Mucopolissacaridose Tipo VI (Síndrome de Maroteaux-Lamy)

Doença lisossómica autossómica recessiva por deficiência de N-acetilgalactosamina-4-sulfatase (arilsulfatase B), codificada por ARSB, com acumulação de dermatano-sulfato, displasia esquelética progressiva, valvulopatia, opacificação corneana, obstrução da via aérea e compressão medular, habitualmente com inteligência preservada.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e marcos históricos

A mucopolissacaridose tipo VI foi descrita como entidade distinta em 1963 por Pierre Maroteaux, Maurice Lamy e colaboradores, que reconheceram em doentes com traços somáticos semelhantes aos da síndrome de Hurler uma inteligência normal e uma excreção urinária de mucopolissacarídeos composta predominantemente por «condroitino-sulfato B», hoje designado dermatano-sulfato; o título do artigo original, publicado na Presse Médicale, descrevia «uma nova disostose com eliminação urinária de condroitino-sulfato B» [8, 21]. Os estudos de correção cruzada de fibroblastos de Fratantoni, Hall e Neufeld, em 1968, mostraram que células de doentes com diferentes mucopolissacaridoses (MPS) se corrigiam mutuamente por fatores segregados, o que levou à identificação de um «fator corretivo de Maroteaux-Lamy» e, mais tarde, das enzimas recombinantes usadas em terapêutica, cuja captação depende do marcador manose-6-fosfato [8, 22].

Em 1974, os grupos de Matalon e de O'Brien demonstraram que o defeito residia na N-acetilgalactosamina-4-sulfatase, enzima inicialmente identificada com substratos artificiais como arilsulfatase B [8]. O gene foi mapeado na região 5q13-q14 por Litjens e colaboradores em 1989 e o ADN complementar humano foi clonado por Schuchman e colaboradores em 1990; a localização atual é 5q14.1 [6, 8, 23]. O primeiro transplante de medula óssea num doente com MPS VI foi publicado por Krivit e colaboradores em 1984, e a galsulfase, enzima humana recombinante, foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em 2005 e pela Comissão Europeia em 2006 [14, 15, 24].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

Na classificação histórica das MPS, os tipos V e VIII deixaram de ser usados (o tipo V correspondia à atual forma de Scheie da MPS I), pelo que a numeração salta do tipo IV para o tipo VI [22]. A designação «MPS VIA, Maroteaux-Lamy A» ainda aparece em atlas de displasias ósseas e é histórica [2]. O epónimo Maroteaux está associado a várias displasias esqueléticas sem relação com a MPS VI, entre as quais a displasia acromesomélica tipo Maroteaux (ORPHA:40; NPR2), a displasia espondiloepimetafisária tipo Maroteaux (ORPHA:263482; TRPV4), a braquiolmia tipo Maroteaux (ORPHA:93302), a síndrome de Maroteaux-Malamut, ou acrodisostose (ORPHA:950), a anadisplasia metafisária de Maroteaux-Verloes-Stanescu (ORPHA:1040) e a osteocondromatose carpotársica de Maroteaux-Le Merrer-Bensahel (ORPHA:2767); a pesquisa bibliográfica e de codificação deve distinguir estas entidades [10].

1.3. Definição da entidade e do contínuo fenotípico

A MPS VI define-se pela deficiência bialélica de N-acetilgalactosamina-4-sulfatase, com acumulação lisossómica de dermatano-sulfato e de condroitino-4-sulfato e excreção urinária aumentada de dermatano-sulfato [1, 6]. A apresentação forma um contínuo: num extremo, a forma rapidamente progressiva, com início desde o nascimento ou nos primeiros anos, GAG urinários habitualmente acima de 100 µg/mg de creatinina, disostose múltipla grave e morte na segunda ou terceira década na era anterior à TSE; no outro, a forma lentamente progressiva, com diagnóstico mais tardio, GAG urinários habitualmente abaixo de 100 µg/mg de creatinina, disostose ligeira e sobrevivência até à quarta ou quinta década, com uma forma intermédia reconhecida entre ambas [1, 5, 6]. O Orphanet codifica separadamente as formas rapidamente e lentamente progressivas sob a entidade principal ORPHA:583 [3, 4, 10]. Ao contrário das MPS I grave, II grave, III e VII, a MPS VI não acumula heparano-sulfato, o que explica provavelmente a preservação habitual do desenvolvimento intelectual [1, 9].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ARSB e a N-acetilgalactosamina-4-sulfatase

O gene ARSB situa-se em 5q14.1; o transcrito de referência MANE Select é NM_000046.5, que codifica a proteína NP_000037.2 [6, 7]. A enzima humana é uma proteína monomérica de 533 aminoácidos, incluindo um péptido-sinal de 46 aminoácidos, com homologia considerável com as restantes sulfatases; a enzima felina, em contraste, é homodimérica [8]. A biossíntese e o processamento seguem o percurso das hidrolases lisossómicas: a proteína é glicosilada, recebe resíduos de manose-6-fosfato que a dirigem ao lisossoma através do recetor de manose-6-fosfato e sofre proteólise de maturação [8]. A atividade das sulfatases depende da enzima geradora de formilglicina (FGE), codificada por SUMF1; a deficiência de FGE provoca a deficiência simultânea de 17 sulfatases, incluindo todas as lisossómicas, e reproduz por isso a deficiência de arilsulfatase B juntamente com a de outras sulfatases [9, 25].

A enzima remove o grupo 4-sulfato dos resíduos terminais não redutores de N-acetilgalactosamina-4-sulfato do dermatano-sulfato e do condroitino-4-sulfato, passo obrigatório da degradação destes dois glicosaminoglicanos [1, 6, 8]. O condroitino-sulfato é degradado pela hialuronidase até tetrassacarídeos e trissacarídeos sulfatados, que se acumulam com o resíduo terminal não digerido; por isso o condroitino-sulfato contribui para a doença articular, mas não aparece em quantidade relevante na urina, que contém sobretudo dermatano-sulfato [1, 8]. A enzima tem ainda atividade de UDP-N-acetilgalactosamina-4-sulfato sulfo-hidrolase [8].

2.2. Mecanismo tecidular e fisiológico

O dermatano-sulfato é abundante na pele, tendões, ligamentos, vasos, vias aéreas, córnea e válvulas cardíacas, o que explica a distribuição das manifestações [6, 9]. A acumulação lisossómica produz engorgitamento e disfunção celulares; os mecanismos secundários incluem sinalização celular alterada, alteração das propriedades biomecânicas da matriz e ativação de vias inflamatórias que afetam a placa de crescimento, os osteoclastos e os osteoblastos [1, 9]. Em modelos animais, os GAG estimulam a resposta inflamatória dos condrócitos articulares por sinalização semelhante à do lipopolissacarídeo, e trabalho pré-clínico liga o dermatano-sulfato acumulado a inflamação mediada pelo fator de necrose tumoral (TNF) e a apoptose de condrócitos, base racional dos ensaios de imunomodulação [1, 5, 6]. A valvulopatia é mais frequente nas MPS que acumulam dermatano-sulfato (I, II, VI e VII), por ser este o GAG mais abundante nas válvulas; as hérnias resultam da fragilidade do tecido conjuntivo e da pressão intra-abdominal aumentada pela organomegalia; a compressão medular cervical resulta do espessamento dural (paquimeningite cervical), do espessamento ligamentar na junção craniocervical, da hipoplasia da odontoide e da estenose óssea [8, 9]. A ausência de acumulação de heparano-sulfato explica provavelmente a ausência de neurodegeneração primária [1].

2.3. Herança e relação entre atividade residual e fenótipo

A herança é autossómica recessiva; foram descritas fratrias com vários afetados filhos de pais saudáveis e consanguinidade parental [8]. As manifestações surgem apenas com deficiência grave, geralmente abaixo de 10% do limite inferior do normal, e a maior gravidade ocorre nos doentes sem atividade detetável; os portadores heterozigóticos não têm manifestações clínicas [1]. Uma atividade residual acima de cerca de 20% do normal é compatível com fenótipo normal [8]. No modelo felino, atividades leucocitárias entre 0,3% e 2% do normal cobrem todo o espetro de gravidade, e cerca de 1% basta para prevenir a doença esquelética no gato [1]. Na série brasileira de 28 doentes de Azevedo e colaboradores (2004), as manifestações não se correlacionaram de forma significativa com os GAG urinários nem com a atividade enzimática medida [8, 26]. Em contrapartida, no inquérito transversal de 121 doentes não tratados (Swiedler e colaboradores, 2005), GAG urinários acima de 200 µg/mg de creatinina associaram-se a doença avançada (estatura de 80–120 cm, baixo peso, resistência reduzida, função pulmonar comprometida e menor amplitude articular), e a sobrevivência para além dos 20 anos foi rara com valores acima de 100 µg/mg [1, 27].

2.4. Espetro de variantes

A Human Gene Mutation Database registava, em junho de 2009, 133 variantes em ARSB: 100 missense ou nonsense, 9 de splicing, 18 pequenas deleções, 3 pequenas inserções, 1 indel e 2 grandes deleções [1]. A análise de 105 doentes (cerca de 10% da população mundial com MPS VI à data) identificou 83 variantes causais diferentes, 62 delas novas (38 missense, 5 nonsense, 11 deleções, 1 inserção e 7 de splicing), além de 4 polimorfismos, com grande proporção de variantes privadas [28]. Entre 45 variantes missense em dinucleótidos CpG, a grande maioria era exclusiva de um pequeno número de famílias [8, 29]. O estudo por Southern blot de 17 doentes não mostrou deleções nem rearranjos, e a maioria era heterozigótica composta [8]. Existem alelos com duas ou três variantes em cis, o que complica a interpretação [1]. Uma inversão com pontos de quebra em ARSB só foi detetada por sequenciação do genoma completo, e variantes estruturais complexas e de splicing foram caracterizadas funcionalmente num registo russo com vista a terapêutica antisense personalizada, em fase pré-clínica [30, 31].

As variantes abaixo foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, MANE Select) e a classificação foi consultada no ClinVar em 10 de outubro de 2026; as conversões resultam dessas ferramentas e não de cálculo manual [7, 32].

Três designações históricas não foram normalizadas por falta de correspondência verificável: a deleção de uma base «ΔG238», descrita em homozigotia num doente grave por Garrido e colaboradores (2007); a variante «L266P», que o atlas de Nyhan associa, com p.Cys405Tyr, a doença ligeira; e a deleção de 23 pares de bases do exão 8, grafada «1533del23» na revisão de 2010 e «c.1534del23» no caso de Andrade e colaboradores (2022), que corresponderia a 23% dos alelos em doentes brasileiros e foi também encontrada em doentes portugueses, com frequência desconhecida [1, 8, 36, 37]. Estas designações mantêm-se entre aspas como nomenclatura histórica e não devem ser transpostas para relatórios sem confirmação no ClinVar ou no VariantValidator.

2.5. Correlações genótipo–fenótipo

A correlação genótipo–fenótipo é difícil porque muitas variantes são privadas, a maioria dos doentes é heterozigótica composta e alguns alelos transportam mais de uma variante [1, 9]. Ainda assim, Karageorgos e colaboradores observaram uma correlação clara entre genótipo e GAG urinários, utilizável para antecipar o curso clínico [28]. Associam-se a doença rapidamente progressiva p.C117R, «ΔG238», p.G144R, p.C521Y, a inserção «T1285», p.L321P e, em homozigotia, p.D54N, p.L98Q e p.I223V; p.L72R e p.R315Q, esta frequentemente em cis com p.S384N, associam-se a fenótipos intermédios ou graves [1]. Associam-se a fenótipo atenuado p.Y210C ou p.C405Y em heterozigotia composta (GAG < 100 µg/mg de creatinina), a homozigotia para p.R152W ou p.C192R e as combinações p.D83Y, p.H430R e p.R434I [1]. Doentes com mais de 20 anos e genótipo «atenuado» podem ter má resistência ao esforço, pelo que a decisão terapêutica não deve basear-se apenas no genótipo [1].

2.6. Pseudodeficiência e polimorfismos

A variante p.T212I confere atividade de pseudodeficiência: atividade enzimática reduzida in vitro, com fenótipo e GAG urinários normais [1]. A variante p.S384N (c.1151G>A) é um polimorfismo não patogénico, caracterizado funcionalmente por Garrido e colaboradores (2008), e a sua presença isolada não sustenta o diagnóstico, o que tem consequências no rastreio neonatal e no diagnóstico pré-natal [1, 38]. Por estas razões, uma atividade enzimática baixa num indivíduo assintomático com GAG urinários normais exige estudo molecular e interpretação conjunta antes de se rotular a doença.

2.7. Doenças alélicas e modificadores

As fontes consultadas não descrevem doenças alélicas de ARSB distintas da MPS VI; a gradação entre formas rapidamente e lentamente progressivas é alélica dentro da mesma entidade [1, 6]. Um polimorfismo no mesmo alelo de uma variante patogénica pode modificar a progressão, e alelos complexos com várias variantes em cis foram documentados [1]. A deficiência de arilsulfatase B também ocorre, como parte de um defeito mais amplo, na deficiência múltipla de sulfatases por variantes em SUMF1, que é uma entidade genética distinta [9, 11].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural: forma rapidamente progressiva

Na forma rapidamente progressiva, os sinais surgem antes dos 2–3 anos; macrocefalia ou tórax proeminente podem estar presentes ao nascimento e a respiração ruidosa começa no início da infância [1, 8]. A primeira consulta ocorre frequentemente aos 2–3 anos por défice de crescimento, e nessa idade já existem deformidades esqueléticas e fácies de MPS, reconhecível mas mais subtil do que na síndrome de Hurler [8]. O crescimento abranda depois do primeiro ano e cessa aos 3–4 anos, com estatura adulta habitualmente inferior a 120 cm; o atlas de Nyhan refere, para o fenótipo clássico, estatura final de 107–138 cm atingida aos 6–8 anos [1, 8]. Ao contrário da maioria das MPS, em que um avanço estaturoponderal nos 2–3 primeiros anos precede a quebra da curva, na MPS VI e na MPS IVA a inflexão da curva estatural é precoce [13]. A mobilidade está comprometida por volta dos 10 anos, a puberdade é ausente ou atrasada, e depois dos 10 anos acumulam-se obstrução grave da via aérea com necessidade de traqueostomia, valvulopatia com indicação de substituição, doença da anca, mão em garra com síndrome do túnel cárpico, cifoescoliose e estenose cervical com compressão medular [1]. Na era anterior à TSE, a morte ocorria frequentemente por insuficiência cardíaca ou respiratória na segunda ou terceira década, habitualmente antes dos 30 anos [1, 6, 8].

3.2. História natural: forma lentamente progressiva e intermédia

Na forma lentamente progressiva, os sintomas são tardios e o diagnóstico ocorre habitualmente depois dos 5 anos, por vezes na segunda ou terceira década; as complicações podem concentrar-se num só sistema e motivar cirurgia da anca, valvular, da córnea ou descompressiva cervical [1]. Estes doentes tendem a ter estatura acima de 140 cm e GAG urinários abaixo de 100 µg/mg de creatinina, e sobrevivem habitualmente até à terceira década ou mais, até à quarta ou quinta década segundo outras fontes [1, 6]. Algumas formas ligeiras apresentam-se com displasia da anca semelhante à doença de Legg-Calvé-Perthes, por vezes apenas na idade adulta, e outras são descobertas na adolescência ou idade adulta por cifose torácica, atraso de crescimento ou valvulopatia [8, 23]. O espetro inclui apresentações pauci-sintomáticas confundidas com displasias esqueléticas, e o número de diagnósticos em adultos tem aumentado [9]. Num caso extremo, uma mulher de 44 anos com 5% de atividade de arilsulfatase B, dermatanossulfatúria ligeira, estatura normal, hepatomegalia de 1 cm, fotofobia ligeira e hipoacusia ligeira foi identificada pelas inclusões leucocitárias [1]. A forma intermédia partilha traços dos dois extremos, e GAG urinários mais altos associam-se a progressão mais rápida [5].

3.3. Sistema músculo-esquelético

A displasia esquelética característica inclui baixa estatura, disostose múltipla e doença articular degenerativa [1, 9]. O aspeto típico combina tronco curto, abdómen proeminente, lordose lombar, cifose lombar e protrusão anterior do esterno progressivas, pectus carinatum e giba toracolombar [1, 8]. A rigidez articular progride para contraturas em flexão dos dedos, cotovelos e joelhos; o genu valgum e a semiflexão dos joelhos dão uma postura agachada característica, a mão adquire a forma em garra das MPS e o tecido subcutâneo volar do segundo ao quarto dedos pode espessar como nas contraturas de Dupuytren [8]. A anca é envolvida em todos os doentes desde idades precoces, primeiro no ilíaco e no acetábulo e depois na cabeça femoral, com forma final imprevisível; a falha de ossificação do teto acetabular lateral, a falha de crescimento epifisário femoral proximal medial e a coxa valga levam a subluxação ou luxação [5, 9]. Nas formas de início precoce está descrita uma craniossinostose complexa com exorbitismo, que contribui para as deformidades cranianas que motivam o diagnóstico antes dos 2 anos [13]. Os achados radiológicos de disostose múltipla estão descritos na subsecção 5.4.

3.4. Sistema cardiovascular

A valvulopatia é a manifestação cardíaca dominante e a anatomia e função valvulares são anormais em essencialmente todos os afetados [5, 6]. Na série brasileira de 28 doentes, 74% tinham eletrocardiograma anormal e a maioria tinha alterações valvulares, com envolvimento mitral em 96%, tricúspide em 71% e aórtico em 43% [1, 8, 26]. As válvulas mitral e aórtica tornam-se espessadas, por vezes calcificadas e estenóticas; o sopro de estenose aórtica é frequente, mas a regurgitação predomina, e a mitral é atingida com mais frequência do que a aórtica [8, 23]. A valvulopatia agrava-se com a idade mesmo nas formas lentamente progressivas [1]. Foram descritas hipertrofia e disfunção diastólica, dilatação e disfunção ventricular esquerda nas fases tardias, alterações de condução até bloqueio auriculoventricular de alto grau por infiltração do sistema de condução, doença coronária prematura por proliferação difusa da íntima, que pode ser silenciosa, aneurismas apicais do ventrículo esquerdo e, como apresentações invulgares do lactente, miocardiopatia aguda aos 5 meses e fibroelastose endocárdica aos 9 meses [1, 5, 8, 23]. A hipertensão arterial ocorre em cerca de 20% dos doentes com MPS I, e a revisão de 2010 recomenda considerá-la também na MPS VI [1]. A insuficiência cardíaca era a causa de morte mais frequente na forma clássica não tratada [1, 8].

3.5. Via aérea, pulmão e sono

A obstrução da via aérea superior resulta das anomalias cranianas, do pescoço curto, da macroglossia, da hipertrofia adenoamigdalina e do depósito supraglótico de GAG; a via aérea inferior pode ter traqueobroncomalácia, e a doença pulmonar restritiva resulta da baixa estatura, da deformidade torácica e da organomegalia [5]. São habituais ressonar, apneia obstrutiva do sono, rinorreia espessa, sinusite e otite média recorrentes e redução da função pulmonar [1, 6]. Alguns doentes morreram de infeção pulmonar, e o compromisso respiratório está entre as causas de mortalidade mais relevantes [8, 39].

3.6. Olho

A opacificação corneana resulta da acumulação de GAG nos queratócitos; é detetável precocemente com lâmpada de fenda, torna-se clinicamente turva, é mais densa na periferia e pode reduzir a visão [8, 9]. Uma série citada na revisão de 2010 refere opacificação corneana em 95% e glaucoma em 50% dos doentes [1]. A córnea espessada eleva falsamente a pressão intraocular medida; o glaucoma pode ser de ângulo fechado, por quistos iridociliares, ou de ângulo aberto, por depósito trabecular de GAG [1]. O disco ótico é anormal, com edema ligeiro a moderado, em cerca de 50%, a atrofia ótica ocorre em 15%, a retinopatia é rara (cegueira noturna) e a hipermetropia elevada é frequente [1, 5]. A atrofia ótica com cegueira pode resultar de hipertensão intracraniana crónica [9, 37].

3.7. Ouvido, nariz e garganta, e cavidade oral

A hipoacusia é regular, mista, de condução e neurossensorial, relacionada em parte com otite média recorrente; pode simular atraso do desenvolvimento [1, 5, 8]. A macroglossia, a protrusão da língua, a hipertrofia gengival, o palato ogival, a mordida aberta anterior, os dentes espaçados e a erupção dentária tardia são frequentes; a altura da mandíbula está reduzida e os dentes podem estar deslocados para o bordo inferior, com raízes quase a perfurar a cortical [1, 8, 39].

3.8. Sistema nervoso

A inteligência é habitualmente normal [8, 9]. Foram descritas duas famílias com défice intelectual, possivelmente de outra etiologia, e um centro francês referiu défice intelectual em 4 de 6 doentes; numa série turca de 14 crianças, 6 tinham défice cognitivo ligeiro, achado atípico [1, 8, 40]. As complicações neurológicas são sobretudo mecânicas [6]. A hidrocefalia comunicante por espessamento paquimeníngeo pode exigir derivação ventricular; a hipertensão intracraniana pode não causar cefaleia nem vómitos e manifestar-se por papiledema e deterioração visual rápida, e a derivação ventriculoperitoneal pode prevenir a atrofia ótica [1, 8]. A mielopatia cervical resulta de subluxação atlantoaxial, espessamento dural cervical com compressão insidiosa e paraplegia espástica, anomalias dos corpos vertebrais com cifoescoliose e hipertrofia do ligamento amarelo com compressão difusa e tetraparesia espástica [8]. A compressão apresenta-se de forma insidiosa, com perda de resistência antes de sinais de paralisia, e mantém-se sob TSE [9, 14]. A síndrome do túnel cárpico é frequente e muitas vezes atípica, porque a criança não refere dormência; pode manifestar-se por dor noturna ou pelo hábito de morder ou sacudir os dedos [5, 41]. Num doente, a ausência de caracteres sexuais secundários e o nanismo acentuado sugeriram envolvimento da hipófise anterior [8]. Mesmo sem neurodegeneração, os défices sensoriais e a limitação motora podem prejudicar as aprendizagens e a autonomia; a avaliação neuropsicológica, cuja interpretação é dificultada pelas limitações de comunicação, deve ser feita por profissionais com experiência nestas doenças [13].

3.9. Abdómen, pele e outros

A hepatomegalia é regular depois dos 6 anos e a esplenomegalia ocorre em cerca de metade; alguns doentes têm diarreia episódica [8]. A hepatoesplenomegalia é mínima ou ausente nos fenótipos lentamente progressivos [9]. As hérnias umbilicais e inguinais são frequentes e recorrentes e podem exigir correção cirúrgica nos primeiros anos [8, 9]. A pele pode parecer tensa, e o hirsutismo ou hipertricose é comum [1, 8]. As manchas mongólicas extensas são um sinal cutâneo clássico das MPS I, II e VI [13]. A apresentação pré-natal com ascite fetal foi descrita num lactente brasileiro com doença cardíaca rapidamente progressiva (ver secção 10) [35].

3.10. Doença tratada versus história natural

As descrições anteriores referem-se sobretudo à história natural. Sob galsulfase, os dados de ensaios e de vigilância mostram melhoria da resistência, da função pulmonar e do crescimento em subgrupos e uma mortalidade observada inferior à dos não tratados, mas a opacificação corneana, a displasia esquelética, a valvulopatia e a compressão medular continuam a progredir ou a ocorrer, mesmo com início no primeiro ano de vida [42–46]. Os números estão detalhados nas secções 7 e 11.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a ascite fetal ou a hidropsia sem causa infeciosa ou imunológica deve incluir a MPS VI no diagnóstico diferencial, a par das MPS I, IVA e VII [35]. No lactente, a giba toracolombar, as hérnias umbilicais ou inguinais recorrentes, a macrocefalia, a respiração ruidosa, as infeções respiratórias de repetição, um sopro mitral ou aórtico e a miocardiopatia inexplicada são motivos de investigação [1, 8, 35]. Uma hérnia inguinal num lactente nascido de termo deve levar a procurar outros sinais de MPS; nas formas mais graves do grupo, o início pode ser pré-natal, com hidrâmnios ou anasarca fetoplacentária [13]. Entre os 2 e os 5 anos, o abrandamento do crescimento com fácies grosseira, rigidez articular, mãos em garra e opacificação corneana numa criança com desenvolvimento cognitivo normal é a apresentação mais frequente; o resumo da EPAR refere que a doença é habitualmente diagnosticada entre 1 e 5 anos [8, 15]. O PNDS francês situa o diagnóstico das formas graves habitualmente antes dos 2 anos, perante abrandamento da velocidade de crescimento, deformidades esqueléticas e cranianas, opacificação corneana, fácies grosseira e obstrução da via aérea superior [13]. Na criança mais velha, no adolescente e no adulto, a displasia da anca semelhante a Legg-Calvé-Perthes, a valvulopatia mitral ou aórtica sem outra explicação, a síndrome do túnel cárpico bilateral na infância e a opacificação corneana devem levar a considerar uma forma lentamente progressiva [8, 23, 41].

4.2. Associações que orientam

A combinação de opacificação corneana, disostose múltipla e inteligência normal distingue a MPS VI da MPS I grave e da MPS II [2, 9]. A opacificação corneana visível do fim da infância à idade adulta tem como causas metabólicas a MPS I, a MPS VI, a MPS IV, a cistinose e a deficiência de lecitina-colesterol aciltransferase, entre outras; na MPS II a córnea é habitualmente transparente, o que corrige uma lista desatualizada do Oxford Desk Reference que inclui a MPS II [1, 41, 47]. A síndrome do túnel cárpico na criança aponta para MPS VI ou mucolipidose tipo III [41]. As inclusões citoplasmáticas metacromáticas em 90–100% dos granulócitos (granulações de Alder) e em até 50% dos linfócitos são mais proeminentes na MPS VI do que em qualquer outra MPS e podem ser a primeira pista num esfregaço de sangue [1, 8]. Na tabela de displasias esqueléticas não letais do Oxford Desk Reference, a MPS VI (ARSB) figura entre as doenças de depósito com deformidade em valgo, contraturas e metacárpicos em ponta, sem défice intelectual associado, ao contrário das MPS I grave, II e III [48].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de urgência a perda de força, a perda de resistência ao esforço, a dificuldade em levantar-se, a alteração da marcha, a espasticidade, a hiperreflexia com clónus ou sinal de Babinski e a retenção urinária ou incontinência por bexiga neurogénica, que sugerem compressão medular cervical e exigem ressonância magnética (RM) e avaliação neurocirúrgica [14, 16, 37]. A deterioração visual rápida, o papiledema ou o defeito de campo visual sugerem hipertensão intracraniana por hidrocefalia comunicante [1]. A dispneia, a ortopneia e o edema sugerem insuficiência cardíaca por valvulopatia; a síncope, as quedas inexplicadas ou as tonturas no doente mais velho exigem registo eletrocardiográfico prolongado [5]. O ressonar com cefaleias matinais sugere apneia obstrutiva do sono e hipoventilação [5]. Qualquer anestesia ou sedação é um contexto de risco que exige planeamento especializado (subsecção 7.12) [5, 9].

O certificado de urgência da filière G2M (outubro de 2023), anexo ao PNDS francês e comum a todas as MPS, sublinha que nenhum exame nem tratamento específico da doença é urgente e que a perfusão de TSE nunca o é, podendo ser adiada ou anulada; a abordagem é sintomática e tem em conta os riscos próprios da MPS [13]. Num doente com câmara implantável e febre, deve excluir-se infeção do cateter (hemograma, proteína C-reativa, procalcitonina, hemoculturas colhidas da câmara e de veia periférica) e, se houver suspeita, iniciar antibioterapia antiestafilocócica segundo o protocolo local, por exemplo vancomicina intravenosa com dose de carga de 15 mg/kg em 60 minutos seguida de 45 mg/kg/dia em perfusão contínua, com ou sem gentamicina intravenosa 8 mg/kg/dia numa administração de 30 minutos e selo antibiótico do cateter (o certificado não indica dose máxima; a monitorização das concentrações séricas e os ajustes seguem o protocolo local); dada a valvulopatia, deve procurar-se endocardite [13]. Perante sinais respiratórios agudos, examinam-se a cavidade oral e a orofaringe (com o otorrinolaringologista, se necessário) e pedem-se gasometria e radiografia do tórax; os corticosteroides tópicos em spray ou sistémicos em ciclo curto reduzem a inflamação e o edema da via aérea superior, a antibioterapia é frequente e alguns doentes com descompensações repetidas fazem antibioterapia alternada [13]. Sintomas cardíacos agudos exigem eletrocardiograma (com ou sem Holter), troponina, ecocardiograma e parecer cardiológico [13]. Vómitos, cefaleias, aumento do perímetro cefálico ou alterações do equilíbrio sugerem hidrocefalia ou, num doente com derivação ventriculoperitoneal, obstrução da válvula; sintomas urinários recentes, síndrome piramidal, défice motor ou sensitivo e dor sugerem compressão medular alta, por instabilidade C1–C2, ou baixa, por cifoescoliose toracolombar; as duas situações exigem parecer neurocirúrgico urgente [13]. O certificado lembra ainda que estes doentes são difíceis de intubar, de ventilar e de extubar, que em urgência a intubação se faz sob controlo endoscópico, discutindo a traqueotomia, se possível com otorrinolaringologista e em centro experiente, e que a mobilização cervical deve ser prudente pelo risco de paraplegia definitiva; alguns doentes em cuidados paliativos têm uma ficha de transmissão para o serviço de emergência médica com o projeto de cuidados acordado [13].

4.4. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal da MPS VI em Portugal nem no Brasil. Ensaios de alto débito por espetrometria de massa em tandem (MS/MS) ou fluorimetria em gota de sangue seco permitem rastreio multiplex das MPS I, II e VI, e alguns programas regionais rastreiam sobretudo a MPS I (EUA, Taiwan, Norte de Itália) [9]. O programa nacional de Taiwan, iniciado em agosto de 2015, rastreou 587 158 recém-nascidos para a MPS VI até 31 de março de 2025 com doseamento enzimático por cromatografia líquida e MS/MS, seguido de GAG urinários, enzima leucocitária e estudo genético; o resumo publicado descreve 7 casos de MPS I, 14 de MPS II e 10 de MPS IVA e não refere casos confirmados de MPS VI, e a idade média ao diagnóstico das MPS caiu de 4,3 para 0,2 anos [49]. O estudo prospetivo francês LysoNeo rastreou 100 000 recém-nascidos para 13 doenças lisossómicas entre março de 2021 e novembro de 2024, com 75 positivos de primeira linha (0,075%), 14 reconvocados e 8 diagnósticos confirmados; o resumo não discrimina a MPS VI [50]. Nos EUA, os estudos de investigação Early Check e ScreenPlus incluem painéis de MPS [51]. O consenso internacional considera que o rastreio neonatal, quando disponível, facilitaria o diagnóstico e a intervenção precoces, e o estudo de Monte Santo defende rastreio neonatal comunitário nessa população fundadora [5, 33]. A existência de pseudodeficiência (p.T212I) e do polimorfismo p.S384N obriga a confirmar molecular e bioquimicamente qualquer rastreio positivo [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico aceite assenta na demonstração de atividade de arilsulfatase B inferior a 10% do limite inferior do normal, medida em leucócitos isolados ou fibroblastos cultivados num laboratório acreditado, num doente com fenótipo compatível, e na demonstração de atividade normal de pelo menos outra sulfatase, para excluir a deficiência múltipla de sulfatases; a alternativa ou o complemento molecular é a identificação de duas variantes patogénicas bialélicas em ARSB [1, 5, 6]. A elevação dos GAG urinários e o aumento do dermatano-sulfato apoiam o diagnóstico mas não bastam isoladamente [5, 6]. São dados de apoio o dermatano-sulfato urinário sem condroitino-sulfato, heparano-sulfato, queratano-sulfato ou hialuronano por cromatografia ou eletroforese, e a atividade intermédia em ambos os progenitores [1]. A deficiência múltipla de sulfatases diagnostica-se pela atividade baixa de duas ou mais sulfatases [6, 11].

5.2. Glicosaminoglicanos urinários

Os GAG urinários totais doseavam-se tradicionalmente pelo azul de dimetilmetileno (DMB) com eletroforese bidimensional; os métodos por MS/MS têm sensibilidade superior e são hoje a referência para o rastreio urinário, quantificando GAG específicos como o dermatano-sulfato e oligossacarídeos [5, 9]. Os testes urinários em mancha (spot) não são fiáveis, com falsos positivos e falsos negativos, e o teste do azul de toluidina está em desuso [22, 39]. Os GAG urinários totais podem ser normais em doentes com dermatanossulfatúria e fenótipo ligeiro, pelo que um rastreio urinário total normal não exclui a MPS VI [8, 23]. O PNDS francês sublinha o mesmo limite nas formas moderadas, sobretudo no adulto, em que os GAG urinários podem estar pouco ou nada aumentados, e recomenda que as análises se façam num laboratório de biologia médica de referência [13]. Os GAG são fisiologicamente elevados no recém-nascido e descem durante o primeiro ano, e a interpretação exige valores de referência por idade, de preferência no mesmo laboratório [1, 5]. Os valores descritos nos estudos usam µg/mg de creatinina; o limiar de 100 µg/mg separa, de modo aproximado, as formas lenta e rapidamente progressivas, e o limiar de 200 µg/mg foi usado nos estudos de crescimento e no programa de vigilância para definir doença rapidamente progressiva [1, 52, 53]. Sob TSE, os GAG descem significativamente 2–3 meses após o início [1].

5.3. Ensaio enzimático

A atividade de arilsulfatase B é medida em leucócitos, fibroblastos ou plasma; os leucócitos ou o plasma estabelecem o diagnóstico final, e o doseamento em papel de filtro pode acelerar o diagnóstico inicial [9, 39]. O PNDS francês indica os leucócitos (gota de sangue seco em papel de filtro ou sedimento leucocitário) como matriz de referência, com fibroblastos, amniócitos cultivados e vilosidades coriónicas como alternativas, e reserva o soro ou o plasma às MPS I, II, IIIB e VII, sem incluir a MPS VI (subsecção 7.20); a atividade medida com substratos sintéticos não distingue as formas graves das atenuadas [13]. Em qualquer deficiência de sulfatase deve medir-se pelo menos outra sulfatase para excluir a deficiência múltipla de sulfatases (doença de Austin) [1, 9, 13]. O principal limite do ensaio é a pseudodeficiência (p.T212I), que produz atividade baixa com fenótipo e GAG normais [1]. A heterozigotia pode traduzir-se por atividade intermédia, mas o estudo de portadores e o diagnóstico pré-natal fazem-se preferencialmente por estudo molecular quando as variantes familiares são conhecidas [1, 8].

5.4. Imagiologia e outros exames de apoio

A pesquisa radiológica de disostose múltipla é um rastreio eficaz das MPS, embora não seja específica: ocorre também na gangliosidose GM1 generalizada e nas mucolipidoses [2, 22]. Na MPS VI, a mão clássica pode ser indistinguível da mão de Hurler e algumas diáfises têm constrição semelhante à da síndrome de Morquio [8]. Os achados incluem macrocefalia, calote espessa em vidro despolido, mastoides escleróticas e sela turca alargada em forma de J ou de ómega; costelas largas em remo, estreitadas junto às vértebras; clavículas largas; corpos vertebrais ovais imaturos, com L1 cuneiforme e bico ou hipoplasia anterior de T12–L1 que origina a giba; odontoide por vezes muito hipoplásica; corpos ilíacos pequenos e constritos com asas alargadas, acetábulos hipoplásicos com tetos oblíquos, cabeças femorais displásicas com ossificação irregular semelhante a Legg-Calvé-Perthes e coxa valga; ossos longos curtos e espessados, rádio e cúbito encurvados, constrição metafisária e radiotransparências ovais metafisárias por ilhotas de cartilagem; metacarpos curtos, alargados e afilados proximalmente [2, 8, 9]. A RM da coluna em posição neutra é o exame de referência para a compressão medular, com RM em flexão e extensão quando a RM neutra não mostra compressão significativa [5, 16]. O esfregaço de sangue periférico mostra as inclusões de Alder já descritas, e as biópsias mostram inclusões lisossómicas em células de Kupffer, hepatócitos, plaquetas, conjuntiva, córnea e pele, bem como fibroblastos com grandes inclusões claras justanucleares [8].

5.5. Teste genético

A sequenciação de ARSB, isolada ou em painel de doenças lisossómicas ou de displasias esqueléticas, confirma o diagnóstico, permite o estudo de portadores e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação, e fornece informação prognóstica limitada [1, 9]. O PNDS francês recomenda propor sistematicamente o estudo molecular e considera indispensável o estudo dos progenitores, que estabelece a segregação dos alelos, confirma o diagnóstico em bases moleculares e é pré-requisito do diagnóstico pré-natal [13]. A sequenciação pode não identificar a variante ou encontrar uma variante não descrita, cuja classificação exige dados funcionais e de segregação [28, 39]. A sequenciação de exões e painéis pode falhar variantes estruturais equilibradas, como a inversão com pontos de quebra em ARSB detetada apenas por sequenciação do genoma completo, e variantes complexas de splicing [30, 31]. Como estão descritas grandes deleções, a análise de número de cópias complementa a sequenciação quando só se encontra uma variante [1]. A presença de p.S384N, polimorfismo não patogénico, ou de p.T212I, alelo de pseudodeficiência, não deve ser interpretada como diagnóstica [1, 38]. A classificação ClinVar pode divergir da descrição histórica: p.Gly137Val, associada em homozigotia a fenótipo intermédio, permanece de significado incerto no ClinVar com um único submissor [1, 32]. Um relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000046.5), a nomenclatura HGVS de ADN complementar e de proteína, a zigosidade, a fase (cis ou trans, confirmada por estudo parental), a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e a correlação com o resultado enzimático. Um resultado molecular negativo não exclui a doença quando a bioquímica é diagnóstica.

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se por doseamento da atividade de arilsulfatase B em vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados e, quando as variantes familiares são conhecidas, por estudo molecular nas mesmas amostras [1, 23, 39]. O livro brasileiro de síndromes genéticas refere ainda o doseamento enzimático em sangue do cordão no terceiro trimestre, opção que as restantes fontes consultadas não descrevem [39]. O teste genético pré-implantação exige variantes familiares conhecidas. A presença de p.S384N ou p.T212I num progenitor deve ser conhecida antes do diagnóstico pré-natal enzimático, para evitar interpretações erradas [1].

5.8. Avaliação inicial multissistémica

O PNDS francês detalha a avaliação inicial que fixa a gravidade e fundamenta a decisão terapêutica, e prefere o sistema EOS para as radiografias, por menor irradiação [13].

Este conjunto sobrepõe-se à avaliação basal do consenso internacional (passo 5 da subsecção 5.6), com três acréscimos: a sequência que exige RM cervical antes das radiografias dinâmicas, o estudo eletrofisiológico sistemático do nervo mediano e a lista de exames cardíacos de segunda linha [5, 13].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A MPS I é o diferencial mais próximo, porque partilha a fácies, a disostose, a opacificação corneana, a valvulopatia e a compressão medular; a distinção faz-se pela ausência de défice cognitivo na MPS VI, que, contudo, também falta na forma atenuada da MPS I, e por isso a decisão assenta no fracionamento dos GAG (quase 100% de dermatano-sulfato na MPS VI, heparano-sulfato e dermatano-sulfato na MPS I) e no doseamento enzimático [1, 9]. A MPS VII atenuada pode assemelhar-se às MPS I, II e VI [9]. A MPS IVA distingue-se pela laxidez ligamentar, oposta à rigidez articular da MPS VI [1].

A deficiência múltipla de sulfatases é o diferencial cuja exclusão é obrigatória em qualquer deficiência de arilsulfatase B, porque a deficiência de FGE suprime a atividade de 17 sulfatases; o atraso psicomotor progressivo está sempre presente, a ictiose é frequente e os GAG urinários podem ser normais, o que obriga ao doseamento de várias sulfatases ou à análise de SUMF1 [9, 25]. A variante saudita da deficiência múltipla de sulfatases apresenta disostose múltipla grave de início precoce semelhante à das síndromes de Maroteaux-Lamy e de Morquio, com opacificação corneana em 6 de 8 doentes, e distingue-se pela neurodegeneração e pela ictiose [25].

As mucolipidoses II e III partilham a disostose e, na forma III, a síndrome do túnel cárpico e as contraturas, mas a ML II tem hidrolases lisossómicas séricas 10–20 vezes acima do normal com deficiência em fibroblastos, e a sialidose e as mucolipidoses III e IV não aumentam os GAG urinários [1, 8]. Nas formas lentamente progressivas de apresentação tardia, o diferencial desloca-se para as displasias esqueléticas e para a doença de Legg-Calvé-Perthes, e um rastreio urinário total normal não deve encerrar a investigação [8, 9].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Diretrizes e princípios gerais

A diretriz de referência é o consenso internacional de Akyol e colaboradores (2019), elaborado em paralelo para as MPS IVA e VI por um comité diretor de 26 profissionais e 3 representantes de doentes, com revisão sistemática segundo PRISMA, níveis de evidência de Oxford e Delphi modificado em duas rondas com 197 médicos de 35 áreas clínicas em 25 países; o resumo refere 93 declarações e a secção de resultados 94, discrepância interna do artigo [5]. A avaliação AGREE II global foi de 5,3 em 7; o trabalho foi financiado pela BioMarin, titular da autorização da galsulfase, que segundo os autores não interveio no conteúdo; o diagnóstico e a validação de instrumentos de resultado ficaram fora do âmbito, e as declarações são de grau D (opinião de peritos) salvo indicação em contrário [5]. Esta diretriz substitui metodologicamente as orientações de Giugliani, Harmatz e Wraith (2007), baseadas em opinião de peritos, e é complementada pelo consenso multinacional sobre compressão medular de Solanki e colaboradores (2012) [5, 16, 54]. O comité previa revisão em 5 anos; não foi identificada atualização formal até 10 de outubro de 2026, o que não exclui a sua existência [5]. Existem ainda um consenso saudita para as MPS IVA e VI (2024), obtido por Delphi com 7 geneticistas, cujo resumo cobre rastreio, diagnóstico, TSE e produção de dados locais, e um inquérito da região Ásia-Pacífico (2012) que documenta acesso muito variável ao diagnóstico e à terapêutica [55, 56]. O Ministério da Saúde do Brasil publicou um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a MPS VI, cujo texto não foi consultado [6, 57].

Em França, o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) «Mucopolysaccharidoses» da Haute Autorité de Santé (HAS), de janeiro de 2025, cobre as MPS I, II, III, IVA e IVB, VI, VII e IX; foi elaborado segundo o método da HAS de 2012, por análise crítica da literatura, por um grupo coordenado pelo Centro de Referência das Doenças Lisossómicas e pelo comité CETMPS-GP, com a filière G2M e revisão por leitores distintos dos redatores, incluindo associações de doentes; a maioria dos membros declara relações com a indústria farmacêutica, que não participou na redação nem na revisão [13]. É um documento de consenso de peritos sem graduação das recomendações, que adota para o transplante as recomendações da Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire de 2022; as divergências com as restantes fontes estão reunidas na subsecção 7.20 [13].

Os princípios gerais do consenso, todos de grau D, são o diagnóstico no lactente como fator crítico (98% de concordância), a primeira consulta por médico com experiência em MPS logo após o diagnóstico (97%), o apoio psicossocial contínuo com encaminhamento para a associação de doentes do país (94%), a avaliação multissistémica basal dentro de dias após o diagnóstico (88%), a monitorização multissistémica regular, pelo menos anual (100%), as intervenções atempadas para evitar dano irreversível (99%), a equipa multidisciplinar (99%), a coordenação prévia de procedimentos para combinar cirurgias e reduzir o número de anestesias (93%), a decisão informada com o doente e a família (100%), a cirurgia por equipas experientes em MPS em centros com cuidados intensivos (99%) e a gestão da dor como parte integrante do cuidado (100%) [5]. As complicações cirúrgicas mais graves ocorrem na doença avançada, pelo que os procedimentos indicados, sobretudo os da via aérea, devem realizar-se o mais cedo possível [5]. Os cuidados sintomáticos multidisciplinares em centros especializados são o aspeto mais relevante da gestão, e a dor, muito frequente, deve ser abordada diretamente [9].

7.2. Terapêutica de substituição enzimática com galsulfase

A galsulfase (Naglazyme®, BioMarin) é a N-acetilgalactosamina-4-sulfatase humana recombinante, captada pelas células através do recetor de manose-6-fosfato [14]. É a única terapêutica específica licenciada para a MPS VI [5, 6]. O consenso recomenda iniciar TSE de longa duração com galsulfase 1 mg/kg/semana por via intravenosa logo que possível após o diagnóstico confirmado (grau B; 89% de concordância), ponderando o estado do doente, a carga de doença e o prognóstico no momento do diagnóstico [5]. O PNDS francês mantém a dose de 1 mg/kg/semana, determina que a TSE se inicie num centro de referência ou de competência e que cada prescrição inicial seja validada caso a caso, de forma multidisciplinar, por peritos de um centro acreditado, e enumera como benefícios demonstrados da galsulfase a distância no teste de marcha de 12 minutos, a excreção urinária de GAG, a função respiratória e o crescimento nos doentes pré-púberes [13]. A revisão do American College of Medical Genetics de 2011 sobre doentes pré-sintomáticos com doenças lisossómicas também recomenda iniciar a TSE logo que confirmado o diagnóstico [8, 58]. A galsulfase não atinge o sistema nervoso central nem, de forma relevante, a córnea e a cartilagem articular, locais pouco vascularizados [1, 8].

O livro de Saudubray lista a mesma dose de 1 mg/kg por semana por via intravenosa [59]. Nos estudos abertos, dois lactentes receberam 2 mg/kg por semana durante 105 e 81 semanas, e o estudo de fase 4 em lactentes comparou 1 e 2 mg/kg; a dose de 2 mg/kg é experimental e não corresponde à posologia autorizada [14, 60]. O resumo das características do medicamento (RCM) europeu indica que doses totais administradas a cerca do dobro do débito recomendado não causaram acontecimentos adversos aparentes, e que nos quatro lactentes com menos de 1 ano a dose de 2 mg/kg/semana teve perfil de segurança semelhante ao de 1 mg/kg/semana [15].

7.3. Segurança da galsulfase e gestão de efeitos adversos

O rótulo dos EUA tem um aviso em caixa sobre reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, que podem ocorrer no início ou após terapêutica prolongada; a perfusão deve iniciar-se em ambiente com monitorização e equipamento de reanimação, e uma reação grave obriga a suspender a perfusão e a tratar de imediato, incluindo com epinefrina (adrenalina) [14]. Apesar da pré-medicação, 33 de 59 doentes (56%) tratados em cinco estudos tiveram reações associadas à perfusão, algumas graves (edema laríngeo, apneia, febre, urticária, dificuldade respiratória, angioedema, reação anafilactoide), com início entre a semana 1 e a semana 146; 23 dos 33 (70%) tiveram reações recorrentes, e não se identificaram fatores predisponentes nem associação entre gravidade e título de anticorpos [5, 14]. As reações gerem-se reduzindo o débito ou interrompendo temporariamente a perfusão e administrando anti-histamínicos, antipiréticos e, por vezes, corticosteroides; nas perfusões seguintes usam-se débitos mais lentos, anti-histamínicos profiláticos adicionais e, após reações graves, corticosteroides profiláticos [5, 14]. Em caso de suspeita de anafilaxia, o consenso recomenda internamento [5]. O PNDS francês acrescenta que o risco de reação é máximo entre a 6.ª e a 15.ª perfusões, mas persiste após meses ou anos de tratamento, e aumenta com infeção intercorrente, sobretudo respiratória, e com antecedentes alérgicos, situações que exigem avaliação clínica antes de perfundir; a pré-medicação pode incluir anti-histamínicos, corticosteroides, antipiréticos e/ou nebulização de agonistas β2 [13].

A apneia do sono é frequente e o anti-histamínico pode aumentar os episódios de apneia; o rótulo dos EUA pede avaliação da permeabilidade da via aérea antes de iniciar, oxigénio ou pressão positiva contínua (CPAP) disponíveis durante a perfusão e adiamento da perfusão em caso de doença febril ou respiratória aguda, e o consenso recomenda um anti-histamínico não sedativo [5, 14]. A revisão de 2010 assinala que a difenidramina pode causar apneia grave [1]. Em doentes com 20 kg ou menos, doença respiratória aguda ou função cardíaca ou respiratória comprometida há risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda por sobrecarga de volume, o que exige redução do volume e do débito e observação prolongada [14]. Foram descritas reações por imunocomplexos (tipo III), incluindo glomerulonefrite membranosa com depósitos glomerulares de imunocomplexos galsulfase–imunoglobulina, e trombocitopenia rara; os doentes afetados foram reexpostos com sucesso sob vigilância [14]. A compressão medular cervical com mielopatia, complicação da história natural, continua a ocorrer sob galsulfase, com relatos pós-comercialização de início ou agravamento que exigiram descompressão [14].

No ensaio controlado, as reações adversas com pelo menos dois doentes a mais no grupo ativo (19 doentes) do que no placebo (20) foram dor abdominal (47% contra 35%), otalgia (42% contra 20%), artralgia (42% contra 25%), dor (32% contra 5%), conjuntivite, dispneia, exantema e calafrios (21% cada contra 0–10%) e dor torácica (16% contra 5%) [14]. Nos estudos abertos, com exposição média de 138 semanas a 1 mg/kg, nenhum doente descontinuou por efeitos adversos, e as reações mais frequentes (≥ 10%) foram exantema, dor, urticária, febre, prurido, calafrios, cefaleia, náuseas, vómitos, dor abdominal e dispneia [14]. Desenvolveram anticorpos IgG anti-galsulfase 53 de 54 doentes (98%) em 4–8 semanas, e anticorpos neutralizantes 4 de 16 (25%), sem efeito clinicamente relevante identificado nas reações, nos GAG urinários ou na resistência [14]. Os aloanticorpos interferem com a eficácia nas MPS I e II, mas essa interferência não foi estabelecida na MPS VI [9]. A farmacocinética em 13 doentes mostrou uma semivida mediana de 9 minutos na semana 1 e 26 minutos na semana 24, com grande variabilidade; a resposta dos GAG urinários a alterações de dose é desconhecida e a relação entre GAG e resposta clínica não está estabelecida [14].

Segundo o PNDS francês, os anticorpos anti-enzima são frequentes e o seu título não se correlaciona com o teste de marcha nem com os GAG urinários, mas anticorpos neutralizantes podem reduzir o benefício; o doseamento pondera-se perante reações repetidas ou perda inesperada de eficácia, depois de contactar o laboratório do titular da autorização [13]. O anexo 6 do PNDS propõe uma conduta escalonada perante reações à perfusão [13]:

Fonte: anexo 6 do PNDS, que reproduz as recomendações francesas de 2016 sobre anafilaxia em medicina de urgência, incluindo os critérios de Sampson [13].

Para prevenir recorrências, o PNDS escalona a pré-medicação [13]:

A hidroxizina e a dexclorfeniramina são anti-histamínicos sedativos, o que contrasta com a preferência do consenso internacional por anti-histamínicos não sedativos e com o alerta do rótulo dos EUA para o agravamento da apneia (subsecção 7.20) [5, 13, 14].

7.4. Organização da perfusão e acesso venoso

As primeiras perfusões devem decorrer sob a orientação de um clínico experiente em doenças metabólicas, num centro capaz de gerir reações e anafilaxia [5]. A perfusão domiciliária pode considerar-se onde existir, por decisão partilhada, com seleção cuidadosa, bom acesso venoso e plano escrito para reações; a revisão de 2010 reservava-a a doentes menos graves sem reações prévias [1, 5]. Pode considerar-se um dispositivo de acesso venoso totalmente implantável, informando sobre os riscos de infeção e trombose; a profilaxia de endocardite na presença de valvulopatia e de cateter deve discutir-se com o cardiologista [1, 5]. No PNDS francês, as primeiras perfusões fazem-se no hospital, em ambiente com material de reanimação, por veia periférica ou câmara implantável; a câmara pondera-se pela relação benefício–risco quando há valvulopatia importante ou prótese valvular, e a sua substituição pode impor-se com o crescimento e a antiguidade do dispositivo [13]. Depois do início hospitalar e em condições definidas, a perfusão pode passar para o domicílio, em hospitalização domiciliária ou com prestadores de serviços, segundo o protocolo de utilização terapêutica de cada enzima [13]. As férias, as viagens e os períodos de estudo ou de trabalho no estrangeiro devem ser preparados com semanas ou meses de antecedência para adaptar o calendário de perfusões, e uma perfusão pode ser anulada ou adiada quando as circunstâncias impedem a sua administração [13].

7.5. Estado regulamentar comparado

A autorização centralizada europeia abrange Portugal; as fontes consultadas não descrevem as condições de financiamento em Portugal nem o acesso pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil, cujo PCDT não foi lido [15, 57]. As pesquisas realizadas não identificaram biossimilares de galsulfase em 2025–2026, resultado que não demonstra a sua inexistência.

7.6. Ensaios clínicos e estudos de longo prazo da galsulfase

O programa clínico da enzima humana recombinante (rhASB, depois galsulfase) incluiu um estudo de fase 1/2, um estudo de fase 2 aberto, o ensaio pivotal de fase 3 controlado por placebo ASB-03-05 (NCT00067470) com a extensão aberta ASB-03-06 (NCT00104234) e o estudo de fase 4 em lactentes ASB-008 (NCT00299000) [60–62].

O resumo da EPAR descreve o mesmo ensaio com 39 doentes e ganho de 109 m contra 18 m com placebo, enquanto o rótulo dos EUA, que analisa 19 doentes no grupo placebo (um abandonou após a semana 4), indica 26 m; a diferença resulta provavelmente da população analisada [14, 15]. No estudo de fase 2, a função pulmonar melhorou sem crescimento em 3 de 6 doentes, a amplitude do ombro aumentou e a dor e a rigidez melhoraram em pelo menos 50% à semana 24 [64].

Os limites desta evidência são explícitos: há um único ensaio controlado, de 24 semanas e com 39 doentes, cujo desfecho secundário de escadas não atingiu significância, e a revisão Cochrane classifica a certeza da evidência sobre desfechos clínicos como muito baixa, com risco de viés incerto por falta de descrição da aleatorização e da ocultação [65, 67]. Os doentes do ensaio tinham 5–29 anos e, na maioria, doença grave; não há dados controlados em lactentes nem em adultos com mais de 29 anos [14]. Os estudos de longo prazo são abertos, sem grupo de controlo contemporâneo, com perdas de seguimento e números pequenos de doentes com dados emparelhados, e as melhorias de função pulmonar em crianças são em parte atribuíveis ao crescimento [5, 43]. Não é legítimo comparar indiretamente os resultados entre estudos com populações e idades de início diferentes.

7.7. Dados de longo prazo e mortalidade sob TSE

No re-inquérito de 10 anos dos doentes do inquérito de 2001–2002 (NCT01387854), com dados clínicos de 59 doentes e de sobrevivência de 117, a duração média da TSE foi de 6,8 anos (desvio-padrão 2,2); a estatura aumentou 20,4 cm no grupo com 4–7 anos no basal e 16,8 cm no grupo com 8–12 anos, a capacidade vital forçada (CVF) aumentou 68% e o volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS) 55% nos menores de 13 anos, e o 6MWT aumentou 65,7 m (desvio-padrão 100,6), sem melhoria nem agravamento significativos dos parâmetros cardíacos [42]. A mortalidade observada foi de 50% (7 de 14) nos não tratados e de 16,5% (17 de 103) nos tratados, com razão de riscos não ajustada de 0,24 (IC 95% 0,10–0,59); trata-se de uma comparação não aleatorizada e não ajustada, sujeita a viés de seleção [42].

No programa de vigilância clínica (Clinical Surveillance Program, CSP; NCT00214773), entre 30/06/2005 e 01/05/2020, foram incluídos 221 participantes na análise final, 212 dos quais sob TSE, com exposição mediana de 11,7 anos; os GAG urinários desceram 59,7% após uma média de 8,0 anos (n = 84; p < 0,0001), o 6MWT aumentou 42,3 m (erro-padrão 21,81) após 7,0 anos (n = 35; p = 0,0610), o VEMS aumentou 0,36 L após 6,5 anos (n = 24; p = 0,0014) e a CVF 0,52 L após 6,3 anos (n = 25; p = 0,0013), com ganhos concentrados nos doentes com menos de 18 anos no basal, estabilização nos mais velhos e sem novos sinais de segurança [43]. Uma subanálise anterior do CSP comparou doentes com GAG pré-tratamento < 100 µg/mg (n = 39) e ≥ 200 µg/mg (n = 68): o 6MWT aumentou 49 m e 42 m, sem impacto na função cardíaca e com função pulmonar globalmente inalterada [53]. Na análise de 56 doentes dos estudos clínicos, a CVF aumentou 17% e o VEMS 11% às 96 semanas, e a ventilação voluntária máxima cerca de 15% já às 24 semanas [68]. Em 141 doentes que iniciaram galsulfase até aos 18 anos, comparados com curvas de crescimento de MPS VI não tratada, o Z-score de estatura aumentou nos doentes com GAG basais > 200 µg/mg que iniciaram entre os 0 e os 15 anos, sem aumento com início aos 15–18 anos nem com GAG ≤ 200 µg/mg, e o maior benefício ocorreu com início até aos 6 anos [52, 69].

7.8. Início precoce e limites da TSE

Em dois irmãos australianos, o mais novo iniciou rhASB 1 mg/kg/semana às 8 semanas e o mais velho aos 3,6 anos; após 3,6 anos, o mais novo não tinha escoliose e mantinha articulações, válvulas e morfologia facial preservadas, enquanto o mais velho melhorou a mobilidade articular e a valvulopatia e estabilizou a escoliose; ambos tiveram progressão da opacidade corneana e das alterações esqueléticas [70]. Em dois irmãos japoneses, a irmã tratada desde as 6 semanas tinha, após pelo menos 36 meses, ausência quase completa de baixa estatura, dismorfia facial, hepatoesplenomegalia, hipoacusia, opacidade corneana e disostose múltipla, com função cardíaca e mobilidade preservadas, enquanto o irmão tratado desde os 5,6 anos melhorou o ombro e a audição sem alteração da deformidade esquelética nem da estatura [71]. Nos três lactentes do estudo ASB-008 seguidos 7,9–10,5 anos, a displasia esquelética, já presente no basal, progrediu, a opacidade corneana progrediu em todos, a valvulopatia teve evolução variável e o fígado normalizou em dois; dois tinham 6MWT normal para a idade e estatura [44]. Num re-inquérito brasileiro de 34 doentes com doença rapidamente progressiva que iniciaram galsulfase antes dos 5 anos, com cerca de 10 anos de TSE e 4 mortes, a velocidade de crescimento melhorou, a puberdade foi normal em todos os sobreviventes e as pneumonias e internamentos diminuíram, mas a doença valvular progrediu e a compressão medular foi frequente [45]. Num estudo prospetivo de 10 anos nos EUA, os 9 doentes com MPS VI tratados com TSE e/ou TCPH tiveram descida do Z-score de estatura, estatura adulta de 128 ± 15 cm e contraturas em todos [46]. Numa série turca de 14 crianças com início aos 2,8–15,8 anos, a resistência melhorou na maioria após 1,9–3,2 anos, sem prevenção da progressão valvular, ocular, auditiva ou óssea [40].

Em síntese, a TSE melhora a resistência, a função pulmonar e o crescimento em subgrupos, e o início precoce produz resultados superiores em estudos de irmãos, mas não previne a opacificação corneana, a displasia esquelética, a progressão valvular nem a compressão medular [5, 9, 44]. O consenso considera que o início antes dos 12 anos pode prevenir a progressão das alterações valvulares, com efeito equívoco nos desfechos cardíacos, e que o início antes dos 16 anos melhora a velocidade de crescimento [5]. Os dados cardíacos limitados sugerem estabilização ou regressão valvular, possivelmente atenuadas pelo início tardio, e os casos com início muito precoce sugerem prevenção ou atraso substancial da cardiopatia [23].

7.9. Monitorização da resposta à TSE

Antes de iniciar e regularmente depois, devem avaliar-se os GAG urinários ou o dermatano-sulfato, a resistência (6MWT ou, se a marcha for limitada, o teste de marcha de 25 pés adaptado), a função do membro superior, a função respiratória quando a idade o permite, o crescimento, a dor, as atividades da vida diária e a qualidade de vida [5]. Os GAG urinários medem-se antes da galsulfase e a cada 6 meses (grau C) como marcador farmacodinâmico [5, 6]. O benefício não é uniforme e deve ser avaliado individualmente [5]. O PNDS francês prevê a suspensão da TSE quando os benefícios esperados deixam de ser atingidos, quando a gravidade das lesões o justifica ou quando o risco da perfusão se torna excessivo, por exemplo perante reações mal controladas por anti-histamínicos e corticosteroides; a decisão é colegial, numa reunião de concertação pluridisciplinar do CETMPS-GP, com a equipa de cuidados paliativos, e insere-se na reflexão sobre o nível de cuidados adequado e sobre a relação entre benefícios, riscos e penosidade [13].

7.10. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O primeiro transplante de medula óssea na MPS VI, publicado por Krivit e colaboradores em 1984, foi realizado numa rapariga de 13 anos com inteligência normal, insuficiência cardíaca avançada e apneia obstrutiva com oxigénio noturno e traqueostomia; aos 24 meses, a excreção urinária de MPS e a hepatoesplenomegalia tinham diminuído, a função cardiopulmonar tinha normalizado e a acuidade visual tinha melhorado, mas a turvação corneana e a disostose múltipla mantinham-se [8, 24]. As biópsias hepáticas de transplantados mostraram limpeza do GAG armazenado nas células de Kupffer e nos hepatócitos, e no modelo felino o transplante fez desaparecer a turvação corneana [8]. Na série do Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), 45 doentes transplantados entre 1982 e 2007, com idade mediana de 5 anos (1–22), tiveram incidência cumulativa de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda de 36% (IC 95% 21–53%) aos 100 dias e sobrevivência de 78% (65–89%) aos 100 dias e de 66% (52–79%) a 1 e a 3 anos; são dados de uma época anterior à TSE e às técnicas atuais e não devem ser extrapolados para a mortalidade atual [72]. O livro de Saudubray refere mais de 45 doentes relatados e indica que o transplante é habitualmente oferecido quando a TSE não está disponível [9]. O transplante provoca regressão da hipertrofia miocárdica e previne a deterioração funcional cardíaca, com pouco ou nenhum efeito nas lesões valvulares já existentes [23].

O consenso de 2019 considera que o TCPH pode ser uma opção para doentes com dador familiar compatível, de preferência não portador, dador adulto não aparentado bem compatível ou sangue do cordão, ponderando a morbilidade e a mortalidade (grau C; 86%), e só em instituições com equipa multidisciplinar experiente em MPS VI (grau D; 91%) [5]. A fundamentação assinala que a relação risco–benefício é menos clara do que noutras MPS, porque a MPS VI não tem o défice cognitivo que justifica o transplante na MPS I grave, e que falta um estudo comparativo entre TCPH e TSE [5]. Os doentes transplantados devem ser avaliados antes e pelo menos anualmente depois, quanto a resistência, função cardiorrespiratória, estatura, peso e avaliações ortopédica, oftalmológica, otorrinolaringológica, neurológica e endocrinológica [5]. Numa série turca de centro único, 17 crianças transplantadas entre 2021 e 2023 com condicionamento mieloablativo, em mediana 6 anos após o diagnóstico, enxertaram todas com atividade enzimática normal e melhoraram o 6MWT aos 9 meses; os autores defendem oferecer o transplante como opção «menos dispendiosa e permanente», posição em tensão com o consenso, num estudo de seguimento curto e sem comparação com TSE [73]. Um estudo de galsulfase durante 2 anos após TCPH alogénico (NCT02156674) terminou com um único doente [74]. Dois rapazes de 7 e 8 anos com falha de enxerto após transplante foram mantidos em TSE [1].

O PNDS francês, que segue as recomendações da Société Francophone de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire de 2022, reserva o TCPH na MPS VI a uma discussão caso a caso, quando o diagnóstico é precoce, em reunião de concertação pluridisciplinar com as equipas de transplante, de neuropediatria e de doenças metabólicas [13]. O condicionamento mieloablativo recomendado associa bussulfano e fludarabina; o dador de primeira escolha é um irmão HLA-idêntico não heterozigoto, seguido de uma unidade de sangue do cordão 8/8 ou 7/8, preferida pela disponibilidade rápida, pelo melhor quimerismo e pela atividade enzimática mais alta após o transplante, à custa de maior risco de rejeição e de citopenia autoimune, e por fim de um dador não aparentado 10/10; o enxerto deve ser rico em células, porque o risco de rejeição ou de falha de enxerto é maior nestas doenças não malignas [13]. A TSE peri-transplante só está formalmente recomendada na MPS I grave, desde o diagnóstico e até haver quimerismo completo do dador, atividade enzimática normal ou quase normal e GAG urinários normais (em média 3–6 meses após o transplante), sem relação entre anticorpos anti-enzima e pega do enxerto; a sua aplicação à MPS VI é uma extrapolação, sem dados próprios além do estudo interrompido acima referido [13, 74]. O seguimento é partilhado entre a equipa de transplante e a equipa de referência, com doseamento enzimático e quimerismo frequentes no início e depois anuais; antes do bussulfano deve propor-se a preservação da fertilidade (criopreservação de tecido ovárico ou de polpa testicular), e as manifestações esqueléticas, oculares, cardíacas e por vezes otorrinolaringológicas podem continuar a progredir apesar do transplante [13].

7.11. Via aérea, função respiratória e sono

O consenso recomenda CPAP na apneia obstrutiva do sono que persiste após amigdalectomia e/ou adenoidectomia (grau B; 100%), ventilação não invasiva com pressão positiva (VNI) na hipoventilação noturna sem resposta à CPAP ou na hipoventilação diurna com PaCO2 ou bicarbonato sérico aumentados (grau B; 94%) e oxigénio na apneia com hipoxemia noturna e intolerância às máscaras (grau B; 83%), com vigilância de hipercapnia após iniciar oxigénio (grau D; 97%) [5]. A adaptação das máscaras é difícil pela morfologia facial [5]. Recomendam-se as vacinas contra a gripe e contra o pneumococo [5]. O PNDS francês e o certificado de urgência associado recomendam o calendário vacinal completo, com as vacinas contra a gripe, o pneumococo e a COVID-19; depois de TCPH, o esquema decide-se com a equipa de transplante [13]. Foi descrita reversão de traqueostomia sob TSE [1].

7.12. Anestesia e cuidados perioperatórios

A anestesia na MPS VI é de alto risco por dificuldade de ventilação com máscara e de intubação (hipertrofia adenoamigdalina, macroglossia, abertura bucal reduzida, micrognatia, pescoço curto e rígido, estreitamento subglótico, deformidade da via aérea inferior), instabilidade atlantoaxial por hipoplasia da odontoide e laxidez ligamentar, doença pulmonar restritiva, cardiopatia e risco de hipoperfusão medular; foram descritos mortes e paralisia em doentes com MPS [5, 9]. A lesão medular peri ou pós-operatória pode ocorrer longe do local cirúrgico, por pressão arterial média baixa com circulação espinhal comprometida, e associa-se à duração e ao posicionamento [9].

Fonte: Akyol e colaboradores, 2019 [5].

As considerações práticas incluem pré-medicação sedativa cautelosa e monitorizada, avaliação basal da via aérea por nasofaringolaringoscopia flexível e, quando possível, tomografia computorizada (TC) tridimensional da traqueia, ecocardiograma e eletrocardiograma, e imagem cervical em flexão e extensão antes da anestesia, repetidas com a idade [5]. Recomenda-se intubar em ventilação espontânea sempre que possível, evitar curarizantes até a via aérea estar assegurada, usar tubos endotraqueais mais pequenos pelo edema intraoperatório, manter a pressão arterial média com linha arterial e, se a intubação segura for impossível, ponderar traqueostomia eletiva antes de cirurgia prolongada ou adiar a cirurgia [5]. Deslocar a língua anteriormente com uma pinça ou gaze pode facilitar o acesso à laringe em crianças com MPS VI [5]. A amplitude cervical é avaliada com o doente acordado imediatamente antes da anestesia e não deve ser excedida sob anestesia; a RM em flexão e extensão foi considerada segura em equipas experientes, depois de excluída compressão medular [5]. Os corticosteroides intraoperatórios para o edema da via aérea são prática corrente e podem manter-se 24 h; a extubação faz-se no bloco, por anestesista capaz de reintubar, pedindo ao doente que mova os quatro membros, e a monitorização cardiorrespiratória intensiva mantém-se 24–48 h, com VNI e CPAP disponíveis [5]. Os bloqueios periféricos ecoguiados podem evitar a anestesia geral em casos selecionados [5].

O PNDS francês quantifica o risco: refere acontecimentos perioperatórios em 25% dos doentes com MPS (obstrução da via aérea superior, laringospasmo, estridor, reintubação, problemas ventilatórios e, mais raramente, cardiocirculatórios), com frequência maior sem tratamento específico, aumento significativo com a idade, intubação mais difícil no adulto do que na criança e risco maior nas MPS I e II do que na MPS III; as estenoses traqueais são o principal risco de falha de intubação e de ventilação [13]. Este valor provém de uma série de Hamburgo e Rostock (2002–2016) e mede-se por anestesia, não por doente: em 67 crianças com MPS ou mucolipidose submetidas a 269 anestesias, pelo menos um evento adverso ocorreu em 25,6% das anestesias; o risco foi maior nas MPS I (odds ratio, OR 8,0) e II (OR 8,8) do que na MPS III, e a laringoscopia direta associou-se a mais problemas de via aérea do que as técnicas indiretas (taxas estimadas de 47,8% e 10,1%) [75]. A laringoscopia direta associa-se a mais acontecimentos adversos do que a indireta, e a técnica de menor risco e menor taxa de conversão é a intubação por fibroscopia através de máscara laríngea; devem evitar-se tentativas repetidas de laringoscopia direta, que agravam a inflamação [13]. Após a extubação, o doente fica em cuidados intensivos pelo risco de obstrução e de edema pulmonar, laríngeo ou lingual, mesmo tardio, com eventual VNI prolongada; a traqueotomia urgente é tecnicamente difícil pelo pescoço curto e expõe a estenose secundária, granulomas e dificuldade de decanulação, e a prótese traqueal nas estenoses muito apertadas, com risco de migração e de granuloma, decide-se caso a caso [13]. O decúbito ventral (cirurgia da charneira craniocervical ou da coluna) acrescenta compressão abdominal, limitação da expansão torácica, compressão da veia cava inferior e risco de deslocação do tubo, que deve ficar abaixo de uma eventual estenose [13].

Antes de qualquer anestesia geral, o PNDS pede uma lista de verificação com avaliação otorrinolaringológica por nasofibroscopia, avaliação anestésica (Mallampati, abertura bucal, distância tiromentoniana, mobilidade cervical e acessos venosos), TC da traqueia, polissonografia ou poligrafia, ecocardiograma com menos de 1 ano e, se possível, RM medular cervicotoracolombar com parecer neurocirúrgico [13]. Deve questionar-se o objetivo da anestesia, a sua urgência, a possibilidade de agrupar gestos sem prolongar em excesso a anestesia, as alternativas (anestesia locorregional, por exemplo no túnel cárpico, ou sedação em vigília para cuidados dentários) e a necessidade de colocar no mesmo tempo um acesso venoso de longa duração [13]. O doente e os cuidadores são informados dos riscos, incluindo a falha de extubação, com a equipa de cuidados paliativos quando pertinente; uma reunião pluridisciplinar precede toda a anestesia programada e deve realizar-se também na adolescência para antecipar urgências cirúrgicas, e a cirurgia programada decorre num centro de referência com anestesista e otorrinolaringologista experientes nestes doentes [13].

7.13. Cirurgia ortopédica e da coluna

Fonte: Akyol e colaboradores, 2019 [5].

Quase todos os doentes têm radiografias da anca anormais, pelo que a cirurgia só se justifica com sintomas; a modulação do crescimento faz-se logo que a deformidade surge ou com ângulo tibiofemoral superior a 15°, e o período após o início da TSE pode ser adequado [5]. A cirurgia da anca exige fisioterapia intensiva prolongada, com o objetivo de reduzir a dor e melhorar a mobilidade, não de restaurar a amplitude [5]. A cirurgia da coluna é indicada por sintomas (fraqueza, dormência, parestesias, alteração da marcha) ou achados de estenose, compressão, mielomalácia ou instabilidade, e o seu momento deve coordenar-se com uma eventual substituição valvular, que pode impor anticoagulação vitalícia [5]. O consenso de Solanki e colaboradores considera a avaliação funcional e o exame neurológico a base da deteção precoce da mielopatia, a RM o padrão de referência, a monitorização neurofisiológica obrigatória na cirurgia complexa da coluna e da cabeça e pescoço e a referenciação a centros experientes; a cirurgia pode incluir descompressão, estabilização ou ambas [16]. A laminectomia com remoção da dura espessada melhorou a mielopatia num relato clássico [8]. As terapêuticas médicas têm efeito limitado nas deformidades esqueléticas [5].

7.14. Mão, olho, coração e otorrinolaringologia

Na mão, o consenso recomenda descompressão do nervo mediano com tenossinovectomia de todos os flexores no canal cárpico quando existem contraturas em flexão das interfalângicas (mão em garra), dor da mão ou dormência do polegar ao médio e estudos de condução positivos (grau C; 89%), e libertação das polias A1 e A3 no dedo em gatilho (grau C; 94%) [5]. A descompressão precoce melhora a função e a dor; a dormência de todos os dedos torna a síndrome do túnel cárpico improvável e a dor no quinto dedo sugere compressão mais proximal, que exige estudo neurofisiológico para excluir compressão cervical; a recorrência é frequente nos doentes mais velhos; a fraqueza da preensão não tem indicação cirúrgica e trata-se com talas e terapia ocupacional [5].

No olho, o transplante de córnea pode considerar-se quando a perda visual significativa se atribui à opacificação corneana (grau B; 100%), depois de excluídas retinopatia e neuropatia ótica como causas principais por eletrorretinograma e potenciais evocados visuais (PEV) [5]. A queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) é a primeira abordagem, por ter menor risco de rejeição do que a queratoplastia penetrante; as rejeições ocorreram sobretudo em transplantados mais jovens (13–28 anos), a recorrência de depósitos raramente foi relatada e o pós-operatório exige tratamento tópico prolongado e avaliação anual do enxerto, dos depósitos, do astigmatismo e da neuropatia ótica por hipertensão intracraniana [5]. A pressão intraocular e a paquimetria devem medir-se antes do transplante [5]. Foram descritas reversão de papiledema com melhoria visual num doente de 11 anos após 130 semanas de TSE e estabilização da acuidade em 6 doentes às 144 semanas [1].

No coração, o consenso recomenda substituição valvular aórtica ou mitral na estenose ou regurgitação grave sintomática (grau C; 100%) e ressecção, sempre que possível, dos aneurismas apicais do ventrículo esquerdo (grau D; 85%), segundo as diretrizes europeias e americanas e ponderando as comorbilidades [5]. O procedimento de Ross está contraindicado por a doença valvular ser sistémica, o anel valvular pequeno pode impedir a prótese, a dilatação valvular por balão não teve sucesso relatado e a implantação valvular aórtica percutânea (TAVI) pode ser apropriada em alguns doentes [5]. A cirurgia valvular realiza-se habitualmente em adultos (idade média relatada de 30,9 anos, intervalo 3–62) e a substituição valvular aórtica e mitral bem-sucedida está documentada; um lactente brasileiro foi submetido a valvuloplastia mitral aos 11 meses (secção 10) [8, 35]. O ecocardiograma deve ser interpretado por quem conhece a patologia, e a decisão exige plano anestésico conjunto num centro de referência [5].

Em otorrinolaringologia, recomendam-se amigdalectomia e/ou adenoidectomia na obstrução da via aérea superior, otite média recorrente, ressonar ou apneia obstrutiva, o mais cedo possível após o diagnóstico (grau C; 91%), traqueostomia na obstrução grave sem alternativa ou na apneia grave refratária (grau D; 95%) e tubos de ventilação na otite média serosa ou recorrente (grau D; 96%) [5]. A hemorragia secundária pós-amigdalectomia e a intubação difícil são riscos graves; recomenda-se polissonografia antes da amigdalectomia, internamento pós-operatório, de preferência em cuidados intensivos na fase precoce, e reavaliação dos tubos de ventilação a cada 3 meses; a uvulopalatofaringoplastia, o avanço mandibular e a redução da língua são experimentais [5]. A hipoacusia permanente, de condução e neurossensorial, é frequente, e a terapia da fala está indicada quando há perturbação da fala [5].

7.15. Outras intervenções, reabilitação e dor

As hérnias umbilicais e inguinais podem exigir correção cirúrgica nos primeiros anos, e a hidrocefalia comunicante com hipertensão intracraniana trata-se por derivação ventriculoperitoneal [1, 8]. A fisioterapia, a terapia ocupacional e a fisiatria devem avaliar regularmente o doente e sugerir auxiliares de marcha e adaptações (93–98%) [5]. A dor é muito frequente e deve ser gerida como parte integrante do cuidado [5, 9]. A saúde oral exige avaliação pelo menos anual, e a profilaxia de endocardite antes de procedimentos dentários deve ser decidida com o cardiologista [5]. O apoio psicossocial contínuo e encaminhamento para associações de doentes integram a gestão [5]. O PNDS francês acrescenta, para a dor nociceptiva osteoarticular, os patamares analgésicos da Organização Mundial da Saúde ajustados ao peso e as infiltrações; para a dor neuropática, os antidepressivos tricíclicos e os antiepiléticos, sobretudo a gabapentina; e dois tratamentos tópicos em preparação magistral, sem efeitos sistémicos: creme de amitriptilina a 10% duas vezes por dia na zona dolorosa (por exemplo, dor do túnel cárpico em doente não operável) e creme de baclofeno duas a três vezes por dia na dor musculoesquelética [13]. O PNDS não indica doses sistémicas; para a gabapentina, o RCM europeu harmonizado autoriza a dor neuropática periférica apenas em adultos, com início a 900 mg/dia em três tomas (ou titulação com 300 mg no dia 1, 300 mg duas vezes no dia 2 e três vezes no dia 3) e aumentos de 300 mg/dia a cada 2–3 dias até ao máximo de 3600 mg/dia, com titulação mais lenta em doentes de baixo peso; o uso em crianças com dor neuropática é uma extrapolação fora da indicação aprovada [13, 76]. Nos adultos de baixo peso, as doses ajustam-se à corpulência e, nos obesos, ao peso ideal [13]. O PNDS lista ainda o tratamento do glaucoma e de outras doenças do segmento anterior, os broncodilatadores, a terapêutica antiarrítmica, anti-hipertensora e da insuficiência cardíaca, o tratamento do refluxo gastroesofágico, dos distúrbios do trânsito e do sono, os suplementos nutricionais e vitamínicos conforme a avaliação nutricional, a profilaxia antibiótica da endocardite e os tratamentos hormonais; não há dieta específica nem contraindicação medicamentosa própria da doença [13].

Entre as cirurgias, o PNDS enumera, além das já descritas, a artroplastia da anca com prótese por medida, a correção do genu valgum e do hallux valgus, a cirurgia dos dedos em ressalto, a descompressão do nervo cubital, a cirurgia dos quistos foliculares e da limitação da abertura bucal, as extrações dentárias no contexto da profilaxia da endocardite, a cirurgia do glaucoma e da catarata, a timpanoplastia, a gastrostomia e a colocação de cateter central [13]. Nas medidas não farmacológicas, inclui medicina física e de reabilitação, cinesiterapia motora e respiratória, psicomotricidade, terapia ocupacional, terapia da fala (incluindo reeducação bucofacial), ortóptica, próteses auditivas, dois pares de óculos (lentes normais e lentes coloridas para a fotofobia da opacificação corneana) e ajudas para baixa visão, ventilação mecânica, oxigénio e aspiração de secreções, alimentação entérica, ortóteses e coletes, escovas de dentes adaptadas e ortodontia, andarilho, cadeira de rodas e cama articulada, além de acompanhamento psicológico [13].

7.16. Terapêuticas em investigação e novidades dos últimos 12 meses

A terapia génica dirigida ao fígado com o vetor AAV2/8.TBG.hARSB foi testada num ensaio de fase 1/2 (NCT03173521; Instituto Telethon de Genética e Medicina, Nápoles) em 9 doentes com 4 ou mais anos, que interromperam a TSE e receberam uma perfusão intravenosa única em três coortes de dose [77, 78]. Não houve efeitos adversos graves atribuíveis ao vetor; nas coortes de dose baixa e intermédia, a ARSB sérica estabilizou em cerca de 20% da média normal, mas os doentes regressaram à TSE até aos 14 meses por aumento dos GAG urinários, e na coorte de dose alta a ARSB manteve-se em 30–100% da média normal com aumento modesto dos GAG, sem necessidade de TSE nem deterioração clínica até 2 anos [77]. O seguimento da coorte de dose alta (6 × 10^12 genomas/kg; 4 doentes de 5–10 anos; mediana de 45 meses), publicado em 2025, mostrou ARSB sérica de 38–67% do valor de referência, ausência de eventos de segurança tardios e de alterações relevantes de resistência, coração ou pulmão, e retoma da TSE em 1 dos 4 doentes por GAG elevados [79]. O ensaio foi concluído em 16/07/2024, e não foram identificados ensaio de fase 3 nem pedido regulamentar [78, 79]. Nível de evidência: ensaio de fase 1/2 publicado.

O odiparcil, fármaco oral que promove a síntese de GAG solúveis ligados ao fármaco, excretados na urina, foi estudado no ensaio de fase 2a iMProveS (NCT03370653) em doentes com 16 ou mais anos durante 26 semanas: 20 inscritos, 13 (65%) completaram; aumentou os GAG urinários totais, o condroitino-sulfato e o dermatano-sulfato de forma proporcional à exposição, com boa tolerabilidade e sinais individuais de melhoria da dor, da opacidade corneana e das funções cardíaca, vascular e respiratória [80]. O relatório anual da Inventiva à Securities and Exchange Commission (SEC) para o exercício de 2024 descreve a suspensão da atividade clínica em 2020, a indicação da FDA em 2022 de que um único ensaio pediátrico de fase 2/3 de 52 semanas com 50 doentes de 5–15 anos poderia sustentar um pedido de autorização, a ausência de parceiro e, em fevereiro de 2025, a concentração exclusiva da empresa no lanifibranor; o programa está parado [81]. Nível de evidência: ensaio de fase 2a e relatório regulamentar da empresa.

Estão em curso, sem resultados publicados, um ensaio de fase 1/2 de vosoritida (Voxzogo®), fora de indicação, para o défice de crescimento nas MPS IVA e VI (NCT05845749; 6 doentes de 5–10 anos; 15 µg/kg/dia por via subcutânea durante 96 semanas; ativo sem recrutamento, conclusão prevista em 2029), um ensaio de fase 1/2 de adalimumab contra placebo para a dor nas MPS I, II e VI (NCT03153319; conclusão prevista em 2027) e o estudo PEARL de TSE pré-natal intrauterina em doenças lisossómicas (NCT04532047), cujo registo não explicita a inclusão da MPS VI [82–84]. Outros registos incluem a coorte francesa RaDiCo-MPS, um estudo de losartan nas MPS IV e VI em Porto Alegre com estado desconhecido e um estudo de hormona de crescimento terminado com 2 doentes [51]. Uma revisão de 2025 identifica como linhas pré-clínicas a terapia génica por AAV e por CRISPR/Cas9, o TCPH combinado com terapia génica, a redução de substrato, a imunomodulação, o read-through de codões stop, os chaperones farmacológicos e o alvo da cartilagem [85]. A terapia antisense personalizada para variantes de splicing de ARSB está em fase pré-clínica [31].

Nos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026), as publicações relevantes foram o relatório de 15 anos do CSP, a série turca de TCPH, os resultados de 10 anos do rastreio neonatal de Taiwan e do estudo LysoNeo e um caso de cesariana com anestesia epidural; na União Europeia houve a renovação anual da autorização da galsulfase por decisão de 12/12/2025, e nos EUA não houve alteração do rótulo depois de 12/09/2024 [14, 15, 43, 49, 50, 73, 86].

7.17. Gravidez e lactação

A gravidez pode exacerbar as manifestações da MPS VI, e foi descrita deterioração neurológica durante a gravidez [8, 14]. O rótulo dos EUA reúne 17 gestações expostas à galsulfase, do subestudo de gravidez do CSP e de casos publicados, sem defeitos congénitos major nem desfechos maternos ou fetais adversos atribuíveis ao fármaco; em ratos e coelhos, doses até 3 mg/kg/dia (cerca de 0,5 e 0,97 vezes a dose humana por superfície corporal) não causaram dano fetal [14]. O subestudo de gravidez não foi encontrado como publicação independente. Não há dados sobre a presença da galsulfase no leite, os efeitos no lactente ou na produção de leite, e a decisão de amamentar pondera os benefícios da amamentação e a necessidade materna de tratamento [14]. O resumo da EPAR referia, à data da autorização, que a segurança e a eficácia em grávidas e lactantes ainda eram informação esperada [15]. O RCM europeu atual recomenda não usar a galsulfase na gravidez, salvo se claramente necessário, e suspender a amamentação durante o tratamento, divergindo do rótulo dos EUA, que deixa a decisão de amamentar à ponderação clínica [14, 15].

A anestesia obstétrica segue os princípios da subsecção 7.12: as técnicas neuroaxiais exigem extrema cautela, mas podem considerar-se na gravidez para evitar a anestesia geral (grau D; 88%) [5]. Num caso chinês publicado em 2026, uma primigesta de 29 anos com estatura muito baixa, dependente de cadeira de rodas, com macroglossia, Mallampati IV e doença valvular aórtica foi submetida a cesariana eletiva às 26 semanas por fraqueza progressiva dos membros inferiores, sob anestesia epidural contínua ecoguiada com lidocaína em doses incrementais até nível sensitivo T6, com anestesia geral de recurso preparada, sem intercorrências e com recém-nascido viável [86].

O PNDS francês descreve gestações levadas a termo em mulheres com forma moderada de MPS VI e recomenda uma consulta pré-concecional com o especialista da doença e um obstetra conhecedor destas situações, para rever o estado cardiovascular e imagiológico, ajustar os tratamentos (incluindo os analgésicos), fazer aconselhamento genético e discutir os riscos e o modo de parto [13]. A cesariana é habitualmente recomendada, o pós-parto exige vigilância reforçada e, em alguns casos, a gravidez é desaconselhada pelo risco materno; a maternidade escolhe-se pela competência obstétrica em MPS e pelo risco de prematuridade, e a consulta de anestesia deve ser precoce e avaliar a dificuldade de intubação [13]. Quanto à TSE, os dados são escassos mas tranquilizadores: o PNDS propõe interrompê-la, se possível, no primeiro trimestre e retomá-la se a clínica materna o exigir; a passagem para o leite é muito baixa, mas a amamentação não se recomenda em mulheres com risco de osteoporose; a contraceção estroprogestativa oral ou o dispositivo intrauterino discutem-se caso a caso [13].

7.18. Transição para a idade adulta

Os doentes adultos mantêm a monitorização multissistémica, com possibilidade de reduzir a frequência da RM da coluna e da espirometria quando estáveis e assintomáticos [5]. Não há doentes com mais de 29 anos nos ensaios da galsulfase, e o CSP mostrou ganhos sobretudo nos doentes com menos de 18 anos no basal e estabilização nos mais velhos [14, 43]. Nos adultos, ganham peso a prótese da anca, a cirurgia valvular, o transplante de córnea, a descompressão medular e a recorrência da síndrome do túnel cárpico [5]. O caso de Andrade e colaboradores ilustra a inserção profissional possível com inteligência preservada (secção 10) [37]. O PNDS francês pede que a transição seja antecipada e ajustada ao estado clínico, além da idade legal, com uma primeira consulta conjunta entre o pediatra e o médico de adultos e um documento de síntese, e que inclua a mudança de todos os interlocutores, incluindo as equipas de transplante e de cuidados paliativos pediátricos para as de adultos, e a definição do local da TSE [13]. Na transição recomenda TC cervicotorácica com estudo da traqueia e provas funcionais com medidas inspiratórias (pressão inspiratória máxima e sniff test), porque a malácia, a estenose ou a compressão laringotraqueal podem ser pouco sintomáticas em repouso; avaliação da charneira cervical antes de qualquer intubação (hipoplasia da odontoide, hipertrofia ligamentar ou meníngea, discopatia), dado que o risco de compressão medular persiste no adulto independentemente do tratamento; seguimento cardiológico pelo menos anual (valvulopatia isolada, dilatação da raiz da aorta, arritmias); e rastreio de apneia do sono, sobretudo se houver hipertensão arterial [13].

O PNDS integra os cuidados paliativos desde o diagnóstico nas formas graves, em paralelo com o tratamento específico ou com um ensaio, ou em momentos de charneira (sintoma de desconforto, decisão cirúrgica, continuação da TSE, nível de cuidados numa descompensação, deterioração do estado geral, exaustão familiar), com atenção ao local de vida e ao descanso dos cuidadores; com os progressos terapêuticos, a morte ocorre hoje mais vezes na idade adulta, o que leva a abordar com o doente a conduta perante complicações graves e, por vezes, a redação de diretivas antecipadas, e a apoiar os familiares no luto [13].

7.19. Agentes e situações a evitar

Os anti-histamínicos sedativos, como a difenidramina, podem agravar a apneia, e o consenso prefere anti-histamínicos não sedativos na pré-medicação [1, 5]. A pré-medicação sedativa antes da anestesia usa-se com cautela e monitorização [5]. A hiperextensão cervical, a hipotensão intraoperatória e a sobrecarga de volume durante a perfusão em doentes com 20 kg ou menos devem ser evitadas [5, 14]. O oxigénio sem vigilância de hipercapnia em doentes com hipoventilação é desaconselhado [5]. A perfusão de galsulfase deve adiar-se em caso de doença febril ou respiratória aguda [14].

7.20. Divergências entre fontes

O resumo da EPAR menciona contraindicação por hipersensibilidade, enquanto o rótulo dos EUA não tem contraindicações [14, 15]. O rótulo dos EUA recomenda anti-histamínico com ou sem antipirético sem especificar o tipo e alerta para a apneia, enquanto o consenso recomenda explicitamente um anti-histamínico não sedativo e considera limitada a evidência da necessidade de pré-medicação [5, 14]. Quanto ao TCPH, o consenso considera a relação risco–benefício menos clara (graus C e D) e o livro de Saudubray reserva-o à indisponibilidade de TSE, enquanto a série turca de 2025 defende oferecê-lo como alternativa permanente [5, 9, 73]. A periodicidade da avaliação cardíaca é anual no consenso, alargável a 2–3 anos se normal, e de 1–2 anos na revisão de 2010 [1, 5]. O Oxford Desk Reference de 2017 descreve a TSE da MPS VI como «em ensaio», afirmação desatualizada desde 2005 [14, 87].

O PNDS francês de 2025 diverge noutros pontos. Na pré-medicação, propõe hidroxizina e trata as reações com dexclorfeniramina, anti-histamínicos sedativos, enquanto o consenso prefere anti-histamínicos não sedativos e o rótulo dos EUA alerta para a apneia; num doente com apneia obstrutiva, a escolha do anti-histamínico deve ponderar este risco [5, 13, 14]. Nos intervalos de vigilância, o PNDS é menos frequente do que o consenso na RM medular e na eletroneuromiografia (1–3 anos depois dos 2 anos, contra anual), na função respiratória (1–3 anos, contra anual até ao fim do crescimento), na audiometria (1–2 anos, contra anual), nos GAG urinários (semestral só no primeiro ano de tratamento e depois anual, contra semestral) e na oftalmologia (anual, contra semestral se possível), e mais frequente na polissonografia (1–3 anos, contra 3 anos); para o coração propõe 1–2 anos na criança e pelo menos um ano no adulto, contra anual alargável a 2–3 anos se normal [5, 13]. No desfecho funcional, o PNDS usa o teste de marcha de 6 minutos no seguimento, embora o benefício da galsulfase tenha sido demonstrado no de 12 minutos [13, 65]. No TCPH, o PNDS ordena explicitamente os dadores (irmão não heterozigoto, sangue do cordão, dador não aparentado 10/10), enquanto o consenso os enumera sem hierarquia [5, 13]. Na gravidez e na lactação, o PNDS propõe interromper a TSE no primeiro trimestre se possível e desaconselha a amamentação só se houver risco de osteoporose, posição intermédia entre o RCM europeu (não usar salvo necessidade clara; suspender a amamentação) e o rótulo dos EUA (sem recomendação de interrupção) [13–15]. No ensaio enzimático, o PNDS não inclui a MPS VI entre as doenças em que o soro ou o plasma servem de matriz, ao contrário do livro de Saudubray e do livro brasileiro de síndromes genéticas; os leucócitos são a matriz comum a todas as fontes [9, 13, 39]. Por fim, a tabela de genes do PNDS atribui à MPS VI a «arilsulfatase A» e a localização 5q11-q13, gralhas contrariadas pela síntese e pelo anexo laboratorial do próprio documento, que indicam arilsulfatase B; a localização atual de ARSB é 5q14.1 [6, 13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A MPS VI é autossómica recessiva: cada gravidez de um casal em que ambos os membros são portadores tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um filho portador assintomático e 25% de um filho não portador [9, 39]. Cada irmão saudável de um doente tem probabilidade de 2/3 de ser portador. Os filhos de um doente são, no mínimo, portadores obrigatórios; o risco de terem a doença depende da probabilidade de o outro progenitor ser portador, que aumenta na consanguinidade e nas populações com efeito fundador, como Monte Santo, onde 41,5% dos familiares não afetados testados eram heterozigóticos [33]. Os portadores não têm manifestações clínicas [1]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo germinativo nem variantes de novo na MPS VI. O estudo dos progenitores confirma a fase das variantes e evita interpretar como homozigotia uma variante num alelo com deleção no outro.

8.2. Teste de portadores e estudo em cascata

O teste genético está disponível para confirmação e para deteção de portadores, com fins de aconselhamento e planeamento familiar [9]. A heterozigotia pode traduzir-se por atividade intermédia de arilsulfatase B, mas o estudo molecular das variantes familiares é o método de escolha para o estudo em cascata [1, 8]. Os irmãos de um doente devem ser avaliados bioquimicamente mesmo sem sintomas, porque o início precoce da TSE melhora os resultados, como mostram os estudos de irmãos [9, 70, 71]. Em populações com alta frequência de portadores, como as comunidades de Monte Santo e do Ceará, os autores defendem rastreio neonatal comunitário, educação e aconselhamento genético [33, 34]. A presença de p.S384N ou de p.T212I deve ser interpretada à luz do seu carácter não patogénico [1]. Em França, a informação da parentela sobre uma doença genética grave é obrigação legal desde o decreto n.º 2013-527 de 20 de junho de 2013: cabe aos progenitores ou ao doente adulto, com explicação e acompanhamento pelo geneticista ou pelo conselheiro em genética e proposta de consulta de genética para os familiares; com as variantes conhecidas, a heterozigotia dos familiares estabelece-se por pesquisa direta [13].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se por estudo molecular das variantes familiares ou por doseamento enzimático em vilosidades coriónicas ou amniócitos cultivados (subsecção 5.7) [1, 23]. O PNDS francês prefere o estudo molecular quando as variantes do caso índice e de ambos os progenitores estão identificadas, deixando o estudo enzimático como alternativa; a biópsia de vilosidades coriónicas faz-se entre as 11 e as 13 semanas de amenorreia e a amniocentese a partir das 15–16 semanas, e a interrupção médica da gravidez, a pedido do casal ou da mulher, decide-se com um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [13]. O teste genético pré-implantação é uma alternativa para casais com variantes conhecidas que pretendam evitar a interrupção da gravidez. O achado ecográfico de ascite fetal ou hidropsia não imune num casal sem diagnóstico prévio pode justificar o estudo das doenças lisossómicas, incluindo a MPS VI [35]. O diagnóstico ao nascimento por gota de sangue seco permite iniciar a TSE nas primeiras semanas num irmão afetado [1, 70].

8.4. Aconselhamento

O aconselhamento deve abordar o espetro de gravidade, a imprevisibilidade da correlação genótipo–fenótipo, os benefícios e limites da TSE e do TCPH, a carga das perfusões semanais e da vigilância multissistémica e os riscos anestésicos [1, 5]. O teste de portador em menores assintomáticos deve, em regra, aguardar que o próprio possa decidir, ao contrário do teste diagnóstico de irmãos em risco de doença, que tem benefício clínico imediato. A mulher com MPS VI que pondera uma gravidez deve conhecer o risco de agravamento das manifestações e a experiência limitada a 17 gestações expostas à galsulfase [14]. O encaminhamento para associações de doentes integra o aconselhamento (94% de concordância no consenso) [5]. O PNDS francês define que o diagnóstico seja anunciado numa consulta dedicada por um especialista de centro de referência ou de competência, com informação sobre o prognóstico, os objetivos e os limites dos tratamentos e a reavaliação pelo menos anual, apoio desde o anúncio, informação sobre associações de doentes, ligação sistemática ao médico assistente e entrega de um cartão de urgência; nas formas particularmente graves pode associar-se precocemente uma equipa de cuidados paliativos, para acompanhar a família e construir um projeto de vida [13]. A informação ao doente inclui ainda os sinais de alarme, a adesão ao tratamento, a vacinação, a necessidade de seguimento específico na gravidez e a proposta sistemática de consulta de genética, incluindo para a família alargada [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência ao nascimento e o que cada número mede

Todos os dados disponíveis são estimativas de prevalência ao nascimento obtidas por verificação clínica ou laboratorial de casos, não estudos populacionais de prevalência, e subestimam a frequência real, sobretudo das formas lentamente progressivas; não existe estimativa mundial nem registo centralizado nos EUA [1, 6].

Fonte: tabela 1 de Valayannopoulos e colaboradores (2010), que compila os estudos indicados [1, 12].

A frequência relativa da MPS VI entre as MPS varia de 2–4% na Escandinávia e 3% nos Países Baixos a 16% em Portugal e 18,5% no Brasil [1]. A incidência cumulativa de todas as MPS na Alemanha foi de cerca de 3,53/100 000, e uma estimativa geral citada no livro de cardiogenética é de 1 em 25 000 recém-nascidos para o conjunto das MPS [12, 23]. O PNDS francês estima a incidência da MPS VI em 1 em 600 000 nascimentos e a do conjunto das MPS em 1 em 25 000 a 1 em 30 000, sem indicar o período nem o método de verificação [13]. A MPS I e a MPS III são as MPS mais frequentes na maioria das populações, exceto nos Emirados Árabes Unidos e na Turquia, onde a MPS VI é a mais frequente [9].

9.2. Europa e populações de origem turca

Na Alemanha, a prevalência ao nascimento entre doentes de origem turca foi cerca de 10 vezes superior à da população não turca (1 em 43 261 contra 1 em 432 610), diferença atribuída à consanguinidade, e a proporção de doentes de origem turca foi também alta nas MPS IIIB e IVA [1, 12]. Na Turquia, uma série de 14 crianças tratadas e uma série de 17 crianças transplantadas documentam a frequência clínica da doença, mas as fontes consultadas não identificam uma variante fundadora turca específica [40, 73]. A rede europeia de referência para as doenças metabólicas hereditárias, MetabERN, inclui as doenças lisossómicas e coordena centros de referência na União Europeia [17]. A organização nacional francesa está descrita na subsecção 9.8.

9.3. Portugal

O estudo de Pinto e colaboradores (2004) identificou 16 doentes com MPS VI em Portugal entre 1982 e 1999 e estimou, para o Norte de Portugal, uma prevalência ao nascimento de 0,42/100 000 (1 em 238 095), com a MPS VI a representar 16% das MPS, uma das proporções mais altas da Europa [1, 6]. A deleção de 23 pares de bases do exão 8 («1533del23»), frequente no Brasil, foi também encontrada em doentes portugueses, com frequência desconhecida [1]. As fontes consultadas não descrevem dados atuais de acesso à TSE em Portugal.

9.4. Brasil e populações fundadoras do Nordeste

No laboratório nacional de referência de Porto Alegre, entre 1982 e 2019, foram diagnosticados 1652 doentes com MPS; a prevalência ao nascimento de todas as MPS foi de 1,57/100 000 (1994–2018), a MPS II foi a mais comum a nível nacional e a MPS VI foi a mais frequente no Nordeste e a segunda no Norte e no Centro-Oeste, diferenças atribuídas a efeito fundador, endogamia e consanguinidade; o resumo consultado não indica a prevalência específica da MPS VI [88]. O livro brasileiro de síndromes genéticas refere que a incidência das MPS no Brasil é desconhecida e que as MPS II e VI são as mais prevalentes no Ceará [39].

Em Monte Santo, município rural e isolado do interior da Bahia, com famílias numerosas, endogamia comunitária e consanguinidade parental elevada (α = 0,00483), foram confirmados 13 doentes (9 vivos e 4 falecidos) em 11 parentelas, todos homozigóticos para a variante fundadora c.533A>T p.(His178Leu), e as famílias identificaram outros 33 falecidos com o mesmo fenótipo [33]. Entre 236 familiares não afetados testados, 20,8% dos alelos eram mutantes e 41,5% dos indivíduos eram heterozigóticos; estes números referem-se a familiares e não à população geral [33]. Uma incidência próxima de 1 em 5000 nados-vivos em Monte Santo é citada de forma indireta num relato de caso, sem confirmação na fonte primária consultada [37]. No Ceará, numa série de 76 doentes com MPS, 13 tinham MPS VI e eram filhos de casamentos consanguíneos em pequenas cidades vizinhas; 10 deles, de pelo menos 7 famílias, eram homozigóticos para c.1143-8T>G, variante antes descrita apenas em doentes ibéricos e sul-americanos [34]. Na série de 28 doentes brasileiros de 2004, a deleção «1533del23» correspondia a 23% dos alelos [1, 26]. As fontes consultadas não documentam um foco de MPS VI noutros estados do Nordeste. A Rede MPS Brasil, sediada na Universidade Federal do Rio Grande do Sul, organiza o diagnóstico laboratorial nacional [20, 88].

9.5. Médio Oriente, Ásia e outras regiões

O consenso saudita de 2024 presume uma prevalência acima da média na Arábia Saudita pela consanguinidade elevada, e o atlas de Nyhan ilustra a doença com doentes sauditas [8, 55]. Na região Ásia-Pacífico, um inquérito a 13 médicos de 8 países ou regiões reuniu 22 doentes, cerca de 80% com forma rapidamente progressiva, com grande variação no acesso ao diagnóstico, à terapêutica e à cobertura financeira [56]. Em Taiwan, o rastreio neonatal de 587 158 recém-nascidos não identificou casos de MPS VI no resumo publicado, consistente com a raridade estimada de 1 em 833 000 [1, 49].

9.6. Populações especiais

Nas crianças com 20 kg ou menos, o volume de perfusão deve ser reduzido [14]. Os adultos com formas lentamente progressivas podem ser diagnosticados tardiamente em consultas de ortopedia, cardiologia ou oftalmologia, e os doentes com mais de 29 anos não foram estudados nos ensaios [8, 14]. As mulheres grávidas exigem planeamento anestésico especializado (subsecção 7.17) [5, 86]. A frequência da doença em comunidades consanguíneas e endogâmicas justifica estratégias de rastreio e aconselhamento dirigidas [33, 34].

9.7. Associações de doentes

O consenso recomenda o encaminhamento para a sociedade de MPS ou a associação de doentes do país [5]. São exemplos a Society for Mucopolysaccharide Diseases, no Reino Unido, a National MPS Society, nos EUA, e a Rede MPS Brasil, rede nacional de diagnóstico das MPS [18–20]. Em França, a associação Vaincre les Maladies Lysosomales (VML), reconhecida de utilidade pública, acolhe todas as doenças de sobrecarga lisossómica, participou na redação do PNDS e integra o comité científico da coorte RaDiCo-MPS; a MPS Society é a associação internacional indicada no mesmo documento [13].

9.8. Organização dos cuidados em França

As doenças lisossómicas têm em França centros de referência acreditados desde 2004; o PNDS de 2025 descreve o Centro de Referência das Doenças Lisossómicas (CRML), coordenado no Hospital Armand Trousseau (AP-HP, Paris), com centros constitutivos e de competência, o Centro de Referência das Doenças Hereditárias do Metabolismo, coordenado em Marselha, com 8 centros constitutivos e 18 centros de competência, e o Centro de Referência das Doenças Ósseas Constitucionais, todos ligados à filière de saúde G2M, acreditada em 2014 e renovada em 2019 [13]. O comité CETMPS-GP, subgrupo do Comité de Avaliação das Terapêuticas Lisossómicas (CETL), pode ser consultado por qualquer médico sobre um doente com suspeita ou diagnóstico de MPS, valida indicações e suspensões de tratamento e realiza reuniões de concertação pluridisciplinar numa plataforma digital [13]. As consultas multidisciplinares dedicadas reúnem especialistas e exames em meio dia a dois dias, uma a duas vezes por ano, coordenadas por um médico hospitalar, com apoio frequente de hospitalização domiciliária para as perfusões e de redes cidade–hospital que incluem a escola [13].

O diagnóstico bioquímico faz-se em laboratórios de biologia médica de referência: Lyon, Necker (Paris), Rouen, Toulouse e Grenoble doseiam os GAG urinários e as atividades enzimáticas das MPS, incluindo a arilsulfatase B, e Lille doseia a arilsulfatase B e a β-galactosidase; os quatro primeiros sequenciam ARSB e os restantes genes das MPS, e Lyon, Necker e Rouen incluem também SUMF1, para a deficiência múltipla de sulfatases [13]. A coorte nacional RaDiCo-MPS, promovida pelo Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), recolhe, com consentimento, dados de epidemiologia, de história natural, de benefício dos tratamentos e socioeconómicos de todas as MPS [13]. O programa de educação terapêutica Enzy-moi, da filière G2M, destina-se a doentes com mais de 12 anos e a cuidadores de doentes de qualquer idade com doença lisossómica, tratada ou não por TSE intravenosa, e propõe até 10 sessões em grupos de no máximo 4 pessoas, sobretudo à distância, sobre a doença, a TSE, o local de perfusão, a conciliação com a escola, o trabalho e a família, a vigilância, as situações imprevistas e as viagens; a inscrição faz-se pelo sítio da filière, seguida de um diagnóstico educativo partilhado [13].

No plano social, a MPS dá direito à cobertura a 100% das despesas relacionadas com a doença ao abrigo da afeção de longa duração ALD 17, sem dispensar seguro de base e complementar; o transporte para um centro de referência ou de competência a mais de 150 km é comparticipado mediante acordo prévio; os pais podem usar licença de presença parental com subsídio diário (até 310 dias num período de 3 anos, no máximo 22 por mês) e os cuidadores licença de cuidador (até 3 meses, ou 66 dias, fracionável e renovável até um ano) [13]. A Maison Départementale des Personnes Handicapées atribui as prestações de compensação da deficiência (AEEH, AAH, PCH), o cartão de mobilidade-inclusão com incapacidade igual ou superior a 80%, o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência e as orientações escolares e médico-sociais (projeto personalizado de escolarização, acompanhante em sala de aula, CAMSP antes dos 6 anos, SESSAD, IME, IEM e, nos adultos, ESAT, FAM ou MAS), cujos prazos de resposta, de vários meses, exigem antecipação [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Apresentação pré-natal e cardiopatia rapidamente progressiva num lactente brasileiro

Honjo e colaboradores (2020) descreveram um rapaz, filho único de um casal brasileiro saudável e não consanguíneo, em quem a ecografia do segundo trimestre mostrou ascite fetal e hidrocelo bilateral, com serologias infeciosas negativas [35]. Nasceu de termo por cesariana com 3400 g (percentil 58), 48 cm (percentil 20) e perímetro cefálico de 35,5 cm (percentil 79), com hidrocelo, diástase dos retos, pé boto unilateral, fácies ligeiramente grosseira e sem visceromegalias; o ecocardiograma ao quarto dia mostrou apenas foramen ovale patente, e as radiografias a 1 mês mostravam metacarpos proximais ligeiramente deformados e espessamento da cartilagem provisória [35]. A figura 1 do artigo, consultada na página da figura, mostra o recém-nascido, a giba lombar aos 6 meses e a raiz nasal baixa com fácies ligeiramente grosseira aos 8 meses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7031867/figure/Fig1/) [35].

Aos 6 meses tinha uma massa lombar progressiva desde os 2 meses (giba), infeções respiratórias de repetição e dois internamentos por sibilância; a ascite fetal levou a suspeitar inicialmente de MPS VII [35]. Os GAG urinários eram de 402 µg/mg de creatinina (referência para a idade 133–460), com excreção de dermatano-sulfato, valor dentro do intervalo de referência etário que ilustra a limitação dos GAG totais no lactente; a atividade leucocitária de arilsulfatase B era deficiente, com outra sulfatase normal, e o estudo de ARSB mostrou em trans as variantes c.944G>A p.(Arg315Gln) e c.1143-1G>C, esta frequente em doentes espanhóis e argentinos [35].

Aos 7 meses surgiu dificuldade respiratória, e o ecocardiograma mostrou regurgitação tricúspide discreta e válvula mitral espessada com prolapso do folheto posterior e regurgitação moderada a grave, tratada com furosemida, captopril e espironolactona; aos 9 meses houve descompensação com internamento em cuidados intensivos, dobutamina e dopamina e depois carvedilol, com dilatação da aurícula e do ventrículo esquerdos (diâmetro diastólico de 50,7 mm; fração de ejeção 78,9%) e regurgitação mitral grave [35]. Aos 10 meses teve insuficiência cardíaca congestiva, com alta sob furosemida, captopril, espironolactona, carvedilol, digoxina, ácido acetilsalicílico e domperidona, e reinternamento por hipoxemia e hepatomegalia com ventilação não invasiva por dois níveis de pressão [35]. As figuras 2 a 4 do artigo documentam o ventrículo esquerdo dilatado em modo M, o jato de regurgitação mitral em incidência apical de 4 câmaras e o Doppler da regurgitação grave; foram descritas a partir das legendas do texto integral (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7031867/) [35].

Aos 11 meses foi submetido a valvuloplastia mitral, com ressecção quadrangular do segmento P2 e anuloplastia com patch de pericárdio bovino (figura 5 do artigo, descrita pela legenda), e iniciou galsulfase semanal 1 mês depois [35]. No último ecocardiograma descrito, a insuficiência mitral era discreta, e os GAG urinários eram de 246 µg/mg de creatinina (referência abaixo dos 2 anos: 79–256); aos 2,5 anos o crescimento tinha melhorado e havia atraso motor ligeiro, tendo-se sentado aos 18 meses e andado aos 23 meses [35]. Os pais consentiram na publicação dos dados e das imagens [35].

10.2. Ensinamentos do caso

Os autores consideram este o primeiro caso de MPS VI com manifestação pré-natal por ascite fetal e propõem incluir a MPS VI, além das MPS I, IVA e VII, no diferencial da hidropsia ou ascite fetal; foi o segundo doente com MPS submetido a valvuloplastia mitral com sucesso [35]. Na revisão da literatura dos autores, a cirurgia valvular na MPS VI ocorreu geralmente em adultos (idade média de 30,9 anos) e a mortalidade da cirurgia valvular esquerda era de 20%, valor de atribuição indireta [35]. A cirurgia valvular no primeiro ano de vida e o início da TSE apenas após a cirurgia refletem as circunstâncias do caso e não constituem conduta de rotina; o consenso recomenda iniciar a galsulfase logo que o diagnóstico seja confirmado e indica substituição valvular na doença grave sintomática, decidida em centro de referência [5].

10.3. Caso complementar: 15 anos de TSE iniciada na adolescência

Andrade e colaboradores (2022) descreveram um homem brasileiro de 29 anos, filho de pais não consanguíneos, cujo irmão mais velho com fenótipo semelhante morreu em 1995, aos 6 anos, por complicações respiratórias sem TSE [37]. O diagnóstico foi feito aos 2,5 anos, com GAG urinários de 235 µg/mg de creatinina (normal 13–45) e arilsulfatase B leucocitária de 6 nmol/h/mg de proteína (normal 72–176), com α-iduronidase e iduronato-sulfatase normais; o genótipo incluía c.944G>A p.(Arg315Gln) de origem paterna e uma deleção de 23 pares de bases do exão 8, grafada «c.1534del23», de origem materna [37]. Antes da TSE tinha défice de crescimento, contraturas, fácies grosseira, valvulopatia, hipoacusia de condução e, por hipertensão intracraniana crónica com hidrocefalia, atrofia ótica bilateral com cegueira irreversível; não se mantinha de pé nem andava [37]. Entrou no ensaio de fase 3 em outubro de 2003, aos 13 anos, e manteve galsulfase 1 mg/kg/semana durante mais de 15 anos, passando a andar sem apoio, com melhoria da audição e estabilidade clínica [37]. Aos 28 anos tinha estatura abaixo do percentil 3, mãos em garra, hérnia umbilical, hepatoesplenomegalia, hiperreflexia 3+, clónus esgotável e sinal de Babinski, sinais piramidais que alertam para mielopatia, e múltiplas compressões nervosas compatíveis com síndrome do túnel cárpico na eletromiografia; licenciou-se em Direito e trabalha, sem défice intelectual [37]. O artigo não tem figuras clínicas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na história natural, a forma rapidamente progressiva levava à morte, sobretudo por insuficiência cardíaca ou respiratória, na segunda ou terceira década, e a forma lentamente progressiva permitia sobrevivência até à terceira década ou mais, até à quarta ou quinta década segundo outras fontes [1, 6, 8]. GAG urinários acima de 100 µg/mg de creatinina são um sinal prognóstico negativo nos doentes não tratados [1, 27]. O prognóstico depende da idade de início, da velocidade de progressão, da idade de início da TSE e da qualidade dos cuidados [1]. Sob TSE, a mortalidade observada no re-inquérito de 10 anos foi de 16,5% nos tratados, contra 50% nos não tratados, numa comparação não aleatorizada [42]. A doença osteoarticular, a opacificação corneana, a valvulopatia e a compressão medular persistem ou progridem mesmo com TSE iniciada no primeiro ano, e a estatura adulta média de doentes tratados numa coorte americana foi de 128 ± 15 cm [44–46]. O diagnóstico precoce melhora o prognóstico, e os distúrbios respiratórios estão entre as causas de mortalidade mais relevantes [39].

11.2. Vigilância

A revisão de 2010 propunha avaliação cardíaca a cada 1–2 anos, intervalo próximo do intervalo anual alargável do consenso de 2019, que prevalece [1, 5]. Os exames de imagem devem minimizar a radiação e ser pedidos quando úteis, e a RM pode exigir sedação ou anestesia geral, com os riscos descritos na subsecção 7.12 [5]. Os sinais radiológicos isolados não bastam para indicar cirurgia preventiva da coluna [5]. As divergências entre os intervalos do consenso e os do PNDS francês estão comentadas na subsecção 7.20; o PNDS recomenda aproximar os exames perante queixas funcionais ou antes de cirurgia programada e ponderar a relação benefício–risco quando a RM exige anestesia geral [13].

12. Resumo e Considerações Finais

A MPS VI é uma doença lisossómica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em ARSB, que reduzem a atividade de N-acetilgalactosamina-4-sulfatase e levam à acumulação de dermatano-sulfato e condroitino-4-sulfato nos tecidos conjuntivos, nas válvulas cardíacas, na córnea e nas meninges. A apresentação forma um contínuo entre uma forma rapidamente progressiva, com início nos primeiros anos, baixa estatura acentuada e morte na segunda ou terceira década sem tratamento, e uma forma lentamente progressiva, que pode manifestar-se apenas na idade adulta por doença da anca, valvulopatia ou opacificação corneana. A inteligência é habitualmente preservada, e as complicações neurológicas são mecânicas: compressão medular cervical, hidrocefalia comunicante e atrofia ótica.

O diagnóstico exige a demonstração de atividade de arilsulfatase B inferior a 10% do limite inferior do normal em leucócitos ou fibroblastos, com outra sulfatase normal para excluir a deficiência múltipla de sulfatases, e confirma-se pela identificação de duas variantes patogénicas em ARSB, descritas no transcrito NM_000046.5. Os GAG urinários totais podem ser normais, a pseudodeficiência p.T212I e o polimorfismo p.S384N podem induzir em erro, e as variantes estruturais podem escapar à sequenciação de exões.

A galsulfase, 1 mg/kg por semana por via intravenosa em crianças e adultos (sem dose máxima definida nos rótulos), é a única terapêutica específica licenciada, autorizada nos EUA em 2005 e na União Europeia em 2006, e deve iniciar-se logo após o diagnóstico; melhora a resistência, a função pulmonar e o crescimento em subgrupos, mas não previne a doença corneana, esquelética, valvular nem a compressão medular, e a evidência controlada limita-se a um ensaio de 24 semanas com 39 doentes. O TCPH é uma opção selecionada, cuja relação risco–benefício face à TSE continua por definir. A gestão assenta numa equipa multidisciplinar que segue os intervalos de vigilância do consenso de 2019, intervém cedo na via aérea, na coluna, na anca, na mão, no coração e no olho, e planeia cada anestesia como um procedimento de alto risco. O PNDS francês de 2025 confirma a dose de 1 mg/kg/semana dos rótulos, propõe intervalos mais espaçados para alguns exames de vigilância e acrescenta um protocolo escalonado de reações à perfusão, uma lista de verificação pré-anestésica e uma organização nacional com validação colegial das indicações de tratamento.

A epidemiologia é marcada por estimativas de prevalência ao nascimento entre cerca de 1 em 43 000 e 1 em 1,5 milhões, por uma proporção alta entre as MPS em Portugal e no Brasil e por populações fundadoras no Nordeste brasileiro, com as variantes c.533A>T em Monte Santo e c.1143-8T>G no Ceará. A terapia génica hepática mostrou expressão enzimática sustentada em doentes de dose alta num ensaio de fase 1/2, sem ensaio de fase 3 em curso, e o rastreio neonatal multiplex, já em uso em Taiwan, poderá antecipar o diagnóstico e o início do tratamento.

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