Miopatias e Distrofias Musculares Hereditárias: Abordagem Geral

Abordagem sindrómica, classificação e algoritmo diagnóstico das doenças genéticas do músculo esquelético — distrofias das cinturas, distrofias musculares congénitas, miopatias congénitas, metabólicas, distais, miofibrilhares e miotónicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As doenças hereditárias do músculo esquelético formam um conjunto de várias centenas de entidades que partilham um número limitado de expressões clínicas: fraqueza com uma distribuição particular, hipotonia neonatal, contraturas, elevação da creatinacinase (CK), intolerância ao esforço, mioglobinúria e envolvimento cardíaco ou respiratório. O médico geneticista é chamado em três situações típicas: a criança hipotónica na unidade neonatal, o adolescente ou adulto com fraqueza das cinturas ou distal, e o doente pouco sintomático com hiperCKemia descoberta por acaso. Em todas, a tarefa inicial é a mesma: transformar um padrão clínico num conjunto restrito de hipóteses que orientem os exames e, em particular, a escolha do teste genético [6, 11, 25].

A classificação moderna tem raízes na série de Walton e Nattrass, publicada em 1954, que organizou as «miopatias» de uma região do norte de Inglaterra segundo a distribuição da fraqueza, a idade de início e o modo de transmissão; foi nesse trabalho que a distrofia muscular das cinturas (limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) foi descrita como categoria, representando então 17% da população da consulta [31, 32]. A identificação da distrofina por Hoffman, Brown e Kunkel, em 1987, inaugurou a era molecular e conduziu ao conceito do complexo de glicoproteínas associado à distrofina, cuja disrupção explica a maioria das distrofias do sarcolema [2, 33]. Emery sistematizou em 1998 os padrões de fraqueza predominante (Duchenne/Becker, Emery-Dreifuss, cinturas, facioescapuloumeral, distal e oculofaríngeo), que continuam a ser o ponto de partida do exame clínico [34, 35].

A heterogeneidade genética obrigou a rever a nomenclatura. O 229.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), realizado em 2017 e publicado em 2018, redefiniu LGMD como doença genética que afeta primariamente o músculo esquelético, com fraqueza progressiva predominantemente proximal causada por perda de fibras, CK elevada, alterações degenerativas na imagem muscular, histologia distrófica, aquisição de marcha independente em algum momento e descrição em pelo menos duas famílias não relacionadas. A designação passou a ser «LGMD», seguida de R (recessiva) ou D (dominante), de um número de ordem de descoberta e da proteína afetada; dez entidades antigas deixaram de cumprir os critérios e foram reclassificadas [26, 36]. No mesmo período, a sequenciação de nova geração (next-generation sequencing, NGS) passou a preceder a biópsia em muitos percursos diagnósticos [5, 6].

Este artigo apresenta o raciocínio comum a todo o grupo: mecanismos, classificação clínica, sinais de alerta, algoritmo de investigação, limites dos testes genéticos, gestão preventiva e aconselhamento. As entidades seguintes são referidas apenas na medida necessária para o diagnóstico diferencial: distrofinopatias, atrofia muscular espinhal, distrofia miotónica tipo 1, distrofia facioescapuloumeral, LGMD R2/disferlinopatia, hipertermia maligna, glicogenoses e defeitos da beta-oxidação.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Categorias funcionais das proteínas afetadas

A agregação dos genes por função celular explica parte do fenótipo e orienta a interpretação dos exames. O primeiro grupo reúne as proteínas que ligam o citoesqueleto à matriz extracelular através do sarcolema: a distrofina e o complexo de glicoproteínas associado (sarcoglicanos α, β, γ e δ, distroglicano), cuja deficiência torna a membrana frágil; sob esforço mecânico a membrana rompe, entra cálcio extracelular de forma não controlada e a fibra necrosa [2]. Um segundo grupo é o das enzimas que glicosilam o α-distroglicano (FKRP, FKTN, POMT1, POMT2, POMGNT1, LARGE1, CRPPA/ISPD): sem a glicosilação correta, o distroglicano não se liga à laminina α2, e o espetro vai da síndrome de Walker-Warburg à LGMD de início adulto [2, 11, 37].

Outros mecanismos incluem a lâmina nuclear (emerina e lamina A/C), cuja disfunção associa contraturas precoces, fraqueza úmero-peroneal e doença do sistema de condução; a reparação da membrana (disferlina, anoctamina-5); a proteólise e remodelação do sarcómero (calpaína-3, que forma homodímeros ativos e se liga à titina); os filamentos finos e o disco Z (nebulina, actina α esquelética, tropomiosinas, troponina T, miotilina, filamina C, desmina, LDB3/ZASP, BAG3, cristalina αB); a matriz extracelular (colagénio VI, laminina α2); o acoplamento excitação-contração (recetor de rianodina tipo 1, RYR1; CACNA1S); o metabolismo energético (glicogénio, ácidos gordos, cadeia respiratória); e as expansões de repetições com toxicidade de ARN ou de proteína (DMPK, CNBP, PABPN1) [2–4, 21].

2.2. Modos de herança e mecanismos moleculares

A herança recessiva domina as LGMD, as distrofias congénitas e as miopatias metabólicas. Na LGMD de causa desconhecida com pais saudáveis, o modo mais provável é autossómico recessivo, mas cerca de 10% dos casos isolados correspondem a variantes dominantes de novo [6]. Nas distrofias congénitas, a herança é recessiva, exceto nas formas por colagénio VI (recessivas ou dominantes, frequentemente de novo) e na distrofia congénita por LMNA, dominante e, nos casos descritos, de novo [7].

O mesmo gene pode atuar por mecanismos distintos. No colagénio VI, variantes de splicing ou missense da hélice tripla com efeito dominante-negativo incorporam cadeias anómalas no tetrâmero; a variante intrónica profunda COL6A1 c.930+189C>T insere um pseudoexão de 72 nucleótidos e comporta-se como dominante-negativa [15, 21]. A calpaína-3 causa doença recessiva por perda de função e doença dominante quando variantes como c.643_663del (21 pb) ou c.1715G>C p.(Arg572Pro) produzem subunidades que inativam o homodímero [21, 41]. Em DNAJB6, a LGMD D1 resulta de ganho de função tóxico [21]. Nas expansões, a toxicidade de ARN de DMPK altera o splicing de genes distantes, como o do canal de cloro, da troponina T cardíaca e do recetor da insulina [2].

2.3. Nomenclatura das LGMD e transcritos de referência

A tabela seguinte converte as designações antigas mais frequentes na nomenclatura ENMC 2018 e indica o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) obtido no VariantValidator, que deve figurar no relatório. Algumas entidades antigas saíram do grupo LGMD: a antiga LGMD1B (LMNA) é designada como distrofia de Emery-Dreifuss ou miopatia por LMNA, e a antiga LGMD1E (DES) passou a miopatia miofibrilhar [26, 42, 43].

A nomenclatura de variantes deve usar o transcrito MANE com versão. Em genes longos, como TTN e NEB, a literatura usa por vezes transcritos ou metatranscritos diferentes; o relatório deve indicar ambos quando a numeração histórica for necessária para comparar com publicações antigas. As conversões citadas neste artigo foram confirmadas no VariantValidator e não calculadas manualmente [43].

2.4. Doenças alélicas e sobreposição fenotípica

A mesma alteração génica pode ter expressões muito diferentes. Em LMNA, a lista inclui distrofia de Emery-Dreifuss autossómica dominante e recessiva, distrofia congénita, miocardiopatia dilatada com doença da condução, lipodistrofia parcial familiar, neuropatia axonal (CMT2B1), displasia mandibuloacral, síndrome de Hutchinson-Gilford e dermopatia restritiva; em todos os fenótipos musculares, o risco de bloqueio de condução e de morte súbita domina o prognóstico [2, 6]. Em FKRP, o espetro vai do fenótipo de Walker-Warburg e da distrofia congénita MDC1C (com deficiência secundária de laminina α2 e CK muito elevada) até à LGMD R9 de início adulto [2, 11]. RYR1 associa doença de núcleos centrais, doença de multiminicores, suscetibilidade à hipertermia maligna, rabdomiólise de esforço e formas recessivas graves com acinesia fetal [37, 39, 47]. TTN causa miocardiopatia dilatada, distrofia tibial de Udd, LGMD R10, miopatia hereditária com insuficiência respiratória precoce (HMERF) e miopatias congénitas com miocardiopatia, estas últimas com envolvimento cardíaco em cerca de metade dos casos [2]. MYH7 causa miocardiopatia hipertrófica, miopatia distal de Laing e miopatia por depósito de miosina [2]. DYSF e ANO5 produzem fenótipos proximais, distais posteriores (Miyoshi) ou hiperCKemia isolada no mesmo agregado familiar [38, 44].

2.5. Variantes recorrentes e fundadoras com nomenclatura normalizada

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Grandes categorias clínicas

3.2. Apresentação neonatal e infantil

No recém-nascido, a hipotonia de origem central é mais frequente do que a doença neuromuscular periférica, e a causa neuromuscular mais frequente no período neonatal é a distrofia miotónica congénita. Seguem-se a miastenia neonatal, as distrofias congénitas e as miopatias congénitas nemalínica e miotubular; a atrofia muscular espinhal tipo 1 raramente se manifesta à nascença [11]. A dificuldade respiratória precoce é rara na atrofia muscular espinhal tipo 1, mas frequente na distrofia miotónica congénita, na miopatia nemalínica grave e na miopatia miotubular; a paralisia diafragmática é característica da atrofia muscular espinhal com dificuldade respiratória (SMARD) [11].

As distrofias musculares congénitas manifestam-se por fraqueza e hipotonia desde o nascimento ou nos primeiros seis meses, com contraturas progressivas e atraso motor; algumas crianças nunca adquirem marcha autónoma. Na ausência de malformação cerebral, cerca de metade dos casos tem deficiência de laminina α2 (merosina), com CK muito elevada e alterações da substância branca na RM cerebral a partir dos seis meses. A distrofia congénita de Ullrich, por colagénio VI, associa laxidão articular distal e contraturas proximais. As formas com lisencefalia (Fukuyama, músculo-olho-cérebro e Walker-Warburg, por FKTN, POMGNT1 e POMT1) associam anomalias oculares e de migração neuronal [11]. Na distrofia de Fukuyama, a maioria das crianças senta-se mas não adquire marcha independente, e a disfunção ventricular esquerda instala-se em regra até aos 10 anos [2]. A diretriz da American Academy of Neurology e da American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine (AAN/AANEM) de 2015 distingue as distrofias congénitas das miopatias congénitas pelas características patológicas e pela etiologia genética e assinala que, com o alargamento do espetro fenotípico, as distrofias com início nos dois primeiros anos de vida, sobretudo no primeiro, são hoje habitualmente consideradas distrofias congénitas. Reconhece três grandes categorias — colagenopatias (Ullrich e Bethlem), merosinopatias (LAMA2) e distroglicanopatias (Fukuyama, músculo-olho-cérebro e Walker-Warburg) — e outras formas raras fora destas categorias, como a distrofia congénita por LMNA (L-CMD), fortemente associada a fraqueza dos extensores do pescoço [24].

As miopatias congénitas são habitualmente hereditárias, de início precoce e curso estável ou lentamente progressivo. A classificação histológica distingue miopatias estruturais (núcleos centrais, multiminicores, centronucleares, nemalínica), mistas e não estruturais (desproporção congénita de tipos de fibras). Os traços comuns incluem atraso motor, fraqueza facial com ptose, face alongada, palato alto, inteligência normal, fraqueza axial e respiratória, e nos casos graves fraqueza bulbar; podem existir polidrâmnios e redução dos movimentos fetais [3]. O consenso internacional de 2012 sobre o padrão de cuidados classifica as miopatias congénitas pelas alterações morfológicas dominantes na biópsia — acumulações proteicas (bastonetes, corpos hialinos), cores, núcleos centralizados e hipotrofia seletiva das fibras tipo 1 — e sublinha que cada entidade pode resultar de vários genes e que o mesmo gene pode originar padrões histológicos diferentes: a miopatia nemalínica associa-se a TPM3, NEB, ACTA1, TPM2, TNNT1 e CFL2, e RYR1 causa doença de núcleos centrais, doença multiminicore, miopatia core-rod e miopatia centronuclear [29]. A miopatia miotubular ligada ao X, por MTM1, manifesta-se à nascença com hipotonia, fraqueza generalizada e insuficiência respiratória em rapazes, e é frequentemente fatal no período neonatal, embora existam famílias com fenótipo mais ligeiro [11]. As formas mais graves de miopatia congénita podem apresentar-se com acinesia fetal e artrogripose; variantes recessivas de RYR1 são causa relevante de síndrome de pterígio múltiplo letal, e até metade das formas graves de miopatia nemalínica resultam de variantes recessivas de ACTA1, com contributos de NEB e KLHL40 [47]. Na artrogripose em geral, a causa muscular representa 5-10% dos casos [51].

3.3. Miopatias metabólicas

O músculo depende de metabolismo energético diferente do sistema nervoso, e, à exceção das doenças mitocondriais, as miopatias metabólicas poupam habitualmente o sistema nervoso central. Os marcadores clínicos são a intolerância ao esforço (cãibras ou fadiga) e a rabdomiólise recorrente, mas a apresentação pode ser uma miopatia proximal progressiva ou uma miocardiopatia. O Saudubray agrupa-as em defeitos do metabolismo energético (cadeia respiratória e beta-oxidação), acumulação de moléculas complexas (glicogenoses, défice de ATGL/PNPLA2) e défice de síntese de lípidos complexos (LPIN1, CHKB, síndrome de Barth) [4].

Nos defeitos glicolíticos, o músculo é vulnerável no início e no esforço intenso, e pode existir o fenómeno de «segundo fôlego», melhoria da tolerância cerca de 10 minutos após o início de exercício aeróbio, considerado patognomónico da doença de McArdle [4, 37]. Nos defeitos da oxidação dos ácidos gordos, a mioglobinúria surge após esforço prolongado ligeiro a moderado, sobretudo com jejum, frio ou infeção; dominam os défices de CPT II, VLCAD, LCHAD e proteína trifuncional [37]. Variantes em LPIN1 são causa major de mioglobinúria grave desencadeada por febre na infância; TANGO2 combina rabdomiólise, hipoglicemia, hiperamonemia e taquiarritmias; RYR1 causa rigidez e rabdomiólise com anestesia [37]. O défice de ATGL associa miopatia com infiltração gorda e miocardiopatia, e a anomalia de Jordan no esfregaço sanguíneo é altamente sugestiva [4].

A doença de Pompe (défice de α-glucosidase ácida) apresenta-se no lactente com insuficiência respiratória, miocardiopatia e fraqueza grave; nas formas juvenis e do adulto domina a fraqueza proximal com envolvimento diafragmático, sendo o envolvimento cardíaco raro [2]. A deficiência de TK2, defeito de manutenção do ADN mitocondrial, é uma miopatia progressiva em que o início até aos 12 anos se associa a risco elevado de morte precoce [21, 52].

3.4. Envolvimento cardíaco

O envolvimento cardíaco primário resulta das mesmas alterações genéticas que lesam o músculo esquelético e manifesta-se por defeitos da formação ou da condução do impulso, miocardiopatia hipertrófica, dilatada, não compactada ou restritiva, ou disfunção diastólica. Deve distinguir-se do cor pulmonale secundário à fraqueza respiratória ou às deformidades torácicas [2]. A gravidade cardíaca não acompanha necessariamente a gravidade esquelética: na distrofia de Becker, na emerinopatia, nas laminopatias e na LGMD R9, uma miocardiopatia grave pode coexistir com função motora relativamente preservada [2].

Fonte: síntese do capítulo 22 do Clinical Cardiogenetics [2]. As percentagens referem-se a séries clínicas com critérios heterogéneos e não a riscos vitalícios populacionais.

Na distrofia de Emery-Dreifuss, a paralisia auricular é quase patognomónica: uma aurícula direita dilatada com ondas P ausentes deve levar a excluir esta doença. As portadoras de EMD podem manifestar doença auricular, em regra mais tarde do que os homens [2]. Nas miopatias miofibrilhares, DES associa-se, na maioria dos casos, a bloqueio AV completo e a taquiarritmias ventriculares; o comportamento cardíaco das desminopatias assemelha-se ao das laminopatias [2].

3.5. Miopatias distais e miofibrilhares

As miopatias distais são definidas pelo compartimento inicialmente afetado. A distrofia tibial de Udd, por TTN, afeta seletivamente o tibial anterior e os músculos do compartimento anterior da perna [46]. A distrofia de Miyoshi por DYSF ou ANO5 começa pelos gémeos; na doença por ANO5, a RM mostra infiltração gorda do gémeo interno, depois do solear e dos posteriores da coxa [38]. A miopatia GNE, descrita como «miopatia que poupa o quadricípite», tem vacúolos debruados e frequência superior em judeus persas e no Japão [21, 53]. As miopatias miofibrilhares, maioritariamente dominantes, têm idade mediana de início de 55 anos, CK normal ou pouco elevada e variantes identificadas em cerca de metade dos doentes em DES, CRYAB, MYOT, LDB3, FLNC, FHL1 e BAG3 [2]. A HMERF, por TTN, associa insuficiência respiratória com marcha preservada e envolvimento precoce do semitendinoso na RM [54].

3.6. Envolvimento respiratório, ortopédico e de outros sistemas

A fraqueza diafragmática pode preceder a perda de marcha e manifesta-se por ortopneia, cefaleia matinal e sono não reparador por hipoventilação noturna. É característica da LGMD R9, das distrofias por colagénio VI (com fraqueza diafragmática desproporcionada), da doença de Pompe de início tardio, das miopatias por SELENON e da HMERF [2, 6, 15, 54]. As contraturas precoces dos cotovelos, tendões de Aquiles e coluna sugerem emerinopatia, laminopatia ou miopatia de Bethlem; queloides e hiperqueratose folicular reforçam a hipótese de colagénio VI [6]. A escoliose é frequente nas miopatias congénitas e nas distrofias congénitas; as malformações cerebrais, a epilepsia e a deficiência intelectual orientam para distroglicanopatias ou para LAMA2 [3, 11, 24].

Na revisão sistemática da AAN/AANEM de 2015 sobre distrofias congénitas, baseada sobretudo em estudos de classe II e III com amostras pequenas, 58% dos doentes tinham défice cognitivo (um estudo de classe II); um estudo de classe III encontrou uma taxa global de complicações respiratórias de 12% e de complicações cardíacas de 6%; a capacidade vital forçada era inferior a 80% do previsto em todos os doentes com distrofia de Ullrich aos 6 anos; três estudos ecocardiográficos estimaram disfunção cardíaca em 8-30% dos doentes com distrofia congénita merosina-positiva; e as famílias das 14 crianças com merosinopatia de uma série referiram dificuldades alimentares. Foram descritas convulsões frequentes numa coorte japonesa com distrofia de Fukuyama e epilepsia com eletroencefalograma atípico em duas raparigas com distroglicanopatia [24]. Estes números provêm de séries hospitalares heterogéneas e medem a frequência de complicações nos doentes estudados, não a frequência populacional.

Nas miopatias congénitas, o consenso de 2012 descreve um padrão próprio de envolvimento sistémico. A miocardiopatia primária é rara: não estava documentada em casos geneticamente confirmados com variantes em RYR1 ou MTM1, foi relatada raramente com ACTA1, DNM2 e TPM2 (esta como observação não publicada) e em casos sem diagnóstico genético com histologia de multiminicore, centronuclear ou desproporção de tipos de fibras; pode surgir insuficiência ventricular direita secundária à doença respiratória, sobretudo na doença multiminicore por SEPN1 (atual SELENON). O envolvimento bulbar desproporcionado é comum na miopatia nemalínica, em especial por NEB, na doença multiminicore e em subgrupos de miopatia centronuclear por variantes recessivas de RYR1, e nas formas graves por DNM2. A insuficiência respiratória com necessidade de ventilação desde o nascimento é típica da miopatia miotubular por MTM1 e das formas graves de miopatia nemalínica por ACTA1; o envolvimento respiratório desproporcionado à fraqueza dos membros é comum com SEPN1, NEB, ACTA1 e em alguns doentes com TPM3, e é menos frequente na doença de núcleos centrais típica por variantes dominantes de RYR1 e na miopatia centronuclear de início tardio por variantes do domínio médio de DNM2. A oftalmoparesia, com ou sem ptose, é comum na miopatia centronuclear e ocorre nas miopatias por variantes recessivas de RYR1, sendo excecional na nemalínica; a oclusão palpebral incompleta expõe a irritação e abrasão da córnea. O envolvimento do sistema nervoso central é raro, e um défice cognitivo significativo deve levar a procurar outra causa ou a rever o diagnóstico, com exceção da encefalopatia hipóxico-isquémica após insuficiência respiratória grave ao nascimento, como na miopatia miotubular. A luxação congénita da anca é particularmente comum nas miopatias por RYR1, e a escoliose, com ou sem rigidez da coluna, é mais frequente nas formas com fraqueza axial marcada (SEPN1, NEB). Outras características incluem mialgias de esforço intensas nas miopatias por RYR1, dor muscular na miopatia centronuclear por DNM2, criptorquidia nas miopatias por RYR1 e nos rapazes com miopatia miotubular, e diátese hemorrágica e complicações gastrointestinais em sobreviventes de longa duração com miopatia miotubular [29].

Os dados quantitativos citados pelo consenso provêm de séries limitadas. Numa série de 143 doentes com miopatia nemalínica, a insuficiência respiratória foi a principal causa de morte em 17 de 23 lactentes com a forma congénita grave, e o compromisso respiratório ocorreu em cerca de 96% das formas congénitas intermédias e 37% das formas congénitas típicas, sendo menos comum nas formas de início na infância. Num estudo longitudinal japonês de 1996, 9-13% dos doentes com miopatia congénita tinham doença respiratória, 16% deterioraram a força e a função respiratória depois de adquirida a marcha e a mortalidade por insuficiência respiratória ou cardíaca até aos 20 anos foi de 14%. Numa série de 11 crianças ambulatórias com variantes de SEPN1, todas tinham capacidade vital diminuída, com valores de 18% a 65% [29].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. O lactente hipotónico

Perante um recém-nascido hipotónico, a equipa pediátrica terá habitualmente excluído sépsis e hipoglicemia e medido amónia e gasometria. A anamnese deve incluir árvore genealógica de três gerações (consanguinidade, fraqueza, catarata, diabetes, morte súbita cardíaca, mortes infantis inexplicadas em descendentes de familiares), movimentos fetais, polidrâmnios, asfixia perinatal, idade gestacional, momento em que a hipotonia foi notada, evolução e capacidade de alimentação [11]. No exame, uma criança alerta e responsiva com hipotonia estática durante horas ou dias sugere causa periférica; letargia e agravamento progressivo sugerem causa central ou metabólica. Uma face miopática marcada é característica da distrofia miotónica congénita ou da miopatia miotubular, e é menos evidente nas distrofias congénitas. Na atrofia muscular espinhal tipo 1 a mímica facial está relativamente preservada, podem existir fasciculações da língua e a presença de reflexos não exclui o diagnóstico. A ausência de reflexos osteotendinosos sugere causa periférica, embora possam estar diminuídos na síndrome de Prader-Willi. Contraturas e pé boto sugerem redução dos movimentos fetais. Deve examinar-se a mãe para sinais de distrofia miotónica ou de miastenia [11].

Entre as causas metabólicas de hipotonia neonatal grave contam-se os defeitos de oxidação do piruvato e da cadeia respiratória, os defeitos do ciclo da ureia, a hiperglicinemia não cetótica, o défice de sulfito oxidase ou de cofator molibdénio e as doenças peroxissomais; uma miopatia reversível por variantes particulares do mt-tRNA^Glu causa hipotonia grave nos primeiros dois meses, frequentemente com necessidade de cuidados intensivos, e deve ser pesquisada no lactente com suspeita de miopatia mitocondrial [37].

4.2. Distribuição da fraqueza

4.3. HiperCKemia isolada, intolerância ao esforço e rabdomiólise

A diretriz da European Federation of Neurological Societies (EFNS) define hiperCKemia como valor superior a 1,5 vezes o limite superior do normal, recorda que até 20% de indivíduos «normais» têm CK elevada e recomenda considerar biópsia muscular quando a CK é igual ou superior a três vezes o normal, a eletromiografia é miopática ou o doente tem menos de 25 anos; mulheres com CK inferior a três vezes o normal podem fazer teste genético de DMD pela possibilidade de serem portadoras [25]. Em várias entidades a hiperCKemia assintomática pode ser a única manifestação durante anos: calpainopatia, disferlinopatia, anoctaminopatia e caveolinopatia [2, 21, 38, 44]. Na série holandesa de 244 doentes com LGMD recessiva ou Miyoshi, 6% apresentaram-se inicialmente com hiperCKemia assintomática [55].

A síndrome de intolerância ao esforço com mioglobinúria recorrente define-se por mialgias, cãibras ou fraqueza com CK habitualmente superior a 100 vezes o limite superior, pigmentúria recorrente e, por vezes, insuficiência renal aguda. Os critérios mnemónicos RHABDO justificam investigação genética extensa: episódios recorrentes de rabdomiólise de esforço; hiperCKemia mais de 8 semanas após o episódio; doente habituado ao exercício; CK superior a 50 vezes o limite superior; fármacos insuficientes para explicar o episódio; e outros familiares afetados ou outros sintomas de esforço [37].

4.4. Sinais de alerta que alteram a urgência ou a conduta

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Anamnese e exame dirigidos

Na suspeita de LGMD, a anamnese deve incluir árvore de três ou mais gerações com pesquisa de fraqueza, morte cardíaca prematura e insuficiência cardíaca; a idade de início e o desempenho motor na infância; os grupos musculares afetados (dificuldade em levantar-se da cadeira indica cintura pélvica; dificuldade em levantar os braços acima da cabeça, cintura escapular); a mobilidade atual; episódios de síncope; tolerância ao esforço; e a história de sono, porque a ortopneia sugere fraqueza diafragmática e a dificuldade em acordar sugere hipoventilação noturna [6]. No exame, avalia-se atrofia, grupos fracos, envolvimento facial, distal ou ocular (que afastam LGMD e sugerem FSHD, miopatia distal ou mitocondrial), reflexos e contraturas; a fotografia é útil para consulta de peritos e para documentar progressão [6].

5.2. Creatinacinase

A CK é normal em todas as causas centrais de hipotonia; um valor elevado num lactente hipotónico deve fazer considerar distrofias congénitas (por exemplo, Walker-Warburg e músculo-olho-cérebro, com hipotonia de origem mista). É elevada na maioria das distrofias congénitas e normal ou pouco elevada na atrofia muscular espinhal e nas miopatias congénitas [11]. Nas LGMD dominantes, a CK é habitualmente inferior a 10 vezes o normal (a antiga LGMD1C, por CAV3, pode exceder este valor); nas recessivas é frequentemente superior a 10 vezes e pode atingir 100 vezes [6]. Na calpainopatia recessiva, a CK é 5 a 80 vezes o normal desde a infância e diminui à medida que o músculo se atrofia; na forma dominante pode ser normal [21]. Nas miopatias miofibrilhares e nas miopatias congénitas a CK é normal ou pouco elevada [2, 3]. Uma CK normal não exclui, portanto, uma miopatia genética, e uma CK elevada isolada não define distrofia.

5.3. Eletromiografia e estudos de condução

A eletromiografia distingue o padrão miopático do neurogénico: fibrilhação e potenciais de desnervação no lactente apontam para atrofia muscular espinhal, e um padrão miopático justifica avançar para biópsia ou teste genético dirigido [11, 57]. A eletromiografia de fibra única e a estimulação repetitiva orientam para síndromes miasténicas; a presença de descargas miotónicas orienta para distrofias miotónicas e miotonias não distróficas. Nas LGMD, a eletromiografia mostra padrão miopático sem miotonia nem descargas espontâneas relevantes [3, 21].

5.4. Imagem muscular

A ressonância magnética (RM) muscular, e em alternativa a tomografia computorizada ou a ecografia, identifica o padrão de músculos substituídos por gordura e de músculos poupados, escolhe o músculo a biopsar e acompanha a progressão [3, 58]. Na calpainopatia observa-se atrofia precoce do compartimento posterior da coxa, dos adutores e do quadricípite com poupança do sartório e do grácil; numa série europeia de 57 doentes, a infiltração dos adutores e posteriores da coxa foi o padrão dominante, a gravidade correlacionou-se com o número de alelos nulos e o envolvimento do compartimento anterior separou classes de progressão [21, 59]. Nas distrofias por colagénio VI, o vasto externo tem um anel periférico de sinal anómalo com centro poupado (padrão «de fora para dentro») e o reto femoral tem uma «nuvem central»; padrões semelhantes podem surgir na calpainopatia e na doença por LAMA2, esta com envolvimento mais frequente dos músculos anteriores da coxa [15, 60]. Na doença por ANO5 predomina o gémeo interno; na distrofia tibial de Udd, o compartimento anterior da perna; na HMERF, o semitendinoso precocemente; na distrofia oculofaríngea, os paravertebrais em 76% dos doentes [38, 40, 46, 54]. Na distrofia de Emery-Dreifuss, a infiltração atinge paravertebrais, glúteos, quadricípite, bicípite femoral, semitendinoso, semimembranoso, grande adutor, solear e gémeos [61]. As sequências STIR podem mostrar edema na fase inicial da calpainopatia [14]. Na distrofia congénita, a revisão da AAN/AANEM de 2015 apoia-se em três estudos de classe I e um de classe II para afirmar que a RM, a ecografia e a tomografia musculares mostram com frequência padrões sugestivos do subtipo, sobretudo nas formas com rigidez da coluna (colagenopatias e miopatia por SEPN1); as alterações da substância branca da merosinopatia são consistentemente detetáveis na RM cerebral depois dos 6 meses, e as distroglicanopatias associam polimicrogiria, lesões da substância branca, hipoplasia pôntica e quistos cerebelosos subcorticais. A diretriz recomenda RM cerebral na suspeita de merosinopatia ou distroglicanopatia (nível B) e admite imagem muscular dos membros inferiores — ecografia ou RM nas colagenopatias e RM na miopatia por SEPN1 (nível C) —, em ambos os casos se o risco da sedação for aceitável e houver um radiologista ou outro médico com experiência para a interpretar [24].

5.5. Biópsia muscular

A biópsia confirma o padrão distrófico (degeneração, regeneração, variação do calibre, substituição conjuntiva e adiposa), identifica alterações estruturais das miopatias congénitas (corpos nemalínicos, núcleos centrais sem atividade oxidativa, multiminicores, núcleos centralizados, predomínio e pequeno calibre das fibras tipo 1 na desproporção de fibras) e permite imuno-histoquímica e Western blot para distrofina, sarcoglicanos, calpaína-3, disferlina, α-distroglicano glicosilado, laminina α2, colagénio VI, emerina e lamina A/C [3, 6, 56]. A deficiência proteica pode ser secundária: a ausência de γ-sarcoglicano reduz os outros sarcoglicanos, e a calpaína-3 pode estar reduzida noutras distrofias, o que limita a especificidade do Western blot [6, 21]. Nas miopatias metabólicas e mitocondriais, a histologia pode mostrar fibras ragged-red, gotas lipídicas ou glicogénio PAS-positivo; a histoquímica sequencial COX/SDH revela fibras COX-negativas/SDH-positivas e, quando se suspeita de defeito da fosforilação oxidativa, deve guardar-se tecido fresco para respiração mitocondrial, tecido congelado para enzimologia e Western blot e tecido fixado para microscopia eletrónica [4, 13]. Uma biópsia normal não exclui doença se o tecido estudado não for o afetado, como acontece em alguns doentes com variantes de POLG [13]. Na suspeita de LGMD com diagnóstico indeterminado, a biópsia pode ter de ser enviada para um centro especializado [6]. A diretriz AAN/AANEM de 2014 destaca os achados que distinguem alguns subtipos: vacúolos debruados (miopatias hereditárias com corpos de inclusão, miopatias miofibrilhares e a então designada LGMD1D), corpos redutores ou citoplasmáticos (FHL1), desorganização miofibrilhar das miopatias miofibrilhares (desmina, miotilina, αB-cristalina, ZASP, BAG3, DNAJB6, filamina C) e bastonetes nemalínicos nas miopatias distais por NEB; a redução de uma proteína na imuno-histoquímica sugere a deficiência correspondente, mas o diagnóstico tem de ser confirmado por teste genético. A mesma diretriz lembra que algumas distrofias têm inflamação na biópsia, o que, sem diagnóstico genético, leva a investigações repetidas de miopatia inflamatória e a ensaios empíricos de imunossupressores com efeitos adversos e custos evitáveis [23]. Na distrofia congénita, a imuno-histoquímica identifica merosinopatias e distroglicanopatias, mas a evidência é insuficiente quanto à sua capacidade de identificar colagenopatias; a AAN/AANEM de 2015 admite a biópsia com imuno-histoquímica quando o subtipo não é evidente após os estudos iniciais e o risco da anestesia geral é aceitável (nível C) e recomenda que seja realizada e interpretada em centros experientes, podendo ser colhida num centro e interpretada noutro (nível B) [24]. Nas crianças com quadro de miopatia congénita sem diagnóstico histológico ou genético, o consenso de 2012 recomenda rever a investigação em cada consulta, considerar uma segunda biópsia e orientar a reavaliação pelos novos sinais clínicos e pela imagem muscular, tendo presentes as distrofias congénitas e as síndromes miasténicas congénitas como diagnósticos diferenciais [29].

5.6. Testes genéticos: estratégia, rendimento e limites

O Oxford Desk Reference resume a tendência atual: com a experiência crescente em painéis NGS, o teste genético pode dispensar a biópsia em alguns doentes, e a análise paralela de múltiplos genes aumenta o rendimento; na LGMD sem contraturas, deve pesquisar-se deleção/duplicação de DMD, a não ser que a biópsia exclua distrofinopatia [6]. A diretriz AAN/AANEM de 2014, hoje assinalada como retirada na Europe PMC e por isso citada como referência histórica, recomendava orientar o teste genético pelo fenótipo — padrão de envolvimento muscular, padrão de herança, idade de início e manifestações associadas, como contraturas precoces e envolvimento cardíaco ou respiratório (nível B) — e, quando o teste dirigido inicial não fosse diagnóstico, recorrer a consulta de genética ou a sequenciação paralela de exomas dirigidos, exoma, genoma ou outra sequenciação de nova geração (nível C). Justificava o diagnóstico genético pelo prognóstico, pela orientação da vigilância cardiorrespiratória e da colocação profilática de dispositivos, pela eliminação de investigações repetidas de causas adquiridas e pelo aconselhamento reprodutivo [23]. A sua síntese de características distintivas incluía o pé pendente precoce e a assimetria nas miopatias miofibrilhares, a assimetria na antiga LGMD1A e na LGMD R12 (ANO5), as cãibras proeminentes, o fenómeno de rippling e as contrações induzidas por percussão na antiga LGMD1C (CAV3), a história pessoal ou familiar de demência frontotemporal, doença óssea de Paget ou doença do neurónio motor (miopatia com corpos de inclusão por VCP), a ascendência norte-europeia na LGMD R9, a escápula alada (sarcoglicanopatias, calpainopatia), a hipertrofia gemelar (Becker, LGMD R9), a epidermólise bolhosa ou a atresia pilórica congénita (plectina) e, na eletromiografia, as descargas miotónicas e pseudomiotónicas das miopatias miofibrilhares; um mesmo gene pode dar padrões diferentes (TTN, DES, LMNA) e um mesmo padrão pode ter vários genes (fenótipo de Miyoshi por DYSF ou ANO5) [23]. No livro brasileiro de síndromes genéticas, recomenda-se iniciar por painel das miopatias mais frequentes e, se negativo, avançar para exoma [3].

O rendimento depende da população testada. No consórcio internacional MYO-SEQ, a sequenciação de exoma em 1 001 doentes com fraqueza das cinturas não explicada, recrutados em mais de 40 centros, identificou variantes suspeitas de patogenicidade em 52% dos casos, distribuídas por 87 genes; CAPN3, DYSF, ANO5, DMD, RYR1, TTN, COL6A2 e SGCA explicaram mais de metade dos casos resolvidos [5]. No programa norte-americano Lantern, um painel de 66 genes com análise de sequência e de variação no número de cópias (CNV) estabeleceu o diagnóstico molecular em 19,6% de 6 473 doentes com suspeita clínica de LGMD; os genes mais frequentes foram CAPN3 (5,4% dos diagnósticos), DYSF (4,0%), GAA (3,7%), ANO5 (3,6%) e FKRP (2,7%), e fora do grupo LGMD destacaram-se PABPN1 (10,5%), VCP, COL6A1 e FLNC; as CNV, de um exão a genes inteiros, explicaram 7,5% dos diagnósticos [12]. A diferença entre 52% e 19,6% reflete critérios de seleção diferentes (doentes pré-investigados em centros de referência versus programa aberto patrocinado), não uma comparação de desempenho entre técnicas.

Nas distrofias congénitas, a revisão da AAN/AANEM de 2015, feita sobre literatura anterior à generalização da sequenciação de nova geração, encontrou taxas de deteção de variantes de 20-46% para o conjunto das distrofias congénitas (dois estudos de classe III), elevada probabilidade de deteção com COL6A1, COL6A2 e COL6A3 nas colagenopatias e com LAMA2 na deficiência completa de merosina na biópsia (menos consistente na deficiência parcial), 30-66% nas distroglicanopatias, até 100% com FKTN na distrofia de Fukuyama e com POMGNT1 na doença músculo-olho-cérebro, e apenas 40% com os genes então conhecidos na síndrome de Walker-Warburg; o diagnóstico pré-natal foi considerado muito exato. A diretriz recomenda usar a etnia e a origem geográfica, o padrão de fraqueza e de contraturas, o envolvimento do sistema nervoso central e de outros órgãos e a CK para orientar o diagnóstico das colagenopatias e distroglicanopatias (nível B), admite teste genético dirigido nos subtipos de causa molecular bem caracterizada (nível C) e exoma ou genoma quando o teste dos genes habituais for negativo ou o fenótipo não estiver geneticamente caracterizado, à medida que estas técnicas se tornassem acessíveis na prática clínica (nível C) [24]. Estas taxas refletem a técnica e os genes conhecidos em 2015 e não devem ser lidas como sensibilidade clínica atual.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_000070.3 para CAPN3), a nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a fase quando relevante (dois alelos in trans confirmados por estudo parental), a classificação ACMG/AMP em cinco classes e as limitações da técnica (cobertura, CNV, repetições, regiões não analisadas) [43]. Para CAPN3 existem especificações próprias do painel de peritos ClinGen para LGMD (versão 2.0.0), e para as sarcoglicanopatias o ENMC 282 discutiu regras de classificação específicas que incluem a histologia, bem como ensaios de mutagénese de saturação de SGCB; estas ferramentas ajudam a reclassificar VUS, mas a decisão clínica continua a exigir concordância fenotípica [21, 27]. A proporção de variantes detetáveis por uma técnica não equivale à sensibilidade clínica: um teste com elevada cobertura de sequência continua a falhar expansões, CNV não analisadas ou genes ainda não descritos, e, na série sueca de miopatias congénitas, um em cada cinco doentes ficou sem diagnóstico genético apesar da NGS [10].

5.7. Algoritmo integrado

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Hipotonia neonatal

6.2. Fraqueza de início tardio e hiperCKemia

A miopatia inflamatória partilha alterações histológicas com as LGMD; tem habitualmente início mais agudo e responde à imunossupressão, mas a sobreposição clínica e histológica com a disferlinopatia é considerável, e uma «miosite» sem resposta à imunomodulação deve levar a testar DYSF [56]. A distrofinopatia, incluindo a portadora manifestante, deve ser excluída antes de concluir por LGMD: nas mulheres com distrofia muscular isolada, a probabilidade de serem portadoras manifestantes de DMD aproxima-se da de terem LGMD [56]. A FSHD com fraqueza facial discreta pode ser confundida com LGMD, e a miopatia de Bethlem com contraturas subtis também [6]. A atrofia muscular espinhal de início tardio e as neuropatias motoras distinguem-se pela EMG [3, 11]; a doença de Pompe de início tardio entra no diferencial de qualquer LGMD, como mostra a sua frequência no Lantern [12]. Nas formas distais, a neuropatia periférica pode ser simulada por miopatias distais assimétricas como a GNE [53]. A miopatia nemalínica esporádica de início tardio merece menção à parte porque não está associada a variantes genéticas conhecidas, se apresenta na idade adulta com fraqueza dos membros e respiratória de progressão subaguda e, sem tratamento, pode causar morte por doença respiratória em 1 a 5 anos; foram relatados tratamentos eficazes com imunoglobulina intravenosa, com ou sem imunossupressão adicional, e com melfalano seguido de transplante de células estaminais [29].

6.3. Intolerância ao esforço e rabdomiólise

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Para a maioria das miopatias e distrofias hereditárias não existe terapêutica modificadora aprovada, e a sobrevida e a qualidade de vida dependem da antecipação das complicações. Três documentos estruturam os cuidados transversais, com metodologia e estatuto diferentes. A diretriz AAN/AANEM de 2014 para LGMD e distrofias distais, hoje assinalada como retirada na Europe PMC, e a diretriz AAN/AANEM de 2015 para distrofias congénitas resultam de revisões sistemáticas com classificação da evidência por classes e recomendações graduadas em níveis B, C e R, sem nenhuma recomendação de nível A; a de 2015 declara que parte das recomendações se apoia em evidência de outras doenças neuromusculares da infância, e a de 2014 identificou apenas 12 estudos terapêuticos nas LGMD, nenhum desenhado para demonstrar eficácia clínica [23, 24]. O consenso internacional de 2012 sobre miopatias congénitas não gradua a evidência: resulta de uma comissão de 59 peritos de 10 disciplinas, organizada em cinco grupos de trabalho, de dois inquéritos em linha com 66 perguntas (48 e 52 respondentes) e de um workshop de três dias em maio de 2010 com 35 membros de oito países; na data de publicação não existia nenhum ensaio clínico prospetivo de intervenção terapêutica neste grupo de doenças [29].

A diretriz de 2015 acrescenta a referenciação das crianças com distrofia congénita a especialistas de educação especial e de desenvolvimento quando adequado (nível B), enquadrada na legislação norte-americana de educação inclusiva [24]. O consenso de 2012 recomenda que a entrevista de comunicação do diagnóstico decorra com tempo para perguntas, eventualmente com outros familiares, que nela se sublinhem riscos associados como a hipertermia maligna nas variantes de RYR1 e o envolvimento respiratório frequente com SEPN1, e que se recomende uma pulseira ou cartão de alerta médico para a hipertermia maligna; em cada consulta devem repetir-se as orientações antecipatórias sobre peso saudável, exercício, nutrição com suplemento de vitamina D, vacinação (sobretudo quando o envolvimento respiratório é proeminente), fisioterapia motora e respiratória preventiva e risco de hipertermia maligna. A dor e a fadiga são queixas frequentes, com mialgias sobretudo nas miopatias por RYR1; o consenso menciona anti-inflamatórios não esteroides, gabapentina e massagem para as mialgias, sem indicar doses, e gestão da intolerância ao esforço com adaptação da atividade e ajudas à mobilidade. Na ptose com oftalmoparesia, a cirurgia tem benefício incerto e só se considera quando a visão está significativamente comprometida, e recomenda-se lubrificação ocular [29]. Nas miopatias congénitas não existe tratamento curativo; a gestão assenta em fisioterapia, suporte nutricional, ventilação assistida e aconselhamento genético [3].

7.2. Reabilitação, exercício e ortopedia

As medidas comuns incluem fisioterapia e alongamentos para preservar a mobilidade e prevenir contraturas, fortalecimento supervisionado e exercício aeróbio de baixo impacto, controlo de peso, ortóteses noturnas, ajudas técnicas, posicionamento e assentos que limitem a escoliose, e cirurgia de deformidades do pé, escoliose e retração aquiliana; na calpainopatia pode considerar-se a fixação escapular [14, 21]. Deve evitar-se o exercício muscular extenuante e excessivo, a obesidade, a perda de peso excessiva, o traumatismo e a imobilização prolongada [21]. O ENMC 282 recomenda atividades aquáticas e, perante doença cardíaca, autorização prévia da cardiologia [27]. Na disferlinopatia, os glicocorticoides devem ser evitados [44]. Na miopatia de núcleos centrais, a luxação congénita da anca pode exigir cirurgia, com atenção ao risco de hipertermia maligna [3].

Na diretriz AAN/AANEM de 2014, a evidência sobre reabilitação nas distrofias consistia sobretudo em estudos isolados de classe III, insuficientes para avaliar o efeito de qualquer modalidade (treino de resistência e de força, ortóteses, ajudas técnicas); ainda assim, ensaios aleatorizados ou quase aleatorizados noutras doenças neuromusculares sugeriam que o treino de força e o exercício aeróbio são seguros. A diretriz admite aconselhar exercício aeróbio associado a treino de força submáxima supervisionado (nível C) e exercício aeróbio suave e de baixo impacto, como natação ou bicicleta estática (nível C), com hidratação adequada, sem exercício até à exaustão e evitando o exercício supramáximo de alta intensidade (nível C). Recomenda ensinar os sinais de alarme de fraqueza por sobreesforço e de mioglobinúria: sentir-se mais fraco, e não mais forte, nos 30 minutos após o exercício, dor muscular excessiva 24-48 horas depois, cãibras intensas, sensação de peso nos membros e dispneia prolongada (nível B). Recomenda ainda vigiar o aparecimento de escoliose, cifose ou síndrome da coluna rígida e referenciar os doentes com deformidades a cirurgião de coluna (nível B) [23]. Na distrofia congénita, a diretriz de 2015 recomenda referenciar a fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, especialistas de posicionamento e mobilidade, medicina de reabilitação e ortopedia (nível B) e admite mobilizações articulares, ortóteses e alongamento do tendão de Aquiles em circunstâncias selecionadas (nível B), embora a eficácia das mobilizações e das ortóteses não esteja estabelecida e o benefício a longo prazo da cirurgia tendinosa seja incerto; um único estudo de classe III mostrou que a artrodese vertebral corrigiu e impediu a progressão da escoliose e da obliquidade pélvica durante dois anos, com efeito incerto na função respiratória. Os bloqueadores neuromusculares, como a toxina botulínica, podem agravar a fraqueza de forma prolongada, pelo que a diretriz sugere evitá-los, salvo quando as contraturas causem incapacidade superior ao agravamento esperado da fraqueza (nível C) [24].

O consenso de 2012 para as miopatias congénitas é mais prescritivo. Ao contrário da preocupação existente nas distrofias, não encontrou evidência de que o exercício seja prejudicial e recomenda exercício de resistência simétrico regular, de preferência concêntrico, no mínimo 2 a 3 vezes por semana, modulando a intensidade pela fadiga e pela dor pós-esforço e evitando desportos de alto impacto. O ortostatismo é fortemente recomendado mesmo em crianças muito fracas, com planos de ortostatismo e ortóteses, mas com cuidado no posicionamento porque o aperto excessivo de faixas pode causar fraturas metafisárias do fémur ou da tíbia; a cadeira de rodas elétrica pode ser prescrita a partir dos 2 anos. Ao contrário da formulação condicional da AAN/AANEM de 2015, o consenso considera a toxina botulínica contraindicada no músculo esquelético das crianças com doença muscular primária, para qualquer indicação, porque a atrofia de desuso durante os 3 a 6 meses de efeito atrasa a reabilitação ou pode levar à perda de marcha [29].

Na luxação ou subluxação congénita da anca, particularmente comum na doença de núcleos centrais, o consenso recomenda ecografia da anca no período pós-natal precoce e tratamento com tala de flexão-abdução (Pavlik), evitando imobilização superior a 10-12 semanas pelo risco de contraturas; a persistência após 1 ano pode exigir redução aberta ou osteotomias. O pé boto congénito trata-se como na criança saudável (gessos seriados, tenotomia percutânea do tendão de Aquiles, talas noturnas). Após fraturas ou cirurgia dos membros inferiores, deve manter-se a marcha durante a consolidação, com gessos leves ou ortóteses articuladas e regresso à marcha 1 a 2 dias após alongamentos ou transferências tendinosas; a cirurgia das contraturas do cotovelo raramente está indicada. Na escoliose neuromuscular, ao contrário da idiopática, a deformidade pode continuar a agravar depois da maturidade esquelética [29].

A saúde óssea faz parte da vigilância. O consenso recomenda suplementar vitamina D na dose de 400 UI por dia em todas as crianças, medir a 25-hidroxivitamina D anualmente, assegurar a ingestão diária recomendada de cálcio, avaliar o estádio pubertário de Tanner a partir dos 11 anos e perguntar por fraturas e dor óssea em cada consulta. A avaliação aprofundada — densitometria por absorciometria de raios X de dupla energia ou tomografia quantitativa em centro pediátrico experiente e radiografia lateral da coluna toracolombar para fraturas vertebrais — está indicada após uma fratura patológica, duas ou mais fraturas traumáticas, dor óssea, osteopenia grave na radiografia ou falência de material ortopédico; excluídas causas secundárias (atraso pubertário, doença celíaca, doença tiroideia) e feita avaliação dentária, pode considerar-se um bifosfonato, prescrito por médico com experiência no seu uso [29].

7.3. Vigilância e suporte respiratório

A fraqueza dos músculos respiratórios confirma-se por provas que mostram redução das pressões respiratórias máximas e da capacidade vital, com padrão restritivo; nestes casos está indicada ventilação noturna [2]. O Oxford Desk Reference recomenda capacidade vital forçada (CVF) regular sentado e deitado e oximetria noturna quando indicado, em todas as LGMD [6]. A diretriz AAN/AANEM de 2014 recomendava provas funcionais respiratórias — espirometria e pressões inspiratória e expiratória máximas em posição vertical e, se normais, em decúbito dorsal — ou avaliação por pneumologia no diagnóstico e perante sintomas respiratórios (nível B); provas periódicas nos doentes com risco elevado de insuficiência respiratória, como a LGMD R9 (antiga 2I) e as miopatias miofibrilhares (nível B); e referenciação a pneumologia ou medicina do sono, para considerar ventilação não invasiva, perante sonolência diurna excessiva, sono não reparador (despertares noturnos frequentes, cefaleias matinais, fadiga diurna) ou insuficiência respiratória nas provas (nível B). Considerava não obrigatória a avaliação respiratória na disferlinopatia (R2) e na doença por ANO5 (R12) sem sintomas (nível C), porque raramente têm envolvimento respiratório sintomático, e sublinhava que a insuficiência respiratória neuromuscular se instala muitas vezes sem dispneia prévia [23]. Nas sarcoglicanopatias, o ENMC 282 propõe espirometria sentado e deitado (CVF, VEMS), pico de fluxo de tosse e gasometria de 12 em 12 meses nos doentes ambulatórios e de 6 em 6 meses perto da perda de marcha ou após esta; capnografia transcutânea noturna quando há sinais de hipoventilação com espirometria normal ou limítrofe; ventilação não invasiva perante hipoventilação noturna, CVF reduzida ou CO2 elevado; e técnicas de assistência à tosse quando o pico de fluxo de tosse é inferior a 270 L/min [27]. A vacinação antigripal anual e o tratamento precoce das infeções respiratórias fazem parte das medidas gerais [21].

Nas distrofias congénitas, a AAN/AANEM de 2015 recomenda avisar as famílias de que a insuficiência respiratória pode começar de forma inaparente (nível B), monitorizar as provas funcionais, como espirometria, e a saturação de oxigénio em vigília e em sono com periodicidade ajustada ao estado clínico (nível B) e referenciar a equipas pneumológicas ou aerodigestivas que integrem a função orofaríngea, o refluxo e a dismotilidade gástrica, a nutrição e a respiração (nível B) [24]. Nas miopatias congénitas, o consenso de 2012 considera todos os doentes em risco de insuficiência respiratória, com hipoventilação e atelectasias que podem passar despercebidas e que nem sempre se correlacionam com a força dos membros; as provas de rastreio devem ser pelo menos anuais nos doentes de baixo risco pelo genótipo ou pela ausência de sintomas e mais frequentes (por exemplo, semestrais) nos de alto risco ou com sintomas respiratórios recorrentes. Como a altura em pé não reflete o crescimento pulmonar na escoliose, podem usar-se a envergadura, o comprimento do cúbito ou o comprimento joelho-anca, e as provas devem comparar o doente consigo próprio; uma capacidade vital em decúbito mais de 20% inferior à capacidade vital sentado sugere fraqueza diafragmática significativa e risco de hipoventilação noturna, mesmo sem sintomas diurnos [29].

As perturbações respiratórias do sono precedem habitualmente as alterações em vigília, pelo que o consenso recomenda avaliação noturna precoce e regular; sem capnografia, uma gasimetria venosa com bicarbonato serve de indicador de hipercapnia crónica, e as alterações detetadas devem ser estudadas por polissonografia. Para todos os doentes, recomenda as vacinas antipneumocócica e antigripal, além do calendário habitual; técnicas de tosse assistida manuais ou mecânicas (insuflação-exsuflação mecânica, air-stacking, tosse assistida manual) quando a tosse é ineficaz, aprendidas em período de estabilidade; e técnicas de mobilização de secreções, programadas 1 a 2 vezes por dia nos doentes com fraqueza grave. Os broncodilatadores e mucolíticos não são recomendados por rotina. A ventilação não invasiva com pressão positiva em dois níveis e frequência respiratória de resgate é a modalidade recomendada para a hipoventilação, enquanto a pressão positiva contínua não é recomendada porque não trata a hipoventilação; são candidatos os doentes com insuficiência respiratória crónica, perturbação respiratória do sono documentada, infeções respiratórias recorrentes ou atelectasias crónicas. A traqueostomia pode ser considerada quando a ventilação não invasiva é necessária 24 horas por dia ou após falências repetidas de extubação, com envolvimento da família na decisão. Na infeção respiratória aguda, recomenda-se radiografia do tórax, oximetria e gasimetria venosa ou capilar, tosse assistida e mobilização de secreções mais frequentes e aumento do uso diurno da ventilação; os antibióticos são frequentemente usados de forma profilática, pela gravidade potencial da pneumonia bacteriana. A ventilação invasiva crónica fora do período neonatal é relativamente rara, com as exceções da miopatia miotubular ligada ao X e da miopatia nemalínica congénita grave, e as opções de cuidados paliativos devem ser discutidas quando a ventilação prolongada não é desejada [29].

7.4. Vigilância e tratamento cardíacos

A diretriz AAN/AANEM de 2014 recomendava referenciar à cardiologia no diagnóstico, mesmo sem sintomas, para ECG e avaliação estrutural (ecocardiograma ou RM cardíaca), os doentes com as entidades então designadas LGMD1A, 1B, 1D, 1E, 2C a 2K e 2M a 2P, distrofia de Becker, Emery-Dreifuss e miopatias miofibrilhares, bem como os doentes com distrofia muscular sem diagnóstico genético específico (nível B); pedir avaliação do ritmo (Holter ou registo de eventos) se o ECG ou a avaliação estrutural forem anormais ou houver síncope, pré-síncope ou palpitações (nível B); referenciar perante palpitações, taquicardia, arritmias ou sinais de insuficiência cardíaca (nível B); e considerava não obrigatória a avaliação cardíaca nas antigas LGMD2A (R1), 2B (R2) e 2L (R12) sem sinais ou sintomas (nível B). A justificação era que o envolvimento cardíaco nas distrofias é frequentemente assintomático antes de morbilidade grave ou morte súbita e só é detetado por exames cardiológicos [23]. As designações alfabéticas são as da diretriz; a correspondência com a nomenclatura atual está na secção 2.3, e algumas destas entidades deixaram de ser classificadas como LGMD. Para as distrofias congénitas, a AAN/AANEM de 2015 recomenda avaliação cardíaca basal em todas as crianças, qualquer que seja o subtipo, com intervalos posteriores definidos pelo resultado e pelo diagnóstico de subtipo (nível B) [24]. Nas miopatias congénitas, o consenso de 2012 propõe rastreio por cardiologista cerca de cada 2 anos nos doentes assintomáticos, sobretudo quando o diagnóstico genético é incerto, com avaliações mais frequentes perante sintomas ou alterações no ECG ou no ecocardiograma; com variantes de MTM1 e RYR1, na ausência de sinais, a vigilância de rotina provavelmente não é necessária, ressalvando o risco teórico de cor pulmonale na doença respiratória grave [29]. A declaração científica da American Heart Association (AHA) de 2017 assinala que as diretrizes gerais de insuficiência cardíaca não se aplicam de forma simples a estes doentes, pela fraqueza periférica e pelo envolvimento respiratório [28]. Os intervalos por subtipo vêm sobretudo do 107.º workshop ENMC (2003), citado no Oxford Desk Reference e no Clinical Cardiogenetics, e foram atualizados para as sarcoglicanopatias em 2025:

As divergências entre o Oxford Desk Reference (ecocardiograma cada 5 anos nas sarcoglicanopatias) e o ENMC 282 (anual ou cada 1-2 anos) e entre o Oxford Desk Reference (anual) e o CARDIO (bienal) na LGMD R9 refletem datas e evidência diferentes; o artigo adota o consenso mais recente e específico de cada entidade. No tratamento da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, o ENMC 282 remete para as diretrizes gerais (sacubitril-valsartan, IECA ou ARA, bloqueadores beta, antagonistas dos mineralocorticoides e inibidores SGLT2), e o transplante ou a assistência mecânica são opções apenas em casos selecionados sem limitação respiratória [27]. O CARDIO acrescenta que, na distrofia de Becker e na miocardiopatia dilatada ligada ao X, o transplante cardíaco pode ser viável quando a função esquelética está preservada, e que na doença de Danon o transplante é o tratamento perante insuficiência cardíaca [2]. As doses dos fármacos de insuficiência cardíaca seguem os respetivos rótulos e diretrizes de cardiologia e não são detalhadas neste artigo.

7.5. Anestesia e fármacos a evitar

A hipertermia maligna é um estado hipermetabólico desencadeado por succinilcolina e anestésicos halogenados voláteis, que afeta cerca de 1 em 20 000 doentes anestesiados, é de herança autossómica dominante e resulta de variantes em RYR1 ou CACNA1S em 50-70% das famílias; o dantroleno reduziu a letalidade de 70% para 5%. Todos os membros de uma família com doença de núcleos centrais devem ser considerados suscetíveis [39]. Para além de RYR1, os GeneReviews recomendam evitar, sempre que possível, a succinilcolina e os anestésicos halogenados na calpainopatia, na miopatia miotubular e na distrofia de Emery-Dreifuss, e evitar estatinas na calpainopatia [14, 61, 62]. A presença de alterações cardíacas deve ser considerada antes de qualquer anestesia geral, porque podem precipitar-se arritmias e perturbações da condução no período perioperatório [2]. Na doença de Andersen, a hipocaliemia e a digoxina agravam as arritmias [2].

O consenso de 2012 sobre miopatias congénitas trata a hipertermia maligna como preocupação constante na anestesia destes doentes. A suscetibilidade suspeita-se quando há história familiar de suscetibilidade, dificuldades anestésicas prévias ou variante documentada em RYR1, e o teste de contratura in vitro, embora não seja feito por rotina, é o teste diagnóstico definitivo. O risco é mais elevado nas miopatias por RYR1, sobretudo com variantes dominantes ou de novo e na síndrome de King-Denborough, e menos definido com variantes recessivas; a suscetibilidade é também uma característica da miopatia dos nativos americanos Lumbee, e há pouca evidência noutras miopatias congénitas geneticamente definidas. Mesmo assim, a recomendação geral é evitar anestésicos voláteis e relaxantes musculares despolarizantes nas miopatias congénitas sempre que possível e considerar a suscetibilidade quando o diagnóstico genético é desconhecido ou a histologia inespecífica; nas miopatias por RYR1 há também alteração da termorregulação, com sudação excessiva e predisposição para golpe de calor. Do ponto de vista anestesiológico, o consenso considera mais seguro tratar qualquer doente neuromuscular como potencialmente suscetível: técnica limpa (máquina e equipamento limpos de vestígios de anestésicos usados noutros doentes), sem succinilcolina nem agentes inalatórios além do protóxido de azoto, monitorização cardiorrespiratória alargada com capnografia, dantroleno disponível no carro de anestesia e apoio de cuidados intensivos. Regista uma divergência: alguns anestesiologistas de hospitais especializados defendem os anestésicos voláteis em doenças sem associação clara à hipertermia maligna, mas a raridade das miopatias congénitas torna difícil demonstrar a sua segurança estatística. O dantroleno profilático antes da anestesia não é recomendado, mesmo com suscetibilidade estabelecida. Perante sinais intraoperatórios, a cirurgia e todos os anestésicos são interrompidos, aumenta-se o oxigénio e inicia-se dantroleno intravenoso, que o consenso indica na dose de 1 mg/kg até um máximo de 10 mg/kg, em concordância com o rótulo do Dantrium® intravenoso (bólus rápido contínuo a partir de 1 mg/kg até à resolução ou à dose cumulativa máxima de 10 mg/kg) [29, 63].

Para além do risco de hipertermia maligna, a anestesia, mesmo em procedimentos menores, pode causar depressão respiratória prolongada, e a ventilação não invasiva é frequentemente necessária no pós-operatório; quando se antecipa necessidade de suporte, por exemplo após artrodese vertebral, deve iniciar-se a ventilação não invasiva antes da cirurgia ou planear a extubação para ventilação não invasiva [29]. A AAN/AANEM de 2015 recomenda discutir com a família o risco acrescido de complicações antes de qualquer cirurgia e anestesia geral, incluindo procedimentos eletivos (nível B), e vigiar durante mais tempo do que o habitual no pós-operatório imediato as complicações respiratórias, nutricionais, de mobilidade e de motilidade gastrointestinal após sedação ou anestesia geral (nível B); as complicações periprocedimento descritas nas doenças neuromusculares incluem problemas da via aérea, controlo inadequado da dor, complicações pulmonares, recuperação prolongada e descondicionamento pelo repouso no leito [24].

7.6. Terapêuticas dirigidas autorizadas

Défice de TK2 — doxecitina e doxribtimina (Kygevvi®). Combinação de dois nucleósidos pirimidínicos que fornece substrato para a síntese de ADN mitocondrial, contornando a deficiência de timidina cinase 2. Nos EUA está indicada no défice de TK2 em adultos e crianças com início de sintomas até aos 12 anos; o rótulo determina transaminases e bilirrubina total basais, dose inicial de 260 mg/kg/dia (130 mg/kg de cada componente), dose intermédia de 520 mg/kg/dia e dose de manutenção de 800 mg/kg/dia (400 mg/kg de cada), titulada após pelo menos 2 semanas em cada nível conforme tolerância (o RCM da UE fixa a dose de manutenção, 400 mg/kg/dia de cada componente, como dose máxima recomendada [18]), por via oral, em três tomas iguais com alimentos, apenas com o kit de administração ZX2000 [17]. A eficácia baseou-se num estudo de fase 2 aberto de braço único (NCT03845712), em dois estudos retrospetivos de processos clínicos e num programa de acesso expandido, com comparação da sobrevida com um grupo de controlo externo; o promotor comunicou uma redução de 86% do risco de morte desde o início do tratamento [21, 52]. As reações adversas mais frequentes (≥5%) são diarreia, dor abdominal, vómitos e elevação de ALT e AST; 9% dos doentes interromperam definitivamente o tratamento por reação adversa; a toxicidade hepática e gastrointestinal obriga a redução, interrupção ou suspensão conforme a gravidade [17, 21]. Na União Europeia, a autorização (26 de março de 2026) foi concedida em circunstâncias excecionais, para doentes com défice de TK2 geneticamente confirmado e início até aos 12 anos, com medicamento sob monitorização adicional [18]. Doentes com início após os 12 anos estão fora de ambas as indicações.

Doença de Pompe — terapêutica de substituição enzimática. A alglucosidase alfa (Myozyme® na UE e inicialmente nos EUA; Lumizyme® nos EUA) é administrada a 20 mg/kg por via intravenosa de 2 em 2 semanas, em qualquer idade, sem dose máxima definida no rótulo americano; a avalglucosidase alfa (Nexviazyme® nos EUA; Nexviadyme® na UE) a 20 mg/kg de 2 em 2 semanas acima de 30 kg e 40 mg/kg abaixo de 30 kg segundo o rótulo americano (doença de início tardio, ≥1 ano), ao passo que o RCM da UE prevê 20 mg/kg de 2 em 2 semanas em todos os doentes, com aumento para 40 mg/kg na doença de início infantil com resposta insuficiente [64]; a cipaglucosidase alfa (Pombiliti®) a 20 mg/kg de 2 em 2 semanas, em associação com miglustat oral (Opfolda®) 260 mg (≥50 kg) ou 195 mg (40 a <50 kg) cerca de 1 hora antes da perfusão. Os rótulos americanos têm advertência em caixa para reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, reações associadas à perfusão e risco de insuficiência cardiorrespiratória aguda em doentes suscetíveis [19, 65–68]. O estado imunológico CRIM (cross-reactive immunologic material) deve ser determinado antes de iniciar a terapêutica no lactente, porque os doentes CRIM-negativos necessitam de imunomodulação [21].

Miotonias não distróficas — mexiletina (Namuscla®). Autorizada na UE em 18 de dezembro de 2018 para tratamento sintomático da miotonia em doentes adultos com perturbações miotónicas não distróficas, com extensão a crianças e adolescentes; exige avaliação cardíaca antes e durante o tratamento. Segundo o RCM, a dose (expressa em mexiletina base; 167 mg correspondem a 200 mg de cloridrato) inicia-se nos adultos com 167 mg/dia, pode subir para 333 mg/dia após pelo menos 1 semana e para 500 mg/dia após mais 1 semana, com manutenção de 167–500 mg/dia e máximo de 500 mg/dia; dos 6 aos 17 anos a dose depende do peso (máximos diários de cerca de 187 mg com 20–30 kg, 250 mg com 30–40 kg, 375 mg com 40–60 kg e 500 mg a partir de 60 kg), não está estabelecida abaixo dos 6 anos ou dos 20 kg, os aumentos fazem-se só após 2 semanas na insuficiência hepática ligeira a moderada e não se usa na insuficiência hepática grave [20, 69]. Nos EUA, a mexiletina está rotulada apenas para arritmias ventriculares documentadas com risco de vida, pelo que o seu uso nas miotonias é fora de indicação [70]. As canalopatias musculares entram no diferencial.

Miopatia GNE — ácido aceneuramínico. Comprimidos de libertação prolongada aprovados no Japão em março de 2024; não estão autorizados nos EUA nem na UE, e o programa americano de ácido siálico de libertação prolongada foi interrompido em 2017 após ensaio de fase 3 sem eficácia [21].

7.7. Ensaios e terapêuticas em desenvolvimento

A hierarquia da evidência deve ser explícita: um comunicado do promotor com resultados topline não equivale a publicação revista por pares, a aceitação de um pedido não é aprovação, e uma autorização não garante comercialização ou comparticipação em cada país.

A comparação entre programas não é válida: os desfechos primários são biomarcadores (expressão proteica, glicosilação) em populações e fases diferentes, e um biomarcador melhorado não prova benefício funcional sustentado. No FORTIFY, os dados funcionais provêm de análise interina comunicada pelo promotor; a decisão regulamentar, prevista para novembro de 2026, e a publicação integral são necessárias para avaliar o efeito absoluto e a segurança.

7.8. Populações especiais e transição

Na gravidez, a calpainopatia não compromete a contração uterina e as gestações são habitualmente sem complicações, mas cerca de metade das mulheres com LGMD refere agravamento dos sintomas e as que usam cadeira de rodas têm mais apresentações fetais anómalas; o bloqueio epidural pode ser difícil com deformidades da coluna [14]. Na distrofia de Emery-Dreifuss, a gravidez pode agravar ou revelar miocardiopatia e associa-se a parto pré-termo; recomenda-se seguimento em unidade obstétrica especializada [61]. Nas distrofias por colagénio VI recomenda-se vigilância respiratória durante a gravidez pela fraqueza diafragmática desproporcionada [15]. Na suscetibilidade à hipertermia maligna, cirurgia não urgente na gravidez deve usar anestesia não desencadeante [16]. Nas miopatias congénitas, a gravidez não foi estudada sistematicamente; pode haver agravamento motor e respiratório, sobretudo nos subtipos com fraqueza diafragmática proeminente, e o risco de hipertermia maligna deve ser considerado na escolha da anestesia para parto operatório nas portadoras de variantes de RYR1; o consenso de 2012 recomenda que todas as gestações sejam consideradas de alto risco e seguidas por obstetrícia de alto risco, com eventual participação de pneumologia e cardiologia [29]. Com cipaglucosidase alfa e miglustat, o rótulo exige confirmar o estado de gravidez antes de iniciar [66, 67]. A transição da pediatria para os cuidados de adultos deve começar cerca dos 12 anos, distinguindo «transferência» (mudança de local) de «transição» (processo de preparação do jovem) [27]. O consenso de 2012 para as miopatias congénitas pede um plano integrado e coordenado entre doente, cuidadores e equipas pediátrica e de adultos, com discussão, na adolescência, dos futuros prestadores, das necessidades de saúde na idade adulta, das mudanças de seguro de saúde e da responsabilização progressiva do jovem pelos seus cuidados [29].

7.9. Deglutição, nutrição, motilidade digestiva e saúde oral

A diretriz AAN/AANEM de 2014 lembra que a disfagia e a incapacidade de se alimentar por fraqueza dos membros superiores comprometem a ingestão, e que a manutenção da nutrição e do peso prolonga a sobrevida na esclerose lateral amiotrófica; recomenda referenciar os doentes com disfagia, aspiração frequente ou perda de peso para avaliação da deglutição ou gastrenterologia, para ensino de técnicas de deglutição segura (como a flexão do queixo e a modificação das consistências) e para considerar gastrostomia ou jejunostomia (nível B) [23]. Nas distrofias congénitas, a diretriz de 2015 recomenda que o especialista neuromuscular acompanhe a nutrição e o crescimento com os cuidados primários (nível B), que se peça avaliação multidisciplinar com terapeutas da deglutição, gastrenterologia e radiologia perante má progressão ponderal ou sintomas respiratórios (nível B) e que a equipa recomende gastrostomia, com ou sem fundoplicatura, nas circunstâncias apropriadas, ponderando o benefício nutricional face aos riscos do procedimento (nível B) [24].

O consenso de 2012 para as miopatias congénitas detalha a avaliação. O crescimento (peso e comprimento ou estatura, ou envergadura e comprimento do cúbito quando a criança não se mantém de pé) deve ser medido em cada consulta, pelo menos de 3 em 3 meses no lactente, com avaliação dietética por nutricionista e doseamento anual de cálcio e vitamina D. A avaliação clínica da alimentação por terapeuta especializado inclui exame oromotor e prova de líquidos e alimentos, e a videofluoroscopia da deglutição está indicada quando o exame sugere disfunção, mesmo sem tosse, porque a aspiração pode ser silenciosa; a radiografia do tórax pode revelar alterações de aspiração crónica. No lactente, as medidas incluem posicionamento, espessamento e enriquecimento calórico, escolha de tetinas e protetor de mamilo; a sonda nasogástrica considera-se quando estas medidas falham e não é recomendada a longo prazo, mantendo estimulação oral para evitar aversão; a gastrostomia deve ser fortemente considerada no recém-nascido com miopatia muito grave e na criança que não cumpre as necessidades calóricas por via oral, e a sonda nasojejunal ou gastrojejunal pode ajudar perante refluxo. Na série de miopatia nemalínica citada pelo consenso, 17 de 19 crianças tinham dificuldades alimentares, maioritariamente com sucção fraca desde o período neonatal, e após a gastrostomia foram frequentes a melhoria do crescimento e a redução das infeções respiratórias. O aumento de peso excessivo também prejudica a marcha e as transferências e deve ser vigiado [29].

O refluxo gastroesofágico é frequente e manifesta-se por dor torácica ou epigástrica, vómitos, aspiração ou infeções respiratórias recorrentes; a impedância e a pHmetria acrescentam informação, mas correlacionam-se mal com o refluxo, e o tratamento inclui inibidores da bomba de protões, antagonistas H2 e antiácidos, espessamento, posição vertical e elevação da cabeceira, com cirurgia antirrefluxo em casos selecionados. A dismotilidade (esvaziamento gástrico lento, obstipação) trata-se com hidratação, posicionamento, mobilização, emolientes fecais e laxantes, e alguns médicos usam procinéticos como a eritromicina; o consenso não indica doses. Na sialorreia não há consenso; a toxina botulínica e a laqueação das glândulas salivares não são recomendadas, os anticolinérgicos sistémicos podem ser eficazes mas espessam as secreções e agravam a obstipação, e um pequeno estudo encontrou evidência encorajadora de redução da sialorreia com suplementação de L-tirosina na miopatia nemalínica. As alterações da fala (articulação, hipofonia, hipernasalidade) justificam terapia da fala e, quando necessário, comunicação aumentativa, prótese de fala ou faringoplastia em casos selecionados. Na saúde oral, recomenda-se consulta de odontopediatria até ao primeiro ano, escovagem duas vezes por dia desde a primeira erupção dentária, consultas de 6 em 6 meses e avaliação ortodôntica aos 6-8 anos; o tratamento ortodôntico extenso não é recomendado com fraqueza facial marcada, pelo risco de recidiva, e a cirurgia da má oclusão grave não deve ser considerada, pelo risco da intubação e da anestesia [29].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O risco de recorrência depende do diagnóstico específico, e o aconselhamento só é preciso depois de identificadas as variantes causais [6, 11]. Antes desse ponto, a árvore genealógica orienta: depois de excluídas a distrofia de Becker e a Emery-Dreifuss ligada ao X, uma LGMD não diagnosticada pode ser recessiva ou dominante; com pais saudáveis, a herança recessiva é a mais provável, mas cerca de 10% dos casos correspondem a variantes dominantes de novo [6]. Nas formas recessivas, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado e 50% de ser portador assintomático; nas dominantes, cada descendente tem 50%; nas dominantes aparentemente de novo, o risco para irmãos é baixo mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [7]. Nas LGMD recessivas, o mesmo genótipo pode dar fenótipos discordantes, desde doença grave a portadores homozigóticos pouco sintomáticos, mesmo dentro da família [6, 38].

Nas doenças ligadas ao X há implicações para as mulheres da família. As portadoras de distrofinopatia podem desenvolver miocardiopatia dilatada (risco cumulativo estimado de 7-10%) e devem ser referenciadas para avaliação cardíaca quando o estado de portadora é diagnosticado, sem indicação de teste pré-sintomático cardíaco antes dos 16 anos [2]. As portadoras de EMD podem manifestar doença auricular e devem ter o estado clarificado e vigilância periódica com ECG e Holter [2]. Na miopatia miotubular ligada ao X, o padrão familiar orienta a pesquisa de portadoras [11].

O diagnóstico de portadores e o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas são possíveis quando a variante familiar é conhecida; o diagnóstico genético pré-implantação segue o mesmo princípio [6, 11]. Uma variante de significado incerto não deve ser usada para diagnóstico pré-natal ou seleção de embriões, e a confirmação de que duas variantes estão em alelos diferentes exige estudo parental. A consanguinidade aumenta a probabilidade de doença recessiva e deve ser registada [11, 27]. No aconselhamento, o doente e a família devem receber explicação sobre os factos médicos e liberdade para decidir, respeitando os princípios éticos, e deve estimular-se o contacto com grupos de apoio [57]. Nas formas com risco cardíaco (laminopatias, emerinopatia, FKRP, sarcoglicanopatias, DES), o teste em cascata de familiares permite iniciar a vigilância antes dos sintomas [2, 21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência global

As estimativas variam com os métodos de deteção de casos, e as séries de consultas especializadas medem a população seguida, não a prevalência populacional real. A meta-análise de Mah e colaboradores (31 estudos populacionais, 1985-2011) estimou para o conjunto das distrofias musculares (excluindo Duchenne e Becker, analisadas noutro trabalho do grupo) uma prevalência de 16,14/100 000 (IC 95% 11,21-23,23): distrofia miotónica 8,26, FSHD 3,95, LGMD 1,63 e distrofias congénitas 0,99 por 100 000 [8]. No norte de Inglaterra, uma população de consulta de mais de 1 100 doentes com diagnóstico definitivo em 75,7% mostrou prevalências de 10,6/100 000 para as distrofias miotónicas, 8,46 para as distrofinopatias, 3,95 para a FSHD, 2,27 para as LGMD, 0,89 para as distrofias congénitas, 0,77 para a miopatia de Bethlem e 0,13 para a Emery-Dreifuss ligada ao X e para a distrofia de Ullrich; a prevalência combinada, excluindo neuropatias hereditárias e doenças mitocondriais, foi de 37,0/100 000 [32].

O estudo sueco ilustra a diferença entre incidência e prevalência: incluindo doentes falecidos, a incidência ao nascimento (14,9/100 000) foi quase quatro vezes superior à prevalência pontual (3,9/100 000); os genes mais frequentes foram MYH2 (3,9/100 000 nascimentos) e RYR1 (2,0/100 000), e 20% dos doentes ficaram sem diagnóstico genético [10]. Nas meta-análises, as distribuições de subtipos e a ausência de estudos de elevada qualidade limitam a generalização [9]. A AAN/AANEM de 2014 sublinha que a frequência de algumas distrofias varia com a origem étnica da população estudada [23].

9.2. Distribuição relativa dos subtipos e efeitos fundadores

A importância relativa de cada LGMD muda com a geografia. A LGMD R9 (FKRP) era considerada a mais frequente no Reino Unido e na Dinamarca, enquanto nos Países Baixos representava 8% das famílias com LGMD [2]. Na série holandesa de 244 doentes recessivos, CAPN3 representou 28%, sarcoglicanopatias 27%, ANO5 26%, DYSF 10%, FKRP 9% e TRIM32 menos de 1%; 17% tinham alterações cardíacas e 14% ventilação não invasiva [55]. Nos EUA, os diagnósticos do Lantern foram liderados por CAPN3, DYSF, GAA, ANO5 e FKRP [12]. A calpainopatia corresponde a cerca de 30% das LGMD no mundo, com variação regional de 4% a 80% [21]. As sarcoglicanopatias constituem cerca de 25% das LGMD segundo o CARDIO [2]; no consórcio europeu de 439 doentes de 33 centros em 13 países, havia 159 R3, 157 R5, 73 R4 e apenas 7 R6 [21].

9.3. Brasil, Portugal e redes de apoio

Nas fontes consultadas há dados brasileiros sobre LGMD: no capítulo GeneReviews de visão geral das LGMD, hoje retirado e apenas de valor histórico, as sarcoglicanopatias eram responsáveis por 68% das LGMD recessivas graves na população brasileira, e a LGMD por TCAP (antiga 2G) foi identificada em homozigotia em quatro famílias brasileiras [56]; a variante fundadora de CAPN3 partilhada com o País Basco foi também descrita em pessoas de ascendência brasileira [14]. O livro brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar apresenta estimativas de distrofias congénitas (1:60 000 ao nascimento) sem descrever o método [57]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos portugueses sobre miopatias hereditárias; o capítulo GeneReviews sobre distrofia por LAMA2 é da autoria de investigadores portugueses, mas os dados de frequência que contém referem-se a outros países [21, 60]. Esta ausência não significa inexistência de estudos publicados.

A ERN EURO-NMD reúne centros europeus de referência para doenças neuromusculares raras [30]. Entre as organizações de doentes e de investigação contam-se, nos EUA, a Muscular Dystrophy Association e a Cure CMD (distrofias congénitas); na Europa, a AFM-Téléthon (França) e a rede TREAT-NMD; em Portugal, a Associação Portuguesa de Neuromusculares (APN); no Brasil, a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM); e plataformas específicas como a LGMD-info [79–85].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. LGMD R8 diagnosticada 24 anos após o início dos sintomas

Rimoldi e colaboradores, em Milão, descreveram em 2023 um homem italiano de 63 anos, filho de pais não consanguíneos, com desenvolvimento psicomotor normal e sem história familiar neuromuscular, que desde os 39 anos tinha fraqueza progressiva e dificuldade em subir escadas [45]. Deixou de correr no primeiro ano de sintomas, desenvolveu marcha anserina e, aos 53 anos, não conseguia caminhar longas distâncias. A CK manteve-se entre 600 e 3 000 U/L (limite superior de 350 U/L), com avaliação cardiopulmonar sempre normal. A biópsia do vasto externo aos 40 anos mostrou alterações distróficas com substituição fibroadiposa grave, predomínio de fibras tipo 2, variação do calibre, fibras necróticas com invasão macrofágica, fibras em fenda e vacúolos sem agregados sarcotubulares; a imunofluorescência mostrou acumulação de desmina, miotilina e p62. A eletromiografia precoce era miopática no quadricípite. A hipótese de distrofia de Becker foi excluída por sequenciação de Sanger e MLPA de DMD no início da doença (Figura 1B — cronologia do caso; Figura 2 — histologia e imunofluorescência).

No último exame tinha hipotrofia do compartimento anterior da coxa e dos gémeos, escápula alada, fraqueza dos peitorais e dos membros, marcha anserina e pé pendente bilateral, necessitando de apoio para subir escadas e levantar-se; a última CK era de 2 400 U/L. Só ao fim de 24 anos de doença fez RM muscular, que mostrou degenerescência fibroadiposa grave das cinturas, compartimentos medial e posterior da coxa mais afetados, com poupança relativa do reto femoral, grácil, sartório e cabeça curta do bicípite femoral, e envolvimento do tricípite e do deltoide apesar de força quase normal nos membros superiores. A sequenciação de exoma clínico identificou em TRIM32 (NM_012210.4) as variantes c.1181G>A p.(Arg394His), classificada pelos autores como provavelmente patogénica (classe 4), e c.1781G>A p.(Ser594Asn), classificada como de significado incerto (classe 3); os pais e familiares não estavam disponíveis para estudo de segregação (Figura 3 — variantes e cromatogramas) [45]. A nomenclatura proteica da segunda variante aparece no artigo também como «p.(Ser594Asp)»; a conversão no VariantValidator confirma p.(Ser594Asn) [43]. No ClinVar, a variante c.1181G>A tem classificações conflituosas [86].

O caso mostra o valor e os limites de cada passo do algoritmo. A CK, a EMG e a biópsia confirmaram precocemente uma miopatia distrófica de cinturas, e a exclusão de DMD foi correta, mas o diagnóstico só surgiu com a NGS. A RM, feita tardiamente, mostrou envolvimento subclínico dos membros superiores. Do ponto de vista do geneticista, o diagnóstico assenta numa variante provavelmente patogénica e numa VUS de fase não confirmada; a concordância fenotípica e a descrição prévia das duas variantes em homozigotia noutros doentes tornam a hipótese plausível, mas a interpretação para aconselhamento de familiares deve permanecer prudente até haver segregação ou evidência funcional. Os autores reviram 53 doentes com LGMD R8 e não encontraram correlação genótipo-fenótipo clara; cerca de 21% (8/39) tinham envolvimento cardíaco ou respiratório [45].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do subtipo, da idade de início e das complicações cardíacas e respiratórias, que podem ser independentes da gravidade da fraqueza. Nas miopatias congénitas, a forma neonatal de miopatia nemalínica pode causar morte por insuficiência respiratória no primeiro ano, enquanto as formas ligeiras são estáveis ou lentamente progressivas com esperança de vida normal; a miopatia de núcleos centrais tem fraqueza não progressiva com risco de hipertermia maligna; as formas ligadas ao X da miopatia centronuclear são graves [3]. Na miopatia nemalínica, o envolvimento axial e respiratório desproporcionado é o principal determinante prognóstico, e alguns doentes com ACTA1 agravam no fim da infância [2]. Nas sarcoglicanopatias, a perda de marcha ocorre frequentemente na adolescência ou no início da idade adulta, a CVF diminui cerca de 1,45 pontos percentuais por ano e o envolvimento cardíaco atinge 21% dos doentes, sobretudo R4 e R5 [27]. Na LGMD R9, os homozigóticos c.826C>A têm início na segunda infância, com perda de marcha em 25%, ventilação em 10% e miocardiopatia em 30% na idade adulta, enquanto outros genótipos têm curso mais grave; estes números provêm do comunicado do promotor que resume a história natural e devem ser lidos como tal [76]. Na Emery-Dreifuss ligada ao X, as alterações de ritmo e condução estão presentes em mais de 95% aos 30 anos e a morte súbita é frequente sem pacemaker [2]. Na Fukuyama, a maioria das crianças não adquire marcha [2]. Nas miopatias congénitas, o consenso de 2012 descreve uma progressão em regra pouco acentuada: muitos doentes fazem progressos motores depois do período neonatal e mantêm a força até à idade adulta, e quem adquire marcha habitualmente não a perde na infância, com a exceção da miopatia centronuclear de início tardio por DNM2, em que a maioria tem uma fase progressiva com compromisso da marcha; contraturas, escoliose, fraturas e aumento de peso podem comprometer a marcha. A insuficiência respiratória grave depois do primeiro ano é invulgar se não existia no lactente, exceto com SEPN1, TPM3, ACTA1, NEB e DNM2, em que pode surgir insuficiência respiratória progressiva na adolescência ou na idade adulta mesmo sem compromisso prévio; na miopatia miotubular é frequente a ventilação 24 horas por dia ao longo da vida, e os doentes com SEPN1 têm risco muito elevado de escoliose no fim da primeira e na segunda década. A função respiratória e a curvatura da coluna podem agravar sem alteração evidente da força dos membros. A sobrevivência até à idade adulta é provável em todas as miopatias congénitas, salvo insuficiência respiratória grave e fraqueza profunda no lactente; as exceções são a miopatia miotubular por MTM1, em que uma percentagem significativa dos doentes de início infantil morre no primeiro ano ou nos primeiros anos, e as formas neonatais graves por ACTA1, frequentemente fatais no primeiro ano; a evolução na idade adulta e o efeito na esperança de vida estão mal caracterizados, por falta de estudos de história natural [29].

12. Resumo e Considerações Finais

As miopatias e distrofias hereditárias têm em comum um conjunto restrito de expressões clínicas e uma grande diversidade molecular. A investigação começa pela fenotipagem: idade de início, distribuição da fraqueza, contraturas, envolvimento facial, ocular, bulbar, cardíaco e respiratório, intolerância ao esforço e árvore genealógica. A CK separa causas centrais de periféricas no lactente e orienta entre formas distróficas, congénitas e metabólicas, mas valores normais não excluem doença. A eletromiografia distingue miopatia de neuropatia e identifica miotonia; a RM muscular reconhece padrões seletivos e escolhe o músculo a biopsar.

O teste genético é hoje o centro do diagnóstico, mas exige escolha informada: expansões e contrações de repetições (DM1, DM2, FSHD, OPMD), deleções de SMN1 e deleções/duplicações de DMD exigem testes dirigidos; os restantes fenótipos beneficiam de painel, exoma ou genoma com análise de CNV, com rendimento entre cerca de 20% e 52% conforme a população. O relatório deve usar o transcrito MANE com versão, indicar zigosidade, fase e classificação, e explicitar as regiões não cobertas. A biópsia muscular continua necessária perante VUS, testes negativos ou suspeita inflamatória ou mitocondrial.

A gestão é preventiva: vigilância cardíaca e respiratória com intervalos ajustados ao subtipo (avaliação cardíaca basal em todas as distrofias congénitas, provas respiratórias no diagnóstico e de 6 a 12 meses nos grupos de risco), pacemaker ou CDI nas laminopatias e emerinopatias, ventilação não invasiva quando há hipoventilação, reabilitação, prevenção de contraturas e escoliose, apoio nutricional, saúde óssea e precauções anestésicas, que nas miopatias congénitas incluem evitar agentes voláteis e succinilcolina sempre que possível. As recomendações formais disponíveis são maioritariamente de nível B ou C, baseadas em séries pequenas ou em consenso, e a diretriz AAN/AANEM de 2014 está assinalada como retirada, pelo que deve ser lida em conjunto com os consensos posteriores específicos de cada entidade. As terapêuticas dirigidas autorizadas continuam limitadas a entidades metabólicas (Pompe, défice de TK2) e às miotonias não distróficas, e o primeiro tratamento para uma LGMD (BBP-418 na LGMD R9) aguarda decisão da FDA em novembro de 2026. A distinção entre biomarcador e benefício funcional, entre comunicado e publicação, e entre aprovação e acesso efetivo deve acompanhar qualquer discussão destas terapêuticas com doentes e famílias. A referenciação a centros especializados e à ERN EURO-NMD garante acesso a diagnóstico molecular, cuidados multidisciplinares e ensaios clínicos.

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