Mucopolissacaridose Tipo IV (Síndrome de Morquio A e B)

Displasia esquelética lisossómica autossómica recessiva por defeito da degradação do queratano sulfato: MPS IVA por deficiência de N-acetilgalactosamina-6-sulfatase (GALNS) e MPS IVB por deficiência de β-galactosidase (GLB1), esta alélica da gangliosidose GM1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

Em 1929, Luis Morquio, pediatra de Montevideu, descreveu quatro irmãos uruguaios, filhos de um casamento entre primos direitos de origem sueca, com nanismo de tronco curto, deformidade torácica e alterações articulares progressivas. No mesmo ano, James Frederick Brailsford descreveu em Inglaterra um doente com o mesmo quadro radiológico, razão pela qual a entidade é também designada doença de Morquio-Brailsford [2, 5]. Três dos doentes originais de Morquio morreram de complicações pulmonares, um desfecho que antecipava o peso das complicações respiratórias na história natural [5]. A designação «Morquio-Ullrich» foi aplicada, no passado, a doentes que hoje se reconhecem como portadores da displasia de Dyggve-Melchior-Clausen, uma condrodisplasia distinta, e deve ser lida com cautela na literatura antiga [1, 24].

1.2. Marcos bioquímicos e moleculares

A característica bioquímica definidora, a excreção urinária de queratano sulfato (KS), orientou a investigação durante décadas: o KS é um glicosaminoglicano (GAG) formado por resíduos alternados de galactose e N-acetilglucosamina, ambos sulfatáveis, e acumula-se nos tecidos onde é abundante, isto é, cartilagem, núcleo pulposo e córnea [5]. Em 1974, Matalon e colaboradores demonstraram na síndrome de Morquio a deficiência de uma sulfatase de N-acetil-hexosamina do condroitino sulfato, e em 1976 Singh e colaboradores caracterizaram a deficiência de N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatase; entre 1976 e 1980, O'Brien, Arbisser e Groebe descreveram doentes com o mesmo fenótipo esquelético e deficiência de β-galactosidase, que passaram a constituir o tipo B [5, 25]. O cDNA completo de GALNS foi clonado por Tomatsu e colaboradores em 1991, e a transfeção em fibroblastos deficientes restaurou a atividade enzimática; em 1993 o gene foi mapeado em 16q24, e em 1995 foi descrita a variante missense comum p.Ile113Phe (NM_000512.5:c.337A>T p.(Ile113Phe)) [5]. O cDNA da β-galactosidase humana foi clonado em 1988 a partir de placenta: 2379 nucleótidos com uma grelha de leitura de 2031 nucleótidos, que codifica uma proteína de 677 aminoácidos com péptido-sinal de 23 aminoácidos e sete locais potenciais de N-glicosilação [7].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

No GeneReviews, «MPS IV» designa o diagnóstico clínico sem confirmação enzimática ou molecular, e «MPS IVA» ou «MPS IVB» o diagnóstico confirmado [2]. As histórias naturais publicadas antes de 1980 não distinguiam os dois tipos, que são clinicamente indistinguíveis; a MPS IVA representa mais de 95% dos fenótipos de Morquio e a MPS IVB menos de 5% [2, 3]. A designação de formas «grave» ou «clássica» e «atenuada», «lentamente progressiva» ou «não clássica» descreve pontos de um contínuo e não subtipos com fronteira bioquímica; a classificação mais usada na investigação recorre à estatura nas curvas de crescimento específicas da MPS IVA como indicador indireto, considerando clássicos os doentes com estatura igual ou inferior ao percentil 50 dessas curvas [26] ou, noutra proposta, atenuados os que se situam acima do percentil 75 [15]. A Orphanet agrupa os dois tipos sob ORPHA:582 [9]. Na MPS IVB, a revisão de 63 casos de Abumansour e colaboradores propôs a designação «disostose múltipla relacionada com GLB1» e a distinção entre MBD «pura» e «MBD plus», esta última com manifestações neuronopáticas [4].

1.4. Âmbito e definição das entidades

A MPS IVA é a doença lisossómica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de GALNS, com deficiência de N-acetilgalactosamina-6-sulfatase e acumulação de KS e de condroitino-6-sulfato (C6S), que se manifesta como displasia esquelética sistémica progressiva com envolvimento respiratório, cardíaco, ocular, auditivo e dentário e inteligência preservada [2]. A MPS IVB é causada por variantes bialélicas de GLB1 que comprometem sobretudo a degradação do KS, com uma disostose múltipla que é uma fenocópia, em regra mais ligeira, da MPS IVA [3, 4]. A gangliosidose GM1, também causada por variantes bialélicas de GLB1, é uma esfingolipidose neurodegenerativa; entra neste artigo como doença alélica, no que é necessário para o alelismo, o diagnóstico diferencial, os fenótipos mistos e as terapias em investigação [3, 27]. A gangliosidose GM1 entra no diferencial. As restantes mucopolissacaridoses (MPS I, II e III) entram aqui apenas como diagnóstico diferencial.

1.5. Lugar no grupo das mucopolissacaridoses

As MPS resultam de defeitos em 11 enzimas da degradação lisossómica dos GAG e agrupam-se em sete tipos clínicos; todas são autossómicas recessivas, exceto a MPS II, ligada ao X [28, 29]. A MPS IV é o protótipo do subgrupo em que predomina a displasia esquelética com défice de crescimento e dismorfia ligeira, sem défice cognitivo progressivo [29]. A preservação da inteligência e a combinação de displasia espondiloepifisária com laxidez articular distinguem-na das outras MPS, nas quais predominam as contraturas [30, 31]. A elosulfase alfa, aprovada pela FDA em fevereiro de 2014, foi a primeira terapêutica específica para a MPS IVA [18, 30].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Queratano sulfato, condroitino-6-sulfato e a via de degradação

Os GAG sulfatados (dermatano, heparano, condroitino e queratano sulfato) são polissacáridos longos ligados covalentemente a proteínas nucleares, formando proteoglicanos, e a abundância de cada um em cada tecido explica parcialmente o padrão clínico de cada MPS [29]. O KS predomina na cartilagem, no núcleo pulposo, na córnea e nas válvulas cardíacas, o que explica que a MPS IV seja uma doença esquelética, corneana e valvular sem neurodegenerescência [5, 6]. A degradação lisossómica do KS é sequencial: a GALNS, que atua também como galactose-6-sulfatase, remove o sulfato da galactose-6-sulfato terminal, e só depois a β-galactosidase cliva a galactose terminal [5]. A GALNS remove ainda o sulfato da N-acetilgalactosamina-6-sulfato do C6S, razão pela qual a MPS IVA, e não a IVB, cursa com excesso urinário de C6S [2, 5].

2.2. GALNS e a N-acetilgalactosamina-6-sulfatase

GALNS localiza-se em 16q24.3, tem 14 exões e codifica uma proteína de 522 aminoácidos com homologia com outras sulfatases, como a iduronato-2-sulfatase (identificadores: HGNC:4122; Ensembl ENSG00000141012; UniProt P34059; EC 3.1.6.4) [5, 6, 32]. A atividade da GALNS está também reduzida na deficiência múltipla de sulfatases, que atinge todas as sulfatases, e na mucolipidose II/III; por isso, a atividade baixa de GALNS só se interpreta com a medição de pelo menos outra sulfatase [2, 29]. A ausência de GALNS conduz à acumulação lisossómica de KS e C6S em vários tecidos, sobretudo na córnea e no osso [2]. As variantes patogénicas atuam por perda de função e causam mau enrolamento com degradação precoce, deslocalização ou alteração do domínio catalítico, direta ou através dos locais de ligação ao substrato [2]. A ClinGen classifica a relação GALNS–MPS IVA como definitiva, com mecanismo autossómico recessivo; a haploinsuficiência não causa doença e os portadores não são afetados [6].

2.3. GLB1, a β-galactosidase ácida e o complexo multienzimático

GLB1 localiza-se em 3p22.3 (as designações «3p21-cen» ou «3p21-pter» dos atlas mais antigos são aproximações históricas), tem 16 exões distribuídos por mais de 60 kb e o transcrito mais longo origina um precursor de 70 kDa processado nos lisossomas na enzima madura de 64 kDa [3–5]. Um transcrito alternativo de 2,0 kb, sem os exões 3, 4 e 6, codifica a proteína de ligação à elastina (EBP), sem atividade catalítica, que funciona como chaperona de reciclagem da tropoelastina na montagem das fibras elásticas [4, 12]. A β-galactosidase ácida cliva ligações β-galactosídicas terminais do gangliósido GM1, de outros glicoesfingolípidos, de oligossacáridos e do KS, e funciona num complexo lisossómico de alto peso molecular com a neuraminidase 1 (NEU1), a proteína protetora catepsina A (CTSA) e a própria GALNS [3, 27]. Este complexo explica que a deficiência de catepsina A (galactosialidose) produza deficiência secundária combinada de β-galactosidase e neuraminidase, com um fenótipo que se sobrepõe ao da GM1 [3, 27].

2.4. Do défice enzimático à displasia esquelética

O KS e o C6S acumulam-se sobretudo na cartilagem e na sua matriz extracelular [2]. O depósito intra e extracelular de GAG na placa de crescimento altera a sinalização, a biomecânica e as vias inflamatórias dos condrócitos, osteoclastos e osteoblastos [29]. O armazenamento nos condrócitos não explica toda a patogénese: foi proposta, como hipótese, a acumulação em macrófagos dos canais cartilagíneos com regressão inadequada desses canais [5]. A cartilagem é avascular, e esta característica é o argumento mais citado para a eficácia esquelética limitada da enzima administrada por via intravenosa [2, 33]. A laxidez ligamentar, a fibrocartilagem não ossificada que acompanha a odontoide anómala, a hipertrofia dos tecidos moles atlantoaxiais e o depósito extradural de GAG combinam-se para produzir a instabilidade e a estenose cervical [2, 30]. Na via aérea, o depósito de GAG nas adenoides, amígdalas, laringe, traqueia e brônquios soma-se à tortuosidade traqueal e à compressão pelo tronco braquiocefálico [2, 15].

2.5. Espetro de variantes de GALNS

O espetro mutacional da MPS IVA é dominado por variantes missense, com menor número de variantes nonsense, de splicing e pequenas deleções; inserções, grandes deleções e rearranjos complexos são raros [2, 5]. Em 2005 estavam descritas 148 variantes diferentes, distribuídas por todo o gene; as dez mais frequentes, todas substituições de um nucleótido, representavam 35% dos alelos e cerca de 101 associavam-se a fenótipo grave [5]. Revisões recentes referem mais de 300 a mais de 400 variantes patogénicas, cerca de 70% associadas a uma gravidade definida [15, 34]. As variantes intrónicas representam 9% (sobretudo nas posições −1, −2, +1 e +2), foram descritas variantes intrónicas profundas detetáveis por sequenciação do genoma e análise de mRNA, e 2,7–3,6% das variantes são grandes deleções, como as dos exões 10–14 e 9–14 [2]. Como APRT é adjacente a GALNS em 16q24.3 (em posição telomérica), uma deleção submicroscópica de cerca de 100 kb que abrange os dois genes associa a síndrome de Morquio à deficiência de adenina fosforribosiltransferase (APRT), causa de litíase por 2,8-di-hidroxiadenina; num doente japonês, a deleção num alelo acompanhava-se, no outro, da variante designada R386C, que o atlas atribui a APRT mas que o artigo original (Hum Mutat 1996) descreve em GALNS, onde corresponde a NM_000512.5:c.1156C>T p.(Arg386Cys) [2, 35]. Num doente, a doença resultou de isodissomia uniparental materna da região telomérica do cromossoma 16 [2]. A tabela seguinte reúne as variantes com significado clínico ou populacional nas fontes, normalizadas no ClinVar sobre o transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_000512.5, na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e com o identificador de variante do ClinVar (VCV) [2, 36].

Outras variantes constam da literatura na nomenclatura da época: p.Gly340Asp (16,7% dos alelos em 24 doentes chineses), que no transcrito MANE corresponde a NM_000512.5:c.1019G>A p.(Gly340Asp), a substituição do codão de terminação c.1567T>G, que prolonga a proteína em 92 aminoácidos (NM_000512.5:c.1567T>G p.(Ter523GluextTer92); descrita num doente chinês e num recém-nascido de Taiwan), e as designações publicadas «V138A» e «1342delCA», associadas a doença grave, que não foram convertidas [5, 37]. A variante c.1426C>T p.(Gln476Ter) dos irmãos coreanos não foi encontrada no ClinVar por pesquisa textual [33, 36].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo na MPS IVA

A correlação genótipo-fenótipo nas MPS é em geral fraca, mas a MPS IV está entre as doenças em que algumas variantes são preditivas [29]. Deleções e variantes nonsense são comuns nos doentes com falência de crescimento rapidamente progressiva; variantes que afetam a ponte salina, o local ativo ou o núcleo hidrofóbico associam-se a doença grave, e as variantes de superfície (NM_000512.5:c.178G>A p.(Asp60Asn), c.612C>G p.(Asn204Lys) e c.776G>A p.(Arg259Gln)) a fenótipos mais ligeiros [2]. A atividade residual pode correlacionar-se com a gravidade, mas os intervalos de referência são específicos de cada laboratório [2]. No rastreio neonatal de Taiwan, os recém-nascidos com variantes bialélicas tinham atividade leucocitária de 7–14% da média, enquanto um caso diagnosticado clinicamente tinha 2%, o que ilustra a relação entre atividade residual e o espetro atenuado [37].

2.7. Espetro de variantes de GLB1 e fenótipo

Estão descritas mais de 150–160 variantes patogénicas de GLB1, a maioria em doentes com GM1, e nem o tipo nem a localização predizem bem o fenótipo [4, 27]. Na revisão de 63 casos de MPS IVB (47 com genótipo; 94 alelos), Abumansour e colaboradores identificaram 28 variantes (25 missense, 2 de deslocação da grelha de leitura e 1 de splicing); a variante histórica «W273L» ocupava 34 dos 94 alelos e «T500A» 11 [4]. A presença de pelo menos um alelo W273L associou-se invariavelmente a MBD pura; a MBD pura também foi descrita num homozigótico R201H e na maioria dos portadores de T500A, enquanto os homozigóticos Y333C e G438E tinham MBD plus [4]. A hipótese explicativa é a existência de locais de ligação distintos para o KS e para o GM1: variantes no bolso de ligação do KS, como p.(Trp273Leu), comprometem o catabolismo do KS com pouco efeito na acumulação de GM1, enquanto as variantes da GM1 infantil se situam sobretudo no núcleo da proteína, desestabilizando-a, e as das formas mais ligeiras à superfície [3, 4]. A designação «W273L» corresponde, no ClinVar, a duas alterações nucleotídicas distintas que geram a mesma proteína, e a conversão não se faz pela proteína: o relatório deve especificar qual delas está presente [36].

Um doente com MPS IVB descrito no atlas de Nyhan tinha «p.Y333H» num alelo e «p.R201H» no outro (designações publicadas; no transcrito MANE, NM_000404.4:c.997T>C p.(Tyr333His) e c.602G>A p.(Arg201His), as únicas trocas de um nucleótido que produzem estas substituições); a primeira não foi encontrada no ClinVar por pesquisa textual [5, 36].

2.8. A gangliosidose GM1 como doença alélica e os fenótipos mistos

Qual das doenças o doente tem depende da atividade residual e da especificidade de substrato da enzima mutada, e não de um gene diferente [12]. Na GM1, a acumulação de intermediários esfingolipídicos atinge sobretudo o sistema nervoso central (SNC), onde a síntese de gangliósidos é máxima, e o armazenamento é inversamente proporcional à atividade residual [3]. Uma variante típica de MPS IVB em heterozigotia composta com outra variante de GLB1 pode manifestar-se como GM1 tipo II ou III ou como um fenótipo misto, com disostose e neurodegenerescência [3]. A ClinGen classifica como definitivas as relações de GLB1 com a GM1 e com a MPS IVB, mas não tem asserção de acionabilidade para o gene, o que reflete a ausência de terapêutica aprovada [12].

2.9. Herança, penetrância e expressividade

As três entidades são autossómicas recessivas, com múltiplos irmãos afetados de pais não afetados e consanguinidade documentada em várias famílias [5]. A penetrância dos genótipos bialélicos patogénicos é completa para a doença bioquímica, mas a expressividade é muito variável: há doentes com MPS IVA atenuada, confirmada molecularmente, com estatura normal, e irmãos com MPS IVB podem diferir na gravidade e na idade de início [1, 3]. Para além dos genótipos, as fontes referem possíveis genes modificadores, mas nenhum foi identificado na MPS IV [3]. O GeneReviews não reconhece outros fenótipos associados a variantes germinativas de GALNS, e para GLB1 os únicos fenótipos são a GM1 e a MPS IVB [2, 3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Um contínuo de gravidade

A MPS IVA distribui-se num contínuo entre a forma grave, rapidamente progressiva, e a forma lentamente progressiva; no passado as duas foram distinguidas pela estatura, pela gravidade subjetiva das deformidades e pela sobrevida, mas nem a clínica nem a bioquímica traçam uma fronteira nítida [2]. A maioria das crianças não tem achados distintivos ao nascer, embora possam existir fronte proeminente, pectus carinatum, cifose e alterações radiográficas da coluna; o peso ao nascer é normal e o comprimento é por vezes superior ao normal [2]. A forma grave torna-se aparente entre o primeiro e o terceiro ano, e a forma lentamente progressiva só no fim da infância ou na adolescência [2]. No Morquio A Registry, baseado em questionário desde 1998, os primeiros sintomas surgiram em média aos 2,2 anos em 399 casos; cerca de 79% foram classificados como graves, 16% como atenuados e 5% ficaram por classificar [15]. As alterações radiológicas precedem as físicas, e nas formas rapidamente progressivas as alterações lombares podem estar presentes ao nascimento [2, 15].

A apresentação inicial difere ao longo do contínuo. Na forma grave predominam a cifoescoliose, o genu valgum e o pectus carinatum; a proeminência das costelas inferiores leva muitas vezes à primeira consulta entre os 12 e os 18 meses, e outros doentes chegam pela proeminência esternal ou por pé plano [2, 5]. Alargamento da grelha costal inferior, esterno proeminente, infeções respiratórias altas frequentes com otite média, hérnias e défice de crescimento estão habitualmente presentes entre os 18 e os 24 meses [30]. Nas formas lentamente progressivas, a primeira queixa é muitas vezes a dor e rigidez da anca por colapso ou achatamento da epífise femoral proximal, o que leva ao diagnóstico errado de doença de Legg-Calvé-Perthes bilateral [2, 5, 29].

Numa coorte checa unicêntrica de 19 doentes de 17 famílias, só um tinha forma ligeira; a mediana de idade aos primeiros sintomas foi de 3,0 anos (intervalo interquartil 1,6–3,4) e ao diagnóstico de 5,0 anos (3,9–5,7) [38]. Ao diagnóstico, todos tinham sintomas esqueléticos (pectus carinatum 58%, baixa estatura 47%, displasia da anca 47%) e 63% tinham sintomas não esqueléticos; todos tinham sido operados pelo menos uma vez (joelho 77%, coluna 59%, adenoidectomia 41%) [38]. O atraso diagnóstico é a regra, e há doentes diagnosticados só aos 15 anos ou na idade adulta [5, 29].

O PNDS francês de 2025 distingue três grupos pela idade dos primeiros sinais: formas graves com início antes de 1 ano, por vezes pré-natal sob a forma de anasarca fetoplacentária; formas intermédias com início entre 1 e 5 anos; e formas lentamente progressivas cujos primeiros sinais podem surgir depois dos 20 anos; em França, a idade média ao diagnóstico é de 5 anos [14]. Este limite superior é mais tardio do que o do GeneReviews, que situa a forma lentamente progressiva no fim da infância ou na adolescência [2, 14]. O mesmo documento assinala que, ao contrário das MPS I e II, em que a estatura costuma ser superior à média nos primeiros 2–3 anos antes da quebra da curva, na MPS IVA a curva de estatura inflete precocemente [14].

3.2. Crescimento e estatura

O crescimento intrauterino e inicial é normal; a velocidade de crescimento diminui entre um e três anos e o crescimento linear cessa por volta dos 7–8 anos na forma clássica [2, 15]. Nas curvas construídas a partir de 354 doentes com MPS IVA, a estatura média aos 18 anos foi de 122–123 cm no sexo masculino e 113–117 cm no feminino, cerca de sete desvios-padrão abaixo da média, contra 177 e 163 cm na população não afetada [2, 5]. Os valores publicados divergem conforme a população: o atlas de Spranger indica médias de 122 cm (intervalo 90–170 cm) no sexo masculino e 116 cm (90–160 cm) no feminino para toda a MPS IVA, incluindo formas atenuadas, enquanto o manual de Saudubray refere 95–105 cm para a forma clássica e o atlas de Smith 82–115 cm [1, 29, 30]. A diferença resulta da mistura de fenótipos e da época dos dados, e não de uma contradição. No estudo MorCAP (Morquio A Clinical Assessment Program), o z-score médio da estatura pelas curvas do CDC (Centers for Disease Control and Prevention) foi −5,6 ± 3,1 em 325 doentes com idade média de 14,5 anos [39].

3.3. Esqueleto apendicular e articulações

O fenótipo esquelético é o de um nanismo de tronco curto com membros relativamente normais, de modo que a envergadura excede a altura; o pescoço é curto e a cabeça parece assentar num tórax em barril, com pectus carinatum pronunciado e a parte superior do esterno quase horizontal [2, 5]. As articulações parecem aumentadas mas são hipermóveis, sobretudo os punhos, com desvio cubital marcado e força de preensão pobre; a laxidez ligamentar e a hipermobilidade são distintivas da MPS IVA e raras noutras doenças de depósito, nas quais predominam as contraturas [2, 5, 40]. A hiperlaxidez extrema do pescoço, joelhos, dedos e punhos está presente desde os 2–3 anos [15]. Com a idade, as grandes articulações (ancas, joelhos, cotovelos) podem perder mobilidade [2, 30].

O envolvimento dos membros inferiores é universal e progressivo sem tratamento: o valgo do joelho e do tornozelo são as deformidades mais comuns, e o genu valgum resulta do envolvimento femoral distal e tibial proximal e da laxidez do ligamento colateral [2]. O genu valgum surge por volta dos 3 anos, e quase todos os doentes desenvolvem genu valgum com indicação cirúrgica [15, 32]. A displasia da anca começa com epífises femorais pequenas e acetábulos rasos e evolui para achatamento, fragmentação e desaparecimento das cabeças femorais antes da adolescência, com subluxação, artrose e restrição grave; na série dos autores do Nemours, todas as ancas não operadas de doentes com mais de um ano tinham alterações avasculares da cabeça femoral (Steinberg ≥2) [2, 15]. Nos membros superiores, a paragem prematura do crescimento do cúbito provoca desvio cubital do punho, e a fraqueza da mão e do punho limita atividades simples como usar um garfo [2].

3.4. Radiologia

As alterações radiológicas variam com a idade [1, 5]. A platispondilia universal é o achado mais característico e constante: os corpos vertebrais são ovais na criança pequena, com ossificação deficiente das porções anteriores das placas terminais e uma língua ou bico anterior central, e tornam-se planos e retangulares no adulto; L1 ou D12 são frequentemente curtas, em cunha anterior e deslocadas posteriormente, formando a gibosidade toracolombar [1, 5]. A odontoide é hipoplásica ou ausente e as vértebras cervicais são planas [5]. A bacia mostra alargamento das asas ilíacas, ossificação deficiente da parte superior dos acetábulos e hipoplasia da porção lateral dos tetos acetabulares, com coxa valga constante [1, 5]. Nas mãos, as bases dos metacarpos 2–5 são cónicas ou pontiagudas, os ossos do carpo são pequenos, irregulares e em número reduzido, e as fises distais do rádio e do cúbito inclinam-se uma para a outra, com cúbito curto [1, 2]. No joelho, a esclerose metafisária distal do fémur e da tíbia, a ossificação lateral deficiente das epífises e a obliquidade da fise femoral distal contribuem para o genu valgum [1]. A osteoporose é comum no adulto, e a densidade mineral óssea mede-se de forma mais fiável no fémur distal lateral [5].

3.5. Coluna e sistema nervoso

A compressão medular pode ocorrer em qualquer segmento, mas a cervical é a mais comum e constitui a principal ameaça neurológica [2]. A hipoplasia da odontoide produz instabilidade atlantoaxial em cerca de 90% dos doentes, e a ela somam-se a fibrocartilagem não ossificada, a laxidez ligamentar, a hipertrofia dos tecidos moles e o depósito extradural de GAG [2]. Sem tratamento, os doentes com instabilidade atlantoaxial muitas vezes não sobrevivem além da segunda ou terceira década: quedas menores ou a extensão cervical podem causar tetraparesia ou morte súbita, e a subluxação pode ocorrer durante o sono [2, 5]. O primeiro sintoma da compressão C1–C2 é habitualmente a diminuição da resistência física; seguem-se fraqueza, alteração da marcha, pernas «inúteis» ao acordar, sinais piramidais e disfunção vesical, e a perda da sensibilidade vibratória nos membros inferiores pode ser um sinal precoce [1, 5]. A compressão apresenta-se de forma insidiosa, com perda de resistência antes da paralisia ascendente [29]. Nos doentes mais velhos, a cifose toracolombar pode causar estenose focal, mielopatia e paraplegia [2]. Na coorte checa, a ressonância magnética (RM) mostrou estenose cervical em 76% e mielopatia cervical em 41% [38].

O desenvolvimento e a inteligência são normais ao diagnóstico, e os achados neurológicos são sobretudo secundários à coluna [2]. Ainda assim, atraso e dificuldades de aprendizagem são mais comuns do que nos controlos, e a RM cerebral mostrou alterações subtis (espaços perivasculares proeminentes, ventrículos laterais aumentados, líquido cefalorraquidiano frontal proeminente) em 8 de 14 doentes; a avaliação neurocognitiva identificou ansiedade, depressão, atenção diminuída e queixas somáticas, sem que se saiba se resultam da doença ou da condição de doença crónica [2, 30].

3.6. Via aérea e função respiratória

As complicações respiratórias são uma causa major de morbilidade e mortalidade e combinam obstrução das vias aéreas superiores e inferiores, perturbação respiratória do sono e doença pulmonar restritiva [2, 32]. A hipertrofia adenoamigdalina, a traqueobroncomalácia e a síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) somam-se à tortuosidade traqueal, que causa acotovelamento e obstrução com a flexão cervical; os doentes preferem dormir em decúbito ventral, sem almofada, com o pescoço em extensão [2]. Numa série de RM de 28 doentes (12 ± 8,14 anos), 67,9% tinham estreitamento traqueal, presente desde os 2 anos; todos os oito com mais de 15 anos tinham estreitamento superior a 50% no estreito torácico superior e oito dos 28 tinham obstrução grave (>75%) [15]. Numa série de angiotomografia de 37 doentes (idade média 18,1 anos), o estreitamento médio no estreito torácico foi de 63,9%, o tronco braquiocefálico era tortuoso em 95% e comprimia a traqueia em 65%, e o estreitamento aumentou de 37,2% entre 1 e 10 anos para 66,8% entre 11 e 20 anos e 71,2% acima dos 21, com planalto após os 20 [15]. A restrição resulta do tórax pequeno, da parede torácica, da coluna, da mielopatia cervical e da hepatomegalia, e sem tratamento evolui para cor pulmonale e insuficiência respiratória [2].

No MorCAP, a capacidade vital forçada (CVF) média foi de 1,2 ± 0,9 L e a ventilação voluntária máxima (VVM) de 34,8 ± 25,5 L/min, uma limitação comparável à da MPS VI [39]. No seguimento longitudinal sem tratamento (353 doentes no ano 0, 184 no ano 1, 78 no ano 2), a CVF aumentou 2,44 ± 0,68% por ano e a VVM 1,01 ± 2,38% por ano, com aumento até aos 14 anos e diminuição depois, o que reflete a influência do crescimento [41].

3.7. Coração

A doença valvular é em geral mais ligeira do que noutras MPS, com predomínio de regurgitações e envolvimento mais frequente das válvulas esquerdas [28, 29]. No MorCAP (n=325), as regurgitações foram mais comuns do que as estenoses: tricúspide 35%, mitral 25%, aórtica 19% e pulmonar 14% [2]. Num estudo observacional de 54 adolescentes e adultos jovens, a raiz aórtica dilatou com a idade, as válvulas esquerdas estavam espessadas, a frequência cardíaca estava aumentada e o enchimento diastólico alterado; houve disfunção valvular em 5 de 54, sobretudo insuficiência aórtica [32]. A frequência cardíaca elevada e o índice miocárdico alto compensam um ventrículo esquerdo pequeno, com volume sistólico baixo [2]. Estão descritas hipertrofia ventricular, esclerose da íntima coronária e, no conjunto das MPS, disfunção diastólica, dilatação tardia do ventrículo esquerdo e bloqueio auriculoventricular de alto grau por infiltração do sistema de condução [2, 28]. A regurgitação aórtica é uma manifestação tardia regular [5].

3.8. Olhos, audição e dentes

Os achados oftalmológicos estão presentes em mais de 50% dos doentes, sem estudos de história natural que permitam prever a idade de início [2]. A opacificação corneana lentamente progressiva, o achado mais comum, atinge cerca de metade (descrita entre 1 e 65 anos) e é em geral fina, visível em lâmpada de fenda, muitas vezes só depois dos 5–10 anos [2, 30]. Numa série de 20 doentes, 13 tinham opacificação corneana, 12 astigmatismo e 6 catarata, e a acuidade melhorou com correção ótica [5]. Menos frequentes são o glaucoma de ângulo aberto, as opacidades pontiformes do cristalino, o edema do disco ótico, a atrofia ótica e a retinopatia; as órbitas rasas produzem pseudoexoftalmia e queratite de exposição [2]. A tabela-resumo do PNDS francês, comum a todas as MPS, gradua as opacidades corneanas como traço major (+++) da MPS IV, sem dar frequências; o GeneReviews descreve-as em cerca de metade dos doentes e em geral finas, e o consenso de 2019 considera rara a opacificação com perda visual significativa [2, 14, 32]. A vigilância oftalmológica regular é comum às três fontes.

A hipoacusia ligeira a moderada é comum e torna-se evidente pelo fim da primeira década; a forma mista é a mais frequente, a componente condutiva resulta de otites, otite serosa e deformidade ossicular e a neurossensorial do depósito de GAG no ouvido interno [2]. O atlas de Nyhan descreve-a como uniformemente presente depois dos 20 anos [5].

Os dentes decíduos erupcionam normalmente mas são espaçados, descorados, com esmalte fino e pontilhado e cúspides pequenas e pontiagudas que aplanam com o desgaste; os definitivos têm esmalte hipoplásico e os incisivos superiores dispõem-se em leque [2]. O esmalte acinzentado e quebradiço favorece as cáries [5, 30]. Numa série, as alterações dentárias estavam presentes no tipo A e ausentes no tipo B [5].

3.9. Outros órgãos, dor e função

A hepatomegalia é ocasional, a esplenomegalia habitualmente ausente, e a hérnia inguinal mais frequente do que na população geral [2, 5, 29]. A face é ligeiramente grosseira, com boca larga, nariz curto e queixo proeminente [5, 30]. Hidropsia fetal é uma manifestação pré-natal rara [5, 30].

A capacidade funcional cai com a idade. No MorCAP, a distância no teste de caminhada de seis minutos (TC6M) foi de 212,6 ± 152,2 m e o teste de subida de escadas de três minutos (3MSCT) de 30,0 ± 24,0 degraus/min; os doentes mais velhos tinham maior limitação de esforço e respiratória e mais patologia cardíaca, e 45% usavam cadeira de rodas (27% em permanência) [34, 39]. Sem tratamento, o TC6M diminuiu em média 4,86 ± 3,25 m por ano, e 6,84 ± 5,38 m por ano no subgrupo com os critérios do ensaio de fase 3, enquanto o 3MSCT se manteve praticamente estável [41]. No registo de questionário (399 casos), 56% tinham sido operados (pescoço 48%, ouvidos 33%, pernas 26%, ancas 23%), 63,2% não andavam ou andavam menos de 200 m, 37,3% usavam cadeira de rodas e 4,5% estavam acamados, com declínio das atividades de vida diária (AVD) após os 10 anos; os dados estão sujeitos ao viés do autoquestionário [15]. Num inquérito a 36 crianças e 27 adultos, a dependência de cadeira de rodas associou-se fortemente a pior qualidade de vida (QdV) e a maior fardo para os cuidadores [34].

3.10. MPS IVB

A MPS IVB é uma displasia esquelética com disostose múltipla axial e apendicular, baixa estatura (abaixo do percentil 15 em adultos), cifoescoliose, coxa e genu valga, laxidez articular, platispondilia e hipoplasia da odontoide [3]. Os primeiros sinais podem estar presentes ao nascimento e o início clínico situa-se tipicamente entre os 3 e os 5 anos [3]. O PNDS francês situa o início entre 1 e 3 anos, com marcha bamboleante, quedas frequentes e genu valgum, seguidos de tórax em quilha, e afirma a ausência de neurodegenerescência e de opacificação corneana; ambas as afirmações divergem da revisão de 63 casos, em que a opacificação corneana é pouco frequente mas está descrita e o subgrupo MBD plus tem défice intelectual ou sinais neurológicos [4, 14]. O PNDS sublinha ainda que os défices sensoriais e a limitação motora podem prejudicar as aprendizagens e a autonomia [14]. O GeneReviews descrevia cerca de 60 doentes [3]. Na revisão de 63 casos (62 publicados entre 1976 e junho de 2018 e 1 inédito), 51 tinham dados clínicos informativos: 41 tinham MBD pura e 10 MBD plus, com défice intelectual, atraso do desenvolvimento ou da fala, espasticidade, ataxia ou distonia [4]. Opacificação corneana, valvulopatia, hepatoesplenomegalia e compressão medular foram pouco frequentes, e luxação atlanto-occipital, cardiomiopatia e mancha vermelho-cereja nunca foram descritas; subluxação atlantoaxial, hipoacusia e estenose traqueal, típicas da MPS IVA, não foram relatadas [4]. A estatura dos adultos com MBD estava significativamente menos comprometida do que na MPS IVA típica, e o esqueleto era indistinguível de uma MPS IVA ligeira [4]. O GeneReviews refere sintomas neurológicos (dor, incontinência vesical, espasticidade) secundários a compressão medular em cerca de 10% dos doentes [3], e os atlas documentam, além da subluxação C1–C2, subluxação C2–C3 em doentes do tipo B [5, 30]. A hipoacusia não está bem documentada na MPS IVB, mas é possível por mecanismo semelhante [3]. O esmalte dentário é habitualmente normal, com dentes pequenos e espaçados, cáries e alterações do esmalte numa minoria [1, 3].

No inquérito online a doentes e cuidadores da Universidade da Colúmbia Britânica (30 respondentes), o peso e a estatura eram maiores e os efeitos da hipoplasia da odontoide menores do que na MPS IVA publicada; 84% tinham dificuldade de marcha e 96% dor crónica, a média era de três cirurgias por pessoa (80% por problemas da anca) e cerca de metade vivia de forma independente [42]. Mais de dois terços dos participantes tinham entre 30 e 64 anos, e a esperança de vida não parece limitada segundo os dados atuais [3]. A doença valvular, antes considerada frequente, mostrou-se pouco frequente e sem cardiomiopatia na série de 60 doentes [3].

3.11. Gangliosidose GM1, doença alélica

A GM1 forma também um contínuo, resumido na tabela [3, 27]. O tipo I começa antes de um ano, com hipotonia, sobressalto exagerado, paragem do desenvolvimento aos 3–6 meses e regressão rápida, cegueira, surdez, rigidez de descerebração e convulsões no fim do primeiro ano; a face grosseira, a hepatoesplenomegalia (85%, tipicamente aos 7,5–10 meses), a cardiomiopatia (cerca de um terço), a mancha vermelho-cereja (cerca de 50%), as manchas mongólicas e as alterações ósseas de tipo Hurler aos 6 meses completam o quadro, e a morte ocorre aos 2–3 anos, muitas vezes por pneumonia de aspiração [3, 27]. Hidropsia fetal não imune ocorre em 6% [3]. O tipo II infantil tardio (início entre 1 e 3 anos) tem sobrevida até aos 5–10 anos, e o juvenil (3–10 anos) até à segunda década ou início da idade adulta, com declínio cognitivo, motor e da fala, ataxia, disartria, distonia, baixa densidade mineral óssea e disfagia progressiva [3, 21]. O tipo III começa entre os 10 e os 30 anos com distonia generalizada que progride para parkinsonismo acinético-rígido, alterações esqueléticas em 95% e défice intelectual tardio [3].

Fontes da tabela: GeneReviews de GLB1 (Tabelas 2 e 3) [3].

3.12. História natural e doença tratada

Os dados de história natural citados (MorCAP, registo de questionário, séries cirúrgicas antigas) referem-se maioritariamente a doentes não tratados ou tratados tarde. Os doentes sob elosulfase alfa têm trajetórias diferentes na resistência e na função respiratória, mas a mesma trajetória de crescimento e de progressão esquelética; os dados de doença tratada estão na secção 7 e o prognóstico comparado na secção 11 [41, 43, 44].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No primeiro ano, a suspeita é rara fora do contexto familiar ou do rastreio neonatal; podem existir fronte proeminente, pectus carinatum, cifose ou alterações vertebrais numa radiografia feita por outro motivo [2]. Entre os 12 e os 24 meses, a proeminência das costelas inferiores e do esterno, o pé plano, as infeções respiratórias altas e otites de repetição, as hérnias e a desaceleração do crescimento devem fazer pensar na doença; entre o segundo e o terceiro ano surgem a marcha desajeitada ou anserina, com quedas frequentes, a cifose ou gibosidade e o genu valgum [2, 5, 30]. Na criança mais velha, no adolescente e no adulto, a apresentação típica das formas atenuadas é a dor e rigidez da anca com epífises femorais achatadas, rotulada como doença de Perthes bilateral, ou uma «displasia espondiloepifisária» sem diagnóstico molecular [2, 17, 29]. Alguns adultos são reconhecidos pela valvulopatia ou pela cifose torácica [28].

A história cirúrgica é informativa: adenoidectomia, amigdalectomia, herniorrafia e tubos de ventilação são comuns a todas as MPS, mas descompressão ou fusão cervical e cirurgia de alinhamento dos membros na infância são, entre as MPS, próprias da MPS IVA [2]. No exame, a combinação de baixa estatura desproporcionada de tronco curto, punhos hipermóveis com desvio cubital, pectus carinatum, gibosidade, genu valgum e inteligência normal é muito sugestiva [2]. Na MPS IVB, o quadro é o de uma displasia esquelética grave com marcos, cognição e função neurológica normais, opacificação corneana rara e alterações da função pulmonar [3].

4.2. Recomendações para a investigação de displasias esqueléticas

As diretrizes internacionais de 2015 recomendam excluir a MPS IVA em doentes diagnosticados ou em estudo por displasia espondiloepifisária, pseudoacondroplasia, displasia epifisária múltipla ou doença de Legg-Calvé-Perthes bilateral, salvo história familiar que explique o quadro [17]. O consenso de 2019 considera crítico o diagnóstico na infância (98% de acordo), embora o diagnóstico e o rastreio tenham ficado fora do seu âmbito [32].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

A compressão medular cervical é a urgência central. Diminuição da resistência ao esforço, maior dificuldade na marcha, fraqueza ou falta de destreza, quedas, «pernas inúteis» ao acordar, hiperreflexia, clónus, sinal de Babinski, perda da sensibilidade vibratória, dor lombar ou dos membros inferiores e disfunção vesical ou intestinal exigem avaliação neurológica e RM sem demora [2, 5, 17]. Um traumatismo menor ou uma extensão cervical forçada podem causar tetraparesia ou morte súbita [2]. Ressonar alto, apneias presenciadas, despertares com engasgamento, sonolência diurna e cefaleia matinal sugerem perturbação respiratória do sono [32]. Síncopes, quedas inesperadas ou tonturas no doente mais velho justificam monitorização eletrocardiográfica prolongada [32]. Qualquer procedimento com sedação ou anestesia é um momento de risco, e a anestesia não planeada é um dos fatores a evitar na MPS IVB e na GM1 com envolvimento esquelético [3, 32]. Durante a perfusão de elosulfase alfa, tosse, eritema, aperto na garganta, urticária, cianose, hipotensão ou dispneia indicam uma possível anafilaxia [18]. Em França, o médico do centro de referência ou de competência entrega ao doente um cartão de urgência pessoal, no formato de cartão de crédito (alguns modelos são bilingues, em francês e inglês), com o diagnóstico, os contactos do centro e da família e as condutas a seguir e a evitar em urgência; o modelo das MPS está disponível no sítio da filière G2M [14].

4.4. Rastreio neonatal

Nas fontes consultadas, os programas de rastreio neonatal de MPS já implementados (EUA, Taiwan, norte de Itália) dirigem-se sobretudo à MPS I, que integra o painel uniforme recomendado nos EUA (RUSP, Recommended Uniform Screening Panel); o consenso de 2019 defende a inclusão de outras MPS à medida que a tecnologia amadurecer, por considerar que o diagnóstico mais precoce provavelmente mudaria o curso da doença [29, 32]. O ensaio fluorimétrico da GALNS mostrou-se pouco robusto para rastreio, e foram desenvolvidos substratos específicos para espectrometria de massa em tandem (MS/MS) em gota de sangue seco [5, 32]. Num estudo-piloto anterior em Taiwan (7415 amostras), um imunoensaio de quantidade de proteína GALNS não identificou casos, e o método pode falhar variantes com proteína normal mas sem atividade [37].

O estudo prospetivo do Centro de Rastreio do Hospital Universitário Nacional de Taiwan (cerca de 35% dos nascimentos do país, com consentimento parental) usou um ensaio 8-plex por cromatografia líquida de ultraeficiência com MS/MS em 73 743 recém-nascidos, entre março de 2018 e abril de 2019 [37]. Com um limiar conservador de 15% da média populacional, 70 recém-nascidos (0,09%) ficaram abaixo do limiar; 12 mantiveram atividade baixa na segunda amostra e 6 tinham variantes bialélicas em trans, o que corresponde a uma incidência de 1/12 291 (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 5633–26 817); os outros 6 eram heterozigóticos com GAG urinários normais [37]. Só um dos seis tinha atividade de 0%, o que dá uma incidência do fenótipo potencialmente grave de 1/73 743, compatível com a estimativa clínica prévia de cerca de 1/300 000 em Taiwan; os autores concluem que a incidência das formas ligeiras estava subestimada [37]. A atividade dos portadores no rastreio situou-se entre 6% e 18% da média, sobrepondo-se à dos afetados, pelo que a confirmação exige atividade leucocitária, estudo molecular, GAG urinários e KS urinário por cromatografia líquida com MS/MS (LC-MS/MS) [37]. O fenótipo de muitos recém-nascidos identificados e o momento ideal para iniciar tratamento permanecem por esclarecer, e o rastreio identifica sobretudo formas atenuadas cuja evolução sem tratamento ainda não se conhece [37].

4.5. Irmãos e familiares

O GeneReviews recomenda avaliar os irmãos mais novos assintomáticos de um doente com MPS IVA para permitir o início precoce do tratamento, por teste molecular dirigido quando as variantes familiares são conhecidas ou por atividade de GALNS quando não o são [2]. O caso dos irmãos coreanos descrito na secção 10 ilustra esta via: a irmã foi diagnosticada aos 7 meses por rastreio familiar [33].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico de MPS IVA estabelece-se num probando com achados sugestivos por um de dois critérios: atividade baixa de GALNS em fibroblastos cultivados ou em leucócitos, ou identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em GALNS [2]. O consenso de 2019 aceita ainda como sugestivos os GAG urinários elevados ou a GALNS reduzida em gota de sangue seco (GSS), reservando o diagnóstico definitivo para a enzima em leucócitos ou fibroblastos ou para as duas variantes [32]. A MPS IVB estabelece-se por variantes patogénicas bialélicas em GLB1 ou por atividade de β-galactosidase significativamente reduzida em leucócitos ou fibroblastos; um método basta, e o outro confirma ou ajuda a correlacionar genótipo e fenótipo [3]. Clinicamente, a MPS IVB confirma-se pela combinação de KS urinário elevado com β-galactosidase diminuída, na ausência de deficiência intelectual [3]. Em ambos os genes, duas variantes de significado incerto (VUS), ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [2, 3].

5.2. Biomarcadores urinários e as suas limitações

A análise dos GAG urinários foi feita durante muito tempo por doseamento com azul de dimetilmetileno (DMB) seguido de eletroforese bidimensional; os métodos de MS/MS têm sensibilidade superior e são hoje o padrão para o rastreio de GAG urinários [29]. A análise qualitativa (cromatografia em camada fina ou eletroforese) mostra KS e C6S; o KS qualitativo pode estar presente com GAG quantitativos normais ou anormais [2]. A quantificação do KS e do C6S por ensaio imunoenzimático (ELISA) ou LC-MS/MS orienta o tipo: o KS elevado aponta para deficiência de GALNS ou de β-galactosidase, e o C6S elevado para deficiência de GALNS [2]. O KS urinário é máximo entre 1 e 5 anos, tanto nos doentes como nos controlos, declina com a idade e atinge um planalto depois dos 20 anos; nos doentes situa-se em geral 2–3 vezes acima do normal [2, 5]. No MorCAP, o KS urinário estava elevado em todas as idades, correlacionava-se negativamente com a idade e os valores mais altos associavam-se a maior compromisso da estatura, da resistência e da função respiratória [39].

O principal limite é o falso negativo. Os GAG urinários qualitativos e quantitativos podem ser normais em doentes afetados, sobretudo adultos e adolescentes, e há doentes do tipo A e do tipo B com deficiência enzimática comprovada e sem queratanossulfatúria [2, 5, 32]. Por isso, as diretrizes de 2015 afirmam que o KS não deve usar-se como teste diagnóstico, até porque pode subir noutras doenças, e o GeneReviews de GLB1 recomenda que um rastreio negativo de GAG não impeça a investigação enzimática ou molecular [3, 17]. Na MPS IVB, os oligossacáridos derivados do KS só foram detetados por LC-MS/MS [4]. O KS urinário não distingue a MPS IVA da IVB [3].

5.3. Estudo enzimático

A atividade de GALNS mede-se em leucócitos ou fibroblastos cultivados com substrato derivado do C6S, e a de β-galactosidase com substratos sintéticos p-nitrofenil- ou 4-metilumbeliferil-β-galactósido [5]. Como os dois tipos são clinicamente indistinguíveis, a β-galactosidase mede-se habitualmente em simultâneo com a GALNS [2]. A medição em GSS por MS/MS serve para rastreio e triagem, mas depende da estabilidade da enzima e das condições de conservação [5, 17]. As diretrizes de 2015 recomendam medir a enzima em leucócitos ou fibroblastos mesmo com rastreio urinário negativo quando a clínica ou a radiologia são sugestivas, ir diretamente à enzima perante suspeita forte e, se o resultado for inconclusivo, repetir e/ou fazer estudo genético [17].

A interpretação exige três precauções. Primeiro, uma atividade baixa de GALNS também ocorre na deficiência múltipla de sulfatases, pelo que se mede pelo menos outra sulfatase [2, 29]. Segundo, na mucolipidose II/III a GALNS está baixa em fibroblastos, alta no plasma e praticamente inalterada em leucócitos [2]. Terceiro, perante deficiência parcial de β-galactosidase, medem-se a catepsina A e a neuraminidase 1 em fibroblastos para excluir a galactosialidose, em que a β-galactosidase cai para cerca de 15% e a neuraminidase para menos de 1% do normal [3, 27]. A atividade residual de β-galactosidase na MPS IVB situa-se em 2–12% do normal no GeneReviews e em 0–17% na revisão de 63 casos, sobrepondo-se à da GM1; correlaciona-se em geral com o fenótipo mas não o prediz, porque os substratos sintéticos não reproduzem os naturais [3, 4]. Os intervalos de referência da GALNS são próprios de cada laboratório e não comparáveis entre laboratórios [2]. A atividade enzimática não permite identificar com segurança os portadores [3, 30].

Em França, a confirmação faz-se num laboratório de biologia médica de referência (LBMR): Lyon, Necker-Enfants Malades (Paris), Rouen, Toulouse e Grenoble medem a GALNS e a β-galactosidase, e Lille mede a β-galactosidase e a arilsulfatase B [14]. O doseamento faz-se em leucócitos isolados ou em sangue seco em papel de filtro, com fibroblastos, amniócitos cultivados ou vilosidades coriónicas como matrizes alternativas; a atividade medida com substratos sintéticos não distingue as formas graves das atenuadas, e qualquer défice de uma sulfatase obriga a medir uma segunda sulfatase para excluir a deficiência múltipla de sulfatases (doença de Austin) [14].

5.4. Estudo molecular e os seus limites

A estratégia recomendada é a sequenciação de GALNS (ou de GLB1) seguida de pesquisa dirigida de deleções e duplicações se forem identificadas zero ou uma variante, ou, em alternativa, um painel multigénico de doenças lisossómicas ou de displasias esqueléticas, com atenção ao maior número de VUS [2, 3]. Quando o fenótipo não distingue entre doenças lisossómicas, a sequenciação do exoma ou do genoma é uma opção [3]. A tabela seguinte mostra a proporção de variantes patogénicas detetáveis por cada método, que não equivale à sensibilidade clínica do teste num doente concreto.

Um resultado molecular negativo não exclui a doença quando a enzima é deficiente; nesse caso o diagnóstico enzimático prevalece e a investigação molecular prossegue (deleções, intrões, mRNA) [2]. A aparente homozigotia num doente com apenas um progenitor portador sugere uma grande deleção no outro alelo ou isodissomia uniparental [2]. O mosaicismo não está descrito como mecanismo da doença nas fontes; foi descrito mosaicismo germinativo ou pós-zigótico parental como explicação de variantes aparentemente de novo [3].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a versão (NM_000512.5 para GALNS; NM_000404.4 para GLB1), a nomenclatura HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a classe segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics e Association for Molecular Pathology) e, quando aplicável, a correspondência com nomes históricos [2, 36]. A fase das variantes confirma-se pelo estudo dos progenitores, que é também indispensável para calcular o risco de recorrência [2]. O PNDS francês considera o estudo dos progenitores indispensável também para preparar o diagnóstico pré-natal, e os painéis de sequenciação de três LBMR (Lyon, Necker-Enfants Malades e Rouen) incluem, além de GALNS, GLB1 e dos genes das outras MPS, SUMF1 (deficiência múltipla de sulfatases), HYAL1, ARSK, ARSG, VPS33A e VPS16, o que cobre num só pedido os principais diferenciais lisossómicos com disostose múltipla; o de Toulouse sequencia apenas os genes das MPS [14]. As VUS interpretam-se com a atividade enzimática e a segregação familiar [2]. Na MPS IVB, a especificação da alteração nucleotídica que produz p.(Trp273Leu) é necessária, porque duas trocas diferentes têm esse efeito proteico [36]. A acionabilidade da MPS IVA foi avaliada pela ClinGen como moderada em contexto pediátrico, sem asserção para adultos; não existe asserção para GLB1 [6, 12].

5.5. Radiologia e outros exames de apoio

As radiografias são orientadoras, sobretudo da coluna em perfil (platispondilia com bico anterior, gibosidade), da coluna cervical (hipoplasia da odontoide), da bacia e das mãos (bases cónicas dos metacarpos 2–5) [1, 2]. A radiologia não distingue a MPS IVA da IVB [3]. No rastreio de Taiwan, a radiografia de perfil da coluna toracolombar a 1–1,5 meses mostrou, em três recém-nascidos afetados, fusão incompleta das metades rostral e caudal dos corpos vertebrais e aspeto de «osso dentro do osso», ausentes em lactentes da mesma idade com défice de α-L-iduronidase (IDUA; MPS I) ou com défice parcial de GALNS [37]. A biópsia conjuntival com vacúolos, as granulações metacromáticas em polimorfonucleares e os linfócitos vacuolados pertencem à investigação histórica e não fazem parte do algoritmo atual [5].

Na GM1, os oligossacáridos urinários têm um perfil característico, também medível em urina seca por cromatografia líquida de ultraeficiência com MS/MS (UHPLC-MS/MS), e há biomarcadores glicânicos elevados em GSS de recém-nascidos; a aspartato aminotransferase (AST) elevada com alanina aminotransferase (ALT) normal, a quitotriosidase aumentada, os linfócitos vacuolados e os eosinófilos com granulação anómala são achados de apoio do tipo I [3, 27]. A RM cerebral distingue os tipos de GM1 (atrofia progressiva nos tipos I–II; hiperintensidade do putâmen e padrão de acumulação de ferro no tipo III) [3].

5.6. Algoritmo

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal foi feito historicamente pela atividade enzimática em amniócitos cultivados ou em vilosidades coriónicas, e a MPS IVB foi diagnosticada em vilosidades coriónicas [1, 5]. Quando as variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal pode fazer-se por estudo molecular em vilosidades ou em líquido amniótico; a fonte brasileira refere ainda a dosagem enzimática no sangue do cordão no último trimestre [2, 40]. Uma família com MPS IVA apresentou-se com hidropsia fetal, e o diagnóstico enzimático em vilosidades foi feito na gravidez seguinte [5]. O teste genético pré-implantação (PGT) foi realizado com sucesso em famílias com MPS IVA, incluindo uma série na Arábia Saudita com biópsia de embriões de 3 dias e taxa de sucesso de quase 90% [1, 5]. A identificação prévia das variantes familiares é condição para o PGT e para o diagnóstico pré-natal molecular [2].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante.

6.2. As outras mucopolissacaridoses

A MPS IVA distingue-se das outras MPS pelo intelecto normal, pela face menos grosseira, pela melhor acuidade visual em geral, pela hipermobilidade articular, exclusiva da MPS IV, e pela instabilidade atlantoaxial mais frequente [2]. Na tabela de displasias esqueléticas do Oxford Desk Reference, a Morquio é a única doença de depósito com laxidez articular e instabilidade atlantoaxial, metacarpos pontiagudos e ossificação da anca «avançada e depois destruída», enquanto as síndromes de Hurler, Hunter e Maroteaux-Lamy e as mucolipidoses têm contraturas [31]. A tabela da fonte brasileira assinala as mãos em garra em todas as MPS exceto a MPS IV e a hiperextensão articular apenas na MPS IV [40]. Na tabela comparativa do manual de Saudubray, a MPS IVA e a IVB têm disostose quase sempre presente, valvulopatia possível, défice cognitivo progressivo nunca descrito e compressão medular quase sempre presente, ao passo que a MPS VI tem valvulopatia quase sempre presente [29]. A hepatoesplenomegalia está habitualmente ausente na MPS IVA, embora o GeneReviews refira hepatomegalia ocasional; o atlas de Nyhan regista-a como possível na MPS IVB, e a revisão de 63 casos encontrou-a apenas numa minoria [4, 29, 56]. A compressão medular na MPS IVA resulta sobretudo da instabilidade atlanto-occipital e atlantoaxial, enquanto nas MPS I, II e VI predomina a estenose do canal com paquimeningite [29].

6.3. As displasias esqueléticas primárias

No atlas de Spranger, a Morquio não figura entre as disostoses múltiplas comuns às MPS e oligossacaridoses: tal como as mucolipidoses II e III, tem características radiológicas próprias que permitem um diagnóstico radiográfico mais específico [57]. A displasia espondiloepifisária congénita e outros nanismos de tronco curto diferenciam-se pela configuração característica da coluna, da bacia e dos metacarpos; o KS urinário está aumentado nas crianças com MPS IV mas não nos adultos, e nos casos duvidosos decide a análise enzimática ou molecular [1]. A displasia de tipo Maroteaux, também chamada pseudo-Morquio tipo 2, partilha o tronco curto, o tórax em barril e a possível instabilidade C1–C2, mas não tem a língua anterior dos corpos vertebrais, a hipoplasia dos ílios inferiores, as opacidades corneanas finas nem a queratanossulfatúria da MPS IV [50]. A displasia de Dyggve-Melchior-Clausen, descrita originalmente como «Morquio-Ullrich», tem crista ilíaca rendilhada e défice intelectual marcado, e os adultos medem 82–128 cm; foi publicado um caso português da forma de Smith-McCort [24]. Como a MPS IVA atenuada pode apresentar-se com rigidez e dor da anca, a doença de Perthes bilateral deve levar à investigação de uma displasia sistémica, e a simetria e sincronia do envolvimento sugerem uma colagenopatia tipo II [2, 17].

6.4. A gangliosidose GM1 e as doenças relacionadas

A GM1 tipo I entra no diferencial das encefalopatias infantis com hepatoesplenomegalia, mancha vermelho-cereja ou hidropsia (doença de Tay-Sachs e de Sandhoff, galactosialidose, sialidose tipo II, mucolipidose II, doença de Niemann-Pick A, doença de Gaucher tipo 2, doença de Krabbe, doença de Canavan, lipofuscinoses ceroides neuronais infantis); o tipo II, das ataxias e regressões da infância; e o tipo III, das distonias e parkinsonismos de início precoce [3]. Os anticorpos anti-GM1 positivos associam-se a neuropatia motora multifocal ou síndrome de Guillain-Barré e não indicam gangliosidose GM1 [3]. As gangliosidoses GM2, incluindo a doença de Tay-Sachs, entram no diferencial.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Diretrizes de referência e princípios gerais

A principal diretriz para a MPS IVA é o consenso internacional de 2019 de Akyol e colaboradores (MPS Consensus Programme), construído sobre uma revisão sistemática com graus de evidência do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine e um processo Delphi modificado; reuniu 87 afirmações para a MPS IVA em cinco domínios (princípios gerais, monitorização, terapêutica de substituição enzimática (TSE) e TCPH, função respiratória e sono, anestesia e cirurgia), com avaliação global de 5,3 em 7 pelo instrumento AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) e aplicabilidade de apenas 34% [32]. O comité tinha 26 profissionais e 3 representantes de doentes, a ronda inicial obteve 103 respostas de 82 instituições em 20 países e o trabalho foi financiado pela BioMarin, titular da autorização de introdução no mercado (AIM) do Vimizim®, que declarou não ter participado no processo [32]. O diagnóstico e o rastreio ficaram fora do âmbito, e para eles continuam a usar-se as diretrizes internacionais de 2015 de Hendriksz e colaboradores, também elaboradas por um painel apoiado pela BioMarin [17, 32]. O consenso de Charrow e colaboradores (2015) sobre compressão medular, as recomendações ortopédicas de White e colaboradores (2014), a revisão vertebral de Solanki e colaboradores (2013) e a revisão anestésica de Walker e colaboradores (2013) complementam estes documentos [58–61]. Em 2024 foi publicado um consenso saudita para MPS IVA e VI e, em 2022, uma adaptação das recomendações de 2019 para doentes [62, 63]. O GeneReviews e a curadoria GeneGuidance não identificam diretrizes de prática clínica para a MPS IVB nem para a GM1 [3, 12]. O Ministério da Saúde do Brasil publicou um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para a MPS IVA em 2019 [6].

Em janeiro de 2025, a Haute Autorité de Santé (HAS) publicou um Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) comum a todas as MPS, incluindo as MPS IVA e IVB, elaborado pelo Centre de Référence des Maladies Lysosomales (CRML) e pelo Comité d'Évaluation du Traitement des Mucopolysaccharidoses et Glycoprotéinoses (CETMPS-GP), com a filière de saúde G2M, segundo o método da HAS de 2012, a partir de revisão crítica da literatura e com revisão por relatores externos e por associações de doentes [14]. A maioria dos membros do comité declarou relações com a indústria farmacêutica, sem participação de pessoal da indústria na redação nem na revisão [14]. O documento trata o diagnóstico, a avaliação inicial, o tratamento específico e sintomático, a anestesia, a vigilância por tipo de MPS, o apoio social, a transição, a gravidez e os cuidados paliativos, e considera apenas as terapêuticas validadas [14]. As divergências com o consenso de 2019, com o GeneReviews e com o rótulo dizem respeito à idade de início das formas lentas, às opacidades corneanas, ao fenótipo da MPS IVB, à pré-medicação, ao TCPH, à TSE na gravidez, à ordem dos exames cervicais e aos intervalos de vigilância [2, 14, 18, 32].

Os princípios gerais de 2019, todos de grau D (opinião de peritos), são: primeira consulta com médico experiente em MPS o mais cedo possível, com discussão completa da doença, da progressão e das opções (97% de acordo); apoio psicossocial contínuo e encaminhamento para uma associação de MPS (94%); avaliação multissistémica de base nos dias seguintes ao diagnóstico (88%) e monitorização em cada consulta, anual ou conforme a clínica (100%); intervenções atempadas para evitar dano irreversível (99%); equipa multidisciplinar com metabolismo, cirurgia, enfermagem, fisioterapia, terapia ocupacional, psicologia e audiologia (99%); coordenação antes de qualquer procedimento para combinar cirurgias e minimizar anestesias (93%); decisão informada sobre riscos e benefícios de cada intervenção (100%); cirurgia por equipas experientes em centros com cuidados intensivos (99%); e tratamento da dor como componente dos cuidados (100%) [32]. Os cuidados sintomáticos multidisciplinares continuam a ser o aspeto mais importante da gestão, e a dor, muito comum, deve ser tratada direta e separadamente [29]. O GeneReviews acrescenta a coordenação por um médico de doentes complexos, a terapia familiar, os cuidados domiciliários para doentes com vários equipamentos e os cuidados paliativos em fim de vida [2].

7.2. Elosulfase alfa: mecanismo, apresentação e posologia

A elosulfase alfa (Vimizim®, BioMarin) é uma forma recombinante humana da GALNS, captada pelas células através do recetor da manose-6-fosfato e transportada para os lisossomas, onde degrada o KS e o C6S [18]. Em estudos pré-clínicos, a enzima recombinante foi captada de forma dependente da dose por fibroblastos e condrócitos de doentes, normalizou a atividade e reduziu o KS, e em ratinhos distribuiu-se pelas válvulas cardíacas e pela placa de crescimento [5]. A apresentação é um concentrado para solução para perfusão de 5 mg/5 mL (1 mg/mL) em frasco para uma única utilização [18]. A tabela seguinte reúne a posologia segundo o rótulo da FDA revisto em outubro de 2025 e o resumo europeu.

O tratamento é supervisionado por um médico experiente em MPS IVA, e a primeira perfusão, se possível, é administrada por um clínico experiente em doenças metabólicas num hospital com meios para tratar anafilaxia [19, 32]. A perfusão domiciliária pode considerar-se, por decisão conjunta, em doentes bem selecionados, com bom acesso vascular e plano escrito para reações; o dispositivo de acesso venoso totalmente implantável é uma opção a discutir com o doente e a família [32]. As diretrizes de 2015 acrescentam que a perfusão não deve misturar-se com outras [17]. Antes de cada perfusão avalia-se a presença de doença febril ou respiratória aguda, que aumenta o risco de complicações graves e pode justificar adiar a dose [18, 32]. Como a SAOS é comum, o rótulo recomenda avaliar a permeabilidade da via aérea antes de iniciar o tratamento, e os doentes que usam oxigénio ou pressão positiva contínua (CPAP) noturna devem tê-los disponíveis durante a perfusão, pela possibilidade de reação ou de sonolência induzida pelo anti-histamínico [18]; pelo mesmo motivo, o consenso recomenda anti-histamínicos não sedativos [2, 32].

O PNDS francês mantém 2 mg/kg por semana como posologia de referência, igual à do rótulo, e exige que a prescrição inicial seja validada caso a caso por peritos de um centro de referência ou de competência e discutida no CETMPS-GP [14]. O tratamento começa num centro de referência ou de competência de doenças hereditárias do metabolismo ou de doenças lisossómicas; as primeiras perfusões são hospitalares, por veia periférica ou por câmara implantável, cuja colocação pondera o risco-benefício perante valvulopatia importante ou prótese valvular e cuja substituição se coloca com o crescimento e a antiguidade do dispositivo; depois, a perfusão pode passar ao domicílio, em hospitalização domiciliária (HAD) ou por prestadores, segundo o protocolo de utilização terapêutica (PUT) do medicamento [14]. As férias e as viagens ao estrangeiro preparam-se com semanas ou meses de antecedência, para adaptar o calendário das perfusões [14].

7.3. Reações à perfusão, anafilaxia e imunogenicidade

Nos ensaios pré-comercialização, 18 de 235 doentes (7,7%) tiveram anafilaxia (26 reações), com tosse, eritema, aperto na garganta, urticária, rubor, cianose, hipotensão, exantema, dispneia, desconforto torácico ou sintomas gastrointestinais; as reações começaram entre 30 minutos após o início e 3 horas após o fim da perfusão e ocorreram até à 47.ª perfusão [18]. As reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, atingiram 44 de 235 doentes (18,7%), entre 30 minutos e 6 dias após a perfusão [18]. No ensaio controlado de 24 semanas, as reações adversas com frequência ≥10% no braço semanal (n=58) face ao placebo (n=59) foram pirexia (33% vs 14%), vómitos (31% vs 7%), cefaleia (26% vs 15%), náuseas (24% vs 7%), dor abdominal (21% vs 2%), calafrios (10% vs 2%) e fadiga (10% vs 3%) [18]. Na Europa, as reações associadas à perfusão (RAP) são descritas como em geral ligeiras ou moderadas e mais frequentes nas primeiras 12 semanas [19].

Perante uma reação grave, suspende-se a perfusão e inicia-se tratamento imediato, incluindo adrenalina; a readministração após reação grave exige ponderação de riscos e benefícios [18]. Nas reações ligeiras a moderadas, reduz-se o débito ou interrompe-se temporariamente a perfusão e administram-se anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides adicionais [18]. O consenso de 2019 recomenda internamento após reação grave e, em doentes com RAP prévias, pré-medicação adicional com antagonistas H2 ou montelucaste; nas reações mais graves admite corticosteroides administrados durante 12–18 horas antes da perfusão [32]. São fatores de risco adicionais a diátese alérgica grave, o estado de mal asmático, as reações a outras perfusões ou biológicos, a via aérea ou função pulmonar comprometidas e uma pausa prolongada no tratamento [32]. Os doentes devem ser observados durante um período adequado após a perfusão [18].

Numa coorte unicêntrica turca (abril de 2004 a julho de 2023; 31 crianças, 25 tratadas durante uma mediana de 66 meses), 28% tiveram reações de hipersensibilidade imediata, todas moderadas a graves: 71% de tipo I compatíveis com anafilaxia, 14% mistas e 14% síndrome de libertação de citocinas [64]. O diagnóstico aos 30 meses ou antes previu a reação (área sob a curva 0,80; sensibilidade 71,4%; especificidade 83,3%; odds ratio 12,5; p=0,016), e a dessensibilização rápida em 4 doentes permitiu 490 perfusões com uma única reação ligeira de escape (0,2%) [64]. Estes dados de um único centro sugerem que a dessensibilização é uma alternativa à suspensão, mas não estabelecem um protocolo de uso geral.

Todos os doentes tratados com 2 mg/kg por semana desenvolveram anticorpos antifármaco até à semana 4, com títulos mantidos ou crescentes, e todos tiveram anticorpos neutralizantes da ligação ao recetor da manose-6-fosfato pelo menos uma vez; a associação com a eficácia ou com a anafilaxia não pôde ser determinada [18]. A semivida da enzima aumentou de 7,52 minutos na semana 0 para 35,9 minutos na semana 22, um efeito atribuído aos anticorpos [18]. Fora da MPS IVA, a interferência dos anticorpos na eficácia só foi demonstrada nas MPS I e II, e o benefício da monitorização dos anticorpos anti-elosulfase alfa é desconhecido [2, 29]. O consenso de 2019 admite medir anticorpos totais e neutralizantes a cada 6 meses quando existirem ensaios melhores [32].

Segundo o PNDS francês, o risco de RAP concentra-se entre a 6.ª e a 15.ª perfusão, mas persiste após meses ou anos de tratamento, e aumenta com infeção intercorrente, sobretudo respiratória, e com antecedentes alérgicos, que obrigam a avaliação clínica antes da perfusão; o doseamento de anticorpos anti-enzima reserva-se às RAP repetidas e à perda inesperada de eficácia, depois de contactado o laboratório do titular [14]. O anexo do PNDS sobre reações à perfusão, comum às enzimas de todas as MPS, gradua a conduta pela gravidade [14].

As doses de urgência do anexo seguem as recomendações francesas de 2016 sobre anafilaxia em medicina de urgência, reproduzidas no PNDS [14].

A pré-medicação proposta no mesmo anexo tem três níveis [14].

Este esquema diverge das outras fontes em três pontos. A pré-medicação padrão do PNDS usa a hidroxizina, um anti-histamínico sedativo, quando o consenso de 2019 recomenda anti-histamínicos não sedativos e o rótulo pede oxigénio ou CPAP disponíveis durante a perfusão pela SAOS e pela sonolência induzida [14, 18, 32]; na MPS IVA com SAOS, a diretriz específica da doença é a referência para a escolha do anti-histamínico. A corticoterapia preventiva das reações graves começa 12 h antes, no limite inferior da janela de 12–18 h admitida pelo consenso, e repete-se 4 h antes, mas o PNDS não refere os antagonistas H2 nem o montelucaste propostos nesse documento [14, 32]. Por fim, a secção de posologia do rótulo da FDA manda considerar a pré-medicação com anti-histamínico, com ou sem antipirético, 30–60 min antes, sem corticosteroide de rotina, enquanto o PNDS a propõe a todos os doentes 1 h antes e acrescenta corticosteroide após reação grave ou recorrente [14, 18].

7.4. Estado regulamentar

Nas fontes consultadas não há informação sobre o acesso ao medicamento em Portugal; no Brasil existe o PCDT de 2019 referido em 7.1.

7.5. Ensaios clínicos

Os limites desta evidência pesam na prática. O único ensaio aleatorizado durou 24 semanas e mostrou uma diferença de 22,5 m no TC6M face a uma distância basal de cerca de 200 m, sem efeito significativo no 3MSCT nem na função respiratória, e o regime quinzenal foi ineficaz [2, 67]. Na extensão, a distância não melhorou para além das primeiras 24 semanas, e as comparações de longo prazo são feitas com controlos históricos do MorCAP, que diferem dos tratados [18, 69]. O ensaio em doentes com deambulação limitada (MOR-006) e o ensaio de dose (MOR-008) não demonstraram benefício funcional consistente, e a dose de 4 mg/kg não está aprovada [71, 72]. Não há ensaios que comparem a elosulfase alfa com o TCPH, e as comparações entre estudos com populações e critérios diferentes não permitem estimar efeitos relativos [32]. O programa de ensaios do BMN 110 (designação de desenvolvimento da elosulfase alfa) foi conduzido pelo titular da AIM, que financiou também o registo MARS e o consenso de 2019 [26, 32, 67].

7.6. Dados de longo prazo e de prática clínica

O MARS é um registo observacional multinacional iniciado em setembro de 2014. Até fevereiro de 2021 inscreveu 381 doentes de 17 países, 323 tratados e 58 sem TSE, com exposição média de 5,5 anos (desvio-padrão 2,8) e idade mediana na primeira perfusão de 9,8 anos; os tratados tinham sido diagnosticados mais cedo (mediana 3,4 vs 6,5 anos) [43]. O KS urinário desceu 52,5% (IC95% −57,5 a −47,4; n=115) e o TC6M manteve-se estável (−6,1 m; IC95% −27,6 a 15,5; n=131) ao longo de 5,5 anos; o volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS) e a CVF aumentaram nos que iniciaram o tratamento antes dos 18 anos (+0,3 L e +0,4 L em cerca de 6 anos; n=82) e mantiveram-se estáveis nos que o iniciaram depois (n=38) [43]. Houve pelo menos um evento adverso em 47,1%, pelo menos um evento adverso grave em 35% e eventos relacionados com o fármaco em 12,4% (hipersensibilidade 2,9%, urticária 2,5%, pirexia 2,2%), sem novos sinais de segurança [43]. A estabilidade do TC6M num doente que, sem tratamento, perderia cerca de 5 m por ano é interpretada como benefício, mas o registo não tem grupo de controlo aleatorizado [41, 43].

A subanálise do MARS em 90 adultos que iniciaram o tratamento com 18 ou mais anos (idade mediana 27,8 anos; estatura mediana 108,5 cm; exposição mediana 5,6 anos) mostrou descida do KS de 52,9% e um TC6M estável (+15,8 m; IC95% −19,0 a 50,7; p=0,36) e VEMS e CVF inalterados ao longo de 5,3–5,8 anos [26]. Ocorreram eventos adversos relacionados em 11,6%, compressão medular nova ou agravada em 10,5% e compressão cervical em 12,8%, todas consideradas não relacionadas com o fármaco; 24 doentes suspenderam o tratamento e houve 8 mortes (9,3%), sobretudo por insuficiência respiratória, com idade média de 35,3 anos [26]. Os doentes não tratados do MARS diferiam dos tratados (mais de metade incapazes de realizar o TC6M, contra menos de 10%), o que impede comparações diretas [26].

Uma análise transversal de 471 participantes do MARS e do MorCAP, em quatro grupos etários, encontrou TC6M medianos superiores nos tratados (por exemplo, 258,3 vs 330,5 m dos 9 aos 11 anos e 105,0 vs 246,0 m dos 14 aos 16 anos); na regressão linear o efeito foi significativo nos dois grupos mais novos e não nos dois mais velhos, e a idade ao diagnóstico, o genótipo, as cirurgias e a adesão não foram incluídos no modelo [73]. No acordo de acesso gerido de Inglaterra, 55 doentes passaram de 217 para 244 m no TC6M (seguimento médio de 4,9 anos) e de 0,87 para 1,05 L na CVF, com melhoria da mobilidade, do autocuidado e da assistência do cuidador no MPS-HAQ e QdV estável [66]. Na coorte checa, os 8 doentes tratados durante uma mediana de 5,5 anos estabilizaram ou melhoraram a CVF, o VEMS e o TC6M [38].

7.7. O que a elosulfase alfa não faz: crescimento e esqueleto

A TSE intravenosa não corrige o crescimento. Num estudo de 128 doentes comparados com as curvas específicas, 6 de 12 crianças que iniciaram o tratamento antes dos 5 anos e o mantiveram pelo menos 2 anos pararam de crescer entre 94 e 98 cm, entre os 5 e os 9 anos; as formas graves tratadas e não tratadas atingiram a estatura final por volta dos 10 anos, com pico pubertário reduzido [44]. No caso dos irmãos coreanos, o início do tratamento aos 9 meses não alterou a trajetória de crescimento nem impediu a cifose, a displasia acetabular e o genu valgum [33]. Os doentes ligeiramente afetados tiveram impacto mínimo às 52 semanas [2]. A explicação proposta é a fraca penetração da enzima na cartilagem avascular, agravada por uma semivida plasmática de minutos [2, 33]. O consenso de 2019 refere uma tendência de melhoria do crescimento com o início precoce, com dados limitados, e o manual de Saudubray descreve, em estudos de irmãos com outras MPS, desfechos mais favoráveis com o início antes de alterações irreversíveis; a mesma fonte sublinha a carga residual de doença apesar do tratamento prolongado e os custos muito elevados [29, 32]. Na cardiologia, a TSE parece benéfica para o miocárdio, com dados limitados sobre as válvulas [28]; nos irmãos coreanos, o índice de massa ventricular esquerda normalizou em ambos [33].

7.8. Quando iniciar e quando suspender

O consenso de 2019 recomenda iniciar a TSE com elosulfase alfa a 2,0 mg/kg/semana em todos os doentes com MPS IVA logo que o diagnóstico seja confirmado (grau B; 79% de acordo, o valor mais baixo entre as recomendações terapêuticas) [32]. O mesmo documento pede avaliação individual do impacto ao longo da vida, porque o benefício pode não ser consistente e, em subpopulações como os fenótipos menos graves, a relação risco-benefício e o custo-efetividade são menos certos [32]. A resposta monitoriza-se antes e regularmente após o início, com KS ou GAG urinários, TC6M, função respiratória, crescimento, dor, AVD e QdV, e exame neurológico dos membros para detetar compressão cervical [32]. A suspensão pondera-se individualmente quando o fardo das perfusões supera o benefício; esse ponto não é previsível e não há evidência publicada sobre os efeitos da suspensão [32]. O PNDS francês enumera três situações em que a suspensão se pondera: gravidade dos atingimentos ou progressão neurológica, perda dos benefícios esperados e risco de perfusão demasiado elevado, como RAP mal controladas por anti-histamínicos e corticosteroides; a decisão é colegial, em reunião de concertação pluridisciplinar (RCP) do CETMPS-GP, e a equipa de cuidados paliativos ajuda a integrar a escolha numa reflexão sobre o nível adequado de tratamento e a acompanhar o doente e a família [14].

O painel Delphi de 2026 sobre doentes não ambulatórios (10 peritos de oito países, organização apoiada pela BioMarin) acordou por unanimidade que a mobilidade não deve decidir o início nem a continuação do tratamento, que doentes incapazes de completar o TC6M podem beneficiar e que, nestes doentes, o sucesso se mede pela função respiratória, destreza manual, funcionalidade geral, dor, função cardíaca e sintomas relatados; acordou também que a TSE nem sempre previne o declínio por progressão esquelética e que a família deve ser informada disso [34]. Esta posição diverge dos critérios de vários sistemas de saúde que condicionam o início ou a continuação à capacidade de marcha ou ao TC6M, como o acordo inglês, que exige o cumprimento de 4 de 5 critérios clínicos ou relatados pelo doente em revisão anual [34, 66]. O consenso de 2019 já defendia que os critérios de acesso não discriminassem os doentes de progressão lenta [32].

7.9. Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

As fontes divergem e a divergência reflete a época dos dados. Em 2019, por falta de evidência, o consenso considerou o TCPH um procedimento investigacional que não pode ser recomendado (grau D; 91%), porque havia poucos casos, a expressão de GALNS após transplante não se acompanhava de melhoria da estatura nem da displasia esquelética (possivelmente por transplante tardio) e, sem doença do SNC proeminente, a relação risco-benefício era menos clara do que na MPS IH [32]. O manual de Saudubray classificava a indicação como experimental, com mais de 5 doentes descritos [29]. Uma série japonesa de 4 doentes transplantados entre os 4 e os 15 anos com medula de dador idêntico no sistema de antigénios leucocitários humanos (HLA), seguidos 11–28 anos, mostrou enxerto completo, atividade linfocitária de GALNS ao nível do dador mantida mais de 10 anos, todos ambulatórios (3 a andar mais de 400 m) e melhores AVD do que os não tratados, sem grupo de controlo [74].

Em junho de 2026 foi publicado um estudo retrospetivo internacional de 41 doentes com MPS IVA transplantados em 9 centros: 77% com dador não aparentado, 71% com sangue periférico, 3 falências de enxerto com segundo transplante, sobrevivência global aos 3 anos de 90,5% e doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) a contribuir para 3 das 4 mortes [20]. A DECH aguda de grau II–IV ocorreu em 35,5% (14,9% com TSE prévia vs 45% sem; p=0,075), a de grau III–IV em 14,2% e a crónica em 12,7%; o quimerismo mieloide mediano foi de 100% com seguimento mediano de 3 anos [20]. Quando avaliados, os biomarcadores normalizaram ou quase, os scores de movimento melhoraram e a função cardíaca, ocular e a estenose cervical estabilizaram; nos transplantados antes dos 3 anos, o crescimento manteve-se em 6 de 8 [20]. Os autores consideram o TCPH seguro e exequível, idealmente antes dos 3 anos, com medula óssea e profilaxia eficaz de DECH, mas os benefícios e riscos a longo prazo estão por estudar e não há comparação prospetiva com a TSE [20]. Os autores do grupo Nemours admitem que o TCPH precoce pode estabilizar a progressão esquelética, com eficácia limitada [15]. Na prática, a decisão faz-se caso a caso, num centro com experiência, com informação explícita de uma mortalidade não nula numa doença sem atingimento cognitivo.

O PNDS francês, apoiado nas recomendações da Société Francophone de Greffe de Moelle (SFGM) de 2022, coloca a MPS IV entre as indicações a discutir caso a caso em RCP com transplantadores, neuropediatras e metabolicistas quando o diagnóstico é precoce, uma posição intermédia entre a recusa do consenso de 2019 e a série de 2026 [14, 20, 32]. Para as MPS em geral, recomenda condicionamento mieloablativo com bussulfano e fludarabina e uma hierarquia de dadores: irmão HLA-idêntico não heterozigótico; depois unidade de sangue do cordão 8/8 ou 7/8, pela disponibilidade rápida, melhor quimerismo e maior atividade enzimática, à custa de maior risco de rejeição e de citopenia autoimune; e, em terceiro lugar, dador não aparentado 10/10, sempre com enxerto rico, porque o risco de rejeição ou de falência é maior nas doenças não malignas [14]. O seguimento após o transplante é partilhado entre a equipa de transplante e a equipa de referência, com doseamento enzimático e quimerismo regulares, e antes do transplante propõe-se preservação da fertilidade [14]. A hierarquia de dadores e o uso de TSE peritransplante foram formulados sobretudo a partir da experiência na MPS IH, e a sua aplicação à MPS IVA é uma extrapolação.

7.10. Coluna cervical e toracolombar

O consenso de 2019 recomenda descompressão medular quando há evidência clínica e radiológica de compressão (grau C; 97%), com RM obrigatória para a definir, estabilização da junção craniocervical por artrodese cervical ou occipitocervical quando há instabilidade significativa (grau D; 97%) e correção da cifoescoliose toracolombar perante deformidade radiográfica progressiva, dor intratável ou deterioração neurológica (grau C; 100%) [32]. O GeneReviews acrescenta que, em crianças, se intervém perante sinais radiológicos de compressão cervical mesmo sem sintomas, ao passo que o consenso considera a evidência insuficiente para cirurgia preventiva baseada só na imagem (88%) — uma divergência real entre fontes que se resolve caso a caso em centro de referência [2, 32]. As indicações incluem fraqueza, dormência, parestesias, alteração da marcha e sinais de primeiro neurónio, estenose ou instabilidade radiográfica, e estenose extradural, compressão ou mielomalácia na RM; a cirurgia cervical deve coordenar-se com uma eventual substituição valvular, pela anticoagulação vitalícia [32].

Os resultados cirúrgicos mostram que o momento importa. Em 18 anos de cirurgia cervical num centro de Manchester, 26 de 82 doentes (31%) foram operados, com idade mediana de 6,1 anos; nenhum dos 14 assintomáticos progrediu (seguimento mediano de 77,5 meses), enquanto 7 dos 10 sintomáticos continuaram a deteriorar; houve estenose no nível imediatamente abaixo do enxerto em 76%, sintomática em apenas um [75]. Os autores concluem que os sinais neurológicos, uma vez presentes, tendem a progredir apesar da cirurgia, e que a ausência de alteração de sinal em T2 não deve tranquilizar [75]. Em 20 crianças com artrodese cervical alta aos 63 meses (média) e seguimento médio de 8 anos e 10 meses, a fusão consolidou em todas menos uma, mas 7 desenvolveram instabilidade sintomática abaixo da fusão, com extensão da artrodese em média 91 meses depois; todas estavam neurologicamente estáveis no último seguimento [76]. Uma análise retrospetiva de 28 doentes sugere que a descompressão sem estabilização occipitocervical pode ter bons resultados [32]. As complicações menores da fusão incluem infeção dos pinos do halo, úlceras de pressão e dificuldade de intubação a longo prazo [2]. No caso dos irmãos coreanos, o irmão com mielopatia foi tratado com laminoplastia «em porta francesa» até C1, sem deterioração posterior [33].

Na cifose toracolombar, o GeneReviews distingue as curvas inferiores a 45°, de menor risco, que se vigiam, das superiores a 45°, cuja progressão é provável e em que a ortótese ou o gesso não impedem a progressão mas podem adiar a cirurgia durante o crescimento; a artrodese circunferencial anterior e posterior está indicada na cifose progressiva superior a 70°, na dor lombar não controlada ou nas alterações neurológicas por estenose [2].

7.11. Membros

O consenso recomenda reconstrução da anca em crianças com dor, menor marcha ou resistência atribuível à anca e alterações radiográficas (grau D; 86%), artroplastia da anca em adultos nas mesmas condições (grau D; 100%) e cirurgia de modulação do crescimento em todos os doentes com genu valgum, o mais cedo possível durante o crescimento (grau D; 77%) [32]. A modulação do crescimento (hemiepifisiodese temporária) considera-se quando a deformidade surge ou o ângulo tibiofemoral excede 15°, preferencialmente na primeira década e com as fises abertas; depois do encerramento das fises usam-se osteotomias femoral distal e tibial proximal, agudas ou graduais com fixadores externos, e no tornozelo osteotomia tibial distal ou hemiepifisiodese com parafuso [2, 32]. A hemiepifisiodese melhora a QdV e a função, incluindo o TC6M, mas mantém défice; se houver progressão após cirurgia num só nível, considera-se um segundo procedimento no nível não operado [32]. A reconstrução da anca faz-se idealmente antes dos 10 anos, por osteotomia femoral ou acetabular nos casos ligeiros e combinada nos graves, com aumento do stock ósseo acetabular e implantes à medida; não houve correlação entre o TC6M e o grau de migração da anca, e uma migração superior a 40% não aumentou a probabilidade de cadeira de rodas [2, 32]. Nas mãos não se recomenda cirurgia; usam-se talas externas do punho e terapia ocupacional, e a artrodese parcial ou total do punho fica reservada à instabilidade incapacitante [2, 32]. O objetivo cirúrgico é reduzir a dor e melhorar a mobilidade, e não a amplitude; segue-se fisioterapia intensiva prolongada [32]. O período após o início da TSE pode ser oportuno para a cirurgia [32].

7.12. Anestesia e cirurgia

A anestesia é de alto risco pela obstrução da via aérea superior, pela doença pulmonar restritiva, pela doença cardiovascular e pela instabilidade cervical, e estão descritas mortes e paralisias [29, 32]. Existe ainda risco de lesão medular distante do local cirúrgico, por pressão arterial média baixa com circulação espinal comprometida, duração e posicionamento [29]. O consenso de 2019 emitiu oito recomendações: cuidados pré, intra e pós-operatórios de qualquer anestesia geral ou sedação supervisionados por anestesista experiente em MPS ou via aérea difícil, com acesso a cuidados intensivos e a traqueotomia de emergência (grau C; 98%); discussão completa de riscos e benefícios com o doente e a família (grau C; 100%); avaliação otorrinolaringológica (ORL), respiratória, cardíaca e radiológica prévia (grau C; 93%); pescoço em posição neutra em todas as cirurgias, intubações e extubações, com máscara laríngea nos procedimentos curtos, videolaringoscopia ou intubação por fibroscopia (grau C; 87%); medidas para evitar hipotensão e manter a perfusão medular (grau D; 98%); monitorização neurofisiológica intraoperatória com potenciais evocados somatossensitivos (PESS) e motores (PEM) e eletromiografia em toda a cirurgia da coluna e nos procedimentos longos com manipulação da cabeça e do pescoço (grau D; 94%) e, nas restantes cirurgias, segundo o risco (grau D; 94%); e evitar, sempre que possível, as técnicas intratecais e epidurais (grau D; 83%) [32]. O GeneReviews sugere considerar a monitorização neurofisiológica em procedimentos com manipulação cervical, decúbito ventral ou duração superior a cerca de 45 minutos, reconhecendo que os dados de melhoria do desfecho são limitados [2].

A preparação inclui nasofaringolaringoscopia flexível e, quando possível, tomografia computorizada (TC) tridimensional da via aérea, avaliação cardíaca e da instabilidade cervical (RM em posição neutra ou radiografias em flexão-extensão iniciadas pelo próprio doente), ecocardiograma e eletrocardiograma (ECG), espirometria e polissonografia [2, 32]. A pré-medicação sedativa faz-se só com cautela e monitorização [32]. Na via aérea muito difícil, prefere-se a intubação acordado; sob anestesia, evitam-se curarizantes até a via aérea estar assegurada, tem-se disponível um tubo endotraqueal mais pequeno do que o previsto para a idade e a tração anterior da língua com pinça de anel ou gaze facilita a exposição laríngea; se a intubação segura for impossível, considera-se traqueostomia eletiva antes de cirurgia prolongada [32, 77]. A intubação nasal é possível, mas o depósito de GAG estreita as fossas nasais e aumenta a hemorragia [2]. Na série do Nemours (28 crianças, 108 procedimentos, 83 intubações), 22 tinham artrodese cervical e 8 tornaram-se difíceis de intubar depois dela; a traqueia e os brônquios eram tortuosos na radiografia de tórax, e o videolaringoscópio foi o dispositivo preferido [77]. A cirurgia cervical posterior ou a correção toracolombar em decúbito ventral prolongado podem causar edema da língua e da mucosa oral, e a abordagem transoral pode justificar traqueostomia prévia [61]. Se a cabeça for fundida em flexão, pode ocorrer obstrução aguda da via aérea [2].

A analgesia epidural foi usada com sucesso, mas não se recomenda por estarem descritos enfartes medulares após cirurgias dos membros inferiores com epidural pós-operatória; os bloqueios de nervos periféricos, idealmente ecoguiados, são uma alternativa [32]. A corticoterapia intraoperatória profilática contra o edema da via aérea é tratamento padrão no consenso e pode prolongar-se 24 horas; a extubação faz-se cedo, no bloco, por anestesista capaz de reintubar, pedindo ao doente que mova os membros inferiores, e mantém-se a intubação durante a noite se houver edema [32]. No pós-operatório devem estar disponíveis ventilação não invasiva (VNI), CPAP e monitorização contínua, com cuidados intensivos durante 24–48 horas quando necessário; os opioides usam-se com critério, preferindo analgesia multimodal, e está descrito edema pulmonar pós-operatório [2, 32]. Estes princípios aplicam-se também à MPS IVB e à GM1 com envolvimento esquelético, incluindo a revisão das radiografias cervicais em flexão-extensão, a estabilização cervical, o pescoço neutro e a manutenção da pressão arterial média [3, 61].

O PNDS francês acrescenta dados do conjunto das MPS: eventos perioperatórios em 25% dos doentes, sobretudo da via aérea superior (obstrução, laringospasmo, estridor, reintubação) e respiratórios, mais frequente sem tratamento específico, crescente com a idade e mais difícil de gerir no adulto do que na criança [14]. Este valor provém de uma série de Hamburgo e Rostock (2002–2016) e mede-se por anestesia, não por doente: em 67 crianças com MPS ou mucolipidose submetidas a 269 anestesias, pelo menos um evento adverso ocorreu em 25,6% das anestesias; o risco foi maior nas MPS I (odds ratio, OR 8,0) e II (OR 8,8) do que na MPS III, e a laringoscopia direta associou-se a mais problemas de via aérea do que as técnicas indiretas (taxas estimadas de 47,8% e 10,1%) [78]. Recomenda intubação indireta, sendo a fibroscopia através de máscara laríngea a técnica de menor risco e menor taxa de conversão, e desaconselha tentativas repetidas de laringoscopia direta, que favorecem a inflamação; após a extubação, a vigilância decorre em cuidados intensivos, pelo risco de obstrução e de edema pulmonar, laríngeo ou lingual, mesmo à distância; a traqueotomia de urgência é tecnicamente difícil pelo pescoço curto e pode complicar-se de estenose e granulomas, e a prótese traqueal na estenose muito apertada decide-se caso a caso [14]. A lista de verificação pré-anestésica inclui nasofibroscopia ORL, avaliação anestésica (classe de Mallampati, abertura bucal, distância tiromentoniana, mobilidade cervical e acessos venosos), TC da traqueia, polissonografia ou poligrafia, ecocardiograma com menos de um ano e, se possível, RM cervicotoracolombar com parecer neurocirúrgico [14]. Antes de qualquer anestesia geral, o PNDS pede que se pondere o objetivo, a urgência, o agrupamento de procedimentos sem prolongar demasiado a anestesia, as alternativas (anestesia locorregional, por exemplo no canal cárpico, ou sedação para cuidados dentários) e a necessidade de acesso venoso de longa duração; exige RCP multidisciplinar antes de qualquer anestesia programada, sugere uma RCP na adolescência para antecipar uma urgência cirúrgica, pede informação explícita sobre o risco de falência da extubação e reserva a cirurgia programada a um centro de referência com anestesista e ORL experientes [14]. A anestesia locorregional aqui referida corresponde a bloqueios periféricos e não contradiz a recomendação do consenso de evitar as técnicas do neuroeixo [32]. O CETMPS-GP e a filière G2M redigiram um protocolo e certificados de urgência anestésica [14].

7.13. Via aérea, sono e função respiratória

A adenoamigdalectomia é recomendada se houver otite média recorrente, ressonar ou SAOS, o mais cedo possível após o diagnóstico e sem esperar pela progressão (grau C; 94%); os tubos de ventilação, na otite média serosa ou recorrente (grau D; 100%); e a traqueostomia, quando as outras modalidades falham (grau D; 77%) [32]. A cirurgia ORL reduziu a hipoacusia, as otites, as infeções respiratórias altas e a SAOS em dois estudos não aleatorizados, mas a recorrência após adenoidectomia é alta, há risco de hemorragia secundária e as intubações difíceis podem ser fatais; a uvulopalatofaringoplastia, o avanço mandibular e a redução da língua são experimentais [32]. Antes da amigdalectomia faz-se polissonografia, e o pós-operatório decorre em internamento, de preferência inicialmente em cuidados intensivos [32]. A adenoamigdalectomia foi feita em média aos 7 anos, e mesmo assim a SAOS mantém-se muito mais frequente do que na população geral [2].

A CPAP está recomendada se a SAOS persistir após adenoamigdalectomia (grau D; 97%); a VNI, se houver hipoventilação noturna sem resposta à CPAP ou hipoventilação diurna com pressão parcial de dióxido de carbono (PaCO2) ou bicarbonato séricos elevados (grau D; 91%); e o oxigénio durante o sono, se houver hipoxemia noturna com intolerância às máscaras (grau D; 77%), com vigilância da hipercapnia após o início (grau D; 97%) [32]. As anomalias faciais dificultam a adaptação da máscara [32]. Na obstrução das vias aéreas inferiores (sibilância, infeções recorrentes) usam-se broncodilatadores inalados ou orais e, por vezes, corticosteroides; o estreitamento traqueal difuso pode exigir traqueostomia ou, excecionalmente, cirurgia reconstrutiva traqueal [2]. As infeções respiratórias tratam-se de forma precoce e agressiva [17]. A vacinação contra a gripe e o pneumococo é recomendada além do calendário habitual [2, 32]. A avaliação das trocas gasosas antes de viagens aéreas faz parte da monitorização [32].

7.14. Coração

A substituição valvular aórtica ou mitral considera-se perante estenose ou regurgitação grave sintomática (grau C; 95%), segundo as diretrizes gerais da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Associação Europeia de Cirurgia Cardiotorácica (ESC/EACTS) e da American Heart Association (AHA), em centro de excelência; o procedimento de Ross não deve ser usado, a implantação percutânea da válvula aórtica pode ser viável e o anel valvular pequeno pode impedir algumas próteses [32]. A escolha entre prótese mecânica, que exige anticoagulação vitalícia, e bioprótese, com maior risco de degradação e calcificação, pondera a necessidade de cirurgia cervical e de outras intervenções [2, 32]. A taquicardia é um mecanismo compensatório de um ventrículo esquerdo pequeno com volume sistólico baixo, e os bloqueadores beta devem ser evitados; os inibidores da enzima de conversão da angiotensina usam-se com cautela [2, 17]. A profilaxia da endocardite reserva-se aos doentes de alto risco (prótese valvular, material protésico de reparação, endocardite prévia), e a necessidade antes de procedimentos dentários é decidida pelo cardiologista [2, 32]. A gestão cirúrgica da valvulopatia é complicada pelo risco anestésico e de lesão medular [28].

7.15. Olhos, ouvidos e dentes

A opacificação corneana significativa é rara, e o transplante de córnea considera-se quando a perda visual lhe é atribuível (grau D; 95%), depois de excluir retinopatia e neuropatia ótica com eletrorretinograma (ERG) e potenciais evocados visuais [32]. A queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) é preferida à penetrante, cuja taxa de rejeição é maior (dado extrapolado de outras doenças); os estudos em adultos não descrevem rejeição nem recorrência, mas a rejeição é maior em crianças, e há recorrência das opacidades no primeiro ano após queratoplastia descrita na literatura [2, 32]. O glaucoma e a retinopatia limitam o sucesso, e a cirurgia de cataratas pode beneficiar alguns doentes [2]. A pressão intraocular e a paquimetria medem-se antes de transplante de córnea, e a neuropatia ótica obriga a vigiar hipertensão intracraniana [32].

Na audição, a maioria das crianças precisa de tubos de ventilação na idade pré-escolar, e recomenda-se colocar logo tubos de longa duração, pelo alto risco de recidiva do derrame e pelo risco da sedação; as próteses auditivas tratam a hipoacusia progressiva [2, 5]. Os tubos reavaliam-se a cada 3 meses [32]. Na saúde oral recomendam-se higiene diária, selantes de fissuras, flúor adequado e ortodontia para a maloclusão [2, 17].

7.16. Reabilitação, atividade física, nutrição e apoio psicossocial

A atividade física é monitorizada por ortopedia, neurologia, fisiatria e fisioterapia, para otimizar a mobilidade evitando lesão articular, malalinhamento e lesão medular cervical [2]. A fisioterapia e a terapia ocupacional avaliam regularmente a amplitude articular, a mobilidade, a força de preensão e de pinça e a destreza, e sugerem auxiliares de marcha e adaptações; um estudo longitudinal com escalas funcionais (PEDI, Pediatric Evaluation of Disability Inventory, e FIM, Functional Independence Measure) documentou mobilidade articular muito limitada e perda de marcha tardia, com necessidade de reabilitação prolongada [2, 32]. A mobilidade independente mantém-se o mais tempo possível, porque a QdV cai com a dependência de cadeira de rodas [17, 34]. O ganho ponderal excessivo sobrecarrega o esqueleto axial e pode reduzir a duração da marcha independente, pelo que se recomenda um hábito magro e uma dieta equilibrada com vitamina D e cálcio adequados [2]. As crianças frequentam a escola regular, com adaptações para prevenir lesões físicas [2]. O consenso de 2019 inclui apoio psicossocial contínuo, terapia da fala quando necessária e testes de equilíbrio se houver alterações [32]. O tratamento da dor segue as diretrizes gerais, e o consenso menciona a inibição do fator de necrose tumoral α (TNF-α) como hipótese para a dor ainda sem recomendação; um ensaio-piloto aleatorizado de elosulfase alfa mostrou redução da dor em alguns doentes [32]. Na coorte checa, a hidradenite supurativa, presente em 3 doentes, melhorou com terapêutica biológica [38].

Na dor, o PNDS francês propõe os três degraus analgésicos da Organização Mundial da Saúde ajustados ao peso e infiltrações na dor nociceptiva osteoarticular, antidepressivos (sobretudo tricíclicos) e antiepiléticos (sobretudo gabapentina) na dor neuropática, e duas preparações tópicas magistrais sem efeitos sistémicos: creme de amitriptilina a 10%, duas vezes por dia na zona dolorosa (por exemplo, dor do canal cárpico não operável), e creme de baclofeno, duas a três vezes por dia na dor musculoesquelética [14]. Nos adultos de baixo peso, as doses dos fármacos sintomáticos adaptam-se à corpulência, e nos obesos ao peso ideal para a estatura [14], o que tem peso prático na MPS IVA, em que a estatura mediana dos adultos tratados no MARS foi de 108,5 cm [26]. A reabilitação inclui fisioterapia motora e respiratória, terapia ocupacional, psicomotricidade, terapia da fala, ortóptica, correção auditiva, dois pares de óculos (lentes normais e lentes coloridas para a fotofobia das opacidades corneanas), ortóteses e coletes, ajudas técnicas, alimentação entérica quando necessária e avaliação da QdV e da dor por escalas dedicadas em cada consulta [14]. O programa de educação terapêutica Enzy-moi da filière G2M, destinado a doentes com mais de 12 anos e a cuidadores de doentes de qualquer idade com doença lisossómica, tratada ou não com TSE intravenosa, oferece até 10 oficinas, em parte à distância, depois de um diagnóstico educativo partilhado [14].

O PNDS integra a abordagem paliativa desde cedo, em paralelo com o tratamento específico ou com um ensaio, centrada na QdV, no projeto de vida, no local de vida e no descanso dos cuidadores, com intervenção nos momentos-charneira (sintoma de desconforto, decisão cirúrgica, continuação da TSE, nível de cuidados numa descompensação, esgotamento familiar), apoio à redação de diretivas antecipadas pelo doente adulto e acompanhamento do luto; refere que, com os progressos terapêuticos, a morte nas MPS ocorre hoje mais vezes na idade adulta do que na infância [14].

7.17. Agentes e situações a evitar

Na MPS IVA devem evitar-se os bloqueadores beta para tratar a taquicardia, o ganho ponderal excessivo, a anestesia não planeada fora de centros experientes, as técnicas anestésicas intratecais e epidurais e a hiperextensão ou flexão cervical forçada [2, 32]. Os anti-histamínicos sedativos devem evitar-se na pré-medicação pela SAOS [32]. Na MPS IVB aplicam-se as mesmas precauções, com especial atenção ao ganho ponderal e à anestesia [3]. Na GM1, os antidepressivos tricíclicos, os antipsicóticos e a eletroconvulsivoterapia devem evitar-se sempre que possível, por agravamento neurológico descrito noutra gangliosidose, assim como as posições que favorecem a aspiração e as doses de anticonvulsivantes que causem sedação excessiva [3].

7.18. Gravidez, lactação e transição

A gravidez é de alto risco. Numa série de 13 doentes com MPS que tiveram filhos, acompanhados em 6 centros terciários, três mães tinham MPS IVA e uma MPS IVB; 7 de 9 partos foram cesarianas programadas, 6 delas por desproporção cefalopélvica com bebés de tamanho normal, e o ganho ponderal relativo foi de 18–24% [79]. Uma mãe com MPS IVA de 114 cm teve cesariana às 34 semanas, com recém-nascido de 1,95 kg internado 4 semanas; a mãe com MPS IVB teve cesariana às 37 semanas com hemorragia e transfusão, porque o fundo uterino ficava sob o rebordo costal e a extração fetal foi difícil [79]. Uma mãe com MPS IVA recebeu TSE durante a gravidez e teve parto vaginal às 40 semanas; no conjunto da série, quatro mulheres mantiveram TSE na gravidez sem efeitos adversos relatados, e a maioria dos partos relatados usou anestesia raquidiana ou epidural, apesar de estar descrita distribuição inadequada da epidural por cifoescoliose e estenose [79]. Os autores recomendam avaliação pré-concecional multidisciplinar e vigilância em centro terciário [79]. O PNDS francês recomenda consulta pré-concecional conjunta com o especialista de MPS e um obstetra conhecedor destas doenças, para balanço cardiovascular e imagiológico, adaptação dos fármacos, incluindo os analgésicos, e aconselhamento genético; a cesariana é o mais das vezes recomendada, o pós-parto exige vigilância reforçada, a consulta de anestesia faz-se cedo na gravidez e, em alguns casos, a gravidez é desaconselhada pelo risco materno [14]. Sobre a TSE, considera os dados escassos mas tranquilizadores e propõe, se possível, interrompê-la no primeiro trimestre e retomá-la conforme a clínica materna; a passagem para o leite é muito baixa, mas a amamentação não se recomenda se houver risco de osteoporose; e a contraceção estroprogestativa oral ou por dispositivo intrauterino discute-se caso a caso [14]. A interrupção da TSE no primeiro trimestre não é proposta pelo rótulo da FDA, que nos dados humanos disponíveis não identifica risco de malformações major, aborto ou outros desfechos adversos, nem pela série de Stewart, em que quatro mulheres mantiveram a TSE durante a gravidez sem efeitos adversos relatados [18, 79]. Sobre a lactação, o PNDS dá a passagem para o leite como muito baixa para as enzimas das MPS em geral, ao passo que o rótulo da FDA declara não haver dados no leite humano para a elosulfase alfa [14, 18].

Segundo o rótulo da FDA, os casos publicados, o registo com subestudo de gravidez e a farmacovigilância não identificaram risco de malformações major, aborto ou desfechos adversos, com as limitações de poucos casos e dados em falta; em ratos não houve efeitos embriofetais até 33 vezes a exposição humana, mas houve aumento dependente da dose de nados-mortos com doses elevadas da organogénese à lactação, e a gravidez pode agravar as manifestações preexistentes da MPS [18]. Não há dados sobre a passagem para o leite humano; a enzima foi detetada no leite de rato [18]. Uma mãe com MPS IVB amamentou durante 9 meses [79].

A transição para cuidados de adultos acompanha a perda progressiva de mobilidade e a acumulação de complicações respiratórias, cervicais e valvulares, e os adultos tratados no MARS morreram sobretudo de insuficiência respiratória [26]. O consenso de 2019 pressupõe a continuidade da equipa multidisciplinar e permite reduzir a frequência da RM nos adultos estáveis [32]. O PNDS francês descreve um modelo de transição comum às MPS: preparação antecipada, que considera o estado clínico além da idade legal; primeira consulta conjunta do pediatra e do médico de adultos, com documento de síntese; balanço global no serviço de adultos, com TC cervicotorácica com estudo da traqueia e provas funcionais com medidas inspiratórias (volume inspiratório máximo no primeiro segundo e pressão inspiratória nasal no sniff test), porque a malácia, a estenose e a compressão laringotraqueal são frequentes e podem ser pouco ou nada sintomáticas em repouso; avaliação da charneira cervical antes de qualquer intubação, porque o risco de compressão medular persiste no adulto independentemente do tratamento (hipoplasia da odontoide, hipertrofia ligamentar ou meníngea, discopatia); seguimento cardiológico pelo menos anual (valvulopatia, dilatação da raiz da aorta, arritmias) e rastreio da apneia do sono, sobretudo se houver hipertensão arterial; vigilância oftalmológica, auditiva e neurológica periférica; passagem de todos os interlocutores, incluindo a equipa de transplante e a de cuidados paliativos; definição do local da TSE; e informação sobre o risco anestésico [14]. O seguimento cardiológico anual do adulto proposto pelo PNDS é mais frequente do que o intervalo de 2–3 anos admitido pelo consenso de 2019 quando o coração é normal [14, 32].

7.19. Gestão da MPS IVB

Não há terapêutica modificadora da doença aprovada para a MPS IVB, e as intervenções baseiam-se nas da MPS IVA por as duas serem clinicamente indistinguíveis [3, 12]. O GeneReviews recomenda queratoplastia se a opacificação comprometer a visão (com resultados possivelmente temporários), ortopedia e reabilitação para a mobilidade, talas ou artrodese do punho, osteotomias de realinhamento ou hemiepifisiodese para o malalinhamento dos membros inferiores, reconstrução da anca se houver dor refratária ou diminuição da marcha ou da resistência, descompressão e fusão occipitocervical se houver instabilidade cervical alta ou compressão medular, ortótese para adiar a cirurgia da cifose e artrodese se houver estenose ou dor intratável [3]. No aparelho respiratório, a adenoamigdalectomia faz-se o mais cedo possível após o diagnóstico se houver otite, ressonar ou SAOS, com estudo do sono precoce e CPAP, pressão positiva com dois níveis ou traqueostomia no estreitamento difuso [3]. O caso ilustrativo da secção 10 mostra a aplicação do crescimento guiado na MPS IVB e a recomendação dos autores de o fazer de forma proativa, com cirurgia de contenção precoce da anca; a hormona de crescimento não foi recomendada nesse doente [16].

7.20. Gestão da gangliosidose GM1

Não há tratamento aprovado para a GM1 [12]. A gestão é de suporte: as convulsões são frequentemente progressivas e refratárias, sem anticonvulsivante com eficácia específica demonstrada; a gastrostomia aumenta a longevidade sem preservar o desenvolvimento; a higiene brônquica, o colete vibratório e a redução da saliva (anticolinérgicos tópicos ou toxina botulínica nas glândulas salivares, que pode difundir e agravar a disfagia) previnem complicações respiratórias; e no tipo III trata-se a espasticidade e o tremor com farmacoterapia, terapia da voz e terapia cognitivo-comportamental [3]. O miglustate associado a dieta cetogénica (protocolo Syner-G) foi estudado nas formas infantis num ensaio (NCT02030015) registado como terminado; as fontes consultadas não descrevem resultados de eficácia [22, 27].

7.21. Terapias em investigação

Gangliosidose GM1 — terapia génica. No modelo felino de GM1, um vetor AAV9 com β-galactosidase felina por via intravenosa (1,5×10^13 genomas vetoriais (vg)/kg ao primeiro mês) prolongou a sobrevivência de 8,0 ± 0,6 meses para uma média de 3,5 anos, com normalização dos biomarcadores do líquido cefalorraquidiano e dos GAG urinários e sem toxicidade [80]. No ensaio de fase 1–2 aberto do National Human Genome Research Institute (NHGRI; NCT03952637), 9 crianças com GM1 tipo II (4 infantil tardia, 5 juvenil; 2,7–7,3 anos) receberam uma dose única intravenosa de AAV9-GLB1 de 1,5×10^13 ou 4,5×10^13 vg/kg, com imunossupressão por sirolímus, rituximab, metilprednisolona e prednisona [21]. Em 3 anos (8 de 9 doentes), houve 124 eventos adversos, 30 relacionados e 5 graves, dos quais apenas um (vómitos com internamento) foi atribuído à terapia génica; as transaminases subiram em todos e a AST voltou ao valor basal numa mediana de 18 meses; todos desenvolveram anticorpos neutralizantes anti-AAV9 persistentes, o que impede a readministração [21]. A β-galactosidase no líquido cefalorraquidiano passou de 0,03 para 0,93 do normal e o GM1 no líquido cefalorraquidiano desceu; na escala Vineland-3 houve perda média na motricidade fina (−15,9 ao ano 3) e sem alteração significativa na comunicação expressiva e na motricidade grossa, e a impressão clínica global mediana foi de «minimamente melhorado» ao ano 2 e «sem alteração» ao ano 3, contra agravamento anual na história natural [21]. O ensaio não tem controlo nem ocultação, inclui 9 doentes (5 de duas famílias) e compara com controlos históricos mais velhos e mais graves, pelo que o resultado é um sinal biológico com segurança aceitável e não uma demonstração de eficácia [21]. O ensaio continua a recrutar até 54 doentes, incluindo o tipo I, com conclusão primária estimada em janeiro de 2030 [22].

Outros programas de GM1 incluem o PBGM01 (AAVhu68 na cisterna magna, NCT04713475, ativo sem recrutamento, conclusão primária estimada em fevereiro de 2028), o LYS-GM101 (AAVrh.10 intracisternal, NCT04273269, terminado em maio de 2023 por cessação de atividade da empresa, não por segurança) e um ensaio de fase 1 de AAV9-GLB1 intravenoso pré-natal em fetos com diagnóstico pré-natal (NCT07479953, início estimado em janeiro de 2027) [22]. O nizubaglustat (AZ-3102), inibidor oral, está em ensaio de fase 3 aleatorizado 2:1 contra placebo durante 18 meses em doentes com GM1 ou GM2 de início neurológico entre 1 e 10 anos (NCT07082543, ativo sem recrutamento, com centros em Portugal e no Brasil), com a escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) como desfecho primário [22].

MPS IVB. Não há ensaios clínicos de terapia específica para a MPS IVB nas fontes consultadas. Chaperonas farmacológicas (galactose, N-octil-4-epi-β-valienamina ou NOEV, derivados da desoxinojirimicina, derivados de 4-epi-isofagomina) aumentaram a atividade de mutantes como p.(Thr82Met), p.(Arg201His) e p.(His281Tyr) em fibroblastos; beneficiariam apenas doentes com pelo menos um alelo sensível, e permanecem pré-clínicas [4, 5].

MPS IVA. A vosoritida (Voxzogo®) está em estudo de fase 1/2 em 6 crianças com MPS IVA ou VI dos 5 aos 10 anos, pré-púberes e sob TSE há pelo menos 12 meses, com 15 µg/kg/dia por via subcutânea durante 96 semanas (dose do protocolo; sem dose máxima definida na fonte) e segurança como desfecho primário (NCT05845749, ativo sem recrutamento, conclusão primária estimada em dezembro de 2028); fora deste estudo, o seu uso na MPS IVA é fora de indicação [22]. O losartan foi estudado na doença cardiovascular das MPS IVA e VI num pequeno ensaio brasileiro de fase 2 (NCT03632213) com estado desconhecido [22]. A terapia génica com AAV e uma GALNS com extensão N-terminal dirigida ao osso reduziram o armazenamento em ratinhos tratados desde o período neonatal, e a terapia de redução de substrato, o polissulfato de pentosano e as pequenas moléculas estão em fase pré-clínica [2, 5, 32].

7.22. Novidades dos últimos 12 meses

Nas fontes consultadas não foi identificada nenhuma nova autorização regulamentar para a MPS IVA, a MPS IVB ou a GM1 até 10 de outubro de 2026, nem atualização formal do consenso de 2019, cuja revisão estava prevista em 5 anos; uma pesquisa negativa não prova a inexistência [32].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A MPS IVA, a MPS IVB e a GM1 são autossómicas recessivas [2, 3]. Os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios e assintomáticos, sem risco de doença, e devem ambos ser testados para um cálculo rigoroso do risco [2]. Em cada gravidez do casal, o risco é de 25% de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho não afetado e não portador [2, 3]. Os irmãos afetados podem diferir na gravidade e na idade de início [3]. Os filhos de uma pessoa afetada são heterozigóticos obrigatórios; os doentes com formas graves de GM1 não se reproduzem, e não há estudos de fertilidade nas formas ligeiras [2, 3]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [2]. O risco de um portador ter um filho afetado depende da frequência de portadores na população do parceiro, que é baixa fora das populações fundadoras e das famílias consanguíneas.

8.2. Situações de exceção

Quando só um progenitor é portador, há várias explicações. Se o doente parecer homozigótico, pode existir uma grande deleção no outro alelo ou uma isodissomia uniparental do cromossoma 16, descrita na MPS IVA [2]. Se o doente for heterozigótico composto, uma das variantes pode ter surgido de novo, uma ocorrência rara mas apreciável nas doenças recessivas, ou num progenitor com mosaicismo pós-zigótico [2, 3]. Estas situações modificam o risco de recorrência, que fica próximo do da população se a variante for de novo sem mosaicismo germinativo, mas que não pode ser considerado nulo.

8.3. Teste de portadores e teste em cascata

O teste de portador requer a identificação prévia das variantes familiares; a atividade enzimática não prediz com segurança o estado de portador [2, 3, 30]. No rastreio neonatal de Taiwan, os heterozigóticos tinham atividade em GSS de 6–18% da média, sobreposta à dos afetados [37]. Os irmãos mais novos de um doente com MPS IVA devem ser testados, mesmo assintomáticos, para permitir tratamento precoce [2]. Recomenda-se guardar DNA do doente quando o diagnóstico molecular não está confirmado [2]. A abordagem histórica por haplótipos de polimorfismos de GALNS em famílias informativas foi substituída pelo estudo das variantes [5].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal faz-se por estudo molecular em vilosidades coriónicas ou em amniócitos, e o PGT permite selecionar embriões não afetados [2, 3]. O ensaio enzimático em amniócitos ou vilosidades foi o método histórico e é a alternativa quando as variantes não são conhecidas [1, 5]. O PGT foi usado com sucesso em famílias com MPS IVA: a família de uma menina de 7 anos com MPS IVA teve depois um bebé não afetado, e numa série saudita a biópsia de embriões de 3 dias teve taxa de sucesso de quase 90% [5]. A hidropsia fetal não imune numa gravidez anterior pode ser a primeira manifestação da MPS IVA ou da GM1 tipo I e justifica estudo enzimático e molecular [3, 5]. Existe um ensaio de terapia génica pré-natal para a GM1 registado, ainda sem recrutamento, dirigido a fetos com diagnóstico pré-natal [22]. No circuito francês, o diagnóstico pré-natal faz-se por biologia molecular quando as variantes do probando e dos dois progenitores estão identificadas, ou eventualmente por estudo enzimático, em vilosidades coriónicas entre as 11 e as 13 semanas de amenorreia ou por amniocentese a partir das 15–16 semanas; perante um feto afetado, a interrupção médica da gravidez pode ser pedida pelo casal ou pela mãe, em articulação com um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, e o diagnóstico pré-implantação é uma das opções apresentadas na consulta de genética [14].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento antes da gravidez deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de serem portadores, e reconhecer que as pessoas têm perspetivas diferentes sobre o diagnóstico pré-natal [2]. Nos casais com um membro afetado, o aconselhamento inclui o risco obstétrico materno descrito na secção 7.18; na série de gravidezes em MPS, os pais com MPS IVA tiveram gravidezes sem complicações e filhos saudáveis, mas não tinham recebido aconselhamento genético [79]. O teste de menores assintomáticos justifica-se quando o diagnóstico tem consequências terapêuticas, como nos irmãos de um doente com MPS IVA. As fontes consultadas não emitem recomendação específica sobre o teste de portador em menores [2]. O aconselhamento deve abordar a variabilidade fenotípica entre irmãos e, na MPS IVB e na GM1, a possibilidade de fenótipos diferentes no mesmo gene [3]. Em França, a informação da parentela é uma obrigação legal desde o decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013: cabe aos pais ou ao doente adulto, com explicação e acompanhamento pelo geneticista ou pelo conselheiro em genética, que propõe consulta aos familiares, e o estado de heterozigótico dos familiares determina-se pela pesquisa direta da variante familiar [14]. O PNDS prevê ainda consulta de anúncio do diagnóstico por um especialista de um centro de referência ou de competência, com informação sobre o prognóstico e sobre os objetivos e limites dos tratamentos, contacto sistemático com o médico assistente, informação sobre as associações de doentes e, nas formas graves, consulta conjunta precoce com a equipa de cuidados paliativos [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas da MPS IV variam mais de dez vezes entre estudos, e a variação explica-se em grande parte pelo que cada estudo mede. A prevalência ao nascimento conta os doentes diagnosticados por coorte de nascimentos e depende da capacidade diagnóstica; a prevalência pontual conta os doentes vivos num momento e é inferior, pela mortalidade precoce das formas graves e pelo subdiagnóstico das atenuadas; o rastreio neonatal mede a frequência de genótipos bialélicos, incluindo formas atenuadas que podem não ser clinicamente diagnosticadas [6, 37]. Os estudos anteriores a 1980 não distinguiam a MPS IVA da IVB [3]. A revisão sistemática de Leadley e colaboradores (pesquisa até outubro de 2013; 9074 registos; 25 estudos incluídos) concluiu que todos os resultados estavam comprometidos por relato deficiente [13].

9.2. MPS IVA por região

Para o conjunto da MPS IV (A e B, ORPHA:582), a Orphanet regista prevalências ao nascimento de 0,07–0,76/100 000 na Europa (Suécia 0,07, Polónia 0,14, Países Baixos 0,36, Suíça 0,38, Dinamarca 0,48, Portugal 0,6, República Checa 0,73, Noruega 0,76; média europeia 0,45), 3,62/100 000 na Arábia Saudita, 0,13–0,33/100 000 na Ásia Oriental, 0,45/100 000 na Tunísia, 0,14/100 000 no Brasil e nos EUA [9]. O valor português de 0,6/100 000 provém do estudo de Pinto e colaboradores, que estimou para 29 doenças lisossómicas uma prevalência ao nascimento global de 25/100 000 nados-vivos, o dobro da australiana e da neerlandesa; o resumo desse estudo não individualiza a MPS IVA, e o valor de 0,6/100 000 (cerca de 1/167 000) não coincide com o 1/450 000 citado na revisão de 2026, uma discrepância que as fontes consultadas não permitem resolver [9, 15, 81]. A Orphanet regista ainda prevalências pontuais de 24–31/100 000 para a Noruega, a Dinamarca e a Europa sob ORPHA:582 e de 15/100 000 para a Europa sob ORPHA:309297, esta proveniente da estimativa da designação órfã da EMA de 2009; estes valores são incompatíveis com todos os restantes e não devem usar-se como prevalência da doença [8, 9]. As estimativas globais para a MPS (todas) situam-se em cerca de 1/25 000 nascimentos e para a MPS IV entre 1/200 000 e 1/300 000 nados-vivos [28]; a fonte brasileira refere 1,9–4,5/100 000 para o conjunto das MPS [40].

9.3. MPS IVB e gangliosidose GM1

A MPS IVB tem uma frequência estimada de 1/250 000 a 1/1 000 000, e a Orphanet regista apenas dados dos EUA (0,004/100 000 ao nascimento e 0,001/100 000 de prevalência pontual), um valor que deve ser lido como reflexo do subdiagnóstico e não como estimativa robusta [3, 10]. A MPS IV no conjunto, antes da distinção dos tipos, foi estimada entre 1/75 000 e 1/640 000 [3]. A GM1 tem uma frequência de 1/100 000 a 1/300 000, mas atinge 1/17 000 no Brasil, 1/10 000 em pessoas de ascendência Roma e 1/3 700 em Malta, valores atribuídos a efeito fundador; a GM1 crónica do adulto é mais prevalente no Japão [3, 11]. A Orphanet regista para a GM1 uma prevalência ao nascimento de 0,75/100 000 na Europa, 0,34/100 000 na Suécia, 5,9/100 000 no Brasil e 27/100 000 em Malta [11].

9.4. Variantes fundadoras e populações com frequência elevada

Na MPS IVA, a variante p.(Ile113Phe) é frequente em doentes britânicos e irlandeses, e p.(Thr312Ser) também em doentes do Reino Unido e da Irlanda [2, 5]. Em Taiwan, p.(Thr286Met) representou 42% dos alelos dos recém-nascidos afetados, com frequência alélica populacional de 0,0036, e em 24 doentes chineses a variante histórica p.Gly340Asp (NM_000512.5:c.1019G>A) correspondia a 16,7% dos alelos [5, 37]. A consanguinidade explica as frequências elevadas nos Emirados Árabes Unidos e na Arábia Saudita oriental, onde a MPS IV não classificada atingiu estimativas de 1/28 000 a 1/208 000 [13]; na Tunísia, a análise de haplótipos de GALNS foi usada no diagnóstico de portadores e no diagnóstico pré-natal [5]. Na MPS IVB, o alelo p.(Trp273Leu) predomina sem uma origem populacional definida nas fontes [4]. Na GM1, a variante c.1577dup é frequente no Brasil, c.176G>A em doentes Roma e brasileiros, c.495_497del na China, c.152T>C no Japão e c.1343A>T na Coreia [3]. Nas fontes consultadas não há dados equivalentes sobre variantes fundadoras de GLB1 ou GALNS em Portugal.

9.5. Populações especiais

Os adultos com formas atenuadas são frequentemente diagnosticados tarde ou rotulados com outra displasia esquelética, e o número de diagnósticos em adultos está a aumentar [29]. No MARS, os adultos tratados tinham estatura mediana de 108,5 cm (88,0–158,2), e cerca de metade das mulheres e uma proporção ligeiramente menor dos homens tinham estatura final compatível com o fenótipo clássico [26]. Nos ensaios, 65% dos participantes eram brancos, 23% asiáticos e 3% negros, o que limita a generalização para populações sub-representadas [18]. Não houve doentes com 65 ou mais anos nos ensaios [18]. A análise MARS+MorCAP assinala viés de região e de origem étnica entre os dois estudos [73].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a MPS IV e a GM1 enquadram-se na MetabERN (European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders), na subrede de doenças de depósito lisossómico [23]. O consenso de 2019 envolveu associações do Brasil (Casa Hunter), da Alemanha, do Canadá (Isaac Foundation), da Turquia, do Reino Unido e dos EUA [32]. São recursos para doentes e famílias a MPS Society do Reino Unido, a National MPS Society dos EUA, a Canadian MPS Society, a Morquiosity e a Casa Hunter no Brasil [32]; para a GM1, a Cure GM1 Foundation, a NTSAD (National Tay-Sachs & Allied Diseases Association) e a Metabolic Support UK [2, 3, 23]. Existe um registo internacional de Morquio B na Universidade da Colúmbia Britânica, financiado por famílias [16]. Nas fontes consultadas não foi identificada uma associação portuguesa específica para a MPS IV.

Em França, os doentes são seguidos nos centros de referência e de competência das doenças lisossómicas (CRML, coordenado no Hospital Armand-Trousseau, AP-HP), das doenças hereditárias do metabolismo (CR-MHM, coordenado em Marselha) ou das doenças ósseas constitucionais (CRMOC), integrados na filière de saúde G2M; o CETMPS-GP, subgrupo do Comité d'Évaluation du Traitement des maladies Lysosomales (CETL), pode ser consultado por qualquer médico sobre um doente com MPS suspeita ou confirmada, e as consultas multidisciplinares dedicadas reúnem especialistas e exames em meio dia a dois dias, uma a duas vezes por ano [14]. A MPS dá direito à isenção do copagamento ao abrigo da afeção de longa duração ALD 17 (doenças hereditárias do metabolismo que exigem tratamento prolongado especializado), com reembolso do transporte para centros a mais de 150 km mediante acordo prévio; completam o apoio as prestações da Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), como o subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), o subsídio de adulto com deficiência (AAH), a prestação de compensação (PCH), o cartão de mobilidade-inclusão com taxa de incapacidade de 80% ou mais e o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência (RQTH), as licenças parentais indemnizadas (AJPP: até 310 dias num período de 3 anos, sem exceder 22 por mês) e a licença de cuidador (até 3 meses, fracionável e renovável até um ano), bem como a escolarização em escola regular através do projeto personalizado de escolarização [14]. A coorte nacional RaDiCo-MPS, promovida pelo Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), recolhe com consentimento dados de epidemiologia, história natural, tratamento e custos de todas as MPS [14]. A associação Vaincre les Maladies Lysosomales (VML), reconhecida de utilidade pública, apoia todas as pessoas com doenças lisossómicas [14].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. MPS IVB: crescimento guiado e cirurgia repetida ao longo da adolescência

Gholamian e colaboradores descreveram em 2024 um rapaz caucasiano, filho de pais não consanguíneos, nascido por cesariana às 36,5 semanas com peso no percentil 50 [16]. Aos 5 anos foi avaliado por um fisioterapeuta por fraqueza dos membros inferiores, com dedos em gatilho, isquiotibiais tensos e fraqueza proximal (dificuldade em agachar, no equilíbrio e na marcha) [16]. Media 107,9 cm (percentil 25–50) e pesava 22,1 kg (percentil 75–90), com perímetro cefálico de 52,8 cm; tinha baixa estatura de tronco curto, tórax em barril, pectus carinatum, pescoço curto, membros relativamente longos, hiperextensibilidade articular, cifose torácica e face ligeiramente grosseira com hipoplasia do andar médio [16]. As radiografias mostraram platispondilia, dente do áxis hipoplásico com C1–C2 estável, cifose torácica, hiperlordose lombar, anterolistese L1–L2 com bico anterior, metacarpos curtos com afilamento proximal, ossos do carpo e do tarso pequenos e irregulares, displasia da anca e rebordo costal inferior alargado [16].

Os GAG urinários estavam elevados (18 mg/mmol), a eletroforese dos oligossacáridos urinários era anormal e semelhante à de um controlo de GM1, e a β-galactosidase leucocitária era de 12,3 nmol/h/mg de proteína [16]. O estudo de GLB1 identificou heterozigotia composta para «W273L» e «N484K», na nomenclatura proteica do artigo, que não indica as trocas nucleotídicas; no ClinVar, N484K corresponde a NM_000404.4:c.1452C>G p.(Asn484Lys), e W273L pode corresponder a c.817_818delinsCT ou a c.818G>T, ambas p.(Trp273Leu) [16, 36]. A presença de um alelo W273L é compatível com a MBD pura descrita na revisão de 63 casos [4].

Aos 5 anos tinha opacificação corneana ligeira, e a polissonografia, a audiologia, a cognição e a condução nervosa eram normais; foi operado a uma hérnia inguinal aos 7 anos [16]. O ecocardiograma aos 6 anos mostrou cordas redundantes e espessamento do folheto mitral anterior sem regurgitação; aos 8 anos havia sopro de regurgitação mitral e aos 13 um aumento de 10–15% da obstrução da câmara de saída do ventrículo esquerdo [16]. A RM aos 9 anos revelou estenose lombar difusa, forâmenes estreitos, dente hipoplásico estável e bico anterior de C3 a T2 [16]. Aos 10 anos media 123,0 cm, tinha baixa massa óssea e valgo do tornozelo de 32° bilateral, e andava mais de 1 km com ortóteses, embora preferisse a cadeira de rodas [16].

Aos 11 anos fez hemiepifisiodese da tíbia distal com parafuso para o valgo do tornozelo e hemiepifisiodese medial femoral distal e tibial proximal com placas em banda de tensão para o genu valgum; entre os 12 e os 16 anos seguiram-se remoções e reinserções do material, num total de 7 cirurgias em 8 anos [16]. Aos 13 anos surgiram dor noturna da anca, marcha de Trendelenburg e força dos abdutores de grau 2 em 5, e a pressão intraocular direita era de 23 mmHg; aos 15 anos media 135 cm e pesava 40,1 kg (abaixo do percentil 3), e a RM mostrava estenoses multinível progressivas sem alteração de sinal medular [16]. Aos 16–17 anos tinha alinhamento neutro dos membros, ausência de dor, marcha de 100–150 m com Trendelenburg, contraturas em flexão de 5° e cifose estável, sem instabilidade cervical em flexão-extensão; a hormona de crescimento não foi recomendada [16]. Na perspetiva do doente, a dor dos tornozelos desapareceu, a dor dos pés e das ancas diminuiu e a dos joelhos cessou [16].

Segundo as legendas das figuras do artigo, as quatro figuras mostram as radiografias ao diagnóstico (coluna, pés, anca e mãos), os membros inferiores aos 12 anos com placas em oito, a coluna aos 12 anos (vértebra plana, dente hipoplásico, bico vertebral lombar alto e cifose toracolombar com subluxação anterior T12/L1) e os membros aos 14 e 17 anos, com a correção do alinhamento; estão acessíveis no texto integral da publicação [16].

O caso mostra três aspetos da MPS IVB: o fenótipo esquelético indistinguível de uma MPS IVA ligeira, com cognição normal; o envolvimento valvular e ocular ligeiro mas progressivo, que justifica vigilância; e o peso cirúrgico da correção dos membros durante o crescimento [3, 16]. Os autores recomendam crescimento guiado proativo e cirurgia precoce de contenção da anca, uma posição baseada num caso e coerente com a recomendação de modulação precoce do crescimento do consenso para a MPS IVA, que não abrange formalmente a MPS IVB [16, 32].

10.2. MPS IVA: dois irmãos com início precoce e tardio da elosulfase alfa

Choi e colaboradores descreveram em 2026 dois irmãos coreanos, filhos de pais não consanguíneos, seguidos no Hospital Universitário Nacional de Seul entre setembro de 2020 e novembro de 2025 e tratados com elosulfase alfa 2,0 mg/kg/semana [33]. Ambos tinham GALNS c.752G>A p.(Arg251Gln) (paterna; NM_000512.5, VCV 1048210 no ClinVar) e c.1426C>T p.(Gln476Ter) (materna) em trans [33, 36]. O irmão, nascido às 39 semanas com 3,83 kg, andou aos 12 meses, teve escoliose progressiva desde o primeiro ano e opacificação corneana ligeira aos 5 anos, foi diagnosticado aos 5 anos após avaliação ortopédica e iniciou TSE aos 5,4 anos; por mielopatia compressiva fez laminoplastia «em porta francesa» até C1, sem deterioração posterior [33]. A irmã, nascida às 38 semanas com 3,73 kg, foi diagnosticada aos 7 meses por rastreio familiar e iniciou TSE aos 9 meses [33].

Fonte: Choi e colaboradores, Tabela 1 [33].

Os dois cresceram em paralelo às curvas da MPS IVA não tratada, e ambos tinham cifose, displasia acetabular e genu valgum aos 5,2 anos; só o irmão tinha mielopatia e estenose cervical [33]. O índice de massa ventricular esquerda normalizou em ambos, a fração de ejeção manteve-se estável e não houve valvulopatia [33]. Os autores admitem que o primeiro ano de vida pode ser uma janela para prevenir a mielopatia cervical, mas reconhecem que a TSE intravenosa não preveniu a progressão nos membros inferiores e que o número de doentes (dois, de sexos diferentes) e a maturação normal confundem a interpretação dos ganhos funcionais da irmã [33]. As legendas das figuras do artigo descrevem as curvas de estatura sobre as curvas específicas da MPS IVA e as radiografias e RM da coluna e das mãos (compressão na junção cervicomedular no irmão aos 5,2 anos; ausência de compressão na irmã aos 4,7 anos), acessíveis no texto integral [33]. O caso não estabelece a eficácia do início precoce, mas ilustra a recomendação de testar os irmãos mais novos [2].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na MPS IVA não tratada, as formas graves geralmente não sobrevivem além da segunda ou terceira década, sobretudo por complicações respiratórias e por compressão medular cervical, enquanto as formas atenuadas podem sobreviver muitos anos, até à sétima década [5, 26, 30]. Nas MPS em geral, a morte prematura deve-se mais frequentemente ao compromisso respiratório e à doença cardíaca [28, 40]. A capacidade de marcha diminui com a idade: no MorCAP, 45% dos doentes usavam cadeira de rodas, e no registo de questionário 63,2% não andavam ou andavam menos de 200 m [15, 34]. Com tratamento, os dados disponíveis são observacionais: no MARS, a resistência estabilizou durante 5,5 anos e a função respiratória melhorou nos que iniciaram o tratamento antes dos 18 anos, mas a estatura final e a progressão esquelética não se alteraram, e entre os 90 adultos tratados houve 8 mortes (idade média 35,3 anos), sobretudo por insuficiência respiratória [26, 43, 44]. A ausência de alterações neurológicas antes da cirurgia cervical é o principal fator de bom prognóstico neurológico, porque os sinais, uma vez presentes, tendem a progredir [75]. Não há dados que permitam estimar a esperança de vida da coorte tratada desde a infância.

Na MPS IVB, a esperança de vida não parece limitada; mais de dois terços dos participantes do inquérito tinham 30–64 anos, mas mais de 84% dos adultos precisavam de auxiliares de marcha, 96% tinham dor crónica e cerca de metade vivia de forma independente [3, 42]. Na GM1, a sobrevida é de 2–3 anos no tipo I, até aos 5–10 anos no infantil tardio e até à segunda década ou início da idade adulta no juvenil; no tipo III o prognóstico depende do grau neurológico [3].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação de base inclui exame neurológico, radiografias da coluna cervical (anteroposterior, perfil neutro e flexão-extensão) e de toda a coluna, RM cerebral e de toda a coluna em posição neutra (com RM cervical em flexão-extensão se a RM padrão não mostrar compressão significativa), radiografias da bacia e dos membros inferiores em carga, avaliação por fisiatria, fisioterapia e terapia ocupacional com TC6M, ECG e ecocardiograma, avaliação pneumológica com provas funcionais e polissonografia, curvas de crescimento específicas, observação oftalmológica, dentária e audiológica, avaliação da dor e da QdV, aconselhamento genético e apoio familiar [2, 3]. As radiografias cervicais precedem a RM, porque esta se faz habitualmente sob sedação ou anestesia [2]. A RM em flexão-extensão é considerada segura em equipa experiente, desde que a amplitude de movimento seja avaliada acordado imediatamente antes e não seja excedida sob anestesia, e só depois de excluída a compressão em posição neutra [32].

O PNDS francês propõe um primeiro balanço com algumas particularidades: radiografias com o sistema EOS, de menor irradiação, sempre que possível (bacia de face, coluna inteira de face e perfil com as cabeças femorais, mãos); radiografias cervicais dinâmicas em flexão-extensão ativas só depois da RM medular cervical, pelo risco de estreitamento do canal; ecografia abdominal; RM cerebral e RM medular de toda a altura; eletroneuromiografia com velocidades de condução do nervo mediano por sistema e do cubital se houver sinais; potenciais evocados somatossensitivos ou motores e polissonografia se houver suspeita clínica ou imagiológica de compressão; eletroencefalograma se houver suspeita de crise; avaliação neuropsicológica adaptada à idade; acuidade binocular, fundo do olho, lâmpada de fenda e pressão intraocular, com ERG, tomografia de coerência ótica, campo visual e potenciais evocados visuais conforme os achados; otoscopia, audiograma, impedanciometria e potenciais evocados auditivos, com fibroscopia nasal e faringolaríngea em vigília; ECG, ecocardiograma com Doppler e avaliação da tensão arterial, com troponina, BNP ou NT-proBNP, RM cardíaca, coronariografia, Holter ECG e Holter tensional conforme os achados; radiografia de tórax, provas funcionais com difusão do monóxido de carbono e gasometria, e polissonografia ou, no mínimo, oximetria noturna; consulta de odontologia com ortopantomografia se necessária; e TC6M se houver tratamento específico previsto [14]. A ordem dos exames cervicais diverge do GeneReviews, que faz as radiografias antes da RM por esta exigir habitualmente sedação, e aproxima-se do consenso de 2019, que só aceita o estudo dinâmico depois de excluída a compressão em posição neutra [2, 14, 32].

11.3. Vigilância

Na MPS IVB, o GeneReviews propõe exame ocular anual, ECG e ecocardiograma a cada 1–2 anos (1–3 anos no resumo do mesmo documento), alinhamento dos membros inferiores anual, radiografias toracolombares a cada 2–3 anos, RM de toda a coluna anual, RM cervical em flexão-extensão a cada 1–3 anos (radiografias cervicais anuais se a RM anual não for possível), avaliação da marcha, TC6M e 3MSCT anuais, sono e função pulmonar anuais e avaliação dentária a cada 6 meses [3]. Na GM1, a vigilância é sobretudo neurológica (anual), nutricional, cardíaca (a cada 1–3 anos), ocular e esquelética, com radiografia cervical a cada 2 anos se normal ao diagnóstico [3].

11.4. Divergências entre diretrizes

As diretrizes de 2015 e o consenso de 2019 divergem em alguns intervalos. As de 2015 propõem ECG e ecocardiograma a cada 3 anos na ausência de envolvimento cardíaco e Holter de 5–7 dias em doentes sintomáticos ou pós-púberes, e oftalmologia ao diagnóstico e depois só se houver alterações; o consenso de 2019 recomenda seguimento cardíaco anual inicialmente e a cada 2–3 anos se normal, e oftalmologia a cada 6–12 meses [17, 32]. As radiografias da coluna são propostas a cada 1–3 anos em 2015 e a cada 2–3 anos em 2019 [17, 32]. A posição sobre a cirurgia cervical em crianças com sinais radiológicos de compressão e sem sintomas difere entre o GeneReviews (intervir) e o consenso (evidência insuficiente para cirurgia baseada só na imagem) [2, 32].

A tabela de vigilância do PNDS francês para a MPS IVA, que ressalva a variação das recomendações entre países, diverge do consenso de 2019 em vários intervalos: GAG urinários sob tratamento a cada 6 meses no primeiro ano e depois anuais (consenso: a cada 6 meses); RM medular, com ou sem potenciais evocados somatossensitivos, a cada 1–3 anos depois dos 2 anos ou se houver sinais neurológicos, ponderando o risco da anestesia se for necessária (consenso: anual nas crianças); ECG, com ou sem Holter, e ecocardiograma a cada 1–2 anos (consenso: anual no início e a cada 2–3 anos se normal); provas funcionais respiratórias com difusão e gasometria a cada 1–3 anos conforme a cooperação (consenso: espirometria anual até ao fim do crescimento); polissonografia ou poligrafia a cada 1–3 anos (consenso: a cada 3 anos ou se houver sinais); oftalmologia anual (consenso: a cada 6 meses se possível, pelo menos anual); audiometria ou potenciais evocados auditivos a cada 1–2 anos (consenso: anual); e radiografias ósseas, de preferência com EOS, conforme a clínica e em média a cada 1–2 anos antes da puberdade (consenso: coluna a cada 2–3 anos) [14, 32]. O TC6M anual sob tratamento e o exame dentário anual coincidem nas duas fontes [14, 32]. Na MPS IVA, em que a compressão cervical é a complicação neurológica dominante, a RM anual da coluna nas crianças, prevista na diretriz específica da doença, mantém-se como intervalo de referência na tabela de vigilância.

12. Resumo e Considerações Finais

A mucopolissacaridose tipo IV é uma doença lisossómica autossómica recessiva em que a falha da degradação do queratano sulfato produz uma displasia esquelética sistémica com inteligência preservada. A MPS IVA, por deficiência de GALNS, representa mais de 95% dos casos e acumula também condroitino-6-sulfato; a MPS IVB, por deficiência de β-galactosidase, é clinicamente indistinguível mas em regra mais ligeira, e partilha o gene GLB1 com a gangliosidose GM1, uma doença neurodegenerativa com a qual forma um espetro que inclui fenótipos mistos [2–4].

O reconhecimento assenta no nanismo de tronco curto com hipermobilidade articular, pectus carinatum, gibosidade, genu valgum e platispondilia com hipoplasia da odontoide, que se tornam evidentes entre o primeiro e o terceiro ano na forma grave e só na adolescência ou na idade adulta nas formas atenuadas, muitas vezes confundidas com doença de Perthes bilateral ou com displasias espondiloepifisárias [2, 17]. O KS urinário é útil mas falha sobretudo em adultos, e o diagnóstico exige a atividade enzimática em leucócitos ou fibroblastos, com outra sulfatase e β-galactosidase em paralelo, e a confirmação molecular, com transcrito de referência e nomenclatura que distinga as alterações nucleotídicas de designações históricas como «W273L» [2, 36]. O rastreio neonatal piloto em Taiwan mostrou que os genótipos bialélicos, sobretudo atenuados, são muito mais frequentes do que o diagnóstico clínico sugeria [37].

A compressão medular cervical, a obstrução da via aérea e o risco anestésico dominam a gestão. A vigilância neurológica semestral, a RM anual da coluna nas crianças, a anestesia apenas em centros experientes com pescoço neutro, pressão arterial média mantida e sem técnicas do neuroeixo, e a cirurgia cervical antes do aparecimento de sinais neurológicos são as medidas centrais das diretrizes, porque os sinais neurológicos, uma vez instalados, tendem a progredir apesar da cirurgia [32, 75]. A elosulfase alfa, a única terapêutica aprovada, produz um benefício modesto na resistência no ensaio de 24 semanas e estabilidade da resistência e da função respiratória durante 5–6 anos nos registos, sem efeito no crescimento nem na progressão esquelética, com anafilaxia em 7,7% dos doentes dos ensaios e uma advertência em caixa revista pela FDA em outubro de 2025 [18, 43, 44, 67]. O TCPH passou de procedimento investigacional em 2019 para uma opção com sobrevivência de 90,5% a 3 anos numa série retrospetiva de 41 doentes em 2026, sem comparação prospetiva com a TSE [20, 32].

A cirurgia ortopédica (modulação do crescimento, reconstrução da anca, artrodese cervical e toracolombar), a gestão respiratória e valvular e a reabilitação continuam a ser o núcleo do tratamento, tanto na MPS IVA como na MPS IVB, para a qual não existe terapêutica específica [3, 32]. Na GM1, a terapia génica com AAV9-GLB1 mostrou um sinal biológico e segurança aceitável num ensaio aberto de 9 crianças, e o nizubaglustat está em fase 3 [21, 22]. As estimativas epidemiológicas variam entre 1/71 000 e mais de 1/1 000 000 conforme a população e a medida, e os dados de Portugal e do Brasil nas fontes consultadas são escassos e indiretos [9, 13, 15].

13. Referências Bibliográficas

1. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Mucopolysaccharidosis IV. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 117–123.
2. Regier DS, Oetgen M, Tanpaiboon P. Mucopolysaccharidosis Type IVA. 2013 Jul 11 [Updated 2021 Jun 17]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK148668/
3. Regier DS, Tifft CJ, Rothermel CE. GLB1-Related Disorders. 2013 Oct 17 [Updated 2021 Apr 22]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK164500/
4. Abumansour IS, Yuskiv N, Paschke E, Stockler-Ipsiroglu S. Morquio-B disease: Clinical and genetic characteristics of a distinct GLB1-related dysostosis multiplex. JIMD Rep. 2020;51(1):30-44. doi:10.1002/jmd2.12065.
5. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Morquio syndrome/mucopolysaccharidosis type IV/keratan sulfaturia. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 590–599.
6. GeneGuidance. GALNS — gene and condition curation (Mucopolysaccharidosis IVA). Versão de 2026-09-26.
7. Oshima A, Tsuji A, Nagao Y, Sakuraba H, Suzuki Y. Cloning, sequencing, and expression of cDNA for human beta-galactosidase. Biochem Biophys Res Commun. 1988;157(1):238-44. doi:10.1016/s0006-291x(88)80038-x.
8. Orphanet. Mucopolysaccharidosis type 4A (ORPHA:309297). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/309297
9. Orphanet. Mucopolysaccharidosis type 4 (ORPHA:582). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/582
10. Orphanet. Mucopolysaccharidosis type 4B (ORPHA:309310). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/309310
11. Orphanet. GM1 gangliosidosis (ORPHA:354). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/354
12. GeneGuidance. GLB1 — gene and condition curation (GM1 gangliosidosis; MPS IVB). Versão de 2026-09-26.
13. Leadley RM, Lang S, Misso K, Bekkering T, Ross J, Akiyama T, et al. A systematic review of the prevalence of Morquio A syndrome: challenges for study reporting in rare diseases. Orphanet J Rare Dis. 2014;9:173. doi:10.1186/s13023-014-0173-x.
14. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Mucopolysaccharidoses. Centre de Référence des Maladies Lysosomales; CETMPS-GP; filière G2M. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2025 jan 21 [citado 2026 nov 6]. Available from: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3579099
15. Tomatsu S, Klipner K, Sahou M, Guerrero-Vargas JM, Mackenzie S, Averill L, et al. Natural History of Morquio A Syndrome. J Inherit Metab Dis. 2026;49(3):e70199. doi:10.1002/jimd.70199.
16. Gholamian T, Chhina H, Stockler S, Cooper A. Morquio B disease: a case report. Front Pediatr. 2024;12:1285414. doi:10.3389/fped.2024.1285414.
17. Hendriksz CJ, Berger KI, Giugliani R, Harmatz P, Kampmann C, Mackenzie WG, et al. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet A. 2015;167A(1):11-25. doi:10.1002/ajmg.a.36833.
18. BioMarin Pharmaceutical Inc. VIMIZIM (elosulfase alfa) injection, for intravenous use. Prescribing information. Revised 10/2025. BLA 125460. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration; 2025. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=125460
19. European Medicines Agency. Vimizim (elosulfase alfa): EPAR — medicine overview and product information page (EMEA/H/C/002779). Amsterdam: EMA; updated 2025-10-23. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vimizim
20. Kharbanda S, Cho E, Chen J, Zhang M, Yalcin K, Yesilipek A, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Morquio A Syndrome: An International Retrospective Study. Transplant Cell Ther. 2026;32(6):703.e1-703.e11. doi:10.1016/j.jtct.2026.01.029.
21. Lewis CJ, D'Souza P, Johnston JM, Acosta MT, Farmer C, Baker EH, et al. AAV9 Gene Therapy in Type II GM1 Gangliosidosis - A Phase 1-2 Trial. N Engl J Med. 2026;394(12):1184-1194. doi:10.1056/NEJMoa2510935.
22. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): NLM. Available from: https://clinicaltrials.gov/ (registos consultados em 10 out 2026: NCT00884949, NCT01275066, NCT01415427, NCT01515956, NCT01609062, NCT01697319, NCT01966029, NCT02294877, NCT00787995, NCT03632213, NCT05845749, NCT02030015, NCT03952637, NCT04713475, NCT04273269, NCT07479953, NCT07054515, NCT07082543)
23. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Available from: https://metab.ern-net.eu/
24. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Dyggve-Melchior-Clausen dysplasia. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 178–182.
25. Matalon R, Arbogast B, Justice P, Brandt IK, Dorfman A. Morquio's syndrome: deficiency of a chondroitin sulfate N-acetylhexosamine sulfate sulfatase. Biochem Biophys Res Commun. 1974;61(2):759-65. doi:10.1016/0006-291x(74)91022-5.
26. Stepien KM, Burton BK, Bober MB, Campeau PM, Ellaway C, Bhattacharya K, et al. Long-term outcomes of elosulfase alfa enzyme replacement therapy in adults with MPS IVA: a sub-analysis of the Morquio A Registry Study (MARS). Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):548. doi:10.1186/s13023-025-04064-w.
27. Vanier MT, Caillaud C, Levade T. Disorders of sphingolipid synthesis, sphingolipidoses, Niemann-Pick disease type C and neuronal ceroid lipofuscinoses. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 40, secção 40.2.3.
28. Linhart A. Metabolic cardiomyopathy. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 151–162.
29. Jones S, Wijburg FA. Glycosaminoglycans and oligosaccharides disorders: glycosaminoglycans synthesis defects, mucopolysaccharidoses, oligosaccharidoses and sialic acid disorders. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 41, secção 41.2. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_41
30. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Morquio syndrome (mucopolysaccharidosis IV). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 652–655.
31. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 854–855 (Table A16).
32. Akyol MU, Alden TD, Amartino H, Ashworth J, Belani K, Berger KI, et al. Recommendations for the management of MPS IVA: systematic evidence- and consensus-based guidance. Orphanet J Rare Dis. 2019;14(1):137. doi:10.1186/s13023-019-1074-9.
33. Choi S, Kim H, Cho TJ, Ko JM. Early Versus Late Enzyme Replacement Therapy in Siblings With Morquio A Syndrome: Insights Into Therapeutic Timing. JIMD Rep. 2026;67(4):e70095. doi:10.1002/jmd2.70095.
34. de Souza CFM, Burton BK, Campeau PM, Giugliani R, Guffon N, Lampe C, et al. Clinical expert opinion on the role of elosulfase alfa in non-ambulatory individuals with Morquio A syndrome. Mol Genet Metab Rep. 2026;46:101290. doi:10.1016/j.ymgmr.2026.101290.
35. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Adenine phosphoribosyltransferase (APRT) deficiency. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 511–515.
36. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
37. Chien YH, Lee NC, Chen PW, Yeh HY, Gelb MH, Chiu PC, et al. Newborn screening for Morquio disease and other lysosomal storage diseases: results from the 8-plex assay for 70,000 newborns. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):38. doi:10.1186/s13023-020-1322-z.
38. Šáhó R, Murgašová L, Tesařová M, Poupětová H, Nestrašil I, Zeman J, et al. Long-term follow-up and response to elosulfase alfa in mucopolysaccharidosis type IVA: a single-center cohort from the Czech Republic. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1). doi:10.1186/s13023-026-04439-7.
39. Harmatz P, Mengel KE, Giugliani R, Valayannopoulos V, Lin SP, Parini R, et al. The Morquio A Clinical Assessment Program: baseline results illustrating progressive, multisystemic clinical impairments in Morquio A subjects. Mol Genet Metab. 2013;109(1):54-61. doi:10.1016/j.ymgme.2013.01.021.
40. Ferreira AFP, Ribeiro HPB, Ribeiro EM. Mucopolissacaridoses. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 306–308.
41. Harmatz PR, Mengel KE, Giugliani R, Valayannopoulos V, Lin SP, Parini R, et al. Longitudinal analysis of endurance and respiratory function from a natural history study of Morquio A syndrome. Mol Genet Metab. 2015;114(2):186-94. doi:10.1016/j.ymgme.2014.10.015.
42. Bleier M, Yuskiv N, Priest T, Moisa Popurs MA, Stockler-Ipsiroglu S. Morquio B patient/caregiver survey: First insight into the natural course of a rare GLB1 related condition. Mol Genet Metab Rep. 2018;16:57-63. doi:10.1016/j.ymgmr.2018.06.006.
43. Mitchell JJ, Burton BK, Bober MB, Campeau PM, Cohen S, Dosenovic S, et al. Findings from the Morquio A Registry Study (MARS) after 6 years: Long-term outcomes of MPS IVA patients treated with elosulfase alfa. Mol Genet Metab. 2022;137(1-2):164-172. doi:10.1016/j.ymgme.2022.08.007.
44. Doherty C, Stapleton M, Piechnik M, Mason RW, Mackenzie WG, Yamaguchi S, et al. Effect of enzyme replacement therapy on the growth of patients with Morquio A. J Hum Genet. 2019;64(7):625-635. doi:10.1038/s10038-019-0604-6.
45. Orphanet. Multiple sulfatase deficiency (ORPHA:585). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/585
46. Orphanet. Mucolipidosis type II (ORPHA:576). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/576
47. Orphanet. Galactosialidosis (ORPHA:351). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/351
48. Orphanet. Spondyloepiphyseal dysplasia congenita (ORPHA:94068). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/94068
49. Orphanet. Spondyloepiphyseal dysplasia tarda (ORPHA:93284). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/93284
50. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Spondyloepiphyseal dysplasia, Maroteaux type. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 143–145.
51. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Chondrodysplasia with congenital joint dislocations, CHST3 type. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 272–275.
52. Orphanet. Dyggve-Melchior-Clausen disease (ORPHA:239). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/239
53. Orphanet. Pseudoachondroplasia (ORPHA:750). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/750
54. Orphanet. Legg-Calvé-Perthes disease (ORPHA:2380). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/2380
55. Orphanet. Schimke immuno-osseous dysplasia (ORPHA:1830). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1830
56. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Introduction to mucopolysaccharidoses. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 555–557.
57. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Dysostosis multiplex. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 109–116.
58. Charrow J, Alden TD, Breathnach CA, Frawley GP, Hendriksz CJ, Link B, et al. Diagnostic evaluation, monitoring, and perioperative management of spinal cord compression in patients with Morquio syndrome. Mol Genet Metab. 2015;114(1):11-8. doi:10.1016/j.ymgme.2014.10.010.
59. White KK, Jester A, Bache CE, Harmatz PR, Shediac R, Thacker MM, et al. Orthopedic management of the extremities in patients with Morquio A syndrome. J Child Orthop. 2014;8(4):295-304. doi:10.1007/s11832-014-0601-4.
60. Solanki GA, Martin KW, Theroux MC, Lampe C, White KK, Shediac R, et al. Spinal involvement in mucopolysaccharidosis IVA (Morquio-Brailsford or Morquio A syndrome): presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2013;36(2):339-55. doi:10.1007/s10545-013-9586-2.
61. Walker R, Belani KG, Braunlin EA, Bruce IA, Hack H, Harmatz PR, et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis. 2013;36(2):211-9. doi:10.1007/s10545-012-9563-1.
62. AlSayed M, Arafa D, Al-Khawajha H, Afqi M, Al-Sanna'a N, Sunbul R, et al. Consensus-based expert recommendations on the management of MPS IVa and VI in Saudi Arabia. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):269. doi:10.1186/s13023-024-03237-3.
63. Bruce IA, Ezgü FS, Kampmann C, Kenis V, Mackenzie W, Stevens B, et al. Addressing the need for patient-friendly medical communications: adaptation of the 2019 recommendations for the management of MPS VI and MPS IVA. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):91. doi:10.1186/s13023-022-02219-7.
64. Ertoy Karagol HI, Inci A, Koken G, Polat Terece S, Demir F, Akyuz A, et al. Phenotypes of Elosulfase Alfa-Induced Immediate Hypersensitivity Reactions and Long-Term Outcomes of Desensitization in Mucopolysaccharidosis IVA. Int Arch Allergy Immunol. 2026:1-10 (publicação online em 28 fev 2026). doi:10.1159/000551228.
65. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. POLARAMINE 5 mg/1 ml, solution injectable (maléate de dexchlorphéniramine): résumé des caractéristiques du produit [Internet]. Base de données publique des médicaments; [citado 2026 nov 6]. Available from: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/medicament/65227405/extrait
66. Cleary M, Davison J, Gould R, Geberhiwot T, Hughes D, Mercer J, et al. Impact of long-term elosulfase alfa treatment on clinical and patient-reported outcomes in patients with mucopolysaccharidosis type IVA: results from a Managed Access Agreement in England. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):38. doi:10.1186/s13023-021-01675-x.
67. Hendriksz CJ, Burton B, Fleming TR, Harmatz P, Hughes D, Jones SA, et al. Efficacy and safety of enzyme replacement therapy with BMN 110 (elosulfase alfa) for Morquio A syndrome (mucopolysaccharidosis IVA): a phase 3 randomised placebo-controlled study. J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):979-90. doi:10.1007/s10545-014-9715-6.
68. Hendriksz CJ, Giugliani R, Harmatz P, Mengel E, Guffon N, Valayannopoulos V, et al. Multi-domain impact of elosufase alfa in Morquio A syndrome in the pivotal phase III trial. Mol Genet Metab. 2015;114(2):178-85. doi:10.1016/j.ymgme.2014.08.012.
69. Hendriksz CJ, Parini R, AlSayed MD, Raiman J, Giugliani R, Solano Villarreal ML, et al. Long-term endurance and safety of elosulfase alfa enzyme replacement therapy in patients with Morquio A syndrome. Mol Genet Metab. 2016;119(1-2):131-43. doi:10.1016/j.ymgme.2016.05.018.
70. Hughes D, Giugliani R, Guffon N, Jones SA, Mengel KE, Parini R, et al. Clinical outcomes in a subpopulation of adults with Morquio A syndrome: results from a long-term extension study of elosulfase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):98. doi:10.1186/s13023-017-0634-0.
71. Harmatz PR, Mengel E, Geberhiwot T, Muschol N, Hendriksz CJ, Burton BK, et al. Impact of elosulfase alfa in patients with morquio A syndrome who have limited ambulation: An open-label, phase 2 study. Am J Med Genet A. 2017;173(2):375-383. doi:10.1002/ajmg.a.38014.
72. Burton BK, Berger KI, Lewis GD, Tarnopolsky M, Treadwell M, Mitchell JJ, et al. Safety and physiological effects of two different doses of elosulfase alfa in patients with morquio a syndrome: A randomized, double-blind, pilot study. Am J Med Genet A. 2015;167A(10):2272-81. doi:10.1002/ajmg.a.37172.
73. Burton BK, Stepien KM, Campeau PM, Sutton J, Hunt A, Reisewitz P, et al. Real-world treatment with elosulfase alfa in patients with MPS IVA is associated with improved endurance over time. Genet Med Open. 2025;3:103428. doi:10.1016/j.gimo.2025.103428.
74. Yabe H, Tanaka A, Chinen Y, Kato S, Sawamoto K, Yasuda E, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Morquio A syndrome. Mol Genet Metab. 2016;117(2):84-94. doi:10.1016/j.ymgme.2015.09.011.
75. Broomfield A, Zuberi K, Mercer J, Moss G, Finnegan N, Hensman P, et al. Outcomes from 18 years of cervical spine surgery in MPS IVA: a single centre's experience. Childs Nerv Syst. 2018;34(9):1705-1716. doi:10.1007/s00381-018-3823-9.
76. Dede O, Thacker MM, Rogers KJ, Oto M, Belthur MV, Baratela W, et al. Upper cervical fusion in children with Morquio syndrome: intermediate to long-term results. J Bone Joint Surg Am. 2013;95(13):1228-34. doi:10.2106/JBJS.J.01135.
77. Theroux MC, Nerker T, Ditro C, Mackenzie WG. Anesthetic care and perioperative complications of children with Morquio syndrome. Paediatr Anaesth. 2012;22(9):901-7. doi:10.1111/j.1460-9592.2012.03904.x.
78. Dohrmann T, Muschol NM, Sehner S, Punke MA, Haas SA, Roeher K, et al. Airway management and perioperative adverse events in children with mucopolysaccharidoses and mucolipidoses: a retrospective cohort study. Paediatr Anaesth. 2020;30(2):181-90. doi:10.1111/pan.13787. PMID: 31834659.
79. Stewart FJ, Bentley A, Burton BK, Guffon N, Hale SL, Harmatz PR, et al. Pregnancy in patients with mucopolysaccharidosis: a case series. Mol Genet Metab Rep. 2016;8:111-5. doi:10.1016/j.ymgmr.2016.08.002.
80. Gross AL, Gray-Edwards HL, Bebout CN, Ta NL, Nielsen K, Brunson BL, et al. Intravenous delivery of adeno-associated viral gene therapy in feline GM1 gangliosidosis. Brain. 2022;145(2):655-669. doi:10.1093/brain/awab309.
81. Pinto R, Caseiro C, Lemos M, Lopes L, Fontes A, Ribeiro H, et al. Prevalence of lysosomal storage diseases in Portugal. Eur J Hum Genet. 2004;12(2):87-92. doi:10.1038/sj.ejhg.5201044.