Microdeleção 20q13.33 e Microduplicação 17q25.3

Rearranjos subteloméricos distais de 20q e de 17q: microdeleção 20q13.33 (epilepsia neonatal por haploinsuficiência de KCNQ2*), microduplicação 17q25.3 e trissomia distal 17q, forma combinada der(20)t(17;20) e entidades recíprocas.*

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Nesta tabela, ADPM designa atraso do desenvolvimento psicomotor; DI, deficiência intelectual; PEA, perturbação do espetro do autismo; CNV, variação do número de cópias; FISH, hibridação in situ fluorescente; ILAE, Liga Internacional contra a Epilepsia; ERN, Rede Europeia de Referência; ClinGen, Clinical Genome Resource.

1. Introdução

1.1. Descrição sindrómica comum

A microdeleção 20q13.33 e a microduplicação 17q25.3 pertencem ao grupo dos desequilíbrios subteloméricos, isto é, perdas ou ganhos de segmentos situados imediatamente antes das repetições teloméricas, nas sub-bandas mais distais de um braço cromossómico. Partilham com as restantes doenças cromossómicas aquilo que a literatura clássica designava por «fenótipo cromossómico»: atraso do desenvolvimento psicomotor (ADPM), deficiência intelectual (DI), alterações do crescimento, dismorfia facial e, com frequência, malformações de vários órgãos e perturbações do comportamento [14]. Desde que se demonstrou que algumas microdeleções devem o seu fenótipo à haploinsuficiência de um único gene, a fronteira entre DI sindrómica monogénica e doença cromossómica esbateu-se, e o padrão clínico passou a ser sobretudo um motivo para investigação genómica (microarray cromossómico, painel, exoma ou genoma) e não um diagnóstico em si [14].

Na deleção 20q13.33, o traço que dá identidade clínica ao grupo é a epilepsia de início neonatal, explicada pela perda de uma cópia de KCNQ2, gene cuja haploinsuficiência está estabelecida como causa de epilepsia neonatal familiar autolimitada [6, 27]. Fora deste traço, as séries publicadas não identificaram uma constelação dismórfica que permita reconhecer a deleção ao exame físico; o diagnóstico depende da análise cromossómica por microarray (CMA) ou de outro teste genómico com deteção de variações do número de cópias (CNV) [8, 33]. Na duplicação 17q25.3, o quadro é o da trissomia distal 17q, uma síndrome com dismorfia mais constante (estreitamento bitemporal, bossa frontal, boca larga com lábio superior fino, pescoço curto) a que se somam ADPM, baixa estatura, microcefalia e, em cerca de metade dos casos, cardiopatia congénita [3, 4].

As duas entidades são agrupadas porque a sua coexistência no mesmo doente é o resultado típico da segregação desequilibrada de uma translocação recíproca equilibrada entre 17q e 20q, que origina um cromossoma derivado com monossomia 20q13.33 e trissomia 17q25.3 [5, 11]. O artigo trata, por isso, a classe dos rearranjos subteloméricos distais de 20q e de 17q de forma uniforme: as duas entidades isoladas, a forma combinada e as entidades recíprocas ou vizinhas que entram no diagnóstico diferencial.

1.2. Artigos fundadores e marcos históricos

A história da deleção 20q13.33 cruza duas linhas de investigação. A primeira é a das convulsões neonatais familiares: Rett e Teubel descreveram em 1964 uma família com convulsões neonatais em três gerações, e Bjerre e Corelius acrescentaram em 1968 o qualificativo «benignas»; a Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) substituiu em 2017 «benigna» por «autolimitada», pelo que a entidade se designa hoje epilepsia neonatal familiar autolimitada (SLFNE, self-limited familial neonatal epilepsy) [27]. A identificação de KCNQ2 como gene principal desta epilepsia, situado em 20q13.33, tornou previsível que a deleção da região terminal de 20q se acompanhasse de crises neonatais [27]. O primeiro rearranjo desta região associado à doença foi descrito no próprio trabalho de identificação do gene: Singh e colaboradores (1998) encontraram, numa família com SLFNE, uma pequena deleção de 20q que abrangia KCNQ2, confirmada por FISH num doente com crises desde o 3.º dia de vida, 118 crises generalizadas até ao 23.º dia, uma crise isolada aos 3,5 meses durante uma otite média febril e nenhuma crise depois [15]. Em 2007, Heron e colaboradores identificaram deleções ou duplicações de mais de um exão de KCNQ2 em 4 de 9 famílias (44%) com SLFNE e pesquisa negativa de variantes codificantes ou de splicing, e propuseram a MLPA como teste de segunda linha [34].

A segunda linha é a da citogenética subtelomérica. Num inquérito colaborativo da Associação de Citogeneticistas de Língua Francesa (ACLF) publicado em 2007, 1511 doentes com DI inexplicada foram estudados por hibridação in situ fluorescente (FISH) com sondas subteloméricas; 115 (7,6%) tinham uma anomalia subtelomérica clinicamente significativa, entre as quais duas deleções 20q13.33 isoladas de novo, com uma região comum de cerca de 1,33 Mb e 40 genes [35]. No mesmo ano, Béna e colaboradores descreveram uma rapariga de 4 anos com uma deleção de novo de 1,1 a 1,6 Mb, então a menor deleção subterminal de 20q descrita, com dificuldades de aprendizagem, hiperlaxidão articular e estrabismo, sem dismorfia evidente e sem epilepsia [36]. Kroepfl e colaboradores relataram em 2008 uma deleção subtelomérica restrita a MYT1 e PCMTD2 numa rapariga com DI grave [37].

Em 2009, Kurahashi e colaboradores, ao estudarem por amplificação de sondas dependente de ligação multiplex (MLPA) 22 doentes japoneses com convulsões neonatais familiares benignas, encontraram deleções multiexónicas de KCNQ2 em quatro, duas das quais incluíam também CHRNA4; todas tinham o curso típico da epilepsia neonatal familiar, sem o fenótipo de epilepsia noturna do lobo frontal associado às variantes de CHRNA4 [7]. Em 2010, Traylor e colaboradores publicaram a primeira série de abordagem «primeiro o genótipo», com seis indivíduos dos Estados Unidos e da Austrália identificados por microarray, e concluíram que não existe uma constelação dismórfica reconhecível [8]. Seguiram-se o relato de Mefford e colaboradores (2012) de um rapaz com deleção terminal de 1,5 Mb tratado durante sete anos como epilepsia dependente de piridoxina [38], a série de Pascual e colaboradores (2013), que propôs que a deleção contígua KCNQ2–CHRNA4 de maior dimensão constitui uma doença distinta da epilepsia neonatal familiar [2], e a série japonesa de Okumura e colaboradores (2015), que relacionou a extensão da deleção com o prognóstico do desenvolvimento [33].

A trissomia distal 17q foi descrita pela primeira vez em 1978 por Berberich e colaboradores, em três primos com trissomia 17q23→qter resultante de uma translocação familiar, segundo a revisão de Upadia e colaboradores [4]. Em 2010, Lukusa e Fryns descreveram a primeira duplicação 17q25.3 pura caracterizada por hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH), com um máximo de 2,46 Mb, numa criança com atraso de crescimento, ADPM e artrogripose distal, e propuseram o segmento 17q25.3→qter como região crítica para a dismorfia da síndrome [39]. Probst e colaboradores (2015) reuniram cinco deleções e três duplicações de 17q25.3 e propuseram a região como locus de suscetibilidade a malformações cardiovasculares [13]; Sahajpal e colaboradores (2023) descreveram 15 CNV de 17q25.3 numa auditoria de 18 542 microarrays clínicos [9].

A forma combinada foi documentada primeiro por Marques e colaboradores em 2015, num rapaz com deleção 20q13.33 de 2,1 Mb, duplicação 17q25.3 de 1,4 Mb e craniossinostose; este artigo é conhecido apenas pelas citações das publicações posteriores [10, 11]. Em 2020, Ürel-Demir e colaboradores descreveram três rapazes turcos, filhos de duas irmãs portadoras de uma translocação equilibrada t(17;20)(q25;q13.3) herdada da avó materna [5], e em 2024 Zhuang e colaboradores acrescentaram um quinto doente chinês com as duas alterações [11].

1.3. Nomenclatura e classificações em vigor

A Orphanet classifica a deleção como «20q13.33 microdeletion syndrome» (ORPHA:261311; sinónimo «monosomy 20q13.33»), do tipo síndrome malformativa, com o código Q93.5 da Classificação Internacional de Doenças, 10.ª revisão (CID-10) [1]. A duplicação 17q25.3 não tem entrada própria; enquadra-se em «Distal duplication 17q syndrome» (ORPHA:3379; sinónimo «distal trisomy 17q») [3]. A Orphanet mantém ainda entradas de grupo para a duplicação parcial do braço longo do cromossoma 17 (ORPHA:262968), a duplicação parcial do braço longo do cromossoma 20 (ORPHA:262995) e a deleção parcial do braço longo do cromossoma 20 (ORPHA:262164) [1]. Nenhuma das duas regiões tem uma entrada fenotípica no catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) nem uma região curada pelo programa de sensibilidade à dosagem do Clinical Genome Resource (ClinGen) [6].

Os resultados descrevem-se segundo o Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana (ISCN), que exige a indicação da versão do genoma de referência; nas publicações sobre estas regiões coexistem coordenadas em hg18 (NCBI36), hg19 (GRCh37) e GRCh38, que não são diretamente comparáveis e não devem ser convertidas sem ferramenta própria [5, 8, 40]. Uma deleção terminal escreve-se, por exemplo, arr[GRCh37] 20q13.33(61041280_62915555)x1 e a duplicação correspondente arr[GRCh37] 17q25.3(76203763_81041938)x3 [11]; no cariótipo, o cromossoma portador do segmento translocado descreve-se como derivado, por exemplo der(20)add(20)(q13.3) quando a origem do material adicional não é identificada pelo cariótipo [11]. A classificação de patogenicidade segue as normas técnicas conjuntas do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e do ClinGen de 2020, com pontuação quantitativa e cinco classes [41].

No plano da epilepsia, a terminologia em uso é a da ILAE: SLFNE para a forma neonatal familiar autolimitada e encefalopatia de desenvolvimento e epilética (DEE) para as formas com défice do desenvolvimento atribuível à atividade epilética e à própria etiologia; a forma neonatal grave associada a KCNQ2 designa-se NEO-DEE [27].

1.4. Âmbito do artigo e tipos da classe

O artigo trata como entidades principais a microdeleção 20q13.33, isolada ou acompanhada de outro CNV, e a microduplicação 17q25.3, pura ou no contexto da trissomia distal 17q; a forma combinada der(20)t(17;20) recebe tratamento próprio, por ser a razão do agrupamento. As deleções 17q25.3 e as duplicações de 20qter entram como entidades recíprocas, e as restantes alterações da classe como diagnóstico diferencial. Os genes contidos nas regiões causam também doenças monogénicas próprias: epilepsias genéticas de KCNQ2, doenças dos telómeros de RTEL1, linfedemas de SOX18, doenças de GNAS, alterações da diferenciação sexual 46,XY de CBX2, síndrome de Stickler e displasia epifisária múltipla de COL9A3.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura subtelomérica e mecanismos de formação

As extremidades de todos os cromossomas terminam em repetições teloméricas (TTAGGG)n. Imediatamente antes encontram-se sequências subteloméricas distais, curtas e partilhadas por muitos cromossomas (incluindo repetições teloméricas degeneradas), depois sequências subteloméricas proximais, mais longas e partilhadas por poucos cromossomas, e por fim a sequência única de cada cromossoma, que nas regiões subteloméricas é particularmente rica em genes [14]. Esta densidade génica explica que pequenos desequilíbrios terminais possam ter consequências clínicas graves [14].

Quando um cromossoma perde a sua extremidade, a nova ponta tem de ser estabilizada. São reconhecidos três mecanismos: a síntese de novo de repetições teloméricas no ponto de quebra («telomere healing»), a conservação do telómero original com perda de um segmento interno, que transforma a deleção em intersticial, e a «captura» do telómero de outro cromossoma por um rearranjo que forma um cromossoma derivado («telomere capture») [14]. Este último mecanismo, tal como a segregação desequilibrada de uma translocação recíproca equilibrada parental, gera a combinação de deleção terminal de um cromossoma com duplicação terminal de outro [5, 14].

Ao contrário dos CNV recorrentes mediados por repetições de baixo número de cópias (LCR), que surgem por recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre duplicações segmentares e têm pontos de quebra constantes, os CNV de 20q13.33 e de 17q25.3 são não recorrentes: os pontos de quebra variam de doente para doente e os tamanhos descritos vão de dezenas de quilobases a vários megabases [8, 9]. Na sub-banda 17q25.3 não existem duplicações segmentares, o que leva Sahajpal e colaboradores a atribuir estes CNV a junção de extremidades não homólogas (NHEJ) ou a mecanismos replicativos, e não a NAHR [9]. A consequência prática é que não existe uma «região crítica» única: o fenótipo depende dos genes efetivamente perdidos ou ganhos, e cada CNV tem de ser interpretado pelo seu conteúdo [9, 13].

Algumas deleções são complexas. Traylor e colaboradores descreveram um doente com uma duplicação de cerca de 2 Mb imediatamente proximal a uma deleção terminal de 1 Mb, e outra doente com três deleções não contíguas que somavam 6,8 Mb [8]. Pascual e colaboradores citam uma inserção pericêntrica do cromossoma 20 com duplicação terminal de 20p de 4,7 Mb e deleção terminal de 20q de 1,6 Mb [2]. Na duplicação 17q25.3 descrevem-se ganhos de três e quatro cópias, cromossomas marcadores derivados do 17 em mosaico e duplicações translocadas para o braço curto de cromossomas acrocêntricos (22p, 14p) [9, 10, 13].

2.2. Coordenadas e conteúdo génico

A sub-banda 20q13.33 estende-se até ao telómero do braço longo do cromossoma 20. No genoma de referência GRCh38, KCNQ2 ocupa chr20:63 400 208–63 472 655, CHRNA4 chr20:63 343 223–63 361 349 e EEF1A2 chr20:63 488 014–63 499 083 [6]. As deleções terminais descritas em GRCh37 por Zhuang e por Ürel-Demir terminam perto de 62,9 Mb, que nesse genoma corresponde à extremidade de 20q, e incluem KCNQ2 [5, 11]. Uma deleção terminal de 1,0 a 1,8 Mb contém 26 a 42 genes catalogados no OMIM [11]; uma deleção de 1,6 Mb contém 41 [5]; a deleção de 1,4 Mb de Pascual continha 64 genes, 32 deles com entrada OMIM [2].

A sub-banda 17q25.3 é a mais distal do cromossoma 17, o quinto cromossoma humano mais rico em genes: 31 dos 282 genes com doença catalogada no OMIM do cromossoma 17 situam-se nesta sub-banda [9]. Probst e colaboradores contaram 57 genes nos 2 Mb terminais [13]; as duplicações 17q25.3 de 4,4 a 4,8 Mb das formas combinadas contêm cerca de 75 genes OMIM [5, 11], e a duplicação 17q25.1q25.3 de 9,3 Mb descrita por Chen e colaboradores contém 156 genes associados a doença [10].

As coordenadas das publicações estão em versões diferentes do genoma (hg18 em Traylor, Solomon e Probst; GRCh37 em Ürel-Demir, Zhuang, Kolaitis, Sahajpal e Chen; GRCh38 em Loukas e no ClinGen) e são apresentadas neste artigo tal como foram publicadas [8, 12, 13, 40].

2.3. Genes de 20q13.33 e sensibilidade à dosagem

Entre os genes da região, só KCNQ2 tem haploinsuficiência estabelecida pelo ClinGen (pontuação 3, evidência suficiente de patogenicidade por dosagem). CHRNA4 e EEF1A2 têm pontuação 0 (sem evidência), OSBPL2 tem pontuação 1 (pouca evidência), e os restantes genes da sub-banda, incluindo ARFGAP1, MYT1, SOX18, RTEL1, DNAJC5 e COL9A3, não têm curadoria de dosagem; nenhuma região de 20q13.33 está curada [6]. A leitura correta destes dados é que a única consequência previsível da deleção, gene a gene, é a perda de função de KCNQ2; os outros genes podem contribuir, mas a evidência é observacional.

Nesta tabela, AD significa autossómica dominante e AR autossómica recessiva; ADSHE é a sigla de autosomal dominant sleep-related hypermotor epilepsy, que substituiu ADNFLE (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy); HI é a sigla de haploinsufficiency (haploinsuficiência). A afirmação de que a deleção de SOX18 ou de COL9A3 não reproduz as respetivas doenças baseia-se na ausência desses fenótipos nos doentes com deleção, e não em estudos funcionais [5, 8]. Os números MIM são os do catálogo OMIM; BFNS1 é a designação do OMIM para a SLFNE ligada a KCNQ2 (seizures, benign familial neonatal, 1); ENFL1 designa a epilepsia noturna do lobo frontal tipo 1; MRD38, a perturbação do desenvolvimento intelectual AD 38; HLTS e HLTRS, as síndromes de hipotricose-linfedema-telangiectasia sem e com defeito renal; EDM3, a displasia epifisária múltipla tipo 3; DKCA4 e DKCB5, a disqueratose congénita AD 4 e AR 5; PFBMFT3, a fibrose pulmonar e/ou falência medular relacionada com os telómeros tipo 3; CLN4, a lipofuscinose ceroide neuronal tipo 4.

As entradas do OMIM permitem comparar, gene a gene, os fenótipos mendelianos com o que se observa nos portadores de deleção. Na HLTRS, de transmissão dominante, as quatro manifestações (hipotricose, linfedema, telangiectasias e doença renal) começam na primeira infância e progridem; na HLTS recessiva, as três primeiras começam ao nascimento ou na primeira infância e também progridem [51, 52]. A EDM3 caracteriza-se por baixa estatura de início precoce, marcha bamboleante e rigidez ou dor dos joelhos e, por vezes, de outras articulações [53]. A CLN4 é uma doença neurodegenerativa do adulto, com manifestações psiquiátricas, crises, ataxia cerebelosa e declínio cognitivo, sem degenerescência retiniana; nas famílias resumidas no OMIM, o início situou-se entre os 24 e os 46 anos [59]. A DEE7 tem crises refratárias desde o período neonatal, EEG inicial com surto-supressão compatível com síndrome de Ohtahara e, em alguns doentes, lesões dos gânglios da base; as crises remitem habitualmente até aos 3 ou 4 anos, mas os défices neurológicos persistem [60]. A DEE33 associa crises de vários tipos nos primeiros meses de vida a ADPM global grave, com fala pobre ou ausente [61]; a MRD38 foi descrita em duas raparigas japonesas de 8 e 12 anos com DI grave, ausência de fala, hipotonia neonatal, marcha muito tardia, perturbação do sono, traços autistas, dismorfia facial, epilepsia de início variável e atrofia cerebral ligeira na ressonância magnética [62]. Nenhum destes quadros, com exceção das crises neonatais ligadas a KCNQ2, foi descrito nos portadores de deleção 20q13.33 das fontes consultadas [5, 8]; para SOX18, COL9A3, DNAJC5 e EEF1A2, esta ausência é compatível com variantes causais que não atuam pela simples perda de uma cópia, interpretação que resulta da comparação e não de estudos funcionais nos portadores de deleção.

2.4. KCNQ2 e a corrente M

KCNQ2 codifica a subunidade Kv7.2 dos canais de potássio dependentes de voltagem, que formam tetrâmeros homoméricos ou heteroméricos com Kv7.3 e geram a corrente M, uma corrente de potássio lenta, ativada perto do potencial de repouso, que limita o disparo neuronal repetitivo [27]. Na SLFNE, as variantes causais reduzem a densidade da corrente M em 20 a 30% quando coexpressas com subunidades normais, o que corresponde a uma haploinsuficiência funcional; as deleções do gene inteiro pertencem a este grupo [27]. Na NEO-DEE, as variantes são missense ou pequenas deleções in-frame de novo que reduzem a corrente em mais de 50% por efeito dominante negativo e se concentram em quatro zonas da proteína (sensor de voltagem S4, poro, segmento C-terminal proximal e hélice B) [27]. Esta distinção tem consequências clínicas: a deleção de KCNQ2 deve, pelo mecanismo, produzir o extremo autolimitado do espetro, e a gravidade adicional observada em muitas deleções de 20q13.33 tem de ser procurada noutros genes ou em fatores associados [2, 27].

O transcrito de referência de KCNQ2 usado pelo GeneReviews é o NM_172107.4 [27]. Os relatórios de deleção não descrevem variantes pontuais; a nomenclatura relevante é a ISCN do CNV, com a versão do genoma.

2.5. Correlação entre extensão da deleção e fenótipo

As séries publicadas desenham um gradiente. Deleções pequenas, restritas a CHRNA4, KCNQ2 e COL20A1 (46 a 245 kb nos doentes de Kurahashi), associam-se ao curso típico da SLFNE com desenvolvimento normal [7, 27, 33]. Nas duas famílias de Kurahashi em que a deleção incluía também CHRNA4, com 136,4 e 171,8 kb, o fenótipo foi indistinguível do das famílias com deleção restrita a KCNQ2, e nenhum doente teve epilepsia noturna do lobo frontal [7, 34]. Deleções de 0,5 a 1,6 Mb que incluem KCNQ2 e CHRNA4, com ou sem ARFGAP1, EEF1A2 e MYT1, acompanham-se em regra de crises neonatais que exigem antiepiléticos e de ADPM [2, 5, 8]. Deleções maiores ou complexas associam-se a malformações e, num caso, a morte no primeiro ano [8]. Béri-Deixheimer e colaboradores propuseram dois fenótipos: DI ligeira quando CHRNA4 e ARFGAP1 estão preservados e quadro complexo e grave quando estão incluídos [35].

Há uma divergência não resolvida entre autores. Kurahashi (2009) e Okumura (2015) consideraram que a deleção conjunta de KCNQ2 e CHRNA4 não altera o fenótipo epilético, que é o da SLFNE [7, 33]; Pascual (2013) descreveu três doentes com deleções de 0,5 a 1,4 Mb, todos com ADPM e necessidade de antiepiléticos, e sugeriu que a deleção contígua constitui uma entidade distinta [2]. Ürel-Demir (2020) alinhou com Pascual, porque nos seus três doentes as crises começaram no período neonatal e só num deles desapareceram sem tratamento [5]. As duas posições são compatíveis se se aceitar que o tamanho da deleção, e não a perda de CHRNA4 em si, separa os dois grupos: as deleções pequenas de Kurahashi e as de três genes de Okumura tiveram evolução favorável, e as deleções maiores tiveram ADPM [2, 33]. Nas formas combinadas, a trissomia 17q25.3 acrescenta o seu próprio efeito, o que impede atribuir o ADPM só à deleção [5].

Os modelos animais citados nas séries reforçam a plausibilidade do efeito de KCNQ2: o ratinho Szt1 (seizure threshold 1), identificado por Yang e colaboradores (2003) num rastreio do limiar convulsivo por eletrochoque, tem uma deleção de 300 kb no cromossoma 2 que inclui Kcnq2, Arfgap1 e Chrna4 e suscetibilidade aumentada a crises, e como os heterozigóticos e os homozigóticos reproduzem o fenótipo dos ratinhos sem Kcnq2, a haploinsuficiência de Kcnq2 é a explicação proposta [15]; o ratinho sem Chrna4 tem ansiedade aumentada [8]. Para MYT1, fator de transcrição expresso em progenitores de oligodendrócitos, a hipótese de contribuição para a DI resulta da deleção mínima de Kroepfl, que só incluía MYT1 e PCMTD2 [8, 37].

2.6. Deleções intersticiais proximais de 20q13.33

Uma deleção intersticial de novo de cerca de 0,7 Mb na parte proximal de 20q13.33 (hg18 chr20:59 671 821–60 329 092), com CDH4, TAF4, LSM14B, PSMA7, SS18L1, GTPBP5, HRH3, OSBPL2, LAMA5 e ADRM1, foi descrita num lactente com atresia esofágica e fístula traqueoesofágica, duas comunicações interventriculares, hipospádias, hidrocelo e higroma quístico cervical [12]. A deleção estava ausente em 745 controlos estudados com microarrays de alta densidade; os autores propuseram GTPBP5 como gene candidato para a atresia esofágica e LAMA5 como candidato secundário, notando que deleções de LAMA5 existem em controlos e que a hipótese de um segundo alelo afetado não foi testada [12]. Este caso não inclui KCNQ2 e mostra que nem todas as deleções de 20q13.33 se apresentam com crises.

2.7. Genes de 17q25.3 e efeito de dosagem

Nenhum gene de 17q25.3 tem sensibilidade à dosagem estabelecida pelo ClinGen; os genes curados da sub-banda (CANT1, CCDC40, DCXR, EIF4A3, TMC6, TMC8) têm a classificação reservada a genes de doença recessiva, e CARD14 tem pontuação 0 [6]. A atribuição de fenótipos a genes concretos baseia-se, por isso, em sobreposição de casos e plausibilidade biológica.

Probst e colaboradores construíram uma pontuação de patogenicidade cardíaca para os 57 genes dos 2 Mb terminais, treinada em 251 genes cardíacos conhecidos: ACTG1 e ARHGDIA tiveram as pontuações mais altas, e ARHGDIA, MAFG, CSNK1D, RAC3, HGS e SIRT7 eram partilhados por pelo menos três dos indivíduos com malformação cardiovascular [13]. Não foi encontrada uma região mínima comum entre as quatro deleções com malformação cardiovascular, o que sugere a contribuição de vários genes [13]. A sobre-expressão de ARHGDIA altera a formação do tubo cardíaco no modelo animal, enquanto a perda bialélica causa síndrome nefrótica, pelo que os autores consideraram mais provável a contribuição deste gene quando duplicado [13]. Uma deleção de novo de 588 kb com RAC3 e CSNK1D, diagnosticada no período pré-natal num feto com drenagem venosa pulmonar anómala total e agenesia parcial do corpo caloso, converge com os achados de Probst [42].

Nesta tabela, pLI designa a probabilidade de intolerância à perda de função calculada a partir de bases de dados populacionais.

2.8. Desmascaramento de alelos recessivos e diagnósticos duplos

Uma deleção hemizigótica revela qualquer variante recessiva situada no alelo homólogo. Sahajpal e colaboradores descreveram uma criança com mucopolissacaridose IIIA em que a variante SGSH c.1272_1282del11, que parecia homozigótica na sequenciação, estava na realidade em trans com uma deleção dos exões 2 a 8 do mesmo gene, detetada pelo microarray [9]. Os autores apresentam este caso como a primeira deleção de SGSH descrita como causal; o transcrito não foi indicado na publicação, pelo que a variante é citada na forma publicada [9]. A lição tem aplicação geral: numa deleção 17q25.3 ou 20q13.33, uma variante pontual aparentemente homozigótica num gene da região deve levantar a hipótese de hemizigotia, e o estudo dos progenitores esclarece a situação [9, 14].

O mesmo raciocínio aplica-se a RTEL1: uma deleção 20q13.33 que inclua o gene é, em princípio, um alelo nulo, e uma variante patogénica no outro alelo produziria uma doença telomérica bialélica [58]. Nenhum dos casos de deleção 20q13.33 publicados nas fontes consultadas descreve manifestações de doença dos telómeros, e a ocorrência destas manifestações em portadores da deleção é uma inferência a partir do mecanismo, não uma observação [5, 58]. O OMIM regista também doença por variantes heterozigóticas de RTEL1: a disqueratose congénita AD 4 e a PFBMFT3. Nesta última, em nove famílias descritas por Cogan e colaboradores (2015), a pneumonia intersticial foi diagnosticada entre os 45 e os 87 anos (média de 64,8 anos), todos os portadores, afetados ou não, tinham telómeros abaixo do percentil 10 para a idade e nenhuma família tinha falência medular, neoplasia hematológica ou sinais de disqueratose congénita [57]. Familiares heterozigóticos de doentes com síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson tinham telómeros curtos sem doença clínica, e um deles morreu de fibrose pulmonar aos 58 anos [22]. Estes dados tornam plausível um risco pulmonar do adulto também no portador heterozigótico de uma deleção que inclua RTEL1; nenhuma das fontes consultadas estudou o comprimento dos telómeros ou a função pulmonar em portadores de deleção 20q13.33, pelo que esse risco é uma inferência e não está quantificado.

Os diagnósticos duplos são frequentes nas séries: metade dos doentes com CNV 17q25.3 de Sahajpal tinha outro CNV reportável, um tinha trissomia 21 e outro uma explicação monogénica [9]; o rapaz grego de Kolaitis tinha cariótipo 47,XYY, uma duplicação 7q11.23 e uma deleção 11p15.5, além da deleção 20q13.33 [68]; e o lactente de Qi tinha uma duplicação 13q34 de 4,68 Mb classificada como de significado incerto [29].

2.9. Penetrância e expressividade

A penetrância das crises na deleção 20q13.33 é incompleta. Nos seis indivíduos de Traylor, dois não tiveram crises apesar de perderem KCNQ2 [8]; a doente de Béna e outros casos citados por Zhuang também não as tiveram [11, 36]. Na SLFNE por variantes pontuais, a penetrância é de 77 a 85% [27]. Na duplicação 17q25.3, duplicações pequenas com TBCD e B3GNTL1 foram herdadas de mães não afetadas, o que indica penetrância incompleta [9], e uma duplicação intersticial de 362 kb foi herdada do pai [9]. A deleção intersticial de 560 kb do indivíduo 4 de Traylor foi herdada do pai, cujo fenótipo não foi descrito [8].

A expressividade varia mesmo entre familiares com o mesmo desequilíbrio. Na família turca, os três primos partilhavam deleção e duplicação quase idênticas, mas só dois tinham microcefalia, um tinha prega palmar única e um tinha cardiopatia estrutural, enquanto os outros dois tinham insuficiência mitral [5].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Natureza dos dados disponíveis

Não existem coortes de base populacional, registos de doentes nem estudos longitudinais para nenhuma das entidades do artigo. O conhecimento clínico resulta de relatos de casos e de pequenas séries identificadas por laboratórios de citogenética, com seguimento curto e descrição heterogénea; as percentagens apresentadas são proporções de casos publicados, sujeitas a viés de publicação (os casos graves e os casos com outros achados interessantes são publicados com mais frequência) e não devem ser lidas como risco individual [4, 8, 9]. Zhuang e colaboradores estimaram em 2024 que menos de 30 casos de microdeleção 20q13.33 estavam descritos [11]; o GeneReviews de KCNQ2 contava 13 indivíduos com deleções contíguas grandes que incluíam o gene [27]; a Orphanet regista 30 casos ou famílias com trissomia distal 17q [3].

3.2. Microdeleção 20q13.33

3.2.1. Epilepsia

As crises são o traço mais frequente e o mais precoce. Nas oito descrições de deleção 20q13.33 isolada reunidas por Zhuang (cinco de Traylor, Béna, Mefford e Lewis), seis tiveram crises [11]. Os três doentes de Pascual, com deleções de 0,5 a 1,4 Mb, tiveram crises com início entre o 2.º e o 7.º dia de vida, todos precisaram de antiepiléticos e dois precisaram de mais de um fármaco [2]. Nas quatro crianças japonesas de Okumura, as crises começaram sobretudo no período neonatal e cessaram até aos 4 meses, num padrão semelhante ao da SLFNE [33]. No lactente chinês de Qi, as crises começaram ao 7.º dia, com perda de consciência, desvio do olhar para cima, rigidez generalizada, cianose e desvio da comissura labial, seguidas de sobressaltos em sono com rigidez, episódios de extensão cervical e crises provocadas por estímulos auditivos e táteis, com três a cinco episódios por semana [29]. Na coorte grega Rare-ID, um recém-nascido com deleção de cerca de 938 kb teve espasmos infantis com início ao 3.º dia [40].

A semiologia, quando descrita, é a das crises neonatais focais com componente tónico, apneia e cianose que caracteriza a epilepsia relacionada com KCNQ2: na SLFNE, as crises começam entre o 2.º e o 8.º dia após um parto de termo, depois de um intervalo livre, têm início súbito e envolvimento motor marcado, e no vídeo-eletroencefalograma (vídeo-EEG) mostram início focal com rigidez tónica de um ou mais membros [27]. O EEG intercrítico das deleções varia de normal a pontas multifocais com atividade de fundo anómala; no lactente de Qi, o EEG aos 13 dias mostrou maturação atrasada e pontas e polipontas multifocais sem padrão de surto-supressão, e aos 17 meses era normal [2, 29].

Há casos sem crises, o que confirma a penetrância incompleta: dois dos seis indivíduos de Traylor, a doente de Béna e os doentes de Béri-Deixheimer, Mosca-Boidron e Roberts citados por Zhuang [8, 11, 36]. Há também casos com uma única crise afebril (aos 6 meses no indivíduo 1 de Traylor; aos 2 meses numa doente de Béri-Deixheimer) [8]. A evolução das crises varia entre a remissão espontânea nos primeiros meses e a epilepsia persistente: a doente 2 de Traylor evoluiu para crises focais com perturbação da consciência, persistentes e de controlo difícil, e a doente de Lewis tinha aos 7 anos epilepsia generalizada sob tratamento [8, 69]. Dois doentes com deleções terminais grandes de 20q descritos na literatura anterior tinham crises tónicas generalizadas graves [8]. Mefford e colaboradores descreveram um rapaz tratado durante sete anos como epilepsia dependente de piridoxina, sem confirmação molecular nem bioquímica, em quem a deleção terminal de 1,5 Mb explicou a epilepsia neonatal e as incapacidades do desenvolvimento; a resposta à piridoxina foi interpretada como coincidente [38].

3.2.2. Desenvolvimento e cognição

O ADPM está presente em praticamente todos os casos publicados com deleção que inclui KCNQ2 e se estende para lá dos três genes mínimos, com gravidade variável [8, 11]. O indivíduo 1 de Traylor sentou-se aos 9 meses, andou aos 15,5 meses e tinha aos 9 anos um quociente de inteligência global de 40 na escala de Wechsler (WISC), com dispraxia motora [8]. A doente 2 tinha aos 4 anos linguagem expressiva mínima e não comia sozinha; o indivíduo 3 tinha aos 32 meses um nível de 12 a 15 meses [8]. A doente de Lewis gatinhou aos 2 anos, ficou de pé aos 3, aos 7 anos dava passos com ajuda e usava cadeira de rodas para distâncias maiores, não tinha linguagem verbal e funcionava ao nível de cerca de 18 meses [69]. Nos doentes de Pascual, o mais velho dizia duas palavras aos 42 meses [2]. No outro extremo, a doente de Béna tinha apenas dificuldades de aprendizagem e as duas crianças japonesas com deleção de três genes tiveram desenvolvimento normal [33, 36]. O lactente de Qi teve quocientes gerais de desenvolvimento na escala de Griffiths de 60, 59 e 69 aos 3, 12 e 17 meses, com défice mais acentuado na audição-linguagem e na realização (44), e pontuações da escala motora de Alberta abaixo do percentil 5 em três avaliações [29]. A linguagem é o domínio mais afetado em quase todos os relatos [1, 8].

3.2.3. Comportamento e psiquiatria

Os comportamentos descritos incluem traços autistas e interação social mínima, comportamentos repetitivos, hiperatividade e destrutividade, ansiedade e perturbação do sono [8]. A definição da Orphanet refere hiperatividade, problemas de interação social e perturbação do espetro do autismo (PEA) como frequentes [1]. Kolaitis e colaboradores descreveram um rapaz grego de 11 anos com perturbação do comportamento (conduta), perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), funcionamento intelectual limítrofe e dificuldades graves de leitura e escrita, com uma deleção 20q13.33 de 907 kb que incluía KCNQ2, CHRNA4, EEF1A2 e RTEL1, mas também cariótipo 47,XYY e outros dois CNV; os próprios autores consideraram o quadro multifatorial [68]. A associação, proposta nesse artigo, entre a deleção e perturbações psicóticas de início precoce através de HAR1A não tem evidência além da plausibilidade [68].

As crises de comportamento podem ter uma causa somática. Na doente de Lewis, episódios de choro e grito de cerca de 20 minutos (por vezes até 5 horas), duas a três vezes por semana, com rigidez, pontapés e mordidas, não tinham correlação no vídeo-EEG; a investigação gastrenterológica foi normal, e o atraso de crescimento ponderal por ingestão insuficiente revelou-se a causa principal [69].

3.2.4. Crescimento e alimentação

A Orphanet inclui o atraso de crescimento pré e pós-natal, as dificuldades alimentares e a microcefalia na definição da síndrome [1]. Nos casos individuais, a antropometria varia de normal (indivíduo 1 de Traylor; doentes da família turca, exceto um com microcefalia) a baixa estatura no percentil 1 (doente 2 de Traylor) e a atraso de crescimento ponderal grave [5, 8]. Aos 7 anos, a doente de Lewis media 114 cm (score z −2,07), pesava 16,9 kg (score z −2,78), tinha índice de massa corporal (IMC) de 13 kg/m² e perímetro cefálico de 46 cm (abaixo do percentil 3) [69]. No lactente de Qi, o crescimento cefálico abrandou até ao percentil 3 aos 17 meses, embora a publicação dê dois valores diferentes para o perímetro cefálico [29].

3.2.5. Dismorfia e malformações

Não há um padrão facial reconhecível [8, 33]. Os traços descritos com mais frequência são estreitamento bitemporal, fendas palpebrais oblíquas para cima, hipertelorismo, epicanto, nariz bulboso, lábio superior fino e orelhas de implantação baixa ou rodadas posteriormente; vários doentes não têm dismorfia [1, 8]. A Orphanet acrescenta fronte alta, raiz nasal larga, mento pequeno e malformações das mãos e dos pés [1].

As malformações são ocasionais e concentram-se nos casos com deleções maiores, complexas ou proximais. O indivíduo 3 de Traylor tinha pé boto, luxação congénita da anca, hipospádias, escroto hipoplásico, criptorquidia, mamilo hipoplásico e covinha sagrada; a doente 6, com três deleções que somavam 6,8 Mb, nasceu às 30 semanas, tinha arco aórtico hipoplásico, comunicação interventricular (CIV) perimembranosa, comunicação interauricular (CIA) do tipo ostium secundum, hidronefrose e trombocitopenia grave recorrente, e morreu aos 8 meses depois de uma enterocolite necrosante com necrose intestinal total [8]. O lactente de Solomon, com deleção intersticial proximal, tinha atresia esofágica com fístula traqueoesofágica, duas CIV, hipospádias e higroma quístico cervical [12]. O doente 1 de Zhuang, com deleção terminal de 1,0 Mb e duplicação 14q32 de 5,2 Mb, tinha hipertelorismo, estrabismo e orelhas de implantação baixa [11]. Quinn e colaboradores relataram microtia unilateral com deleção 20q13.33 de novo e colocaram a relação causal como pergunta, à luz do papel de MYT1 no espetro óculo-aurículo-vertebral [48, 50]. Um caso do repositório DECIPHER com deleção de novo de 870 kb tinha DI, EEG anómalo e micropénis [11].

3.2.6. Outros sistemas

A visão é afetada sobretudo por estrabismo (convergente na doente de Béna; também em doentes das séries chinesa e turca) [5, 11, 36]. Hipoacusia ligeira a moderada e otites frequentes foram descritas numa doente de Pascual, que tinha também macrocitose idiopática, eczema grave e asma [2]. A ressonância magnética (RM) cerebral é normal ou mostra alterações inespecíficas: espaços perivasculares proeminentes, atraso de mielinização temporal, corpo caloso fino, ventriculomegalia ligeira ou alargamento dos espaços subaracnoideus [8, 11, 29]. A hiperlaxidão articular e os pés planos aparecem em vários relatos [8, 36].

3.2.7. Casos publicados de deleção 20q13.33 sem duplicação 17q

Os três doentes de Pascual tinham ascendência mexicana ou nativo-americana, e as famílias recusaram o estudo dos progenitores [2]. A Tabela 1 de Zhuang atribui ao indivíduo 5 de Traylor a idade de 6 anos, mas a publicação original indica 23 meses, e esta prevalece [8, 11].

3.3. Microduplicação 17q25.3 e trissomia distal 17q

3.3.1. Fenótipo da trissomia distal 17q

A trissomia distal 17q é a síndrome-mãe em que se integra a duplicação 17q25.3. Upadia e colaboradores reviram cerca de 20 casos publicados e calcularam a frequência de cada traço, usando como denominador os casos em que o traço tinha sido descrito como presente ou ausente [4]. O fenótipo é relativamente constante com ou sem monossomia terminal associada, o que indica que a trissomia distal 17q é o principal determinante [4].

Fonte: Upadia et al. 2018, Tabela 1 [4].

A cardiopatia ocorre em cerca de metade dos casos e inclui estenose pulmonar, CIA, estenose subaórtica, persistência do canal arterial (PCA) e tetralogia de Fallot; as anomalias cerebrais ocorrem em cerca de 62% e incluem atrofia cerebral; as anomalias renais (rim duplo, agenesia ou hipoplasia renal) são raras [4]. O peso ao nascer médio dos casos herdados foi de 2913 g, na maioria dentro do normal [4]. A Orphanet descreve ainda braquirrizomelia, poli e sindactilia, hiperlaxidão articular e anomalias urogenitais [3]. Chen e colaboradores propuseram ventriculomegalia e hipofosfatemia como traços novos, a partir de dois irmãos com duplicação 17q25.1q25.3 de 9,3 Mb [10].

3.3.2. Duplicações 17q25.3 pequenas

A primeira duplicação 17q25.3 pura caracterizada por microarray, com no máximo 2,46 Mb, foi descrita numa criança de 3 anos com atraso de crescimento, ADPM, a maioria dos traços dismórficos da trissomia 17q e artrogripose distal marcada [39]. Wang e colaboradores descreveram um rapaz chinês de 4 anos com anomalias congénitas múltiplas e ADPM global e uma duplicação 17q25.3→qter de 5,7 Mb herdada da mãe portadora de translocação equilibrada [70].

As três duplicações da série de Probst eram heterogéneas: uma de 0,14 Mb de novo (TBCD, B3GNTL1) num rapaz com cataratas congénitas bilaterais, hipogonadismo, corpo caloso fino, displasia cortical, contraturas, polisplenia e hipoventilação noturna, não verbal e sem marcha aos 3 anos; uma de 8,06 Mb (17q25.1-q25.3) translocada para o braço curto do cromossoma 22, num lactente com PCA, perda de volume cerebral, baixa estatura e atraso de crescimento ponderal, cujo cariótipo de 500 bandas só revelou a alteração retrospetivamente; e uma terminal de 1,08 Mb numa rapariga de 8 anos com craniossinostose múltipla, microcefalia, PHDA e ansiedade [13].

Na série de Sahajpal (15 doentes, 10 do sexo masculino, idade média ao diagnóstico de 7,5 anos), 80% (12/15) tinham PEA, DI ou ADPM; 33% (5/15) perturbação da linguagem expressiva; 26% (4/15) malformação cardiovascular; e o ADPM isolado foi o traço único mais frequente (46%, 7/15); a maioria tinha peso, estatura e perímetro cefálico abaixo da média [9]. Os autores sublinham que, por serem dados retrospetivos de pedidos de microarray, as percentagens são estimativas mínimas [9]. Nenhum dos CNV desta série atingia o telómero do 17, o que exclui a segregação de translocação parental como mecanismo, e todos foram classificados como variantes de significado incerto (VUS), exceto a deleção intragénica de SGSH [9].

3.3.3. Cardiopatia: diferença entre séries

A frequência de malformação cardiovascular difere entre as séries: cerca de 60% (5/8) em Probst e 26% (4/15) em Sahajpal [9, 13]. Sahajpal atribui a diferença às regiões, aos genes e aos padrões de herança diferentes; Probst identificou os doentes a partir de cerca de 60 000 microarrays de um laboratório de referência e incluiu um doente recrutado num estudo de malformações cardiovasculares sindrómicas, o que aumenta a proporção de cardiopatias [9, 13]. Na trissomia distal 17q clássica, a frequência é de cerca de 50% (7/12) [4].

3.4. Microdeleção 17q25.3

As cinco deleções 17q25.3 de Probst eram todas de novo, com 0,08 a 1,42 Mb [13]. Quatro tinham malformação cardiovascular: CIV com CIA, com insuficiência cardíaca na primeira semana e encerramento espontâneo aos 4 anos; drenagem venosa pulmonar anómala total infradiafragmática com CIV, CIA, PCA, hipoplasia das cavidades esquerdas e válvula aórtica bicúspide, com morte ao 13.º dia; coartação da aorta com CIV múltiplas; e CIV com PCA [13]. Os achados associados incluíam polisplenia e pulmão esquerdo unilobado, agenesia do corpo caloso, neuro-hipófise ectópica, malformação de Chiari I, fenda labial e palatina submucosa, apraxia da fala grave, hipoacusia de condução, estenose subglótica, fístula traqueoesofágica, medula presa, criptorquidia e hipospádias [13]. Todos os indivíduos com mais de 1 ano tinham défices neurocognitivos, e a imagem cerebral estava alterada em 6 dos 8 indivíduos da série (deleções e duplicações) [13]. No período pré-natal, Chen e colaboradores descreveram um feto com deleção de novo de 588 kb com agenesia parcial do corpo caloso, volume cerebral reduzido, colpocefalia, micrognatia e drenagem venosa pulmonar anómala total [42].

3.5. Forma combinada: monossomia 20q13.33 com trissomia 17q25.3

Os cinco doentes publicados com as duas alterações são todos do sexo masculino, com idades à descrição entre 4 e 15 anos [5, 11]. Todos têm ADPM, DI e crises; as crises começaram no período neonatal nos quatro em que a idade foi indicada (dias 10, 11 e 13 e primeira semana) [5, 11].

A Tabela 3 de Zhuang classifica o doente 3 de Ürel-Demir como sem cardiopatia, mas a publicação original descreve estenose pulmonar periférica e CIA, e esta prevalece; nos doentes 1 e 2 a cardiopatia corresponde a insuficiência mitral, não a malformação estrutural [5, 11]. A craniossinostose, presente no doente de Marques, não estava presente nos três doentes turcos, cujos segmentos eram maiores, pelo que Ürel-Demir a considerou um traço não essencial da combinação [5]. O fenótipo combinado soma a epilepsia neonatal da monossomia 20q13.33 aos traços da trissomia 17q (DI, microcefalia, baixa estatura, dismorfia, criptorquidia, laxidão articular) [5].

3.6. Fenótipo pré-natal

As manifestações pré-natais descritas são inespecíficas. Na trissomia distal 17q incluem polihidrâmnios desde as 15 semanas, derrames pleurais, ossos longos curtos e fenda labial (Upadia), e ventriculomegalia com hidrocefalia moderada (feto interrompido às 33 semanas na família de Chen) [4, 10]. Na deleção 17q25.3, restrição do crescimento intrauterino (Probst) e agenesia parcial do corpo caloso com drenagem venosa pulmonar anómala (Chen 2025) [13, 42]. Na deleção 20q13.33, oligoâmnios e parto pré-termo na doente com deleção complexa de Traylor [8]. A Orphanet indica início antenatal ou neonatal para a duplicação distal 20q e neonatal para a deleção 20q13.33 e para a trissomia distal 17q [1, 3, 44].

3.7. História natural e doença tratada

Os relatos misturam a evolução espontânea com a evolução sob tratamento. Na epilepsia, a remissão sem tratamento está documentada (doente 1 de Ürel-Demir; crises que cessaram até aos 4 meses nas crianças japonesas) [5, 33], e na SLFNE por variantes pontuais cerca de 30% dos doentes ficam livres de crises sem medicação [71]. Nos restantes casos, a cessação das crises ocorreu sob antiepiléticos, e a contribuição do fármaco não pode ser separada da história natural [2, 29]. As outras manifestações (DI, malformações, comportamento) não têm tratamento que modifique a evolução, e o seguimento descrito limita-se, na maioria dos casos, à primeira década de vida [5, 8].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

Como a deleção 20q13.33 não tem dismorfia reconhecível, a suspeita clínica nasce de contextos e não de um gestalt facial [8, 33]. O contexto mais característico é o recém-nascido de termo que, depois de um intervalo livre de alguns dias, desenvolve crises focais tónicas com apneia e cianose: nesta idade, KCNQ2 é o gene mais frequentemente implicado, e uma deleção que inclua o gene é uma das formas possíveis [27]. Os indícios que, perante crises neonatais deste tipo, levam a pensar numa deleção contígua em vez de uma variante pontual são a ausência de história familiar, a presença de ADPM, a persistência das crises para lá dos primeiros meses, malformações associadas ou atraso de crescimento [2, 33]. A deteção de uma deleção de KCNQ2 por MLPA ou por análise de painel deve motivar sempre a determinação da sua extensão [27].

Fora do período neonatal, a deleção surge como achado de microarray pedido por ADPM ou DI, PEA, PHDA ou malformações múltiplas, e por vezes num contexto inesperado (coloboma da íris no rapaz de Kolaitis; atresia esofágica no lactente de Solomon) [12, 68]. O diagnóstico prévio de epilepsia dependente de piridoxina sem confirmação bioquímica nem molecular é outro contexto descrito: no caso de Mefford, a revisão do diagnóstico ao fim de sete anos levou à deteção da deleção [38].

A duplicação 17q25.3 grande ou terminal pode ser reconhecida pelo padrão da trissomia distal 17q: estreitamento bitemporal com bossa frontal, boca larga com lábio superior fino e comissuras descaídas, raiz nasal achatada, orelhas baixas e rodadas, pescoço curto com implantação posterior baixa do cabelo, mamilos afastados, baixa estatura e microcefalia, frequentemente com cardiopatia e criptorquidia [3, 4]. As duplicações 17q25.3 pequenas não têm fenótipo reconhecível e surgem como achado de microarray em crianças com perturbações do neurodesenvolvimento [9].

A forma combinada deve ser considerada quando um rapaz ou rapariga com crises neonatais e DI tem também traços de trissomia 17q, e sobretudo quando há vários familiares afetados em linhas colaterais e abortos espontâneos: na família turca, a presença de três rapazes afetados, filhos de duas irmãs, fez pensar inicialmente em herança recessiva ligada ao X, e foi o microarray que revelou o desequilíbrio de translocação [5].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

As crises neonatais são uma urgência neurológica independentemente da causa e devem ser confirmadas por EEG, idealmente vídeo-EEG, e tratadas de imediato [30]. A ausência de crises no período neonatal não exclui epilepsia posterior, e o aparecimento de crises novas ou de tipo diferente justifica vídeo-EEG [27]. Os episódios paroxísticos de choro, rigidez ou agitação numa criança com deleção conhecida não devem ser automaticamente atribuídos a epilepsia ou à síndrome: no caso de Lewis, o vídeo-EEG excluiu crises e a causa era a fome crónica por ingestão insuficiente [69].

Na duplicação e na deleção 17q25.3, os sinais de alerta são os da cardiopatia congénita (sopro, cianose, dificuldade respiratória, insuficiência cardíaca nas primeiras semanas) e, nos casos com malformações graves, dificuldade respiratória neonatal, polisplenia ou drenagem venosa pulmonar anómala [13, 42]. A apneia central, a hipoventilação noturna e as dificuldades alimentares que exigem sonda foram descritas em lactentes com duplicações 17q25.3 [9, 13].

4.3. Rastreio neonatal

Nenhuma das entidades é objeto de rastreio neonatal. A deteção pré-natal acontece quando se faz microarray por achados ecográficos ou por translocação parental conhecida [4, 42].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

Não existem critérios clínicos. O diagnóstico é molecular e exige a demonstração de uma perda de cópia em 20q13.33 ou de um ganho em 17q25.3, com coordenadas, versão do genoma, conteúdo génico e classificação de patogenicidade [1, 41]. A interpretação deve ter em conta que não há região mínima comum: uma deleção 20q13.33 que inclua KCNQ2 atinge um gene de haploinsuficiência estabelecida e pode ser classificada como patogénica com base nesse gene [6, 29], enquanto muitas duplicações 17q25.3 pequenas permanecem como VUS [9].

5.2. Testes por ordem e respetivos limites

O consórcio International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) reviu 33 estudos com 21 698 doentes e verificou um rendimento de 15 a 20% para o microarray em ADPM ou DI, PEA ou malformações congénitas múltiplas inexplicados, contra cerca de 3% para o cariótipo, excluídas a síndrome de Down e outras síndromes cromossómicas reconhecíveis; recomendou o microarray como teste de primeira linha e reservou o cariótipo para síndromes cromossómicas óbvias, história familiar de rearranjo ou abortos espontâneos múltiplos [28]. O ACMG fez uma recomendação equivalente [72]. Na epilepsia, uma revisão sistemática de 154 estudos encontrou rendimentos de 48% para o genoma, 24% para o exoma, 19% para painéis multigénicos e 9% para o microarray, mais altos nas DEE e quando há comorbilidade do neurodesenvolvimento [73]; a Comissão de Genética da ILAE recomenda priorizar o teste genético quando a probabilidade de um resultado informativo é alta e acompanhá-lo de aconselhamento antes e depois do teste [74].

Na sequenciação de KCNQ2, a análise de sequência deteta mais de 90% das variantes causais da epilepsia relacionada com o gene e a análise dirigida de deleções e duplicações menos de 10%; estas proporções referem-se às variantes publicadas e não à sensibilidade clínica do teste num doente concreto [27]. Um resultado negativo do microarray não exclui uma translocação equilibrada nem um mosaicismo de baixo grau, e um painel negativo sem análise de CNV não exclui uma deleção [27, 28].

5.3. Classificação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o tipo de teste e a plataforma, a nomenclatura ISCN com a versão do genoma, o tamanho, os genes incluídos (com destaque para os de dosagem conhecida), a classificação em cinco classes segundo a norma ACMG/ClinGen e, quando estudada, a origem parental [41]. A norma separa a classificação da variante das implicações para o indivíduo [41]. No lactente de Qi, a deleção 20q13.33 obteve 2,05 pontos (critérios 1A, 2A, 3C e 5A), suficiente para a classe patogénica, enquanto a duplicação 13q34 associada obteve 0,25 pontos e ficou como VUS [29]. Nas formas combinadas, cada CNV é classificado separadamente, e a coexistência de uma perda terminal num cromossoma com um ganho terminal noutro deve ser assinalada no relatório como sugestiva de cromossoma derivado de translocação, com recomendação de estudo dos progenitores [5, 11]. A pré-publicação de Leslie e colaboradores chama a atenção para CNV complexos, cujo efeito real sobre o gene não é captado pelos quadros de classificação atuais [75].

5.4. Algoritmo diagnóstico

O algoritmo do consórcio ISCA, adotado pelo Oxford Desk Reference, parte do microarray: um resultado anormal ou incerto leva à consulta do DECIPHER (conteúdo génico, fenótipos de doentes com CNV semelhantes, padrão de herança), à confirmação no probando quando necessária (FISH, bandas G, PCR quantitativa ou MLPA) e ao estudo dos progenitores para distinguir uma alteração de novo de uma herdada e para identificar rearranjos equilibrados [14]. Aplicado a estas entidades, o percurso pode resumir-se do modo seguinte, como síntese das fontes e não como algoritmo publicado: primeiro, microarray, ou exoma ou genoma com chamada de CNV validada, na criança com crises neonatais, ADPM, DI ou malformações múltiplas [28, 73]; segundo, perante uma deleção de KCNQ2 detetada por painel ou MLPA, microarray para definir a extensão [27]; terceiro, perante uma perda terminal de 20q13.33 acompanhada de um ganho terminal noutro cromossoma (17q25.3, 14q32.3 ou outro), suspeitar de cromossoma derivado e estudar ambos os progenitores com FISH subtelomérica ou sondas locus-específicas, porque o microarray e o cariótipo convencional dos portadores são normais [5, 11]; quarto, perante uma duplicação 17q25.3 pequena isolada, estudar os progenitores por microarray para avaliar a herança, sabendo que a herança de um progenitor saudável não prova benignidade [9, 14].

5.5. Estudo dos progenitores e mosaicismo

O estudo dos progenitores é essencial nos rearranjos subteloméricos, porque um deles pode ser portador de uma translocação equilibrada críptica, com implicações para futuras gestações e para a família alargada [14]. O cariótipo convencional não deteta translocações equilibradas quando os segmentos trocados têm menos de 5 Mb, e o microarray dos portadores é normal; o método indicado é a FISH com sondas subteloméricas dos cromossomas envolvidos, o cariótipo de alta resolução quando o segmento é maior, ou a sequenciação do genoma [5, 14]. Na família turca, o kit de sondas subteloméricas para 17q, 20p e 20q confirmou a translocação nas duas irmãs e na avó [5]; na família chinesa de Chen, sondas para 17qter e para os centrómeros do 14 e do 17 mostraram a translocação t(14;17) na mãe [10].

O mosaicismo foi descrito na trissomia distal 17q (casos de novo em mosaico; uma duplicação em mosaico de 31,3 Mb; um cromossoma marcador do 17 em 16 de 30 metafases) [4, 9, 76]. Na epilepsia relacionada com KCNQ2, 1 a 30% de mosaicismo leucocitário foi encontrado em progenitores de crianças com NEO-DEE, e estes progenitores tinham desenvolvimento normal, alguns com crises neonatais [27]. O microarray de SNP é mais sensível ao mosaicismo do que a aCGH, mas quantifica-o mal [14].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando um progenitor é portador de translocação equilibrada, ou quando a família tem um CNV identificado, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese com microarray, completado por FISH quando é necessário identificar o cromossoma derivado [14, 42]. Na família de Upadia, o cariótipo do líquido amniótico às 18 semanas já tinha revelado o cromossoma derivado der(10)t(10;17)(q26.3;q22), e o microarray quantificou um ganho de cerca de 24,3 Mb [4]. Em Taiwan, a aCGH em amniócitos não cultivados às 25 semanas identificou uma deleção 17q25.3 de novo num feto com agenesia parcial do corpo caloso e drenagem venosa pulmonar anómala total [42]. O teste genético pré-implantação para rearranjos estruturais é possível depois da caracterização da translocação parental; a escolha entre técnicas cabe ao laboratório de referência [14, 27].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial tem duas faces. Perante crises neonatais, o diferencial é o das epilepsias neonatais genéticas e estruturais, em que a deleção 20q13.33 é uma das causas de epilepsia relacionada com KCNQ2. Perante ADPM, DI e dismorfia, o diferencial é o das outras alterações cromossómicas, em particular os desequilíbrios subteloméricos e as outras alterações do cromossoma 20 e de 17q. Em ambos os casos, o teste discriminante é genético.

Nesta tabela, AD significa autossómica dominante e AR autossómica recessiva.

6.1. Deleção 20q13.33 e SLFNE por variante pontual

A distinção é a mais frequente na prática neonatal. Na SLFNE por variante pontual, o recém-nascido de termo tem crises com início entre o 2.º e o 8.º dia, exame, análises e neuroimagem normais antes, durante e depois das crises, e remissão espontânea entre o 1.º e o 6.º a 12.º mês; a história familiar existe na maioria dos casos, embora possa exigir o interrogatório de familiares mais velhos [27]. A deleção 20q13.33 com mais de três genes acrescenta a este quadro ADPM, persistência das crises e, por vezes, malformações e atraso de crescimento [2, 33]. Como as deleções pequenas de KCNQ2 e CHRNA4 têm um fenótipo indistinguível da SLFNE [7], e como um painel sem análise de CNV não as deteta, a investigação de uma família com SLFNE e sequenciação negativa deve incluir a pesquisa de deleções [7, 27]; na série de Heron, deleções ou duplicações multiexónicas explicaram 4 de 9 famílias nessas condições [34].

6.2. Deleção 20q13.33 e epilepsia dependente de piridoxina

As duas entidades podem confundir-se porque ambas se apresentam com crises neonatais e porque a remissão espontânea das crises da deleção pode coincidir com a introdução de piridoxina [38]. A diretriz da ILAE recomenda um ensaio de piridoxina nos recém-nascidos com clínica ou EEG sugestivos e nos que não respondem à segunda linha sem etiologia identificada [30]. A lição do caso de Mefford é que um diagnóstico de epilepsia dependente de piridoxina sem biomarcadores nem confirmação molecular deve ser reavaliado, e que o microarray faz parte da investigação da epilepsia de causa desconhecida [38].

6.3. Cromossoma 20 em anel

O cromossoma 20 em anel tem uma apresentação diferente: epilepsia farmacorresistente com início entre a infância e a idade adulta, EEG com padrão de alta voltagem e DI de grau variável, com problemas de comportamento [79, 80]. O anel pode estar em mosaico e deteta-se melhor por cariótipo com bandas G [80]. A Orphanet regista 50 casos publicados [79].

6.4. Outras alterações de 20q e efeito da origem parental

As deleções intersticiais mais proximais de 20q têm fenótipos distintos. A deleção 20q13.2q13.3 paterna causa atraso de crescimento pré e pós-natal grave e dificuldades alimentares intratáveis com ADPM ligeiro [81]. Uma deleção materna 20q13.31–q13.33 com perda de GNAS foi associada a pseudo-hipoparatiroidismo tipo Ia, e uma deleção paterna 20q13.13–q13.32 a pseudopseudo-hipoparatiroidismo [82]. Assim, uma deleção de 20q que se estenda até 20q13.32 deve ser interpretada à luz da origem parental, o que não se aplica às deleções restritas a 20q13.33, que não incluem GNAS [8, 82]. A síndrome de Okihiro por microdeleção 20q13.13–q13.2 associa a anomalia de Duane e os defeitos do raio radial de SALL4 a DI quando a deleção inclui outros genes [83].

6.5. Trissomia 17q e síndromes com dismorfia sobreponível

A dismorfia da trissomia distal 17q (estreitamento bitemporal, bossa frontal, fendas palpebrais curtas, raiz nasal achatada, pescoço curto e alado com implantação baixa do cabelo) e a sua associação a cardiopatia, fenda oral e anomalias genitais sobrepõem-se às da deleção 22q11.2, da trissomia 13, da tetrassomia 18p, da trissomia 21 e de algumas doenças peroxissomais [4]. O microarray distingue as alterações cromossómicas; o perfil bioquímico peroxissomal distingue as doenças metabólicas. Uma duplicação 17q25.1→qter com monossomia 1p36.1 foi descrita com um quadro semelhante à síndrome cardiocraniana do tipo Pfeiffer, o que ilustra que a monossomia associada pode modificar o quadro [10].

6.6. Genes de 17q25.3 com doença mendeliana

Uma duplicação 17q25.3 que inclua SEPTIN9 inteiro não equivale às duplicações intragénicas que causam a amiotrofia nevrálgica hereditária: estas são duplicações em tandem que incluem um exão conservado e originam transcritos maiores, enquanto uma duplicação do gene inteiro não produziu proteína anómala no único caso estudado [64]. As variantes missense de ACTG1 que causam a síndrome de Baraitser-Winter atuam por ganho de função, e a duplicação do gene inteiro tem efeito incerto [5, 63].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não há tratamento específico para nenhuma das entidades, nem diretrizes de prática clínica dedicadas à deleção 20q13.33 ou à duplicação 17q25.3; a pesquisa das fontes consultadas não identificou nenhuma [27]. O GeneReviews de KCNQ2 declara que também não existem diretrizes publicadas para as doenças relacionadas com este gene [27]. O tratamento é sintomático e organiza-se por problemas: epilepsia, desenvolvimento e comunicação, comportamento, alimentação e crescimento, e malformações. As recomendações que se seguem combinam a diretriz da ILAE para crises neonatais, que se aplica a todas as etiologias [30], o GeneReviews de KCNQ2 para a epilepsia e o neurodesenvolvimento [27] e os rótulos oficiais dos fármacos. A aplicação à deleção é uma extrapolação, declarada como tal em cada ponto.

7.2. Avaliação após o diagnóstico

As recomendações de ecocardiograma e de ecografia renal sistemáticos são inferências a partir da frequência destas anomalias nas séries, e não recomendações formais publicadas.

7.3. Crises neonatais

7.3.1. Diretriz da ILAE

A diretriz da Task Force on Neonatal Seizures da ILAE, publicada em 2023, é a primeira desde a da Organização Mundial da Saúde, da ILAE e do International Bureau for Epilepsy de 2011 [30]. Recomenda o fenobarbital como fármaco de primeira linha em recém-nascidos com crises que exigem tratamento, independentemente da etiologia (força moderada, evidência de qualidade moderada a baixa; 78% de concordância no painel Delphi) [30]. Acrescenta, por consenso com concordância alta, que, quando a história familiar torna provável uma canalopatia, a fenitoína ou a carbamazepina, bloqueadores dos canais de sódio, podem ser o fármaco de primeira linha; o texto da recomendação usa «podem», enquanto o resumo usa «devem», e prevalece o texto [30]. Na ausência de resposta à primeira linha, a segunda linha é a fenitoína ou o levetiracetam para a maioria das etiologias, com midazolam ou lidocaína como alternativas; quando os dados clínicos ou o EEG sugerem canalopatia, a segunda linha é um bloqueador dos canais de sódio, fenitoína ou carbamazepina, conforme o estado clínico do recém-nascido e a disponibilidade de formulações e de doseamentos; na presença de cardiopatia, o levetiracetam pode ser preferido [30].

Na deleção 20q13.33 com KCNQ2, a canalopatia está presente por definição, mas o diagnóstico genético raramente está disponível nas primeiras horas. A recomendação aplica-se assim de duas formas: perante crises neonatais com história familiar sugestiva, um bloqueador dos canais de sódio pode ser a primeira escolha; perante um diagnóstico genético estabelecido, ou crises com a semiologia focal tónica típica, um bloqueador dos canais de sódio é a segunda linha preferida e a opção de manutenção [27, 30]. A tabela de doses da diretriz indica que, quando a fenitoína é usada numa canalopatia, se deve passar para carbamazepina na manutenção logo que a via oral seja possível [30]. Num ensaio aleatorizado citado na diretriz, o fenobarbital e a fenitoína em primeira linha controlaram as crises em 43% (13/30) e 45% (13/29) dos recém-nascidos, respetivamente [30].

A recomendação 3 da diretriz, que manda suspender os antiepiléticos antes da alta quando as crises foram agudas sintomáticas e não há evidência de epilepsia de início neonatal, não se aplica à deleção 20q13.33, que é uma causa genética de epilepsia; a duração do tratamento é decidida individualmente, e esta adaptação é uma inferência a partir do texto da diretriz [30]. A diretriz recomenda ainda tratar também as crises só eletrográficas, porque a redução da carga de crises se pode associar a melhor desfecho (consenso, evidência indireta), e um ensaio de piridoxina nos recém-nascidos com quadro sugestivo de epilepsia dependente de vitamina B6 ou sem resposta à segunda linha e sem etiologia identificada [30].

7.3.2. Evidência específica da epilepsia relacionada com KCNQ2

Uma revisão sistemática de 52 estudos com 217 doentes com epilepsia relacionada com KCNQ2 (133 com curso autolimitado e 84 com encefalopatia de início precoce) encontrou ausência de crises em 92,5% do grupo autolimitado e em 65,5% do grupo com encefalopatia (p = 0,003); 30,1% do grupo autolimitado ficaram livres de crises sem medicação, e o fenobarbital e os bloqueadores dos canais de sódio foram os fármacos mais associados à ausência de crises; na encefalopatia, os bloqueadores dos canais de sódio [71]. Numa colaboração internacional com 19 recém-nascidos com epilepsia neonatal familiar (14 com variante ou deleção de KCNQ2, 2 com KCNQ3), 12 tinham recebido vários fármacos antes da cessação das crises, e 17 (88%) ficaram sem crises em horas depois de iniciarem carbamazepina ou oxcarbazepina por via oral; o início mais precoce da carbamazepina associou-se a internamento mais curto (p < 0,01), não foram relatados efeitos adversos, e no seguimento médio de 7,8 anos o desenvolvimento foi normal e não houve crises [87]. Em 15 lactentes com encefalopatia por KCNQ2, a carbamazepina controlou as crises em 2 semanas em 40% (6/15) e a fenitoína deixou 33% (5/15) livres de crises [88]. Estes estudos são observacionais e retrospetivos, sem comparação aleatorizada, e incluem sobretudo variantes pontuais; não há estudos de tratamento dedicados às deleções.

Nos casos de deleção 20q13.33, os fármacos usados foram a oxcarbazepina (com controlo das crises nos doentes de Zhuang, Pascual e Qi), o fenobarbital (com cessação das crises numa doente de Pascual), o levetiracetam, a zonisamida e o topiramato (com eficácia variável) [2, 11, 29]. No doente 1 de Pascual, o levetiracetam em monoterapia foi ineficaz, e a associação de oxcarbazepina pôs fim às crises em 1 mês [2]. No lactente de Qi, o levetiracetam foi iniciado com 1 mês a 30 mg/kg/dia, com vitamina B6, e aumentado para 50 e depois 55 mg/kg/dia; a introdução de oxcarbazepina reduziu as crises, que cessaram aos 5–6 meses, e o levetiracetam foi retirado aos 14 meses, ficando a criança em monoterapia com oxcarbazepina; a publicação dá as doses de oxcarbazepina em mililitros sem indicar a concentração da suspensão, pelo que não podem ser convertidas em mg/kg [29]. No doente 2 de Zhuang, os pais suspenderam o antiepilético ao fim de cerca de um ano sem recorrência [11].

7.3.3. Doses

As doses de referência são as da Tabela 2 da diretriz da ILAE, aprovadas por 84% do painel Delphi e derivadas da literatura e da experiência, com variações de opinião [30]. Os rótulos oficiais citam-se como comparação. Nenhum dos fármacos tem indicação aprovada para a deleção 20q13.33 ou para a epilepsia relacionada com KCNQ2, e só o fenobarbital tem, nos Estados Unidos, indicação aprovada para crises neonatais; o uso nas restantes situações é fora de indicação [89].

A diretriz inclui ainda o midazolam (carga 0,05–0,15 mg/kg e perfusão de 1 μg/kg/min tituláveis até 5 μg/kg/min) e a lidocaína (carga de 2 mg/kg IV em 10 minutos seguida de perfusão decrescente), esta contraindicada na cardiopatia congénita e em associação com fenitoína ou fosfenitoína [30]. Esta contraindicação é relevante nas formas com cardiopatia (duplicação e deleção 17q25.3, forma combinada).

7.3.4. Duração e retirada

Na SLFNE, as crises remitem espontaneamente entre o 1.º e o 12.º mês, e cerca de 30% dos doentes têm crises posteriores (convulsões febris simples em 13%, crises na infância em 10% e crises na adolescência ou idade adulta em 14%) [27]. Nas deleções 20q13.33, a evolução foi favorável na maioria dos casos tratados, com retirada da medicação entre os 3 meses e cerca de 1 ano em vários doentes [2, 11, 29], mas houve epilepsia persistente noutros [8, 69]. As fontes consultadas não definem um momento de retirada; a decisão é individual e apoiada no EEG e na evolução. A retirada de fenobarbital e de levetiracetam deve ser gradual [89, 96].

7.4. Epilepsia fora do período neonatal

As crises que persistem ou surgem na infância tratam-se segundo o tipo de crise e a síndrome eletroclínica, com os mesmos princípios: os bloqueadores dos canais de sódio têm os melhores resultados nas séries de KCNQ2 [27, 71], e o levetiracetam e o topiramato têm eficácia variável em associação [29]. Na encefalopatia por variantes pontuais de EEF1A2, o valproato, a lamotrigina e o levetiracetam controlaram as crises em 65% de 76 doentes, mas estes dados referem-se a variantes missense e não à deleção [77].

7.5. Desenvolvimento, comunicação e educação

O GeneReviews de KCNQ2 recomenda intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escola de desenvolvimento dos 3 aos 5 anos, plano educativo individual, fisioterapia e terapia ocupacional, terapia da fala e comunicação aumentativa e alternativa, que não prejudica a aquisição da fala; para traços autistas, análise comportamental aplicada; para agressividade, pedopsiquiatria [27]. Os casos publicados descrevem frequência de escola de ensino especial com terapia da fala e cognitiva [10].

7.6. Comportamento e psiquiatria

O tratamento das perturbações do comportamento é multimodal. No rapaz de Kolaitis, o internamento de 2,5 meses combinou risperidona 2 mg/dia, terapia ocupacional, psicoeducação, reuniões familiares e reforço positivo, com melhoria comportamental que não pode ser atribuída a um componente isolado; os autores preferiram a risperidona a um fármaco para a PHDA porque predominavam os problemas de comportamento [68]. Não há diretriz específica; a dose de referência é a do rótulo.

A dose de 2 mg/dia usada por Kolaitis num rapaz de 73 kg está dentro do intervalo eficaz do rótulo americano para a irritabilidade na perturbação autista, mas acima da dose ótima habitual do rótulo português para a perturbação do comportamento [68, 97, 98].

7.7. Alimentação e crescimento

As dificuldades alimentares e o atraso de crescimento ponderal são frequentes, e a sua causa deve ser investigada antes de os atribuir à síndrome [1, 69]. No caso de Lewis, depois de estudo gastrenterológico normal e de tratamentos empíricos sem efeito (inibidor da bomba de protões, simeticona, rifaximina), três meses de aconselhamento nutricional hipercalórico, rico em gordura e proteína, produziram um ganho de cerca de 3,2 kg em 4 meses, a subida do peso do percentil inferior a 1 para o percentil 15 e do IMC para o percentil 44, a resolução quase completa das crises de comportamento e maior resistência à marcha [69]. O GeneReviews de KCNQ2 recomenda terapia alimentar e gastrostomia quando necessário, e vigilância do refluxo e da obstipação [27].

7.8. Malformações e outras manifestações

As cardiopatias congénitas tratam-se segundo as práticas da cardiologia pediátrica; nos casos publicados, a insuficiência cardíaca neonatal de uma CIV com CIA foi tratada com espironolactona, digoxina e furosemida até aos 2 anos, com encerramento espontâneo dos defeitos aos 4 anos, e a drenagem venosa pulmonar anómala total exigiu cirurgia e oxigenação por membrana extracorporal [13]. A criptorquidia foi corrigida cirurgicamente nos doentes turcos e no indivíduo 3 de Probst (orquidopexia aos 22 meses) [5, 13]. A atresia esofágica, a luxação congénita da anca, o pé boto, a craniossinostose e o estrabismo seguem o tratamento habitual de cada malformação [8, 12, 13]. A estimulação visual na deficiência visual cortical, as próteses auditivas e os alongamentos para a espasticidade completam as medidas de suporte [27].

Quando a deleção 20q13.33 inclui RTEL1, não há dados que justifiquem vigilância hematológica, pulmonar ou hepática sistemática, porque nenhum caso publicado teve manifestações de doença dos telómeros [5]. Perante citopenias, fibrose pulmonar ou doença hepática sem explicação num portador da deleção, a hipótese de uma segunda variante em RTEL1 deve ser considerada e a avaliação segue a das doenças dos telómeros [58]; na fibrose pulmonar do adulto, a própria perda de uma cópia de RTEL1 entra também na hipótese, porque a PFBMFT3 é causada por variantes heterozigóticas [57]. A hipótese de hemizigotia para outros genes recessivos da região deve ser considerada da mesma forma [9].

7.9. Estado regulamentar

Nenhum medicamento está aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a deleção 20q13.33, para a duplicação 17q25.3 ou para a epilepsia relacionada com KCNQ2.

Os dados de registo e as bulas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) do Brasil não foram consultados para estes fármacos.

7.10. Ensaios e estudos registados

O NEOLEV2 é o único ensaio aleatorizado e comparou dois fármacos em recém-nascidos com crises de qualquer etiologia, sobretudo não genética; a sua extrapolação para a epilepsia relacionada com KCNQ2 é indireta [89]. As séries de KCNQ2 são retrospetivas, sem grupo de controlo, com doses e momentos de introdução diferentes, e não permitem comparação direta entre fármacos nem entre estudos [71, 87, 88]. O EPIK foi terminado com 8 doentes, sem resultados de eficácia publicados nas fontes consultadas, e dirigia-se à DEE por variantes missense, não à haploinsuficiência da deleção [100]. No ClinicalTrials.gov estão ainda registados um registo francês de encefalopatias epiléticas neonatais em recrutamento (NCT04802135, Marselha, alvo de 200 doentes) e duas coortes chinesas com estado desconhecido (NCT03934268, NCT05157737); não há ensaios dirigidos à deleção 20q13.33 nem à duplicação 17q25.3 [101].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Entre 2025 e outubro de 2026, as publicações relevantes foram relatos de casos e estudos descritivos, sem ensaios nem decisões regulamentares específicas; as de 2026 estão dentro da janela de 12 meses. Em 2026, Qi e colaboradores publicaram um caso de deleção de novo de 1,62 Mb detetada por exoma em trio com análise de CNV e confirmada por MLPA, com controlo das crises sob oxcarbazepina e quociente de desenvolvimento de 69 aos 17 meses (relato de caso) [29]. A coorte grega Rare-ID, com 25 recém-nascidos e lactentes sintomáticos estudados por exoma ou genoma entre 2019 e 2022, teve um rendimento diagnóstico de 28,0% (7/25; intervalo de confiança de 95%, IC 95%, 14,3–47,6), incluindo uma deleção 20q13.33 de novo de cerca de 938 kb detetada por genoma (estudo descritivo) [40]. Em 2025, um diagnóstico pré-natal de deleção 17q25.3 com RAC3 e CSNK1D reforçou a associação entre esta região e a drenagem venosa pulmonar anómala (relato de caso) [42]. Num isolado genético do norte de Itália, 15 de 30 familiares avaliados eram portadores de uma trissomia parcial 20qter num cromossoma derivado do 22, e 5 dos 15 portadores (33,3%; IC 95% 11,8–61,6) tinham traços do espetro óculo-aurículo-vertebral (estudo familiar) [43]. Uma pré-publicação de maio de 2026, ainda não revista por pares, mostrou por sequenciação de leituras longas que uma duplicação homozigótica de TBCD classificada como provavelmente patogénica era um rearranjo complexo que deixava o gene intacto [75]. Não foram identificadas decisões regulamentares novas para os fármacos usados.

7.12. Agentes e situações a evitar

A carbamazepina exige genotipagem do alelo HLA-B*15:02 antes do início em doentes de populações de risco, porque o alelo se associa a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica [91, 92]. O RCM português indica frequências de portadores de cerca de 10% em chineses Han, tailandeses e Taiwan, acima de 15% em populações das Filipinas, da Malásia, de Hong Kong e da Tailândia, cerca de 4% no norte da China, 2 a 4% no sul da Ásia, abaixo de 1% no Japão e na Coreia e desprezíveis em europeus, africanos, ameríndios e hispânicos [92]. Quatro dos doentes publicados com estas entidades eram chineses [10, 11, 29].

A lidocaína está contraindicada na cardiopatia congénita e em associação com fenitoína, o que importa nas formas com cardiopatia [30]. O GeneReviews adverte que os abridores de canais Kv7 podem estar contraindicados nas variantes de KCNQ2 com ganho de função; a deleção é uma perda de função, e esta advertência não se lhe aplica [27]. As fontes consultadas não identificam outros agentes a evitar especificamente nestas entidades.

7.13. Gravidez, perioperatório e transição

A gravidez numa mulher com epilepsia relacionada com KCNQ2 gere-se como a de qualquer grávida com epilepsia [27]. As mulheres portadoras de translocação equilibrada t(17;20) ou t(14;17) são fenotipicamente saudáveis e o seu risco reprodutivo é tratado na secção 8 [5, 10]. As fontes consultadas não descrevem complicações anestésicas próprias destas entidades; nos doentes com cardiopatia, a avaliação pré-operatória segue a da cardiopatia de base. Não há dados sobre adultos com estas entidades: o doente mais velho descrito tinha 23 anos [9], e a transição para os cuidados de adultos assenta nos problemas individuais (epilepsia, DI, comportamento).

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Origem dos desequilíbrios

A origem condiciona todo o aconselhamento. As deleções 20q13.33 isoladas estudadas nos progenitores foram, na maioria, de novo: três dos indivíduos de Traylor (confirmação por FISH parental), as duas de Béri-Deixheimer, as de Béna, Kroepfl, Solomon, Qi e Loukas [8, 12, 29, 35–37, 40]. A exceção documentada é a deleção intersticial de 560 kb do indivíduo 4 de Traylor, herdada do pai, cujo fenótipo não foi descrito [8]. As deleções pequenas restritas a KCNQ2 e CHRNA4 comportam-se como a SLFNE, com transmissão familiar [7]. A trissomia distal 17q resulta em cerca de 85% dos casos da segregação desequilibrada de uma translocação recíproca equilibrada num progenitor, com monossomia parcial concomitante do outro cromossoma, embora haja casos de novo e em mosaico [4]. As duplicações 17q25.3 pequenas e intersticiais podem ser de novo ou herdadas de progenitores sem fenótipo aparente [9, 13]. Todos os eventos 17q25.3 estudados nos progenitores por Probst eram de novo [13]. As formas combinadas publicadas com estudo familiar resultaram de translocação materna [5].

8.2. Riscos de recorrência por cenário

As fontes consultadas não dão um risco numérico empírico para os portadores de translocações t(17;20) ou t(14;17). O risco depende do tamanho dos segmentos, dos cromossomas envolvidos e do sexo do portador, e deve ser estimado caso a caso por um geneticista; a ausência de um número publicado não significa que o risco seja baixo [14].

8.3. Interpretação de um CNV herdado

Quando um progenitor sem fenótipo tem o mesmo CNV, a interpretação deve considerar várias hipóteses: polimorfismo sem efeito, penetrância incompleta, desmascaramento de um alelo recessivo no filho, efeito de imprinting, herança complexa com outros fatores, ou alteração do CNV na transmissão (expansão de uma deleção ou passagem de duplicação a triplicação) [14]. Na série de Sahajpal, duas duplicações com TBCD e B3GNTL1 foram herdadas de mães não afetadas, e uma duplicação de 362 kb foi herdada do pai, o que mostra penetrância incompleta para alterações pequenas desta região [9]. Na deleção da região de KCNQ2, os progenitores mosaicos podem ter desenvolvimento normal com ou sem crises neonatais [27].

8.4. Estudo em cascata

Nas famílias com translocação, o estudo deve estender-se a familiares em risco de serem portadores equilibrados, porque a translocação segrega ao longo de gerações: na família turca, a translocação foi identificada nas duas irmãs e na avó materna [5]; na família de Wang, eram portadoras a mãe, a avó materna e um tio, e uma tia não era [70]; na família de Chen, a mãe portadora de t(14;17) teve um feto afetado, interrompido às 33 semanas, e um filho afetado [10]. O método de estudo dos familiares é a FISH com sondas subteloméricas ou o cariótipo de alta resolução, porque o microarray é normal nos portadores equilibrados [5, 14]. Nas famílias com deleção pequena de KCNQ2 e SLFNE, o estudo dos familiares com crises neonatais ou infantis permite identificar outros portadores [27].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando o CNV é de novo e isolado, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese é possível e pode ser oferecido para tranquilização, depois de confirmar que o rearranjo é patogénico [14]. Quando um progenitor tem o mesmo CNV, o diagnóstico pré-natal é oferecido se o CNV causar uma anomalia, com prudência perante a penetrância variável; sem fenótipo aparente no progenitor, o CNV pode ser um polimorfismo sem indicação para diagnóstico pré-natal [14]. Alguns laboratórios não reportam por rotina, no pré-natal, CNV com penetrância incompleta substancial [14]. Nos portadores de translocação, o diagnóstico pré-natal faz-se por microarray em vilosidades ou amniócitos, eventualmente completado por FISH, e o teste genético pré-implantação para rearranjos estruturais é uma alternativa depois da caracterização da translocação [14, 27]. O aconselhamento deve, idealmente, acontecer antes da gravidez [27].

8.6. Aconselhamento de menores e de progenitores com dificuldades de aprendizagem

O teste de portador de translocação equilibrada em menores sem sintomas não tem benefício clínico imediato, e o seu momento deve ser discutido com a família; as fontes consultadas não dão recomendações próprias sobre este ponto para estas entidades. Quando os progenitores têm dificuldades de aprendizagem, o aconselhamento exige tempo suficiente e atenção ao consentimento para qualquer intervenção [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

Não existe nenhuma estimativa de prevalência ou incidência de base populacional para a deleção 20q13.33, para a duplicação 17q25.3 nem para a forma combinada. A Orphanet classifica a prevalência da deleção 20q13.33 como desconhecida, com qualificação de «classe apenas» e estado não validado [1], e a da trissomia distal 17q na classe inferior a 1 por 1 000 000, com base em 30 casos ou famílias publicados [3, 76]. Os números que existem medem coisas diferentes, e nenhum deles é uma prevalência.

Os números de laboratórios de microarray dependem dos critérios de referenciação e da plataforma e não podem ser extrapolados para a população geral [9]. A incidência escocesa de epilepsia relacionada com KCNQ2 resultou de um estudo em que 333 das 343 crianças elegíveis com epilepsia antes dos 36 meses foram testadas com um painel de 104 genes, com diagnóstico em 24% (80/333); KCNQ2 foi o gene mais frequente nos lactentes com início antes dos 6 meses, e a incidência global das epilepsias monogénicas foi de 47,2 por 100 000 (IC 95% 36,9–57,5) [102]. Este valor inclui sobretudo variantes pontuais e não estima a frequência da deleção 20q13.33 [102]. A afirmação de Pascual de que deleções de KCNQ2 explicam cerca de 20% das famílias com SLFNE resulta de uma referência citada pelos autores e não de um estudo populacional [2].

9.2. Dados por região e população

Os casos publicados com origem indicada nas fontes provêm dos Estados Unidos e da Austrália (série de Traylor; séries de Probst e de Sahajpal; doentes de Pascual, de ascendência mexicana e nativo-americana; Lewis), da Europa (países francófonos na série da ACLF; Grécia com Kolaitis e com a coorte Rare-ID; isolado do norte de Itália), da Turquia (família de Ürel-Demir), da China (Zhuang, Qi, Chen 2024, Wang, Zheng), de Taiwan (Chen 2025) e do Japão (Kurahashi, Okumura) [2, 5, 7–11, 13, 29, 33, 35, 40, 42, 43, 68–70, 76]. Os resumos de Béna, Kroepfl, Mefford, Lukusa e Quinn, únicos lidos, não indicam a origem dos doentes.

Não foram identificados dados de Portugal nas fontes consultadas. Do Brasil, as fontes referem um caso de duplicação distal 17q publicado em São Paulo em 1984, conhecido apenas pela tabela de revisão de Chen [10], e um estudo de 73 doentes com espetro óculo-aurículo-vertebral em que uma variante rara de MYT1 foi encontrada em 5 doentes não aparentados, todos com hipoacusia e assimetria orbitária, e em que CNV no domínio topologicamente associado vizinho de MYT1 estavam enriquecidos em doentes em comparação com 455 controlos brasileiros [103]. Estes dados dizem respeito a MYT1 e não à deleção 20q13.33. A ausência de dados de outros países nas fontes consultadas não significa ausência de casos.

Não há efeito fundador conhecido; os CNV são não recorrentes. Num isolado genético do norte de Itália, a trissomia parcial 20qter num derivado do 22 segregava numa família alargada [43]. Os dados sobre o alelo HLA-B*15:02 têm relevância para o tratamento de doentes de ascendência do Sudeste Asiático e da China [92].

9.3. Populações especiais

Nos doentes do sexo masculino, as anomalias genitais (criptorquidia, hipospádias, micropénis) são frequentes nas formas com trissomia 17q e em algumas deleções 20q13.33 [5, 8, 11]. Todos os cinco doentes publicados com a forma combinada são do sexo masculino, um achado que, num número tão pequeno, não permite conclusões [11]. Os recém-nascidos pré-termo com crises têm farmacocinética diferente para o fenobarbital (semivida prolongada) [30].

9.4. Rede europeia de referência e associações de doentes

A Rede Europeia de Referência (ERN) para síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento, ERN-ITHACA, é a rede pertinente para as duas entidades [31]; a ERN para epilepsias raras e complexas, EpiCARE, é pertinente para a epilepsia [32]. A associação britânica Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group) disponibiliza informação para famílias, incluindo um livro para crianças sobre as microdeleções 20q13.33 [14, 104]. Esse livro ilustrado (versão 1 de 2026, elaborado com a McGill Rare a partir de um texto original de Seonaid Beaumont) explica à criança a perda de um pequeno segmento do cromossoma 20, a variabilidade entre portadores, o atraso da marcha e da fala de algumas crianças e as crises de uma minoria, e serve de apoio à conversa com a própria criança (ver 8.6) [104]. A ERN-ITHACA é uma das 24 ERN aprovadas pelo Conselho de Estados-Membros das ERN e é cofinanciada pela Comissão Europeia; dispõe do sistema de gestão clínica de doentes (CPMS, Clinical Patient Management System) para a discussão virtual de casos, do registo ILIAD, de grupos de trabalho dedicados às perturbações do neurodesenvolvimento e à medicina e patologia fetais, de diretrizes próprias e endossadas e de apelos à colaboração para reunir novos casos [31]. O DECIPHER reúne dados de doentes com CNV sobreponíveis e é útil para a interpretação [14].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Três primos com monossomia 20q13.33 e trissomia 17q25.3 por translocação materna

Ürel-Demir e colaboradores, da Universidade Hacettepe, em Ancara, descreveram em 2020 três rapazes turcos de uma mesma família [5]. O probando, de 12 anos, foi referenciado à consulta de genética pediátrica por DI e dismorfia. Nascera de termo, por parto vaginal, com 2800 g, filho de pais não consanguíneos; tivera o diagnóstico de epilepsia aos 13 dias de vida, com remissão ao fim de 4 anos, ADPM e cirurgia de criptorquidia. Ao exame tinha braquicefalia, face longa, sutura metópica proeminente, sinofris, lóbulos das orelhas antevertidos, macrostomia, prega palmar única à esquerda, hiperextensibilidade das articulações metacarpofalângicas e cifose, com antropometria normal, movimentos estereotipados e expressão alegre. O cariótipo, o estudo do X frágil, a RM cerebral e a ecografia abdominal tinham sido normais; o ecocardiograma mostrou insuficiência mitral [5].

Os dois filhos da tia materna foram convidados para avaliação. O primo de 15 anos nascera às 36 semanas com 2300 g; tivera crises a partir do 11.º dia, ADPM global e cirurgias de criptorquidia e de estrabismo; tinha microcefalia (perímetro cefálico de 52 cm, −3,16 desvios-padrão), dois remoinhos de cabelo, estreitamento bitemporal, sobrancelhas escassas na porção lateral, olhos encovados, fendas palpebrais oblíquas para cima, raiz nasal e columela proeminentes, lábio superior fino, má oclusão, orelhas antevertidas, pectus carinatum, escoliose e laxidão metacarpofalângica; cariótipo, X frágil e FISH para a síndrome de Angelman tinham sido normais, e o ecocardiograma mostrou insuficiência mitral. A mãe deste rapaz tinha sido operada a uma fenda palatina [5]. O irmão, de 9 anos, tivera crises na primeira semana de vida, tinha ADPM, DI, estenose pulmonar periférica, CIA do tipo ostium secundum, pielectasia unilateral, estatura de 121 cm (−2,07 desvios-padrão), fronte proeminente, hipertelorismo, fendas oblíquas para cima, palato ogival, hélices sobredobradas, pectus carinatum e pés planos; RM e cariótipo eram normais [5].

Como havia três rapazes afetados, filhos de duas irmãs, o heredograma sugeriu inicialmente herança recessiva ligada ao X. O microarray, feito como teste de primeira linha, mostrou nos três o mesmo desequilíbrio: no probando e no primo mais novo (plataforma de 60 000 sondas), arr[hg19] 17q25.3(76,687,948-81,044,553)×3, com 4357 kb, e arr[hg19] 20q13.33(61,314,406-62,908,674)×1, com 1594 kb; no primo mais velho (180 000 sondas), uma duplicação de 4429 kb e uma deleção de 1635 kb com o mesmo limite proximal da deleção dos primos. As regiões continham 75 e 41 genes do OMIM, respetivamente, incluindo KCNQ2 e CHRNA4 na deleção [5]. O microarray dos pais e os cariótipos das mães foram normais; a FISH com sondas subteloméricas de 17q, 20p e 20q demonstrou que as duas irmãs eram portadoras de uma translocação equilibrada t(17;20)(q25;q13.3), herdada da mãe delas [5]. As fotografias faciais dos três doentes estão na Figura 1, o microarray e a FISH subtelomérica materna na Figura 2 e o heredograma na Figura 3 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7109379/figure/F1/, …/F2/ e …/F3/) [5].

10.2. Leitura clínica do caso

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, a combinação de deleção terminal num cromossoma com duplicação terminal noutro é a assinatura de um cromossoma derivado, e o passo seguinte é estudar os progenitores com um método que detete a translocação equilibrada: aqui, o microarray e o cariótipo das portadoras foram normais, e só a FISH subtelomérica a revelou [5]. Segundo, um heredograma com vários rapazes afetados em linhas colaterais pode imitar uma herança ligada ao X quando o que segrega é uma translocação autossómica [5]. Terceiro, a expressividade variou entre doentes com desequilíbrios praticamente idênticos (microcefalia em dois, estrutura cardíaca alterada em um, prega palmar única em um) [5]. Quarto, as crises neonatais estiveram presentes nos três, e só num deles desapareceram sem tratamento, o que os autores interpretaram como apoio à hipótese de que a deleção contígua KCNQ2–CHRNA4 de maior dimensão difere da SLFNE típica; a contribuição da trissomia 17q para o ADPM impede, contudo, atribuir este quadro só à deleção [2, 5]. O artigo não descreve os fármacos antiepiléticos usados, pelo que o caso não informa sobre a escolha terapêutica.

10.3. Deleção 20q13.33 isolada tratada com oxcarbazepina

Um segundo caso, mais recente, mostra a apresentação neonatal e a resposta ao tratamento de uma deleção sem trissomia 17q. Qi e colaboradores descreveram uma rapariga chinesa nascida às 38 semanas, com crises desde o 7.º dia de vida e EEG com pontas multifocais aos 13 dias; o exoma em trio com análise de CNV identificou uma deleção 20q13.33 de novo de cerca de 1,62 Mb, patogénica pela pontuação ACMG/ClinGen, e uma duplicação 13q34 de significado incerto [29]. O levetiracetam iniciado com 1 mês e aumentado até 55 mg/kg/dia não controlou as crises; a associação de oxcarbazepina reduziu-as, e a criança ficou sem crises a partir dos 5–6 meses, com retirada do levetiracetam aos 14 meses. Aos 17 meses, sob oxcarbazepina em monoterapia, estava sem crises há mais de 12 meses, com EEG normal e quociente de desenvolvimento de 69 na escala de Griffiths, e défice mais acentuado na linguagem [29]. Os autores designaram o quadro como DEE7; pelo mecanismo de haploinsuficiência, a deleção de KCNQ2 corresponde ao extremo autolimitado do espetro, e o atraso do desenvolvimento pode refletir outros genes da deleção e a duplicação 13q34 [27, 29]. A escolha inicial do levetiracetam difere da ordem proposta pela diretriz da ILAE, que dá a primeira linha ao fenobarbital ou, havendo suspeita de canalopatia, a um bloqueador dos canais de sódio [30].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do conteúdo do CNV e não pode ser expresso em probabilidades, porque não há coortes com seguimento. Na deleção 20q13.33, o prognóstico epilético é em geral favorável: a maioria dos casos tratados ficou sem crises nos primeiros meses ou anos, e alguns sem tratamento [2, 5, 29, 33], mas houve epilepsia persistente em alguns doentes [8, 69]. O prognóstico do desenvolvimento acompanha a extensão da deleção: desenvolvimento normal nas deleções restritas a CHRNA4, KCNQ2 e COL20A1; ADPM, DI de grau variável e problemas de comportamento nas deleções maiores [27, 33]. Uma única morte foi descrita, aos 8 meses, numa doente com deleção complexa de 6,8 Mb e malformações múltiplas [8].

Na duplicação 17q25.3 e na trissomia distal 17q, todos os indivíduos com mais de 1 ano das séries tinham défices neurocognitivos [13], e a maioria tem baixa estatura e microcefalia [4, 9]. A cardiopatia, presente em 26 a 60% conforme a série, e as malformações graves (drenagem venosa pulmonar anómala, polisplenia) determinam a mortalidade precoce descrita: um recém-nascido com deleção 17q25.3 morreu ao 13.º dia [9, 13]. Na forma combinada, os doentes publicados tinham entre 4 e 15 anos, todos com DI; o seguimento descrito não ultrapassa a adolescência [5, 11]. A esperança de vida na idade adulta não está descrita.

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância publicado para estas entidades. A tabela combina as recomendações do GeneReviews de KCNQ2 para a epilepsia e o neurodesenvolvimento com elementos derivados das séries clínicas; estes últimos são propostas baseadas na frequência das manifestações e não recomendações formais.

12. Resumo e Considerações Finais

A microdeleção 20q13.33 e a microduplicação 17q25.3 são desequilíbrios subteloméricos não recorrentes, raros e sem prevalência conhecida, que se agrupam porque a translocação t(17;20)(q25;q13.3) produz, na segregação desequilibrada, as duas alterações no mesmo doente. A deleção 20q13.33 não tem dismorfia reconhecível; o seu traço mais constante é a epilepsia de início neonatal, explicada pela haploinsuficiência de KCNQ2, o único gene da região com sensibilidade à dosagem estabelecida. As deleções pequenas, restritas a KCNQ2, CHRNA4 e COL20A1, comportam-se como a epilepsia neonatal familiar autolimitada, e as maiores somam ADPM, DI e problemas de comportamento; a divergência entre os autores que consideram a deleção contígua KCNQ2–CHRNA4 uma forma de SLFNE e os que a consideram uma entidade distinta resolve-se em grande parte pelo tamanho da deleção. A duplicação 17q25.3 grande reproduz a trissomia distal 17q, com dismorfia mais constante, baixa estatura, microcefalia e cardiopatia em cerca de metade dos casos; as duplicações pequenas são, na maioria, variantes de significado incerto, por vezes herdadas de progenitores sem fenótipo.

O diagnóstico é molecular: microarray, ou exoma ou genoma com chamada de CNV, na criança com crises neonatais, ADPM, DI ou malformações; microarray para definir a extensão de qualquer deleção de KCNQ2 encontrada por painel ou MLPA; e, perante uma perda terminal num cromossoma com um ganho terminal noutro, estudo dos progenitores com FISH subtelomérica, porque o microarray e o cariótipo dos portadores equilibrados são normais. O tratamento é sintomático: nas crises neonatais, a diretriz da ILAE de 2023 dá a primeira linha ao fenobarbital e admite um bloqueador dos canais de sódio quando a canalopatia é provável, e as séries de KCNQ2 mostram boas respostas à carbamazepina e à oxcarbazepina, usadas fora de indicação no recém-nascido e no lactente e precedidas da genotipagem HLA-B*15:02 nos doentes de ascendência asiática. A avaliação inicial inclui ecocardiograma, avaliação auditiva e oftalmológica, ecografia renal e avaliação do crescimento e da alimentação, e o seguimento centra-se na epilepsia, no desenvolvimento, no comportamento e na nutrição. O aconselhamento depende da origem: risco baixo nos casos de novo confirmados, 50% de transmissão nos CNV herdados e risco aumentado nos portadores de translocação, que devem ser procurados também na família alargada.

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