Miopatia GNE

Miopatia distal com vacúolos marginados (miopatia de Nonaka), miopatia hereditária de corpos de inclusão com poupança do quadricípite e doenças alélicas do gene GNE (trombocitopenia 12 e sialúria)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Duas descrições independentes de uma mesma doença

A miopatia GNE foi descrita duas vezes, em populações sem relação entre si, antes de se saber que se tratava da mesma doença. Em 1981, Nonaka, Sunohara, Ishiura e Satoyoshi relataram em Tóquio três doentes de duas famílias com fraqueza de predomínio distal, sobretudo do músculo tibial anterior, que começara no adulto jovem e parecia transmitir-se de forma autossómica recessiva; a eletromiografia (EMG) mostrava um padrão miopático, a creatinafosfocinase estava ligeiramente aumentada e a biópsia muscular exibia vacúolos «marginados» (rimmed) com atividade autofágica, positivos para a fosfatase ácida e preenchidos por corpos lamelares concêntricos, quase sem sinais de regeneração [19]. Os autores chamaram-lhe miopatia distal com vacúolos marginados, e o nome de miopatia de Nonaka fixou-se na literatura japonesa [1, 2].

Em 1984, Argov e Yarom descreveram em Jerusalém uma «miopatia com vacúolos marginados que poupa o quadricípite» em judeus de origem persa [20]. O início ocorria depois dos 20 anos e antes de meados da quarta década, a fraqueza e a atrofia proximal e distal dos quatro membros levavam a incapacidade grave em 10 a 20 anos e, ainda assim, o quadricípite mantinha-se forte mesmo em fases avançadas, um traço que os autores consideraram único entre as miopatias de corpos de inclusão [2, 20]. Sadeh e colaboradores consolidaram em 1993 a designação de miopatia vacuolar que poupa o quadricípite [21], e a entidade passou a ser conhecida como miopatia hereditária de corpos de inclusão (HIBM), distinta da miosite esporádica por corpos de inclusão, que é inflamatória e de início mais tardio [1, 2].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A ligação ao cromossoma 9p foi demonstrada em 1996 em famílias judaicas persas e confirmada em 1997 em famílias japonesas com miopatia de Nonaka, o que sugeriu desde cedo que as duas doenças eram alélicas [2]. Em 2001, Eisenberg e colaboradores, do grupo de Mitrani-Rosenbaum e Argov, identificaram no intervalo de cerca de 700 kb em 9p12-13 o gene GNE: os 104 doentes de 47 famílias do Médio Oriente partilhavam um único haplótipo fundador e eram homozigóticos para a mesma variante missense (hoje p.Met743Thr), ao passo que famílias não judaicas da Índia, da Geórgia (EUA) e das Baamas tinham heterozigotias compostas distintas [22]. Em 2002, Nishino e colaboradores sequenciaram GNE em 34 doentes japoneses com miopatia distal com vacúolos marginados, encontraram variantes bialélicas em 27 e mostraram uma redução acentuada da atividade epimerase nos linfócitos, provando que a doença japonesa e a HIBM são a mesma entidade [23]. Nesse mesmo ano foi descrita a primeira família italiana e, em 2003, Argov e colaboradores publicaram o agrupamento do Médio Oriente com 129 doentes de 55 famílias homozigóticos para a variante fundadora, que incluía judeus de vários países, caraítas e árabes muçulmanos palestinianos e beduínos, e cuja idade estimaram em cerca de 1300 anos [2, 24].

A partir de 2009, o tratamento de murganhos portadores de uma variante humana de GNE com ácido siálico e com os seus precursores preveniu o fenótipo miopático [25], e essa observação esteve na origem dos ensaios de suplementação em humanos descritos na secção 7. Em março de 2024, o Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão aprovou o ácido aceneuramínico de libertação prolongada, o primeiro fármaco autorizado para esta doença no mundo [16, 17].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Para unificar as designações históricas (miopatia distal com vacúolos marginados, miopatia de Nonaka, HIBM, IBM2 e miopatia com poupança do quadricípite) e evitar a confusão com doenças não relacionadas que usavam a expressão «miopatia de corpos de inclusão», um consórcio internacional propôs em 2014 o nome «miopatia GNE» [1, 4]. O mesmo consórcio introduziu uma nova numeração das variantes, baseada no transcrito mais longo de GNE (NM_001128227), que codifica uma proteína com mais 31 aminoácidos na extremidade amino-terminal do que a proteína codificada pelo transcrito originalmente usado (NM_005476) [4, 26]. Esta dupla numeração continua a ser uma fonte de erro, porque o transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é atualmente NM_005476.7, ou seja, o transcrito curto, enquanto a literatura clínica posterior a 2014 usa sobretudo o longo; a correspondência entre as duas numerações está na secção 2.4 [15, 27]. Na classificação das doenças congénitas da glicosilação (CDG), a miopatia GNE é designada GNE-CDG e incluída nos defeitos de vias múltiplas de glicosilação, juntamente com outras CDG que causam doença muscular [3].

1.4. Definição das entidades do artigo

O artigo trata a miopatia GNE como entidade principal: uma miopatia autossómica recessiva do adulto jovem, causada por variantes bialélicas hipomórficas de GNE, que começa pelo compartimento anterior da perna e poupa relativamente o quadricípite [1]. Tratam-se também, em subsecções próprias, as duas outras doenças do mesmo gene, que diferem no mecanismo, na herança e no quadro clínico: a trombocitopenia 12 com ou sem miopatia (THC12), autossómica recessiva, que se manifesta desde a infância por macrotrombocitopenia e pode coexistir com a miopatia [5], e a sialúria, autossómica dominante, causada por variantes heterozigóticas que eliminam a inibição por retroação da enzima e levam à sobreprodução de ácido siálico [1, 8]. O enquadramento geral das miopatias hereditárias, as disferlinopatias, as distrofias das cinturas autossómicas dominantes, a proteinopatia multissistémica por VCP, as doenças de armazenamento do ácido siálico livre, as CDG e as trombocitopenias com plaquetas gigantes entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene GNE e a enzima bifuncional

O gene GNE localiza-se em 9p13.3 e codifica a UDP-N-acetilglucosamina 2-epimerase/N-acetilmanosamina cinase, uma enzima bifuncional que catalisa os dois primeiros passos, limitantes da velocidade, da síntese intracelular do ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac), a forma predominante de ácido siálico nos seres humanos [1, 15]. No citoplasma, o domínio epimerase converte a UDP-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), derivada da glicose, em N-acetilmanosamina (ManNAc); o domínio cinase fosforila a ManNAc a ManNAc-6-fosfato; dois passos enzimáticos adicionais produzem o Neu5Ac, que é ativado no núcleo a ácido citidina-monofosfato-siálico (CMP-Neu5Ac) e transportado para o aparelho de Golgi, onde é transferido como açúcar terminal para as cadeias glicídicas das glicoproteínas e dos glicolípidos que seguem para a membrana ou são secretados [1, 15]. A ManNAc pode também ser fosforilada por outra cinase, a N-acetilglucosamina cinase (NAGK), que está intacta nos doentes [15]. A atividade epimerase de GNE é a única capaz de usar UDP-GlcNAc na célula, e o CMP-Neu5Ac em excesso inibe essa atividade por ligação a uma região alostérica do domínio epimerase, situada entre os aminoácidos 294 e 297 da numeração longa; é este o ponto de controlo cuja perda causa a sialúria [1, 15].

A proteína mais longa tem 753 aminoácidos; o gene tem 13 exões potenciais e foram descritas oito isoformas que diferem na extremidade 5', mas só duas conservam os dois domínios completos: a isoforma 1, com 722 aminoácidos, codificada pelo transcrito NM_005476, e a isoforma 2, com 753 aminoácidos, codificada por NM_001128227 [15]. O domínio epimerase ocupa os aminoácidos 1 a 378 e o domínio cinase os aminoácidos 410 a 684 (numeração longa); a enzima forma oligómeros, e só os tetrâmeros e hexâmeros têm atividade completa, ao passo que o dímero funciona apenas como epimerase [15]. O gene é expresso na maior parte dos tecidos, com níveis relativamente altos no fígado e na placenta e baixos no músculo [15]. A atividade residual é indispensável à vida: a inativação completa de Gne no murganho é letal no início do desenvolvimento embrionário, e não foi descrito nenhum doente com dois alelos nulos [1, 15].

2.2. Mecanismo da miopatia: a hipótese da hipossialilação e as suas dificuldades

A maioria das variantes que causam a miopatia é missense e reduz a atividade epimerase, a atividade cinase ou ambas [1]. As biópsias dos doentes mostram hipossialilação de glicoproteínas musculares, incluindo o α-distroglicano, a molécula de adesão celular neural (NCAM) e a neprilisina [1, 28]. Num estudo sistemático, o ácido siálico livre no músculo dos doentes estava 72% a 85% abaixo do dos controlos, mas no soro a diferença era de apenas 18% (0,166 contra 0,203 μg/mL), e o ácido siálico livre representava só 3% a 7% do total muscular; o quadricípite normal tinha menos ácido siálico livre (39% menos) e total (53% menos) do que o gémeo normal, o que os autores relacionaram com uma menor necessidade de ácido siálico e com a poupança desse músculo na doença [29].

A hipótese de que a doença resulta simplesmente da falta de ácido siálico no músculo é hoje discutida. A redução da atividade enzimática em linfócitos e mioblastos dos doentes é apenas de 30% a 60%, a proteína GNE está presente em quantidade normal e não foi identificada uma glicoproteína cuja hipossialilação explique o quadro [9, 15]. Os modelos animais também não são concordantes: murganhos com as variantes humanas p.Met743Thr ou p.Val603Leu em homozigotia morrem nos primeiros dias de vida por doença glomerular, sem miopatia [15, 30]; o modelo transgénico com múltiplas cópias de p.Asp207Val sobre fundo nulo desenvolve uma miopatia tardia com β-amiloide e vacúolos, que melhora com ácido siálico e precursores [2, 25]; e a supressão condicional de Gne no músculo, ou no músculo e no fígado, provoca hipossialilação marcada sem miopatia durante dois anos de seguimento [15]. A supressão condicional de Gne em todo o organismo do murganho adulto causa trombocitopenia, alterações neurológicas e morte precoce, sem doença muscular [15]. A inativação completa de Gne é letal no embrião, e os murganhos homozigóticos para p.Pro735Arg, variante encontrada num doente com THC12 sem miopatia, morrem no início da vida embrionária por hemorragia cerebral, com angiogénese defeituosa e acumulação anómala de megacariócitos no plexo vascular perineural [10]. Estas observações levaram a propor mecanismos alternativos ou complementares, como um efeito tóxico da proteína mutada, alterações da autofagia, da função mitocondrial, da reparação do ADN, do stress oxidativo e do citoesqueleto, ou a participação de células de suporte das fibras musculares, sem que nenhum esteja demonstrado [2, 15]. Os resultados negativos ou modestos dos ensaios de suplementação são, para os autores da revisão mais recente, um argumento adicional contra a hipótese simples [15].

2.3. Herança, penetrância e expressividade

A miopatia GNE transmite-se de forma autossómica recessiva; os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios, os portadores são assintomáticos e não foi descrita nenhuma variante de novo [1]. A penetrância das variantes bialélicas patogénicas é próxima de 100%, mas há exceções documentadas. O GeneReviews refere dois idosos assintomáticos, um de 67 anos homozigótico para p.Met743Thr e outro de 60 anos homozigótico para p.Asp207Val [1]; no agrupamento do Médio Oriente, cinco homozigóticos de cinco famílias não estavam afetados, dois deles com 50 e 68 anos [2]. Esses portadores foram identificados durante os estudos de ligação, quando se testavam todos os membros das famílias; desde a descoberta do gene só se testam pessoas afetadas, pelo que outros homozigóticos assintomáticos podem passar despercebidos [15]. A expressividade é muito variável dentro das famílias e das populações: na coorte israelita de mais de 150 doentes homozigóticos para p.Met743Thr, uns mantêm a marcha em terreno plano até à sexta ou sétima década e outros ficam paralisados do pescoço para baixo em menos de 10 anos [15]. Uma análise de 759 doentes de 11 publicações e de dados de registo estimou que o genótipo explica cerca de 20% da variabilidade fenotípica [31].

2.4. Nomenclatura das variantes e conversão entre transcritos

A conversão entre as duas numerações não é uma soma fixa ao nível do ADN codificante, porque os dois transcritos diferem no primeiro exão, e por isso foi confirmada variante a variante no VariantValidator a partir da coordenada genómica (GRCh38) [27]. Ao nível da proteína, a diferença é de 31 resíduos, e a literatura anterior a 2014 usa a numeração curta (por exemplo, M712T, V572L e D176V), enquanto o GeneReviews, os registos e os ensaios posteriores usam a longa (p.Met743Thr, p.Val603Leu e p.Asp207Val) [1, 2, 4]. O relatório laboratorial deve indicar o transcrito e a versão; quando o laboratório segue o MANE Select, a variante fundadora do Médio Oriente aparece como NM_005476.7:c.2135T>C p.(Met712Thr), e não como c.2228T>C [27].

Outras variantes recorrentes da Tabela 6 do GeneReviews, apresentadas na numeração NM_001128227.2 (codificação idêntica à da versão .3), são NM_001128227.3:c.131G>C p.(Cys44Ser), = NM_005476.7:c.38G>C p.(Cys13Ser) (Japão, China e Coreia; cerca de 50 casos), NM_001128227.3:c.830G>A p.(Arg277Gln), = NM_005476.7:c.737G>A p.(Arg246Gln) (mundial; cerca de 30), NM_001128227.3:c.1664C>T p.(Ala555Val), = NM_005476.7:c.1571C>T p.(Ala524Val) (mundial; cerca de 25) e NM_001128227.3:c.1985C>T p.(Ala662Val), = NM_005476.7:c.1892C>T p.(Ala631Val) (mundial e, com p.Asp409Tyr, prevalente no norte da Grã-Bretanha; cerca de 50) [1, 27, 35].

2.5. Espetro de variantes

Em 2014 estavam descritas 154 variantes (122 missense, 11 sem sentido, 14 inserções/deleções e 7 intrónicas) [38]; a coorte francesa elevou o total para 167 em 2015 [39]; o GeneReviews de 2020 refere cerca de 255 variantes em mais de 1000 doentes [1]; e a revisão de 2026 contabiliza mais de 300 [15]. A maioria dos doentes é heterozigótica composta, e a homozigotia é mais frequente em comunidades endogâmicas e em portadores de variantes fundadoras [15]. Variantes sem sentido, pequenas deleções com desvio da grelha de leitura e deleções maiores foram encontradas apenas num alelo, sempre com uma variante missense no outro [1, 15]. Seis variantes descritas como missense podem, segundo análises da coorte francesa, alterar o splicing [39]. Estão descritas deleções intragénicas e do promotor, incluindo uma deleção do promotor mediada por um elemento Alu, rearranjos na região 5' não traduzida associados a um alelo fundador [1, 40, 41] e uma variante intrónica profunda, c.862+870C>T, que cria um local de splicing críptico e um pseudoexão de 146 nucleótidos entre os exões 5 e 6, identificada em nove doentes chineses de oito famílias que tinham apenas uma variante detetada pela sequenciação convencional [42]. Apenas dois doentes têm variantes no primeiro exão, exclusivo da isoforma longa [15].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações são difíceis de estabelecer porque a maioria das variantes foi vista em poucos doentes [1], mas há dados consistentes para as fundadoras mais frequentes. No Japão, a homozigotia para p.Val603Leu associa-se a início mais precoce e progressão mais rápida, e p.Asp207Val, com uma frequência alélica de 22,4% entre os doentes, foi encontrada em homozigotia em apenas três, o que sugere que muitos homozigóticos não desenvolvem doença aparente [32]. No registo nacional japonês de 220 doentes, 89,5% tinham pelo menos um destes dois alelos; a perda da marcha ocorreu numa mediana de 10 anos após o início nos homozigóticos p.Val603Leu (n=48), enquanto mais de 90% dos heterozigóticos compostos p.Asp207Val/p.Val603Leu continuavam a andar 20 anos após o início [43]. Na análise multinacional, p.Asp207Val atrasou o início em 8,0 anos (erro-padrão 1,0) e associou-se a uma probabilidade de manter a marcha aos 40 anos de 0,98 (intervalo de confiança a 95% [IC95%] 0,96–1), p.Leu539Ser antecipou o início em 7,2 anos (erro-padrão 2,7) e p.Val603Leu associou-se a uma probabilidade de marcha aos 40 anos de 0,61 (IC95% 0,50–0,74) [31]. Numa coorte chinesa de 83 doentes, a ausência de p.Asp207Val associou-se a início mais precoce (24 contra 27 anos) e a maior risco de dependência de cadeira de rodas (hazard ratio ajustado 2,361; IC95% 1,030–5,411) [44]. Na Índia, a variante fundadora p.Val727Met está presente em 82,2% dos doentes, quase sempre em heterozigotia composta, e as variantes bialélicas do domínio cinase associam-se a doença mais grave [36]. Tanto p.Asp207Val como p.Val727Met foram consideradas possivelmente hipomórficas leves, que só causariam doença em combinação com outro alelo, e esta incerteza pesa na interpretação de ensaios com doentes de genótipos diferentes [15]. No ExAC, p.Val727Met tem uma frequência alélica de 0,0141 na população sul-asiática, o que levou a questionar a sua patogenicidade [10]. Na Islândia, a homozigotia para p.Asp409Tyr (p.Asp378Tyr na numeração curta), sem descrição anterior, foi identificada num recém-nascido que morreu pouco depois do nascimento com acidose, comunicação interventricular, anomalia micro-Ebstein e polisplenia; entre nove casais islandeses saudáveis em que ambos eram portadores desta variante, seis mulheres (66,7%) tinham antecedentes de aborto espontâneo, contra 26,7% nas mulheres islandesas da população geral (OR 6,0), o que levou os autores a propor que esta homozigotia reduz a sialilação abaixo do limiar necessário ao desenvolvimento inicial [10].

2.7. Doenças alélicas

A sialúria resulta do mecanismo inverso ao da miopatia. Variantes heterozigóticas no local alostérico do domínio epimerase, nos resíduos Arg294 e Arg297 da numeração longa (Arg263 e Arg266 na numeração curta), abolem a inibição por retroação exercida pelo CMP-ácido siálico, e a enzima produz ácido siálico livre sem controlo; este acumula-se no citoplasma e é excretado na urina em quantidades da ordem dos gramas [1, 8, 9]. A herança é autossómica dominante, e o quadro difere das sialidoses porque a neuraminidase tem atividade normal ou aumentada e o ácido siálico acumulado é livre e citoplasmático, e não lisossomal como na doença de Salla [7, 9].

A trombocitopenia 12 com ou sem miopatia é autossómica recessiva e resulta de variantes bialélicas que reduzem a sialilação das glicoproteínas das plaquetas; as plaquetas hipossialiladas são retiradas da circulação mais depressa, sobretudo pelo fígado, e o tempo de vida plaquetário encurta, com aumento compensador da produção e das plaquetas imaturas circulantes [5]. Algumas famílias têm só trombocitopenia, outras têm trombocitopenia e miopatia GNE, e até 2,5% dos doentes com miopatia têm trombocitopenia ligeira assintomática [2, 5]. Em 2022 foi proposto um ponto quente de variantes no domínio de ligação ao ADP/substrato da enzima nos doentes com trombocitopenia sem miopatia [45], e um terço dos doentes com a variante intrónica profunda c.862+870C>T tinha trombocitopenia [42]. A razão pela qual a trombocitopenia grave é rara na maioria dos doentes com miopatia permanece por explicar [15].

2.8. Modificadores

Fora do genótipo de GNE, não estão identificados modificadores genéticos. A análise de pares de irmãos Roma homozigóticos para p.Ile618Thr sugeriu fatores modificadores com efeito importante na gravidade [33], e a idade de início é o indicador mais consistente da evolução, independentemente do genótipo [15, 43].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação típica

A miopatia GNE começa habitualmente entre os 20 e os 40 anos, com uma média próxima dos 30 [1, 15]. O primeiro sinal é o pé pendente bilateral por fraqueza do tibial anterior: o doente nota que tropeça, que a marcha mudou e que não consegue andar nos calcanhares; ao exame, a dorsiflexão do tornozelo está fraca e a marcha em steppage pode já estar presente [1]. Em séries de diferentes origens, a idade média de início foi de 27,7±9,6 anos no registo japonês de 121 doentes [46], 26,5±6,2 anos em 157 doentes indianos [36] e de 26 anos (mediana; intervalo 16–46) em 83 doentes chineses [44]. Na série de Messina, em Itália, todos os 13 doentes começaram pela dificuldade de marcha por pé pendente na segunda ou terceira década [47]. A assimetria inicial é frequente: numa coorte do sul da Ásia, 40,8% dos doentes tiveram envolvimento assimétrico, com um intervalo médio de 1,8±1,5 anos até ao lado oposto, e outras séries descreveram pé pendente unilateral em até 39% [37]; no norte da Grã-Bretanha, a assimetria no início também foi notada [35].

3.2. Progressão nos membros inferiores e poupança do quadricípite

Nos membros inferiores, a fraqueza estende-se do compartimento anterior da perna aos gémeos e aos isquiotibiais e, depois, à cintura pélvica, sobretudo aos flexores e extensores da anca [1, 15]. O quadricípite fica relativamente poupado durante anos e, quando acaba por ser afetado, o recto femoral é o primeiro e o vasto lateral o último [1, 48]. Esta distribuição tem uma consequência funcional: a marcha em terreno plano mantém-se durante mais tempo do que a capacidade de subir escadas ou de se levantar de uma cadeira, e alguns doentes continuam a andar com um quadricípite forte mesmo com paralisia distal completa [2, 15]. A poupança do quadricípite falta em menos de 5% dos doentes; no agrupamento do Médio Oriente, cinco de 129 tinham quadricípite afetado e dois não tinham fraqueza distal [2, 15]. Na Índia, o tibial anterior estava afetado em 89,2% e a fraqueza precoce do quadricípite foi registada em 3,2% [36].

3.3. Membros superiores, tronco e pescoço

Os membros superiores são afetados cinco a dez anos depois do início, sem seguir necessariamente uma progressão distal-proximal: a abdução do ombro pode enfraquecer antes da preensão e dos músculos da mão [1]. Na série indiana, a atrofia e fraqueza dos pequenos músculos da mão e dos flexores dos dedos estavam presentes em 66,2% dos doentes e foram o primeiro sintoma em 5,2% [36]; dos 50 doentes Roma búlgaros, três começaram pelas mãos [33]. Nas fases avançadas, os músculos do pescoço, do tronco, paravertebrais e da parede abdominal ficam envolvidos; o sinal de Beevor, que traduz a fraqueza da porção inferior dos rectos abdominais, foi observado em 59,2% dos doentes indianos [1, 15, 36]. A fraqueza facial ligeira é invulgar (três dos 129 doentes do Médio Oriente) [2, 15]. Os músculos oculares e faríngeos não costumam ser atingidos [2].

3.4. História natural por estádios e dados de coortes

O GeneReviews descreve a evolução em estádios [1]. Nos primeiros cinco anos, perde-se por completo a dorsiflexão do tornozelo, diminuem a flexão do joelho e a abdução do ombro, surge a marcha em steppage com dificuldade em subir escadas e défice de equilíbrio, e são necessárias ortóteses tornozelo-pé. Entre os cinco e os dez anos, perde-se a flexão do joelho, diminuem a força do ombro, do antebraço, do punho e da mão, as quedas tornam-se frequentes, são precisos auxiliares de marcha e há dificuldade em passar da posição de sentado à de pé, ainda com o quadricípite poupado. Entre os 10 e os 20 anos, enfraquecem os extensores da anca, o quadricípite pode ser afetado, a cadeira de rodas pode ser necessária e a dependência nas atividades da vida diária aumenta. Nas fases avançadas, os músculos cervicais, do tronco e respiratórios podem ser afetados e a doença pode chegar à perda completa da função muscular esquelética, mas a esperança de vida não é reduzida [1].

Os dados prospetivos e de registo confirmam esta escala temporal, com variação entre populações. No registo japonês Remudy (121 doentes), os tempos médios desde o início até aos auxiliares de marcha, à cadeira de rodas e à perda da marcha foram de 12,4, 15,2 e 21,1 anos, e só 19,8% andavam sem ajuda à data do registo [46]. Entre 50 doentes Roma homozigóticos para p.Ile618Thr seguidos durante 15 anos, 32 perderam a marcha, com um intervalo médio de 10,34±4,31 anos (3 a 20) desde o início [33]. Na série italiana de Messina, com seguimento médio de 15 anos, dez dos 13 doentes estavam em cadeira de rodas [47]. Na Índia, 8,9% dos doentes estavam em cadeira de rodas aos 32,0±7,1 anos, após 6,3±4,9 anos de doença, mais cedo do que noutras populações [36]. As diferenças por genótipo descritas na secção 2.6 (perda da marcha mediana aos 10 anos de doença nos homozigóticos p.Val603Leu, marcha preservada aos 20 anos em mais de 90% dos heterozigóticos compostos p.Asp207Val/p.Val603Leu) e a idade de início, que antecipa a perda de marcha qualquer que seja o genótipo, explicam parte desta heterogeneidade [43].

O GNE Myopathy Disease Monitoring Program (GNEM-DMP), um estudo internacional prospetivo e observacional patrocinado pela indústria, seguiu 101 adultos, dos quais 87 completaram o estudo até ao seu encerramento e 60 completaram 36 meses: o composto de força dos membros superiores medido por dinamometria manual desceu de 34,3 kg (desvio-padrão 32,0) para 29,4 kg aos 36 meses (variação média −3,8 kg; IC95% −5,9 a −1,7; p=0,0005) e o dos membros inferiores de 32,0 kg (34,1) para 25,5 kg (31,2) (−4,9 kg; IC95% −7,7 a −2,2; p=0,0005); a escala funcional específica (GNE Myopathy–Functional Activity Scale, GNEM-FAS) era pior nos doentes que andavam menos de 200 m em seis minutos e piorou nos dois grupos [49]. Num estudo japonês de cinco anos em 33 doentes, dos quais 22 completaram o seguimento, diminuíram significativamente a soma da avaliação muscular manual (MMT) de 17 músculos, a Gross Motor Function Measure (GMFM), a força de pinça e a capacidade vital forçada em percentagem do previsto (%CVF), e estes parâmetros mudaram mesmo nos doentes que já não andavam [50]. Os National Institutes of Health (NIH) desenvolveram um modelo bayesiano de progressão a partir de dados de força quantitativa, cuja «idade de doença» se correlaciona com medidas clínicas, funcionais e relatadas pelo doente e foi usado como comparador nos ensaios de N-acetilmanosamina [51, 52].

Estes dados descrevem história natural sem tratamento dirigido. Fora do Japão não existe tratamento modificador autorizado, e os ensaios com suplementação mostraram, no máximo, uma desaceleração modesta da perda de força, sem paragem da progressão (secção 7) [53, 54].

3.5. Envolvimento respiratório e sono

O envolvimento respiratório clinicamente relevante é raro e quase restrito aos doentes dependentes de cadeira de rodas [1]. Em 39 doentes japoneses, a %CVF média foi de 92 (intervalo 16–128); 12 (31%) tinham %CVF abaixo de 80%, e 11 destes estavam inteiramente dependentes de cadeira de rodas; tinham início mais precoce (20 contra 30 anos) e CK mais baixa, dois necessitaram de ventilação não invasiva, e a homozigotia para variantes do domínio cinase associou-se a %CVF mais baixa [55]. No registo japonês, o declínio respiratório foi mais marcado nos homozigóticos p.Val603Leu e não ocorreu nos heterozigóticos compostos p.Asp207Val/p.Val603Leu [43]; na série de Messina, um doente em 13 precisou de ventilação não invasiva [47]. A fraqueza respiratória subclínica pode existir com espirometria normal: em nove doentes turcos com espirometria e gasometria normais, a pressão inspiratória máxima estava reduzida em 55,6%, o débito de pico da tosse em 44,4% e a contagem numa só inspiração era inferior a 20 em 55,6%; 77,8% referiam má qualidade de sono e 66,7% tinham síndrome de apneia obstrutiva do sono na polissonografia [56]. No inquérito ao registo japonês, a síndrome de apneia do sono estava diagnosticada em 16,3% (8/49) dos homens e 6,6% (5/76) das mulheres, frequências superiores às da população geral japonesa [57].

3.6. Coração

O músculo cardíaco não costuma ser afetado [1]. Foram publicados casos de miocardiopatia em doentes com miopatia GNE, incluindo dois irmãos, mas não ficou claro se a cardiopatia resultava da doença ou de outra causa [1]; a revisão de 2026 refere miocardiopatia inexplicada muito rara e, em alguns doentes, fração de ejeção reduzida no ecocardiograma sem doença cardíaca clínica [15]. A tabela de CDG do Saudubray assinala o envolvimento cardíaco como raro [3].

3.7. Outras manifestações

A trombocitopenia idiopática foi diagnosticada em 4,1% (5/123) dos doentes do registo japonês, uma frequência superior à da população geral [57], e três doentes do registo inicial tinham antecedentes de trombocitopenia idiopática [46]. No mesmo inquérito, 14,7% (16/109) referiam uma doença psiquiátrica e 0,8% uma perturbação do desenvolvimento, sem que o desenho permita atribuí-las à doença [57]. Não há doença renal associada à miopatia nos doentes, ao contrário do que sucede nos murganhos knock-in [15]. A síntese de 2025 lista a trombocitopenia, a disfunção respiratória e a apneia do sono como manifestações extramusculares em estudo [17].

3.8. Achados laboratoriais e de imagem

A CK sérica é normal ou moderadamente elevada e não costuma exceder quatro vezes o limite superior do normal (a revisão de 2026 usa o limite de cinco vezes) [1, 15]. Com a perda de massa muscular a creatinina sérica desce, pelo que a função renal deve ser estimada pela cistatina C; a alanina e a aspartato aminotransferases podem estar ligeiramente aumentadas, sobretudo quando a CK está elevada, sem significar doença hepática [1]. A ressonância magnética (RM) muscular mostra substituição fibroadiposa em T1 e hipersinal em STIR (short tau inversion recovery) nos músculos com doença ativa [1]. Num estudo italiano de 13 doentes, a cabeça curta do bicípite femoral estava gravemente envolvida mesmo em doença precoce ou atípica, seguida do glúteo mínimo, tibial anterior, extensores longos dos dedos e do hálux, solear e gémeo interno; o vasto lateral foi o único músculo poupado em fases avançadas, e os jovens tinham hipersinal em T2 em músculos com T1 normal ou já alterado [48]. Num estudo tailandês com RM de corpo inteiro, além da poupança do quadricípite, o grande dorsal tinha menos substituição gorda do que noutras miopatias hereditárias do adulto jovem (grau T1 mediano 1 contra 3; p=0,04), uma poupança desproporcionada à fraqueza periescapular [58].

3.9. Histopatologia

A biópsia de um músculo afetado mostra variação do calibre das fibras, atrofia, pequenas fibras em grupos e vacúolos marginados, sem inflamação [1, 3]. Os vacúolos, autofágicos, identificam-se melhor em criocortes corados pelo tricrómio de Gomori modificado e podem passar despercebidos em material incluído em parafina ou corado só pela hematoxilina-eosina [1]. Por microscopia eletrónica há inclusões tubulofilamentares de 15–18 nm; há depósitos de β-amiloide, ubiquitina e tau, como na miosite por corpos de inclusão, e, na série de Murakami, só a presença de infiltrado inflamatório separava as duas [2, 3]. Os vacúolos não são específicos e podem faltar: estavam presentes em 75% das biópsias na série indiana [36], e a sua ausência frequente foi apontada no Reino Unido como causa de subdiagnóstico [35]. Há relatos raros de infiltrado inflamatório com linfócitos T CD8 em doentes com variantes bialélicas confirmadas [2].

3.10. Trombocitopenia 12 com ou sem miopatia

A THC12 manifesta-se no recém-nascido ou na criança por trombocitopenia com plaquetas grandes e aumento das plaquetas imaturas; a maioria dos doentes tem petéquias, equimoses fáceis, epistaxe, hematomas, menorragia ou hemorragia excessiva após traumatismo ou cirurgia, e alguns não sangram [5]. A medula tem megacariócitos normais ou aumentados [5]. As famílias publicadas ilustram o espetro: dois irmãos chineses com miopatia distal na terceira década e trombocitopenia assintomática; dois irmãos japoneses com trombocitopenia congénita e miopatia com vacúolos a partir do fim da adolescência, de padrão mais proximal, um dos quais em cadeira de rodas aos 24 anos e com glomerulonefrite membranoproliferativa atípica desde os sete anos; nove doentes palestinianos e de outra origem, entre os 6 e os 42 anos, com hemorragia ligeira a moderada desproporcionada à contagem e sem miopatia; dois primos paquistaneses, um deles com hemorragia intraventricular bilateral após nascimento às 34 semanas; e um rapaz de 13 anos com epistaxe e púrpura desde os cinco anos tratado sem resposta como púrpura trombocitopénica imune [5, 59–62]. Em crianças, a sialilação anómala da transferrina sérica (mais formas assialo, dissialo e trissialo e menos tetrassialo) acompanhou a trombocitopenia [45]. Os doentes com THC12 sem miopatia na infância devem ser considerados em risco de miopatia na idade adulta, porque esta só surge, quando surge, a partir de meados da terceira década [5].

3.11. Sialúria

A sialúria apresenta-se no lactente com atraso ligeiro do desenvolvimento, fácies ligeiramente grosseira, hepatomegalia e icterícia neonatal prolongada, com morbilidade mínima na infância; foram descritas também anemia microcítica e atraso da maturação esquelética, e não há miopatia [7, 8, 15]. A raridade pode dever-se à natureza variável ou transitória dos sinais e à ausência de doseamento rotineiro do ácido siálico urinário [8]. Numa família, uma mulher de 46 anos com sialúria tinha um colangiocarcinoma intra-hepático silencioso, detetado por ecografia e RM no seguimento, e a avó materna, falecida aos 49 anos de um tumor hepático, teve o mesmo diagnóstico na revisão das lâminas; em 102 doentes com colangiocarcinoma intra-hepático nenhum tinha uma variante alostérica de GNE, e a relação entre sialúria e este tumor continua a ser uma hipótese [63]. A doença foi descrita em França em 1968, num doente com excreção maciça de ácido siálico livre, e até 2001 só cinco doentes tinham sido publicados no mundo [12]. Em 1999 identificaram-se, em três doentes, variantes heterozigóticas nos codões 263 e 266 da numeração curta (Arg266Trp, Arg266Gln e Arg263Leu, que correspondem a Arg297 e Arg294 na numeração longa), o que localizou o local alostérico da epimerase e demonstrou a herança dominante [12]. Em 2001, a mãe de um doente tinha a mesma variante p.Arg266Gln (numeração curta) e uma elevação semelhante do ácido N-acetilneuramínico livre, o que estendeu o fenótipo aos adultos e sugere que a prevalência está subestimada [12]. O seguimento longitudinal de um dos doentes originais até aos 11 anos mostrou crescimento normal, desenvolvimento relativamente normal, hepatomegalia maciça persistente, obstrução mínima das pequenas vias aéreas e, aos 11 anos, dor abdominal intermitente com subida transitória das transaminases; os autores propuseram incluir a sialúria no diagnóstico diferencial de um fenótipo sugestivo de mucopolissacaridose ou oligossacaridose sem regressão do desenvolvimento nem disostose múltipla [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A miopatia GNE deve ser considerada em qualquer adulto jovem com pé pendente bilateral, ou unilateral com progressão para o outro lado, sem alterações sensitivas, sobretudo quando o exame mostra fraqueza dos dorsiflexores e dos isquiotibiais com um quadricípite forte [1, 37]. A suspeita reforça-se se a CK for normal ou só moderadamente elevada, se houver consanguinidade ou origem numa população com variante fundadora (judeus do Médio Oriente, japoneses, Roma, indianos, norte da Grã-Bretanha) e se a RM mostrar o padrão descrito na secção 3.8 [1, 35, 48]. A ausência de história familiar não exclui uma doença autossómica recessiva [37].

4.2. Apresentações que atrasam o diagnóstico

Os doentes com início assimétrico e reflexos diminuídos no membro mais fraco são frequentemente avaliados primeiro como neuropatia peroneal, radiculopatia lombar ou doença do neurónio motor; a preservação das respostas sensitivas e o padrão miopático na EMG orientam para miopatia [37]. A redução da amplitude dos potenciais motores peroneais pode refletir apenas a atrofia muscular grave e não neuropatia [37]. A biópsia com vacúolos marginados pode ser interpretada como miosite por corpos de inclusão; o início no adulto jovem, a poupança do quadricípite e a ausência de inflamação favorecem a miopatia GNE, e a série de Murakami mostrou que só o infiltrado inflamatório distinguia histologicamente as duas doenças [1, 2]. Na THC12, a trombocitopenia congénita macrocítica pode ser tratada durante anos como púrpura trombocitopénica imune [5, 62].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

A doença não tem urgências próprias, mas há situações que exigem ação. As quedas recorrentes e a incapacidade de se levantar do chão sem ajuda indicam necessidade de auxiliares, de adaptação do domicílio e de um sistema de alarme [1]. A ortopneia, as cefaleias matinais, a sonolência diurna ou a tosse ineficaz num doente em cadeira de rodas, ou um sono de má qualidade em qualquer fase, devem levar a provas respiratórias completas e a polissonografia [55, 56]. Uma hemorragia mucocutânea desproporcionada, ou uma contagem de plaquetas baixa num hemograma de rotina, levanta a hipótese de THC12 [5, 57]. Dor muscular ou elevação acentuada da CK depois de iniciar uma estatina ou colquicina impõem a reavaliação do fármaco [1].

4.4. Rastreio neonatal

A miopatia GNE não faz parte de programas de rastreio neonatal, e nenhuma fonte consultada o propõe. Nas comunidades com variante fundadora, o rastreio de portadores pode ser oferecido a casais (secção 8) [64].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais publicados por uma sociedade científica. O GeneReviews define o diagnóstico como estabelecido num probando com achados clínicos sugestivos, histopatologia compatível quando a biópsia é feita e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas de GNE [1]. A identificação de duas variantes de significado incerto (VUS), ou de uma variante patogénica e uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Os achados sugestivos são a miopatia do adulto jovem com pé pendente bilateral por fraqueza do tibial anterior, seguida de fraqueza progressiva com poupança relativa do quadricípite, e a CK normal ou até quatro vezes o limite superior do normal [1]. As revisões recentes consideram o teste genético a única abordagem diagnóstica definitiva [65].

5.2. Estratégia de teste genético

O GeneReviews descreve duas opções [1]. Na primeira, dirigida ao gene, faz-se a sequenciação de GNE isolado num probando com quadro sugestivo ou num irmão de um doente, ou um painel multigénico neuromuscular que inclua GNE e os genes do diagnóstico diferencial quando o fenótipo é menos específico; o painel deve incluir análise de deleções e duplicações, e em populações com variantes fundadoras pode começar-se pela pesquisa dirigida dessas variantes. Na segunda, faz-se sequenciação do exoma ou do genoma; se o exoma não for diagnóstico, pode recorrer-se a um array de exoma para detetar deleções ou duplicações de um ou mais exões [1].

A percentagem de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste. Há doentes com quadro típico e apenas uma variante identificada, e a segunda pode estar numa região não coberta pelo exoma, como o promotor, as regiões intrónicas profundas ou a região 5' não traduzida [15, 42]. Um resultado com uma só variante patogénica num doente com fenótipo típico não deve ser lido como estado de portador sem estudo adicional por análise de número de cópias, genoma, sequenciação de leitura longa ou ARN [42, 65]. As variantes do primeiro exão exclusivo da isoforma longa ficam fora da análise de laboratórios que usem apenas o transcrito MANE curto, e só dois doentes com variantes nesse exão estão descritos [15, 27].

5.3. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_005476.7, MANE Select, ou NM_001128227.3, usado na literatura desde 2014), a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo a ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e, quando se trate de heterozigotia composta, a fase das variantes [1, 4, 27]. Como a doença é recessiva, o estudo dos pais é recomendado para confirmar que as duas variantes estão em trans e para o cálculo do risco de recorrência [1]. No caso descrito na secção 10, a segregação não pôde ser feita e a variante homozigótica foi classificada como provavelmente patogénica com base na raridade, na localização no domínio epimerase, nas previsões computacionais e em relatos anteriores [37]. Perante VUS, a biópsia muscular, a RM e os estudos funcionais ajudam a decidir [1].

5.4. Biópsia muscular e estudos funcionais

A biópsia não é necessária para suspeitar ou confirmar o diagnóstico, mas continua indicada quando o teste genético identifica VUS [1], e hoje raramente é feita quando a suspeita clínica é alta [15]. Se for realizada, deve ser escolhido um músculo afetado mas não substituído por tecido fibroadiposo, com a ajuda da força muscular ou da RM, e processado em criocortes com tricrómio de Gomori modificado [1]. A análise por Western blot da NCAM1 muscular mostra, na miopatia GNE, uma banda discreta de 130 kDa em vez da banda larga de 150–200 kDa de outras miopatias; entre 84 doentes com fraqueza proximal ou distal, três tinham esta banda e todos tinham variantes bialélicas de GNE, com fenótipos atípicos (sem vacúolos, início precoce grave ou início muito tardio) [2, 66]. A atividade enzimática de GNE em linfoblastos e fibroblastos foi medida em estudos de investigação e não é um teste clínico corrente [1, 9].

5.5. Testes não diagnósticos

A EMG e o estudo de condução nervosa mostram padrão miopático e são úteis para excluir neuropatia ou doença do neurónio motor nas apresentações assimétricas, mas o GeneReviews considera-os não contributivos para o diagnóstico de miopatia GNE em si [1, 37]. O doseamento do Neu5Ac plasmático por espectrometria de massa em tandem é um método validado para os ensaios, mas não é um teste diagnóstico: a diferença média em relação aos controlos é de 18%, insuficiente para separar indivíduos [9, 29]. A análise da sialilação do antigénio de Thomsen-Friedenreich e a coloração com lectinas em células sanguíneas são biomarcadores de investigação [9, 67].

5.6. Diagnóstico das doenças alélicas

Na sialúria, o achado decisivo é a excreção urinária maciça de ácido siálico livre, em gramas, com acumulação citoplasmática e não lisossomal, que a distingue da doença de armazenamento do ácido siálico livre; o diagnóstico completa-se com a identificação de uma variante heterozigótica em Arg294 ou Arg297 (numeração longa) [8, 9]. Na THC12, o hemograma mostra trombocitopenia com volume plaquetar aumentado e plaquetas imaturas aumentadas; a citometria de fluxo mostra diminuição do ácido siálico de superfície e da glicoproteína CD42b, e o diagnóstico é molecular [5, 60].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificadas as duas variantes patogénicas na família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [1]. A utilização do diagnóstico pré-natal numa doença do adulto, com esperança de vida normal e expressividade variável, é uma decisão pessoal, e a discussão destas questões faz parte do aconselhamento [1].

5.8. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Miopatias distais e miopatias com vacúolos marginados

O diferencial principal faz-se com as outras miopatias distais do adulto e com as miopatias com vacúolos marginados [1]. Três dados reduzem rapidamente as hipóteses: o compartimento inicialmente afetado (anterior ou posterior da perna, mãos, cinturas), o valor da CK e a herança. As miopatias por DYSF e ANO5 começam pelo compartimento posterior, impedem a marcha em pontas e cursam com CK muito elevada (mais de 10 vezes o normal), ao passo que a miopatia GNE começa pelo anterior com CK baixa [1, 37]. As miopatias distais anteriores autossómicas dominantes (MYH7, TTN) e as miofibrilhares (MYOT, LDB3, DNAJB6) têm em geral início mais tardio, transmissão vertical e, nas miofibrilhares, depósitos característicos na biópsia [1]. A doença por VCP pode começar pelo tibial anterior no adulto, mas é dominante e acompanha-se de doença óssea de Paget e de demência frontotemporal [1, 37]. A miopatia por MATR3 tem início entre os 35 e os 60 anos, assimetria e disfonia ou disfagia precoces [1, 37]. A miopatia congénita por NEB pode ter apresentação distal assimétrica, mas começa na infância e progride muito devagar [37]. Na série espanhola de Valência, com 219 miopatias distais, 85% dos diagnósticos moleculares concentraram-se em oito genes: MYH7, ANO5, DYSF, TTN, MYOT, HSPB1, GNE e HNRNPDL [68].

6.2. Miosite por corpos de inclusão e miopatias inflamatórias

A miosite esporádica por corpos de inclusão partilha com a miopatia GNE os vacúolos marginados, as inclusões tubulofilamentares e os depósitos de β-amiloide, ubiquitina e tau, e diferencia-se histologicamente pelo infiltrado inflamatório [2]. O início no adulto jovem, a herança recessiva e a poupança do quadricípite separam clinicamente as duas, e a raridade de inflamação na miopatia GNE (casos isolados com linfócitos T CD8) não deve levar a tratamentos imunossupressores sem estudo genético [1, 2].

6.3. Doenças neurogénicas

As neuropatias motoras distais hereditárias, a neuropatia peroneal, a radiculopatia L5 e a doença do neurónio motor entram no diferencial do pé pendente assimétrico [37]. A preservação das respostas sensitivas, os potenciais de unidade motora de pequena amplitude e curta duração com recrutamento precoce e a RM da coluna normal orientam para miopatia [37].

6.4. Diferencial das doenças alélicas

A sialúria deve distinguir-se da doença de armazenamento do ácido siálico livre, em que a acumulação é lisossomal e não citoplasmática, e das sialidoses, em que a atividade da neuraminidase está deficiente, ao passo que na sialúria é normal ou aumentada [7, 9]. A THC12 entra no diferencial das macrotrombocitopenias hereditárias e da púrpura trombocitopénica imune refratária [5, 62]. Na tabela de CDG do Saudubray, a miopatia GNE agrupa-se com outras CDG com doença muscular, como as síndromes miasténicas congénitas por GFPT1, DPAGT1, ALG2 e ALG14 e as distroglicanopatias [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes de recomendação e situação atual

Não existe diretriz clínica com recomendações graduadas para a miopatia GNE nas fontes consultadas. A gestão segue o capítulo do GeneReviews, atualizado em 2020, que recomenda uma equipa multidisciplinar com geneticista, neurologista de doenças neuromusculares, fisiatra, fisioterapeuta e terapeuta ocupacional e, quando necessário, pneumologista [1]. O 237.º workshop internacional do European Neuromuscular Centre (ENMC), realizado em Hoofddorp em setembro de 2018, reuniu clínicos e investigadores sobre investigação e ensaios, sem recomendações clínicas acessíveis nas fontes consultadas [69]. Desde 2020 houve três mudanças que o GeneReviews não reflete: a aprovação do ácido aceneuramínico no Japão em 2024, o resultado negativo do ensaio multicêntrico de N-acetilmanosamina comunicado em 2026 e o início do primeiro ensaio de um profármaco de ácido siálico em 2026 [16, 70, 71].

7.2. Avaliação inicial

7.3. Reabilitação e medidas não farmacológicas

O tratamento de base é a reabilitação [1]. A fisioterapia mantém a mobilidade, o equilíbrio e as transferências, prescreve ortóteses tornozelo-pé quando a dorsiflexão se perde e, depois, bengala, andarilho, cadeira de rodas manual ou elétrica conforme a fase; a atividade física equilibrada e o exercício regular são recomendados dentro da tolerância, depois de consulta médica [1]. A terapia ocupacional ensina técnicas e dispositivos para a mobilidade, a higiene, o vestir, a alimentação e a cozinha, e apoia as adaptações do domicílio; nas fases avançadas são necessários dispositivos de apoio à motricidade fina [1]. Um sistema de alarme médico é indicado para quem não consegue levantar-se do chão depois de uma queda [1]. Deve evitar-se o levantamento de pesos e as atividades repetitivas que provoquem dor muscular [1]. A ventilação não invasiva foi necessária em doentes com insuficiência respiratória avançada [47, 55]; a apneia obstrutiva do sono, frequente nas séries recentes, trata-se segundo as regras gerais, depois de confirmada por polissonografia [56].

7.4. Agentes e circunstâncias a evitar

Os fármacos com potencial miotóxico, como as estatinas e a colquicina, devem ser usados com precaução [1]. O GeneReviews recomenda dieta saudável e exercício para prevenir a hipercolesterolemia e reduzir a necessidade de estatinas [1]. As fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas para a miopatia GNE.

7.5. Ácido aceneuramínico de libertação prolongada (Acenobel®)

O ácido aceneuramínico é o próprio ácido N-acetilneuramínico, administrado numa formulação de libertação prolongada para contornar a sua semivida curta; o objetivo é substituir o produto que a enzima deficiente não sintetiza [16, 54]. É metabolizado pela N-acetilneuraminato liase em ManNAc e piruvato e tem ligação às proteínas plasmáticas de 3,1% [16].

Não existe dose de diretriz para comparação; a dose da bula japonesa é a mesma usada nos ensaios japoneses e no ensaio internacional (6 g/dia em adultos), sem dose máxima nem posologia pediátrica definidas [16, 54, 72].

7.6. Ensaios com ácido siálico e precursores

Os ensaios não permitem comparações indiretas: diferem na população (ensaio internacional com 89 doentes de vários genótipos; ensaios japoneses com 14 a 20 doentes, maioritariamente portadores das fundadoras japonesas), na aleatorização (1:1 no internacional, 4:1 no SA-3) e no número de doentes no braço placebo (quatro nos dois ensaios japoneses) [16, 54, 72]. O ensaio internacional de fase 3 forneceu evidência de classe I de ausência de benefício do Ace-ER sobre a força e a função [54], e a própria bula japonesa reproduz esse resultado negativo na secção de informação clínica [16]. No ensaio SA-3, a comparação do desfecho primário entre grupos não teve teste estatístico planeado e o intervalo de confiança incluiu zero; o efeito foi interpretado como positivo com base na análise de medidas repetidas [16, 72]. Na extensão aberta, a perda de força continuou mesmo sob tratamento, e os autores concluíram que o fármaco pode atrasar a perda de força mas não a impede [53]. Os ensaios com dados de eficácia usaram desfechos de força dos membros superiores e excluíram doentes com marcha inferior a 200 m, pelo que não há evidência para as fases avançadas [54, 72]. Numa ilustração do risco de comparação com controlos externos, a N-acetilmanosamina pareceu abrandar a progressão na fase 2 aberta comparada com a história natural, mas não mostrou diferença no ensaio controlado com placebo [52, 70].

7.7. N-acetilmanosamina (ManNAc)

A ManNAc é o produto da reação da epimerase e entra na via a jusante do passo deficiente [52]. Na fase 1, doses únicas de 3 e 6 g foram bem toleradas, a dose de 10 g causou diarreia, a semivida foi de cerca de 2,4 horas e o Neu5Ac plasmático manteve-se acima do basal até 48 horas, mesmo em doentes homozigóticos para variantes do domínio cinase [75]. Os efeitos adversos da fase 2 foram sobretudo gastrointestinais, atribuídos à absorção incompleta com 6 g duas vezes por dia; a mesma dose diária repartida em 4 g três vezes por dia foi melhor absorvida e foi a usada no ensaio multicêntrico [52, 70]. No MAGiNE, sob esse esquema, houve mais flatulência e mais acontecimentos adversos oftálmicos do que com placebo; o braço da ManNAc tinha mais fraqueza em vários grupos musculares na linha de base [70]. Os resultados foram comunicados como resumo no congresso da American Academy of Neurology de 2026, sem publicação integral até à data de referência [70]. A ManNAc não está autorizada em nenhuma jurisdição [9].

7.8. 6'-sialil-lactose

A 6'-sialil-lactose é um oligossacárido do leite que fornece ácido siálico por uma via independente de GNE [15]. Num primeiro estudo coreano com 3 g e 6 g, a dose mais alta associou-se a melhor força proximal e menor progressão da gordura na RM, com desconforto gastrointestinal autolimitado [76]. No ensaio aleatorizado controlado de 2025, com 11 doentes ambulatórios e 48 semanas, não houve diferença de força exceto na preensão, a fração de gordura da coxa posterior aumentou menos com o tratamento, houve ressialilação de glicoconjugados de superfície nos monócitos e a GNEM-FAS não mudou; os autores atribuíram o efeito mínimo na força à curta duração e ao estádio precoce dos doentes [67]. Trata-se de evidência piloto, de um único centro, sem autorização regulamentar.

7.9. Novidades dos últimos 12 meses e linhas em desenvolvimento

A terapia génica foi testada num único doente, em uso compassivo, com injeções intravenosas de doses crescentes de GNE selvagem num lipoplexo durante 13 meses; o efeito na função foi mínimo num doente em fase avançada, mas a biópsia 72 horas após a dose máxima mostrou expressão do gene e aumento da sialilação [15]. As abordagens com vetores de vírus adenoassociado, com fatores de crescimento muscular associados, com supressão do alelo mutado ou com edição génica dirigida às variantes fundadoras continuam em fase pré-clínica, limitadas pela falta de um modelo animal fiável [15, 65]. Os antioxidantes e outras moléculas dirigidas às alterações secundárias (apoptose, espécies reativas de oxigénio, autofagia) estão também em fase pré-clínica [15, 65].

7.10. Gravidez e parto

Num inquérito ao registo japonês, 44 de 72 mulheres que responderam tinham tido gestações (53 antes do início da doença e 28 depois) [78]. A ameaça de aborto ocorreu em 26,9% das gestações posteriores ao início, uma frequência superior à da população geral japonesa (p=0,03); não houve outras complicações maternas ou neonatais frequentes; mais de 80% não notaram mudança na progressão durante a gravidez ou depois do parto, 19,0% referiram agravamento no ano seguinte ao parto, e seis mulheres iniciaram a miopatia no ano após o parto, nenhuma durante a gravidez [78]. No ensaio japonês de ácido aceneuramínico, uma doente que engravidou duas semanas após o início do fármaco teve morte fetal com enrolamento do cordão 13 semanas após a suspensão, e a bula limita o uso na gravidez aos casos em que o benefício supera o risco [16, 72]. A fraqueza da musculatura abdominal e da cintura pélvica nas fases avançadas deve ser considerada no planeamento do parto, embora as fontes consultadas não tragam recomendações obstétricas específicas [1, 78].

7.11. Gestão das doenças alélicas

Na THC12, a gestão é a de uma macrotrombocitopenia congénita, com prevenção e tratamento da hemorragia; a imunossupressão dirigida a uma púrpura trombocitopénica imune presumida não foi eficaz no doente descrito em 2024 [9, 62]. Como a miopatia pode surgir a partir da terceira década, estes doentes precisam de avaliação neuromuscular na idade adulta [5]. Na sialúria não há tratamento estabelecido; a vigilância hepática por imagem foi proposta por causa dos casos de colangiocarcinoma, mas não é uma recomendação validada [9, 63].

7.12. Transição

A miopatia GNE começa na idade adulta; a transição de cuidados pediátricos para cuidados de adultos diz respeito sobretudo às crianças com THC12, nas quais a miopatia pode surgir depois dos 20 anos, e às crianças com sialúria, em que foi levantada a hipótese de risco de colangiocarcinoma na idade adulta [5, 63].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência na miopatia GNE e na THC12

As duas doenças recessivas do gene seguem as regras da herança autossómica recessiva [1, 5]. Os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios, e o teste dos pais é recomendado para confirmar que ambos são portadores e para um cálculo fiável do risco de recorrência; não foi descrita nenhuma variante de novo na miopatia GNE, mas estas ocorrem com uma taxa baixa nas doenças recessivas [1]. Se ambos os pais forem heterozigóticos, cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma variante [1]. Todos os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e o risco de terem filhos afetados depende do estado do outro progenitor; cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. Os portadores não desenvolvem a doença [1].

A probabilidade de 2/3 para o irmão não afetado decorre das proporções mendelianas indicadas pelo GeneReviews; na miopatia GNE, como a doença começa na idade adulta, um irmão jovem ainda sem sintomas pode ser homozigótico, pelo que esta fração só se aplica a irmãos que já ultrapassaram a idade habitual de início.

8.2. Teste de portadores e teste em cascata

O teste de portadores em familiares em risco exige a identificação prévia das variantes no probando [1]. Nas comunidades com variante fundadora, a frequência de portadores pode ser alta: os dados do Oxford Desk Reference registam, para a «inclusion body myopathy 2» numa amostra do Médio Oriente de 512 pessoas rastreadas comercialmente, uma frequência de portadores de 1 em 96,5 (IC95% 1 em 47 a infinito), e uma frequência de 1 em 15 descrita na literatura para os judeus iranianos [64]. A frequência mundial de portadores de uma variante patogénica foi estimada em 1 em 203 [1]. Os irmãos assintomáticos podem ser homozigóticos: a decisão sobre o teste preditivo de um irmão adulto deve considerar que a penetrância é quase completa, que não há tratamento preventivo autorizado fora do Japão e que o resultado tem implicações reprodutivas e psicológicas [1, 15].

8.3. Menores

O teste de portador ou preditivo em menores assintomáticos não está abordado nas fontes consultadas para a miopatia GNE, que é uma doença do adulto sem intervenção preventiva demonstrada. Na THC12, o diagnóstico molecular numa criança com trombocitopenia é um teste diagnóstico, e não preditivo [5].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes patogénicas, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis, e o momento ideal para discutir o risco genético, o estado de portador e estas opções é antes da gravidez [1]. A aceitação do diagnóstico pré-natal numa doença de início adulto, com esperança de vida normal e expressividade variável, varia entre profissionais e famílias, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [1]. A coexistência de homozigóticos assintomáticos e a variabilidade dentro das famílias limitam a previsão da gravidade num feto afetado [15, 31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência mundial e o que cada estimativa mede

As estimativas de prevalência variam com o método. O GeneReviews indica 1 a 9 casos por milhão, com mais de 1000 doentes descritos até 2020 [1]. O Orphanet classifica a prevalência mundial na faixa de 1–9 por 100 000, com base numa revisão de 2015, e a de populações específicas em 6–9 por 10 000, com base no agrupamento do Médio Oriente [11, 24, 26]. A partir das frequências alélicas, Celeste e colaboradores estimaram em 2014 uma prevalência de 4 a 21 por milhão [38]. Em 2024, um estudo com o gnomAD que incluiu todas as variantes patogénicas conhecidas e excluiu combinações sem doença ou letais calculou entre 11,00 e 87,68 casos por milhão; a estimativa mais conservadora foi de 18,46 por milhão com o gnomAD v2.1.1 e de 11,90 por milhão com o v4.0.0, e a mais liberal, que inclui variantes previstas como patogénicas, de 95,42 por milhão [14]. Estas estimativas são cálculos de Hardy-Weinberg a partir de portadores em bases populacionais e não contagens de doentes; os autores interpretam-nas como sinal de subdiagnóstico [14]. A revisão de 2026 adota uma estimativa global de cerca de 10 casos por milhão [15].

9.2. Populações fundadoras

No gnomAD, as estimativas por ancestralidade foram mais altas nos sul-asiáticos (201,88 por milhão na estimativa conservadora com o v2.1.1) e nos asiáticos orientais (255,23 por milhão com o v4.0.0), e mais baixas nos finlandeses (0,030 por milhão); paradoxalmente, os judeus asquenazes tiveram estimativas muito baixas, porque a variante fundadora pertence aos judeus do Médio Oriente e não aos asquenazes [14, 24].

9.3. Europa, Estados Unidos, Portugal e Brasil

Na Europa, as séries publicadas incluem 26 doentes do norte da Grã-Bretanha [35], 32 índices franceses com 13 variantes novas [39], 13 doentes italianos seguidos em Messina durante uma média de 15 anos [47] e 50 doentes Roma búlgaros [33]. Em Espanha, a série de 219 miopatias distais de um centro de referência da ERN EURO-NMD em Valência estimou uma prevalência mínima de miopatias distais de 3,9 por 100 000 na Comunidade Valenciana, com GNE entre os oito genes que explicam 85% dos diagnósticos [68]. Nos EUA, os NIH conduziram um estudo de história natural (NCT01417533) e o ensaio de fase 2 de ManNAc, e o GNEM-DMP, um programa internacional com centros na Europa e no Canadá, recrutou 101 doentes [49, 52, 71]. No Brasil, foi publicado em São Paulo um caso com biópsia de padrão distrófico e vacúolos marginados [80]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal, o que não demonstra ausência de doentes.

9.4. Registos

O registo japonês Remudy tinha 121 doentes em 2014 e 220 em 2024 [43, 46]. O registo internacional coordenado em Newcastle incluiu 430 participantes entre 2014 e 2021 (NCT04009226), e o GNEM-DMP registou 319 participantes (NCT01784679) [71].

9.5. Populações especiais

As mulheres têm um risco aumentado de ameaça de aborto nas gestações posteriores ao início da doença (secção 7.10) [78]. Os doentes em cadeira de rodas, com início precoce ou homozigotia para variantes do domínio cinase têm maior risco respiratório [43, 55]. Nas crianças, as manifestações relevantes são as das doenças alélicas: trombocitopenia na THC12 e atraso do desenvolvimento com hepatomegalia na sialúria [5, 8].

9.6. Rede Europeia de Referência e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a ERN EURO-NMD, para doenças neuromusculares raras [18]. As associações e recursos indicados no GeneReviews incluem a Advancement of Research for Myopathies (ARM, hibm.org), a GNE Myopathy International (https://www.gne-myopathy.org), a Neuromuscular Disease Foundation (https://curegnem.org), a TREAT-NMD Neuromuscular Network (https://www.treat-nmd.org), a Muscular Dystrophy Association, a Muscular Dystrophy UK, a Patient Association for Distal Myopathies (Japão) e o registo Remudy [1]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Doentes Neuromusculares (https://www.apn.pt) e, no Brasil, a Associação Brasileira de Distrofia Muscular (ABDIM, https://abdim.org.br) dirigem-se ao conjunto das doenças neuromusculares.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Pé pendente assimétrico que simulava uma neuropatia

Chandra Kuri e colaboradores publicaram em 2026 o caso de um homem bengali de 27 anos, filho de pais não consanguíneos e sem história familiar de doença neuromuscular, com fraqueza distal progressiva há dois anos [37]. Os sintomas começaram no membro inferior esquerdo, com dificuldade na dorsiflexão do tornozelo e tropeções frequentes; dois meses depois surgiu fraqueza semelhante à direita e, mais tarde, nas extremidades superiores, com dificuldade progressiva na marcha e nas tarefas motoras finas. Não havia sintomas sensitivos, fasciculações, variação diurna, traumatismo prévio nem alterações esfincterianas [37].

O exame mostrou atrofia distal nos quatro membros, incluindo os músculos intrínsecos da mão, e pé pendente bilateral. A força estava reduzida de forma assimétrica (grau 3/5 da escala do Medical Research Council no membro inferior esquerdo e 4/5 no direito), a dorsiflexão do tornozelo era de 2/5 de ambos os lados e a força distal dos membros superiores de 4/5; a sensibilidade era normal, os reflexos estavam diminuídos só no membro inferior esquerdo, as respostas plantares eram em flexão e a marcha era em steppage. As fotografias publicadas mostram atrofia da perna e dos gémeos, mais marcada à esquerda, com coxas relativamente preservadas, e atrofia bilateral do primeiro interósseo dorsal, também mais marcada à esquerda (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13499648/figure/F1/) [37]. Os diagnósticos iniciais considerados foram a neuropatia peroneal, a radiculopatia lombossagrada, a doença do neurónio motor e a miopatia distal [37].

A CK era de 892 U/L. No estudo de condução nervosa, as respostas sensitivas estavam preservadas, o potencial de ação motor composto peroneal estava ausente à esquerda e muito reduzido à direita, o que os autores atribuíram ao registo em músculos muito atróficos e não a neuropatia; a EMG mostrou potenciais de unidade motora de pequena amplitude, curta duração e polifásicos, com recrutamento precoce, no tibial anterior, no longo peroneal, no gémeo interno e no abdutor do quinto dedo, com morfologia relativamente preservada no quadricípite e no bicípite braquial; a RM da coluna era normal [37]. A sequenciação clínica do exoma identificou a variante NM_005476.7:c.484C>T p.(Arg162Cys) em homozigotia, classificada como provavelmente patogénica pelos critérios PM1, PM2, PP2 e PP3 da ACMG/AMP; a variante está registada no ClinVar (VCV000290196) e fora descrita em duas irmãs italianas, em trans com uma grande deleção dos exões 1 a 9, e num doente indiano de família consanguínea com início assimétrico e marcha preservada ao fim de oito anos [37]. Na numeração longa usada pelo consórcio, a mesma variante corresponde a NM_001128227.3:c.577C>T p.(Arg193Cys) [27]. A segregação nos pais não pôde ser feita por falta de acesso local a testes confirmatórios, e por isso não entrou na classificação [37].

10.2. Comentário

O caso reúne os elementos que permitem reconhecer a doença fora da apresentação simétrica clássica: início no adulto jovem, compromisso do compartimento anterior da perna, envolvimento das mãos, CK moderadamente elevada, ausência de défice sensitivo e poupança eletromiográfica do quadricípite [1, 37]. A amplitude motora reduzida no estudo de condução, interpretada isoladamente, poderia ter levado a um diagnóstico de neuropatia [37]. A conduta descrita limitou-se ao diagnóstico; o artigo não relata tratamento, e a orientação subsequente seria a das secções 7 e 11, com reabilitação, ortóteses e vigilância respiratória e hematológica [1]. A ausência de estudo dos pais numa variante homozigótica é uma limitação reconhecida pelos autores, porque o GeneReviews recomenda testar os pais para confirmar que ambos são portadores [1, 37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A miopatia GNE é progressiva e incapacitante, mas não reduz a esperança de vida [1]. A cadeira de rodas é habitualmente necessária 10 a 20 anos após o início [1]; no registo japonês, os tempos médios até à cadeira e à perda da marcha foram de 15,2 e 21,1 anos [46], nos doentes Roma a perda da marcha ocorreu em média 10,34 anos após o início [33] e, na Índia, 8,9% estavam em cadeira de rodas após uma média de 6,3 anos de doença [36]. A força diminui de forma mensurável: no GNEM-DMP, cerca de 3,8 kg no composto dos membros superiores e 4,9 kg no dos inferiores em 36 meses [49]. Os fatores de pior prognóstico são o início precoce, a homozigotia para p.Val603Leu e as variantes bialélicas do domínio cinase, e os de melhor prognóstico a presença de p.Asp207Val [31, 36, 43, 44]. A função respiratória declina sobretudo nos doentes que perderam a marcha, com insuficiência respiratória a exigir ventilação não invasiva numa minoria [47, 55]. O tratamento com ácido aceneuramínico, disponível no Japão, abrandou a perda de força nos ensaios japoneses sem a parar [53].

11.2. Vigilância

Os intervalos são os do GeneReviews e dos estudos de história natural citados; não há ensaios que comparem estratégias de vigilância [1, 50].

12. Resumo e Considerações Finais

A miopatia GNE é uma miopatia autossómica recessiva do adulto jovem causada por variantes bialélicas hipomórficas do gene GNE, que codifica a enzima bifuncional que inicia a síntese do ácido siálico [1]. Começa entre os 20 e os 40 anos com pé pendente por fraqueza do tibial anterior, progride ao longo de 10 a 20 anos para os músculos posteriores da perna, os isquiotibiais, a cintura pélvica e os membros superiores, e poupa o quadricípite até fases avançadas; a CK é normal ou pouco elevada, a biópsia mostra vacúolos marginados sem inflamação e a esperança de vida é normal [1, 15]. As variantes fundadoras dos judeus do Médio Oriente, do Japão, dos Roma, da Índia e do norte da Grã-Bretanha explicam a distribuição geográfica, e algumas modulam a gravidade, mas o genótipo explica apenas cerca de 20% da variabilidade [31, 43]. A coexistência de duas numerações das variantes, a do transcrito MANE curto e a do transcrito longo usado desde 2014, exige que o transcrito seja sempre indicado no relatório [4, 27].

O diagnóstico é molecular, por sequenciação de GNE com análise de número de cópias; quando só se encontra uma variante, as regiões reguladoras e intrónicas profundas devem ser estudadas antes de concluir pelo estado de portador [1, 42]. O mesmo gene causa a trombocitopenia 12, recessiva, com ou sem miopatia, e a sialúria, dominante, por perda da inibição alostérica [5, 8]. O tratamento assenta na reabilitação, nas ortóteses e nos auxiliares, na vigilância respiratória e do sono e na prudência com fármacos miotóxicos [1, 56]. O ácido aceneuramínico de libertação prolongada está aprovado apenas no Japão, com base em ensaios pequenos que mostraram um abrandamento da perda de força nos membros superiores, enquanto o ensaio internacional de fase 3 com a mesma dose foi negativo, e a N-acetilmanosamina não mostrou benefício no ensaio controlado concluído em 2026 [16, 54, 70, 72]. A incerteza sobre o papel da hipossialilação no mecanismo da doença orienta a investigação atual para profármacos de ácido siálico com melhor distribuição muscular e para a terapia génica, ainda em fase inicial ou pré-clínica [15, 71].

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