Miotonia Congénita (CLCN1) e Canalopatias Musculares Não Distróficas

Miotonia congénita de Thomsen e de Becker por variantes de CLCN1, miotonias e paralisias periódicas por SCN4A, paralisia periódica hipocaliémica por CACNA1S, síndrome de Andersen-Tawil por KCNJ2 e miopatia congénita bialélica por SCN4A.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo trata como entidade principal a miotonia congénita (MC) causada por variantes do gene CLCN1, nas formas autossómica dominante (AD, doença de Thomsen) e autossómica recessiva (AR, doença de Becker), e agrupa as restantes canalopatias do músculo esquelético que entram no diagnóstico diferencial: as miotonias não distróficas (MND) por SCN4A (paramiotonia congénita e miotonias dos canais de sódio), as paralisias periódicas (PP) primárias e a miopatia congénita por perda de função bialélica de SCN4A. A síndrome de Andersen-Tawil (SAT), a distrofia miotónica e a hipertermia maligna (HM) são abordadas na medida em que se cruzam com as canalopatias musculares [1–3].

0.1. Identificação das entidades

Fontes da tabela 0.1: [1, 3–22].

0.2. Dados clínicos de referência

O tratamento específico e a rede de referência europeia têm como fontes o resumo das características do medicamento (RCM) do Namuscla®, a diretriz internacional de 2020 e a página da ERN EURO-NMD (European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases) [2, 3, 27, 28].

1. Introdução

1.1. Miotonia: definição e primeiras descrições

A miotonia é o atraso do relaxamento muscular depois de uma contração voluntária ou de uma percussão mecânica. A diretriz internacional de 2020 sobre as MND atribui a descrição da miotonia após contração voluntária a Strümpell, em 1881, e a da miotonia de percussão a Erb [2]. Clinicamente, a miotonia traduz-se em rigidez, cãibras, «bloqueio» de um movimento ou dificuldade em largar um objeto agarrado; eletricamente, corresponde a salvas de potenciais de ação das fibras musculares que persistem depois de cessar o comando nervoso. A distinção entre miotonia distrófica (distrofia miotónica tipos 1 e 2, com envolvimento multissistémico e fraqueza progressiva) e miotonia não distrófica (canalopatias puras do sarcolema, sem atrofia progressiva nem atingimento cardíaco próprio) organiza todo o raciocínio diagnóstico [1, 2].

1.2. Da fisiologia ao gene

A ponte entre a clínica e a fisiologia surgiu de um modelo animal. Lipicky e Bryant demonstraram em 1966, na cabra miotónica, que a redução da condutância ao cloro se associava a hiperexcitabilidade com pós-descargas, e em 1971 mostraram uma redução de cerca de duas vezes da permeabilidade ao cloro em fibras musculares de doentes com miotonia [2]. Em 1992, Koch e colaboradores clonaram o ADN complementar do canal de cloro do músculo esquelético humano (CLC-1), localizaram-no no cromossoma 7, perto do locus TCRB, demonstraram ligação estreita tanto à miotonia generalizada recessiva (Becker) como à MC dominante (Thomsen) em famílias alemãs e identificaram, em duas famílias com a forma de Becker, a substituição fenilalanina→cisteína hoje designada p.(Phe413Cys); concluíram que variantes diferentes do mesmo gene causavam a forma dominante e a forma recessiva [29]. Pouco antes, em 1991, tinham sido descritas as primeiras variantes de SCN4A na PPHiper e, em 1992, na PMC e na miotonia dos canais de sódio [2]. Em 1996, Zhang e colaboradores descreveram variantes de CLCN1 associadas tanto à forma dominante como à recessiva, e Koty e colaboradores documentaram variantes dominantes com penetrância variável e efeito fundador [30, 31].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

O GeneReviews designa a forma AD como doença de Thomsen e a forma AR como doença de Becker; ambas são também chamadas miotonia dos canais de cloro, e a «miotonia levior» descrita na literatura antiga corresponde essencialmente à mesma doença [1]. O Oxford Desk Reference resume a diferença clínica clássica: as duas formas são semelhantes, mas a fraqueza transitória observa-se na doença de Becker e não na de Thomsen, e o blefarospasmo é mais frequente na variante recessiva [32]. O Orphanet agrupa as duas formas numa única entrada, «Thomsen and Becker disease» (ORPHA:614), dentro do grupo das canalopatias musculares por defeito genético do canal de cloro [8, 9]. O manual brasileiro «Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar» denomina «doença de Thomsen», no quadro dedicado à distrofia miotónica de Steinert, a forma congénita da distrofia miotónica tipo 1 com mais de 1 000 repetições CTG; esta designação não corresponde ao uso internacional, em que doença de Thomsen é a MC dominante por CLCN1 [33].

A PMC foi descrita por Eulenburg. A miotonia dos canais de sódio foi historicamente chamada miotonia agravada pelo potássio; Rüdel e colaboradores propuseram a designação de miotonia dos canais de sódio porque nem todos os doentes são sensíveis ao potássio e porque a sobrecarga de potássio raramente é demonstrada [2]. No espetro da MCS incluem-se a miotonia fluctuans (rigidez que varia de dia para dia), a miotonia permanens (atividade miotónica contínua) e a miotonia responsiva à acetazolamida [11–13, 19]. A diretriz de 2020 classifica as MND em dois grupos genotípicos, canalopatias de cloro (CLCN1) e canalopatias de sódio (SCN4A), subdivididos por herança e fenótipo [2]. Para as PP, a revisão de Statland e colaboradores de 2018 propõe um contínuo para SCN4A que vai da miotonia pura à miotonia com fraqueza episódica (PMC) e à fraqueza episódica com miotonia ocasional (PPHiper e PPNormo); a classificação de um doente como PMC ou PPHiper depende dos sintomas predominantes [3].

1.4. Delimitação do âmbito

Algumas listagens associam CACNA1S à MC. Esta associação não tem suporte: o GeneReviews considera CLCN1 o único gene da MC e não descreve outros fenótipos alélicos de CLCN1, e CACNA1S causa PPHipo tipo 1, suscetibilidade à HM tipo 5 e miopatia congénita, sem miotonia [1, 6]. CACNA1S entra por isso apenas no diagnóstico diferencial das PP e da suscetibilidade à hipertermia maligna. A miopatia congénita associada ao SCN4A refere-se a uma entidade de perda de função bialélica descrita por Zaharieva e colaboradores em 2016, distinta das canalopatias de ganho de função, e é tratada como subsecção própria [22].

As entidades definem-se da seguinte forma. A MC é uma miotonia não distrófica por perda de função do canal ClC-1, com rigidez generalizada que melhora com a repetição do movimento e, frequentemente, hipertrofia muscular [1]. A PMC é uma miotonia por ganho de função de Nav1.4 que agrava com a repetição do movimento e com o frio e que pode ser seguida de fraqueza verdadeira [1, 19]. A MCS é uma miotonia por ganho de função de Nav1.4, sem paralisia episódica, que pode agravar com o potássio e com o exercício vigoroso [19]. As PP primárias são crises de fraqueza flácida associadas a variações do potássio sérico, com potássio normal entre crises [3, 19, 20]. A miopatia congénita por SCN4A bialélica é uma miopatia de início fetal ou neonatal, sem miotonia, com hipocinesia fetal nas formas graves [22].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O canal ClC-1 e a estabilidade da membrana muscular

CLCN1 (7q34; HGNC:2019; transcrito MANE Select NM_000083.3) codifica ClC-1, o canal de cloro dependente da voltagem do sarcolema e dos túbulos transversos (T) [4, 34]. No músculo esquelético, ao contrário do que sucede no neurónio, em que dominam as correntes de potássio, a condutância ao cloro é a principal condutância de repouso: o GeneReviews atribui-lhe cerca de 85% da condutância total da membrana em repouso num parágrafo e cerca de 80% no parágrafo seguinte, pelo que o valor de referência é de 80–85% [1, 2]. Esta condutância estabiliza o potencial de repouso e contraria o efeito despolarizante do potássio que se acumula no lúmen estreito dos túbulos T durante a atividade repetida. Quando a condutância ao cloro desce para cerca de 40% do normal ou menos, a acumulação de potássio nos túbulos T despolariza a membrana de superfície o suficiente para gerar potenciais de ação autossustentados, que são o substrato da miotonia elétrica e clínica [1, 4]. Uma redução para cerca de 50%, como a de um heterozigoto para um alelo não funcional, não causa miotonia de forma consistente; estudos farmacológicos com bloqueadores de ClC-1 indicam que a condutância tem de descer abaixo de metade do normal [1, 2]. Um modelo complementar propõe que o potássio acumulado ative uma corrente persistente de sódio que sustenta as descargas; nenhum dos modelos explica o fim espontâneo de uma salva miotónica nem o fenómeno de aquecimento [2]. Em ratinhos expostos a um inibidor do canal de cloro, concentrações extracelulares elevadas de cálcio e de magnésio reduzem a miotonia, o que fundamenta linhas de investigação terapêutica [2].

ClC-1 é um homodímero em que cada subunidade forma o seu próprio poro («protoporo»), com uma comporta rápida própria e uma comporta lenta comum às duas subunidades; o canal é seletivo para o cloro em relação ao tiocianato, ao brometo, ao nitrato e ao iodeto [4]. A arquitetura dimérica explica a dupla herança: um alelo com perda completa de função reduz a condutância para cerca de metade e só causa doença quando o segundo alelo também está afetado (herança AR), ao passo que uma subunidade mutante que se associa à subunidade normal e a inativa («efeito dominante-negativo») reduz a condutância abaixo do limiar crítico num só alelo (herança AD) [1, 2, 4].

2.2. Variantes dominantes e recessivas de CLCN1

O GeneReviews contabiliza mais de 318 variantes patogénicas diferentes de CLCN1, a maioria associada à forma AR e dispersa pela sequência codificante, sobretudo variantes de troca de sentido e sem sentido [1]. As variantes da forma AD são, com exceção de c.2680C>T p.(Arg894Ter), variantes de troca de sentido e concentram-se no exão 8, que codifica parte do domínio de interface do dímero; Fialho e colaboradores, numa coorte do Reino Unido, descreveram este «ponto quente» de interações dominantes-negativas [1, 35]. Um subconjunto de variantes presumivelmente de perda de função situadas a jusante da interface do dímero associa-se também a herança AD, e Skálová e colaboradores, numa análise in silico de doentes checos, relacionaram as variantes dominantes com efeitos na dimerização [1, 36]. Brugnoni e colaboradores identificaram, numa grande coorte italiana, uma região de elevada frequência de variantes nos exões 4 e 5 [37]. A diretriz de 2020, a partir das séries inglesa e neerlandesa, indica que a maioria das variantes são de troca de sentido, sem predomínio de exão, e que cerca de 30% são pequenas deleções, duplicações, inserções ou variantes com desvio da grelha de leitura [2].

Cerca de 20 variantes associam-se apenas à forma AD e cerca de 12 tanto à forma AD como à AR, o que torna difícil prever o modo de herança a partir da variante [1]. Foram descritas genealogias inequívocas com herança AR e com herança AD apenas para p.(Gly230Glu), p.(Thr310Met), p.(Ala531Val) e p.(Arg894Ter). As explicações propostas incluem penetrância reduzida das variantes dominantes-negativas, dominância incompleta, fundo haplotípico, deteção incompleta de uma segunda variante e diferenças de expressão alélica [1, 30, 31, 38]. Dunø e colaboradores demonstraram diferenças de expressão alélica de CLCN1 com possível influência no fenótipo [38]. A variante p.(Arg894Ter) é a mais frequente das que se associam às duas formas e exige interpretação cautelosa, porque é encontrada com frequência em pessoas presumivelmente saudáveis no gnomAD, o que indica penetrância reduzida; a maioria dos relatos sobre esta variante é anterior ao gnomAD, e a sua frequência alélica não foi consultada para este artigo [1]. Os heterozigotos de alelos recessivos são geralmente assintomáticos, embora um progenitor ou um irmão possa mostrar miotonia subtil na EMG sem risco de desenvolver doença [1, 4].

As deleções e duplicações de exões representam 1–3% das variantes patogénicas de CLCN1, sobretudo grandes deleções intragénicas, com uma única grande duplicação descrita; não foram identificadas na forma AD [1]. Em 2026, Helal e colaboradores descreveram duas irmãs com MC recessiva em heterozigotia composta para c.871G>A p.(Glu291Lys) e para uma variante intrónica profunda, c.697-620T>G, que cria um local dador críptico, inclui um exão críptico fora de grelha e leva a degradação parcial do ARN mensageiro por decaimento mediado por codões sem sentido, com expressão alélica de 70:30; a variante foi identificada por sequenciação do genoma e confirmada por sequenciação do ARN do músculo [39]. O transcrito de referência não é indicado no resumo; a nomenclatura no NM_000083.3 foi verificada no VariantValidator [34].

2.3. Variantes de referência normalizadas

O GeneReviews usa o transcrito NM_000083.2 para CLCN1 e NM_000069.2 para CACNA1S; os transcritos MANE Select atuais, confirmados no VariantValidator (GRCh38), são NM_000083.3 (CLCN1), NM_000334.4 (SCN4A) e NM_000069.3 (CACNA1S) [1, 20, 34]. Nenhum destes genes tem péptido-sinal ou numeração histórica diferente da HGVS para as variantes listadas; a notação histórica de uma letra (por exemplo, R894X) corresponde diretamente ao codão HGVS [34].

Fontes da tabela: [1, 3, 20, 29, 34, 39–44]. A coluna ClinVar indica apenas as classificações efetivamente consultadas; «não consultado» não significa ausência de registo.

2.4. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores na MC

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo claras na MC, para além da associação das variantes de perda de função à forma AR; a expressão varia dentro da mesma família, e as variantes da forma AD podem ter penetrância reduzida [1, 37, 45, 46]. A diretriz de 2020 confirma a gravidade variável entre familiares com a mesma variante [2]. Nagamitsu e colaboradores descreveram uma variante «distrófica» de MC recessiva, com fraqueza, causada por variantes novas de CLCN1 [47]. Foi também descrito um alelo com duas variantes patogénicas em cis, o que obriga a confirmar a fase por estudo de segregação [1, 37].

Há interação entre genes. A coexistência de uma variante de CLCN1 em doentes com miotonia por SCN4A pode modular e exagerar o fenótipo, como mostraram Furby e colaboradores [1, 48]. Em doentes com distrofia miotónica tipo 2 (DM2) confirmada, variantes de CLCN1 podem exagerar o fenótipo, como na cossegregação com uma variante recessiva de CLCN1 numa DM2 de início juvenil descrita por Cardani e colaboradores [1, 49]. A diretriz de 2020 refere que um subgrupo de doentes com DM2 tem uma variante modificadora em CLCN1 ou SCN4A [2]. Tugizova e colaboradores descreveram um homem com MND grave de início adulto, laringospasmo e apneia, portador de c.1478C>A p.(Ala493Glu) em CLCN1, herdada do pai sem miotonia, e de c.5107_5109del p.(Glu1703del) em SCN4A, herdada da mãe com miotonia subtil, interpretado pelos autores como efeito aditivo digénico (secção 10) [42].

2.5. Nav1.4 e as canalopatias de sódio de ganho de função

SCN4A (17q23.3; MANE NM_000334.4) codifica a subunidade alfa formadora do poro de Nav1.4, o canal de sódio dependente da voltagem responsável pela fase de despolarização do potencial de ação muscular [5, 34]. Todas as MND de sódio resultam de ganho de função, por aumento da ativação ou por diminuição da inativação [2]. No canal normal, a corrente persistente corresponde a cerca de 0,2% do pico da corrente transitória; nas variantes de PPHiper, a inativação rápida incompleta eleva-a para 1–4%, um aumento relativo de 5 a 20 vezes [19]. Uma despolarização modesta aproxima a fibra do limiar e produz disparos repetitivos (miotonia); uma despolarização maior inativa os canais restantes e torna a fibra inexcitável (paralisia) [2, 5]. O potencial de repouso normal é de cerca de −85 mV; na PPHiper, o disparo repetitivo aumenta o potássio nos túbulos T e, com o defeito de inativação, mantém a fibra despolarizada a cerca de −45 mV, já inexcitável [19]. As variações do potássio sérico deslocam o potencial de repouso e precipitam as crises [5]. Correntes persistentes maiores e defeitos da inativação lenta associam-se a paralisia; correntes persistentes menores ou defeitos transitórios associam-se a miotonia [2].

Cerca de 20 variantes de troca de sentido AD de SCN4A causam PMC ou MCS, com pontos quentes nos exões 22 e 24, e menos de 10 causam PPHiper [2]. O GeneReviews da PPHipo agrupa as variantes por fenótipo e mecanismo (proteína no NP do NM_000334.4) [20]:

A variante p.(Gly1306Glu) causa miotonia permanens com laringospasmos neonatais, e outras variantes do mesmo codão, como p.(Gly1306Ala), podem causar insuficiência respiratória neonatal [20]. O GeneReviews contém duas gralhas nesta lista: p.(Arg1451Cys) aparece repetida e a variante de PMC é impressa como «p.Phe11705Ile», correspondendo a NM_000334.4:c.5113T>A p.(Phe1705Ile) [20, 34]. O polimorfismo p.(Ser906Thr), quando coexiste com p.(Ile692Met), associa-se a crises mais longas, mais músculos atingidos, creatina cinase (CK) mais elevada e fraqueza permanente [19]. Em modelos de ratinho, o atraso do início das crises até à 1.ª década e a progressão na adolescência dependem do conteúdo de Nav1.4 da fibra [19]. A penetrância da PPHiper é superior a 90%, e alguns portadores só têm miotonia na EMG [19]. SCN4A não é um gene estabelecido de suscetibilidade à HM: as complicações anestésicas semelhantes a uma crise de HM resultam provavelmente de reações miotónicas graves [5, 19]. D'Ambrosio e colaboradores publicaram em 2026 uma revisão da interpretação das variantes de SCN4A segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), centrada no fenótipo e no mecanismo (ganho de função do poro, corrente de poro de comporta do segmento S4, disponibilidade reduzida do canal e perda de função bialélica) [50]. Estão em discussão uma eventual relação entre variantes de SCN4A e síndrome de Brugada ou arritmogénese, sem dados suficientes para conclusões [2].

2.6. Cav1.1 e a corrente de poro de comporta na PPHipo

CACNA1S (1q32.1; MANE NM_000069.3) codifica Cav1.1, a subunidade alfa-1S do canal de cálcio do tipo L (recetor das di-hidropiridinas) nos túbulos T, que ativa o RYR1 para libertar cálcio do retículo sarcoplasmático [6, 34]. Na PPHipo tipo 1, substituições de argininas do segmento sensor de voltagem S4 criam uma corrente anómala através do sensor, o «poro de comporta», que, com potássio extracelular baixo (cerca de 2,5–3,5 mmol/L), mantém a fibra paradoxalmente despolarizada e inexcitável [3, 6]. As variantes descritas incluem NM_000069.3:c.1583G>A p.(Arg528His), p.(Arg528Gly), p.(Arg528Cys), p.(Val876Glu), p.(Arg897Ser), p.(Arg900Ser), c.3716G>A p.(Arg1239His) e p.(Arg1239Gly); a biópsia mostra vacúolos com p.(Arg528His) [20, 34]. A contribuição de cada gene para a PPHipo varia com o denominador: o GeneReviews atribui 40–60% dos casos a CACNA1S, 7–14% a SCN4A e cerca de 30% a causa desconhecida; Statland e colaboradores indicam CACNA1S em 60% e SCN4A em 20% das famílias; o GeneGuidance refere CACNA1S em cerca de 70% da PPHipo familiar [3, 6, 20]. A penetrância é de pelo menos 90% nos homens e reduzida nas mulheres, exceto nas substituições de arginina por glicina; a PPHipo tipo 1 e a tipo 2 não se distinguem clinicamente [20]. CACNA1S é também gene de suscetibilidade à HM (tipo 5), e os doentes com PPHipo por CACNA1S são considerados em risco de HM [6].

2.7. Kir2.1 e outros genes das paralisias periódicas

Na SAT, a perda de função de Kir2.1, o canal retificador interno responsável pela corrente IK1, resulta geralmente de variantes de troca de sentido dominantes-negativas que afetam a função, o tráfego ou a ligação ao fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; uma deleção heterozigótica do gene inteiro foi descrita como causa de morte súbita [7]. KCNJ2 é identificado em cerca de 60% dos doentes com SAT [3]. KCNJ18 explica até 3% da PPHipo, sobretudo tireotóxica, KCNE3 tem associação controversa, e KCNJ5 foi descrito numa família com SAT e num de 21 doentes com SAT sem variante em KCNJ2 [3]. A tabela do diferencial do GeneReviews da PPHiper atribui à PP tireotóxica o canal «Kir 6.2», mas KCNJ18 codifica Kir2.6 (Kir6.2 é o produto de KCNJ11) [19].

2.8. Perda de função bialélica de SCN4A: miopatia congénita e síndrome miasténica

As variantes recessivas de perda de função de SCN4A causam um grupo distinto de doenças, em regra sem miotonia: a síndrome miasténica congénita 16 (OMIM 614198), a miopatia congénita 22A (OMIM 620351) e a miopatia congénita 22B fetal grave (OMIM 620369); o ClinGen classifica como «definitiva» a associação entre SCN4A e a miopatia AR [2, 5]. Zaharieva e colaboradores identificaram por sequenciação do exoma variantes de SCN4A em homozigotia ou heterozigotia composta em 11 indivíduos de 6 famílias não relacionadas com miopatia congénita. Em células HEK293, as variantes produziam canais não funcionais ou com atividade reduzida; todos os casos tinham pelo menos um alelo com perda total de função, e em 5 das 6 famílias o segundo alelo, em trans, também tinha perda de função [22]. Na síndrome miasténica congénita, a perda de função bialélica traduz-se em fraqueza generalizada fatigável e crises recorrentes de paralisia respiratória e bulbar desde o nascimento [19]. Na interpretação de um resultado, o mesmo gene pode assim explicar uma doença dominante de ganho de função e uma doença recessiva de perda de função, e o mecanismo previsto da variante deve ser coerente com o fenótipo [50].

2.9. Miotonia na distrofia miotónica

Na distrofia miotónica tipo 1 (DM1), a expansão CTG em DMPK provoca alterações do splicing de genes distantes, incluindo o do canal de cloro, o que constitui a base da miotonia na DM1 [51].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Miotonia congénita: quadro clínico

A MC manifesta-se por rigidez muscular desde a infância que pode envolver todos os grupos de músculo estriado, incluindo os músculos extrínsecos do olho, os faciais e a língua [1]. A rigidez é máxima no primeiro movimento depois de um período de repouso e alivia com contrações repetidas, o fenómeno de aquecimento («warm-up»): os primeiros passos depois de estar sentado são rígidos e os seguintes tornam-se progressivamente mais fáceis [1, 52]. Ao exame, o doente pode não conseguir estender os dedos depois de um aperto de mão (miotonia de preensão), e a percussão da língua, dos extensores dos dedos ou da eminência tenar provoca uma contração miotónica localizada [1, 32]. Os músculos são geralmente hipertróficos, por vezes com um «aspeto de Hércules», típico da forma recessiva mas também observado nas canalopatias de sódio [1, 2]. A forma AR é em geral mais grave e associa-se a fraqueza distal ligeira progressiva e a crises de fraqueza transitória de segundos ao iniciar um movimento depois de repouso (paresia transitória), que a forma AD não apresenta [1, 2]. Ocasionalmente há fraqueza proximal ou miopatia distal [1, 47]. O blefarospasmo é frequente, sobretudo na forma de Becker [32]. As manifestações extramusculares estão geralmente ausentes; arritmias e defeitos de condução foram descritos numa minoria de doentes de uma coorte alemã, com importância clínica incerta [1, 53]. O grupo de peritos franceses considera que as alterações cardíacas descritas em doentes com variantes de CLCN1 ou SCN4A foram observações isoladas em doentes idosos com comorbilidades ou alterações benignas, como extrassístoles auriculares isoladas, e que a população com MND não tem risco aumentado de arritmia ou de perturbação da condução em relação à população geral [54].

O GeneReviews compara as duas formas por modo de herança [1]:

Os fatores que agravam a miotonia incluem o frio, a gravidez, a menstruação, o potássio da dieta (sobretudo na MCS), a fome e o stresse emocional; a maioria dos doentes com canalopatia de cloro refere sensibilidade ao frio, embora menos marcada do que na PMC [1, 2]. Na criança, o sintoma principal da MC é a rigidez das pernas, que se traduz em correr e saltar menos, quedas e «marcha estranha»; a diretriz descreve ainda uma criança com miotonia mandibular e disfagia, contraturas e um doente com escoliose progressiva operada [2]. No exame, estrabismo, escoliose e contraturas surgem sobretudo em crianças [2].

3.2. Coortes e proporção entre as formas dominante e recessiva

Numa coorte do Reino Unido com mais de 300 doentes com diagnóstico molecular, 70% das famílias tinham a forma AR e 30% a forma AD [1, 35]. Distribuições comparáveis foram descritas em coortes italiana, espanhola e alemã, ao passo que na Dinamarca a forma AD é mais frequente do que a AR [1, 38, 46, 53, 55]. No norte da Finlândia, Baumann e colaboradores identificaram 58 doentes em 23 famílias, com início médio aos 11 anos (2–45), demora média até à confirmação de 18 anos (desvio-padrão 14) e razão homem:mulher de 2,2:1,0; das genealogias, 6 eram compatíveis com herança AR, 2 com AD e 5 com herança AR com transmissão vertical, explicada por consanguinidade ou expressão variável [25]. A análise molecular subsequente da mesma população mostrou que, mesmo nas famílias com aparente transmissão dominante, a herança real era autossómica recessiva, com muitos heterozigotos compostos devido ao enriquecimento de três variantes fundadoras [41].

O estudo prospetivo observacional do consórcio CINCH (Consortium for Clinical Investigation of Neurologic Channelopathies) incluiu 95 participantes com MND definida ou suspeita em 6 centros dos Estados Unidos, do Reino Unido e do Canadá, entre março de 2006 e março de 2009: 32 com canalopatia de cloro, 34 com canalopatia de sódio, 9 com DM2, 1 com DM1 e 17 sem variante identificada [26]. A rigidez foi o sintoma mais proeminente (66,7% a 100% conforme o grupo). Comparando canalopatias de sódio e de cloro, a rigidez começou em média aos 5 e aos 10 anos, a miotonia ao fechar os olhos foi referida por 73,5% e 25%, a miotonia palpebral paradoxal foi observada em 50% e 0%, e o aquecimento em 35,3% e 75%; a pontuação de incapacidade INQoL (Individualized Neuromuscular Quality of Life) foi de 20,0 e 9,44, indicando maior impacto nas canalopatias de sódio; a miotonia de preensão estava presente em cerca de três quartos [26]. A dor foi o sintoma mais proeminente em cerca de 15% dos doentes, independentemente do genótipo, e a dor e a fadiga são os sintomas que mais pesam na qualidade de vida, comparável à da distrofia miotónica e inferior à da população saudável [2].

3.3. Paramiotonia congénita e miotonias dos canais de sódio

Na PMC, os episódios de rigidez generalizada começam na primeira infância, a rigidez é grave quando induzida pelo frio e é seguida, com frequência, de fraqueza verdadeira; as contrações repetidas agravam a rigidez (miotonia paradoxal) em vez de a aliviar [1]. É típica a incapacidade de reabrir os olhos depois de vários encerramentos forçados rápidos, e a rigidez pode dar lugar a fraqueza flácida ou paralisia com exercício intenso e arrefecimento; em regra não é induzida nem agravada pelo potássio [19]. Num estudo citado pela diretriz, 17 de 32 doentes com PMC tinham fraqueza episódica e 4 de 32 fraqueza fixa, todos com força de pelo menos 4/5 na escala do Medical Research Council (MRC) [2]. A fraqueza episódica das canalopatias de sódio, desencadeada pelo frio ou pelo exercício, dura de segundos a minutos e pode prolongar-se até 2 dias [2]. A sobreposição entre PMC e PPHiper é extensa, e familiares com a mesma variante podem ter quadros típicos de uma ou de outra [19].

Nas miotonias dos canais de sódio, a rigidez é grave depois de exercício vigoroso ou da ingestão de potássio, sem paralisia; o espetro vai da miotonia fluctuans, com rigidez que flutua de dia para dia ou passa despercebida, à miotonia permanens, com atividade miotónica contínua na EMG e hipertrofia generalizada que inclui a face [19]. Comparadas com a MC, as miotonias por SCN4A associam-se com maior frequência a miotonia do encerramento palpebral e a dor, podem mostrar miotonia de início retardado depois do exercício e, na MAP, podem associar-se a episódios de PPHiper; na MC, as quedas são mais frequentes [1]:

3.4. Apresentações pediátricas e laringospasmo neonatal

As apresentações pediátricas são mais diversas nas canalopatias de sódio e incluem miotonia dos membros e palpebral, diplopia ou visão turva, estrabismo, estridor e engasgamento [2]. No recém-nascido com variante de SCN4A, o fenótipo de laringospasmo episódico neonatal grave (SNEL, severe neonatal episodic laryngospasm) combina hipertonia e laringospasmo com estridor e apneia, desencadeados pelo choro ou pelo frio, e pode ser fatal sem diagnóstico e tratamento antimiotónico [2, 54]. Ogueri e colaboradores descreveram duas irmãs de 7 e 3 anos com SNEL e PMC por p.(Gly1306Glu) em heterozigotia, de herança paterna, uma delas com uma variante patogénica adicional de CLCN1 de origem materna [44]. A insuficiência respiratória por laringospasmo pode surgir também no adulto: o doente de Tugizova e colaboradores, com variantes em CLCN1 e SCN4A, teve internamentos repetidos por insuficiência respiratória hipoxémica e hipercápnica súbita na idade adulta (secção 10) [42].

3.5. Evolução ao longo da vida e doença tratada

As MND não causam atrofia progressiva, e a esperança de vida é em regra normal [2]. Trip e colaboradores, citados pela diretriz, verificaram que a maioria dos doentes refere um agravamento moderado ao longo da vida [2]. A fraqueza fixa é ocasional e raramente inferior ao grau 4 da escala MRC [2]. A gravidez agrava os sintomas na maioria das mulheres: num estudo de 25 mulheres com MND e 63 gestações, os sintomas agravaram em 62% das gestações, com resolução completa em 66% e parcial em 32% depois do parto [56]. Os dados de história natural disponíveis misturam doentes tratados e não tratados: no estudo CINCH, 39% dos doentes não recebiam tratamento antimiotónico apesar de sintomáticos [2, 26]. Os ensaios com mexiletina e lamotrigina, descritos na secção 7, medem o efeito do tratamento sobre a rigidez a curto e médio prazo e não a história natural.

3.6. Paralisia periódica hipercaliémica

A PPHiper manifesta-se por crises de fraqueza flácida dos membros, que podem envolver os músculos oculares, faríngeos, respiratórios e do tronco, com potássio sérico superior a 5 mmol/L ou aumento de pelo menos 1,5 mmol/L durante a crise, ou desencadeadas pelo potássio oral, com potássio normal entre crises [19]. Cerca de metade dos doentes tem a primeira crise na 1.ª década e só 25% depois dos 10 anos [3, 19]. A crise espontânea típica surge de manhã antes do pequeno-almoço e dura 15 minutos a 1 hora; em cerca de 20% dos doentes as crises duram mais de 2 dias e até mais de uma semana [19]. Os desencadeantes incluem alimentos ricos em potássio, repouso depois do exercício, jejum, frio, stresse, fadiga, álcool, mudanças de atividade e gravidez [3, 19]. As crises aumentam de frequência e gravidade até cerca dos 50 anos e diminuem depois [19]. Mais de metade dos doentes tem miotonia, sobretudo perto das crises, e cerca de 45% tem paramiotonia [19]. Mais de 80% dos doentes com mais de 40 anos referem fraqueza permanente, e cerca de um terço desenvolve miopatia crónica progressiva [3, 19]. Numa série citada pelo GeneReviews (Charles 2013), os músculos respiratórios foram afetados durante as crises em 26% dos doentes e a face em 62%, 62% referiram dor muscular depois das crises, 12% tinham sintomas interictais graves, e o risco relativo de disfunção tiroideia foi de 3,6 [19]. A ressonância magnética (RM) mostrou miopatia já na 2.ª e 3.ª décadas, com atingimento do gastrocnémio e do compartimento posterior superficial da perna [19].

3.7. Paralisia periódica hipocaliémica

A PPHipo manifesta-se por crises de fraqueza flácida com potássio inferior a 3,5 mmol/L, predominantemente proximal, ascendente, com reflexos normais ou diminuídos e poupança dos músculos cranianos [20]. O início ocorre entre os 2 e os 30 anos (média de 14 anos; raramente ao nascimento e improvável depois dos 30), mais cedo nas raparigas; as crises duram 1 a 72 horas (média de cerca de 24 horas), com frequência média de 7 por mês, de uma por dia a uma em cada 4 meses [20]. O potássio médio durante a crise foi de 1,8 mmol/L numa série e de 2,3 mmol/L noutra, com mínimo de 1,2 mmol/L [20]. Os desencadeantes mais referidos são o exercício (cerca de 67%), as refeições ricas em hidratos de carbono ou doces (cerca de 45%), o frio (cerca de 24%), o stresse (cerca de 12%) e o sal (cerca de 11%), e ainda a imobilidade prolongada, os glucocorticoides, a anestesia e o álcool [20]. A frequência máxima das crises ocorre entre os 15 e os 35 anos [3]. A fraqueza interictal prolongada surgiu em 28% dos doentes de uma série (idade média de 39 anos); num inquérito a 46 doentes com idade média de 55 anos, 90% referiram fadiga, 67% quedas com lesões e cerca de metade usava auxiliares de marcha [20]. A miopatia pode ser a única manifestação [20]. Num inquérito em linha a 66 doentes com PP, 68% referiram fraqueza permanente, 82% dor, 89% fadiga, 67% lesões por quedas e 49% usavam auxiliares de marcha [3].

Fonte: tabela 1 de Statland e colaboradores [3].

3.8. Síndrome de Andersen-Tawil

A SAT combina PP (hipo, normo ou hipercaliémica), arritmias ventriculares com intervalo QT ou QU prolongado e ondas U proeminentes, e anomalias do desenvolvimento como implantação baixa das orelhas, hipertelorismo, micrognatia, clinodactilia do 5.º dedo, sindactilia, baixa estatura e escoliose [7, 51]. A tríade completa observa-se em 58–78% dos portadores de variantes de KCNJ2; as crises são hipercaliémicas em cerca de 15%, normocaliémicas em cerca de 20% e hipocaliémicas nos restantes, pelo que a resposta ao potássio oral é imprevisível [3, 51]. As taquiarritmias podem causar síncope e morte súbita e são agravadas pela hipocaliemia e pelos digitálicos; a taquicardia ventricular bidirecional deve ser distinguida da taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica [7, 51]. São comuns dificuldades de aprendizagem ligeiras com perfil neurocognitivo próprio (função executiva e raciocínio abstrato) [19].

3.9. Miopatia congénita por SCN4A bialélica

Na série de Zaharieva e colaboradores, a fraqueza começou in utero ou no período neonatal; 7 dos 11 indivíduos morreram no 3.º trimestre ou pouco depois do nascimento, com hipocinesia fetal grave [22]. Os 4 sobreviventes tiveram hipotonia e fraqueza congénitas ou neonatais, fraqueza facial e cervical ligeira a moderada, dificuldades respiratórias e de deglutição neonatais e deformidades vertebrais na infância, e todos melhoraram durante a 1.ª década [22]. A biópsia mostrou variabilidade do calibre das fibras e tecido fibroadiposo, sem alterações estruturais específicas, e a eletrofisiologia foi miopática, sem miotonia [22].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No feto e no recém-nascido, a hipocinesia fetal, a hipotonia e a fraqueza congénitas com dificuldade respiratória e de deglutição, sem miotonia, devem fazer incluir a perda de função bialélica de SCN4A no estudo de miopatia congénita [22]. Episódios de estridor, apneia, cianose e hipertonia desencadeados pelo choro ou pelo frio sugerem SNEL por SCN4A, uma situação potencialmente fatal que responde ao tratamento antimiotónico [2]. Na criança, a MC revela-se por quedas, dificuldade em correr, saltar ou levantar-se do chão, «marcha estranha» depois de estar sentada e hipertrofia muscular; nas canalopatias de sódio predominam a miotonia palpebral e facial, a diplopia transitória, o estrabismo, o estridor e o engasgamento [2, 52]. No adolescente e no adulto, a suspeita surge perante rigidez depois do repouso que alivia com a repetição (MC) ou que agrava com a repetição e o frio (PMC), dificuldade em largar objetos, em abrir os olhos depois de os fechar com força, em subir escadas ou em levantar-se rapidamente, e perante crises de fraqueza flácida associadas a refeições, repouso depois do exercício ou alimentos ricos em potássio (PP) [1–3]. A demora diagnóstica é longa: no norte da Finlândia a média entre o início e a confirmação foi de 18 anos [25].

Dois contextos merecem atenção particular. O primeiro é a anestesia: a rigidez generalizada ou o espasmo do masséter depois de suxametónio, com dificuldade de ventilação por máscara e de intubação, pode ser a forma de apresentação da doença, como na doente de 32 anos de Farbu e colaboradores, cuja MC não era conhecida nem pela própria nem pelo anestesista [2, 57]. O segundo é a gravidez, em que a maioria das mulheres refere agravamento e que pode tornar evidente uma miotonia até então ligeira [2, 56].

4.2. Anamnese dirigida

A diretriz de 2020 propõe uma lista de perguntas para a primeira consulta [2]:

4.3. Exame à cabeceira

A observação do levantar da cadeira, da marcha e do aperto de mão orienta o exame [2]. Os testes de cabeceira propostos pela diretriz são os seguintes [2, 32]:

A miotonia paradoxal é praticamente 100% específica de canalopatia de sódio, e a paresia transitória é 100% específica de canalopatia de cloro recessiva [2]. O GeneReviews propõe medir a gravidade com questionários como a Myotonia Behaviour Scale (MBS) e com provas cronometradas: tempo para abrir os olhos fortemente fechados, tempo para abrir a mão cerrada, marcha em escada e teste «timed up and go» [1, 58].

4.4. Sinais de alerta para outro diagnóstico

O envolvimento multissistémico (arritmias, alterações cognitivas, fraqueza respiratória, disfunção gastrointestinal, cataratas precoces) não é próprio das MND e deve levar a investigar distrofia miotónica [1, 2]. Também apontam para a distrofia miotónica a calvície frontal, a ptose, a atrofia temporal e a fraqueza progressiva dos flexores do pescoço, dos flexores dos dedos e dos dorsiflexores do pé (DM1) ou proximal (DM2) [2]. Uma CK muito elevada exige investigar outra miopatia [2]. Nas PP, sugerem outro diagnóstico o início depois dos 30 anos, sintomas sensitivos, dor ou disautonomia, retenção urinária, ptose, diplopia, disfagia ou disartria, alteração da consciência, febre ou dor lombar prévia, picada de carraça e reflexos preservados num membro paralisado [3, 19]. O início de PP no adulto sugere SAT ou PP secundária [19].

4.5. Situações de urgência

São situações urgentes o laringospasmo com estridor ou apneia, sobretudo no recém-nascido e na criança com variante de SCN4A [2, 44]; a crise miotónica generalizada depois de suxametónio, com rigidez que impede a ventilação [2, 57]; a crise de PP com envolvimento dos músculos respiratórios ou com potássio extremo e alterações eletrocardiográficas [19, 20]; e, na SAT, a síncope ou a taquicardia ventricular [51]. A página informativa da associação Muscular Dystrophy UK, revista em março de 2025, indica que a crise miotónica anestésica deve ser tratada de imediato com bloqueadores dos canais de sódio intravenosos, como a lidocaína [52].

4.6. Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para a MC ou para as restantes canalopatias musculares.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O GeneReviews afirma que não há critérios clínicos de diagnóstico consensuais publicados para a MC e estabelece o diagnóstico num probando com achados sugestivos de miotonia, por vezes com hipertrofia muscular, e uma variante patogénica heterozigótica ou bialélica de CLCN1 [1]. Os achados sugestivos são episódios de rigidez ou cãibras desde a primeira infância, alívio com exercício breve, contração miotónica à percussão, CK geralmente elevada até 3–4 vezes o limite superior do normal, descargas miotónicas na EMG e história familiar compatível com herança AR (irmãos afetados, consanguinidade) ou AD (várias gerações); a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1]. Uma variante de significado incerto (VUS) heterozigótica não estabelece nem exclui a forma AD, e duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem a forma AR [1].

A diretriz internacional de 2020 propõe critérios para o conjunto das MND [2]:

A distinção entre forma AD e AR da MC depende sobretudo da história familiar, porque algumas variantes ocorrem nas duas: um progenitor afetado indica herança AD, e duas variantes em alelos diferentes num probando com pais não afetados estabelecem a forma AR [1]. A distinção entre canalopatia de cloro e de sódio assenta na clínica, na EMG e no teste genético (secção 6.2) [2].

5.2. Algoritmo diagnóstico

Com suspeita clínica elevada, a diretriz recomenda começar pela EMG, sobretudo quando a miotonia clínica não é evidente, e prosseguir com teste genético que estude CLCN1 e SCN4A em simultâneo, dada a sobreposição fenotípica [2]. Uma variante patogénica (ou duas, na MC de Becker) estabelece o diagnóstico definitivo sem mais exames. Uma VUS deve ser apoiada pelo tipo de variante, pelo efeito previsto, pela conservação, pela segregação familiar e, quando disponível, por análise funcional in vitro. Sem variante identificada, ou sem acesso ao teste genético, segue-se uma avaliação eletrofisiológica detalhada (testes de exercício e arrefecimento) e a exclusão de distrofia miotónica [2]. O GeneReviews propõe duas vias: teste de gene único, sequenciando primeiro CLCN1 e, se houver suspeita de forma AR com uma única variante heterozigótica, completando com análise de deleções e duplicações dirigida ao gene; ou painel multigénico de canalopatias do músculo esquelético que inclua CLCN1 e os genes do diferencial, que considera a via com maior probabilidade de identificar a causa a custo razoável e com menos VUS. Quando o diagnóstico não foi considerado, o exoma ou o genoma são alternativas [1]. A revisão de Statland e colaboradores recomenda o teste genético como primeiro passo nas PP quando a suspeita é intermédia ou elevada [3].

5.3. Laboratório

A CK é normal ou ligeiramente elevada: a diretriz de 2020 indica valores normais a 1–3 vezes o normal, e o GeneReviews da MC até 3–4 vezes o limite superior; valores muito elevados devem levar a investigar outra miopatia [1, 2]. A função tiroideia deve ser avaliada, porque o hipotiroidismo grave pode causar miotonia e a tireotoxicose causa PP [2, 19]. Nas PP, o potássio sérico durante a crise é o dado mais discriminante; na PPHiper, a CK pode subir 5 a 10 vezes durante a crise, e no fim da crise pode surgir hipocaliemia transitória que leva ao erro de diagnóstico de PPHipo [19].

5.4. Eletromiografia

Os potenciais miotónicos são descargas repetitivas a 20–80 Hz com amplitude e frequência crescente-decrescente («bombardeiro em mergulho») [2]. A sensibilidade da EMG é de 100% nas MND e na DM1 quando se examinam bilateralmente o tibial anterior, o quadricípite, o primeiro interósseo dorsal e o bicípite, com 10 inserções por músculo; na DM2 foi de 100% na maior coorte, mas menor em séries pequenas [2]. O valor preditivo negativo aproxima-se de 100%, mas a miotonia elétrica não é específica: surge também na doença de Pompe (sobretudo nos paravertebrais), em miopatias inflamatórias, em miopatias congénitas (sobretudo miofibrilhares), na doença do músculo ondulante («rippling»), na miastenia com anticorpos anti-MuSK, no hipotiroidismo grave e com fármacos (20,25-diazacolesterol, clofibrato, ácido 2,4-diclorofenoxiacético, cloroquina, colchicina e estatinas), muitas vezes sob a forma de «pseudomiotonia» com descargas repetitivas complexas [2]. O primeiro intervalo entre descargas no recto femoral distingue as canalopatias de sódio (<30 ms) das de cloro (>30 ms) com poder discriminativo superior a 95% [2]. Na distrofia miotónica, a miotonia é mais facilmente evocável na DM1 (exceto nos músculos proximais das pernas) e tem padrão crescente-decrescente, ao passo que na DM2 é só decrescente [2]. Cãibras eletricamente silenciosas sugerem doença de Brody, e descargas miocímicas e neuromiotónicas sugerem síndrome de Isaacs [2]. Na PPHiper, cerca de metade dos afetados não tem miotonia elétrica, e durante a crise há redução do recrutamento ou silêncio elétrico; entre crises pode registar-se atividade miotónica a 20–150 Hz e, na fraqueza permanente, padrão miopático [19].

5.5. Testes de exercício curto e longo

O teste de exercício curto (TEC), na técnica de Streib, consiste numa contração máxima do abdutor do 5.º dedo durante 10–12 s, com estimulação supramáxima do nervo cubital imediatamente e a cada 10 s durante 50 s, repetida três vezes; o arrefecimento e o reaquecimento aumentam a sensibilidade, e considera-se anormal um decremento concordante da amplitude e da área do potencial de ação muscular composto (CMAP, compound muscle action potential) superior a 20% [2]. O teste de exercício longo (TEL), na técnica de McManis, consiste numa contração de 5 minutos (blocos de 15 s com 3–4 s de repouso) com registo do CMAP a cada 1–2 minutos durante 40–60 minutos; é positivo se a redução do CMAP for superior a 40%, tipicamente depois do exercício, e está alterado em mais de 70% dos doentes com PP [2, 3]. Na MC e na PMC já foram descritos decrementos superiores a 40% durante o próprio exercício [2].

Fournier e colaboradores descreveram padrões eletromiográficos que orientam para subgrupos de variantes, e Tan e colaboradores refinaram-nos com pré-arrefecimento e reaquecimento [2, 59, 60]:

Em Fournier, o limiar de anormalidade foi a média mais dois desvios-padrão dos controlos saudáveis; em Tan, o decremento concordante de amplitude e área superior a 20%, com pré-arrefecimento e reaquecimento. A especificidade foi calculada entre canalopatias; em relação aos voluntários saudáveis, foi de 100% em ambos os estudos [2]. No estudo CINCH, o TEC mostrou decremento do CMAP de pelo menos 10% em 59,3% dos doentes com canalopatia de cloro e em 27,6% dos doentes com canalopatia de sódio, valor que subiu para 57,6% nestes depois do arrefecimento [26]. Os mesmos padrões surgem com CLCN1, KCNJ2 e CACNA1S, pelo que estreitam o diferencial sem o resolver, e podem ser indistinguíveis entre PPNormo e PPHiper [5]. Nas PP, os padrões IV e V (decremento tardio no TEL) caracterizam a PPHipo, a PPNormo e a PPHiper, e na PP tireotóxica observa-se aumento inicial do CMAP seguido de declínio [19].

5.6. Imagem muscular

Na ecografia muscular das MND, a ecointensidade está aumentada em todos os músculos exceto o recto femoral, com hipertrofia dos braços [2]. Na RM, observa-se hiperintensidade em T1 ou em STIR (short tau inversion recovery) em todos os músculos, edema da perna sobretudo no gastrocnémio medial (18 de 21 doentes) e uma «faixa central» em STIR em 10 de 11 doentes com variante de CLCN1 e em 3 de 10 com variante de SCN4A, sem achado semelhante em voluntários saudáveis [2]. A imagem não faz parte do algoritmo diagnóstico das MND [2]. Na PPHiper, o GeneReviews propõe RM com STIR dos músculos proximais das pernas na avaliação inicial [19].

5.7. Teste genético: rendimento e limites

O GeneReviews indica as proporções de variantes patogénicas de CLCN1 detetáveis por método [1]:

Estas percentagens descrevem a fração do espetro conhecido de variantes que cada método deteta, e não a sensibilidade clínica do teste, isto é, a proporção de doentes com MC em que se encontra a causa [1]. Os dados de rendimento clínico são limitados. A diretriz de 2020 refere taxas de falsos negativos até 20% em 2007; na coorte neerlandesa de Trip e colaboradores (54 famílias), a análise em tandem de CLCN1 e SCN4A identificou pelo menos uma variante em 100% das famílias, com um rendimento real, no pior cenário, de 93% (3 casos recessivos e 3 esporádicos sem segunda variante de CLCN1) [2, 61]. Entre probandos com MND confirmada, a proporção com variante de CLCN1 foi de 45% numa coorte japonesa, 68,5% numa alemã e 89% numa espanhola, e os restantes tinham variante de SCN4A [1, 53, 55, 62]. Uma proporção significativa dos doentes com suspeita clínica de MC tem, de facto, variante de SCN4A [1, 61]. As variantes estão compiladas na base LOVD (Leiden Open Variation Database) [2].

Nas PP, o teste genético deteta uma variante patogénica heterozigótica em 60–70% dos doentes que cumprem critérios clínicos, ficando cerca de 30% sem variante [3]. Na PPHiper, a sequenciação de SCN4A identifica a variante em cerca de 66% dos probandos, não foram descritas deleções ou duplicações, e em cerca de um terço dos doentes com fenótipo típico não se identifica variante [19]. Numa coorte chinesa de 60 doentes com PP primária, 92,5% dos doentes com diagnóstico genético tinham variantes em CACNA1S, KCNJ2 ou SCN4A [19].

Os limites do teste devem ser explícitos no relatório e no aconselhamento. A sequenciação de exões e das junções intrão-exão não deteta variantes intrónicas profundas como c.697-620T>G, identificada só por genoma e confirmada por sequenciação do ARN muscular [39]. A análise de deleções e duplicações de CLCN1 deve ser pedida quando só se identifica uma variante numa suspeita de forma AR [1]. O ADN leucocitário pode não detetar mosaicismo somático parental [1]. Variantes com penetrância reduzida, como p.(Arg894Ter), não permitem prever a expressão num portador [1]. Duas variantes num probando só confirmam a forma AR depois de se demonstrar por segregação que estão em trans, porque foi descrito um alelo com duas variantes patogénicas [1, 37]. Um resultado negativo não exclui MND quando a clínica e a EMG são típicas [2].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000083.3 para CLCN1, NM_000334.4 para SCN4A, NM_000069.3 para CACNA1S), a nomenclatura HGVS em ADN complementar e em proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios ACMG/AMP e, quando há duas variantes, a fase conhecida ou desconhecida [1, 34, 50]. Na interpretação de variantes de SCN4A, o mecanismo previsto (ganho de função dominante, corrente de poro de comporta ou perda de função bialélica) tem de ser coerente com o fenótipo [50]. A reclassificação de uma VUS depende da segregação na família e de dados funcionais [2].

5.8. Critérios das paralisias periódicas e prova de provocação

Fonte: tabelas 2 e 3 de Statland e colaboradores, que retomam os critérios de consenso da revisão Cochrane de Sansone (2008) citados pelo GeneReviews [3, 20]. O GeneReviews da PPHiper acrescenta, como achados sugestivos, desenvolvimento psicomotor normal, ausência de arritmia entre crises e, tipicamente, pelo menos um familiar de 1.º grau afetado [19]. A prova de provocação com 2–10 g de potássio oral só se justifica perante incerteza (sem potássio ictal documentado e com genética negativa), sob vigilância do potássio e da força a cada 20 minutos, com eletrocardiograma (ECG), médico experiente e anestesista disponível; a crise surge geralmente em 1 hora e dura 30–60 minutos, e a prova está contraindicada com hipercaliemia ou função renal ou suprarrenal inadequada [19]. A disponibilidade do teste genético e da eletrofisiologia torna-a largamente desnecessária [19].

5.9. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT, preimplantation genetic testing) [1]. A identificação pré-natal de variantes de CLCN1 não prevê a idade de início, a gravidade, o tipo de sintomas nem o ritmo de progressão [1]. Na família com variante de SCN4A, o risco de SNEL no recém-nascido justifica discutir o plano de parto com a obstetrícia desde o planeamento da gravidez [2].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [1–3, 7, 19, 20, 22, 32, 51].

6.2. Canalopatia de cloro ou de sódio

A distinção entre MC e canalopatias de sódio é clinicamente difícil: uma proporção significativa dos doentes com suspeita de MC tem variante de SCN4A, e por isso o teste genético deve estudar os dois genes em simultâneo [1, 2, 61]. A diretriz de 2020 sintetiza as diferenças [2, 26]:

O aquecimento é clássico na MC mas ocorre também em algumas canalopatias de sódio (35,3% no estudo CINCH), e a hipertrofia surge nos dois grupos, pelo que nenhum sinal isolado, exceto a miotonia paradoxal e a paresia transitória, é discriminante [2, 26].

6.3. Distrofia miotónica tipos 1 e 2

A DM1 (DMPK) e a DM2 (CNBP) devem ser sempre consideradas, pelas implicações prognósticas das manifestações extramusculares [1]. A DM1 é muito mais frequente do que as MND, com incidência de cerca de 1/8 000 nados-vivos e prevalência de cerca de 5/100 000 na maioria das populações americanas e europeias [2, 51]. O padrão de fraqueza é diferente, e as cataratas precoces, as arritmias e a disfunção endócrina não ocorrem na MC; a ausência destas manifestações não exclui uma DM1 ligeira [1]. A DM2 é frequente em famílias do norte da Europa (na Alemanha tem prevalência semelhante à da DM1), não tem forma congénita e apresenta miotonia clínica menos pronunciada, muitas vezes subclínica, fraqueza predominantemente proximal, dor muscular proeminente e, na biópsia, atrofia preferencial das fibras tipo 2 [2, 32, 51]. O Oxford Desk Reference e o livro Clinical Cardiogenetics usam o nome histórico ZNF9; o nome atual do gene é CNBP [1, 32, 51]. Um subgrupo de doentes com DM2 tem uma variante modificadora em CLCN1 ou SCN4A que acentua a miotonia [2, 49].

6.4. Paralisias periódicas primárias e secundárias

Quando a paralisia domina o quadro, o diagnóstico de trabalho passa a ser uma PP primária [2]. O GeneReviews da PPHiper compara as PP primárias e a PP tireotóxica [19]:

A hipercaliemia hereditária tem outras causas a excluir antes de atribuir as crises a PPHiper: insuficiência suprarrenal (hiperplasia suprarrenal congénita por CYP21A2, hipoplasia suprarrenal ligada ao X por NR0B1, doença de Addison), hipoaldosteronismo recessivo da infância (OMIM 610600), pseudo-hipoaldosteronismo tipo I (AR por SCNN1A, SCNN1B ou SCNN1G, OMIM 264350; AD por NR3C2, OMIM 177735) e tipo II (síndrome de Gordon, por CUL3, KLHL3, WNK1 ou WNK4) [19]. A PP secundária a hipercaliemia adquirida surge com potássio superior a 7 mmol/L e associa-se a espironolactona, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), trimetoprim, anti-inflamatórios não esteroides, heparina e bloqueadores beta não seletivos [19]. Na PPHipo, a exclusão inclui as perdas renais e digestivas de potássio, a doença suprarrenal e tiroideia, a acidose tubular renal, os diuréticos e os laxantes [3]. A PP tireotóxica tem prevalência inferior a 1/1 000 000 na Europa e início no adulto [17].

6.5. Outras causas de rigidez e miotonia

A síndrome de Schwartz-Jampel, recessiva, por variantes de HSPG2 (perlecano), associa fácies em máscara, blefarospasmo e deformidades esqueléticas [2, 32]. A doença de Brody (ATP2A1), a doença do músculo ondulante (CAV3), a doença de Pompe, as miopatias centronuclear e miofibrilhar e as miopatias inflamatórias justificam o recurso a um painel génico alargado quando a clínica não é típica [2]. A síndrome de Isaacs produz neuromiotonia a 150–300 Hz, associa-se a anticorpos contra canais de potássio e tem uma forma hereditária por KCNA1 [2]. Na distonia a EMG não mostra miotonia [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e medidas não farmacológicas

Não há tratamento modificador da doença para a MC nem para as restantes MND; o tratamento é sintomático e dirige-se à rigidez, à dor, à fadiga e às quedas [2, 54]. O GeneReviews não identifica diretrizes de prática clínica específicas para a MC e remete para a diretriz geral de 2020 sobre as MND [1, 2]. Nas queixas ligeiras, a adaptação das atividades e do estilo de vida pode bastar, e o exercício breve antes de uma tarefa aproveita o aquecimento [1]. A modificação dos desencadeantes, como o frio e o potássio da dieta, é útil sobretudo nos fenótipos com PP [2]. Num estudo de treino aeróbio em 6 doentes com MC, a aptidão física melhorou sem alteração da gravidade da miotonia clínica nem da MBS, e a CK manteve-se estável [2, 58]. A diretriz encoraja o exercício aeróbio (natação, bicicleta, marcha) e considera o treino de resistência provavelmente inócuo na ausência de fraqueza [2]. A associação Muscular Dystrophy UK aconselha uma avaliação por fisioterapeuta antes de iniciar um programa de exercício, para adaptar o plano e prevenir quedas [52].

7.2. Quando iniciar tratamento farmacológico e com que fármaco

O tratamento farmacológico justifica-se quando a rigidez limita a mobilidade, provoca quedas, dor ou fadiga relevantes, ou interfere com o trabalho e as atividades diárias; a flutuação dos sintomas e a diferença entre a consulta, num ambiente aquecido, e as condições do dia a dia obrigam a uma abordagem individualizada [54]. No estudo CINCH, 39% dos doentes sintomáticos não recebiam tratamento antimiotónico [2, 26]. A mexiletina e a lamotrigina são os dois únicos tratamentos das MND com evidência de ensaios clínicos aleatorizados (ECA) [63, 64]. A diretriz de 2020 atribui à mexiletina o maior nível de evidência e considera a lamotrigina eficaz num ECA [2]. Depois da diretriz, o ensaio MEXLAM comparou diretamente os dois fármacos e os autores propuseram um algoritmo personalizado (secção 7.5) [65].

A revisão de Matthews e colaboradores de 2026 resume os fatores de escolha [63]:

7.3. Mexiletina

A mexiletina é um antiarrítmico da classe Ib de Vaughan-Williams, estruturalmente próximo da lidocaína, que bloqueia os canais de sódio dependentes da voltagem, incluindo Nav1.4, e aumenta a inativação rápida [2, 54]. O bloqueio é mais potente durante salvas de potenciais de ação (bloqueio dependente do uso) e durante despolarização prolongada (bloqueio dependente da voltagem) do que na excitabilidade fisiológica, o que explica a eficácia antimiotónica independente do canal afetado [54]. É usada na miotonia há mais de 30 anos [54].

Apresentações e unidades de dose. Na União Europeia, o Namuscla® (Lupin Europe GmbH) existe em cápsulas duras de 62 mg, 83 mg e 167 mg, doses expressas em mexiletina base (62,48 mg, 83,31 mg e 166,62 mg de base, sob a forma de cloridrato) [27]. O RCM precisa que os 200 mg referidos no relatório do estudo correspondem à quantidade de cloridrato equivalente a 166,62 mg de base [27]. Os ensaios académicos e o rótulo norte-americano exprimem a dose em cloridrato: 200 mg de cloridrato equivalem a cerca de 167 mg de base, e 600 mg/dia de cloridrato a cerca de 500 mg/dia de base [27, 66]. Confundir as duas unidades leva a erros de cerca de 20%.

Posologia no adulto segundo o RCM. Antes de iniciar, é necessária avaliação cardíaca detalhada por cardiologista e avaliação e correção dos eletrólitos [27]. A dose inicial é de 167 mg/dia (1 cápsula); depois de pelo menos 1 semana, conforme a resposta, pode subir para 333 mg/dia (2 cápsulas) e, depois de mais 1 semana, para 500 mg/dia (3 cápsulas); a manutenção é de 167–500 mg/dia, sem exceder 500 mg/dia, com reavaliação regular e suspensão se não houver benefício [27]. As cápsulas tomam-se inteiras com água, evitando o decúbito, e com uma refeição se houver intolerância digestiva; a abertura das cápsulas não foi estudada [27].

Posologia pediátrica segundo o RCM (6–17 anos). A dose depende do peso [27]:

Abaixo dos 6 anos ou dos 20 kg, a segurança e a eficácia não estão estabelecidas e não há dados [27]. Nos idosos (≥65 anos) a experiência é limitada, sem ajuste recomendado. Na insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh 5–6) ou moderada (7–9), o aumento da dose só se faz depois de pelo menos 2 semanas, e na insuficiência hepática grave a mexiletina não deve ser usada; na insuficiência renal ligeira ou moderada não há ajuste, e na grave não é recomendada [27].

Posologia nas diretrizes e nos ensaios (em cloridrato). A diretriz de 2020 propõe iniciar 150 mg 2×/dia e titular até 200 mg 3×/dia, ocasionalmente 300 mg 3×/dia, com monitorização por ECG, provas hepáticas e, a considerar, hemograma, e referenciação à cardiologia antes do início se o ECG for anormal ou houver história de arritmia [2]. A diretriz não especifica idade nem peso para este esquema. O GeneReviews descreve a mesma prática, com início em 150 mg 2×/dia e aumento lento até 200–300 mg 3×/dia [1]. O ensaio de Statland, em doentes com 16 ou mais anos, usou 200 mg 3×/dia [67], e o MEXLAM, em adultos, titulou de 100 mg/dia (2 semanas) para 200 mg/dia (2 semanas), 200 mg 2×/dia (1 semana) e 200 mg 3×/dia [65]. A dose de 300 mg 3×/dia (900 mg/dia de cloridrato, cerca de 750 mg/dia de base) excede o máximo do RCM europeu de 500 mg/dia de base e constitui uso fora das condições da autorização; o limite de 1 200 mg/dia do rótulo norte-americano refere-se à indicação antiarrítmica [27, 66].

Farmacocinética. A biodisponibilidade é de cerca de 90%, o pico plasmático ocorre em 2–3 horas e os alimentos não alteram a absorção; o volume de distribuição é de 5–9 L/kg, a ligação às proteínas de 55%, a eliminação é 90% hepática (CYP2D6 principal e CYP1A2) e 10% renal sob forma inalterada, e a semivida média é de 10 horas (5–15 horas) [27]. Na dose máxima adulta (600 mg/dia de cloridrato), a concentração 2 horas depois da toma em estado estacionário foi de 1,10 µg/mL; em crianças com 167 mg 3×/dia, a exposição foi comparável [27]. No ensaio de Statland, a concentração média foi de 0,54 µg/mL, abaixo do intervalo terapêutico antiarrítmico de 0,5–2,0 µg/mL descrito para 600–1 200 mg/dia [67]. O MEXLAM descreve início de ação em 30–40 minutos na maioria dos doentes [65]. Os metabolizadores lentos do CYP2D6 têm maior exposição e devem respeitar pelo menos 7 dias antes de cada aumento de dose; fumar aumenta a depuração 1,3 a 1,7 vezes [27]. Um estudo farmacogenético italiano exploratório (50 doentes, 34 com distrofia miotónica e 16 com MND, sob 200–600 mg/dia) encontrou 74% de respondedores e associou nominalmente o diplótipo CYP2D6*2/*41 à ausência de resposta (razão de probabilidades 10,8; P=0,049) [68].

Contraindicações. O RCM contraindica a mexiletina em caso de hipersensibilidade à substância, aos excipientes ou a qualquer anestésico local; taquiarritmia ventricular; bloqueio cardíaco completo ou com potencial de evoluir para tal (bloqueio auriculoventricular do 1.º grau com PR ≥240 ms e/ou QRS ≥120 ms, bloqueio do 2.º grau, bloqueio de ramo, bloqueio bifascicular ou trifascicular); enfarte agudo ou prévio ou ondas Q anormais; doença coronária sintomática; insuficiência cardíaca com fração de ejeção intermédia (40–49%) ou reduzida (<40%); taquiarritmia, fibrilhação ou flutter auricular; disfunção sinusal, incluindo frequência inferior a 50/min; e coadministração com fármacos que induzem torsades de pointes ou de índice terapêutico estreito [27]. O rótulo norte-americano contraindica-a no choque cardiogénico e no bloqueio auriculoventricular do 2.º ou 3.º grau sem pacemaker [66].

Interações. São contraindicados os antiarrítmicos que induzem torsades de pointes: classe Ia (quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina), Ic (encainida, flecainida, propafenona, moricizina) e III (amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, dronedarona, vernacalant); não é recomendada a associação com outros Ib (lidocaína, fenitoína, tocainida), com bloqueadores beta e com verapamilo ou diltiazem [27]. Os inibidores do CYP1A2 (ciprofloxacina, fluvoxamina, com redução da depuração de 38%) e do CYP2D6 aumentam a exposição, e os indutores (omeprazol, fenitoína, que reduz a semivida de 17,2 para 8,4 horas, rifampicina) diminuem-na [27]. A mexiletina inibe fortemente o CYP1A2 (teofilina, cafeína, com redução de 50% da depuração, lidocaína, tizanidina) e interage com substratos do OCT2 (metformina, dofetilida); é contraindicada com substratos de índice estreito como digoxina, lítio, fenitoína, teofilina e varfarina [27]. A mexiletina pode dar falso positivo no rastreio urinário de anfetaminas [27].

Efeitos adversos e gestão. No RCM, os efeitos mais frequentes são dor abdominal (12%), insónia (12%) e vertigem (8%); os mais graves são a reação a fármaco com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) e as arritmias [27]. São comuns sonolência, cefaleia, parestesias, visão turva, taquicardia, rubor, hipotensão, náuseas, acne, dor nas extremidades, fadiga, astenia e desconforto torácico; pouco frequentes, convulsões, perturbações da fala e bradicardia [27]. A DRESS tem incidência de 1/1 000 a 1/10 000, surge 1 a 8 semanas depois da exposição e tem mortalidade de 10% nas formas sistémicas graves; a mexiletina pode aumentar as crises em doentes com epilepsia [27]. Nos ensaios de 3 meses do rótulo norte-americano, o desconforto gastrointestinal alto ocorreu em 41%, o tremor em 12,6%, as tonturas em 10,5% e a descoordenação em 10,2%, e levaram à suspensão em 40% dos doentes com arritmia [66]. Nos ECA das MND, os efeitos gastrointestinais foram o evento adverso mais comum (por exemplo, 21 de 30 doentes com mexiletina e 1 com placebo nos ensaios N-de-1) [54, 69]. Os efeitos gastrointestinais, as tonturas, o tremor e a ataxia revertem com a redução da dose, e a toma com alimentos melhora a tolerância digestiva [1, 27]. A sobredosagem foi fatal com 4,4 g de cloridrato e houve sobrevivência depois de cerca de 4 g; manifesta-se por parestesias, confusão, alucinações e convulsões, bradicardia sinusal, hipotensão, colapso e paragem cardíaca, e trata-se de forma sintomática com atropina intravenosa na bradicardia com hipotensão e benzodiazepinas nas convulsões [27].

Monitorização cardíaca. As recomendações divergem entre fontes:

Fontes: [2, 27, 54, 65]. O algoritmo francês exclui a mexiletina perante enfarte prévio, angina ou doença coronária não revascularizada (a doença revascularizada sem sequelas de enfarte não é contraindicação absoluta), bloqueio auriculoventricular de alto grau sem pacemaker definitivo, fármacos que podem causar torsades de pointes, taquicardia ventricular (a sustentada é contraindicação absoluta; na não sustentada pesam o modo de deteção, os sintomas e os fatores favorecedores, como alterações eletrolíticas a corrigir), fibrilhação ou flutter auricular; perante bradicardia sinusal <50/min, PR ≥240 ms, QRS ≥120 ms, bloqueio bifascicular ou trifascicular, bloqueio de alto grau (Mobitz II ou completo), ondas Q de necrose ou alterações da repolarização no ECG; e perante fração de ejeção <50% ou alteração segmentar da contractilidade no ecocardiograma [54]. Nos doentes com cardioversor-desfibrilhador ou pacemaker e bloqueio de alto grau, deve pesquisar-se arritmia ventricular concomitante, e o aparecimento de dor torácica, palpitações invulgares ou síncope impõe parecer cardiológico [54]. O grupo francês, financiado pela Lupin Neuroscience e com todos os autores a declarar honorários de consultoria da empresa, baseou-se em 5 estudos com 236 doentes com MND tratados com 200–600 mg/dia até 20 anos, sem casos de arritmia; o único evento descrito no primeiro ECA foi uma bradicardia resolvida sem suspensão [54]. Matthews e colaboradores referem que nenhum ensaio nem 302,4 doentes-ano de seguimento em prática real mostraram alterações significativas do ECG entre o basal e a dose máxima [63]. Hipocaliemia, hipercaliemia e hipomagnesiemia aumentam o efeito pró-arrítmico e devem ser corrigidas antes e monitorizadas [27]. A mexiletina deve ser suspensa de imediato perante alteração da condução ou uma contraindicação [27].

7.4. Lamotrigina

A lamotrigina é um antiepilético bloqueador dos canais de sódio, usado na miotonia fora de indicação em todas as jurisdições [2, 70]. A diretriz de 2020 propõe iniciar 25 mg/dia e titular lentamente até 300 mg/dia, sem especificar idade nem peso, com provas hepáticas e função renal; os efeitos adversos referidos são exantema, cefaleia, fadiga e náuseas [2]. No ECA dinamarquês, em adultos, a lamotrigina tomou-se 1×/dia com aumentos a cada 2 semanas: 25 mg, 50 mg, 150 mg e 300 mg [70]. No MEXLAM, a titulação foi de 25 mg/dia (2 semanas), 25 mg 2×/dia (2 semanas), 50 mg 2×/dia (1 semana), 100 mg de manhã, 50 mg ao meio-dia e 50 mg à noite (1 semana) e, por fim, 100 mg de manhã, 50 mg ao meio-dia e 100 mg à noite (250 mg/dia) nas 2 últimas semanas [65]. A titulação lenta destina-se a reduzir o risco de exantema; a semivida varia entre 24,1 e 35 horas, pelo que o efeito antimiotónico demora semanas e a omissão acidental de uma dose tem menos consequências do que com a mexiletina [65].

No rótulo norte-americano do Lamictal XR® (GlaxoSmithKline), o aviso em caixa descreve exantemas graves com hospitalização, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, em cerca de 0,8% (8/1 000) das crianças de 2–16 anos e 0,3% (3/1 000) dos adultos em terapêutica adjuvante da epilepsia; os fatores de risco são o valproato concomitante e exceder a dose inicial ou o ritmo de titulação recomendados [71]. O valproato foi critério de exclusão no MEXLAM [65]. A incidência anual de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica na população é de 1–2 por milhão, e a lamotrigina representou pouco menos de 10% dos casos notificados ao sistema FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) entre 1969 e 2024 [63]. O rótulo da FDA inclui também um aviso de perturbações do ritmo e da condução cardíacos: a lamotrigina tem atividade antiarrítmica de classe IB in vitro e pode alargar o QRS e ser pró-arrítmica em doentes com cardiopatia estrutural ou funcional clinicamente relevante, incluindo canalopatias cardíacas como a síndrome de Brugada [71]. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) não replicou este aviso; a task force da International League Against Epilepsy e da American Epilepsy Society recomenda ECG basal só acima dos 60 anos ou com múltiplos fatores de risco cardiovascular, e revisão cardiológica prévia em cardiopatia conhecida (bloqueio auriculoventricular do 2.º ou 3.º grau, síndrome de Brugada, cardiomiopatia arritmogénica, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio de ramo direito com hemibloqueio) [63].

Na coorte prospetiva do centro nacional do Reino Unido, 37 doentes com MND geneticamente confirmada (23 com CLCN1 e 14 com SCN4A) receberam lamotrigina em prática clínica, com seguimento médio de 26 meses; nos 26 doentes avaliáveis para eficácia, a MBS média desceu de 3,3 para 1,8 (P<0,001; d de Cohen 1,2), e 9 de 37 suspenderam por efeitos adversos, sobretudo exantema e cefaleia, sem eventos graves [72]. A lamotrigina foi escolhida sobretudo por efeitos adversos prévios da mexiletina ou por contraindicações cardíacas [72].

7.5. Comparação entre mexiletina e lamotrigina e algoritmo do MEXLAM

O MEXLAM foi um ECA de fase 3, duplamente cego, cruzado, de não inferioridade, realizado no National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres, em adultos com MND sintomática geneticamente confirmada; 60 participantes (24 mulheres, 36 homens; idade média 41,6 anos; 35 com MC, 17 com PMC e 8 com MCS) foram aleatorizados entre agosto de 2021 e dezembro de 2022 para mexiletina 8 semanas seguida de lamotrigina 8 semanas, ou a ordem inversa, com 7 dias de lavagem [65]. O desfecho primário foi a rigidez média no diário por resposta de voz interativa (IVR, interactive voice response; escala 0–9) nas 2 últimas semanas de cada período, com margem de não inferioridade de 0,5. Na análise primária (53 participantes), a rigidez foi de 2,54 (IC95% 1,98–3,10) com mexiletina e de 2,77 (2,21–3,32) com lamotrigina, a partir de um valor basal de 5,30; a diferença foi de −0,23 (IC95% −0,63 a 0,17), e, como o limite do intervalo ultrapassa a margem, não foi possível concluir a não inferioridade da lamotrigina [65]. As melhorias em relação ao basal foram semelhantes nos dois braços em todos os desfechos secundários (MBS, dor, fadiga, teste de levantar da cadeira e SF-36), sem interação tratamento-período [65]. Retiraram-se 14 participantes (23%), 4 deles por efeitos adversos da mexiletina e 3 por miotonia relevante nas doses baixas da titulação, o que enviesa a amostra contra a miotonia mais grave [65]. O evento adverso mais comum foi a indigestão-refluxo (8 participantes e 208 dias-participante com mexiletina; 7 e 130 com lamotrigina), seguido de cefaleia (4 em cada braço), alterações do humor (5, só com mexiletina) e palpitações breves (3 e 2); não houve exantema grave nem eventos adversos graves [65]. No fim do ensaio, 30 de 47 participantes escolheram a lamotrigina, e 13 dos 25 que tomavam mexiletina antes do ensaio mudaram para lamotrigina, sobretudo por efeitos adversos [65].

Os autores propuseram um algoritmo personalizado: em todos os doentes sintomáticos, a lamotrigina é a primeira escolha se houver história de cardiopatia, perfil metabólico (hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes, obesidade), mulher em idade fértil, problemas gastrointestinais ou MND com predomínio de dor; nos restantes, a mexiletina é preferível quando o estilo de vida exige um reforço rápido do controlo dos sintomas, e a lamotrigina quando o doente prefere evitar o ECG anual, ponderando em ambos os casos os fatores económicos locais [65]. No Reino Unido, o custo indicativo anual por doente foi de 9 450 libras para a mexiletina (167 mg 3×/dia; 875 libras por 100 cápsulas) e de 28,93 libras para a lamotrigina (200 mg 2×/dia) [65]. Este algoritmo é uma proposta dos autores de um ensaio unicêntrico e não uma recomendação de sociedade científica.

7.6. Outros fármacos

Ranolazina. Aprovada pela FDA para a angina crónica e pela EMA como adjuvante, aumenta a inativação lenta dos canais de sódio [2]. A diretriz propõe 500 mg 2×/dia, titulando até 1 000 mg 2×/dia, com ECG e função renal na insuficiência renal; não deve ser associada a sinvastatina >20 mg e deve limitar-se a 500 mg com inibidores do CYP3A4 como o diltiazem ou o verapamilo; os efeitos adversos são obstipação, tonturas e cefaleia [2]. Este esquema coincide com o rótulo norte-americano da angina crónica (500 mg 2×/dia, até ao máximo de 1 000 mg 2×/dia, e máximo de 500 mg 2×/dia com inibidores moderados do CYP3A) [73]. O RCM europeu do Ranexa® é mais restritivo: início com 375 mg 2×/dia, 500 mg 2×/dia ao fim de 2–4 semanas e máximo recomendado de 750 mg 2×/dia, com titulação cuidadosa (sem limite numérico) com inibidores moderados do CYP3A4 ou da glicoproteína P, contraindicação na depuração da creatinina < 30 mL/min e na insuficiência hepática moderada ou grave, e segurança e eficácia não estabelecidas abaixo dos 18 anos [74]. Na União Europeia, os 1 000 mg 2×/dia da diretriz e do ensaio de Arnold excedem o máximo do RCM e são uso fora das condições do rótulo, além da indicação. Num ensaio aberto em 13 doentes com MC (500 mg 2×/dia, aumentada para 1 000 mg 2×/dia depois da semana 2), melhoraram a rigidez, a fraqueza e a dor relatadas e a miotonia palpebral, de preensão e elétrica (evidência de classe IV) [75]. Num ensaio aberto de 4 semanas na PMC, a ranolazina foi bem tolerada e melhorou os sintomas subjetivos e a miotonia clínica, sem redução significativa da duração da miotonia elétrica em todos os músculos [76]. Um estudo de fase 1 da Ohio State University em MC, PMC e DM1 foi concluído em 2017 [77].

Acetazolamida. Na miotonia, a diretriz propõe 125 mg 2×/dia, titulando até 250 mg 3×/dia, com painel metabólico (sódio, potássio, bicarbonato), provas hepáticas e hemograma, e ecografia renal se houver risco de litíase; está contraindicada na alergia às sulfonamidas, e os efeitos adversos incluem nefrolitíase, parestesias, exantema, agranulocitose, alterações eletrolíticas e desconforto gastrointestinal [2]. A evidência resume-se a ensaios abertos não aleatorizados; num estudo aberto anterior à era genética houve melhoria na MC, mas um de dois doentes com PMC teve fraqueza grave [2]. A nefrolitíase ocorreu em 3 de 20 doentes (15%) sob acetazolamida prolongada para a miotonia [3]. Nenhum rótulo inclui a miotonia nem as paralisias periódicas; na epilepsia, indicação autorizada com esquema mais próximo, o RCM português da acetazolamida (Carbinib®, comprimidos de 250 mg) indica 250–1 000 mg/dia em várias tomas no adulto e 8–30 mg/kg/dia na criança, sem exceder 750 mg/dia, e o glaucoma admite 125–750 mg/dia na criança [78]. As doses da diretriz (250–750 mg/dia) ficam dentro dessa faixa do adulto; os 5–10 mg/kg/dia usados nas paralisias periódicas da criança ficam no limite inferior ou abaixo da faixa pediátrica da epilepsia (subsecção 7.13).

Flecainida. Tem evidência de nível 3 nas MND [2]. No SNEL, a mexiletina e a carbamazepina tiveram algum sucesso e a flecainida poderá ser a mais eficaz, mas foi descrito um caso de padrão de Brugada induzido pela flecainida num adulto com variante de SCN4A, o que obriga a cautela [2]. Ogueri e colaboradores usaram flecainida em dose alta, 220–250 mg/m²/dia, associada às terapêuticas padrão, em duas irmãs com SNEL e PMC por p.(Gly1306Glu), sem efeitos cardíacos; trata-se de um relato de caso e de uso fora de indicação [44]. O rótulo norte-americano da flecainida, nas arritmias pediátricas, indica dose inicial de cerca de 50 mg/m²/dia abaixo dos 6 meses e até 100 mg/m²/dia acima dos 6 meses, em 2–3 tomas, com dose máxima recomendada de 200 mg/m²/dia, que não deve ser excedida, porque os níveis plasmáticos podem subir de forma desproporcionada; o RCM português (Apocard®) não recomenda a flecainida abaixo dos 12 anos e limita o adulto a 300 mg/dia nas arritmias supraventriculares e 400 mg/dia nas ventriculares [79, 80]. Os 220–250 mg/m²/dia do relato excedem o máximo do rótulo norte-americano e estão fora das condições do rótulo. A flecainida é contraindicada em associação com a mexiletina [27].

Outros. A diretriz atribui evidência de nível 3 à procainamida (sem formulação oral nos EUA), à fenitoína, à carbamazepina e à tocainida (retirada do mercado); a lacosamida e a rufinamida são antimiotónicas in vitro, sem estudos clínicos [2]. O GeneReviews refere benefício da fenitoína e da carbamazepina e, em alguns casos, da quinina, do dantroleno e da acetazolamida [1, 81]. A quinina foi abandonada por efeitos hematológicos graves raros [2]. Os antidepressivos tricíclicos (DM1 e uma série com SCN4A), a nifedipina e a taurina (DM1) têm apenas dados escassos, e a toxina botulínica A foi ineficaz num caso de MC [2]. Na revisão Cochrane de 2025, a fenitoína, a imipramina, a procainamida, a clomipramina, a nifedipina, a tocainida, o diazepam, o quinino e a taurina foram ineficazes ou de efeito incerto, e a acetazolamida, a flecainida, a ranolazina e a lacosamida não foram estudadas em ECA [64]. As fontes consultadas não indicam doses de carbamazepina, fenitoína ou dantroleno para a miotonia.

7.7. Ensaios clínicos nas miotonias não distróficas

Fontes: [27, 54, 65, 67, 69, 70, 75, 76, 82].

Os resultados não se comparam entre ensaios: as escalas (IVR 1–9 ou 0–9, EVA, MBS), as durações, as doses e as populações diferem, e todos os ensaios controlados são cruzados, curtos e com amostras pequenas [64]. No ensaio de Statland, a interação tratamento×período obrigou a analisar os períodos em separado, e 64–80% dos participantes adivinharam a alocação, o que limita a ocultação [67]. Nos ECA, a mexiletina foi mais eficaz nas canalopatias de cloro (no período 2 de Statland, −4,18 contra −2,67; P=0,003), mas o período 1 mostrou o inverso e uma coorte retrospetiva de longo prazo também encontrou maior benefício nas canalopatias de sódio; o MEXLAM considera a mexiletina menos benéfica na MC [2, 65, 67]. A revisão Cochrane de 2025 (17 ECA, 392 participantes, dos quais 173 com MND) atribui certeza moderada à redução da rigidez com mexiletina (diferença média −3,12; IC95% −3,75 a −2,49; 2 ECA cruzados, 89 participantes), certeza baixa aos eventos adversos (94 com mexiletina contra 29 com placebo em 4 ECA) e certeza baixa a moderada aos dados da lamotrigina, e sublinha que nem todos os doentes respondem [64]. A redução da rigidez para cerca de metade do valor basal, observada com os dois fármacos no MEXLAM, traduz a dimensão absoluta do efeito [65].

7.8. Estado regulamentar comparado

Fontes: [2, 27, 63, 66, 71, 83–86]. O GeneReviews da MC, de 2021, afirma que a mexiletina é «o único fármaco aprovado pela FDA para esta indicação»; o rótulo norte-americano limita a indicação às arritmias ventriculares, pelo que a afirmação não corresponde ao estado regulamentar [1, 66]. A revisão de Matthews e colaboradores, de 2026, ainda descreve o Namuscla® como autorizado só em adultos [63]. O grupo francês refere designação órfã da mexiletina também nos EUA e autorização recente no Reino Unido, e em França a mexiletina tem uma recomendação temporária de utilização na distrofia miotónica do adulto [54, 87]. Nos Países Baixos usa-se mexiletina genérica nos adultos com MND e, fora de indicação, nas crianças, e o Namuscla® é consideravelmente mais caro [63]. A situação de acesso em Portugal e no Brasil não foi pesquisada nas fontes consultadas.

7.9. Tratamento das paralisias periódicas

O tratamento das PP primárias é sintomático e não curativo, e tem três objetivos: encurtar ou abortar a crise, reduzir a frequência e a intensidade das crises e limitar a fraqueza permanente da miopatia tardia [3, 19, 20]. O primeiro passo é identificar os desencadeantes de cada doente, com registo dos episódios (hora do dia e circunstâncias) e revisão da dieta [20]. Os estudos controlados limitam-se à diclofenamida e a um pequeno ensaio cruzado com acetazolamida; as restantes medidas, incluindo as doses de potássio, assentam em séries, experiência de centros e consenso de peritos [3, 20, 88].

Fontes: GeneReviews da PPHiper (tabela 6 e prevenção), GeneReviews da PPHipo (tabela 5 e prevenção) e tabela 5 de Statland e colaboradores [3, 19, 20]. Nas fontes consultadas, nenhum fármaco tem AIM centralizada para as PP na União Europeia, e nos EUA só a diclofenamida tem indicação aprovada para as PP; os restantes usam-se fora de indicação (secção 7.8).

Crise de PPHipo. Durante a crise não há, em regra, depleção real de potássio, mas uma transferência reversível do potássio do espaço extracelular para o intracelular; o objetivo é elevar o potássio sanguíneo apenas o suficiente para desencadear a repolarização da membrana e a libertação do potássio sequestrado nas células [20]. A normalização do potássio sérico pode preceder a recuperação da força, e a correção excessiva expõe a hipercaliemia de ressalto [3, 20]. As crises ligeiras a moderadas podem ser tratadas em casa quando o diagnóstico está estabelecido: o cloreto de potássio oral, em cápsulas ou em solução (esta de ação mais rápida), toma-se na dose inicial de 1 mEq/kg, seguido de cerca de 100 mL de água por cada 20 mEq, com resposta pelo menos parcial esperada aos 30 minutos [20]. Sem melhoria aos 30 minutos, pode tomar-se mais 0,3 mEq/kg (20 mEq para 60 kg), e a dose total de potássio para tratar uma crise não deve exceder 200 mEq em 24 horas; a fonte não define idade nem peso mínimos para este esquema [20]. Statland e colaboradores descrevem um esquema alternativo de 0,2–0,4 mEq/kg a cada 30 minutos, sem exceder 200–250 mEq/dia [3]. Os rótulos do cloreto de potássio oral referem-se à hipocaliemia em geral e a formas de libertação prolongada, não usadas na crise: o rótulo norte-americano indica 40–100 mEq/dia em tomas divididas, com no máximo 40 mEq por toma, e o RCM português (Cloreto de Potássio Sandoz®, 750 mg = 10 mEq) indica em regra 2 comprimidos 2–3 vezes por dia (40–60 mEq/dia) na hipocaliemia do adulto; nenhum dos dois estabelece segurança e eficácia em idade pediátrica [89, 90]. A dose única de 1 mEq/kg do GeneReviews (60 mEq para 60 kg) excede o máximo por toma do rótulo norte-americano e é uso fora das condições do rótulo, justificado pela fonte com a transferência intracelular do potássio na crise. Sem melhoria ao fim de mais 30 minutos, impõe-se avaliação médica com doseamento do potássio; a dificuldade respiratória, de deglutição ou de fala e os sinais de arritmia obrigam a transferência hospitalar [20]. O potássio intravenoso reserva-se para a hipocaliemia muito baixa com sintomas graves ou para a impossibilidade da via oral: a concentração não deve exceder 40 mEq/L, pelo risco de tromboflebite, e o débito não deve exceder 0,3 mEq/kg/h (18 mEq/h para 60 kg), pelo risco de arritmia e paragem cardíaca [20]; Statland e colaboradores indicam um débito máximo de 20 mEq/h e 200 mEq/dia, com bólus de 5 mEq de cloreto de potássio como alternativa [3]. O ECG e o potássio sérico vigiam-se antes, durante e várias horas depois da normalização, porque a onda U ampla da hipocaliemia aumenta a suscetibilidade a torsades de pointes e as ondas T amplas e apiculadas assinalam hipercaliemia com risco de paragem; a suplementação suspende-se quando o potássio normaliza, mesmo que a fraqueza persista [20]. Os doentes devem ter potássio disponível em vários locais (mesa de cabeceira, bolso ou mala, automóvel) para o tomar aos primeiros sintomas, e a atividade física ligeira mantida pode abortar algumas crises [20].

Crise de PPHiper. O exercício ligeiro mantido e a ingestão de hidratos de carbono no início da fraqueza podem prevenir ou abortar a crise; o salbutamol inalado e os glucocorticoides intravenosos podem abortá-la ou atenuá-la, e o gluconato de cálcio intravenoso termina a crise em alguns doentes [3, 19]. Um relato de caso descreveu benefício do magnésio intravenoso [19].

Prevenção na PPHipo. A suplementação oral de potássio (10–20 mmol por toma, 3×/dia) reduz e encurta as crises, sobretudo quando uma dose é tomada algumas horas antes da hora habitual das crises (por exemplo, à noite se as crises surgem ao acordar) [20]. A acetazolamida é considerada o tratamento adicional de escolha, sem regime padronizado nem consenso sobre quando iniciar; é benéfica em cerca de 50% dos doentes, ineficaz em 30% e pode agravar a PPHipo por variantes de SCN4A [20]. Numa análise de 74 doentes genotipados citada por Statland e colaboradores, a resposta global foi de 46%: 56% (31 de 55) com variantes de CACNA1S e 16% (3 de 19) com variantes de SCN4A; o agravamento foi descrito com NM_000334.4 (SCN4A) p.(Arg672Gly) e p.(Arg672Ser) e com NM_000069.3 (CACNA1S) c.3716G>A p.(Arg1239His), e 3 doentes que agravaram com acetazolamida responderam à diclofenamida [3]. Num ECA cruzado de 2 semanas em 8 doentes com PPHipo, a acetazolamida 125 mg 3×/dia melhorou a força em 7 de 8, com aumento de 10% da força total [3]. Os inibidores da anidrase carbónica promovem a caliurese e uma acidose metabólica sem hiato aniónico pela excreção urinária de bicarbonato, e a acidose sistémica poderá reduzir a suscetibilidade às crises; propôs-se também a abertura de canais de potássio ativados pelo cálcio e a redução da acumulação intracelular de sódio, que explicaria o efeito sobre a fraqueza interictal prolongada [20]. Os efeitos adversos comuns da classe são parestesias, fadiga, perturbações cognitivas ligeiras e reversíveis e risco aumentado de nefrolitíase; a vigilância laboratorial e ecográfica sob acetazolamida consta da secção 11.2 [20]. Quando os inibidores da anidrase carbónica não são tolerados ou perdem eficácia, usam-se diuréticos poupadores de potássio, que podem associar-se à suplementação de potássio com vigilância regular do potássio sérico [20]. A espironolactona, pela degradação lenta, pode causar hipercaliemia com agravamento da fraqueza, arritmias e queda de cabelo, além de efeitos androgénicos; a eplerenona tem menos efeitos androgénicos e pode ser preferida [20].

Prevenção na PPHiper. Além das medidas dietéticas, recomenda-se evitar o repouso prolongado no leito: as crises são mais frequentes em férias e fins de semana, e os doentes são aconselhados a levantar-se cedo e a tomar um pequeno-almoço completo [19]. O stresse e o exercício intenso devem ser evitados, porque o repouso depois do esforço desencadeia crises [19]. A prevenção farmacológica faz-se com um diurético tiazídico ou com um inibidor da anidrase carbónica, em doses modestas e com intervalos de 2×/dia a 2×/semana; o GeneReviews prefere as tiazidas por terem menos efeitos adversos [19]. A hidroclorotiazida pode ser útil mesmo com potássio sérico normal, e o efeito avalia-se 4 semanas depois do início com medição da força e RM dos músculos proximais das pernas [19]. Os limiares de potássio e sódio sob diurético, que divergem dentro do próprio GeneReviews, estão na secção 11.2 [19]. Na PMC com crises de fraqueza e na PP normocaliémica aplicam-se as estratégias da PPHiper, sem dados controlados [3].

Diclofenamida. A diclofenamida é um inibidor da anidrase carbónica administrado por via oral. Nos EUA, a molécula foi aprovada em 1958 para o glaucoma (Daranide®, descontinuado), e o Keveyis® (Xeris) recebeu em 7 de agosto de 2015 a indicação para o tratamento da PPHiper primária, da PPHipo primária e das variantes relacionadas; existem genéricos, como o Ormalvi® [85]. Na União Europeia não tem AIM centralizada para as PP, depois da retirada do pedido do Ekesivy® em 2019 (secção 7.8) [86]. O rótulo norte-americano manda iniciar com 50 mg por via oral 1× ou 2×/dia, ajustar a dose em intervalos semanais, com mínimo de 50 mg/dia e máximo de 200 mg/dia, reavaliar a resposta aos 2 meses e medir o potássio e o bicarbonato antes do início e periodicamente [85]. Nos ensaios, a dose inicial foi de 50 mg 2×/dia nos doentes sem tratamento prévio e de 20% da dose de acetazolamida nos que a tomavam, com dose média de 82 mg/dia à semana 9 [3, 20]. O rótulo contraindica a diclofenamida na hipersensibilidade às sulfonamidas, com ácido acetilsalicílico em dose alta, na doença pulmonar grave e na insuficiência hepática, e adverte para reações graves do tipo sulfonamida (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, necrose hepática, agranulocitose), hipocaliemia, acidose metabólica hiperclorémica e quedas, sobretudo nos idosos; a segurança e a eficácia em idade pediátrica não estão estabelecidas [85]. As reações com frequência ≥10% nos ensaios foram parestesias (44% contra 14% com placebo), perturbação cognitiva (14% contra 7%), disgeusia (14% contra 0%) e confusão (11% contra 0%); em geral não obrigaram à suspensão e reverteram com ela [20, 85].

Fontes: [85, 88]. Os dois ensaios de 9 semanas são de classe I para a PPHipo, mas não tiveram precisão para demonstrar eficácia ou ausência de eficácia na PPHiper; não houve efeito significativo na força nem na massa muscular, e as parestesias (47% contra 14%) e a confusão (19% contra 7%) foram os eventos adversos mais comuns nos dois ensaios combinados [88]. As diferenças entre o artigo (medianas) e o rótulo (diferenças médias de frequência) resultam de métricas distintas aplicadas aos mesmos doentes e não devem ser lidas como resultados independentes. Na extensão aberta de 52 semanas, com todos os participantes sob diclofenamida, a melhoria manteve-se nos dois grupos [20].

Miopatia tardia e prevenção de complicações. Não se sabe se a prevenção das crises evita a miopatia, que pode surgir em portadores sem crises prévias; não há tratamento curativo, a acetazolamida pode reverter parcialmente a fraqueza interictal prolongada em alguns doentes, e a espironolactona ou a eplerenona poderão ser benéficas [20]. A fisioterapia ajuda a manter a força e a função motora, sobretudo depois dos 40 anos, mas o esforço sustentado agrava a fraqueza nas PP, pelo que o exercício autogerido é preferível à fisioterapia imposta [20]. A prevenção de quedas e lesões, referidas por 67% dos doentes com PPHipo com mais de 40 anos, e a informação dos acompanhantes, na escola, no desporto e no trabalho, para que o doente tenha acesso rápido a potássio e a ajuda física numa crise, fazem parte do tratamento [20]. Um ensaio dinamarquês de treino de força em PPHipo e PPHiper está em curso (secção 7.14) [91].

7.10. Anestesia e perioperatório

As complicações anestésicas estão descritas em crianças e em adultos com MND, e todos os doentes devem ser informados do risco e transportar um cartão ou pulseira de alerta com o diagnóstico e as contraindicações [2]. A equipa de anestesia e a equipa cirúrgica devem conhecer o diagnóstico antes do procedimento e fazer uma avaliação pré-operatória dirigida [52]. Nas canalopatias musculares, a perturbação da excitabilidade da membrana produz um espetro de reações perioperatórias que vai da reação miotónica grave, com espasmo do masséter e opistótono, às crises de fraqueza e paralisia [92]. Os familiares em risco que não fizeram teste genético nem avaliação clínica com EMG devem ser tratados como potencialmente afetados numa anestesia [19].

Relaxantes musculares. O suxametónio (succinilcolina) deve ser evitado em todas as MND, porque há numerosos relatos de crise miotónica com rigidez generalizada que torna difíceis a ventilação por máscara e a intubação, por vezes como primeira manifestação da doença (secção 4.1) [1, 2, 57]. Os relaxantes não despolarizantes parecem atuar normalmente na MC, mas não revertem uma reação miotónica já desencadeada pelo suxametónio [1, 57]. Na PPHiper e nas canalopatias de sódio, o GeneReviews considera razoável uma sequência de indução com oxigénio inalado, pressão cricoide, tiopental e 2 vezes a dose eficaz em 95% dos doentes (ED95) de um relaxante não despolarizante de ação intermédia ou curta, seguida de intubação; a indução inalatória também é possível e foi bem tolerada em cirurgia programada [19]. Shutes e colaboradores descreveram uma criança com MC de Thomsen submetida a duas cirurgias vertebrais extensas sob perfusão contínua de rocurónio, revertida com sugamadex: o relaxamento foi mantido para reduzir os episódios miotónicos, à custa da monitorização dos potenciais evocados motores, e houve um único episódio miotónico presumido, sem sequelas graves [93]. Trata-se de um relato de caso e não de uma técnica validada.

Fatores perioperatórios que agravam a miotonia. Na PPHiper, as alterações da osmolaridade e do pH séricos, o tremor por hipotermia e os estímulos mecânicos agravam a reação miotónica durante a anestesia geral, e os opioides, o potássio e os anticolinesterásicos devem ser evitados por agravarem a reação miotónica, com espasmo do masséter e rigidez dos músculos respiratórios que dificultam a intubação e a ventilação mecânica [19]. Na PMC, a revisão narrativa de Chee e colaboradores não encontrou consenso sobre a técnica ótima, mas identificou princípios recorrentes: evitar os desencadeantes da rigidez, controlar rigorosamente a temperatura e estar preparado para as complicações [94]. A manutenção de uma temperatura ambiente quente é particularmente importante na paramiotonia [5]. A Muscular Dystrophy UK prefere a anestesia local ou regional à geral e indica que a crise miotónica deve ser tratada de imediato com bloqueadores dos canais de sódio intravenosos, como a lidocaína (secção 4.5) [52]. Nos doentes sob mexiletina, o RCM do Namuscla® contraindica o fármaco na hipersensibilidade a anestésicos locais e desaconselha a associação com outros antiarrítmicos de classe Ib, incluindo a lidocaína, cuja depuração a mexiletina reduz por inibição do CYP1A2 (secção 7.3) [27].

Fraqueza perioperatória nas PP. Na PPHiper, a fraqueza generalizada e respiratória depois da anestesia previne-se com perfusão de glicose, normotermia e manutenção do potássio sérico em valores baixos [19]. Na PPHipo, o risco de paralisia antes ou depois da anestesia exige controlo estrito do potássio sérico, evicção de cargas elevadas de glicose e de sal, dieta pobre em hidratos de carbono, manutenção da temperatura corporal e do equilíbrio ácido-base, uso cuidadoso dos bloqueadores neuromusculares e ausência de relaxantes despolarizantes; o arrefecimento, as perfusões de glicose ou de manitol e os soros com excesso de sódio devem ser evitados [3, 20].

Hipertermia maligna. A rigidez generalizada provocada pelo suxametónio pode elevar a temperatura corporal e simular uma crise de HM, e por isso os doentes com PPHiper foram considerados suscetíveis; o GeneReviews considera mais provável que as complicações sugestivas de HM resultem de reações miotónicas graves [19]. A revisão de Parness e colaboradores concluiu que o risco de HM nas miotonias é equivalente ao da população geral, com uma possível exceção, a PPHipo, na qual não há relatos clínicos de HM mas o risco teórico não pode ser estimado com a mesma segurança, embora os autores o considerem baixo [96]. A diretriz de 2020, que cita esta revisão, reconhece alguns relatos de HM em doentes com miotonia mas não a considera um risco relevante nas MND [2, 96]. A página da NORD, de 2007, refere duas irmãs com MC de Becker com rigidez generalizada depois de suxametónio, sem subida da temperatura, cujo significado em relação à HM ficou por esclarecer [97]. O GeneReviews da PPHipo, pelo contrário, recomenda considerar estes doentes possivelmente suscetíveis à HM e usar uma técnica sem agentes desencadeantes, embora refira que a anestesia geral com voláteis e suxametónio foi descrita como segura num pequeno número de doentes [20]. A suscetibilidade à HM associa-se a variantes em RYR1 ou em CACNA1S em 50–70% das famílias afetadas, e nas restantes a base genética permanece desconhecida [98]. A diretriz de consenso do European Malignant Hyperthermia Group (EMHG) de 2021 não aborda as miotonias nem as canalopatias de sódio e de cloro; quando se opta por uma técnica sem desencadeantes, como na PPHipo, as suas recomendações aplicam-se: anestesia regional ou local como boa escolha e, se inadequada, anestesia geral sem voláteis potentes nem suxametónio; preparação da estação de anestesia por lavagem segundo o fabricante ou com filtros de carvão ativado licenciados (concentração de vapor <5 ppm), colocados nos ramos inspiratório e expiratório e mantidos durante todo o procedimento; ausência de dantroleno profilático; monitorização padrão com temperatura central contínua; e possibilidade de cirurgia em regime de ambulatório [99].

7.11. Agentes a evitar

As interações e contraindicações da mexiletina, incluindo a associação com antiarrítmicos que induzem torsades de pointes e com substratos de índice terapêutico estreito, constam da secção 7.3, e a associação de flecainida e mexiletina está contraindicada (secção 7.6) [27]. O GeneReviews da PPHiper lista, como causas de PP secundária a hipercaliemia adquirida, a espironolactona, os IECA, o trimetoprim, os anti-inflamatórios não esteroides, a heparina e os bloqueadores beta não seletivos; destes, recomenda expressamente evitar os IECA [19]. Na SAT, evitam-se os fármacos que prolongam o QT.

7.12. Gravidez e lactação

Efeito da gravidez na doença. Nas MND, a maioria das mulheres refere agravamento durante a gravidez (secção 3.5), provavelmente acentuado pela suspensão dos fármacos, e algumas mulheres demoram meses a regressar ao estado basal [2, 56]. No estudo transversal de Snyder e colaboradores (25 mulheres com MND e 63 gestações, por questionário e consulta de registos), houve 53 nados-vivos, 8 abortos espontâneos, 4 interrupções voluntárias e 1 nado-morto; a infertilidade referida foi de 28% e o sofrimento fetal de 11,7%, contra uma média norte-americana de 3,6%, e, nas gestações com agravamento, 76% das mulheres recuperaram no prazo de 3 meses depois do parto, com intervalo de 2 dias a 12 meses [56]. Os autores e a diretriz consideram os desfechos globalmente benignos; o desenho transversal, a amostra pequena e a comparação com médias nacionais limitam a interpretação destas taxas [2, 56]. Na PPHiper, mais de 90% das mulheres referem aumento da frequência das crises na gravidez, cerca de 80% referem melhoria da fraqueza durante as crises e 75% agravamento da rigidez, embora haja relatos de caso de melhoria [19]. Na PPHipo, a gravidez não parece aumentar o risco de crises [20]. Na SAT, os dados limitam-se a relatos isolados, como uma gravidez sem intercorrências com mais episódios de fraqueza e menos ectopia ventricular, e o GeneReviews propõe uma abordagem multidisciplinar semelhante à da síndrome do QT longo [21].

Fármacos antimiotónicos. As fontes divergem. A diretriz de 2020 recomenda tratar a miotonia na gravidez apenas perante sintomas muito graves, pela falta de dados de segurança (categoria C), e refere relatos de uso sem problemas da mexiletina e da acetazolamida na gravidez fora das MND [2]. O RCM do Namuscla® indica que os dados na gravidez são limitados, que a mexiletina atravessa a placenta e que os estudos animais não mostraram toxicidade reprodutiva, e conclui que, por precaução, é preferível evitar a mexiletina durante a gravidez [27]. Os autores do MEXLAM, na prática do Reino Unido, consideram que a mexiletina não pode ser prescrita na gravidez e propõem a lamotrigina como primeira escolha nas mulheres em idade fértil que queiram manter tratamento antimiotónico durante a gravidez [65]. A revisão de Matthews e colaboradores resume a segurança da mexiletina na gravidez como desconhecida, com relatos de caso sem dano, e a da lamotrigina como sem evidência de teratogenicidade e apoiada numa base de dados de segurança extensa [63]. A gravidez e o aleitamento foram critérios de exclusão no MEXLAM, pelo que nenhum dos ensaios das MND fornece dados nesta população [65]. A escolha do fármaco antes da conceção é discutida na secção 8.6.

Fármacos das PP. As mulheres sob diurético crónico podem continuar o tratamento durante a gravidez [19]. A exposição pré-natal à acetazolamida causou defeitos dos membros em roedores, mas os dados humanos não mostraram aumento do risco de malformações [19, 20]. Os dados humanos sobre a diclofenamida oral na gravidez são limitados, e o rótulo norte-americano descreve teratogenicidade no rato, com defeitos de redução dos membros numa exposição 17 vezes superior à dose humana máxima [19, 85]. A eplerenona tomada na gravidez pode causar hirsutismo no recém-nascido [20].

Lactação. A mexiletina é excretada no leite materno, e o RCM manda decidir entre amamentar e manter o tratamento [27]. As fontes consultadas não descrevem dados de lactação para a lamotrigina, a acetazolamida ou a diclofenamida no contexto das canalopatias musculares.

Parto e anestesia obstétrica. O GeneReviews da MC recomenda, com base no relato de Gorthi e colaboradores, um plano de parto abrangente que minimize os espasmos musculares provocados por fármacos, injeções intramusculares e frio [1, 95]. Os tocolíticos beta-adrenérgicos fenoterol e ritodrina por via intravenosa exigem cuidado particular na MC, porque os agonistas beta em dose alta podem agravar a miotonia (secção 7.11) [1]. As regras anestésicas da secção 7.10 aplicam-se à cesariana e à analgesia do parto, com preferência pela anestesia local ou regional [52]. Nas famílias com variante de SCN4A, o risco de SNEL no recém-nascido justifica preparar o parto com a obstetrícia e a neonatologia desde o planeamento da gravidez (secções 5.9 e 8.6) [2].

7.13. Crianças e transição para a idade adulta

Evidência e posição das diretrizes. À data da diretriz de 2020 não havia ensaios concluídos em crianças com MND, mas existiam relatos e séries com os fármacos usados nos adultos, incluindo mexiletina, acetazolamida, carbamazepina e dantroleno [2]. Uma série de 3 crianças sugeriu a acetazolamida como primeira escolha pela segurança e pela experiência dos neurologistas com o fármaco, mas os autores da diretriz consideram, por opinião de peritos, que a mexiletina deve provavelmente ser também a primeira escolha nas crianças [2]. As recomendações de cuidados pediátricos de Matthews e colaboradores, de 2023, sublinham que quase não há dados de epidemiologia, de história natural longitudinal nem de ECA de eficácia ou tolerabilidade em crianças, pelo que não existem recomendações de boa prática baseadas em ensaios; a falta de dados contribui para a hesitação dos médicos em prescrever e dos pais em aceitar a medicação, e o atraso do diagnóstico causa morbilidade e, por vezes, mortalidade evitáveis [101]. Os autores defendem que os estudos neurofisiológicos especializados não devem atrasar o teste genético e que a gestão deve ser holística, incluindo a escola, a atividade física, a dor e a fadiga [101].

Mexiletina em idade pediátrica. Desde a decisão da Comissão Europeia de 28 de maio de 2026, o Namuscla® está autorizado a partir dos 6 anos e dos 20 kg, com posologia por peso (secção 7.3) e com base no ensaio aberto MEX-NM-301 (secção 7.7) [27, 84]. Abaixo dos 6 anos ou dos 20 kg não há dados, e o registo prospetivo PEGASUS, iniciado em setembro de 2025 como medida pós-autorização, recolhe dados de segurança a 24 meses de crianças com menos de 6 anos tratadas com mexiletina [82, 83]. Nos Países Baixos, a mexiletina genérica é usada fora de indicação nas crianças com MND [63]. No inquérito francês MEXI-PEDI aos centros neuromusculares pediátricos da rede FILNEMUS, 16 dos 34 respondentes já tinham tratado crianças com mexiletina; o fármaco era usado em cerca de um terço das crianças com MND, a avaliação cardíaca prévia era sistemática e as práticas de introdução, titulação e avaliação eram heterogéneas; mais de metade dos centros referiu eficácia elevada e 3 referiram efeitos adversos moderados (dispepsia, anorexia, astenia) [87].

Lamotrigina e outros fármacos. Os autores do MEXLAM consideram a lamotrigina uma opção possível em idade pediátrica, pela longa experiência de uso na epilepsia infantil, sem que tenha sido estudada em crianças com MND [65]. O rótulo norte-americano atribui às crianças de 2–16 anos uma frequência de exantema grave superior à dos adultos (secção 7.4) [71]. No SNEL, o tratamento pode exigir doseamento sérico dos fármacos; a mexiletina e a carbamazepina tiveram algum sucesso e a flecainida poderá ser a mais eficaz neste fenótipo (secção 7.6) [2].

Paralisias periódicas na criança. A acetazolamida usa-se em crianças na dose de 5–10 mg/kg/dia, em 3 tomas às refeições [3, 20]. Os ensaios da diclofenamida foram feitos em adultos; o GeneReviews da PPHipo refere que se aplica a mesma abordagem às crianças, com ajuste da dose à idade, ao passo que o rótulo norte-americano declara que a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas [20, 85]. A criança com PPHipo e os adultos que a acompanham devem estar informados do risco de crise, sobretudo na escola e no desporto, para que haja acesso rápido a potássio e ajuda, e são úteis medidas de adaptação escolar e desportiva [20].

Transição. As fontes consultadas não descrevem um protocolo estruturado de transição da pediatria para a medicina de adultos nas canalopatias musculares. Em Inglaterra, o serviço nacional altamente especializado de canalopatias musculares, sediado no National Hospital for Neurology and Neurosurgery de Londres, recebe crianças e adultos, com consultas por vídeo para quem não pode deslocar-se [52, 65]. Os elementos que mudam com a idade decorrem das fontes já citadas: a posologia pediátrica da mexiletina por peso coincide com a do adulto a partir dos 60 kg, e a vigilância cardíaca segue o RCM (secções 7.3 e 11.2) [27]; a escolha do fármaco antimiotónico deve ser revista nas raparigas que chegam à idade fértil, pelo algoritmo do MEXLAM e pelos dados de gravidez da secção 7.12 [65]; e a informação sobre o risco anestésico, o cartão de alerta e o aconselhamento genético do jovem adulto (secção 8.6) devem ser transferidos para o próprio doente [1, 2].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

A janela de referência vai de 17 de outubro de 2025 a 17 de outubro de 2026; incluem-se também os marcos de 2024 e 2025 posteriores à diretriz de 2020 e ainda não incorporados em recomendações de sociedades.

Fontes: [63–66, 72, 82–85, 91, 102–106].

Formulações de libertação prolongada. A toma até 3×/dia da mexiletina pode comprometer a adesão, e a Lupin investiga formulações de libertação prolongada 1×/dia em dois ensaios de fase 3, o HERCULES na distrofia miotónica e o ACHILLES nas MND [63, 102, 103]. O ACHILLES compara a nova formulação com as cápsulas de libertação imediata em doentes com 16 ou mais anos, com desfechos primários de segurança às 12 semanas e até à semana 24, e não tem resultados [102].

Estudos interrompidos ou sem resultados. O ensaio de fase 2 da bumetanida na PPHipo (NCT02582476, University College London), fundamentado na inibição do cotransportador de sódio, potássio e cloro (NKCC) em modelos murinos, terminou em 2017 com 12 participantes por recrutamento lento e fim do financiamento, sem resultados publicados no registo [3, 107]. O ensaio dinamarquês de comparação entre lamotrigina e Namuscla® (NCT05639257, 32 participantes previstos entre dezembro de 2022 e abril de 2024) tem o estado «desconhecido» no registo, sem atualização desde dezembro de 2022 e sem resultados [108]. O pedido europeu de AIM da diclofenamida (Ekesivy®) foi retirado em 2019 (secção 7.8) [86]. A retigabina, abridor de canais de potássio estudado como abordagem à MC, foi retirada do mercado mundial em 2017 por baixa utilização e por pigmentação azulada [63]. A ausência de resultados no registo não equivale a um resultado negativo.

Investigação pré-clínica. Não se conhecem ativadores específicos do canal ClC-1; o ácido niflúmico, um anti-inflamatório não esteroide, bloqueia o canal quando aplicado de forma aguda em células transfetadas, mas aumenta a expressão de canais mutantes quando aplicado durante 24 horas (efeito de chaperone), e não se sabe se o bloqueio agudo seria clinicamente aceitável [63]. Estão em desenvolvimento abridores de canais de potássio de nova geração [63]. Em músculo de ratinhos homozigóticos para a variante Scn4a R669H (designação publicada no modelo murino), modelo de PPHipo, a retigabina (agonista dos canais Kv7) reduziu a perda de força com potássio extracelular de 4,75 e de 1,0 mmol/L (P=0,047 e P=0,007; 4 a 7 músculos por grupo) [104]. Num modelo de ratinho de MC, os bloqueadores dos canais de sódio, nas concentrações eficazes, não reduziram a corrente de sódio transitória responsável pelo potencial de ação, mas reduziram a corrente de sódio persistente, e o modelo computacional mostrou que o bloqueio parcial desta corrente bastava para abolir as descargas miotónicas sem hipoexcitabilidade; os autores propõem orientar o desenvolvimento de novos fármacos para este alvo [105]. A safinamida, bloqueador de canais de sódio e de cálcio neuronais e inibidor reversível da monoaminoxidase B, reduziu a hiperexcitabilidade das fibras do ratinho ADR (arrested development of righting response), modelo de MC, in vitro e o tempo do reflexo de endireitamento in vivo, com potência superior à da mexiletina [106]. A diretriz de 2020 apontava ainda como linhas de investigação os moduladores de cálcio e de magnésio, o aumento da condutância de cloro, os agonistas beta-adrenérgicos estudados no rato miotónico, a farmacogenética por variante e os ensaios N-de-1 agregados [2]. Nenhum destes resultados foi testado em ensaios clínicos nas MND ou nas PP.

7.15. Diretrizes e divergências entre fontes

Fontes: [1–3, 19, 20, 27, 54, 64, 65, 99, 101]. Não há uma diretriz de sociedade científica especificamente dedicada à MC, e a diretriz de 2020 não foi atualizada depois do MEXLAM nem da extensão pediátrica europeia [1, 2].

Fontes: [1–3, 19, 20, 27, 54, 65, 85, 86, 96, 99, 101].

Os conflitos de interesse pesam na leitura das fontes: o grupo francês foi financiado pela Lupin, titular do Namuscla® (secção 7.3) [54], e o apoio editorial da revisão de Statland e colaboradores sobre as PP foi financiado pela Strongbridge Biopharma, da qual o primeiro autor declarou ser consultor [3]. O algoritmo do MEXLAM provém de um ensaio académico unicêntrico, com financiamento não comercial [65].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Determinação do modo de herança

A MC tem herança AR (doença de Becker) ou AD (doença de Thomsen), e a mesma variante de CLCN1 pode associar-se às duas; a distinção depende sobretudo da história familiar [1]. Num caso isolado, o modo de herança pode não ser determinável, exceto quando se identificam duas variantes em alelos diferentes num probando com pais não afetados, o que estabelece a forma AR [1]. A confirmação da fase por estudo de segregação é importante, porque foi descrito um alelo que contém duas variantes patogénicas [1, 37]. A PMC, as miotonias dos canais de sódio, a PPHiper, a PPNormo, a PPHipo e a SAT têm herança AD; a miopatia congénita por SCN4A e a síndrome miasténica congénita 16 têm herança AR [7, 19, 20, 22].

8.2. Riscos de recorrência

Fontes: [1, 7, 19, 20, 22]. Na MC AD, a maioria dos probandos tem um progenitor afetado, e a proporção de casos de novo é desconhecida, presumivelmente muito baixa [1]. Na SAT, até metade dos casos é de novo [7]. Na PPHiper, o risco para irmãos de um probando cuja variante não foi detetada nos pais é de cerca de 1%, por mosaicismo germinativo [19].

8.3. Teste dos progenitores, mosaicismo e dissomia uniparental

Na MC AR, os pais são heterozigotos obrigatórios, e o teste molecular dos dois é recomendado para confirmar o estado de portador e permitir uma avaliação fiável do risco [1]. Se apenas um progenitor tiver a variante, devem considerar-se uma variante de novo no probando, um evento pós-zigótico num progenitor mosaico ou isodissomia uniparental do cromossoma que contém a variante [1]. Na MC AD, o teste dos pais é igualmente recomendado: se a variante não for detetada em nenhum deles, pode tratar-se de variante de novo, que só se confirma com teste de identidade parental (de outro modo é «presumivelmente de novo»), ou de mosaicismo germinativo ou somático parental, que o ADN leucocitário pode não detetar [1]. Uma história familiar aparentemente negativa pode resultar de não reconhecimento da doença num familiar, de penetrância reduzida ou de morte precoce do progenitor; pais não testados mas clinicamente não afetados conferem um risco aparentemente baixo, mas aumentado em relação à população [1].

8.4. Teste em cascata e portadores

A deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. O teste molecular de familiares em risco durante a infância é apropriado, porque o conhecimento do diagnóstico reduz o risco de eventos anestésicos [1]. Nas PP, os familiares em risco devem fazer teste molecular quando a variante familiar é conhecida e, caso contrário, exame neurológico e EMG; quem não foi avaliado deve ser considerado em risco, sobretudo no contexto anestésico [19]. Na SAT, os portadores assintomáticos devem ter ECG de 12 derivações e Holter de 24 horas anuais [3]. Ocasionalmente, um progenitor ou um irmão heterozigoto de um probando com MC AR mostra miotonia subtil na EMG, sem estar em risco de desenvolver a doença [1, 4]. A variabilidade intrafamiliar entre irmãos com as mesmas variantes bialélicas obriga a não extrapolar a gravidade de um caso para outro [1, 45].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificadas as variantes patogénicas na família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o PGT [1]. A identificação pré-natal de variantes de CLCN1 não prevê a idade de início, a gravidade, o tipo de sintomas nem o ritmo de progressão, o que deve ser dito de forma explícita no aconselhamento [1]. No caso descrito por Krovvidi e colaboradores, de uma família com pais consanguíneos, o diagnóstico pré-natal foi oferecido depois da confirmação molecular [43].

8.6. Conteúdos e momento do aconselhamento

O momento ótimo para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal ou o PGT é antes da gravidez; deve oferecer-se aconselhamento genético a jovens adultos afetados, portadores ou em risco, e considerar-se o banco de ADN de indivíduos afetados [1]. O aconselhamento deve incluir a penetrância reduzida e a expressividade variável da MC AD, a possibilidade de o mesmo genótipo ter gravidades diferentes na mesma família, o risco anestésico e a necessidade de o comunicar a qualquer equipa cirúrgica, o impacto da gravidez nos sintomas e, nas famílias com variante de SCN4A, o risco de laringospasmo neonatal grave, que exige um plano de parto com a obstetrícia e a neonatologia [1, 2, 56]. A escolha do fármaco antimiotónico numa mulher em idade fértil tem implicações reprodutivas que devem ser discutidas antes da conceção [63, 65]. Nos menores, o teste justifica-se pela utilidade clínica imediata (prevenção de complicações anestésicas e decisão terapêutica), e não por antecipação de doença de início adulto [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada estudo mede

As estimativas de frequência das canalopatias musculares provêm de três tipos de fonte, que não são comparáveis entre si. A estimativa clássica de 1:100 000 para a MC resulta de um inquérito mundial de frequências de doenças neuromusculares hereditárias publicado por Emery em 1991, anterior à era do diagnóstico molecular [1, 23]. Os estudos nacionais de Inglaterra e dos Países Baixos medem prevalências pontuais mínimas de doença geneticamente confirmada em serviços de referência, e por isso subestimam a doença real, sobretudo nas formas ligeiras que não chegam a esses serviços [24, 109]. Os estudos de populações fundadoras medem a prevalência numa área geográfica com enriquecimento de variantes específicas e não podem extrapolar-se [25, 41].

9.2. Estados Unidos e estimativas globais

As fontes consultadas não contêm um estudo de prevalência de base populacional nos Estados Unidos. A revisão de Statland e colaboradores indica estimativas de 1/200 000 para a PPHiper, 1/100 000 para a PPHipo e 1/1 000 000 para a SAT, notando que o estudo do Reino Unido obteve valores menores [3]. O GeneReviews da PPHipo refere uma prevalência de cerca de 1:100 000 para a PPHipo no conjunto dos genes [20]. As coortes norte-americanas disponíveis são clínicas e multinacionais: o estudo CINCH incluiu 95 doentes em 6 centros dos Estados Unidos, do Reino Unido e do Canadá, e o ensaio de Statland recrutou 59 doentes em 7 centros de quatro países, com 57 de 59 participantes brancos [26, 67].

9.3. Europa

As prevalências neerlandesas são quase o dobro das inglesas e aproximam-se das estimativas pré-genéticas escandinavas, o que os autores atribuem à exaustividade do levantamento [109]. O Orphanet regista para a entrada ORPHA:614 uma prevalência pontual mundial de 1–9/100 000 (valor de 1,0, atribuído a Emery 1991), uma classe de 1–9/100 000 para a Europa, 7,3/100 000 para a Finlândia e 0,9/1 000 000 para Itália; para os estudos dos Países Baixos e do Reino Unido, registam-se 0,75/1 000 000 e 0,52/1 000 000, mas as publicações primárias dão esses valores por 100 000, pelo que o registo do Orphanet não corresponde às fontes [8, 24, 25, 109]. A mesma discrepância de unidades afeta os valores da PMC, da PPHiper, da PPHipo e da SAT no Orphanet [10, 14, 16, 18]. Neste artigo usam-se as unidades das publicações primárias. O Orphanet não tem dados de prevalência para a PPNormo (ORPHA:680) [15].

As coortes genéticas europeias descrevem o espetro de variantes por país: Reino Unido, com mais de 300 doentes e 15 de 104 variantes de CLCN1 a explicar 60% dos casos de MC, 11 de 22 variantes de SCN4A a explicar 86% das genealogias de PMC e MCS e 3 de 17 variantes de KCNJ2 a explicar 42% das genealogias de SAT [24, 35]; Países Baixos, com 61 variantes diferentes de CLCN1 (12 novas), 28 variantes de troca de sentido de SCN4A (3 novas), 4 de CACNA1S e 5 de KCNJ2 [109]; Itália [37, 46]; Espanha [55]; Alemanha, com 70 doentes [53]; Dinamarca, onde a forma AD é mais frequente do que a AR [38]; e República Checa [36].

9.4. Populações fundadoras

O norte da Finlândia é a população fundadora melhor caracterizada. Baumann e colaboradores encontraram 58 doentes em 23 famílias, a maioria da Lapónia ocidental, região pouco povoada, com prevalência de 7,3/100 000 [25]. Papponen e colaboradores sequenciaram os 23 exões de CLCN1 em 46 doentes e 16 familiares não afetados de 24 famílias e identificaram três variantes, p.(Phe413Cys) no exão 11, p.(Ala531Val) no exão 15 e p.(Arg894Ter) no exão 23, uma delas exclusiva do norte da Finlândia; mostraram que, mesmo nas famílias com transmissão aparentemente dominante, a herança real era AR, com muitos heterozigotos compostos resultantes do enriquecimento das três variantes, por efeito fundador e isolamento por distância [41]. O GeneReviews resume estes dados como «norte da Escandinávia» e cita uma prevalência de 1:10 000 para essa região; as fontes primárias referem-se ao norte da Finlândia, com 7,3/100 000 [1, 25, 41]. A DM2 é frequente em famílias do norte da Europa, com prevalência semelhante à da DM1 na Alemanha, o que altera a probabilidade pré-teste do diferencial nessas populações [51].

9.5. Fora da Europa

Numa coorte japonesa de canalopatias do músculo esquelético, 45% dos probandos com MND tinham variante de CLCN1 [1, 62]. Numa coorte chinesa de 60 doentes com PP primária, 92,5% dos casos com diagnóstico genético tinham variantes em CACNA1S, KCNJ2 ou SCN4A [19]. Krovvidi e colaboradores descreveram duas famílias indianas com MC de Becker, ambas com consanguinidade parental (secção 10) [43].

9.6. Lacunas de dados

As fontes consultadas não contêm dados de prevalência, de espetro de variantes ou de acesso a tratamento em Portugal ou no Brasil, nem um estudo de base populacional nos Estados Unidos. A ausência destes dados nas fontes consultadas não demonstra que não existam dados publicados. As coortes dos ensaios são predominantemente de ascendência europeia: 57 de 59 participantes brancos no ensaio de Statland e 51 de 60 no MEXLAM, cujos autores reconhecem a necessidade de reforçar a diversidade na investigação [65, 67].

9.7. Populações especiais

Nas crianças, as apresentações são mais heterogéneas e o SNEL pode ser fatal sem tratamento (secção 3.4) [2]. Na gravidez, a maioria das mulheres refere agravamento dos sintomas [56]. Nos idosos, a experiência com mexiletina é limitada, e o grupo francês recomenda monitorização cardíaca mais frequente com a idade [27, 54]. Nos doentes com insuficiência hepática ou renal, as doses de mexiletina exigem precauções próprias [27]. Nos doentes com epilepsia, a mexiletina pode aumentar as crises [27].

9.8. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN EURO-NMD, dedicada às doenças neuromusculares raras, uma das 24 redes europeias de referência, financiada pelo programa EU4Health 2021-2027 [28]. Em Inglaterra existe um serviço nacional altamente especializado para as canalopatias do músculo esquelético, com sede em Londres, que aceita referenciação pelo médico de família ou por outro especialista e oferece consultas por vídeo a quem não pode viajar [24, 52]. Em França, os doentes são seguidos pelos centros de referência e de competência da rede FILNEMUS, em três regiões [54, 87]. Entre as associações de doentes, a Muscular Dystrophy Association (Estados Unidos) mantém uma página sobre a MC de Thomsen e de Becker; a Muscular Dystrophy UK publica informação sobre as MND revista por especialistas em março de 2025, com indicação da próxima revisão em março de 2028, e divulga um estudo de coorte do Queen Square Centre for Neuromuscular Diseases; a Periodic Paralysis Association dedica-se às canalopatias do músculo esquelético, incluindo as PP, as MND e a SAT, e disponibiliza guias de anestesia e de testes genéticos [52, 110, 111]. O GeneReviews remete ainda para as páginas informativas do National Institute of Neurological Disorders and Stroke e do MedlinePlus Genetics [1]. A página da National Organization for Rare Disorders sobre a MC tem a última atualização em 2007 e não reflete o estado atual do tratamento [97]. As variantes são compiladas na base LOVD [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Miotonia congénita de Becker em duas famílias indianas

Krovvidi e colaboradores descreveram duas crianças de Andhra Pradesh, na Índia [43]. O caso 1 era uma rapariga de 9 anos, com 30,0 kg, filha de pais consanguíneos em 3.º grau. Os sintomas começaram aos 4 anos, com dificuldade em levantar-se da posição sentada, que vencia com apoio das mãos, cãibras nas pernas depois de marcha prolongada e quedas frequentes; o pai tinha queixas semelhantes, mais ligeiras. O caso 2 era uma rapariga de 10 anos, filha de pais consanguíneos em 2.º grau (tio materno e sobrinha), com dismorfia facial e hipertelorismo e sem história familiar. Ambas referiam fadiga fácil e tinham recebido suplementos de vitamina D e de cálcio sem efeito. Ao exame, as duas apresentavam hipertrofia dos ombros e dos gémeos, descrita pelos autores como «aspeto de culturista», sinal de Gowers negativo, força de 4/5 nas extremidades e miotonia de percussão na língua, nos gémeos e nas eminências tenares; a miotonia de preensão estava presente no caso 1 e, segundo a tabela do artigo, ausente no caso 2. Observou-se aquecimento e agravamento pelo frio, e uma das crianças tinha reflexos diminuídos. A CK era de 154 e 184 U/L (intervalo de referência 30–135 U/L). A função tiroideia, o hemograma, o estudo fosfocálcico, a função hepática e renal, o ECG e o ecocardiograma eram normais. A EMG não foi realizada, opção que os autores justificam no texto. O painel genético identificou em homozigotia a variante CLCN1 c.1667T>A p.(Ile556Asn), no exão 15; no NM_000083.3 a nomenclatura foi confirmada no VariantValidator, e o ClinVar classifica-a como patogénica ou provavelmente patogénica (VCV000021041) [34, 40, 43]. O diagnóstico foi de MC de Becker. As crianças receberam mexiletina na dose de 200 mg de cloridrato três vezes por dia durante três semanas, com melhoria da rigidez e da qualidade de vida e boa tolerância, além de fisioterapia, aconselhamento genético e oferta de diagnóstico pré-natal [43].

A figura 2 do artigo, consultada em 17 de outubro de 2026 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12176253/figure/FIG2/), mostra a hipertrofia dos músculos do ombro do caso 1, com a legenda a descrever o aspeto de culturista devido à proeminência da cintura escapular como indicativo da forma de Becker [43].

Duas condutas do relato não correspondem à prática recomendada. A dose de 200 mg de cloridrato três vezes por dia (cerca de 500 mg/dia de base) numa criança de 30 kg excede a dose máxima do RCM europeu para a faixa de 30–40 kg, que é de cerca de 250 mg/dia de base, embora o relato seja anterior à extensão pediátrica europeia de maio de 2026 [27, 43]. A ausência de EMG afasta-se do algoritmo da diretriz de 2020, que recomenda a EMG antes do teste genético [2]. O artigo repete ainda a afirmação de que a mexiletina é o único fármaco aprovado pela FDA para a MC, que não corresponde ao rótulo norte-americano [66]. A heterozigotia do pai foi presumida pela clínica e não testada, e as figuras 1 e 3 existem no artigo mas não foram consultadas [43].

10.2. Miotonia não distrófica de início adulto com laringospasmo por herança digénica

Tugizova e colaboradores descreveram um homem de 35 anos com dificuldades alimentares na infância, marcos motores normais e prática desportiva no ensino secundário [42]. A partir dos 32 anos desenvolveu rigidez das pernas com aquecimento, miotonia de preensão e rigidez indolor provocada pelo frio. Teve internamentos repetidos por insuficiência respiratória hipoxémica e hipercápnica de instalação súbita devida a laringospasmo, resolvida com intubação; a laringoscopia mostrou movimento paradoxal das cordas vocais, com adução inapropriada a interromper a respiração tranquila. Ao exame tinha miotonia de percussão nos extensores dos dedos, força normal e hiporreflexia ligeira, e a EMG revelou miotonia elétrica densa nos seis músculos testados. A biópsia do deltoide mostrou variação do calibre das fibras, fibrose endomisial ligeira, nucleação interna, alterações «moth-eaten» e minicores e, na microscopia eletrónica, desorganização das linhas Z. A pesquisa de expansões em DMPK e CNBP foi negativa e a atividade da alfa-glucosidase era normal. O painel genético identificou CLCN1 c.1478C>A p.(Ala493Glu), patogénica, herdada do pai, que não tinha miotonia clínica nem elétrica, e SCN4A c.5107_5109del p.(Glu1703del), classificada como VUS, herdada da mãe, que tinha miotonia de percussão subtil e miotonia elétrica ligeira; o irmão não tinha nenhuma das variantes. Com mexiletina 200 mg de cloridrato três vezes por dia houve resolução da miotonia e dos laringospasmos, o que permitiu a decanulação da traqueostomia. Os autores interpretam o quadro como efeito aditivo digénico e descrevem-no como o primeiro caso de canalopatia de sódio de início adulto com insuficiência respiratória por laringospasmo [42].

A figura 1 do artigo, consultada em 17 de outubro de 2026 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11655165/figure/F1/), mostra os achados da laringoscopia: no painel A, edema laríngeo com abdução normal das cordas vocais e, no painel B, episódios de adução inapropriada a interromper a respiração tranquila [42].

O caso ilustra três pontos de interesse clínico: a miotonia pode começar na idade adulta; uma variante de CLCN1 herdada de um progenitor sem miotonia clínica nem elétrica pode contribuir para um fenótipo grave quando se associa a uma segunda variante noutro canal, o que apoia os dados de modulação digénica descritos na secção 2.4; e o laringospasmo com insuficiência respiratória, descrito sobretudo no recém-nascido com variante de SCN4A, pode ocorrer no adulto e responder ao tratamento antimiotónico [42, 48]. A interpretação de uma VUS como contribuinte do fenótipo é a dos autores do relato e não constitui reclassificação formal segundo os critérios ACMG/AMP [42, 50].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As MND não causam atrofia muscular progressiva e a esperança de vida é, em regra, normal [2]. A morbilidade é vitalícia e começa cedo: a idade média de início dos sintomas foi de 7,7 anos (desvio-padrão 5,5) nos 60 participantes do MEXLAM, de 5 anos nas canalopatias de sódio e 10 anos nas de cloro no estudo CINCH, e de 11 anos na coorte do norte da Finlândia [25, 26, 65]. A maioria dos doentes refere um agravamento moderado ao longo da vida [2]. A fraqueza fixa é ocasional e raramente inferior ao grau 4 da escala MRC; a fraqueza proximal é rara nas MND [2]. A qualidade de vida é semelhante à da distrofia miotónica e inferior à da população saudável, e a dor e a fadiga são os sintomas que mais pesam [2, 26]. O tratamento reduz a rigidez para cerca de metade do valor basal nos ensaios controlados, sem que esteja demonstrado que altere a história natural [64, 65].

O prognóstico das PP é diferente, porque a miopatia fixa é frequente. Na PPHiper, mais de 80% dos doentes com mais de 40 anos têm fraqueza permanente e cerca de um terço desenvolve miopatia crónica progressiva; a RM mostra alterações já na 2.ª e 3.ª décadas, sobretudo no gastrocnémio e no compartimento posterior superficial da perna; as crises aumentam de frequência e gravidade até cerca dos 50 anos e diminuem depois [19]. Na PPHipo, a fraqueza interictal prolongada ocorreu em 28% dos doentes de uma série, com idade média de 39 anos, e num inquérito a doentes com idade média de 55 anos 90% referiram fadiga, 67% quedas com lesões e cerca de metade usava auxiliares de marcha; a miopatia pode ser a única manifestação [20]. Num inquérito a 66 doentes com PP, 68% referiram fraqueza permanente e 49% usavam auxiliares de marcha [3]. Na SAT, o prognóstico é determinado pelo risco arrítmico [3, 51]. Na miopatia congénita por SCN4A bialélica, 7 dos 11 indivíduos da série inicial morreram no 3.º trimestre ou pouco depois do nascimento, e os 4 sobreviventes melhoraram durante a 1.ª década [22].

11.2. Tabela de vigilância

O GeneReviews da MC, na versão de 2021, não contém uma secção de vigilância e recomenda apenas a avaliação inicial por neurologista para determinar a necessidade de tratamento e a consulta de genética [1]. Os intervalos de vigilância cardíaca da tabela coincidem com os descritos na secção 7.3. As arritmias e os defeitos de condução descritos numa minoria de doentes com MC têm importância clínica incerta e, nas fontes consultadas, não fundamentam ECG periódico em doentes sem tratamento com mexiletina; o grupo de peritos franceses considera que a população com MND não tem risco aumentado em relação à população geral [1, 53, 54].

11.3. Resultados do tratamento a longo prazo

A informação de longo prazo provém de coortes observacionais. O grupo francês reuniu cinco estudos com 236 doentes com MND tratados com 200–600 mg/dia de mexiletina, com duração até 20 anos, sem casos de arritmia cardíaca; nas duas coortes retrospetivas (63 e 112 doentes), a frequência cardíaca, o intervalo PR, a duração do QRS e o QTc não diferiram significativamente entre a dose máxima e o valor basal, e o efeito adverso mais frequente foi a dispepsia [54]. Dos 16 doentes de uma dessas coortes referenciados à cardiologia por preocupações cardíacas antes ou durante o tratamento, todos foram autorizados a iniciar ou continuar [54]. Matthews e colaboradores referem 302,4 doentes-ano de seguimento em prática real sem alterações significativas do ECG [63]. Na coorte prospetiva de lamotrigina do Reino Unido, com seguimento médio de 26 meses, a MBS desceu de 3,3 para 1,8 e 9 de 37 doentes suspenderam por efeitos adversos [72]. Uma revisão sistemática de 221 estudos e 8 970 doentes tratados com mexiletina em indicações diversas, citada pelo grupo francês, concluiu que o fármaco é eficaz e seguro em doses de 50 a 2 400 mg/dia [54]. Os dados de longo prazo em idade pediátrica limitam-se à extensão aberta do MEX-NM-301, concluída em junho de 2026 com 12 doentes e cerca de 24 meses de seguimento, cujos resultados não estão publicados no registo, e ao registo PEGASUS, em curso para crianças com menos de 6 anos [82, 83].

12. Resumo e Considerações Finais

A miotonia congénita é a canalopatia mais frequente do músculo esquelético e resulta da redução da condutância ao cloro do sarcolema por variantes de CLCN1. Como o canal ClC-1 funciona como homodímero e a miotonia só aparece quando a condutância desce abaixo de cerca de metade do normal, a mesma arquitetura molecular explica a dupla herança: alelos com perda completa de função comportam-se de forma recessiva, e alelos que inativam a subunidade normal comportam-se de forma dominante. Daí decorrem as consequências práticas para o aconselhamento: a mesma variante pode associar-se às duas formas, a penetrância das variantes dominantes é reduzida, a determinação do modo de herança depende da história familiar e do estudo dos progenitores, e duas variantes num probando só confirmam a forma recessiva depois de se demonstrar que estão em alelos diferentes.

Clinicamente, a rigidez que melhora com a repetição do movimento, a hipertrofia muscular e, na forma recessiva, a paresia transitória no início da atividade apontam para a canalopatia de cloro, ao passo que a miotonia que agrava com a repetição e com o frio, a dor e a rigidez facial apontam para as canalopatias de sódio. A miotonia paradoxal e a paresia transitória são os únicos sinais praticamente específicos de cada grupo; todos os restantes se sobrepõem, e uma proporção significativa dos doentes com suspeita clínica de miotonia congénita tem, de facto, variante de SCN4A. Esta sobreposição justifica o estudo simultâneo dos dois genes, precedido de eletromiografia quando a miotonia clínica não é evidente. A creatina cinase normal ou ligeiramente elevada e os padrões dos testes de exercício estreitam o diferencial sem o resolver, e um resultado genético negativo não exclui o diagnóstico: as proporções de variantes detetáveis por método descrevem o espetro conhecido de variantes e não a sensibilidade clínica, e variantes intrónicas profundas escapam à sequenciação de exões.

O diferencial obrigatório inclui as distrofias miotónicas, muito mais frequentes e com prognóstico diferente pelas manifestações multissistémicas, e as paralisias periódicas primárias, em que o potássio sérico durante a crise, os critérios de apoio e o gene envolvido orientam o tratamento preventivo. A síndrome de Andersen-Tawil distingue-se pela tríade de paralisia periódica, arritmia ventricular e dismorfias e exige abordagem cardiológica própria. A perda de função bialélica de SCN4A causa uma entidade distinta, de início fetal ou neonatal e sem miotonia, que mostra como o mesmo gene produz doenças opostas segundo o mecanismo e a zigosidade, e exige coerência entre o mecanismo previsto de uma variante e o fenótipo observado.

O tratamento é sintomático. A mexiletina e a lamotrigina são os dois fármacos com evidência de ensaios aleatorizados, ambos com redução da rigidez para cerca de metade do valor basal e com perfis diferentes de tolerância, latência, custo e segurança na gravidez. A mexiletina é a única terapêutica autorizada para a miotonia nas miotonias não distróficas na União Europeia, desde dezembro de 2018 nos adultos e, após a decisão da Comissão Europeia de maio de 2026, também a partir dos 6 anos e dos 20 kg, com posologia pediátrica por peso; nos Estados Unidos mantém indicação apenas para arritmias ventriculares, pelo que o uso na miotonia é fora de indicação. As doses do resumo das características do medicamento europeu exprimem-se em mexiletina base e as dos ensaios e do rótulo norte-americano em cloridrato, diferença que tem de ser verificada em cada prescrição. O ensaio de comparação direta entre os dois fármacos não demonstrou a não inferioridade da lamotrigina, mas as melhorias foram semelhantes, e a escolha passou a basear-se nas características do doente, nas comorbilidades e nas contraindicações cardíacas.

Entre os temas em aberto estão a ausência de terapêutica modificadora da doença, a inexistência de ativadores específicos de ClC-1, a falta de ensaios concluídos em idade pediátrica, a escassez de dados de longo prazo e a ausência, nas fontes consultadas, de estudos epidemiológicos de base populacional fora de Inglaterra, dos Países Baixos e do norte da Finlândia, em particular em Portugal e no Brasil. Os dados disponíveis provêm sobretudo de populações de ascendência europeia seguidas em centros de referência, o que limita a generalização das prevalências e das proporções entre genótipos.

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