emetropização (dados de Soundararajan citados por Carricondo) [18]. A herança é autossómica recessiva por perda de função [19, 55].

2.4. MYRF (NNO1 e MYRF-CUGS)

MYRF (myelin regulatory factor; 11q12.2; MANE NM_001127392.3) codifica um fator de transcrição ancorado na membrana do retículo endoplasmático (RE), que sofre autoclivagem: o fragmento C-terminal permanece no RE e o fragmento N-terminal, com o domínio de ligação ao ADN, migra para o núcleo [29]. O fragmento nuclear liga a sequência CTGGYAC e ativa genes de mielinização dos oligodendrócitos (MBP, MOG, MAG, PLP1, DUSP15); o gene exprime-se também no coração, no pulmão, no diafragma, no olho e no epitélio celómico das gónadas fetais [19, 29]. Nos tecidos oculares humanos, a expressão é máxima no complexo EPR–coroide e no nervo ótico, e no ratinho é cerca de cem vezes maior no EPR do que na retina neural [12]. O gene, com 26 exões, foi clonado durante o mapeamento da região de BEST1 e situa-se a cerca de 160 kb deste nas coordenadas GRCh38, o que explica que a ligação da família MRCS e da família belga com ADVIRC se sobrepusesse ao intervalo de NNO1 antes de os dois genes serem identificados [8, 12]. A síndrome cardíaca-urogenital resulta de haploinsuficiência [19, 78]. No olho, Garnai e colaboradores mostraram que a família NNO1 original segrega a variante de splicing canónica c.3376-1G>A, a montante do último exão, que gera um transcrito estável com desvio da grelha de leitura no terminal carboxílico (p.Gly1126Valfs*31), e que os ratinhos com inativação condicional de Myrf têm despigmentação do EPR, degenerescência retiniana e redução da expressão de Tmem98 [64]. Nesse modelo, a perda segmentar de pigmento do EPR era visível no dia embrionário 15,5, a perda de fotorrecetores atingia sobretudo os cones e, aos 10 meses, os heterozigóticos tinham lesões fundoscópicas menores, sem alterações histológicas, eletrorretinográficas nem na OCT; em células HEK293T, TMEM98 ligou-se de preferência à forma não clivada de MYRF e estabilizou-a em função da dose, e a região de interação situa-se a jusante do local de clivagem, entre os aminoácidos 586 e 846 [12]. Fora do olho, Luna e colaboradores mostraram em 2026, no ratinho, que a inativação de Myrf no início do desenvolvimento pulmonar produz hérnia diafragmática congénita esquerda com penetrância completa e pulmões hipoplásicos, que o gene é necessário no mesotélio do diafragma e não nos fibroblastos diafragmáticos nem no epitélio pulmonar, e que restringe a diferenciação dos progenitores mesoteliais em células mesenquimatosas, o que dá base mecanística à hérnia diafragmática e à hipoplasia pulmonar da MYRF-CUGS [12]. Siggs e colaboradores verificaram, por imunoprecipitação de cromatina em oligodendrócitos de rato, que MYRF se liga imediatamente a montante do início da transcrição de Tmem98, e que as variantes C-terminais escapam ao decaimento do ARN mediado por codões sem sentido [66]. Rozumek e colaboradores demonstraram em 2026 que a variante c.3376-1G>A é hipomórfica: em células humanas do EPR reduz a expressão dos genes-alvo e o produto de clivagem C-terminal, sem alterar a clivagem nem a localização; o ratinho humanizado homozigótico morre antes do dia embrionário 18,5; e duas variantes de splicing adicionais em famílias com nanoftalmia isolada geram isoformas não funcionais [68]. Os autores propõem um modelo de limiar tecido-específico, em que alelos com perda parcial de função atingem apenas o EPR e causam nanoftalmia isolada, enquanto a perda de função mais completa causa a doença sindrómica [68]. Garnai e colaboradores não encontraram variantes causais de MYRF em 60 casos independentes de hipermetropia alta e nanoftalmia, e três participantes da coorte ClinSeq com variantes de MYRF previstas como deletérias não tinham hipermetropia alta nem nanoftalmia [1]. Guo e colaboradores identificaram, em 11 trios chineses, duas variantes de novo de grelha de leitura no mesmo nucleótido (789delC e 789dupC, rs769274302; no ClinVar, NM_001127392.3:c.789del e c.789dup, ambas p.(Ser264fs)) e, numa série de replicação de 3 trios e 10 casos esporádicos, p.Arg478Pro (c.1433G>C na nomenclatura do OMIM) e c.2956C>T p.(Arg986Ter), em doentes de 16 a 35 anos; estas variantes situam-se fora do terminal carboxílico e foram descritas em doentes com nanoftalmia sem descrição de traços sistémicos [1, 12, 79].

2.5. TMEM98 (NNO4) e o eixo TMEM98–MYRF

TMEM98 (17q11.2; MANE NM_015544.3) codifica uma proteína de membrana do RE e da superfície celular, também segregada, expressa em todos os tecidos oculares testados, incluindo a esclera e a cabeça do nervo ótico [19, 58]. O gene tem dois transcritos que diferem apenas na região 5' não traduzida e codificam a mesma proteína de 226 aminoácidos, ácida e rica em leucina, detetada no núcleo e no citoplasma e expressa também nos 16 tecidos não oculares analisados [14]. TMEM98 liga-se a MYRF no RE e bloqueia a sua autoclivagem, mantendo o fragmento N-terminal fora do núcleo; no EPR, esta interação participa na definição do tamanho do olho [19, 67]. O mecanismo proposto para as variantes dominantes é a perda dessa contenção, com clivagem e ativação ectópicas de MYRF [19]. As três variantes de troca de aminoácido descritas (p.Ala193Pro, p.His196Pro, p.Arg201Pro) introduzem prolina na hélice α8 C-terminal, carregada (resíduos 183–210), o que indica que a estabilidade dessa hélice é necessária à função [80]. Na família de Awadalla, p.Ala193Pro estava presente nos 16 afetados e ausente nos 19 familiares não afetados e em 285 controlos australianos de ascendência europeia [14]. Khorram e colaboradores descreveram ainda, numa família de quatro gerações de ascendência micronésia das Ilhas Marianas, uma deleção heterozigótica de 34 pb que remove os últimos 28 nucleótidos do exão 4 e os primeiros 6 do intrão 4, elimina o local dador de splicing e trunca a proteína; a nomenclatura original (c.694_721delAGAATGAAGACTGGATCGAAGATGCCTCgtaagg) e a do OMIM (c.694_712del, incoerente com o tamanho de 34 pb) não usam o transcrito MANE, e o ClinVar regista a variante como NM_015544.3:c.236_263+6del (VCV000224332) [14, 18, 61, 79]. No ratinho com a variante p.Ala193Pro editada por CRISPR, a herança foi recessiva: os homozigóticos tiveram comprimento axial, PIO e colagénio escleral normais, mas manchas brancas retinianas com pregas retinianas na histologia, achado também presente nos heterozigóticos humanos [81]. O ClinGen classificou a validade da relação TMEM98–nanoftalmia 4 como «limitada» (painel de glaucoma e neuro-oftalmologia, 22 de abril de 2025), enquanto as submissões ao GenCC variam de «moderada» a «forte»; a interpretação de variantes de TMEM98 exige por isso cautela [19]. Awadalla e colaboradores não encontraram variantes novas de TMEM98 em sete outras famílias caucasianas com nanoftalmia dominante, e na família chinesa de Yu e colaboradores, ligada à mesma região 17p12-q12 (LOD 4,97), a sequenciação de 14 genes candidatos não revelou variante patogénica [7].

2.6. BEST1, CRB1 e o locus NNO3

BEST1 (11q12.3) codifica a bestrofina 1, canal de cloreto da membrana basolateral do EPR [18, 28]. As variantes que alteram o splicing causam ADVIRC, com nanoftalmia, microcórnea, hipermetropia e ângulo estreito, segundo Yardley e colaboradores [28, 37]. As variantes identificadas por Yardley (NM_004183.4:c.256G>A p.(Val86Met) e c.707A>G p.(Tyr236Cys) na ADVIRC, c.715G>A p.(Val239Met) na família MRCS) são trocas de aminoácido que, em ensaios in vitro, provocam salto de exão, ao contrário de variantes vizinhas da doença de Best; Burgess e colaboradores acrescentaram c.704T>C p.(Val235Ala), que gera um produto com uma cópia adicional do exão 6, e mostraram que p.Val235Ala e p.Tyr236Cys enfraquecem ou abolem um elemento potenciador de splicing exónico, enquanto a variante da doença de Best na mesma posição (p.(Val235Leu), designação publicada ao nível da proteína, que pode resultar de c.703G>C ou de c.703G>T) o reforça [8, 15]. A sequenciação de BEST1 em 18 doentes com microftalmia ou coloboma e em 50 com disgenesia do segmento anterior não revelou variantes patogénicas [15]. A bestrofinopatia autossómica recessiva cursa com hipermetropia, câmara anterior estreita e propensão ao fecho angular; os portadores heterozigóticos não têm doença [28]. Burgess e colaboradores encontraram variantes nos dez alelos de cinco famílias (seis trocas de aminoácido e uma variante sem sentido); duas das isoformas mutantes reduziam a corrente de cloreto sem prejudicar o canal normal quando coexpressas, o que levou a interpretar a ARB como o fenótipo nulo da bestrofina 1 [9, 15]. CRB1 (1q31.3) codifica uma proteína transmembranar de 1406 aminoácidos dos segmentos internos dos fotorrecetores, que controla a polaridade celular; além da amaurose congénita de Leber tipo 8, da retinite pigmentar e da atrofia coriorretiniana paravenosa pigmentada, foi associada a nanoftalmia com retinite pigmentar em relatos anteriores a 2018 [18]. A entrada OMIM do gene não atribui número fenotípico à nanoftalmia e lista a amaurose congénita de Leber 8, a atrofia coriorretiniana paravenosa pigmentada (autossómica dominante) e a retinite pigmentar 12 [16]. A relação entre CRB1 e o olho curto apoia-se em duas observações: numa família do Médio Oriente, a hipermetropia alta a extrema e a amaurose congénita de Leber cossegregaram com p.(Gly1103Arg) em homozigotia, sem dependência de modificadores não ligados; e na coorte de Henderson e colaboradores (306 doentes com distrofias retinianas recessivas de início precoce, dos quais 41 de 32 famílias com variantes de CRB1), a hipermetropia foi um traço comum, a par da pigmentação numular ao nível do EPR e da retina espessada na OCT [16]. Jacobson e colaboradores interpretaram a retina espessada e sem camadas distintas destes doentes como semelhante à retina imatura [16]. O locus NNO3 (OMIM 611897) situa-se em 2q11-q14 e foi definido por Li e colaboradores numa família chinesa de seis gerações com herança dominante (12 afetados e 16 não afetados genotipados; LOD 3,29 em D2S2265; intervalo de 15 cM entre D2S1890 e D2S347); os afetados tinham globos pequenos com enoftalmia, fendas palpebrais estreitas, ptose ligeira, câmara anterior rasa, córneas pequenas, pupilas normais e hipermetropia de +6,00 a +11,25 D (média +8,25 D), sem outras anomalias oculares ou sistémicas; o gene não foi identificado [4, 18].

2.7. Arquitetura genética nas coortes

A Tabela 2.1 resume as coortes com diagnóstico molecular. As proporções medem a contribuição de cada gene em doentes selecionados por clínicas de oftalmologia e não a frequência populacional.

Tabela 2.1. Rendimento diagnóstico e distribuição por gene

O GeneGuidance atribuía ao estudo de Li e colaboradores ora 63 ora 67 doentes; o resumo esclarece que se trata de 67 doentes de 63 famílias e que as percentagens por gene se referem às famílias [19, 33]. Nas coortes recessivas europeias, MFRP e PRSS56 explicam a maioria dos casos; nas coortes chinesas, PRSS56 é o gene mais frequente, seguido de MFRP, e os genes dominantes respondem por cerca de um quarto [33, 38, 86]. O rendimento baixo da coorte norte-americana, que incluiu hipermetropia alta sem nanoftalmia, indica que uma fração ampla dos casos fica fora das sequências codificantes dos genes conhecidos [47].

2.8. Variantes, nomenclatura e populações fundadoras

As variantes da Tabela 2.2 foram normalizadas no ClinVar sobre os transcritos MANE; o VariantValidator não respondeu e não se fizeram conversões de numeração à mão [79].

Tabela 2.2. Variantes de referência

A notação proteica de Amaral e colaboradores para c.498del (p.Asn267Thrfs*25) é incompatível com a posição do nucleótido, que corresponde aos codões 166–167; o ClinVar atribui p.(Asn167fs) e é essa a forma usada [36, 79]. As variantes c.1124+1G>T e c.1124+1G>A afetam a mesma posição dadora mas trocam nucleótidos diferentes e não devem ser confundidas [31, 79, 92]. A variante c.1486G>A, a mais frequente na série chinesa de Tao, tem classificações conflituosas no ClinVar e não se apresenta como patogénica estabelecida [79, 85]. Várias classificações «patogénica» assentam em submissões sem critérios de asserção, de nível baixo no sistema de estrelas do ClinVar [79]. O GeneReviews de MYRF escreve «PRDD56» na tabela de diferencial, gralha por PRSS56 [29]. A variante p.Pro599Ala de PRSS56, atribuída por Nair e colaboradores a uma família tunisina e listada como alelo no OMIM, está classificada como benigna no ClinVar por vários submissores com critérios, e p.Val302Phe, detetada em heterozigotia num indivíduo do projeto 1000 Genomas, tem significado incerto; nenhuma das duas serve, isoladamente, de prova diagnóstica [6, 79]. A duplicação c.1066dup aparece na literatura como 1066insC ou 1066dupC, designações da mesma variante [6]. A variante de MFRP publicada como R518W corresponde no ClinVar, sobre o transcrito MANE, a c.1549C>T p.(Arg517Trp), com uma diferença de um codão na numeração [3, 79]. A deleção publicada por Sundin como 492delC e a designada 498delC por Crespi são a mesma variante: a base apagada pertence a uma sequência de sete citosinas iniciada em c.492, e a regra do alinhamento à extremidade 3' fixa a posição em c.498; a inserção 499insC de Ayala-Ramirez, na mesma sequência, corresponde a c.498dup, e Kannabiran e colaboradores interpretaram esta repetição como ponto quente mutacional de MFRP [13, 79]. Crespi e colaboradores previram para c.498del um codão de terminação 25 codões a jusante, o que é compatível com o «*25» da notação de Amaral e situa a discrepância no número do codão [13, 36]. A variante 1143insC da família amish-menonita corresponde no ClinVar a c.1150dup p.(His384fs) [13, 79]. Em MYRF, c.2336+1G>A, listada no OMIM como alelo da MYRF-CUGS, e p.(Arg695His) têm significado incerto no ClinVar, e em BEST1 p.Tyr236Cys, alelo da ADVIRC no OMIM com efeito demonstrado no splicing, tem também significado incerto atribuído por um submissor; nestes casos, a classificação depende da segregação e dos dados funcionais [12, 15, 79]. As variantes de BEST1 da Tabela 2.2 estão descritas no ClinVar sobre NM_004183.4, versão posterior à usada pelo GeneReviews [28, 79]. A variante do rapaz de Garnai foi publicada como c.769dupC com p.Ser264GlnfsTer74, e o registo do ClinVar que a acolhe não tem nomenclatura HGVS, pelo que se mantém a notação original [12, 79].

A distribuição geográfica das variantes inclui efeitos fundadores e pontos quentes. Nas Ilhas Faroé, onde a microftalmia posterior recessiva é frequente, a variante p.Trp309Ser de PRSS56 aparece em homozigotia ou combinada com p.Arg176Gly [55]. Entre 27 doentes faroeses de 25 famílias, 20 eram homozigóticos para p.Trp309Ser, 6 heterozigóticos compostos com p.Arg176Gly e um não tinha variante em PRSS56; 3 de 94 controlos faroeses eram heterozigóticos para p.Trp309Ser (3,2%, numa amostra pequena), nenhum de 100 controlos alemães o era, e a genealogia ligou os pais de todos os portadores a um casal do século XVII [6]. A duplicação c.1066dup de PRSS56, descrita numa família tunisina consanguínea, foi encontrada em haplótipos diferentes na Austrália e está presente em mais de metade das famílias com PRSS56 publicadas até 2020, o que indica um ponto quente mutacional e não só um fundador [55, 82]. Na Tunísia, a variante surgiu em homozigotia em cinco de seis famílias, quatro delas com o mesmo haplótipo, o que aponta para um fundador local, e foi também encontrada em homozigotia em cinco famílias sauditas [6]. Numa família Roma checa, a variante NM_001195129.2:c.1509G>C p.(Met503Ile) de PRSS56 em homozigotia no pai e na filha produziu herança pseudodominante por consanguinidade; dois de 118 controlos Roma eram heterozigóticos e o segmento cromossómico partilhado sugere efeito fundador [90]. No Brasil, c.498del de MFRP foi encontrada em 8 de 10 doentes de quatro centros [36]. A mesma variante (498delC na nomenclatura antiga) foi descrita em homozigotia numa família espanhola e numa família do sul da Índia, ambas consanguíneas, e em heterozigotia composta numa família mexicana, o que a torna recorrente em populações sem relação conhecida [3]. A variante MFRP c.1124+1G>T tem frequência de 0,0002352 em europeus não finlandeses no gnomAD v3.1.2 [31]. Na família amish-menonita, c.1150dup de MFRP estava ausente em 750 controlos [13]. A variante BEST1 NM_004183.4:c.418C>G p.(Leu140Val) surgiu em homozigotia numa família paquistanesa, inicialmente diagnosticada como retinite pigmentar e reclassificada como ARB, e em mais quatro probandos do sul da Ásia na coorte de Oxford, o que aponta para um alelo recorrente nesta região [9, 15]. A variante MYRF p.(Gln403Arg) da encefalopatia ligeira partilha o haplótipo nas duas famílias japonesas descritas, sugestivo de efeito fundador [95].

2.9. Correlações genótipo–fenótipo

As formas recessivas são, em média, mais extremas. Nas coortes chinesas, PRSS56 e MFRP associam-se a comprimento axial mais curto, câmara vítrea mais curta, razão vítreo/comprimento axial menor, córnea mais curva e hipoplasia foveal grave, enquanto MYRF e TMEM98 se associam a glaucoma de início mais precoce e a quistos múltiplos do corpo ciliar [33, 87]. Na coorte com glaucoma secundário de Yu e colaboradores, os doentes com forma dominante tiveram glaucoma mais cedo, comprimento axial mais longo, equivalente esférico menor e defeitos de campo mais graves do que os recessivos, o que leva os autores a recomendar intervenção mais precoce nas formas dominantes [86]. A efusão uveal é mais frequente com PRSS56 na série de Li; na de Tao, os alelos nulos de MFRP associam-se a mais efusão uveal e os de PRSS56 a mais glaucoma de ângulo fechado [33, 85]. MYRF associa-se a uma camada de fibras nervosas mais fina [33]. A retinopatia pigmentar é praticamente exclusiva de MFRP: Lang e colaboradores só observaram distrofia retiniana com variantes de MFRP, Almoallem encontrou retinite pigmentar em 5 de 10 doentes do grupo MFRP e Prasov descreveu mais degenerescência retiniana nas famílias MFRP e mais pregas coroideias nas famílias PRSS56 [38, 47, 83]. As pregas papilomaculares surgiram em 12 de 19 (63,2%) doentes com microftalmia posterior e 3 de 6 (50%) com nanoftalmia na série de Almoallem, sem correlação genótipo–fenótipo clara [38]. Os doentes com diagnóstico genético têm comprimento axial mais curto e hipermetropia mais alta do que os sem diagnóstico [82, 86]. Em famílias sauditas com PRSS56, as variantes truncantes associaram-se a encurtamento axial maior do que as de troca de aminoácido, e a curvatura corneana aumentou em proporção com o encurtamento [5]. Na Tunísia, com a mesma variante c.1066dup, uma família tinha microcórnea e as restantes córneas de diâmetro normal, e os doentes faroeses tinham córneas no limite inferior do normal, dados que levaram Gal e Nowilaty com os respetivos colaboradores a ver a microftalmia posterior e a nanoftalmia como um contínuo [5].

Em PRSS56 e MFRP, Xu e colaboradores observaram que os portadores bialélicos têm parâmetros mais extremos e mais complicações do que os monoalélicos, e Lang recomenda rastrear hipermetropia alta nos heterozigóticos [83, 87]. Em MYRF, as variantes que truncam ou alteram o terminal carboxílico (splicing do último intrão, deleções de uma base) dão sobretudo hipermetropia alta e nanoftalmia, mas os membros de grandes famílias com a mesma variante podem ter traços sistémicos: na família NNO1, quatro afetados e nenhum não afetado tinham dextrocardia, e um deles tinha também hipoplasia do pulmão direito e estenose da artéria pulmonar, e numa família de cinco afetados o probando tinha só nanoftalmia, o pai nanoftalmia e criptorquidia e os outros três a síndrome clássica [1, 29, 64, 96]. Os autores do GeneReviews concluem que estes casos pertencem ao espetro MYRF-CUGS, com penetrância e gravidade reduzidas, e não a uma doença separada [29]. O doente de Siggs, com variante C-terminal, tinha comprimento axial curto, hipermetropia alta e dextrocardia [66].

2.10. Doenças alélicas, coerança e modificadores

MYRF tem uma doença alélica, a encefalopatia ligeira com vacuolização reversível da mielina (OMIM 618113), descrita em nove indivíduos de duas famílias com p.(Gln403Arg), sem sobreposição relatada com a síndrome cardíaca-urogenital; o GenCC classifica a associação como «limitada» [19, 29, 94]. A doença manifesta-se por episódios agudos de encefalopatia na infância, muitas vezes desencadeados por febre, com alteração da consciência, comportamento delirante ou convulsões e lesões reversíveis da substância branca, sobretudo no esplénio do corpo caloso; a fase aguda trata-se com corticosteroides e a recuperação neurológica entre episódios é habitualmente completa [95]. Nas duas famílias japonesas, quatro doentes tinham imagiologia confirmatória e cinco familiares uma história sugestiva; a variante reduzia a atividade transcricional in vitro, o desenvolvimento psicomotor era normal mesmo após episódios repetidos e a sequenciação de MYRF em 33 casos esporádicos foi negativa, o que sugere um alelo com função suficiente em condições basais e insuficiente sob stress fisiológico, como a infeção [12, 95]. BEST1 causa também a distrofia macular viteliforme de Best, a distrofia viteliforme do adulto e a síndrome MRCS [22, 28]. A entrada OMIM do gene lista ainda a retinite pigmentar 50 (613194) e inclui a MRCS2, conhecida numa única família, na entrada da vitreorretinocoroidopatia [8, 15, 97]. CRB1 causa amaurose congénita de Leber e retinite pigmentar [18]. FAM111A causa a síndrome de Kenny-Caffey tipo 2 e a displasia óssea grácil, ambas com nanoftalmia ou microftalmia [19, 29]. Duas famílias ilustram coerança: na série suíça, um doente tinha nanoftalmia por MFRP e síndrome de Aicardi-Goutières por ADAR, e na família Roma com PRSS56 outro membro era homozigótico para a variante CTDP1 NM_004715.5:c.863+389C>T da síndrome catarata congénita–dismorfia facial–neuropatia [83, 90]. O fundo genético modula o efeito de Prss56 no ratinho, mas não há modificadores humanos estabelecidos nas fontes consultadas [18].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo ocular comum

O olho nanoftálmico é pequeno, hipermetrópico e encaixado numa órbita profunda, o que pode fazer as fendas palpebrais parecerem estreitas [18, 19]. A hipermetropia é constante e varia de +8,00 a +25,00 D ou mais; na série brasileira de MFRP foi de +4,25 a +17,50 D, na família NNO1 de +7,25 a +13,00 D e na família australiana com TMEM98 teve média de +11,8 D [18, 36, 54, 58]. A córnea é mais curva, com encurvamento topográfico e astigmatismo irregular; a câmara anterior é estreita e o cristalino é espesso em relação ao olho [18, 19]. No fundo do olho encontram-se disco ótico «cheio», vasos tortuosos e ingurgitados, zona avascular foveal ausente ou rudimentar, pregas coriorretinianas e papilomaculares, quistos retinianos, drusas do disco ótico, retinosquise e foveosquise, e a coroide subfoveal é mais espessa [18, 50]. A oclusão da veia central da retina foi descrita [18]. Walsh e Goldberg, em oito doentes, atribuíram a limitação visual a uma zona avascular foveal pequena e rudimentar [1]. A acuidade corrigida pode ser normal na infância, e o prognóstico depende das complicações ao longo da vida [50].

3.2. História natural por idade

Na infância, a hipermetropia axial não corrigida produz ambliopia refrativa bilateral ou anisometrópica e esotropia, e a ambliopia torna-se irreversível se a correção não for precoce [18, 29, 41]. Na microftalmia simples, a ambliopia é sobretudo funcional, uni ou bilateral, e resulta da hipermetropia de +7,00 D ou mais e do estrabismo; as complicações anatómicas acrescentam-lhe um componente orgânico [44]. Sener e colaboradores encontraram estrabismo na maioria dos seus doentes com nanoftalmia e, em 15 avaliados, ambliopia monocular em 3 e binocular em 12 [1]. Numa série hospitalar indiana de 144 doentes consecutivos (2010–2018), a ambliopia afetava 30,0% e a cegueira legal 16,7% à apresentação [32]. Na idade adulta dominam o fecho angular e a efusão uveal. Brockhurst situou o glaucoma entre a quarta e a sexta décadas, e na série indiana a idade média à apresentação foi de 48,76 ± 15,99 anos (5–74), com 55,6% de mulheres [32, 51]. A cirurgia de catarata, frequente na sexta e sétima décadas, expõe o olho a complicações próprias (secção 7). Nas formas recessivas por PRSS56, a acuidade corrigida manteve-se estável ao longo de 2 a 16 anos de seguimento (mediana de 10 anos) numa série saudita, com melhoria limitada depois dos 5 anos [89]. Na retinopatia por MFRP, a nictalopia pode surgir na quarta década e a perda de acuidade na sétima [31].

3.3. Fecho angular e glaucoma

O glaucoma de ângulo fechado é a complicação que define o prognóstico. As frequências variam com a seleção dos doentes e a definição de nanoftalmia, e os valores de séries hospitalares são limites superiores e não riscos populacionais (Tabela 3.1).

Tabela 3.1. Frequência de fecho angular e glaucoma na nanoftalmia

A ausência de glaucoma na série saudita de microftalmia posterior não equivale a risco nulo ao longo da vida, porque as idades e a duração do seguimento não constam da descrição; na família chinesa de Yu, o glaucoma recidivou após trabeculectomias repetidas e dois olhos evoluíram para atrofia do globo [5, 7]. Na meta-análise, a PIO mais alta à apresentação e o comprimento axial mais curto associaram-se a mais glaucoma, e a crise aguda de fecho angular foi a complicação mais observada [98]. Na série indiana, as sinequias anteriores periféricas associaram-se a glaucoma (razão de probabilidades 3,66; IC 95% 1,71–7,84) [32]. O mecanismo combina bloqueio pupilar, fatores cristalinianos e retro-cristalinianos, efusão supraciliar que roda o corpo ciliar para diante e desvio do aquoso [40, 99]. Nas formas dominantes (MYRF, TMEM98), o glaucoma começa mais cedo, e na família austríaca com TMEM98 p.Arg201Pro o glaucoma de início tardio acompanhou-se de perda precoce de acuidade [33, 80, 86]. No caso pediátrico com variante em MYRF descrito na secção 10, a PIO subiu a 53–60 mmHg aos 3–4 anos [93].

3.4. Efusão uveal

A efusão uveal é o acúmulo de líquido no espaço supracoroideu e supraciliar, com descolamento coroideu e, nas formas extensas, descolamento de retina exsudativo com líquido sub-retiniano móvel [51, 91]. Pode ser espontânea ou surgir depois de cirurgia intraocular, sobretudo antiglaucomatosa [29, 51]. O mecanismo é o aumento da pressão venosa coroideia por compressão das veias vorticosas na esclera espessa, e a EGS (European Glaucoma Society) inclui a nanoftalmia nessa categoria etiológica [18, 40]. A efusão foi complicação tardia em 10 de 20 olhos (50%) após trabeculectomia com esclerotomia numa série turca e esteve presente em 32 de 41 olhos (78%) numa coorte cirúrgica saudita, ainda não revista por pares [76, 100]. A efusão supraciliar pode ser assimétrica e manifestar-se como fecho angular unilateral num doente com nanoftalmia bilateral; a diferença de profundidade da câmara anterior entre os olhos é uma pista [99]. A elevação coroideia pode simular tumor [51].

3.5. Retina e mácula

As pregas papilomaculares, a foveosquise e a hipoplasia foveal são achados da microftalmia posterior e das formas recessivas [19, 38]. Na série saudita com PRSS56, todos os doentes tinham pregas papilomaculares, foveosquise e disrupção da zona elipsoide, com ERG de campo total variável com a idade, visão cromática preservada e depressão ligeira do campo em alguns [89]. As alterações quísticas associadas às pregas foram confundidas com edema macular cistoide após cirurgia de catarata e com edema macular por disfunção do EPR [101, 102]. A retinopatia pigmentar é característica de MFRP (secção 3.6). Os heterozigóticos humanos para TMEM98 p.Ala193Pro têm manchas brancas retinianas discretas com pregas retinianas [81].

O PNDS francês ordena as complicações do segmento posterior da microftalmia simples segundo a forma. São mais frequentes na nanoftalmia o espessamento coroido-escleral, cuja menor permeabilidade leva a efusão uveal com descolamento coroideu e descolamento seroso não regmatogéneo da retina, e as alterações pigmentares retinianas, que podem ser secundárias a efusão crónica ou corresponder a uma distrofia retiniana pigmentar verdadeira. É mais frequente na microftalmia posterior a prega retiniana interpapilomacular. Surgem nas duas formas a hipoplasia foveal com fóvea plana, as pregas coriorretinianas extramaculares, o aspeto de pseudoedema papilar, o buraco macular, as estrias retinianas finas, a foveosquise e a redução da zona avascular central [44]. A separação entre alteração pigmentar secundária e distrofia tem consequência genética, porque a distrofia orienta para as formas com retinopatia (MFRP, CRB1, Mackay-Shek-Carr) e justifica o ERG (secção 5.3) [19, 31].

3.6. Fenótipos por gene

MFRP. O núcleo comum é o olho curto com hipermetropia marcada apesar de córnea e cristalino de dimensões normais, a que se soma doença retiniana progressiva [19]. Na série brasileira de 10 doentes (10–65 anos), todos eram hipermétropes (+4,25 a +17,50 D), o comprimento axial variou de 14,4 a 18 mm, havia drusas do disco em 5/10, foveosquise em 5/10 e alterações pigmentares retinianas em 8/10, e a acuidade ia de 0,05 a ausência de perceção luminosa; atrofia macular, descolamento seroso da retina e pregas coriorretinianas surgiram em doentes isolados [36]. Numa família portuguesa consanguínea, três irmãos homozigóticos para c.1124+1G>A tinham nictalopia, acuidade reduzida, constrição do campo, encurtamento bilateral do segmento posterior com segmento anterior normal, ERG compatível com retinite pigmentar e, na OCT (tomografia de coerência ótica), esquise da retina externa, hipoplasia foveal e pregas retinianas e coroideias [92]. Na família mexicana da descrição original, o ERG e a angiografia fluoresceínica mostraram distrofia retiniana progressiva, a ecografia mostrou comprimento axial curto e drusas do disco e a OCT retinosquise macular [35]. A probanda dessa família, filha de primos em segundo grau, notou nictalopia e perda de acuidade por volta dos 24 anos e, aos 49, tinha acuidade corrigida de 20/200 e 20/100, córneas de diâmetro normal, esclera espessada, drusas do disco, resposta de bastonetes abolida e de cones quase indetetável no ERG e, na OCT, esquise da retina externa sem depressão foveal; os três irmãos afetados, de 39 a 45 anos, tinham o mesmo quadro, iniciado na terceira década, sem anomalias somáticas, défice intelectual ou surdez [3]. Crespi e colaboradores descreveram três irmãos espanhóis, filhos de primos direitos, com 40 a 60 anos, encurtamento do segmento posterior com segmento anterior normal, acuidade de 20/60 a 20/200, distrofia de bastonetes-cones avançada e foveosquise, mais graves nos mais velhos (um olho sem perceção luminosa); dois tiveram glaucoma de ângulo fechado, o que levou os autores a preferir o termo nanoftalmia apesar das córneas normais [3]. Zenteno e colaboradores descreveram heterozigotia composta para uma variante nova e uma recorrente de MFRP numa família com o complexo nanoftalmia–retinite pigmentar, sem traços sistémicos [29, 103]. Nesses dois irmãos mexicanos, de 16 e 18 anos, a nictalopia e a perda de acuidade vinham da infância, o comprimento axial era inferior a 15 mm em todos os olhos, a razão de Arden do eletro-oculograma estava reduzida e a OCT mostrava lesões quísticas maculares com separação das camadas internas [3]. Em sete doentes de quatro famílias, Mukhopadhyay e colaboradores registaram hipermetropia alta em todos, nictalopia em cinco, ERG de padrão bastonetes-cones, drusas do disco em apenas um, perda da visão central aos 42 anos por descolamentos serosos bilaterais progressivos num doente e, noutro seguido durante 30 anos, acuidade e hipermetropia estáveis [3]. Três irmãos de uma família consanguínea do sul da Índia, homozigóticos para c.498del, tiveram nictalopia desde a primeira década, retinite pigmentar atípica e, nos dois mais novos, hipermetropia de +11 e +13 D [3]. Nem todos os doentes com MFRP têm retinopatia: dois irmãos sul-africanos de ascendência indiana com p.(Arg517Trp) e um rapaz saudita de 10 anos com variante de grelha de leitura homozigótica (comprimento axial 15,65 mm, +15,75 D) tinham microftalmia posterior com prega papilomacular, sem nictalopia nem sinais de degenerescência retiniana [3]. Na família amish-menonita de Sundin, uma mulher de 30 anos teve glaucoma de ângulo fechado e descolamento de retina extenso num olho, enquanto quatro familiares afetados não tinham glaucoma nem descolamento [2]. Num estudo nacional irlandês de mais de 1000 doentes com distrofias retinianas, 4 (cerca de 0,4%) tinham genótipo MFRP [31].

PRSS56. O olho é curto, sem malformação sistémica, com segmento anterior de dimensões quase normais, hipermetropia extrema, córnea curva, câmara anterior estreita, cristalino espesso e esclera espessa; a hipoplasia foveal e as pregas papilomaculares são características [19]. Na série saudita, a hipermetropia variou de +12,00 a +17,75 D e o comprimento axial de 12,2 a 16,4 mm [89]. A efusão uveal é mais frequente com este gene [33]. Na família Roma, a córnea era mais curva, havia pregas retinianas, drusas do disco enterradas e campos restritos, sem distrofia retiniana [90]. Na síntese de Gal e colaboradores, o adulto tem hipermetropia de +7,5 a +21 D, comprimento axial de 14 a 20 mm, olhos encovados que estreitam as fendas palpebrais, acuidade ligeira a moderadamente reduzida, ambliopia anisometrópica ou estrábica frequente, discos óticos cheios, vasos tortuosos e zona avascular foveal anómala [5]. Nas Ilhas Faroé, a hipermetropia mediana foi de +16,5 D (+7,75 a +22 D), com glaucoma de ângulo fechado, efusão uveal, estrabismo e ambliopia entre as complicações [5]. Nas seis famílias tunisinas de Hmani-Aifa (25 doentes), o fenótipo foi uniforme dentro e entre famílias, com prega papilomacular na maioria, dois casos de efusão uveal e dois de catarata relacionada com a idade; a família tunisina de Gal tinha neovascularização coroideia num olho e oclusão da veia central secundária ao glaucoma noutro [5]. Nas duas famílias do leste do Canadá de Orr e colaboradores, a primeira (comprimento axial de cerca de 15 a 16 mm) tinha ângulos estreitos mas não ocluíveis, PIO normal, cristalinos grandes, nervos óticos pequenos sem escavação, coroide espessada e mácula sem depressão foveal, e na segunda (17 mm) os dois irmãos tinham glaucoma; na família mexicana, o probando tinha fecho angular crónico, tortuosidade vascular e hialose asteroide [5]. Na série saudita de Nowilaty e colaboradores (25 doentes de 13 famílias, com PRSS56 ou MFRP), todos tinham hipermetropia de pelo menos +8 D, segmento anterior de aspeto normal e pregas papilomaculares, sem glaucoma, nictalopia, degenerescência retiniana ou doença sistémica [5].

TMEM98. Os olhos são pequenos e estruturalmente normais, com comprimento axial de 15,9 a 18,4 mm nas famílias de Khorram, comprimento médio de 17,6 mm e hipermetropia média de +11,8 D na família australiana, onde 16 de 35 membros examinados (46%) eram afetados [58, 61]. O glaucoma de ângulo fechado começa mais cedo do que nas formas recessivas, os quistos do corpo ciliar são mais frequentes e há relato de mais drusas do disco [18, 33, 87]. Na família de Awadalla, residente na Austrália e no Reino Unido, a acuidade corrigida ia da ausência de perceção luminosa a 20/20, seis afetados tinham glaucoma de ângulo fechado, a esclera era espessa com vasos esclerais proeminentes, havia drusas do disco e tortuosidade vascular, e a cirurgia intraocular tendia a complicar-se de desvio do aquoso, edema macular e efusão coroideia, com maus resultados [7]. Nas famílias de Khorram, uma de ascendência alemã nos EUA e outra micronésia das Ilhas Marianas, o equivalente esférico foi de +13,0 ± 0,89 D e de +3,93 ± 1,57 D, respetivamente, o que mostra a variação da hipermetropia entre famílias com o mesmo gene [7]. Na família chinesa de Yu e colaboradores, ligada a 17p12-q12 sem variante identificada, nove afetados de 6 a 66 anos tinham comprimento axial de 18,22 a 20,26 mm e hipermetropia de +4,50 a +11,50 D [7].

MYRF — forma ocular. A hipermetropia alta e a nanoftalmia são dos traços mais frequentes do espetro: de 19 indivíduos com morfologia ocular avaliada em profundidade, 16 tinham hipermetropia alta, número possivelmente sobrestimado porque alguns foram recrutados em coortes de nanoftalmia [29]. Descrevem-se ambliopia, esotropia, glaucoma de ângulo fechado, efusões coroideias espontâneas e pós-operatórias, hipoplasia foveal e cicatrizes coriorretinianas periféricas com mosqueado ligeiro do EPR, estas talvez próprias de MYRF e não sequela da nanoftalmia [29, 64, 93]. Na família chinesa de Xiao, a hipermetropia alta dominante acompanhou-se de glaucoma de ângulo fechado em dois doentes de duas famílias [65]. Na família NNO1 original, uma mulher de 31 anos examinada antes de cirurgia bilateral de catarata por ângulos estreitos tinha hipermetropia marcada, discos óticos cheios com escavação pequena, tortuosidade vascular, pregas coroideias na OCT e ERG com amplitudes ligeiramente reduzidas e tempos implícitos normais; depois da cirurgia, a PIO era normal, mas persistiam ângulos periféricos rasos com sinequias anteriores periféricas na biomicroscopia ultrassónica [1]. Nos doentes chineses de Guo e colaboradores, uma rapariga com ambliopia diagnosticada aos 7 anos teve PIO elevada aos 15, e uma mulher de 30 anos com visão turva desde a infância perdeu rapidamente a acuidade num olho; ambas tinham glaucoma de ângulo fechado [1].

MYRF — síndrome cardíaca-urogenital. A frequência dos traços depende da forma de verificação: os casos identificados no período pré-natal têm mais malformações graves, como a hérnia diafragmática congénita (HDC), do que os diagnosticados mais tarde [29, 104]. A Tabela 3.2 resume as frequências do GeneReviews.

Tabela 3.2. Frequência dos traços na MYRF-CUGS

Fonte: GeneReviews, Tabela 2 [29].

Nos indivíduos 46,XY, o espetro genital vai da criptorquidia unilateral isolada a genitais de aspeto feminino, com micropénis, hipospádias, chordee, testículos pequenos, escroto bífido e úraco persistente; podem existir estruturas müllerianas, geralmente hipoplásicas, e a disgenesia testicular reduz a fertilidade [29]. Um indivíduo 46,XY teve neoplasia germinativa pré-maligna na orquidopexia antes dos 2 anos e o risco de gonadoblastoma é incerto pelos dados escassos [29]. Só seis indivíduos 46,XX foram relatados, três com genitais internos atípicos (ausência de útero, trompas ou vagina, ovários pequenos ou ausentes) [29]. As cardiopatias vão da dextrocardia isolada à hipoplasia do coração esquerdo, com síndrome de cimitarra, comunicações interauriculares e interventriculares, coartação, válvula aórtica bicúspide, atresias aórtica e mitral e tetralogia de Fallot [29, 62]. Cerca de metade dos indivíduos fenotipados em profundidade tem HDC, predominantemente à esquerda, ou hipoplasia pulmonar sem HDC [29]. Dos 15 com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, 3 tinham só atraso da fala e 8 atraso global ou grave, 7 dos quais com doença cardiopulmonar e hospitalizações extensas; sem malformação cardiopulmonar, só um tinha perturbação do desenvolvimento (perturbação do espetro do autismo) [29]. Outros achados isolados incluem alterações da lobação hepática, fusão hepatotesticular e esplenotesticular, fístula apêndico-umbilical, microcefalia, hipotonia, quisto da fossa posterior, mielinização atrasada, involução tímica, hipotiroidismo e um tumor hipofisário secretor de hormona do crescimento; a maioria não tem dismorfias [29, 62].

Os relatos fundadores mostram a gravidade da forma verificada no período neonatal ou pré-natal. Nos dois rapazes de Pinz, um tinha mesocardia na ecografia pré-natal, cor triatriatum esquerdo obstrutivo, drenagem de veias pulmonares direitas para a veia cava inferior, hipoplasia pulmonar direita, estreitamento traqueal distal, broncomalacia, hipospádias com micropénis e criptorquidia unilateral; o outro tinha quase interrupção do arco aórtico, comunicação interventricular, HDC direita com fusão hepatopulmonar e má rotação intestinal, e morreu ao 10.º dia de vida [11]. O feto de Chitayat, de ascendência judaica asquenaze, tinha hipoplasia do coração esquerdo, conexão venosa pulmonar anómala total, genitais ambíguos e fusões hepatotesticular e esplenotesticular [11]. Qi e colaboradores, ao analisar exomas ou genomas de 271 trios de uma coorte de HDC, encontraram variantes de MYRF em sete doentes de seis famílias, todos com cardiopatia e, entre os quatro examinados, todos com anomalias urogenitais; um par de gémeas monozigóticas era discordante para a HDC, o que indica que esta manifestação depende de outros fatores genéticos, ambientais ou estocásticos [11]. Garnai e colaboradores descreveram um rapaz de 8 anos com nanoftalmia, prolapso da válvula mitral, criptorquidia unilateral e micropénis, cuja mãe, assintomática e com exame ocular normal, tinha a variante em mosaico [11, 12]. Nos casos de Pinz, Chitayat e Qi, as variantes surgiram de novo [11].

BEST1 — ADVIRC e ARB. A ADVIRC começa na primeira década com hiperpigmentação circunferencial da retina periférica limitada por uma linha de demarcação nítida na média periferia, opacidades pré-retinianas brancas puntiformes, células vítreas e condensação fibrilhar do vítreo, degenerescência macular cistoide e, por vezes, neovascularização pré-retiniana; a acuidade mantém-se até fases tardias [18, 28]. Associa-se a nanoftalmia, microcórnea, hipermetropia e ângulo estreito com glaucoma de ângulo fechado [28, 37]. A ARB apresenta depósitos sub-retinianos brancos ou amarelados maculares e médio-periféricos que evoluem para cicatrizes, líquido sub-retiniano, edema macular cistoide e, raramente, neovascularização coroideia, com acuidade de 20/20 a menos de 20/200; os doentes são hipermétropes, com câmara anterior estreita e propensos ao fecho angular [28]. Na família belga de Lafaut (12 afetados), todos tinham as alterações pigmentares periféricas anulares, seis tiveram catarata precoce, quatro tinham microcórnea e câmara anterior estreita sem microftalmia (comprimentos axiais medidos de 21,0 a 21,9 mm), dois tiveram glaucoma agudo de ângulo fechado aos 45 e aos 64 anos e um glaucoma subagudo aos 35; o eletro-oculograma estava alterado nos 10 afetados testados, e o ERG ia de normal, nos mais novos, a gravemente reduzido nos dois doentes com atrofia coriorretiniana extensa [8]. Na família de Traboulsi e Payne (13 afetados em cinco gerações), a acuidade era de 20/25 ou melhor em quase todos e seis tiveram catarata no início da quinta década [8]. Na família inglesa de Reddy, designada MRCS, havia nictalopia na segunda década, catarata operada na segunda ou terceira década, miopia moderada nos mais novos, glaucoma crónico de ângulo fechado nos dois mais velhos e estafiloma posterior em 9 de 12 olhos, com comprimento axial normal exceto nos três olhos sem estafiloma (16,4 a 18,7 mm) [8]. Na ARB, a série original de Burgess incluía três doentes de duas famílias com glaucoma de ângulo fechado; na coorte de Oxford (18 doentes de nove famílias), a perda da visão central começava a partir da segunda década, com dificuldade de visão noturna ou fotofobia, campos periféricos preservados, uma banda hiperautofluorescente em torno de uma área hipoautofluorescente, alterações esquísicas e cistoides da fóvea na OCT e, na imagem de campo amplo, aspeto de metal martelado da média à extrema periferia em 8 de 11 doentes; o eletro-oculograma estava reduzido ou abolido em todos os testados [9].

CRB1. A nanoftalmia associa-se a retinite pigmentar; na OCT, a retina pode estar espessada com perda da laminação, e há formas com vasculopatia exsudativa semelhante à doença de Coats [18, 19]. Na coorte de Henderson, uma minoria desenvolveu telangiectasia retiniana periférica, que nalguns doentes levou a seclusão pupilar e glaucoma de ângulo fechado [16].

Síndrome de Mackay-Shek-Carr. Descrita em sete membros de uma família, associa degenerescência retiniana pigmentar progressiva com nictalopia e restrição do campo, degenerescência macular quística, hipermetropia, nanoftalmia e glaucoma de ângulo fechado, com herança recessiva [26, 53]. Na descrição original, todos tinham hipermetropia e espessamento esclerocoroideu difuso na ecografia; os doentes mais novos tinham ângulos em fenda, degenerescência macular quística e um ERG sem resposta de bastonetes, com resposta de cones de forma normal mas tempos implícitos da onda b muito prolongados; os mais velhos tinham atrofia macular de aspeto inespecífico, ERG muito reduzido ou abolido e fecho angular sinequial progressivo até ao glaucoma [10]. Quatro irmãos eram afetados, e um deles, casado com uma prima direita, teve três filhos afetados em quatro, incluindo gémeos idênticos [10].

3.7. História natural e doença tratada

Os dados das séries cirúrgicas descrevem doença tratada e selecionada pela gravidade, e os valores de cegueira legal ou de glaucoma não se transpõem para doentes identificados por rastreio familiar ou genético [32, 98]. A estabilidade da acuidade nas séries pediátricas com PRSS56 reflete doentes com correção refrativa e tratamento da ambliopia [89]. A história natural sem tratamento é conhecida sobretudo pelas descrições antigas, em que o glaucoma da quarta à sexta década e a cirurgia levavam a descolamento coroideu e perda do olho [51].

3.8. Síndrome cardiourogenital por MYRF: série fetal, coronárias, diferenciação sexual e relatos recentes

Favier e colaboradores reuniram, num estudo colaborativo internacional com centros de França, Israel, Canadá, EUA, Alemanha e Países Baixos, 12 casos pré-natais novos e 5 fetos já publicados, num total de 17 fetos ou recém-nascidos com variante patogénica de MYRF; à data, 36 indivíduos com MYRF-CUGS estavam publicados, quase todos diagnosticados depois do nascimento [104]. Na ecografia, as manifestações acessíveis foram a cardiopatia congénita em 13 de 17 (76%), a HDC em 10 de 17 (59%) e as anomalias da diferenciação sexual em 7 de 14 fetos 46,XY (50%) [104]. Somando os dados pré-natais, de autópsia e pós-natais, a cardiopatia atingiu 15 de 17 (88%); entre os 15, havia síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SCEH) em 14 (93%), coartação ou hipoplasia do arco aórtico em 8 (53%), retorno venoso pulmonar anómalo ou síndrome de cimitarra em 8 (53%), anomalia do situs cardíaco em 7 (47%), comunicação interauricular ou interventricular em 6 (40%), displasia valvular em 5 (33%), veia cava superior esquerda persistente em 4 (27%), ectasia coronária em 2 (13%), origem anómala da artéria coronária esquerda na artéria pulmonar (ALCAPA) em 1 (7%) e tetralogia de Fallot em 1 (7%) [104]. As anomalias genitais internas ou externas estavam presentes em 11 de 17 (65%) e em 11 de 14 fetos ou recém-nascidos 46,XY (79%), e a autópsia ou o exame pós-natal acrescentaram sete casos de hipoplasia pulmonar não vista na ecografia, quatro de anomalias genitais, sobretudo internas, dois de HDC e dois de cardiopatia [104].

A interrupção da gravidez foi pedida em 7 das 17 gestações (41%); dos 10 nascidos, 5 eram pré-termo de 32 a 36 semanas, e 6 morreram entre 1 hora e 7 dias de vida, todos com HDC e a maioria com SCEH associado (4 ou 5 dos 6, conforme a secção do artigo) [104]. Nenhuma das quatro crianças vivas à inclusão tinha SCEH, que os autores identificam como o principal determinante do mau prognóstico, e três delas tinham atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, de atraso ligeiro da fala a défice grave [104]. O comprimento axial ocular foi medido retrospetivamente por ressonância magnética fetal ou pós-natal em cinco casos e estava reduzido em dois; num feto de 32 semanas, os diâmetros anteroposterior e transversal do olho eram de 13 × 13,5 mm, abaixo do percentil 5 [104]. Os autores consideram que a reprodutibilidade da nanoftalmia pré-natal não está demonstrada [104]. Estes números descrevem uma série verificada pela gravidade no período pré-natal e não se transpõem para os doentes diagnosticados mais tarde, em que predominam as anomalias genitais e oculares [29, 104].

A ALCAPA, ausente da tabela de cardiopatias do GeneReviews, foi descrita em três doentes com MYRF-CUGS seguidos em Cincinnati, apresentados como os primeiros casos conhecidos, e num quarto caso chinês [29, 105, 106]. Neste, uma lactente de 5 meses registada no sexo feminino, com genitais externos atípicos, cariótipo 46,XY e variante de splicing de novo em MYRF, tinha taquipneia desde o nascimento sem tratamento dirigido; o eletrocardiograma mostrou ondas Q patológicas em I, aVL e V4–V6, e o ecocardiograma mostrou ALCAPA com dilatação do ventrículo esquerdo (diâmetro telediastólico de 35,2 mm), insuficiência mitral ligeira a moderada e fração de ejeção de 54% [106]. A angiografia confirmou a origem da coronária esquerda no tronco da artéria pulmonar, e a criança recuperou bem da correção cirúrgica [106]. Os autores propõem eletrocardiograma e ecocardiograma dirigido às coronárias periódicos em todos os portadores de variantes de MYRF, sobretudo com insuficiência cardíaca, dilatação ventricular ou fração de ejeção limítrofe, e angiografia coronária perante suspeita; é a proposta de um relato de caso, sem intervalo definido e sem correspondência no GeneReviews [29, 106].

Na diferenciação sexual, Zhang e colaboradores descreveram três doentes 46,XY de Pequim com variantes heterozigóticas de perda de função de MYRF, uma delas a variante recorrente c.789dup p.(Ser264fs), a mesma descrita por Guo em nanoftalmia sem traços sistémicos relatados, com tecido testicular subdesenvolvido, masculinização insuficiente e persistência dos ductos de Müller [79, 88, 107]. Na revisão da literatura dos mesmos autores, entre 31 doentes 46,XY e 2 doentes 46,XX com diferenciação sexual atípica e variante de MYRF, 11 tinham disgenesia testicular isolada e 20 doença cardiopulmonar grave, a maioria com HDC; as 26 variantes distintas eram 10 de troca de aminoácido, 8 de grelha de leitura, 5 sem sentido e 3 de splicing, sem correlação genótipo–fenótipo clara [107]. Em Filadélfia, dois doentes 46,XY identificados por cardiopatia crítica pré-natal ilustram os extremos do espetro: um tinha genitais externos de aspeto feminino, estruturas müllerianas na imagem e insuficiência gonádica bioquímica; o outro tinha hipospádias perineal, chordee grave, escroto bífido e criptorquidia bilateral, com função testicular normal na minipuberdade [108]. A avaliação hormonal na minipuberdade separa, portanto, os doentes com gónadas funcionantes dos que têm disgenesia com falência gonádica [108].

Nas raparigas, a forma grave sem anomalia genital externa pode passar sem diagnóstico até à autópsia. Duas irmãs checas de progenitores não consanguíneos e não afetados, com uma terceira irmã saudável, partilhavam uma variante de splicing de MYRF ausente nos pais [109]. A primeira tinha dextroposição do coração, drenagem anómala das veias pulmonares direitas na veia cava inferior (síndrome de cimitarra de tipo infantil), colaterais sistémicas para o pulmão direito, displasia rabdomiomatosa do pulmão e divertículo de Meckel, sem malformação urogenital; morreu de insuficiência cardíaca às 12 semanas, com hipertensão pulmonar que contraindicou cirurgia cardíaca mais extensa [109]. A segunda nasceu às 38 semanas, numa gravidez vigiada por coartação e ventrículo esquerdo pequeno, tinha válvula mitral e ventrículo esquerdo hipoplásicos considerados inoperáveis e morreu aos 10 dias em cuidados paliativos; a autópsia mostrou fusão hepatopulmonar, útero didelfo com vagina dupla, fusão esplenogonádica e baço acessório [109]. Em 2026, Sher e colaboradores descreveram uma recém-nascida de termo com variante provavelmente patogénica de splicing herdada da mãe, que não tinha antecedentes cardíacos, diafragmáticos, pulmonares, oftalmológicos nem genitourinários conhecidos; a criança tinha síndrome de cimitarra, comunicação interventricular, hipoplasia do arco, HDC direita com fusão hepatopulmonar, hipoplasia pulmonar e útero didelfo, e morreu no período neonatal por hipertensão pulmonar grave, hipoxemia refratária e enterocolite necrosante [110]. Os autores apresentam o útero didelfo como anomalia mülleriana não descrita antes na MYRF-CUGS, mas o útero didelfo já constava da autópsia da segunda irmã checa e da história da mãe sintomática de um feto da série de Favier [104, 109, 110].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Lactente e criança

A suspeita surge perante hipermetropia elevada bilateral, esotropia ou ambliopia numa criança com olhos encovados e fendas palpebrais aparentemente estreitas [18, 19]. O rastreio instrumental da AAPOS (American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus) considera fator de risco ambliogénico a hipermetropia superior a +4,00 D em qualquer idade, a anisometropia superior a 1,25 D, o astigmatismo superior a 3,00 D antes dos 4 anos ou a 1,75 D depois, e o estrabismo manifesto superior a 8 dioptrias prismáticas; um rastreio inconclusivo repete-se em 6 meses e, se continuar inconclusivo, segue-se exame oftalmológico completo [111]. A hipermetropia de +4,00 D ou mais não é sinónimo de nanoftalmia: num conjunto de quatro estudos populacionais (EUA, Singapura e Austrália) com 15 051 crianças de 6 a 72 meses sob cicloplegia, a prevalência foi de 3,2% (IC 95% 2,9–3,5%) [112]. O que separa a nanoftalmia é a combinação de hipermetropia muito alta com comprimento axial curto na biometria. A criança com um progenitor ou irmão com nanoftalmia deve ser examinada mesmo sem queixas, porque os progenitores podem estar pouco afetados e só ser identificados após o nascimento de um segundo filho [45]. Numa criança com anomalia genital, cardiopatia (sobretudo síndrome de cimitarra ou hipoplasia do coração esquerdo), HDC ou hipoplasia pulmonar, a hipermetropia alta sugere MYRF-CUGS [29]. O PNDS francês distingue dois modos de descoberta. Na nanoftalmia, o olho pequeno com córnea de diâmetro reduzido pode ser notado pelo pediatra no exame da maternidade, ou mais tarde pelos pais ou por outro médico, sobretudo quando a redução é assimétrica. Na microftalmia posterior, sem diferença visível do tamanho do globo, o diagnóstico é mais tardio e parte de uma acuidade baixa com hipermetropia superior a +7,00 D num exame da primeira infância, confirmada depois pela biometria completa [44].

4.2. Adulto

No adulto, a suspeita surge perante câmara anterior estreita com hipermetropia alta, fecho angular em idade mais jovem do que o habitual, efusão uveal espontânea, pregas papilomaculares ou retinopatia pigmentar com olho curto [18, 40]. A EGS recomenda não ignorar o comprimento axial em doentes com fecho angular, porque os olhos curtos têm risco cirúrgico próprio e exigem planeamento [40]. A ecografia com medição da espessura retino-coroido-escleral confirmou a nanoftalmia em quatro de oito doentes sem diagnóstico prévio numa série norte-americana, e os autores recomendam medi-la em olhos hipermétropes com risco de ângulo estreito [39]. Lesões maculares quísticas num olho curto devem levar a considerar pregas papilomaculares da microftalmia posterior antes de diagnosticar edema macular pós-operatório [101, 102].

4.3. Sinais de urgência

São urgências a crise aguda de fecho angular (dor ocular, cefaleia, náuseas, vómitos, visão turva, PIO muito elevada), a efusão uveal com descolamento de retina exsudativo, o desvio do aquoso após cirurgia (câmara anterior uniformemente rasa com PIO alta e iridotomia patente) e a hemorragia supracoroideia peroperatória [40, 77, 91]. Numa criança, cefaleia frontal, dor ocular e vómitos podem corresponder a fecho angular intermitente, como no caso da secção 10 [93]. A introdução de fármacos que precipitam fecho angular (topiramato, sulfonamidas sistémicas, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, antidepressivos) num doente com olho curto exige vigilância [40].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a nanoftalmia. A ecografia do segundo trimestre visualiza o olho e o cristalino, mas pode não detetar a recorrência de microftalmia [45].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios de consenso (Tabela 1.3) [69]. Na prática, a nanoftalmia diagnostica-se pela associação de comprimento axial curto (habitualmente <20–21 mm no adulto, ou ≥2 desvios-padrão abaixo da média para a idade na criança), hipermetropia alta, segmento anterior pequeno com câmara anterior estreita, cristalino de volume normal, espessura retino-coroido-escleral aumentada e ausência de malformação estrutural [18, 30, 39]. A microftalmia posterior admite diâmetro corneano normal (≥11 mm) com segmento posterior curto [18]. Para a MYRF-CUGS não há critérios clínicos publicados, e o diagnóstico exige uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em MYRF com achados sugestivos [29].

5.2. Biometria e imagem

A biometria é o teste diagnóstico central e define o fenótipo, mas não o gene [19]. Inclui comprimento axial por ecografia A ou biometria ótica, queratometria, profundidade da câmara anterior, espessura do cristalino e razão espessura do cristalino/comprimento axial [19, 86]. A ecografia B mede a espessura retino-coroido-escleral (média de 2,41 mm em oito doentes norte-americanos; cerca de 2,0 mm na nanoftalmia contra 1,5 mm na doença de fecho angular primário numa série indiana) e deteta efusão uveal e drusas do disco [39, 113]. Na comparação de Rajendrababu e colaboradores (58 olhos com nanoftalmia, 26 com fecho angular primário e 60 com glaucoma de ângulo fechado primário, antes de laser ou cirurgia), a nanoftalmia tinha comprimento axial mais curto, câmara anterior mais rasa, ângulo mediano de 20,5° contra 26°, lens vault e fator axial do cristalino maiores e PIO mediana de 14 mmHg, sem diferença de espessura do cristalino ou espessura corneana central; na série de 144 doentes, a espessura retino-coroido-escleral (1,99 ± 0,25 mm) correlacionou-se inversamente com o comprimento axial (17,64 ± 1,74 mm; r = −0,28) [32, 113]. A biomicroscopia ultrassónica mostra efusão supraciliar e quistos do corpo ciliar [87, 99]. A gonioscopia e a imagem do segmento anterior avaliam o ângulo; a tonometria, o disco ótico, a OCT da camada de fibras nervosas e os campos visuais estadiam o glaucoma [19]. A OCT macular documenta hipoplasia foveal, pregas papilomaculares e foveosquise, e a retinografia, a autofluorescência e a angiografia completam a avaliação retiniana [19, 89]. A tomografia computorizada e a ressonância magnética mostram olhos curtos com esclera espessa, hiperdensa na tomografia e hipointensa em T2 [93]. Na criança com olho pequeno, a ecografia exclui também descolamento ou displasia retiniana, e a ressonância cerebral e orbitária reserva-se para a anoftalmia clínica ou a microftalmia grave [45].

O PNDS francês descreve a avaliação inicial completa, adaptada à idade. A anamnese inclui a história obstétrica, os antecedentes oftalmológicos médicos e cirúrgicos e os antecedentes familiares de anomalia do desenvolvimento ocular. O exame funcional compreende a acuidade binocular e monocular (ou o comportamento visual na criança pré-verbal), uma avaliação ortóptica com pelo menos teste de estereopsia, cover test (ou reflexos corneanos) e motilidade, a refração objetiva sob cicloplegia e a queratometria. A biomicroscopia, com lâmpada de fenda fixa ou portátil, mede o diâmetro corneano horizontal (com compasso no lactente), estima a profundidade da câmara anterior pelo sinal de Van Herick, inclui a gonioscopia quando a colaboração o permite (adulto e criança mais velha), observa a córnea, a íris e o cristalino antes e depois da dilatação e examina o fundo por oftalmoscopia indireta, com dilatação só se o ângulo o permitir. A PIO mede-se com tonómetro de sopro ou de aplanação no adulto e na criança mais velha e com tonómetro de ressalto no lactente, e o exame inclui a inspeção do maciço facial e da anatomia, estática e dinâmica palpebrais. Os exames complementares são a ecografia A ou B para o comprimento axial, a biomicroscopia ultrassónica para a espessura corneana, a PCA, a espessura do cristalino e a morfologia do segmento anterior, o biómetro ótico ou a OCT do segmento anterior para a PCA, e as retinografias do polo posterior e de grande campo com OCT da mácula, do disco ótico e das lesões periféricas. No lactente e na criança com exame difícil, por exemplo com polideficiência, o exame sob anestesia geral é muitas vezes indispensável para um diagnóstico completo [44]; a anestesia geral figura, porém, entre os fatores que podem precipitar fecho angular num olho de ângulo estreito (secção 7.16) [40]. O PNDS recomenda ainda examinar os pais e os irmãos, encaminhar a criança à consulta de genética e, perante qualquer sinal de forma sindrómica, completar com avaliação otorrinolaringológica com teste auditivo, ecocardiograma, ecografia renal e imagem cerebral e orbitária [44].

5.3. Eletrofisiologia

O ERG de campo total identifica a distrofia de bastonetes-cones da forma por MFRP, com respostas não registáveis nas fases avançadas, e é variável com a idade nas formas por PRSS56 [19, 31, 89]. Na ADVIRC, o eletro-oculograma é anormal e o ERG normal ou reduzido; a razão de Arden normal é superior a 1,8, e na doença de Best é inferior a 1,5 (geralmente 1,0–1,3) [19, 28].

5.4. Teste genético

O teste de primeira linha é um painel multigénico que inclua pelo menos PRSS56, MFRP, MYRF e TMEM98, e também BEST1 e CRB1; o painel de Lang incluiu ainda GJA1, C1QTNF5 e FAM111A [47, 83]. Almoallem e colaboradores recomendam análise de sequência e de número de cópias de MFRP e PRSS56 [38]. Quando a forma é sindrómica ou o painel é negativo, o exoma ou o genoma com análise de número de cópias é a opção seguinte [29, 85]. Os painéis de diferenciação sexual, cardiopatia congénita ou HDC frequentemente não incluem MYRF, por ser um gene recente [29].

O rendimento varia de 18,8% numa coorte norte-americana de hipermetropia alta a 90,5% em famílias recessivas selecionadas (Tabela 2.1) [38, 47]. A afirmação de que a sequenciação deteta mais de 99% das variantes patogénicas conhecidas de MYRF ou de BEST1 refere-se à proporção de variantes detetáveis pelo método e não à sensibilidade clínica do teste perante um olho curto [28, 29]. Um resultado negativo não exclui causa genética: há genes ainda não identificados (NNO3, Mackay-Shek-Carr), variantes intrónicas profundas, rearranjos de MFRP que escapam à sequenciação e mosaicismo parental em MYRF [18, 29, 38]. Famílias sem variante em PRSS56 nem em MFRP (um doente faroês, um turco, uma família mexicana e três famílias sauditas) e a família chinesa ligada a 17p12-q12 sem variante nos genes candidatos indicam heterogeneidade genética adicional, e a pesquisa de MYRF em 60 casos de hipermetropia alta e nanoftalmia foi negativa [1, 5, 7]. A deteção de um só alelo em gene recessivo, como nas quatro famílias de Prasov com MFRP ou PRSS56 monoalélicos, não estabelece o diagnóstico e obriga a procurar o segundo alelo por análise de número de cópias, ARN ou genoma [47]. As variantes de TMEM98 exigem cautela pela validade gene–doença limitada no ClinGen [19].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_001195129.2 para PRSS56, NM_031433.4 para MFRP, NM_001127392.3 para MYRF, NM_015544.3 para TMEM98), a variante em HGVS, a zigosidade, a fase das variantes num gene recessivo e a classe ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [19, 79]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico; a segregação familiar e, nas variantes de splicing, o estudo do ARN ajudam a reclassificar [29, 68]. O caso de Hagedorn ilustra o limite de uma variante de troca de aminoácido única, sem segregação e com predições discordantes [93].

5.5. Avaliação da forma sindrómica por MYRF

Perante uma variante em MYRF, a avaliação inicial recomendada inclui crescimento, exame genital, ecografias pélvica, renal e abdominal (baço), avaliação endócrina, TSH e T4 livre se houver mau crescimento ou atraso, avaliação oftalmológica com refração, avaliação do desenvolvimento, ecocardiograma, avaliação respiratória com radiografia, avaliação nutricional com trânsito gastrointestinal se houver suspeita de má rotação e aconselhamento genético [29]. As estruturas müllerianas são difíceis de visualizar em indivíduos não expostos a estrogénios, e a sua não visualização não as exclui; o exame sob anestesia ou a laparoscopia podem ser necessários [29].

O GeneReviews não define critérios clínicos formais; a suspeita apoia-se em genitais atípicos, micropénis, hipospádias ou criptorquidia em indivíduos 46,XY e anomalias müllerianas em indivíduos 46,XX, hipermetropia alta ou nanoftalmia, cardiopatia congénita (sobretudo SCEH ou síndrome de cimitarra), HDC e hipoplasia pulmonar mesmo sem defeito diafragmático, e, na imagem, hipoplasia ou aplasia dos ovários ou das estruturas müllerianas em 46,XX, estruturas müllerianas em 46,XY e má rotação intestinal [29]. A síndrome de cimitarra define-se por retorno venoso pulmonar anómalo, parcial ou total, do pulmão direito para a veia cava inferior, com dextroposição do coração, hipoplasia do pulmão direito e da artéria pulmonar direita e irrigação sistémica anómala do pulmão [29]. O diagnóstico estabelece-se pela variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de MYRF; a análise de sequência deteta mais de 99% das variantes patogénicas conhecidas e as deleções ou duplicações intragénicas são raras, proporção que se refere às variantes conhecidas e não à sensibilidade clínica [29, 78]. A abordagem é o teste de gene único ou um painel de diferenciação sexual, cardiopatia congénita ou HDC que inclua MYRF, e o exoma ou o genoma quando os traços são atípicos ou subtis [29]. Na série fetal de Favier, o diagnóstico molecular foi pós-natal em 8 dos 12 casos novos, e o exoma pré-natal identificou a variante herdada em três famílias, duas com um progenitor sintomático sem diagnóstico e uma com mãe assintomática em mosaico; três variantes herdadas foram classificadas como de significado incerto pelos critérios ACMG/AMP, embora o fenótipo dos familiares fosse compatível [104].

5.6. Algoritmo

O percurso diagnóstico organiza-se em quatro passos. Primeiro, a refração sob cicloplegia e a biometria confirmam olho curto e hipermetropia alta e excluem malformação (coloboma, displasia retiniana, vasculatura fetal persistente), que remete para o espetro MAC. Segundo, a gonioscopia, a biomicroscopia ultrassónica e a ecografia B estadiam o ângulo e a parede ocular, e a OCT macular e o ERG classificam a retina. Terceiro, o exame dos familiares de primeiro grau e a pesquisa de traços sistémicos (genitais, coração, diafragma, pulmão, cálcio, esqueleto, desenvolvimento) orientam para forma isolada ou sindrómica. Quarto, o painel com análise de número de cópias, seguido de exoma ou genoma se negativo [18, 29, 38, 45].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por teste molecular e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [29, 45]. Na MYRF-CUGS, a HDC e a cardiopatia são os achados ecográficos mais frequentes e motivam o diagnóstico fetal [104]. A ecografia morfológica não tem sensibilidade demonstrada para o olho curto isolado [45].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial da nanoftalmia e da microftalmia posterior

6.2. Diferencial morfológico

Perante um olho que parece pequeno, o PNDS francês recomenda distinguir primeiro a anomalia de posição do globo (enoftalmia, ou ptose acentuada que a simula) da anomalia verdadeira de tamanho, que só a biometria confirma [44]. A distinção seguinte é entre olho curto organizado e olho malformado. A microftalmia complexa acompanha-se de coloboma, displasia retiniana ou vasculatura fetal persistente e pertence ao espetro MAC, em que a recorrência e os genes são outros [18, 45]. A microftalmia anterior relativa tem segmento anterior pequeno com comprimento axial normal ou quase normal [48]. A hipermetropia alta sem nanoftalmia ocupa o extremo da distribuição populacional do comprimento axial, sem espessamento da parede; na coorte de Prasov, que incluiu hipermetropes a partir de +5,50 D, o rendimento genético foi baixo [47]. A distinção entre nanoftalmia e microftalmia posterior tem interesse prático porque a nanoftalmia concentra o glaucoma de ângulo fechado e a microftalmia posterior as pregas maculares [18].

6.3. Fecho angular primário e efusão uveal

No adulto com fecho angular, a biometria separa a nanoftalmia da doença de fecho angular primário: comprimento axial mais curto, câmara anterior mais rasa, ângulo mais estreito e espessura retino-coroido-escleral de cerca de 2,0 mm, contra 1,5 mm [113]. A distinção muda a conduta, porque a EGS exclui a nanoftalmia das recomendações gerais sobre o fecho angular primário (secção 7) [40]. A síndrome de efusão uveal idiopática (ORPHA:209956) é tratada nas mesmas revisões cirúrgicas, mas ocorre em olhos sem nanoftalmia; a efusão secundária a inflamação, tumor, fármacos ou procedimentos tem causa identificável [40, 114, 115]. O topiramato e as sulfonamidas causam fecho angular agudo por efusão uveal periférica, quadro que pode imitar a efusão da nanoftalmia num olho de comprimento normal [40]. A elevação coroideia não deve ser confundida com melanoma [51].

6.4. Retinopatias com olho curto

A retinopatia pigmentar com olho curto aponta para MFRP, CRB1, Mackay-Shek-Carr ou ADVIRC [18, 19, 26, 28]. A ADVIRC distingue-se pela linha de demarcação periférica e pelo eletro-oculograma anormal, e a ARB pelos depósitos viteliformes [28]. A amaurose congénita de Leber cursa com hipermetropia, mas com nistagmo e ERG não detetável desde o primeiro ano [116]. A mucopolissacaridose II atenuada foi associada num caso a retinite pigmentar com nanoftalmia, e a suspeita orienta para a investigação de mucopolissacaridose [120].

6.5. Formas sindrómicas

Uma criança com olho curto e anomalias genitais, cardiopatia, HDC ou hipoplasia pulmonar tem como primeira hipótese a MYRF-CUGS; o diferencial sistémico inclui GATA4 (sem HDC, olho ou pulmão), NR2F2 (46,XX, anomalias palpebrais, sem hipermetropia), PIGL (coloboma, hipoplasia do vermis, fenda palatina), RLIM (hipertelorismo, face longa, micrognatia), SPECC1L (hipertelorismo, HDC rara), WT1 (síndrome de Meacham; um doente com esse diagnóstico clínico tinha MYRF-CUGS), a síndrome de Fryns e a síndrome PAGOD, de base molecular desconhecida e sobreposição com MYRF-CUGS [29]. Rossetti e colaboradores recomendam pesquisar variantes de MYRF nos doentes com diagnóstico clínico de PAGOD [63]. A síndrome de Kenny-Caffey tipo 2 combina nanoftalmia com baixa estatura, hipocalcemia e espessamento ósseo; numa rapariga de 13 anos complicou-se de descolamento de retina exsudativo por efusão uveal [117, 124]. Os relatos de nanoftalmia nas síndromes de Gabriele-de Vries e de Tietz/Waardenburg 2A, na deleção de GLIS3 e no complexo com cistinose ocular são casos isolados, conhecidos nesta edição só pelo título ou pelo resumo [118, 119, 121, 122].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e diretrizes

Não existe tratamento que corrija o defeito genético nem diretriz dedicada à nanoftalmia, e nenhum fármaco tem indicação aprovada para ela; a gestão dirige-se à hipermetropia, à ambliopia, ao fecho angular, à efusão uveal e às lesões maculares, e a evidência é de nível de nanoftalmia e não de genótipo [19, 40]. A EGS, na 6.ª edição das suas diretrizes (2025), exclui expressamente a nanoftalmia, os olhos com catarata e os olhos após crise aguda da recomendação graduada sobre a intervenção na doença de fecho angular primário; por isso, as recomendações de iridotomia e de extração do cristalino para o fecho angular primário não se transpõem diretamente para o olho nanoftálmico [40]. A EGS inclui a nanoftalmia entre os glaucomas associados a anomalias oculares não adquiridas, refere que o teste genético ajuda a distinguir as síndromes e dá orientações aplicáveis aos olhos curtos: medir o comprimento axial em todos os doentes com fecho angular, planear a cirurgia em função dele, ter cautela com a cirurgia filtrante e usar a ciclofotocoagulação como opção [40]. A diretriz norte-americana de doença de fecho angular primário da AAO (American Academy of Ophthalmology), publicada em 2025–2026, substitui a de 2020, mas o texto integral não foi acessível nesta edição; a diretriz de 2020 e uma carta de comentário à nova versão foram identificadas [125–127]. O consenso de 2025 da APGS (Asia-Pacific Glaucoma Society) e da AAPPO sobre a crise aguda de fecho angular primário, conhecido pelo resumo, aceita a iridoplastia periférica com árgon, a paracentese da câmara anterior e a pupiloplastia laser para baixar rapidamente a PIO e favorece a facoemulsificação mais precoce; aplica-se ao fecho angular primário e não à nanoftalmia [128]. Para a criança, as diretrizes de avaliação ocular pediátrica e de ambliopia da AAO (2022) fixam os limiares de correção refrativa e o tratamento da ambliopia [41, 111].

O PNDS francês de microftalmia–anoftalmia (HAS, 2022) é a diretriz nacional que trata a nanoftalmia e a microftalmia posterior, no grupo da microftalmia simples; não indica fármacos nem doses para o olho curto e orienta a correção ótica, a ambliopia, a catarata da criança, o momento da iridotomia e o ritmo do seguimento [44]. Diverge das outras fontes em três pontos: no critério diagnóstico (hipermetropia de +7,00 D ou mais e comprimento axial inferior a 14 mm ao nascer e a 21 mm no adulto, contra os limiares da Tabela 1.3); na iridotomia laser, que o PNDS adia para o fim da adolescência ou a idade adulta, enquanto a EGS a recomenda nos suspeitos de fecho angular de risco alto, incluindo a hipermetropia alta, e as coortes das formas dominantes pedem intervenção mais precoce; e na oclusão da forma unilateral, mais intensa do que os esquemas de 2 a 6 horas diárias da AAO (secção 7.2) [33, 40, 41, 44, 86].

7.2. Correção refrativa e ambliopia

A correção total da hipermetropia e o tratamento ativo da ambliopia anisometrópica ou estrábica na infância são a base do tratamento das formas recessivas, em que a hipermetropia é extrema [19]. A diretriz pediátrica da AAO propõe, por consenso do painel, os limiares de prescrição da Tabela 7.1; a hipermetropia típica da nanoftalmia, superior a +8 D, excede-os desde o primeiro ano [18, 111]. Na esotropia não acomodativa com indicação cirúrgica, Sener e colaboradores não precisaram de reduzir a dosagem da cirurgia de estrabismo por causa do comprimento axial curto [1].

Tabela 7.1. Limiares de correção refrativa por idade (dioptrias)

Fonte: AAO, Pediatric Eye Evaluations Preferred Practice Pattern, Tabela 2 [111].

A ambliopia refrativa bilateral por hipermetropia alta trata-se, em primeiro lugar, com óculos: no ensaio ATS7 do PEDIG (Pediatric Eye Disease Investigator Group), 113 crianças de 3 a menos de 10 anos com ambliopia refrativa bilateral tratadas só com óculos ganharam 3,9 linhas de acuidade binocular num ano (IC 95% 3,5–4,2), e 74% atingiram 20/25 ou melhor [41]. Na ambliopia anisometrópica, 18 semanas de óculos melhoram pelo menos duas linhas em mais de dois terços das crianças de 3 a 7 anos e em cerca de um quarto das de 7 a 17 anos [41]. Quando persiste ambliopia após a correção, a diretriz admite oclusão ou penalização com atropina 1% no olho dominante; a atropina em dois dias consecutivos por semana durante 4 meses foi tão eficaz como a aplicação diária na ambliopia moderada (20/40 a 20/80), e na ambliopia grave dos 3 aos 12 anos o esquema bissemanal deu um ganho de 4,5 linhas (IC 95% 3,2–5,8) [41]. Os efeitos adversos relatados foram fotossensibilidade (18%), irritação conjuntival (4%) e, raramente, efeitos sistémicos (boca e pele secas, febre, delírio, taquicardia); a compressão do saco lacrimal reduz a absorção, e o esquema não foi estudado em ensaios abaixo dos 3 anos [41]. O rótulo norte-americano da atropina 1% admite até duas aplicações por dia a partir dos 3 anos e uma gota por olho e por dia entre os 3 meses e os 3 anos; o esquema bissemanal da diretriz fica abaixo desse máximo [41, 129]. As fontes consultadas não avaliam a penalização com atropina em olhos nanoftálmicos de ângulo estreito; a midríase diagnóstica é considerada geralmente segura pela EGS, sobretudo com iridotomia patente, e a atropina é, por outro lado, tratamento do desvio do aquoso [40]. A reavaliação após início do tratamento da ambliopia faz-se, em geral, 2 a 3 meses depois, ajustada à intensidade do tratamento e à idade [41].

O PNDS francês acrescenta pormenores de execução. A correção faz-se com óculos, renovados após cada nova refração objetiva sob cicloplegia, porque a refração muda com o crescimento do olho; as microftalmias moderadas podem ter, além da hipermetropia, astigmatismo e, por vezes, miopia. As lentes de contacto rígidas, ou esclerais, adaptadas por um oftalmologista contactologista, podem alternar com os óculos. Na hipermetropia unilateral, a lente convexa espessa aumenta o tamanho aparente do olho e atenua a assimetria, à custa de um vidro pesado, e o equipamento pode exigir armações por medida [44]. Na forma unilateral, o olho afetado acumula ambliopia orgânica, estrábica e anisometrópica: além da correção ótica, o PNDS propõe ocluir o olho são durante pelo menos metade do tempo de vigília desde a idade pré-verbal até aos 3 anos e manter o tratamento até aos 6 a 8 anos. A acuidade do olho pequeno estabiliza muitas vezes entre 1/10 e 5/10, mas o objetivo é dotá-lo de visão útil para o caso de perda futura do olho são, e sem tratamento ficaria provavelmente abaixo de 1/20, o limiar de cegueira legal [44]. A diretriz de ambliopia da AAO usa esquemas mais curtos na ambliopia funcional: 2 horas diárias de oclusão têm efeito semelhante a 6 horas na ambliopia moderada (20/40 a 20/80), e 6 horas diárias têm efeito semelhante à oclusão de todas as horas de vigília menos uma na ambliopia grave (20/100 a 20/400) abaixo dos 7 anos; a mesma diretriz reconhece um componente tratável de ambliopia nos olhos com anomalia estrutural [41]. As fontes consultadas não incluem ensaios de oclusão em olhos nanoftálmicos, e o esquema do PNDS assenta em consenso de peritos. A aparente ptose destes doentes resulta da enoftalmia, com função do músculo elevador normal, e a cirurgia palpebral, feita em ambulatório, pode discutir-se por motivo estético [44].

7.3. Prevenção e tratamento do fecho angular

A vigilância do ângulo começa na infância e é vitalícia (secção 11) [19]. Para o suspeito de fecho angular primário, a EGS recomenda iridotomia laser periférica nos indivíduos de risco alto, incluindo a hipermetropia alta (evidência baixa, recomendação fraca), e, no fecho angular e glaucoma de ângulo fechado primários abaixo dos 50 anos, iridotomia (evidência baixa, recomendação forte); acima dos 50 anos, extração do cristalino ou iridotomia (evidência moderada, ensaio EAGLE, recomendação forte) [40]. Estas recomendações não incluem a nanoftalmia e servem de referência indireta [40]. No olho nanoftálmico, o laser foi usado desde 1979: Kimbrough e colaboradores trataram o fecho angular com iridotomia e com contração do estroma iriano periférico (iridoplastia), que pareceu abrir o ângulo mesmo sem iridotomia [52]. A extração do cristalino transparente para controlar o fecho angular exige ponderar o risco de fecho contra o risco cirúrgico, maior nos olhos com comprimento axial igual ou inferior a 20 mm (desvio do aquoso, rotura da cápsula posterior), o risco vitalício de descolamento de retina após extração do cristalino em jovens e a perda de acomodação [40]. Depois da abertura do ângulo, os análogos das prostaglandinas são, para a EGS, a medicação mais eficaz no glaucoma de ângulo fechado primário (evidência baixa, recomendação forte) [40]. Nas formas dominantes (MYRF, TMEM98), as coortes chinesas recomendam intervenção mais precoce, pelo início mais jovem do glaucoma [33, 86].

O PNDS francês considera muito pequeno o risco de fecho angular na infância: o fecho agrava-se com a idade, porque o espessamento do cristalino empurra a íris para diante e reduz a câmara anterior. Por isso, a iridectomia cirúrgica raramente está indicada e a iridotomia laser pode aguardar o fim da adolescência ou a idade adulta; o risco não existe na microftalmia posterior com segmento anterior normal, que o PNDS define por diâmetro corneano superior a 11 mm [44]. Esta orientação, escrita para a microftalmia simples em geral, contrasta com o glaucoma mais precoce das formas dominantes por MYRF e TMEM98 e com o caso pediátrico com variante em MYRF e PIO de 53–60 mmHg aos 3–4 anos (secção 10) [33, 86, 93]. O próprio PNDS pede gonioscopia em cada consulta de seguimento, sobretudo na nanoftalmia, pelo risco de glaucoma agudo (Tabela 11.1) [44].

7.4. Crise aguda de fecho angular

A EGS recomenda não presumir que a crise aguda resulta sempre de bloqueio pupilar: o bloqueio pupilar trata-se com pilocarpina, mas os mecanismos cristalinianos e retro-cristalinianos, frequentes no olho curto, tratam-se com cicloplegia (atropina, tropicamida ou ciclopentolato) e podem agravar com pilocarpina; devem excluir-se íris em planalto e desvio do aquoso [40]. A PIO baixa-se com supressores da produção de aquoso tópicos e sistémicos e com hiperosmóticos [40]. A cirurgia intraocular com PIO muito alta expõe a hemorragia supracoroideia por descompressão súbita, e a facoemulsificação após crise aguda tem mais desvio do aquoso, surpresa refrativa e descompensação corneana; a EGS recomenda biometria (comprimento axial, PCA) depois da crise [40]. Num homem de 63 anos com crise refratária (PIO superior a 60 mmHg sob terapêutica médica máxima, comprimento axial de 16,3 mm), a esclerectomia lamelar com esclerostomia de espessura total, facoemulsificação, lente intraocular e capsulotomia posterior baixou a PIO para 17 mmHg no primeiro dia e manteve-a entre 15 e 18 mmHg sem medicação aos 8 meses [77].

O rótulo norte-americano da pilocarpina inclui o tratamento do glaucoma agudo de ângulo fechado (uma gota a 1% ou 2% até três vezes em 30 minutos, depois de baixar a PIO abaixo de 50 mmHg com supressores e hiperosmóticos) [130]. A EGS, que é a referência, contraindica os mióticos no desvio do aquoso e adverte que a pilocarpina pode agravar o fecho cristaliniano e retro-cristaliniano, mecanismos típicos da nanoftalmia; também desaconselha a pilocarpina para reverter a midríase diagnóstica [40]. Na nanoftalmia, a pilocarpina só tem lugar quando o mecanismo é de bloqueio pupilar documentado, e o uso segundo o rótulo fica fora do que a diretriz admite para os mecanismos retro-cristalinianos.

7.5. Desvio do aquoso (glaucoma maligno)

O desvio do aquoso tem como fatores de risco o olho curto (comprimento axial inferior a 21 mm), a hipermetropia superior a +6 D e o glaucoma de ângulo fechado [40]. O tratamento médico combina parassimpaticolíticos (atropina ou ciclopentolato), supressores da produção de aquoso orais e/ou tópicos e hiperosmóticos, e os mióticos estão contraindicados [40]. O tratamento cirúrgico exige iridotomia patente (iridotomia laser se não existir); no olho fáquico faz-se vitrectomia via pars plana com ou sem extração do cristalino, no pseudofáquico vitreólise ou capsulotomia com laser Nd:YAG, e pode fazer-se zónulo-hialoido-vitrectomia por via anterior através de uma iridectomia periférica; a ciclofotocoagulação com laser de díodo pode usar-se em qualquer momento [40]. O glaucoma maligno ocorreu em 9 de 92 olhos operados na série modular de Gao e colaboradores, mais frequente nos doentes mais jovens [131].

7.6. Cirurgia de catarata

A cirurgia de catarata no olho nanoftálmico tem taxas de complicação superiores às do olho de dimensões normais; Carricondo e colaboradores citam complicações intraoperatórias de cerca de 40% a 60% em séries anteriores [18]. A Tabela 7.2 resume as séries com dados quantitativos.

Tabela 7.2. Séries de cirurgia de catarata em olhos nanoftálmicos ou curtos

Na série de Day, o risco de complicação multiplicou-se por cerca de 4 com comprimento axial inferior a 20,5 mm, por 15 abaixo de 20,0 mm e por 21 abaixo de 19,0 mm, e a PIO elevada ou em tratamento foi o outro preditor [72]. No ensaio de Rajendrababu, a cirurgia manual de pequena incisão aumentou as complicações face à facoemulsificação (razão de probabilidades 5,95; IC 95% 1,49–23,73), tal como a PIO alta (4,54) e a espessura do cristalino (3,38) [132]. A fórmula de cálculo da lente intraocular mais exata variou entre séries: Holladay 1 em Jung, SRK/T e Kane em Yosar, Barrett Universal II e Hoffer Q em Claudel; as séries são pequenas e diferem no comprimento axial e na população [48, 73, 75]. O'Connell resume dados segundo os quais até 67% dos olhos nanoftálmicos ficam a ±1,00 D do alvo e 75% dos olhos com nanoftalmia isolada ganham até 3 linhas de Snellen [31]. A EGS aconselha planear a cirurgia em função do comprimento axial, pelo risco de desvio do aquoso e rotura capsular abaixo de 20 mm [40]. A prevenção da efusão uveal assenta na esclerostomia profilática (secção 7.8) e no controlo das flutuações da PIO durante a cirurgia; a profilaxia com corticoides ou acetazolamida parece ineficaz segundo a revisão citada por Tirlis e colaboradores [132, 134].

Na criança com microftalmia, o PNDS francês recomenda vigiar regularmente a transparência do cristalino. Perante catarata com perda de visão, com ou sem luxação posterior (mais frequente nas formas extremas), extrai-se o cristalino, em regra sem implante: as lentes intraoculares têm dimensão padrão, com ótica habitualmente de 6 mm, e não existe implante adaptado a olhos menores. A implantação só é tecnicamente possível com comprimento axial superior a 18–19 mm, e a afaquia agrava a hipermetropia [44].

7.7. Cirurgia de glaucoma

A cirurgia filtrante foi associada desde a descrição de Brockhurst a descolamento coroideu e retiniano, e a EGS recomenda cautela com os procedimentos que formam bolha nos olhos curtos e considera a ciclofotocoagulação útil; se a cirurgia filtrante for ponderada após facoemulsificação, o comprimento axial deve orientar a avaliação do risco [40, 51]. Na série indiana de 144 doentes, os 11 operados de glaucoma tiveram todos complicações intra ou pós-operatórias [32]. A Tabela 7.3 resume as séries cirúrgicas.

Tabela 7.3. Séries de cirurgia de glaucoma na nanoftalmia

Zhu e colaboradores propõem uma escada terapêutica: tratamento médico e laser, depois ciclofotocoagulação e, nos casos refratários, vitrectomia via pars plana, com cautela máxima abaixo de 16 mm [74]. O estudo de Schargel ainda não foi revisto por pares e os seus números são provisórios [76].

7.8. Efusão uveal

A EGS recomenda tratar o mecanismo subjacente, usar anti-inflamatórios e hipotensores tópicos e sistémicos conforme necessário e, na nanoftalmia, recorrer à esclerectomia [40]. Brockhurst observou que a cirurgia convencional do descolamento de retina é ineficaz na efusão uveal [51]. Yamani e colaboradores relataram um doente tratado com esclerectomias de espessura total nos quatro quadrantes, com aprofundamento da câmara anterior, resolução do descolamento coroideu e melhoria da acuidade [1]. Uma revisão sistemática portuguesa de 28 artigos sobre esclerectomias na nanoftalmia e na síndrome de efusão uveal idiopática encontrou como técnica mais relatada a esclerectomia, com ou sem esclerostomias ou esclerotomias, seguida das esclerostomias ou esclerotomias isoladas e, menos frequente, a descompressão das veias vorticosas; os resultados foram positivos na resolução da efusão e do descolamento e na prevenção, com melhoria da acuidade exceto quando o descolamento de retina era prolongado; a mitomicina C e o anti-VEGF intravítreo foram adjuvantes em três estudos e as complicações (ptise, hemorragia retiniana e supracoroideia, incisão de veia vorticosa) surgiram em dez artigos; a evidência é fraca e não há estudos comparativos com tratamento conservador [115].

Tabela 7.4. Tratamento cirúrgico e médico da efusão uveal na nanoftalmia

O esquema de Tirlis foi: dexametasona tópica de 2 em 2 horas, reduzida para 4 em 4 horas durante uma semana e quatro vezes por dia na semana seguinte, e acetazolamida oral 250 mg três vezes por dia, ambas retiradas progressivamente ao longo de um mês [134]. A dose de acetazolamida está dentro do intervalo do rótulo (250 mg a 1 g por 24 horas), mas o uso na efusão uveal é fora de indicação [141]. Os resumos de Romano e de Gujarathi não indicam doses; o rótulo norte-americano da prednisona prevê doses iniciais de 5 a 60 mg/dia conforme a doença, sem indicação para a efusão uveal [99, 124, 142]. O resumo de Song refere «0,5 ml» de ranibizumab, o que corresponde provavelmente a um erro de unidade, porque a dose rotulada é 0,5 mg em 0,05 ml [140, 143]. Também foram publicados casos de terapêutica médica bilateral e de resolução de descolamento exsudativo após esclerectomia com anti-inflamatório não esteroide tópico, conhecidos nesta edição só pelo título [144, 145]. Estes casos têm nível de evidência muito baixo. A EGS lista as sulfonamidas como causa de fecho angular por efusão uveal periférica, efeito descrito para fármacos sistémicos, e a acetazolamida, também sulfonamida, é usada como tratamento da efusão nos casos citados; as fontes não resolvem esta tensão [40, 134].

7.9. Lesões maculares quísticas

As lesões quísticas maculares da microftalmia posterior e da retinopatia por MFRP foram tratadas com inibidores tópicos da anidrase carbónica, fora de indicação. Numa mulher de 52 anos com síndrome por MFRP, a dorzolamida tópica reduziu progressivamente a espessura macular e os quistos em 2 meses, com acuidade de 20/100 para 20/50, estável aos 6 meses [42]. Numa série de 4 doentes com microftalmia posterior, a brinzolamida 1% tópica reduziu a espessura foveal central e a área quística nos dois olhos de 3 doentes e aumentou-as num, com acuidade estável em 5 olhos e melhor em 3 [146]. Na primeira doente irlandesa com MFRP, a dorzolamida três vezes por dia teve resposta limitada ou nula [31]. O resumo de Durmaz Engin não indica a frequência de aplicação; os rótulos e a sua divergência estão nas Tabelas 7.5 e 7.6. O RCM europeu da brinzolamida não a recomenda no glaucoma de ângulo estreito por não ter sido estudada nesse contexto, o que pesa num olho nanoftálmico [147].

7.10. Fármacos: posologia, divergências e efeitos adversos

Os fármacos da Tabela 7.5 usam-se nas complicações da nanoftalmia. As diretrizes indicam classes de fármacos sem doses; as doses vêm dos rótulos oficiais (FDA e EMA) e, quando há esquema publicado no contexto da nanoftalmia ou da ambliopia, esse esquema é a referência e o rótulo serve de comparação [40, 41]. Os RCM portugueses e as bulas brasileiras não foram consultados nesta edição; os nomes comerciais indicados são os dos rótulos norte-americanos e europeus citados.

Tabela 7.5. Fármacos usados nas complicações da nanoftalmia

7.11. Situação regulamentar

Tabela 7.6. Situação regulamentar dos fármacos usados nas complicações

Não foi identificado nenhum pedido regulatório, parecer, autorização, suspensão ou retirada relacionados com a nanoftalmia nas fontes consultadas, o que não prova a sua inexistência.

7.12. Ensaios e estudos comparativos

Tabela 7.7. Estudos comparativos e ensaios com relevância para a gestão

O único ensaio aleatorizado na nanoftalmia teve 60 doentes e falhou a significância no desfecho primário global (p = 0,065), embora tenha reduzido a efusão uveal; a razão de probabilidades da esclerostomia vem de um modelo multivariado, e o intervalo de confiança largo reflete o tamanho da amostra [132]. Os estudos de ambliopia incluíram crianças com hipermetropia alta, mas não especificamente com nanoftalmia [41]. As séries cirúrgicas não são comparáveis entre si, porque diferem na definição de nanoftalmia, no comprimento axial, na técnica e no seguimento, e as reduções relativas de PIO ou de complicações devem ler-se com as taxas absolutas e a dimensão de cada série [72, 74, 131]. Não há ensaios negativos nem suspensões publicados, porque não existem ensaios terapêuticos farmacológicos registados para a nanoftalmia [157].

7.13. Gestão sistémica da MYRF-CUGS

O GeneReviews recomenda cuidados multidisciplinares (cardiologia, endocrinologia, genética, gastrenterologia, ginecologia, oftalmologia, pneumologia, psicologia e urologia) [29]. Nos indivíduos 46,XY com subvirilização ou genitais atípicos, o tratamento segue a equipa de diferenciação sexual, com terapêutica hormonal, apoio psicossocial, avaliação da identidade de género e cirurgia (orquidopexia, correção de hipospádias), e remoção das gónadas disgenéticas se houver preocupação com gonadoblastoma, sobretudo quando a pessoa é educada no sexo feminino e as gónadas não têm função hormonal [29]. Com testosterona sérica baixa ou ausente, a substituição pode iniciar-se depois dos 14 anos com enantato de testosterona intramuscular, 100 mg de 3 em 3 ou de 4 em 4 semanas, aumentando 50 mg de 6 em 6 meses até 200–400 mg; no adulto, a dose estabiliza tipicamente entre 50 e 400 mg de 2 em 2 a 4 em 4 semanas; com baixa estatura elegível para hormona do crescimento, adia-se ou reduz-se a testosterona [29]. Concentrações de testosterona inferiores a 200 ng/dl ou superiores a 500 ng/dl podem exigir ajuste da dose ou da frequência [29]. Os efeitos incluem dor da injeção e grandes variações da testosterona entre injeções, com oscilações de humor [29]. A hipoplasia ovárica motiva referenciação à ginecologia ou à endocrinologia da reprodução, o hipotiroidismo trata-se com levotiroxina e as malformações cardíacas, diafragmáticas, pulmonares, intestinais, esplénicas e renais seguem o tratamento padrão de cada especialidade [29]. A ALCAPA descrita na MYRF-CUGS foi corrigida cirurgicamente, com boa recuperação, num lactente com insuficiência mitral e disfunção ventricular ligeira [106]. Na série fetal, o SCEH foi o principal determinante da morte precoce, e a decisão entre paliação cirúrgica e cuidados paliativos depende da gravidade cardiopulmonar global, incluindo a HDC e a hipoplasia pulmonar [104, 109]. Evitam-se a terapêutica hormonal em cancros hormonossensíveis e os androgénios orais (metiltestosterona, fluoximesterona) a longo prazo, pela hepatotoxicidade [29].

7.14. Gestão das bestrofinopatias com nanoftalmia

Na ADVIRC e na ARB, o tratamento é de suporte, com ajudas de baixa visão; a neovascularização coroideia foi tratada com anti-VEGF intravítreo (bevacizumab, ranibizumab), fotocoagulação laser e terapia fotodinâmica com verteporfina, em relatos sem ensaios, e não há diretrizes clínicas publicadas para as bestrofinopatias [28]. O ângulo estreito da ARB e da ADVIRC segue os princípios da secção 7.3 [28].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

A pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou ensaios terapêuticos farmacológicos nem de terapia génica para a nanoftalmia ou a microftalmia posterior; os registos ativos são estudos observacionais e de genética (NCT02077894, sequenciação de exoma e genoma de doenças oculares hereditárias, National Eye Institute, 2000 participantes; NCT01778543, patogénese e genética do espetro MAC, 600; NCT06293560, epidemiologia genética do MAC em crianças, Baylor College of Medicine, 3000; NCT05954403, coorte nacional francesa de defeitos congénitos do olho, INSERM, 800; NCT06408701, organoides de vesícula ótica derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, CHU de Toulouse, 20) [157]. A Tabela 7.8 classifica as publicações da janela de outubro de 2025 a outubro de 2026 pelo nível de evidência.

Tabela 7.8. Novidades de outubro de 2025 a outubro de 2026

A terapia génica está em fase pré-clínica: Velez e colaboradores resgataram, com vetor por injeção sub-retiniana, a morte dos fotorrecetores e normalizaram a função e o comprimento ocular em ratinhos Mfrp rd6/rd6 adultos (dados citados por Carricondo), e foi criada uma linha de células estaminais pluripotentes induzidas de um doente com síndrome por MFRP [18, 160]. Almoallem e colaboradores apontam o diagnóstico genético como pré-requisito para futuras terapias génicas na doença por MFRP [38].

7.16. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

A EGS lista os fármacos sistémicos que podem precipitar fecho angular: broncodilatadores nebulizados (ipratrópio, salbutamol), inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos, relaxantes musculares, estimulantes ilícitos, parassimpaticolíticos, simpaticomiméticos, topiramato e sulfonamidas (estes por efusão uveal periférica) e a anestesia geral [40]. Num doente com ângulo estreito não tratado, estes fármacos exigem avaliação oftalmológica prévia; a iridotomia patente reduz o risco da midríase diagnóstica [40]. Na MYRF-CUGS evitam-se os androgénios orais a longo prazo [29].

Na gravidez, as fontes não descrevem a evolução da nanoftalmia. Os rótulos indicam que a acetazolamida é teratogénica em animais e só deve usar-se se o benefício justificar o risco, que a dorzolamida causou malformações vertebrais em coelhos com doses orais elevadas, que a brinzolamida não tem estudos adequados em grávidas, que o manitol atravessa a placenta e pode causar desvios de líquidos fetais, que a atropina tópica tem absorção sistémica e que a prednisolona foi teratogénica em ratinhos [129, 141, 149, 151, 153, 155]. O timolol é detetado no leite materno [152].

No perioperatório, a biometria, a PIO controlada antes da cirurgia, a facoemulsificação de preferência à cirurgia manual de pequena incisão, a esclerostomia ou esclerectomia profilática nos olhos de risco e a prevenção das flutuações bruscas da PIO são os elementos com suporte nas fontes [32, 40, 132, 134]. A anestesia geral figura entre os fatores que podem precipitar fecho angular [40]. Na MYRF-CUGS, a anestesia acrescenta o risco cardiopulmonar das malformações [29].

Na transição da pediatria para a idade adulta, o foco desloca-se da ambliopia para o ângulo: a correção refrativa mantém-se, e a vigilância do ângulo, da PIO e da efusão deve continuar sem interrupção, sobretudo nas formas dominantes com glaucoma precoce [33, 86]. Os doentes com MYRF-CUGS passam da equipa pediátrica de diferenciação sexual para a endocrinologia e a cardiologia do adulto, com a substituição hormonal e a vigilância de gonadoblastoma [29].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por gene

Tabela 8.1. Herança e risco de recorrência

Na forma por MYRF, muitos casos são de novo, mas a transmissão por um progenitor heterozigótico está descrita, e a expressão varia tanto na família que o progenitor pode ser assintomático ou ter só hipermetropia ou criptorquidia [29, 96]. Se a variante não for encontrada nos progenitores, explica-se por variante de novo ou por mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo; Garnai e colaboradores descreveram um progenitor com mosaicismo somático e germinativo assintomático ou com manifestações mínimas [29, 64]; nesse caso, a mãe de um rapaz com nanoftalmia e sinais urogenitais tinha exame ocular normal, pelo que um exame oftalmológico normal não exclui o mosaicismo parental [11]. Quando os progenitores clinicamente não afetados não foram testados, os irmãos mantêm risco aumentado [29]. Na ADVIRC, a maioria dos afetados tem um progenitor afetado e o exame do fundo do olho dos progenitores pode não ser fiável para os classificar [28].

Na MYRF-CUGS publicada até 2024, a variante era de novo em 29 de 36 indivíduos (80,5%) [104]. Na série fetal, a variante foi de novo em 7 de 17 casos e herdada em 9 de 17, de três famílias, com origem desconhecida num caso; uma das mães transmissoras tinha comunicação interauricular, onfalocelo e útero didelfo, e a avó materna uma anomalia uterina [104]. Duas irmãs checas afetadas, com a mesma variante de splicing ausente no sangue de ambos os progenitores, indicam mosaicismo gonádico, que pode simular herança recessiva [109]. Na recém-nascida de Sher, a variante foi herdada de uma mãe sem malformações conhecidas, o que reforça a expressividade variável e a necessidade de testar os progenitores mesmo quando são clinicamente saudáveis [29, 110].

8.2. Pseudodominância e consanguinidade

Na família Roma checa, o pai e a filha homozigóticos para PRSS56 p.Met503Ile simularam herança dominante, porque a consanguinidade e a frequência de portadores na comunidade tornaram provável a união de um afetado com um portador [90]. Nas famílias sauditas, tunisinas, faroesas e portuguesas descritas, a consanguinidade ou o isolamento explicam a homozigotia [55, 89, 92]. Fuchs e colaboradores previram que a aparente transmissão dominante nas famílias faroesas fosse pseudodominância, o que a frequência de heterozigóticos de 3,2% para p.Trp309Ser nos controlos locais torna plausível [5, 6]. O aconselhamento de uma família com nanoftalmia em duas gerações deve por isso considerar herança recessiva com pseudodominância antes de assumir um gene dominante.

8.3. Estudo em cascata e portadores

Quando a variante familiar é conhecida, o teste dos familiares em risco é possível, e a deteção também se faz pelo exame oftalmológico [45]. Os progenitores e os irmãos de uma criança afetada devem ser examinados com biometria e avaliação do ângulo, porque os progenitores podem estar pouco afetados [29, 45]. Lang e colaboradores recomendam rastrear hipermetropia alta nos heterozigóticos de MFRP e PRSS56, e Xu e colaboradores observaram parâmetros biométricos alterados, menos extremos, nos portadores monoalélicos [83, 87]. Outros dados não apoiam um fenótipo nos heterozigóticos: só 1 de 15 portadores obrigatórios de MFRP era hipermétrope, e Orr e colaboradores não observaram fenótipo de portador nas famílias com PRSS56; o exame dos heterozigóticos é, assim, uma recomendação de autores, com dados divergentes [3, 5]. O Oxford Desk Reference recomenda vigilância oftalmológica do glaucoma nos familiares em primeiro grau [46].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecida a variante, o diagnóstico pré-natal por teste molecular e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [29, 45]. Na MYRF-CUGS, os fetos verificados no período pré-natal têm mais malformações graves (sobretudo HDC) do que os diagnosticados depois do nascimento, e a variabilidade intrafamiliar, que chega à discordância para a HDC entre gémeas monozigóticas, impede prever a gravidade a partir do progenitor [11, 29, 104]. Na nanoftalmia isolada, a ecografia fetal não tem sensibilidade demonstrada para o olho curto [45].

8.5. Aconselhamento de menores

O teste genético de crianças em risco tem utilidade clínica direta, porque a correção refrativa e o tratamento da ambliopia dependem de diagnóstico precoce e a vigilância do ângulo é vitalícia [18, 41]. O exame oftalmológico com refração sob cicloplegia é, em qualquer caso, indicado nas crianças de famílias afetadas, independentemente do teste molecular [45]. Na MYRF-CUGS, o diagnóstico da criança orienta a avaliação cardíaca, genital e pulmonar [29].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa populacional validada da prevalência da nanoftalmia. O valor de 0,0009% a 0,017% em países ocidentais é citado por O'Connell e colaboradores a partir de outra fonte, não lida nesta edição [31]. O Orphanet classifica a síndrome microftalmia–retinite pigmentar–foveosquise–drusas (ORPHA:251279) com prevalência inferior a 1/1 000 000 e 9 casos relatados, o que é um número de relatos e não uma prevalência [19]. A MYRF-CUGS tem mais de 60 indivíduos identificados [29]. A síndrome de Mackay-Shek-Carr foi descrita numa única família [26]. Nas Ilhas Faroé, 3 de 94 controlos eram heterozigóticos para PRSS56 p.Trp309Ser (3,2%), estimativa de frequência de portadores numa amostra pequena e não de prevalência da doença; a prevalência elevada da microftalmia posterior no arquipélago é descrita sem número nas fontes consultadas [6, 55]. As proporções de glaucoma (51,88% na meta-análise, 35,7% a 79,1% nas coortes) medem a frequência entre doentes de clínicas oftalmológicas [32, 33, 98]. As frequências de hipermetropia em crianças (3,2% com +4,00 D ou mais entre os 6 e os 72 meses em estudos dos EUA, de Singapura e da Austrália; 4–9% com +3,0 D ou mais entre os 5 e os 17 anos) são o denominador do rastreio e não estimativas de nanoftalmia [111, 112]. Na Irlanda, 4 de mais de 1000 doentes com distrofias retinianas (cerca de 0,4%) tinham genótipo MFRP [31]. A incidência combinada do espetro MAC de 0,0119% no Reino Unido, também citada por O'Connell, refere-se a outro grupo de doenças [31].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Tabela 9.1. Dados por região

A distribuição dos genes difere entre populações: nas coortes europeias recessivas, MFRP e PRSS56 têm peso semelhante; nas chinesas predomina PRSS56; no Brasil, a série publicada é de MFRP, com uma variante recorrente [33, 36, 38]. A variante PRSS56 c.1066dup, recorrente em várias populações, deve ser procurada em qualquer origem [82]. Em populações com consanguinidade elevada, como a saudita, o rendimento genético é mais alto [84]. A ausência de dados de outros países nas fontes consultadas não demonstra ausência de casos.

9.3. Populações especiais

Nas crianças, o objetivo é prevenir a ambliopia, e a avaliação deve incluir a pesquisa de traços sistémicos [29, 41]. Nos idosos, a catarata e o glaucoma de ângulo fechado coincidem, e as séries cirúrgicas têm idades medianas de 71 a 72 anos [71, 73]. Os doentes monoculares exigem a abordagem mais conservadora possível, como no caso de Tirlis [134]. Nos doentes mais jovens operados, o glaucoma maligno e a efusão uveal são mais frequentes [131].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN-EYE, dedicada às doenças oculares raras, incluindo as anomalias do desenvolvimento do olho [43]. O National Eye Institute (EUA) mantém estudos de genética de doenças oculares congénitas com recrutamento ativo [157]. Entre as associações de doentes contam-se a MACS (Micro and Anophthalmic Children's Society, Reino Unido), a Retina International, para as distrofias retinianas como a forma por MFRP, e a Retina Portugal [161–163]. Para a MYRF-CUGS, o GeneReviews indica a Accord Alliance, a CDH International, a InterConnect, o programa de baixa visão do National Eye Institute e a Children's Heart Foundation [29]. Em França, a microftalmia simples é acompanhada pelo centro de referência CARGO (Centre de référence des affections rares en génétique ophtalmologique), da fileira de saúde SENSGENE. Não existe ALD (affection de longue durée) específica: a maioria dos doentes é admitida em ALD 31 («hors liste»), e a criança com baixa visão, cegueira ou deficiência associada é reconhecida pela MDPH (Maison départementale des personnes handicapées), com certificados oftalmológicos periódicos. O PNDS indica como associações de doentes a ANPEA (Association nationale de parents d'enfants aveugles), a APEDV (Association des parents d'enfants déficients visuels), a Retina France e a Fédération des Aveugles de France [44].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Nanoftalmia com glaucoma intermitente numa criança de 3 anos com variante em MYRF

Hagedorn e colaboradores, da Universidade de Iowa, descreveram um rapaz de 3 anos levado à urgência por cefaleia frontal, dor ocular, vómitos e letargia [93]. O exame neurológico não mostrava défices focais; a tomografia e a ressonância cerebrais revelaram aumento do líquido da fossa posterior (quisto da fossa posterior) e a punção lombar teve pressão de abertura normal. O exame ocular, limitado pela agitação, mostrou cicatrizes coriorretinianas geográficas periféricas bilaterais, e a serologia de toxoplasmose foi negativa [93].

Depois da resolução dos sintomas, a acuidade com cartões de Teller foi de 2,4 ciclos/cm no olho direito (equivalente a 20/260) e 6,5 ciclos/cm no esquerdo (20/94); a PIO foi de 7 e 8 mmHg e a refração sob cicloplegia de +7,00 +0,50 × 90 em ambos os olhos [93]. Sob anestesia, a paquimetria foi de 640 e 616 µm, o diâmetro branco-a-branco de 10,5 mm, a gonioscopia mostrou ângulo aberto até ao esporão escleral no olho direito e duas horas de fecho no esquerdo, e os nervos óticos tinham palidez ligeira com escavação de 0,4 e 0,3 [93]. A ecografia A mediu comprimentos axiais de 18,1 e 18,3 mm, esclera de cerca de 2,0 mm, cristalino de 4,3 e 4,1 mm e câmara anterior de 2,2 e 2,4 mm; não havia sinais de glaucoma congénito primário (buftalmia, estrias de Haab, edema corneano) [93]. A tomografia e a ressonância mostraram olhos curtos com esclera espessa, hiperdensa na tomografia e hipointensa em T2 (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7528587/figure/Fig2/), e as retinografias documentaram o polo posterior e as cicatrizes periféricas (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7528587/figure/Fig1/) [93].

No ano seguinte, o doente teve episódios unilaterais de PIO elevada (até 53 mmHg no olho direito e três episódios de 42 a 60 mmHg no esquerdo), controlados durante 9 meses com a associação timolol–dorzolamida e com latanoprost; o diagnóstico foi de nanoftalmia, microcórnea e provável glaucoma de ângulo fechado intermitente, e o doente perdeu-se no seguimento [93]. A sequenciação de Sanger de TMEM98 e MYRF e o estudo de MFRP num laboratório comercial não encontraram variantes em TMEM98 nem em MFRP; em MYRF foi encontrada a variante heterozigótica NM_001127392.3:c.1553C>T p.(Thr518Met) (rs562652459), com uma variante sinónima publicada como p.Pro263Pro, sem posição nucleotídica [93]. A variante estava ausente em 362 controlos locais, tinha frequência de 0,000024 em europeus não finlandeses no gnomAD, situava-se num resíduo conservado do domínio de ligação ao ADN e, na modelação estrutural, desfazia uma ponte de hidrogénio entre Thr518 e Gln509; três de quatro algoritmos previram efeito deletério (PolyPhen 0,677; CADD 21,5; Blosum62 −1), e o SIFT previu tolerância [93]. Os progenitores não foram testados e não havia história familiar [93].

Os autores reconhecem que se trata de um único doente, sem segregação, e que a variante pode ser uma variante rara benigna; a PIO elevada admite também o diagnóstico diferencial com a síndrome de Posner-Schlossman e com o glaucoma juvenil de ângulo aberto, e o início precoce do glaucoma pode ser próprio da doença por MYRF [93]. A variante não foi encontrada no ClinVar, e sem segregação, estudo funcional ou recorrência noutros doentes a evidência publicada não basta para a considerar causal [79, 93]. O caso mostra três pontos: o glaucoma de ângulo fechado pode surgir na idade pré-escolar e manifestar-se com cefaleia e vómitos; os achados extraoculares (quisto da fossa posterior) e as cicatrizes coriorretinianas periféricas são compatíveis com o espetro de MYRF; e o tratamento médico prolongado sem iridotomia nem estudo do mecanismo do fecho, descrito no relato, não corresponde a uma recomendação, porque a EGS manda caracterizar o mecanismo e medir o comprimento axial antes de decidir [29, 40].

10.2. Retinopatia por MFRP em dois adultos irlandeses

O'Connell e colaboradores descreveram dois adultos referenciados com diagnósticos de retinite pigmentar e de coroideremia [31]. A primeira doente, de 58 anos, sem consanguinidade nem história familiar, tinha nictalopia, acuidade de 0,78 e 1,0 logMAR, constrição do campo, discromatopsia, cataratas nucleares, espículas ósseas, atenuação arteriolar e drusas do disco esquerdo; a refração era de +15,50 e +16,75 D, o comprimento axial de 16,33 e 16,40 mm, a câmara anterior de 2,62 e 2,69 mm e o diâmetro branco-a-branco de 12,1 e 12,0 mm (fenótipo de microftalmia posterior); a OCT mostrava lesões quísticas maculares (espessura subfoveal de 395 e 407 µm) que responderam pouco ou nada à dorzolamida tópica três vezes por dia, e o ERG de campo total não era registável; era homozigótica para MFRP c.1124+1G>T [31]. O segundo doente, de 76 anos, com um tio materno com retinite pigmentar, usava óculos para hipermetropia alta desde a primeira década, teve nictalopia e constrição do campo na quarta década e perda de acuidade na sétima; tinha sofrido uma crise de fecho angular no olho direito com glaucoma residual, era pseudofáquico com iridectomias periféricas, tinha degenerescência coriorretiniana avançada, comprimento axial de 16,41 e 16,45 mm e era heterozigótico composto para c.1124+1G>T e c.642-2A>G [31]. As figuras de imagem multimodal estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9808125/figure/F1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9808125/figure/F2/ [31]. As figuras dos dois casos foram consultadas pelas legendas; as imagens não foram inspecionadas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico visual depende da correção precoce da hipermetropia e das complicações ao longo da vida [18, 50]. Na série indiana de 144 doentes não genotipados, com idade média de 48,8 anos, a acuidade mediana com correção foi de 0,78 logMAR (6/36), 30,0% tinham ambliopia, 16,7% cegueira legal, 67,7% doença de fecho angular e 35,7% glaucoma de ângulo fechado [32]. Na meta-análise, o glaucoma afetou 51,88% dos olhos [98]. Nas formas recessivas por PRSS56 com correção refrativa, a acuidade manteve-se estável durante 2 a 16 anos [89]. A forma por MFRP acrescenta a degenerescência retiniana progressiva, com acuidade de 0,05 a ausência de perceção luminosa na série brasileira e ERG não registável na sexta década num dos casos irlandeses [31, 36]. O sucesso da trabeculectomia com esclerotomia caiu de 85% ao primeiro ano para 47% ao quinto [100]. O doente japonês com PRSS56 e efusão uveal, estável durante 15 anos após a primeira cirurgia, terminou com ERG não registável e campos constritos depois de recidiva após a catarata [91]. Na MYRF-CUGS, o prognóstico é determinado pela doença cardiopulmonar, que se associa ao atraso do desenvolvimento grave; sem malformação cardiopulmonar, o desenvolvimento é em regra normal [29]. Na ADVIRC, a acuidade mantém-se até fases tardias [28].

11.2. Vigilância

As diretrizes de glaucoma não definem intervalos próprios para a nanoftalmia, e o PNDS francês fixa o ritmo das consultas de oftalmologia e ortóptica por idade; os intervalos da Tabela 11.1 provêm das fontes indicadas, e os que não têm intervalo publicado são individualizados pelo oftalmologista.

Tabela 11.1. Vigilância

A EGS recomenda medir o comprimento axial em todos os doentes com fecho angular e repetir a biometria depois de uma crise aguda [40]. A meta-análise de Rajendrababu recomenda rastreio biométrico precoce e vigilância atenta, e as coortes chinesas recomendam começar mais cedo nas formas dominantes [33, 86, 98]. Os doentes devem ser informados dos sintomas de crise aguda e da lista de fármacos que precipitam fecho angular (secção 7.16) [40].

12. Resumo e Considerações Finais

A nanoftalmia e a microftalmia posterior formam uma classe de olhos curtos e organizados, com hipermetropia alta, esclera espessa de colagénio anormal e cristalino de volume normal num segmento anterior pequeno. Quatro genes explicam a maioria dos casos resolvidos: PRSS56 e MFRP, recessivos, com fenótipos mais extremos, hipoplasia foveal, pregas papilomaculares e, no caso de MFRP, retinopatia pigmentar progressiva; e MYRF e TMEM98, dominantes, ligados num eixo molecular em que TMEM98 contém a autoclivagem de MYRF e com glaucoma mais precoce. As variantes C-terminais hipomórficas de MYRF causam nanoftalmia isolada, e a perda de função mais completa a síndrome cardíaca-urogenital, que exige avaliação genital, cardíaca, diafragmática e pulmonar; na série fetal, o SCEH e a HDC determinaram a morte precoce, e a ALCAPA descrita em quatro doentes justifica identificar a origem das coronárias no ecocardiograma. BEST1, CRB1, o locus NNO3 e a síndrome de Mackay-Shek-Carr completam a classe. O rendimento do teste genético varia de cerca de 19% a 90% conforme a seleção, e um resultado negativo não exclui causa genética, sobretudo sem análise de número de cópias de MFRP e PRSS56.

O tratamento não corrige o defeito. Na criança, a correção total da hipermetropia e o tratamento da ambliopia segundo as diretrizes pediátricas definem a visão futura. O PNDS francês acrescenta a oclusão intensiva na forma unilateral, a extração do cristalino sem implante abaixo de 18–19 mm, a iridotomia diferida para o fim da adolescência e consultas de 3 em 3 a 6 em 6 meses até aos 18 anos. No adulto, a vigilância do ângulo, a biometria e a caracterização do mecanismo do fecho orientam a decisão entre laser, extração do cristalino e cirurgia, e a EGS exclui expressamente a nanoftalmia das recomendações gerais sobre o fecho angular primário, contraindica os mióticos no desvio do aquoso e aconselha cautela com a cirurgia filtrante. A cirurgia de catarata tem complicações em 15% a 28% dos olhos nas séries, com risco crescente abaixo de 20 mm; a facoemulsificação é preferível à cirurgia manual e a esclerostomia profilática reduziu a efusão uveal no único ensaio aleatorizado. A efusão uveal trata-se com esclerectomia e, em casos selecionados, com corticoides e inibidores da anidrase carbónica, com evidência de nível baixo. Não há ensaios terapêuticos nem terapias génicas em estudo humano. O aconselhamento distingue a recorrência recessiva de 25%, a dominante de 50% com expressividade variável e mosaicismo em MYRF, e a pseudodominância nas famílias consanguíneas, e o exame oftalmológico dos familiares é indicado em todas as formas.

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