Microdeleção e Microduplicação 15q13.3

Alterações recorrentes do número de cópias da região 15q13.3, mediadas por duplicações segmentares entre os pontos de quebra BP3, BP4, D-CHRNA7 e BP5, que conferem suscetibilidade ao défice intelectual, à epilepsia, à perturbação do espetro do autismo e à esquizofrenia, com penetrância incompleta e expressividade variável; inclui as deleções bialélicas e a perturbação recessiva associada a OTUD7A.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da citogenética convencional aos loci de neurossuscetibilidade

A deleção recorrente 15q13.3 pertence ao grupo de alterações do número de cópias (CNV, copy number variants) que só se tornaram visíveis com a hibridação genómica comparativa em microarray. Antes dos microarrays, uma CNV herdada de um progenitor sem o mesmo fenótipo era em regra considerada benigna e uma alteração de novo apoiava a patogenicidade; o reconhecimento de várias microdeleções e microduplicações recorrentes, mais frequentes em crianças com perturbações do neurodesenvolvimento mas frequentemente herdadas de um progenitor aparentemente normal, levou ao conceito de «loci predisponentes» ou de neurossuscetibilidade, com penetrância incompleta e expressividade variável [19]. Até 2008 algumas plataformas de microarray não cobriam a região 15q13.3 e as plataformas antigas de cromossomas artificiais bacterianos (BAC) ou de oligonucleótidos de baixa densidade podem não ter detetado a deleção, pelo que resultados anteriores a essa data não a excluem [1].

1.2. Descrição fundadora e marcos de associação

A síndrome foi descrita por Sharp, Mefford e colaboradores em 2008, na Nature Genetics, a partir de nove indivíduos afetados em seis famílias com défice intelectual, epilepsia e dismorfias faciais e digitais variáveis. Num dos probandos a deleção começava junto de BP3, contíguo à região de Prader-Willi/Angelman, e estendia-se 3,95 Mb até BP5; nos restantes correspondia à deleção recorrente menor de 1,5 Mb entre BP4 e BP5, com seis genes, entre os quais CHRNA7, apontado logo como candidato para as convulsões. A frequência estimada em pessoas com défice intelectual testadas foi de cerca de 0,3% (6/2 082), comparável à das síndromes de Williams, Angelman e Prader-Willi, e não houve deleções em 960 controlos. Os autores observaram também que a região BP4–BP5 sofre uma inversão frequente, possível fator predisponente para a deleção [6, 20].

No mesmo ano, dois estudos de grande dimensão publicados na Nature associaram a deleção à esquizofrenia. O International Schizophrenia Consortium comparou 3 391 doentes com 3 181 controlos emparelhados por ascendência e encontrou uma carga de CNV raras maiores de 100 kb aumentada 1,15 vezes, com associações novas a deleções grandes em 15q13.3 e 1q21.1 [21]. Stefansson e colaboradores, a partir de 66 CNV de novo identificadas em 9 878 transmissões, testaram as regiões candidatas numa fase I com 1 433 casos e 33 250 controlos e numa fase II com 3 285 casos e 7 951 controlos, e associaram as deleções 1q21.1, 15q11.2 e 15q13.3 à esquizofrenia e às psicoses relacionadas; as variantes tinham surgido de forma independente em vários fundadores e estavam sujeitas a seleção negativa [22]. Em 2009, Helbig e colaboradores encontraram a deleção em 12 de 1 223 pessoas com epilepsia generalizada idiopática (EGI) e em nenhum de 3 699 controlos (p = 5,32 × 10⁻⁸), a maioria com síndromes epiléticas comuns sem défice intelectual, autismo ou esquizofrenia, e designaram-na o fator de risco mais prevalente para epilepsias comuns identificado até então [23]. A curadoria ClinGen transcreve o denominador de controlos deste estudo como 3 669; o resumo do artigo indica 3 699.

Ben-Shachar e colaboradores descreveram em 2009 a deleção como um locus de penetrância incompleta para autismo, défice intelectual e doenças psiquiátricas [24], e van Bon e colaboradores delimitaram um espetro clínico que vai do aparentemente não patogénico ao grave, incluindo a duplicação recíproca [25]. Shinawi e colaboradores identificaram no mesmo ano uma deleção recorrente menor, contida em 15q13.3, que abrange sobretudo CHRNA7 (hoje designada D-CHRNA7–BP5) [26], e Szafranski e colaboradores caracterizaram as duplicações comuns que envolvem CHRNA7, cuja patogenicidade permaneceu incerta [27]. Lowther e colaboradores publicaram em 2015 uma revisão sistemática de 246 casos e corrigiram as frequências fenotípicas para o viés de averiguação [7]; Gillentine e Schaaf reviram no mesmo ano os fenótipos de todas as alterações do número de cópias de CHRNA7 [3]. Em 2018, dois trabalhos independentes apontaram OTUD7A como gene crítico para os fenótipos do neurodesenvolvimento [28, 29], e Gillentine e colaboradores estimaram a prevalência populacional em cerca de 1/5 525 [9]. A estimativa populacional norueguesa de 2021 e a reformulação do conceito de penetrância publicada em 2025–2026 alteraram a leitura do risco individual, como se discute nas secções 2 e 9 [10, 12].

1.3. Nomenclatura e definição das entidades do âmbito

O GeneReviews usa o termo «deleção recorrente 15q13.3» para designar especificamente a deleção heterozigótica de ~2,0 Mb entre BP4 e BP5 (aproximadamente 30,5–32,5 Mb em GRCh37), com 1,5 Mb de sequência única e pelo menos 500 kb de duplicações segmentares; não inclui deleções fora destas coordenadas nem deleções bialélicas, cujo fenótipo é clinicamente distinto [1]. A diferença entre os tamanhos referidos na literatura (1,5 Mb, ~2,0 Mb, 1,3–1,4 Mb) resulta da inclusão ou não das duplicações segmentares e da densidade de sondas de cada plataforma; a ClinGen define a região pela sequência única entre BP4 e BP5 e considera as deleções que se estendem até BP3 funcionalmente equivalentes [6]. O Orphanet define a entidade como uma anomalia cromossómica rara com risco elevado de um leque amplo de perturbações do neurodesenvolvimento, incluindo atraso global do desenvolvimento, défice intelectual e problemas de comportamento de gravidade variável, sublinhando que a microdeleção não origina um fenótipo clinicamente específico [2].

Neste artigo, a deleção BP4–BP5 designa a forma recorrente principal; a deleção BP3–BP5 é a forma maior (~3,4–3,95 Mb, mais de 20 genes), que representa a minoria das deleções da região, uma vez que a BP4–BP5 corresponde a ~94% [1]; a deleção D-CHRNA7–BP5 é a forma pequena aninhada (~350–700 kb), com pontos de quebra no repetido D-CHRNA7, proximal a CHRNA7, e abrange CHRNA7 com ou sem o primeiro exão de OTUD7A [3, 4]. A deleção bialélica designa a perda das duas cópias de parte da região, por homozigotia para a mesma deleção ou por heterozigotia composta para deleções de tamanhos diferentes. A microduplicação designa o ganho recíproco BP4–BP5 ou BP3–BP5 e, separadamente, a duplicação D-CHRNA7–BP5, muito mais frequente na população; a triplicação de CHRNA7 foi descrita numa única família [3]. A perturbação recessiva ligada a OTUD7A (NEDHS, neurodevelopmental disorder with hypotonia and seizures, OMIM 620790) é a doença alélica de um gene do intervalo, que pode surgir por variantes de sequência bialélicas ou por uma deleção 15q13.3 em trans com uma variante patogénica no alelo restante [8].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genómica da região 15q11–q14

O braço longo proximal do cromossoma 15 tem uma densidade elevada de repetições de baixo número de cópias (LCR, low-copy repeats), ou duplicações segmentares, que o tornam suscetível a rearranjos genómicos causadores de aneuploidia parcial; foram caracterizados seis pontos de quebra (BP1 a BP6) em 15q11q14, e os pontos de quebra dos rearranjos agrupam-se nestas LCR. A mesma arquitetura explica as deleções de Prader-Willi e Angelman (BP1 ou BP2 a BP3), a dup15q e as alterações 15q11.2 (BP1–BP2), que ficam fora do âmbito deste artigo e surgem apenas como diferencial [1]. A deleção recorrente 15q13.3 forma-se por recombinação homóloga não alélica (NAHR, non-allelic homologous recombination) entre as LCR de BP4 e BP5 quando estas estão em orientação direta, configuração gerada sobretudo por uma inversão comum da região BP4–BP5 [1, 20]. A obra de referência de Oxford descreve o mecanismo como «recombinação não homóloga», formulação imprecisa; o mecanismo aceite é a NAHR, que produz deleções e duplicações recíprocas [1, 19].

Antonacci e colaboradores mostraram que existem pelo menos cinco configurações estruturais humanas da região (2–3 Mb), surgidas há cerca de 0,5–0,9 milhões de anos por expansões de duplicações segmentares específicas da linhagem humana e por duas inversões independentes. Os pontos de quebra das inversões e das microdeleções recorrentes mapeiam junto de núcleos duplicados GOLGA8 de ~14 kb organizados em palíndromos, com agrupamento significativo (p = 0,002) [30]. As deleções e duplicações pequenas usam as LCR do repetido D-CHRNA7, proximal a CHRNA7, com pontos de quebra entre os exões 1 e 2 de OTUD7A; foram descritos pelo menos seis pontos quentes de NAHR e cinco classes de duplicações pequenas de CHRNA7. O gene de fusão quimérico CHRFAM7A (CHRNA7 fundido com FAM7A) partilha os exões 5 a 10 com CHRNA7 e aumenta a homologia local [3].

Um pré-print de março de 2026, ainda sem revisão por pares, usou montagens de genoma por leituras longas em 10 trios doente-progenitores e 581 haplótipos de controlo de ascendências diversas. As CNV longas (BP4–BP5) e curtas (CHRNA7) surgiram predominantemente por NAHR promovida por polimorfismos de inversão grandes; três pontos de quebra BP4–BP5 agrupavam-se num ponto quente de recombinação de 2 kb enriquecido em motivos PRDM9; foram identificados pelo menos 18 haplótipos estruturais, a maioria das CNV era estruturalmente distinta e afetava ARHGAP11B e CHRFAM7A de forma diferente, e o haplótipo predisponente estava presente em 68,4% dos haplótipos europeus e em 5,1% dos do Leste Asiático, o que estratificaria o risco de CNV BP4–BP5 em mais de dez vezes segundo a ascendência [31]. Estes dados não foram ainda confirmados por publicação revista.

2.2. Genes do intervalo e respetiva função

A tabela indica, para cada gene, o transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI); AD designa herança autossómica dominante e AR autossómica recessiva.

As coordenadas e os transcritos MANE foram obtidos no Ensembl para GRCh38 [5]. O GeneReviews lista para a deleção BP4–BP5 seis genes conhecidos (FAN1/MTMR15, TRPM1, MTMR10, KLF13, OTUD7A e CHRNA7) e refere ARHGAP11B entre os genes da região [1]; o caso homozigótico descrito na secção 10 inclui ainda MIR211 e ARHGAP11A no intervalo deletado, que variou com os pontos de quebra [34].

2.3. Mecanismo da doença: haploinsuficiência de genes contíguos

Não se sabe de que modo a perda de uma cópia do intervalo causa o fenótipo, e nenhum gene isolado foi associado ao quadro completo [1]. Deleções menores, que abrangem apenas CHRNA7 e o primeiro exão de OTUD7A, foram encontradas em indivíduos com atraso do desenvolvimento, défice intelectual, perturbação do espetro do autismo (PEA), epilepsia e esquizofrenia, o que implica um destes dois genes como causa provável das manifestações neuropsiquiátricas [1, 35].

CHRNA7 codifica a subunidade α7 do recetor nicotínico, um canal iónico sináptico que medeia a transmissão neuronal; os recetores nicotínicos são canais ativados por ligando formados por cinco subunidades [1, 8]. Não foi descrito nenhum indivíduo com variante de perda de função de CHRNA7 causadora de doença [1]. O estudo do gene é dificultado pela duplicação dos exões 5 a 10 e da região 3' não traduzida em CHRFAM7A, que torna a sequenciação da região partilhada pouco informativa; CHRFAM7A, incluindo o polimorfismo CHRFAM7AΔ2bp, foi proposto como modificador com possível efeito dominante-negativo sobre os recetores α7, em estudos em oócitos de Xenopus e linhas celulares [3]. A ClinGen classifica a região D-CHRNA7–BP5 com evidência emergente de haploinsuficiência e considera que CHRNA7 foi proposto como gene candidato, sem haploinsuficiência estabelecida [4].

OTUD7A codifica uma enzima desubiquitinante localizada nas espinhas dendríticas de neurónios corticais. Uddin e colaboradores combinaram sequenciação genómica, proteoma e transcriptoma de cérebro humano e o ratinho Df(h15q13)/+, e mostraram que a microdeleção causa desenvolvimento anormal das espinhas dendríticas e do crescimento dendrítico corticais [28]. Yin e colaboradores descreveram ratinhos sem Otud7a com peso reduzido, atraso do desenvolvimento, eletroencefalograma (EEG) anormal e convulsões, menos vocalizações ultrassónicas, menor força de preensão, défices de aprendizagem e de coordenação motora, sobressalto acústico reduzido, menor densidade de espinhas e menor frequência de correntes pós-sinápticas excitatórias miniatura no córtex frontal, e concluíram que a redução da dosagem de OTUD7A é um contribuinte principal [29]. Kozlova e colaboradores mostraram em neurónios humanos que a perda de função de OTUD7A, no contexto da deleção associada à esquizofrenia, compromete o desenvolvimento e a função das sinapses, e descreveram variantes de perda de função de OTUD7A em pessoas com esquizofrenia [1, 32].

A investigação recente acrescentou hipóteses ainda pré-clínicas. Assembloides do prosencéfalo humano derivados de portadores da microdeleção mostraram desregulação precoce de redes génicas em neurónios corticais, défices de migração, menos conexões sinápticas e menor atividade em subpopulações inibitórias, com redes hiperativas e hiperconectadas e dano de ADN aumentado nos neurónios inibitórios, que os autores relacionam com FAN1 (pré-print) [36]. No ratinho Df(h15q13)/+, um estímulo imunitário periférico com lipopolissacárido (0,1 mg/kg) ou Poly(I:C) (5 mg/kg) aumentou a expressão hipocampal de CXCL2 até 200 vezes e de CXCL10 até 600 vezes, com interações genótipo × tratamento para CXCL2, TLR3, TLR4, HMGB1 e C1qA [37]. Estes dados não têm tradução clínica estabelecida.

2.4. Padrão de herança e origem parental

A deleção transmite-se de forma autossómica dominante; cerca de 85% são herdadas e cerca de 15% surgem de novo [1]. Na revisão de Lowther, a herança foi demonstrada em 85,4% dos casos com origem conhecida e a origem foi desproporcionadamente materna (p < 0,0001) [7]; na revisão de Gillentine e Schaaf, com origem conhecida em 87 de 208 portadores, 18 deleções eram de novo e 69 herdadas, 57,5% de um progenitor não afetado e 21,8% de um progenitor afetado, e as deleções de CHRNA7 eram transmitidas significativamente mais pela mãe (p < 0,0001), sobretudo à custa das BP4–BP5 [3]. A ClinGen resume que cerca de 80% das deleções BP4–BP5 são herdadas e que cerca de 75% das herdadas vêm de um progenitor aparentemente não afetado [6]. Estes valores derivam de casos averiguados por um fenótipo; numa coorte de recém-nascidos não selecionados na Noruega, uma das cinco deleções era de novo [10]. As fontes consultadas não explicam o predomínio da transmissão materna.

2.5. Correlações genótipo-fenótipo entre as entidades do âmbito

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo dentro da deleção BP4–BP5: o mesmo rearranjo vai do fenótipo normal ao comprometimento significativo, e não há diferenças clínicas relevantes descritas entre as deleções BP3–BP5, BP3–BP4 e BP4–BP5 [1]. As deleções pequenas D-CHRNA7–BP5 originam fenótipos semelhantes aos das deleções BP4–BP5 e BP3–BP5 [1, 3], mas a ClinGen atribui-lhes evidência menor de haploinsuficiência por serem poucas e mais frequentemente herdadas de um progenitor clinicamente afetado [4]. A comparação entre classes em dados agregados sugere que as deleções se associam mais às convulsões e as duplicações mais à PEA, à perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), às perturbações do humor e à esquizofrenia, mas estes dados sofrem de viés de averiguação [3]. As deleções bialélicas produzem um quadro consistente e grave (secção 3.6), e o compromisso retiniano depende da inclusão de TRPM1 nas duas cópias perdidas [3, 33].

2.6. Penetrância e expressividade

A penetrância deve ser lida conforme o método. A proporção de 80,5% dos casos publicados com pelo menos um diagnóstico neuropsiquiátrico ou do neurodesenvolvimento descreve uma população averiguada, não a probabilidade de um portador da população geral vir a ser afetado [1, 7]. Kirov e colaboradores, com um método que integra as frequências em controlos (0,019%), em esquizofrenia (0,14%) e em atraso do desenvolvimento, PEA ou malformações congénitas (0,26%), e uma frequência estimada na população geral de 0,03%, calcularam para a deleção uma penetrância de 4,7% (IC95% 2,2–9,9) para esquizofrenia, de 35% (19–62) para atraso do desenvolvimento, PEA ou malformações, e de 40% (21–72) para qualquer destes fenótipos; o coeficiente de seleção estimado foi de 0,31 [11]. Rosenfeld e colaboradores não estimaram a penetrância da deleção BP4–BP5 porque não a encontraram em 22 246 controlos, o que daria um valor artificial de 100% apesar dos casos herdados de progenitores saudáveis; por isso a tabela de penetrâncias reproduzida em obras de referência não tem linha para 15q13.3 [19, 38].

Goh e colaboradores propuseram em 2025 uma definição de penetrância como a probabilidade de manifestar o fenótipo por causa da variante, excluindo o risco de fundo da população. Com 87 deleções BP4–BP5 em 33 010 pessoas afetadas de oito estudos e 27 em 269 885 controlos do gnomAD v4.0, e uma prevalência pediátrica de défice intelectual de 1,1% em países de rendimento elevado, a penetrância da deleção para défice intelectual foi de 22% (IC95% 15–31) com a nova fórmula, contra 59% (48–69) pelo método anterior com os mesmos dados; para a duplicação BP4–BP5 (27/32 587 contra 140/269 885) foi de 0,7% (0,0001–1,4) contra 7,9% (5,1–11). Os autores não estimaram as CNV pequenas de CHRNA7/OTUD7A pela complexidade dos dados, a análise limita-se a um único fenótipo (défice intelectual) e não abrange epilepsia, esquizofrenia ou PEA, e recomendam cautela pela complexidade das coordenadas [12]. A ClinGen incorporou estas estimativas na reavaliação de fevereiro de 2026 [6].

A expressividade é muito variável dentro da mesma família. Perante um fenótipo discrepante entre progenitor e filho com a mesma CNV, devem considerar-se o desmascaramento de um alelo recessivo no cromossoma homólogo, a penetrância incompleta, a herança complexa com outros fatores genéticos e ambientais, a amplificação de uma duplicação (duplicação para triplicação) e a extensão de uma deleção [19]. Uma segunda CNV é frequente: 5 de 18 doentes (28%) avaliados por Ziats tinham outra CNV de significado incerto [6, 39], e 5 de 16 crianças com duplicação de CHRNA7 tinham uma segunda CNV, uma delas uma deleção 22q11.2 [4, 40]. A obra de Smith enquadra estas CNV recíprocas (1q21.1, 15q11.2, 15q13.3, 16p11.2) num modelo multifatorial, com penetrância marcadamente baixa na transmissão vertical e interação desconhecida com outros fatores [41]. Na população adulta do UK Biobank, portadores de CNV do neurodesenvolvimento sem diagnóstico do neurodesenvolvimento têm défices cognitivos modestos e mais morbilidade médica (diabetes, hipertensão, obesidade, insuficiência renal) e multimorbilidade internalizante-cardiometabólica, em análises agregadas cujos valores específicos para 15q13.3 não constam das partes lidas [42–45].

2.7. Doenças alélicas e desmascaramento recessivo

Perturbação recessiva ligada a OTUD7A (NEDHS). Caracteriza-se por atraso global do desenvolvimento, alteração da linguagem, défice intelectual, hipotonia e convulsões de início precoce [8]. O primeiro doente, descrito por Garret e colaboradores, era homozigótico para a variante NM_130901.2:c.697C>T p.(Leu233Phe) (transcrito da publicação original), num aminoácido ultraconservado do domínio catalítico OTU, e apresentava atraso global grave, alteração da linguagem e encefalopatia epilética; os progenitores, com dificuldades de aprendizagem, e um irmão eram heterozigóticos, e a formação e a função do proteassoma estavam reduzidas nos fibroblastos do doente e em células HAP1 sem OTUD7A [46]. No transcrito MANE Select a variante descreve-se como NM_001382637.1:c.697C>T, NP_001369566.1:p.(Leu233Phe), correspondente a NC_000015.10:g.31527264G>A em GRCh38 e a NC_000015.9:g.31819467G>A em GRCh37; o transcrito histórico NM_130901.2 tem atualmente a versão NM_130901.3 [47]. Suzuki e colaboradores descreveram um doente com hipotonia profunda, défice intelectual grave e convulsões que tinha uma deleção 15q13.3 de novo em trans com uma variante de desvio do quadro de leitura de novo de OTUD7A [8, 48]; outros casos foram identificados sequenciando o alelo não deletado em portadores de deleções recorrentes (Yuan e colaboradores, 2022, citado pelo GeneGuidance) [8]. A ClinGen classificou a relação de OTUD7A com a perturbação complexa do neurodesenvolvimento autossómica recessiva como «limitada» (junho de 2023) e o PanelApp Australia como «moderada»; uma variante de sequência heterozigótica isolada em OTUD7A não tem significado dominante estabelecido, e a ClinGen atribui ao gene isolado pontuações de haploinsuficiência e triplossensibilidade de 0 [8].

Cegueira noturna estacionária congénita completa (TRPM1). A perda bialélica de TRPM1 causa cCSNB do tipo Schubert-Bornschein completo, com eletrorretinograma (ERG) eletronegativo (onda a preservada e onda b escotópica muito reduzida ou ausente), nistagmo, miopia frequentemente elevada, acuidade reduzida e estrabismo, sem progressão; no relatório original, 10 de 38 doentes com CSNB tinham variantes de TRPM1 [8]. Nas deleções 15q13.3 bialélicas que incluem TRPM1 o compromisso retiniano é constante (secção 3.6) [33]. A retinopatia associada ao melanoma com anticorpos anti-TRPM1 é adquirida e não genética [8].

Nefrite intersticial cariomegálica (FAN1). É uma doença autossómica recessiva rara (prevalência < 1/1 000 000; curadoria ClinGen de 2026 com 56 famílias, 122 indivíduos de 22 países e 38 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas), com doença renal crónica tipicamente a partir da terceira década, doença renal terminal muitas vezes antes dos 50 anos e proteinúria ligeira ou ausente. Um portador heterozigótico da deleção 15q13.3 é portador de FAN1, não doente com nefrite intersticial cariomegálica, e o fenótipo da deleção não se atribui a FAN1; a relação de FAN1 com a síndrome de Lynch é «limitada» e o gene é modificador da idade de início na doença de Huntington [8].

Cardiopatia congénita (KLF13). A ClinGen classificou em fevereiro de 2024 a relação de KLF13 com cardiopatia congénita autossómica dominante como «moderada», com base em variantes raras em doentes com cardiopatia, por exemplo NM_015995.4:c.487C>T p.(Pro163Ser) num doente com atresia tricúspide, c.467G>A p.(Ser156Asn) num doente com transposição das grandes artérias (2 de 309 doentes, 0 de 200 controlos) e c.370G>T p.(Glu124Ter) numa família chinesa com ventrículo direito de dupla saída e comunicação interventricular [8, 47]. Estas variantes correspondem em GRCh38 a NC_000015.10:g.31327699C>T, g.31327679G>A e g.31327582G>T, com numeração idêntica nas versões NM_015995.3 e NM_015995.4 [47]. A haploinsuficiência de KLF13 é apenas uma hipótese para os cerca de 3% de portadores da deleção com cardiopatia estrutural; as fontes não estabelecem essa causalidade [1, 8].

O GeneGuidance assinala ainda que as contagens de variantes de TRPM1 no ClinVar estão inflacionadas por registos de CNV 15q13.3 e que a prevalência do ORPHA:199318 não se aplica à cCSNB [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e fontes de dados

As manifestações da deleção heterozigótica são muito variáveis; a deleção pode não originar uma síndrome reconhecível e um subconjunto de portadores não tem achados clínicos evidentes, incluindo atraso do desenvolvimento ou cognitivo. As malformações congénitas são incomuns [1]. Mais de 200 indivíduos com a deleção recorrente foram publicados [1]. As frequências fenotípicas vêm de séries averiguadas por um fenótipo, sobretudo por atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, o que sobrestima as manifestações; o GeneReviews e Lowther corrigiram esse viés, e as tabelas seguintes distinguem os valores corrigidos dos brutos [1, 7]. Nenhuma das coortes descreve a evolução sob uma terapêutica específica, que não existe; os dados correspondem à história natural com tratamento sintomático habitual.

Fontes: [1, 3, 6, 7]. O valor alto de 51% para os achados comportamentais provém de um relato que excluiu publicações com menos de três indivíduos e não corrigiu o viés de averiguação [1]. Os indivíduos com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual têm maior probabilidade de fazer microarray, razão pela qual os valores brutos sobrestimam a frequência [1, 39].

3.2. Desenvolvimento e cognição

Os atrasos atingem sobretudo a aquisição da fala e a função cognitiva, mais do que a motricidade; a hipotonia pode contribuir para atrasos motores ligeiros. A maioria tem défice cognitivo ligeiro e um subconjunto tem défice intelectual moderado a grave [1, 7, 24, 25]. Ziats e colaboradores avaliaram de modo sistemático 18 indivíduos (15 com deleção BP4–BP5 e 3 com BP3–BP5; 14 do sexo masculino), com quociente de inteligência (QI) verbal médio de 64,3 e não verbal de 60,1, sem diferença significativa entre ambos, e documentaram défice intelectual ou atraso do desenvolvimento, PEA, hiperatividade, problemas de atenção, epilepsia e hipotonia [1, 6, 39]. A hipotonia é em geral ligeira e melhora durante a infância; a marcha autónoma surge entre os 12 meses e os 3 anos (média de 21,5 meses) [1]. Na série de Ben-Shachar (20 indivíduos de 12 famílias, identificados por microarray de rotina), os fenótipos incluíam atraso do desenvolvimento, défice intelectual, PEA, atraso da fala, agressividade e PHDA, com face normal a moderadamente dismórfica; dois pais portadores tinham dificuldades de aprendizagem e doença bipolar e quatro progenitores portadores não eram afetados [6, 24].

3.3. Epilepsia

Cerca de 30% dos portadores têm epilepsia [1, 7, 49]. A deleção é um fator de risco reconhecido para epilepsias generalizadas comuns sem défice intelectual: na série de Helbig, 9 dos 12 probandos com EGI não tinham dismorfia nem défice intelectual, e a herança foi demonstrada em 4 de 5 com origem conhecida (um progenitor com perturbação de pânico e os restantes não afetados) [6, 23]. A deleção 15q13.3, com a 15q11.2 e a 16p13.11, é uma das microdeleções recorrentes associadas a convulsões e défice intelectual que integram o diferencial da epilepsia na infância; uma obra de referência atribui a este grupo de microdeleções cerca de 3% das epilepsias generalizadas primárias, sem indicar o denominador [50, 51].

Whitney e colaboradores reviram, num único centro canadiano, 13 crianças com microdeleção 15q13.3 e epilepsia (69% raparigas; idade mediana de 12 anos, intervalo 3–15). O início mediano das crises foi aos 4 anos e 11 (85%) tinham défice intelectual. Nove (69%) tinham ausências típicas, com início mediano aos 5 anos, duas com estado de mal de ausências; quatro (31%) tinham crises focais não motoras com compromisso da consciência; seis (46%) preenchiam critérios de uma síndrome de epilepsia de ausências reconhecida pela Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), e as restantes tinham epilepsias generalizadas genéticas com características sobrepostas, epilepsias combinadas ou focais. O EEG mostrou descargas generalizadas em 85%, focais em 62% e lentificação do ritmo posterior dominante em 33%, e uma criança tinha estado de mal elétrico do sono; um terço era farmacorresistente [14]. O GeneReviews resume que as ausências começam na infância e podem ter características atípicas (início precoce, persistência na adolescência, estado de mal de ausências e resistência ao tratamento), que ocorrem tipos generalizados mais raros como ausências mioclónicas e crises atónicas, e que o EEG pode misturar achados generalizados e focais [1]. Na coorte pediátrica polaca de 2013–2024, 4 das 13 crianças com deleção 15q13.3 tinham epilepsia; uma criança com deleção 15q13.3 e duplicação 1q21.1 não tinha epilepsia [52]. A resposta aos antiepiléticos discute-se na secção 7.

3.4. Comportamento e psiquiatria

Cerca de um terço dos portadores tem achados comportamentais ou psiquiátricos: PEA, PHDA, perturbação do humor, automutilação, comportamento agressivo ou impulsivo [1, 7]. A esquizofrenia surge em cerca de 11% dos adultos com a deleção, depois da correção para o viés de averiguação, e a deleção está enriquecida em coortes de esquizofrenia em três estudos [1, 7, 21, 22]. A penetrância para esquizofrenia na população de portadores estimada por Kirov é de 4,7% (IC95% 2,2–9,9), valor muito inferior aos 11% dos adultos averiguados e que mostra que a maioria dos portadores com fenótipo manifesta perturbações de início precoce [11]. Um homem de 39 anos com deleção 15q13.3, epilepsia, défice intelectual, psicose e episódios recorrentes de raiva agressiva ilustra a sobreposição de manifestações no adulto [53]. A frequência da deleção em pessoas com PEA é baixa: as CNV raras explicam 5–10% das coortes de PEA, a mais comum é a 16p11.2 (~0,5%) e a 15q13.3 integra o grupo de CNV raras identificáveis [54].

3.5. Outros sistemas

A ressonância magnética (RM) cerebral raramente está alterada; foram relatados quistos aracnoideus, hipoplasia do vermis cerebeloso, dilatação ventricular, agenesia do corpo caloso, displasia cortical focal e heterotopia, além de achados inespecíficos como proeminência ligeira dos espaços extracerebrais, perda de volume focal, folia cerebelosa proeminente e hiperintensidades em T2 na substância branca subcortical [1, 14]. Não há dismorfias específicas nem fácies reconhecível; quando presentes, as dismorfias são inespecíficas [1, 49]. A cardiopatia congénita estrutural surge em cerca de 3%, e foi descrita hipercolesterolemia ocasional. As anomalias oculares atingem 6% (Pavone 2020), sobretudo estrabismo e astigmatismo. A audição é geralmente normal, com hipoacusia transitória por otites recorrentes na infância. O crescimento é normal na maioria, embora tenham sido descritos baixa e alta estatura [1]. Permanece incerto se são achados raros ou coocorrências as alterações gastrointestinais (refluxo gastroesofágico, hérnia do hiato, diverticulose), endócrinas (hipotiroidismo, diabetes com insulinorresistência) e urogenitais (quisto renal, estenose uretral, nefrolitíase). A placenta prévia ocorreu em 1,6% das gestações das mães probandas, até cinco vezes a estimativa da população geral, um sinal que precisa de estudo com controlo de confundidores [1, 7]. Na série de Młynek, um rapaz com deleção de novo tinha atraso psicomotor, episódios tipo crise com ausência de resposta, laxidez articular, miopia significativa, ambliopia, estrabismo e nistagmo [52].

3.6. Deleção maior BP3–BP5 e deleção pequena D-CHRNA7–BP5

A deleção BP3–BP5 (3,4–3,95 Mb, mais de 20 genes) foi revista em 14 heterozigóticos: a origem foi conhecida em sete (quatro de novo, duas de mãe afetada e uma de mãe neurotípica), e havia ainda um pai não afetado de uma criança com deleção homozigótica. Dos 12 afetados, nove (75%) tinham défice cognitivo, oito (66,7%) perturbação da linguagem, cinco (41,7%) crises ou EEG anormal, cinco (41,7%) PHDA, três (25%) PEA, cinco (41,7%) comportamentos anormais incluindo um fenótipo semelhante ao de Prader-Willi com hiperfagia, cinco excesso de peso ou obesidade, sete (58,3%) dismorfias ligeiras e quatro (33,3%) hipotonia [3]. Pavone e colaboradores descreveram uma família italiana de quatro membros (a mãe e três filhos) e um rapaz não relacionado com deleção BP3–BP5 (arr[hg19] 15q13.1q13.3(29213402_32510863)×1), em que o atraso da fala e a perturbação da linguagem eram os sinais típicos, e propuseram a região como locus de perturbação da linguagem [49]. O GeneReviews não reconhece diferenças clínicas significativas entre as deleções BP3–BP5 e BP4–BP5 [1].

As deleções D-CHRNA7–BP5 foram revistas em 42 portadores, 37 com fenótipo neurológico: défice cognitivo 19 (51,4%), crises ou EEG anormal 13 (35,1%), dismorfias 9 (24,3%), PEA 6 (16,2%), PHDA 5 (13,5%), perturbação da linguagem 5 (13,5%), perturbação do humor 4 (10,8%), hipotonia 4 (10,8%) e esquizofrenia 1 (2,7%). A herança foi conhecida em 19 (uma de novo e 18 herdadas) e, em oito casos independentes, os progenitores portadores eram afetados em seis [3, 4]. Shinawi descreveu 10 indivíduos de quatro famílias com défice intelectual ligeiro a grave, atraso global e EEG anormal ou crises, com uma mãe portadora com défice intelectual ligeiro sem crises, outra com epilepsia e cognição normal e uma avó materna com défice intelectual ligeiro [4, 26]. Hoppman-Chaney descreveu 19 indivíduos de nove famílias com atraso do desenvolvimento ou défice cognitivo e PEA, incluindo um lactente de 9 meses testado por hipertelorismo ligeiro e otite crónica com desenvolvimento normal, e a herança de progenitores com condições psiquiátricas ou comportamentais em quatro de cinco com origem conhecida [4, 35]. No caso-controlo de Coe, a deleção D-CHRNA7–BP5 surgiu em 12 de 29 085 crianças com atraso do desenvolvimento e em nenhum de 19 584 controlos (p = 0,002) [4, 55].

3.7. Deleções bialélicas

As deleções bialélicas originam um fenótipo grave e consistente: encefalopatia de início neonatal, hipotonia, défice intelectual, défice visual cortical e retiniano, alteração do nervo ótico, epilepsia e EEG anormal [1, 34]. Na revisão de Gillentine e Schaaf, com 11 casos (três heterozigóticos compostos — um BP4–BP5/BP3–BP5 e dois BP4–BP5/D-CHRNA7–BP5 —, dois homozigóticos D-CHRNA7–BP5 e seis homozigóticos BP4–BP5), défice cognitivo e hipotonia estavam presentes em 11/11, outras condições neurológicas em 10 (91%; RM anormal, arreflexia, quistos subaracnoideus, corpo caloso dismórfico), crises ou EEG anormal em 9 (81,8%), perturbação da linguagem em 9 (81,8%), PEA em 1 (9,1%) e patologia ocular em 8 (72,7%), todos com deleções homozigóticas de pelo menos 1,5 Mb que incluíam TRPM1, contra 6% dos heterozigóticos [3]. Na tabela de Simon, com 12 doentes, havia hipotonia e atraso do desenvolvimento em 12/12, défice visual em 11/12 (um sem dados), nervo ótico anormal em 6/9, ERG anormal em 5/6, EEG anormal em 10/11 e crises em 8/10, frequentemente refratárias; a RM variava entre normal e quistos aracnoideus, corpo caloso dismórfico, atrofia frontal ou cerebelo displásico, e um doente faleceu aos 13 anos [34]. Masurel-Paulet descreveu três doentes franceses (dos 30 meses aos 9 anos, incluindo dois irmãos) com deleção homozigótica clássica de 1,5 Mb, cegueira congénita e encefalopatia convulsiva com movimentos anormais inconstantes, ausência de seguimento ocular, palidez do nervo ótico, potenciais evocados visuais imaturos e distrofia retiniana com ERG negativo (onda b menor do que a onda a em condições escotópicas com flash intenso) em todos; atribuiu o fenótipo ocular à perda homozigótica de TRPM1 e apontou a lipofuscinose ceroide neuronal como principal diagnóstico diferencial [33]. Deleções homozigóticas menores sem TRPM1 não tinham o componente retiniano, embora tenha havido relatos de dificuldade no seguimento visual, e CHRNA7 poderá contribuir para o défice visual cortical [34]. Os progenitores são na maioria saudáveis ou têm défice intelectual ligeiro, dificuldades de aprendizagem ou PHDA [34].

3.8. Microduplicação BP4–BP5 e duplicação de CHRNA7

A microduplicação recíproca foi observada em pessoas com défice intelectual, PEA e PHDA, com penetrância muito inferior à da deleção [1, 25, 27, 56]. Por haver poucos casos com dados além do fenótipo de averiguação, o fenótipo associado é incerto; inclui défice intelectual, PHDA, problemas de comportamento, PEA, hipotonia, obesidade e otites recorrentes, sem dismorfias, sem anomalias congénitas recorrentes e sem crises epiléticas no resumo do GeneReviews; pode ser de novo ou herdada de um progenitor aparentemente não afetado [1]. Em 18 portadores revistos de duplicação BP4–BP5, 16 afetados, havia défice cognitivo em 7 (43,8%), PEA em 7 (43,8%), PHDA em 5 (31,3%), perturbação da linguagem em 5 (31,3%), dismorfias em 4 (25%), crises ou EEG anormal em 3 (18,8%), perturbação do humor em 3 (18,8%) e esquizofrenia em 1 (6,25%); a herança foi conhecida em sete (cinco de novo e duas de progenitor não afetado) [3, 6]. Um relato descreveu dismorfias, atraso do desenvolvimento, défice intelectual, problemas de comportamento e comunicações interventricular e interauricular numa criança com duplicação herdada de um pai fenotipicamente normal [6]. A ClinGen não encontrou enriquecimento da duplicação BP4–BP5 em populações clínicas, observou um padrão de herança conflituoso e um efeito em apenas uma medida neurocognitiva subclínica em portadores da população geral, e atribuiu-lhe pouca evidência de triplossensibilidade [6].

A duplicação D-CHRNA7–BP5 é comum: está presente em 0,2% das pessoas no gnomAD-SV 4.1, surgiu em 161 de 29 085 crianças com atraso do desenvolvimento e em 128 de 19 584 controlos (razão de verosimilhança 0,847; IC95% 0,687–1,04), sem enriquecimento, e, no UK Biobank, 3 023 adultos portadores diferiam dos não portadores em apenas 1 de 11 medidas (0 de 7 cognitivas) [4, 43, 55]. Na coorte norueguesa de recém-nascidos, as 14 duplicações aninhadas eram todas herdadas, o que os autores interpretaram como apoio à neutralidade fenotípica [10]. Os dados clínicos em crianças averiguadas são diferentes: Gillentine e colaboradores avaliaram 16 crianças com duplicação de CHRNA7 e encontraram perturbação da linguagem em 10/16, PHDA em 10/16, impressão clínica de PEA em 6/15, crises em 3/16 e hipotonia em 4/16; a duplicação era herdada em 15/16, 65% dos progenitores portadores referiam problemas neuropsiquiátricos e cinco probandos tinham uma segunda CNV [4, 40]. Em 67 casos revistos com dados clínicos, nenhum fenótipo ultrapassava um terço (défice cognitivo e esquizofrenia em 28,3% cada, PHDA e humor em 18,3%, PEA em 15%) [3]. Na esquizofrenia de início na infância, 2 de 136 probandos tinham duplicações focais de CHRNA7 herdadas do pai [4]. Numa amostra de doença de Alzheimer, a duplicação pequena surgiu em 6 de 276 casos (2%) contra 1 de 332 controlos (0,3%) [3]. Muitos laboratórios interpretam hoje as duplicações limitadas a CHRNA7 como provavelmente benignas, e a ClinGen considera a sensibilidade à dosagem improvável [1, 4]. Kirov e colaboradores também não a consideram patogénica, por surgir com frequências iguais em casos e controlos [11].

A triplicação de CHRNA7 foi descrita numa família de quatro pessoas com um rearranjo complexo (DUP-TRP/INV-DUP): três tinham fenótipos neuropsiquiátricos (défice cognitivo, PEA, PHDA, perturbação do humor) e dismorfias ligeiras, a mãe teve crises a partir dos 20 anos e o avô materno tinha dependência de álcool e de drogas [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Como não há fenótipo reconhecível, a deleção raramente é suspeitada clinicamente e é quase sempre identificada num microarray pedido por atraso do desenvolvimento, défice intelectual ou PEA [1]. O GeneReviews sugere considerá-la perante défice intelectual, atraso da fala, convulsões, autismo, esquizofrenia, achados comportamentais (défice de atenção, hiperatividade, perturbação do humor, comportamento agressivo ou impulsivo) e sobretudo combinações destas manifestações, como défice intelectual com convulsões. Uma história familiar compatível com transmissão autossómica dominante, com homens e mulheres afetados em várias gerações, apoia a suspeita, mas a ausência de história familiar não a exclui [1].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

O estado de mal de ausências, a resistência ao tratamento e o agravamento das crises após introdução de um bloqueador dos canais de sódio, como a oxcarbazepina, devem levar a reavaliação pelo neurologista [1, 14]. A emergência de sintomas psicóticos num adolescente ou adulto portador exige avaliação psiquiátrica, dado o risco de esquizofrenia de início tardio [1]. Num lactente com hipotonia grave, ausência de seguimento visual e EEG com lentificação, a deleção bialélica deve ser considerada; nos casos publicados, o ERG documentou o componente retiniano [33, 34]. Não existe rastreio neonatal para esta condição.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso. O diagnóstico estabelece-se num probando pela identificação da deleção heterozigótica recorrente de ~2,0 Mb em 15q13.3 por microarray cromossómico (CMA) ou por métodos dirigidos [1]. A deleção BP4–BP5 sobrepõe-se por completo a uma região com haploinsuficiência estabelecida (ClinGen, pontuação 3), o que no sistema de classificação de CNV do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e da ClinGen vale 1,00 ponto no critério 2A e conduz à classificação como patogénica; o próprio sistema admite como patogénicas as CNV com fenótipo consistente em múltiplas publicações e penetrância bem documentada, mesmo que reduzida ou variável [6, 60]. Na base ClinGen subsiste uma entrada legada para a deleção BP4–BP5 (ISCA-37479, a aguardar revisão); a curadoria vigente é a ISCA-37411 [6, 61]. A deleção D-CHRNA7–BP5 (haploinsuficiência 2) e as duplicações exigem uma avaliação ponderada caso a caso [4, 60].

5.2. Testes e sensibilidade

Fonte: [1]. FISH, hibridação in situ por fluorescência; qPCR, reação em cadeia da polimerase quantitativa; MLPA, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação.

O CMA é recomendado como teste genómico de primeira linha em pessoas com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual inexplicados, PEA ou anomalias congénitas múltiplas [13, 19]. Os arrays de SNP detetam também dissomia uniparental e isodissomia e são mais sensíveis ao mosaicismo do que a hibridação genómica comparativa, embora quantifiquem mal a percentagem de células afetadas [19]. A diretriz do ACMG de 2021 recomenda fortemente a sequenciação do exoma (ES) ou do genoma (GS) como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual com início antes dos 18 anos [62]. Na epilepsia, a comissão de genética da ILAE recomenda ES ou GS com análise de CNV como primeira linha na maioria dos casos, atribui às CNV 1,5–3% das epilepsias comuns e até 16% das encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento, e refere um rendimento do CMA de 5–15%; nas EGI (ausências da infância e juvenil, epilepsia mioclónica juvenil, crises tónico-clónicas generalizadas isoladas) o teste só é considerado com história familiar, défice intelectual, autismo, dismorfia ou farmacorresistência [58]. A National Society of Genetic Counselors (NSGC) recomenda fortemente o teste genético para todas as pessoas com epilepsia inexplicada, sem limite de idade, com ES/GS ou painel multigénico (mais de 25 genes) como primeira linha seguido de CMA, e aconselhamento pré e pós-teste [63]. A International Society of Psychiatric Genetics (ISPG) considera o CMA padrão de cuidados na avaliação de atraso global, défice intelectual ou PEA, não encontra consenso para a análise de CNV na maioria dos adultos com doença mental e admite o seu valor em apresentações atípicas ou com défice intelectual, PEA, dificuldades de aprendizagem ou certas síndromes médicas [57].

5.3. Limites dos testes

Um CMA anterior a 2008 ou de baixa densidade pode não ter detetado a deleção [1]. A sequenciação de nova geração permite detetar CNV e variantes de nucleótido único num só teste [58], mas as duplicações segmentares nos pontos de quebra limitam a definição exata das extremidades e a distinção entre CNV de classes diferentes, que diferem estruturalmente e afetam ARHGAP11B e CHRFAM7A de modo variável [3, 31]. A sequenciação de CHRNA7 é pouco informativa na região partilhada com CHRFAM7A (exões 5–10 e região 3' não traduzida), o que dificulta procurar variantes no alelo remanescente [3]. A deteção de uma deleção não exclui uma segunda causa: 5 de 18 doentes (28%) avaliados sistematicamente tinham outra CNV [6]. Quando um doente com deleção heterozigótica tem um fenótipo grave ou recessivo (encefalopatia epilética, cegueira noturna, doença renal), a sequenciação do alelo remanescente (OTUD7A, TRPM1, FAN1) pode revelar um desmascaramento recessivo [8, 19]. O ADN de leucócitos pode não detetar todo o mosaicismo somático de um progenitor [1].

5.4. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar a nomenclatura do International System for Human Cytogenomic Nomenclature (ISCN) com a versão do genoma e as coordenadas, por exemplo arr[GRCh37] 15q13.2q13.3(30860236_32621188)×1 para uma deleção BP4–BP5 e arr[GRCh37] 15q13.3(31940425_32444043)×3 para uma duplicação D-CHRNA7–BP5 [64], o tamanho estimado, a classe (BP4–BP5, BP3–BP5, D-CHRNA7–BP5), os genes incluídos, o número de cópias e a zigosidade, a classificação em cinco categorias ACMG/ClinGen (patogénica ≥ 0,99 pontos; provavelmente patogénica 0,90–0,98; significado incerto entre −0,89 e 0,89; provavelmente benigna; benigna) e a recomendação de estudo dos progenitores [60]. No sistema de pontuação, uma perda herdada de um progenitor aparentemente não afetado com fenótipo inespecífico subtrai 0,15 pontos (intervalo 0 a −0,30), e a segregação com um fenótipo consistente pontua como nos critérios de segregação; os laboratórios podem adotar práticas específicas por contexto, por exemplo reportar no pré-natal apenas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas associadas a condições dominantes, e devem documentá-las [60]. Quando o relatório descreve uma variante de sequência no alelo remanescente, deve incluir o gene, o transcrito com versão (por exemplo NM_001382637.1 para OTUD7A), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade e a classe ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology) [47].

5.5. Algoritmo

1. Pessoa com atraso do desenvolvimento, défice intelectual, PEA, anomalias congénitas múltiplas, epilepsia inexplicada com comorbilidade ou apresentação psiquiátrica atípica: CMA ou ES/GS com análise de CNV, conforme a disponibilidade e as diretrizes locais [13, 58, 62, 63].
2. Deleção 15q13.3 identificada: classificar pela classe e pelos genes envolvidos; consultar a ClinGen e o DECIPHER para conteúdo génico, fenótipos e herança típica [6, 19].
3. Estudar os progenitores com um método que detete a deleção; resultado herdado de progenitor não afetado, de progenitor afetado ou de novo; confirmar no probando por FISH, qPCR ou MLPA se necessário [1, 19].
4. Fenótipo mais grave do que o esperado ou desproporcionado em relação ao progenitor portador: considerar segunda CNV, variante no alelo remanescente (OTUD7A, TRPM1) ou outro diagnóstico monogénico, e prosseguir com ES/GS [8, 19].
5. Duplicação D-CHRNA7–BP5 isolada: em geral provavelmente benigna; prosseguir a investigação etiológica [1, 4].

A obra de referência de Oxford, com base no algoritmo de Miller 2010, lembra que o CMA não substitui a avaliação clínica: a investigação inclui árvore genealógica de três gerações com perdas gestacionais, nados-mortos, mortes neonatais e familiares com dificuldades de aprendizagem ou anomalias, registo de malformações e antropometria e exame dismorfológico completo [19].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O CMA pré-natal feito por outra indicação, como idade materna avançada ou alterações ecográficas, pode detetar a deleção, mas o achado não prediz o fenótipo [1]. Numa série de Shenzhen (China) de 11 850 amniocenteses por indicação de alto risco analisadas por array de SNP entre agosto de 2017 e dezembro de 2024, houve 6 deleções 15q13.3 (0,05%) e 9 duplicações (0,08%). Três dos seis fetos com deleção (50%) tinham alterações ecográficas inespecíficas (ventriculomegalia lateral de 10,8 e 11,2 mm, comunicação interventricular, restrição do crescimento fetal, fenda labiopalatina, dedos malformados, polihidrâmnio); das cinco deleções testadas, duas eram maternas e três de novo, e um dos casos era herdado de uma mãe fenotipicamente normal. Quatro dos nove fetos com duplicação (44,4%) tinham alterações ecográficas (insuficiência tricúspide, estenose aórtica, disgenesia do corpo caloso, ventriculomegalia, vesícula biliar aumentada, translucência da nuca de 2,5 mm, hidronefrose). Todas as gestações com deleção foram interrompidas, e das sete crianças nascidas com duplicação, uma teve atraso da fala e motor, uma epilepsia aos 4 anos, uma estenose aórtica operada aos 3 anos, uma estrabismo e três não tinham alterações no seguimento até aos 13 meses–4,5 anos [64]. Os autores reconhecem a amostra pequena, a pré-seleção ecográfica sem controlos e o seguimento curto, concluem que não existe fenótipo pré-natal específico e recomendam vigilância neuropsiquiátrica pós-natal mesmo com ecografia normal [64]. Um relato de 2026 descreveu ausência aparentemente isolada do septo pelúcido num feto com microduplicação 15q13.3; na revisão associada, a displasia septo-ótica confirmou-se em 21 de 112 fetos (18,8%) com essa ausência [65]. A diretriz ACMG de 2023 recomenda o rastreio pré-natal não invasivo (NIPS) para as trissomias 21, 18 e 13 e as aneuploidias dos cromossomas sexuais e considera a deteção de outras microdeleções uma área emergente, sem recomendação para 15q13.3 [66]. As questões de reporte e de decisão reprodutiva tratam-se na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial clínico é muito amplo, porque a deleção não tem traços distintivos: inclui qualquer causa de atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, esquizofrenia, PEA e epilepsia sem características adicionais, todas as anomalias cromossómicas e os genes de défice intelectual autossómicos dominantes, recessivos e ligados ao X, sindrómicos e não sindrómicos [1]. Na prática, a distinção faz-se pelo teste genómico; a tabela compara as entidades com que a deleção 15q13.3 é mais frequentemente confrontada.

Os valores de penetrância das CNV comparadoras provêm de Rosenfeld e colaboradores, reproduzidos na obra de referência de Oxford; a deleção 15q13.3 não tem linha nessa tabela porque não foi encontrada nos controlos [19, 38].

As outras CNV de neurossuscetibilidade (15q11.2, 16p13.11, 1q21.1, 16p11.2) são o diferencial mais próximo, porque partilham a penetrância incompleta, a expressividade variável e a frequente herança de progenitores pouco afetados; o mesmo microarray distingue-as, e podem coexistir com a deleção 15q13.3, como na criança polaca com duplicação 1q21.1 e deleção 15q13.3 [19, 50, 52]. A região proximal de 15q partilha a arquitetura de LCR com as deleções de Prader-Willi e Angelman e com a dup15q, mas estas envolvem a região imprintada BP1/BP2–BP3 e têm fenótipos reconhecíveis; a deleção BP3–BP5 começa contígua a BP3, junto da região de Prader-Willi/Angelman [1, 20]. Nas deleções bialélicas, a combinação de encefalopatia, epilepsia e perda visual obriga a excluir a lipofuscinose ceroide neuronal, e o ERG eletronegativo estacionário, não progressivo, aponta para a perda de TRPM1 [33]. Em portadores de deleção heterozigótica com fenótipo grave, o desmascaramento recessivo de OTUD7A é um diferencial que se esclarece pela sequenciação do alelo remanescente [8, 48].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e ausência de diretrizes específicas

Não existem diretrizes de prática clínica publicadas para a deleção 15q13.3, e as pesquisas nas bases da ClinGen, da ISPG, da ILAE, da NSGC e do ACMG não identificaram nenhuma diretriz específica de seguimento; o GeneReviews é a referência de gestão [1, 6, 57, 58, 63]. O tratamento é sintomático e adaptado às necessidades de cada pessoa; pela frequência elevada de perturbações do neurodesenvolvimento, sugere-se a referenciação a psicólogo clínico para avaliação neuropsicológica e do desenvolvimento [1]. Adultos saudáveis com a deleção não necessitam de gestão adicional, mas o médico assistente deve conhecer o risco aumentado de manifestações tardias como a esquizofrenia [1].

7.2. Tratamento das manifestações

Fonte: [1, 14].

7.3. Intervenções não farmacológicas

O GeneReviews descreve o modelo norte-americano, que deve ser adaptado aos sistemas nacionais. Dos 0 aos 3 anos recomenda-se a referenciação para intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educadores especializados e especialistas em défices sensoriais. Dos 3 aos 5 anos recomenda-se a educação pré-escolar com apoio ao desenvolvimento e um plano educativo individual. Em todas as idades, o pediatra do desenvolvimento articula os serviços comunitários e educativos; o plano educativo é revisto anualmente, privilegia o ambiente menos restritivo e a inclusão no ensino regular, integra consultores de visão e audição e as terapias necessárias, e na adolescência inclui um plano de transição para a vida adulta (nos EUA, com serviços escolares até aos 21 anos), a par de adaptações em sala de aula como lugar na fila da frente, tecnologia de apoio, tempo extra e textos ampliados [1]. As crianças podem beneficiar das intervenções usadas na PEA, incluindo a análise comportamental aplicada (ABA), individual e conduzida por analista certificado; o pediatra do desenvolvimento orienta as estratégias de gestão comportamental e a prescrição, por exemplo, de fármacos para a PHDA, e o pedopsiquiatra intervém no comportamento agressivo ou destrutivo grave [1]. Para a epilepsia, a educação de pais e cuidadores sobre as apresentações das crises e estratégias de adaptação (por exemplo, os materiais da Epilepsy Foundation) faz parte do tratamento [1].

7.4. Tratamento farmacológico: evidência disponível

Nenhum fármaco tem indicação específica para a deleção ou a duplicação 15q13.3. A evidência disponível resume-se a séries pequenas e a um relato de caso, e nenhuma das fontes consultadas indica doses usadas nestes doentes; a posologia segue o resumo das características do medicamento e as diretrizes da epilepsia, da PHDA e da psicose para cada idade e peso.

O recetor α7 é um alvo farmacológico (agonistas, antagonistas e moduladores alostéricos positivos) e há agonistas nicotínicos aprovados para a cessação tabágica e usados noutras doenças neuropsiquiátricas; o reposicionamento para as CNV de CHRNA7 seria possível, mas exigiria estudos controlados por placebo [3]. Numa revisão de 1 196 processos de uma clínica de saúde mental para pessoas com défice intelectual, 11 indivíduos com variantes de risco de esquizofrenia tratados com antipsicóticos incluíam outras CNV (seis deleções 22q11.2, duas dup15q11-q13, uma dup16p11.2, uma dup7q11.23 e uma variante TRIO), nenhuma 15q13.3, pelo que não há dados específicos sobre antipsicóticos nesta condição [67].

7.5. Estado regulamentar

Na tabela, FDA designa a Food and Drug Administration norte-americana e EMA a Agência Europeia de Medicamentos.

Fontes: [1, 53, 68]. As fontes consultadas não incluíram os resumos das características dos medicamentos sintomáticos, cuja consulta se faz para cada prescrição.

7.6. Agentes a evitar

O GeneReviews admite desaconselhar o consumo de canábis, porque cerca de 11% dos portadores desenvolvem esquizofrenia e a canábis é um fator de risco descrito para esta doença, embora não existam estudos específicos na deleção. Para a oxcarbazepina, não se sabe se deve ser evitada, dado o agravamento num único doente [1, 14].

7.7. Ensaios clínicos e investigação

Na pesquisa no ClinicalTrials.gov de outubro de 2026 pelos termos «15q13.3» e «CHRNA7» não havia nenhum ensaio intervencional dirigido à síndrome; os estudos com CHRNA7 abordavam esquizofrenia e nicotina, CDP-colina, tomografia por emissão de positrões do recetor α7 ou enxaqueca, sem relação com a CNV [68]. Uma pesquisa negativa num registo não prova a inexistência de estudos noutros registos. Não existem ensaios aleatorizados, pelo que não há estimativas de efeito com intervalos de confiança, nem é possível comparar intervenções; as taxas de resposta das séries retrospetivas estão sujeitas a viés de seleção e de publicação, e a ausência de efeito do canabidiol e da dieta cetogénica refere-se a três crianças.

7.8. Novidades dos últimos doze meses

Não foram identificados pedidos de autorização, pareceres regulatórios nem ensaios clínicos de terapias dirigidas no período [68].

7.9. Gravidez, perioperatório e transição

Na gravidez de uma portadora, o sinal de placenta prévia (1,6% das gestações em probandas) não foi confirmado com controlo de confundidores e não justifica, nas fontes consultadas, vigilância obstétrica específica [1]. Numa grávida com epilepsia sob antiepiléticos, aplicam-se as recomendações gerais da epilepsia na gravidez, e, se o filho tiver suspeita de síndrome anticonvulsivante fetal, o microarray deve procurar CNV de epilepsia herdadas da mãe [59]. As fontes consultadas não descrevem riscos anestésicos ou perioperatórios específicos. A transição para a vida adulta inclui o plano de transição educativo e a manutenção da vigilância psiquiátrica, pelo risco de esquizofrenia de início no adulto jovem [1].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

8.2. Estudo dos progenitores e teste em cascata

Recomenda-se testar os progenitores de um probando com um método capaz de detetar a deleção. O progenitor portador pode ser fenotipicamente normal ou ter manifestações. Se a deleção não for encontrada em nenhum deles, é de novo ou resulta de mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo, de um progenitor; o ADN de leucócitos pode não detetar todo o mosaicismo somático [1]. Os outros familiares estão em risco quando um progenitor é portador [1]. O GeneReviews propõe avaliar com teste genómico os irmãos mais velhos e mais novos do probando, para monitorizar precocemente o desenvolvimento [1]. A obra de Oxford nota, em contrapartida, que não há consenso sobre o rastreio em cascata destas CNV por causa da incerteza do desfecho [19]. A decisão de testar menores assintomáticos deve ponderar o benefício da vigilância do desenvolvimento contra a autonomia futura; no caso descrito na secção 10, o teste da meia-irmã saudável foi adiado para a idade reprodutiva [34].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ideal para discutir o risco genético e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco [1]. Com uma deleção conhecida na família, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT) são tecnicamente possíveis, mas o resultado não prediz o fenótipo; os profissionais e as famílias divergem quanto ao uso do diagnóstico pré-natal, e a maioria dos centros considera a decisão pessoal dos pais [1]. A obra de Oxford sugere que, numa CNV de novo, o diagnóstico pré-natal pode ser oferecido para tranquilização; num progenitor portador, pode ser oferecido quando a CNV é a causa provável da doença do filho, com cautela pela penetrância variável, e pode não estar indicado quando o progenitor portador não tem fenótipo [19]. O teste pré-natal destas CNV não prevê com precisão o desenvolvimento de PEA [54]. No caso da família com deleção bialélica descrito na secção 10, a gravidez seguinte foi estudada por amniocentese com array de SNP e o feto não tinha alteração em 15q13.3 [34]. Quando o progenitor portador tem dificuldades de aprendizagem, o aconselhamento sobre diagnóstico pré-natal exige tempo suficiente e consentimento adequado [19].

8.4. Achados pré-natais inesperados e práticas de reporte

Alguns laboratórios não reportam por rotina, no CMA pré-natal pedido por alterações ecográficas como a translucência da nuca aumentada, síndromes com penetrância substancialmente incompleta, por serem causas improváveis dos achados [19]. A nova fórmula de penetrância oferece fundamentação para não reportar CNV com penetrância próxima de zero, como a duplicação 15q13.3, em linha com algumas diretrizes de reporte pré-natal; a deleção, com penetrância de cerca de 22% para défice intelectual, fica num nível intermédio [12]. O sistema ACMG/ClinGen permite políticas de reporte específicas do contexto pré-natal, desde que documentadas [60]. As diretrizes europeias de reporte pré-natal de loci de neurossuscetibilidade não estavam acessíveis nas pesquisas realizadas. Na série de Shenzhen, todas as seis gestações com deleção foram interrompidas, incluindo três sem alteração ecográfica, enquanto sete das nove com duplicação prosseguiram [64], o que mostra o peso do aconselhamento na decisão.

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve ser feito por profissionais de genética (médico geneticista, conselheiro genético ou enfermeiro especializado) e explicar a natureza da alteração, o modo de transmissão e as implicações para o probando e a família [1]. Deve distinguir a probabilidade de transmissão (50%) da probabilidade de manifestação, explicar que a maioria das deleções é herdada de progenitores com fenótipo ligeiro ou ausente, que a deleção não determina a gravidade e que as estimativas de penetrância dependem do método e do fenótipo considerado [1, 11, 12]. O reaconselhamento deve ser oferecido em idade reprodutiva e em cada nova decisão de planeamento familiar [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência: o que cada estudo mede

Os valores do Orphanet merecem uma leitura cuidadosa. A classe de 1–9/100 000 com valor médio de 2,5/100 000 cita o estudo de Gillentine, mas não corresponde ao valor desse estudo (1/5 525, ≈18/100 000); 2,5/100 000 equivale a ~1/40 000, a estimativa antiga referida por Smajlagić e por Luo [2, 9, 10, 64]. Os registos de prevalência ao nascimento (classe 1–5/10 000) têm valores de 0,018 e 0,04 que são coerentes com percentagens (0,018% ≈ 1/5 525; 0,04% corresponde à frequência nos progenitores noruegueses), não com taxas por 100 000. As fontes primárias prevalecem sobre a compilação: a frequência populacional da deleção situa-se entre cerca de 1/10 000 e 1/2 500 conforme o método e a população, e é dezenas de vezes superior nas populações clínicas com défice intelectual ou EGI. A duplicação D-CHRNA7–BP5 é muito mais comum (0,2% no gnomAD-SV; 1/174 a 1/186 segundo a revisão de Gillentine e Schaaf) [3, 4]. Não há diferença significativa de sexo entre portadores de deleção (108 homens e 124 mulheres) [3].

9.2. Dados regionais

Nos EUA, os dados provêm sobretudo de laboratórios de diagnóstico (Baylor; Signature Genomics) e de séries clínicas [3, 9, 11]. Na Europa, a coorte norueguesa MoBa fornece a única estimativa direta em recém-nascidos não selecionados [10], a amostra de Stefansson inclui dados populacionais de grande dimensão [69], o UK Biobank descreve os efeitos em adultos portadores [42–45] e a série francesa de Masurel-Paulet e a família italiana de Pavone documentam as formas bialélica e BP3–BP5 [33, 49]. Na Polónia, numa coorte pediátrica de 2013–2024 analisada por array, 13 das 177 crianças com CNV recorrentes associadas a epilepsia tinham a deleção 15q13.3, e 4 destas tinham epilepsia [52]. Fora da Europa e dos EUA, a série pré-natal de Shenzhen indica 0,05% de deleções e 0,08% de duplicações entre amniocenteses de alto risco [64].

O pré-print de Höps e colaboradores sugere que o haplótipo estrutural que predispõe às CNV BP4–BP5 é muito mais frequente em europeus (68,4%) do que em asiáticos do Leste (5,1%), o que estratificaria o risco de novo rearranjo em mais de dez vezes [31]; Goh e colaboradores admitem que diferenças de ascendência e de geografia entre coortes afetadas e controlos possam explicar parte do excesso da duplicação nas coortes clínicas [12]. Estes dados não foram confirmados em estudos populacionais revistos.

No Brasil, um centro público de referência descreveu um rapaz de 12 anos com PEA e défice intelectual, cariótipo e FMR1 normais e duplicação de 418 kb em 15q13.3 (31 732 520–32 151 362 ×3, incluindo OTUD7A e CHRNA7), classificada pelo laboratório como de significado incerto, com apraxia da fala, macrocefalia, ecolalia, seletividade alimentar e autoagressão [70]; um estudo observacional de um serviço de genética clínica brasileiro lista um utente com deleção 7q11.22 e duplicação 15q13.3 associadas a autismo [71]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal; essa ausência não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

Os adultos assintomáticos identificados por cascata ou por achado incidental não necessitam de gestão adicional, mas beneficiam de informação sobre o risco de esquizofrenia [1]. As mulheres portadoras com epilepsia que engravidam devem ser consideradas no contexto da síndrome anticonvulsivante fetal [59]. Os progenitores portadores com dificuldades de aprendizagem precisam de aconselhamento adaptado [19].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e à deficiência intelectual rara [15]. A associação britânica Unique publica guias para famílias sobre a microdeleção 15q13.3 (também em francês, alemão e numa versão de leitura fácil) e sobre as microduplicações 15q13.3, com versão em português [16]. A Chromosome Disorder Outreach (EUA) apoia famílias com alterações cromossómicas [17]. O registo Simons Searchlight (NCT01238250) recolhe dados de história natural de famílias com a deleção e disponibiliza um guia para famílias [18]. O DECIPHER apoia a interpretação de CNV por profissionais [19]. As fontes consultadas não identificaram uma associação de doentes exclusiva da 15q13.3.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Simon e colaboradores descreveram em 2019 uma menina com deleção 15q13.3 homozigótica [34]. Era a segunda gestação de uma mãe de 24 anos e de um pai de 21 anos com PHDA; a meia-irmã materna de 5 anos era saudável e não havia consanguinidade conhecida. A gravidez decorreu sem intercorrências até cerca das 36 semanas, quando a ecografia mostrou crescimento cefálico mais lento; o parto foi vaginal, induzido às 41 semanas, com peso de cerca de 3,0 kg e comprimento de cerca de 52 cm. A criança foi avaliada em neurologia por hipotonia e atraso do desenvolvimento. Tinha pestanas longas, pregas epicânticas e narinas ligeiramente antevertidas, sem dismorfia significativa (figura 1 do artigo, fotografia facial: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6935653/figure/ccr32403-fig-0001/). Não fixava nem seguia objetos ou rostos, tinha movimentos oculares conjugados mas errantes, com desvio intermitente para cima e intrusões nistagmoides pendulares horizontais breves nos primeiros meses, hipotonia difusa marcada, massa muscular reduzida, reflexos ausentes nos bicípites e de grau 1 em 4 nos quadricípites. A avaliação oftalmológica aos 5 meses mostrou hipoplasia do nervo ótico e atraso da maturação visual.

A RM cerebral aos 4 meses tinha estrutura e volume normais, com mielinização ligeiramente atrasada para a idade. O EEG mostrou lentificação occipital de alta amplitude quase contínua (2–4 Hz em vigília e 1–3 Hz no sono) e pontas focais intermitentes, occipitais direitas aos 7 meses e paracentrais bilaterais aos 11 meses, sem crises clínicas até aos 11 meses. O eletrocardiograma e o ecocardiograma eram normais e a RM mostrou uma artéria subclávia direita aberrante. O array de SNP (Illumina, mais de 845 000 marcadores) revelou uma perda homozigótica de 2,0 Mb em 15q13.2q13.3 (hg19 chr15:30938341-32926776), que incluía FAN1, MTMR10, MIR211, TRPM1, KLF13, OTUD7A, CHRNA7 e ARHGAP11A, entre outros, e um ganho paterno de 122 kb em 9q34.3 (parcial de COL5A1) considerado provavelmente benigno. Ambos os progenitores tinham a mesma deleção em heterozigotia. Na gravidez seguinte, a amniocentese com array de SNP mostrou um feto sem alteração em 15q13.3, e o teste da meia-irmã foi adiado para a idade reprodutiva [34].

Os autores compararam o caso com 11 doentes publicados e atribuíram os achados retinianos e oftalmológicos à perda de TRPM1, admitindo um contributo cortical de CHRNA7 [34]. O caso ilustra três pontos clínicos: a deleção bialélica produz um fenótipo grave e consistente, distinto da variabilidade da forma heterozigótica; dois progenitores com deleção heterozigótica e fenótipo ligeiro ou ausente podem ter um filho gravemente afetado, com risco de 25% em cada gravidez; e o diagnóstico permitiu oferecer diagnóstico pré-natal dirigido. A conduta descrita segue as recomendações gerais de avaliação do GeneReviews (neurologia, EEG, oftalmologia, cardiologia, aconselhamento genético) [1].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico individual de um portador heterozigótico não é previsível e vai do desenvolvimento normal ao comprometimento significativo; o défice cognitivo, quando existe, é em geral ligeiro [1]. A hipotonia melhora durante a infância e a marcha autónoma é adquirida em média aos 21,5 meses [1]. A epilepsia, sobretudo de ausências, responde ao valproato numa parte das crianças, mas um terço é farmacorresistente [14]. O risco de esquizofrenia persiste na idade adulta (cerca de 11% dos adultos averiguados; penetrância populacional estimada de 4,7%) [1, 11]. Nos portadores adultos da população geral sem diagnóstico do neurodesenvolvimento, os estudos do UK Biobank descrevem défices cognitivos modestos e mais morbilidade médica para o conjunto das CNV do neurodesenvolvimento [43, 44]. As fontes consultadas não fornecem dados de sobrevida para a forma heterozigótica. Nas deleções bialélicas, o quadro é grave desde o período neonatal, com epilepsia frequentemente refratária e défice visual, e um doente publicado faleceu aos 13 anos [34]. A duplicação D-CHRNA7–BP5 tem efeito populacional mínimo [4, 43].

11.2. Avaliação após o diagnóstico

Fonte: [1, 33, 34].

11.3. Vigilância

Os intervalos indicados correspondem às recomendações do GeneReviews, que não especifica intervalos fixos em anos para os exames além da audiologia anual na infância [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A deleção recorrente 15q13.3 é uma alteração do número de cópias de cerca de 1,5–2,0 Mb entre BP4 e BP5, formada por recombinação homóloga não alélica entre duplicações segmentares, que remove FAN1, MTMR10, TRPM1, KLF13, OTUD7A e CHRNA7. É uma das CNV de neurossuscetibilidade mais frequentes: ocorre em cerca de 1/5 525 a 1/2 500 nascimentos, em cerca de 0,3% das pessoas com défice intelectual e em cerca de 1% das pessoas com epilepsia generalizada idiopática. Não tem fenótipo reconhecível; nas séries corrigidas para averiguação, cerca de 59% dos portadores identificados têm atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, cerca de 30% epilepsia, sobretudo ausências de início na infância, e cerca de 11% dos adultos esquizofrenia, mas a penetrância populacional é muito menor, de cerca de 22% para défice intelectual quando se exclui o risco de fundo. A maioria das deleções é herdada, muitas vezes de um progenitor com fenótipo ligeiro ou ausente, o que torna o aconselhamento centrado na distinção entre probabilidade de transmissão (50%) e probabilidade de manifestação.

OTUD7A e CHRNA7 são os genes candidatos para as manifestações neuropsiquiátricas; os modelos animais e os neurónios humanos apontam OTUD7A como contribuinte principal, e a sua perda bialélica causa uma perturbação recessiva com hipotonia e convulsões, que pode resultar de uma deleção 15q13.3 em trans com uma variante de sequência. As deleções bialélicas produzem uma encefalopatia grave com défice visual cortical e retiniano, este último ligado a TRPM1. A microduplicação BP4–BP5 tem penetrância muito baixa e a duplicação D-CHRNA7–BP5, comum na população, é hoje considerada em geral provavelmente benigna.

O diagnóstico assenta no microarray ou na sequenciação genómica com análise de CNV, seguidos do estudo dos progenitores. Não existe tratamento específico nem diretriz própria; a gestão é sintomática e multidisciplinar, com intervenção precoce, apoio educativo, tratamento da epilepsia com atenção ao possível agravamento por bloqueadores dos canais de sódio, vigilância psiquiátrica prolongada e aconselhamento genético antes da gravidez. As novas estimativas de penetrância e a reavaliação ClinGen de 2026 reforçam a necessidade de comunicar o risco com números referidos ao fenótipo e ao método.

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