MEN1, Adenoma Hipofisário Isolado Familiar e Complexo de Carney

Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) e tipo 4 (MEN4, CDKN1B), adenoma hipofisário isolado familiar associado a AIP (AIP-FIPA), acrogigantismo ligado ao X (X-LAG, GPR101), complexo de Carney (PRKAR1A) e hiperparatiroidismo familiar isolado associado a GCM2 (HRPT4): predisposição hereditária a tumores das paratiroides, da hipófise, do eixo duodenopancreático, do córtex suprarrenal e do coração

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026

0. Tabela de Referência Inicial

A MEN2 (neoplasia endócrina múltipla tipo 2), causada por variantes ativadoras do proto-oncogene RET, partilha o capítulo do Oxford Desk Reference com a MEN1; aqui apenas se refere quando entra no diagnóstico diferencial [28].

1. Introdução

A neoplasia endócrina múltipla define-se pela presença de tumores em duas ou mais glândulas endócrinas no mesmo indivíduo. As síndromes deste grupo são predisposições hereditárias autossómicas dominantes ao desenvolvimento de neoplasias, que atingem sobretudo as paratiroides, o tecido endócrino enteropancreático e a hipófise; quando se associam tumores não endócrinos, alguns autores falam de neoplasia endócrina e de outros órgãos múltipla (MEON, do inglês multiple endocrine and other organ neoplasia) [28]. Este artigo reúne quatro entidades que partilham um território clínico, a hipófise anterior e o córtex endócrino, mas diferem no gene, no mecanismo e no comportamento clínico: a MEN1 e a sua fenocópia molecular, a MEN4; o adenoma hipofisário isolado familiar associado a AIP, com o acrogigantismo ligado ao X como diagnóstico vizinho; e o complexo de Carney. Inclui ainda, pela proximidade clínica com o hiperparatiroidismo da MEN1, o hiperparatiroidismo familiar isolado associado a variantes ativadoras de GCM2 (hiperparatiroidismo 4, HRPT4), uma forma não sindrómica que atinge apenas as paratiroides [5, 6].

A história da MEN1 começa em 1954, quando Paul Wermer, no American Journal of Medicine, descreveu a agregação familiar de adenomas da hipófise, das paratiroides e dos ilhéus pancreáticos e propôs que a associação se devia a um único gene autossómico dominante de penetrância elevada [30]. Em 1988, Larsson e colaboradores mapearam o gene no cromossoma 11 e mostraram a perda do alelo normal num insulinoma de um doente, a primeira evidência de que se tratava de um gene supressor tumoral segundo o modelo de dois acontecimentos de Knudson [31]. Em 1997, Chandrasekharappa e colaboradores, no consórcio do National Institutes of Health (NIH), clonaram por posição o gene MEN1 em 11q13 e identificaram a sua proteína, a menina, sem homologia com proteínas então conhecidas [32]. As recomendações clínicas organizaram-se no Sétimo Workshop Internacional sobre MEN (Brandi e colaboradores, 2001) e nas diretrizes de prática clínica de 2012 coordenadas por Rajesh Thakker, que ainda hoje servem de base aos programas de vigilância [15, 16]. A revisão de Brandi e colaboradores de 2021 atualizou a penetrância por idade e confirmou a ausência de correlação genótipo-fenótipo direta [17].

A MEN4 foi identificada a partir de um modelo animal: em 2006, Pellegata e colaboradores descreveram uma estirpe de ratos com uma síndrome de neoplasia endócrina múltipla recessiva (MENX) causada por uma variante em Cdkn1b e, a seguir, uma família humana com tumores endócrinos múltiplos portadora de uma variante germinativa truncante em CDKN1B [33]. A entidade foi formalizada como MEN4 nas revisões de Thakker de 2014 e de Alrezk e colaboradores de 2017, e o capítulo GeneReviews dedicado foi publicado em 2023 [2, 34, 35].

O adenoma hipofisário isolado familiar (FIPA, do inglês familial isolated pituitary adenoma) foi caracterizado clinicamente por Daly e colaboradores em 2006, numa série multicêntrica de famílias com dois ou mais casos de adenoma hipofisário sem outras manifestações sindrómicas [36]. No mesmo ano, Vierimaa e colaboradores identificaram, por mapeamento em famílias finlandesas, variantes germinativas no gene AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein) como causa de predisposição a adenomas hipofisários de penetrância baixa, com a variante fundadora finlandesa NM_003977.4:c.40C>T p.(Gln14Ter) [37]. Em 2011, Chahal e colaboradores extraíram ADN dos dentes do esqueleto de Charles Byrne, o «gigante irlandês» que viveu entre 1761 e 1783 e cujo crânio Harvey Cushing examinara em 1909, e identificaram a variante p.(Arg304Ter) em AIP, partilhada por quatro famílias contemporâneas da Irlanda do Norte com gigantismo, acromegalia ou prolactinoma e herdada de um antepassado comum que terá vivido 57 a 66 gerações antes [38]. Em 2014, Trivellin e colaboradores descreveram as microduplicações em Xq26.3 que incluem GPR101 como causa de gigantismo de início no primeiro ano de vida, o acrogigantismo ligado ao X (X-LAG) [39].

O complexo de Carney foi descrito em 1985 por J. Aidan Carney e colaboradores na Mayo Clinic como «o complexo de mixomas, pigmentação lentiginosa e hiperatividade endócrina», a partir de doentes com mixomas cardíacos e cutâneos, lentigos, doença adrenocortical nodular pigmentada primária, tumores testiculares e adenomas hipofisários [40]. Os acrónimos anteriores, NAME e LAMB, correspondem a descrições parciais da mesma doença [4]. Em 2000, Kirschner e colaboradores, no grupo de Constantine Stratakis, identificaram variantes inativadoras no gene PRKAR1A em 17q24 em famílias ligadas a esse locus [41], e no ano seguinte Stratakis, Kirschner e Carney publicaram os critérios de diagnóstico que continuam em uso [22]. O complexo de Carney não deve ser confundido com a tríade de Carney (tumor do estroma gastrointestinal, condroma pulmonar e paraganglioma extrassuprarrenal) nem com a díade de Carney-Stratakis (tumor do estroma gastrointestinal e paraganglioma, associada aos genes SDHx) [4, 42].

O hiperparatiroidismo familiar isolado (FIHP, do inglês familial isolated hyperparathyroidism) designa o hiperparatiroidismo primário familiar sem os traços extraparatiroideus de uma síndrome mais complexa; o conceito tem componentes clínicos e moleculares, porque parte das famílias corresponde a expressões incompletas da MEN1, da síndrome hiperparatiroidismo–tumor da mandíbula (HPT-JT) ou da hipercalcemia hipocalciúrica familiar [24, 43]. Em 2016, Guan e colaboradores, no NIH, identificaram por sequenciação do exoma variantes germinativas com ganho de função no gene GCM2, um fator de transcrição necessário ao desenvolvimento da paratiroide, em 18% das famílias com FIHP sem variantes em MEN1, CDC73 ou CASR, e o OMIM registou a entidade como hiperparatiroidismo 4 (HRPT4, #617343) [5, 6]. O mesmo gene já era conhecido como causa de hipoparatiroidismo familiar isolado por perda de função, o que faz do GCM2 um exemplo de doenças alélicas de sentido oposto [10]. A causalidade das variantes mais frequentes continua discutida: o Quinto Workshop Internacional sobre Hiperparatiroidismo Primário (2022) trata o GCM2 como candidato de penetrância incerta, enquanto o consenso francês de 2024–2025 o inclui no painel de primeira linha [24, 25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 MEN1: o gene MEN1 e a menina

O gene MEN1 localiza-se em 11q13.1, tem dez exões e codifica a menina, uma proteína nuclear; a região codificante ocupa os exões 2 a 10, e o exão 1 e partes dos exões 2 e 10 não são traduzidos, razão pela qual o exão 1 é habitualmente excluído dos testes [1]. A menina não tem atividade enzimática própria: funciona como proteína de suporte (scaffold) que se integra em complexos de regulação da transcrição e da cromatina. Interage diretamente com fatores de transcrição como JunD, NF-κB, PPARγ e o recetor da vitamina D; integra o complexo de metiltransferases de histonas MLL/SET1, que trimetila a lisina 4 da histona H3; reprime o promotor de TERT; e participa nas vias do fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) e Wnt/β-catenina [1]. O Oxford Desk Reference refere ainda a interação da menina com a FANCD2, proteína da via de reparação do ADN da anemia de Fanconi, o que liga a menina à resposta a danos do ADN [28]. Fora da tumorigénese, a menina regula a diferenciação dos osteoblastos e a hematopoiese linfoide [1].

O mecanismo é o de um supressor tumoral clássico: uma variante germinativa heterozigótica de perda de função e um segundo acontecimento somático (variante pontual, deleção ou perda de heterozigotia do alelo normal) na célula endócrina que dá origem ao tumor [1]. Mais de 80% das variantes germinativas são inativadoras, distribuem-se ao longo de toda a região codificante sem pontos quentes, e cada família tende a ter a sua variante privada [28]. A sequenciação deteta 80–90% das variantes nos casos familiares e cerca de 65% nos casos isolados; as deleções de um ou mais exões, que exigem análise de dosagem por MLPA (amplificação múltipla de sondas dependente de ligação) ou técnica equivalente, explicam 1–4% [1]. Em cerca de 50% dos microgastrinomas duodenais demonstra-se perda de heterozigotia em 11q13, o que os identifica como lesões precursoras [1].

Não há correlação genótipo-fenótipo direta: a mesma variante produz fenótipos diferentes entre membros de uma família e até entre gémeos monozigóticos [1, 17]. As exceções são parciais. Variantes que afetam o domínio de interação com JunD associaram-se a risco de morte duas vezes superior numa coorte francesa; há uma hereditabilidade intrafamiliar fraca para adenomas hipofisários, tumores suprarrenais e tímicos; e a variante fundadora Burin, NM_001370259.2:c.1378C>T p.(Arg460Ter), identificada em quatro famílias da Terra Nova (Canadá) e numa da Maurícia, produz mais prolactinomas e menos gastrinomas do que a média [1]. Variantes somáticas de MEN1 estão presentes em adenomas paratiroideus esporádicos (15–20%), gastrinomas, insulinomas e carcinoides brônquicos; nesses casos a predisposição não é hereditária [1].

2.2 Fisiopatologia tecidual da MEN1

A doença paratiroideia da MEN1 é multiglandular: as quatro glândulas aumentam de volume, de forma frequentemente assimétrica e assíncrona, ao contrário do adenoma único do hiperparatiroidismo esporádico, e é por isso que a imagiologia pré-operatória tem pouco valor diagnóstico e a estratégia cirúrgica é diferente [1, 44]. No duodeno, a perda de menina provoca hiperplasia difusa das células G e microgastrinomas multifocais com menos de 1 mm na submucosa das primeira e segunda porções; no pâncreas, o achado característico é a microadenomatose endócrina, a partir da qual emergem macroadenomas não funcionantes, insulinomas e, mais raramente, glucagonomas e VIPomas [1]. A hipergastrinemia crónica do gastrinoma estimula as células enterocromafins-like do estômago e explica os carcinoides gástricos tipo II [1, 44]. A hipercalcemia aumenta a secreção de gastrina pelo gastrinoma e agrava a síndrome de Zollinger-Ellison, o que fundamenta a paratiroidectomia como primeiro passo do seu tratamento [1].

2.3 MEN4: CDKN1B e p27^Kip1^

O gene CDKN1B, em 12p13.1, codifica a p27^Kip1^, um inibidor dos complexos ciclina E–CDK2 e ciclina A–CDK2 que trava a transição G1/S do ciclo celular; a sua degradação, por fosforilação e ubiquitinação, é o passo que permite à célula quiescente entrar em proliferação [2]. A haploinsuficiência é mecanismo estabelecido. Em muitos tumores de doentes com MEN4 não se encontra perda de heterozigotia nem segundo acontecimento somático, e discute-se se o mecanismo é a haploinsuficiência isolada ou a combinação com silenciamento epigenético do alelo restante [2]. Há variantes patogénicas fora da região codificante, nomeadamente na região 5' não traduzida, que devem estar incluídas na análise [2, 45]. A sequenciação deteta cerca de 95% das variantes conhecidas e a análise de deleções e duplicações identificou a alteração causal em dois indivíduos [2]. Uma análise de 2023 sugeriu que as inserções-deleções se associam a maior frequência de hiperparatiroidismo e que as variantes nos codões 94 a 96 conferem risco mais elevado de hiperparatiroidismo e de adenoma hipofisário [2, 46].

As variantes de CDKN1B explicam menos de 5% dos doentes com fenótipo sugestivo de MEN1 e sequenciação de MEN1 normal [2]. O Oxford Desk Reference, publicado em 2017, indica que cerca de um terço dos doentes com MEN1 clínica sem variante em MEN1 teria MEN4 [28]; esta estimativa não foi confirmada nas séries posteriores, que mantêm a proporção abaixo de 5% [2]. Nos doentes sem variante em MEN1 nem em CDKN1B, a investigação deve incluir CDC73, CASR e GCM2 (no hiperparatiroidismo) e considerar fenocópias, isto é, a coincidência de tumores endócrinos esporádicos [1, 28].

2.4 AIP-FIPA: AIP, cochaperona da HSP90

O gene AIP, em 11q13.2, na mesma região cromossómica de MEN1, codifica uma cochaperona da HSP90 com três domínios de repetições tetratricopeptídicas (TPR) e uma hélice alfa C-terminal, que medeiam as interações proteína-proteína [3]. A AIP mantém o recetor de hidrocarbonetos arílicos no complexo citoplasmático; na hipófise comporta-se como supressor tumoral, com perda do alelo normal no tumor [3]. Cerca de 75% das variantes patogénicas são truncantes, distribuídas ao longo da proteína; as variantes missense patogénicas atingem resíduos estruturais conservados dos domínios TPR e muitas reduzem a semivida da proteína [3]. As deleções de um ou mais exões ou do gene completo representam cerca de 8,5% das variantes [3]. Existem pontos quentes mutacionais recorrentes, como NM_003977.4:c.910C>T p.(Arg304Ter), c.241C>T p.(Arg81Ter) e c.811C>T p.(Arg271Trp), e variantes fundadoras regionais, como c.40C>T p.(Gln14Ter) na Finlândia e c.805_825dup p.(Phe269_His275dup) em Inglaterra [3].

A via molecular difere da do somatotropinoma esporádico: os tumores dos portadores de variantes em AIP não têm as variantes somáticas ativadoras de GNAS frequentes nos somatotropinomas esporádicos, e a resistência relativa aos ligandos dos recetores da somatostatina de primeira geração parece depender da própria deficiência de AIP [3]. Os portadores de variantes truncantes têm diagnóstico ligeiramente mais precoce do que os portadores de variantes não truncantes [3, 47]. As variantes bialélicas de AIP, descritas em cinco crianças, causam um fenótipo pediátrico grave e distinto, com má progressão ponderal, hipertermia, taquicardia, hipercalcemia e diarreia, associado a alterações da autofagia [3].

2.5 X-LAG: duplicações de GPR101 e o conceito de «TADopatia»

O acrogigantismo ligado ao X resulta de microduplicações em tandem em Xq26.3 que incluem GPR101, um recetor órfão acoplado a proteínas G com atividade constitutiva [48, 49]. As duplicações atravessam a fronteira de um domínio topologicamente associado (TAD) e formam um novo domínio em que potenciadores hipofisários ectópicos conduzem à sobre-expressão de GPR101; o mecanismo é de dosagem e expressão ectópica, não de perda de função, o que levou Daly e Beckers a classificarem a X-LAG como «TADopatia» [49]. Nos casos isolados femininos a duplicação é habitualmente germinativa; nos rapazes com casos isolados tem sido sempre um mosaicismo somático, por vezes indetetável no sangue e só demonstrável na hipófise ou noutros tecidos [48].

2.6 Complexo de Carney: PRKAR1A e a via AMPc–PKA

O gene PRKAR1A, em 17q24.2, codifica a subunidade reguladora tipo I-alfa da proteína cinase A (PKA). O holoenzima inativo é um tetrâmero de duas subunidades reguladoras e duas catalíticas; a ligação do AMP cíclico (AMPc) às subunidades reguladoras liberta as subunidades catalíticas ativas, pelo que a PRKAR1A funciona como travão da sinalização AMPc [4]. No complexo de Carney, a variante germinativa causa haploinsuficiência e, no tumor, a inativação do segundo alelo produz hiperatividade da PKA, com resposta ao AMPc cerca de duas vezes superior à dos tumores não associados ao complexo [4]. Como o AMPc é o segundo mensageiro dos recetores da corticotrofina, da hormona libertadora de GH e da TSH, a consequência é a hiperplasia e a neoplasia dos tecidos endócrinos dependentes dessas vias: córtex suprarrenal, somatotrofos e somatomamotrofos, tiroide e células de Sertoli [4, 50].

A sequenciação de PRKAR1A identifica variante em cerca de 60% dos probandos (62% das 185 famílias da série de Bertherat), proporção que sobe para 80% quando a apresentação é síndrome de Cushing por PPNAD; as deleções de grandes dimensões (328 pb a 3 Mb) explicam cerca de 10% e associam-se a fenótipos mais graves, com manifestações adicionais atribuídas à perda de genes vizinhos [4, 51]. Cerca de 20% das famílias foram ligadas ao locus 2p16 (CNC2), cujo gene não foi identificado [4, 28]. Foram descritas duplicações germinativas de PRKACA (subunidade catalítica alfa) em cinco doentes com tumores suprarrenais e síndrome de Cushing e uma amplificação de PRKACB num doente com o complexo, ambas com ganho de atividade da PKA [4].

O PNDS francês do complexo de Carney (HAS, 2024), redigido pelo centro de referência do Hospital Cochin, dá números mais altos para a contribuição de PRKAR1A: a causa genética demonstra-se em mais de 80% dos doentes, as variantes de PRKAR1A explicariam pelo menos 70–80% dos casos e a proporção tende a ultrapassar os 80% porque a sequenciação de nova geração deteta variantes que os métodos antigos não identificavam [23]. O PNDS atribui a diferença em relação aos 60–62% da série de Bertherat (2009) sobretudo à sensibilidade maior dos métodos atuais, e reconhece que a causa genética continua desconhecida em alguns doentes, incluindo casos familiares [23, 51]. O gene tem 11 exões em cerca de 21 kb e codifica uma proteína de 384 aminoácidos; estavam descritas mais de 130 variantes em mais de 400 famílias, quase todas privadas, com 80% nos exões codificantes (o exão 1 não é codificante) e 20% em locais de splicing [23]. As variantes truncantes predominam e a maioria sofre degradação do ARN mensageiro mediada por codões sem sentido, de modo que só o alelo normal é traduzido e a quantidade de R1α cai para metade; as variantes missense, minoritárias, escapam a esse mecanismo e podem originar uma proteína alterada [23]. O PNDS conta as duplicações de PRKACA em quatro doentes com PPNAD isolada (dois deles aparentados) e a triplicação de 1p que inclui PRKACB numa doente com acromegalia, lentigos e mixomas, e estima que estas alterações, somadas, expliquem menos de 5% dos casos, razão pela qual não as recomenda em primeira linha [23]. Na ausência de variante em PRKAR1A, PRKACA, PRKACB, PDE8B e PDE11A, o plano francês de medicina genómica permite a sequenciação do genoma completo da família, após discussão numa reunião de concertação pluridisciplinar nacional organizada pelo centro de referência [23].

Há correlações genótipo-fenótipo relevantes para a vigilância. A variante recorrente c.491_492del p.(Val164AspfsTer5) associa-se a lentiginose, mixoma cardíaco e tumores da tiroide com mais frequência do que as restantes; as variantes exónicas associam-se mais a lentiginose, schwannoma melanótico psamomatoso, acromegalia e mixomas cardíacos do que as intrónicas; e as variantes NM_002734.5:c.709-7_709-2del e NM_002734.5:c.1A>G p.(Met1?) (publicada como p.Met1Val) têm penetrância incompleta e expressam-se sobretudo como PPNAD isolada [4, 51]. A mesma via explica o fenótipo alélico oposto: variantes que impedem a ligação do AMPc à PRKAR1A, com resistência da PKA ao AMPc, causam acrodisostose tipo 1 com resistência hormonal, displasia esquelética com braquidactilia grave, hipoplasia nasal e resistência à PTH e à TSH, sem tumores [4, 50].

2.7 HRPT4: variantes ativadoras de GCM2

O GCM2 (glial cells missing transcription factor 2), em 6p24.2, codifica um fator de transcrição de 506 aminoácidos expresso, nos mamíferos, de forma praticamente exclusiva na paratiroide, com um domínio de ligação ao ADN no terminal amínico, dois domínios de transativação, um sinal de localização nuclear e um domínio inibitório C-terminal conservado de 17 aminoácidos (CCID, do inglês C-terminal conserved inhibitory domain, resíduos 379–395) [8, 9]. O GCM2 é indispensável à formação das paratiroides e ativa a transcrição do gene da paratormona, cujo promotor contém locais de ligação GCM, em cooperação com o GATA3 e o MAFB [9, 10]. O sentido do efeito da variante determina o fenótipo: a perda de função bialélica, ou monoalélica com efeito dominante-negativo, causa hipoparatiroidismo familiar isolado tipo 2 (OMIM 618883), e a variante heterozigótica com ganho de função associa-se a hiperparatiroidismo primário (HRPT4, OMIM 617343), de transmissão autossómica dominante com penetrância baixa [5, 10].

Guan e colaboradores sequenciaram o exoma de oito probandos de famílias com FIHP e rastrearam outras 32 famílias. Duas variantes recorrentes do CCID, NM_004752.4:c.1181A>C p.(Tyr394Ser) e c.1136T>A p.(Leu379Gln), esta última num haplótipo com c.751C>G p.(Gln251Glu), estavam presentes em 7 das 40 famílias (18%), aumentavam a atividade transcricional do GCM2 num ensaio de luciferase e levaram a propor o GCM2 como proto-oncogene paratiroideu; a deleção experimental do CCID reproduziu o aumento de atividade, o que identifica este segmento como domínio repressor [6, 8]. Os ensaios seguintes alargaram o catálogo: com um repórter de três locais GCM e com o promotor do PTH, as variantes p.(Val382Met), p.(Ile383Met), p.(Thr386Ser), p.(Tyr394Ser) e p.(Tyr282Asp) aumentaram a atividade 1,2 a 1,9 vezes em relação à proteína normal, sem alterar a ligação ao ADN [10]. Nem toda a alteração do domínio é ativadora: entre as variantes do CCID registadas no gnomAD, p.(Lys388Glu) aumentou a atividade 2,6 vezes, p.(Thr387dup) e p.(Ala393_Gln395dup) comportaram-se como a proteína normal e p.(Lys388Gln) reduziu-a em 10% [8]. A variante p.(Tyr282Asp), fora do CCID, é frequente na população e nas séries italianas, e o aumento de atividade varia de discreto a nulo consoante o ensaio [10, 52].

Tabela 12. Variantes germinativas de GCM2 associadas a hiperparatiroidismo primário (confirmadas no VariantValidator, GRCh38, transcrito MANE Select NM_004752.4; classificação ClinVar consultada a 1 de novembro de 2026).

A penetrância é o dado que mais pesa na interpretação. Vincze e colaboradores sequenciaram 107 doentes com doença multiglandular esporádica ou hiperparatiroidismo familiar e encontraram variantes de interesse em 9 (8,4%); comparada com a população geral, a p.(Tyr394Ser) estava 79 vezes enriquecida na doença multiglandular esporádica e 93 vezes no hiperparatiroidismo familiar, com penetrância estimada em 1,33% e 1,04%, e a p.(Tyr282Asp) 5,9 vezes enriquecida, com penetrância de 0,02% [11]. Em 396 adenomas esporádicos únicos, as variantes do CCID p.(Val382Met) e p.(Tyr394Ser) surgiram em 1,52% e a p.(Tyr282Asp) em 5,05%, cerca de três vezes a frequência populacional [54]. O modelo murino knock-in heterozigótico Gcm2 p.Tyr392Ser, equivalente ao p.(Tyr394Ser) humano, não alterou o cálcio, a PTH, a histologia, a proliferação nem o tamanho das paratiroides, mas a transcriptómica espacial mostrou aumento do transcrito da galectina-3 (Lgals3), marcador associado ao carcinoma paratiroideu, e a proteína foi detetada em 4 de 10 paratiroides humanas de portadores de p.(Tyr394Ser) e em 2 de 2 de portadores de p.(Leu379Gln) [56, 57]. Estes dados sustentam duas leituras: alelos de predisposição de penetrância baixa, que é a do OMIM e das séries cirúrgicas, ou modificadores genéticos, posição admitida pelo Quinto Workshop e por revisões do NIH [24, 58]. A ClinGen não publicou curadoria de validade gene-doença para o HRPT4 até à data da consulta.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 MEN1: visão de conjunto

A MEN1 compreende combinações variáveis de mais de 20 tumores endócrinos e não endócrinos, e nenhum critério clínico abrange todos os doentes [1]. Os tumores revelam-se pela hipersecreção hormonal ou pelo efeito de massa. A Tabela 1 reúne as frequências das fontes de referência; as diferenças entre elas refletem sobretudo o método de deteção (sintomas, rastreio bioquímico ou imagem sistemática) e a idade das coortes.

Tabela 1. Tumores da MEN1 e respetiva frequência.

O Oxford Desk Reference indica uma frequência de lipomas de 1%, muito inferior aos cerca de 30% das séries com exame dermatológico sistemático em que se baseia o GeneReviews [1, 28]; na prática, a procura ativa de lipomas, angiofibromas e colagenomas é útil porque estes podem preceder qualquer tumor secretor [1].

3.2 Hiperparatiroidismo primário

O hiperparatiroidismo primário é a endocrinopatia mais frequente e a primeira manifestação em 90% dos doentes; a idade típica de início situa-se entre os 20 e os 25 anos, três décadas antes do pico do hiperparatiroidismo esporádico, e todos os doentes estão hipercalcémicos aos 50 anos [1]. O Oxford Desk Reference situa a apresentação clínica entre os 25 e os 35 anos e estima que a MEN1 explica cerca de 10% dos doentes com hiperparatiroidismo primário operados [28]. Em crianças rastreadas prospetivamente, pelo menos metade tem sinais precoces de hiperparatiroidismo, quase sempre assintomático e raro antes dos 10 anos [44]. A doença é muitas vezes ligeira e detetada em indivíduos assintomáticos; quando sintomática, produz as manifestações da hipercalcemia: letargia, depressão e confusão; anorexia, obstipação, náuseas e vómitos; poliúria, desidratação, hipercalciúria e litíase renal; aumento da reabsorção óssea com risco de fratura; hipertensão e encurtamento do intervalo QT; em idade pediátrica pode manifestar-se como raquitismo ou osteomalacia [1]. O carcinoma paratiroideu é raro na MEN1 (21 casos publicados até 2020) [1]; um caso português descrito em 2023 mostrou inativação germinativa e somática de MEN1 no carcinoma, a primeira demonstração do modelo de dois acontecimentos neste tumor [60].

3.3 Adenomas da hipófise anterior

Os adenomas hipofisários (atualmente designados tumores neuroendócrinos hipofisários, PitNET) são a primeira manifestação em 25% dos casos isolados e em 10% dos casos familiares, com frequência maior nas mulheres (50% contra 31%) [1]. A prevalência ao longo da vida aproxima-se de 50% nas coortes com rastreio, e são raros antes dos 10 anos [44]. Os prolactinomas causam oligomenorreia ou amenorreia e galactorreia nas mulheres e diminuição da libido, disfunção erétil e, raramente, ginecomastia nos homens; os somatotropinomas causam gigantismo em crianças e acromegalia em adultos; os corticotropinomas causam doença de Cushing, que foi a primeira manifestação da MEN1 em quatro crianças de 11 a 13 anos; os tireotropinomas causam hipertiroidismo; e os não funcionantes manifestam-se por compressão do quiasma ótico, cefaleia e hipopituitarismo [1]. Entre 65% e 85% dos adenomas da MEN1 nas séries clássicas eram macroadenomas, maiores e mais invasivos do que os esporádicos, e 32% dos macroadenomas eram invasivos numa das séries; com o rastreio, a maioria dos adenomas não funcionantes atualmente detetados são microadenomas [1, 44]. A malignidade é excecional, e os adenomas multifocais representam 1,5–4% [1].

3.4 Tumores neuroendócrinos duodenopancreáticos

Os tumores neuroendócrinos duodenopancreáticos são a principal causa de morbilidade e de morte relacionada com a doença [1, 44]. O gastrinoma ocorre em cerca de 40% dos doentes, habitualmente antes dos 40 anos, e manifesta-se como síndrome de Zollinger-Ellison: úlcera péptica, muitas vezes duodenal e múltipla, dor epigástrica duas ou mais horas após as refeições ou noturna, refluxo gastroesofágico e diarreia; a perfuração pode ser a primeira manifestação [1]. Mais de 90% dos gastrinomas da MEN1 são duodenais, múltiplos e com menos de 1 cm, e 25% dos doentes com síndrome de Zollinger-Ellison associada à MEN1 não têm história familiar conhecida [1]. No diagnóstico, 70–80% dos gastrinomas duodenais já têm metástases ganglionares regionais, sem impacto aparente na sobrevivência global, mas 25% desenvolvem metástases hepáticas e cerca de 15% têm crescimento agressivo; os gastrinomas pancreáticos são mais agressivos [1]. Na coorte holandesa, a sobrevivência a 5 e 10 anos dos doentes com gastrinoma foi de 83% e 65%, inferior à dos doentes com MEN1 sem gastrinoma [44].

O insulinoma surge cerca de uma década mais cedo do que o insulinoma esporádico, mede habitualmente 1–4 cm, ocorre num pâncreas com macroadenomas múltiplos e é quase sempre benigno; manifesta-se por hipoglicemia de jejum com sintomas neuroglicopénicos [1]. O glucagonoma (hiperglicemia, anorexia, glossite, anemia, diarreia, trombose venosa e eritema necrolítico migratório) e o VIPoma (diarreia aquosa, hipocaliemia e acloridria) são raros, com mais de 3 cm na maioria dos casos e malignos em cerca de 80% e na quase totalidade, respetivamente [1]. Os tumores não funcionantes são o tumor duodenopancreático mais frequente com os métodos atuais de imagem, com penetrância de 34% aos 50 anos no grupo francês e redução da esperança de vida nos doentes que os têm; dimensão superior a 2 cm e idade superior a 40 anos associam-se de forma independente a metástases à distância e morte [1, 44].

3.5 Carcinoides tímicos, brônquicos e gástricos

Os carcinoides tímicos são tumores tardios (nenhum doente da série de Gibril os teve como primeira manifestação), raramente secretores, com predomínio masculino de 20:1 nas séries ocidentais (2:1 nas japonesas) e risco aumentado nos fumadores [1]. Apresentam-se muitas vezes como massa mediastínica invasiva; mais de metade dos casos publicados tinha metástases à distância, a sobrevivência mediana após o diagnóstico é de cerca de 9,5 anos, 70% dos doentes morrem do tumor e os carcinoides tímicos respondem por até um quinto das mortes relacionadas com a MEN1 [1, 44]. Os carcinoides brônquicos predominam nas mulheres nas séries iniciais (1:4), predomínio não confirmado nas coortes recentes, e têm comportamento indolente na maioria [1, 44]. Os carcinoides gástricos tipo II, com idade média de diagnóstico de 50 anos, surgem quase exclusivamente em doentes com gastrinoma e hipergastrinemia [1, 44].

3.6 Tumores adrenocorticais e outras manifestações

Os tumores adrenocorticais, uni ou bilaterais, são detetados em 20–73% dos doentes conforme o método de imagem; menos de 10% são funcionantes (hipercortisolismo ou, raramente, hiperaldosteronismo) e a incidência global de carcinoma adrenocortical é de cerca de 1%, com risco de cerca de 13% nos tumores com mais de 1 cm e maior nos que excedem 4 cm [1]. Numa série de Coimbra com 16 doentes de seis famílias, 56,3% tinham lesões suprarrenais, a maioria bilaterais, não funcionantes e estáveis, com secreção autónoma de cortisol em dois doentes [61]. O risco de cancro da mama nas mulheres com MEN1 é 2,83 vezes o da população holandesa, com idade mediana de diagnóstico de 45 anos, cerca de 15 anos mais cedo, aumento confirmado em coortes de França, Tasmânia e EUA [1, 44, 59].

A qualidade de vida é afetada por limitações físicas, psicológicas e sociais, e é melhor nos doentes seguidos em centros de referência com cuidados individualizados [1]. Na gravidez, o hiperparatiroidismo materno aumenta o risco de pré-eclâmpsia, e cerca de 50% dos recém-nascidos de mães com hiperparatiroidismo têm hipocalcemia neonatal; restrição de crescimento intrauterino, parto pré-termo e hipoparatiroidismo permanente do recém-nascido foram também descritos [1].

3.7 MEN4

A MEN4 sobrepõe-se clinicamente à MEN1, mas é em regra mais atenuada, com penetrância menor e diagnóstico mais tardio: a idade média do primeiro tumor endócrino é de 43,5 anos (5–76), contra 31,8 anos na MEN1 [2, 13]. A Tabela 2 resume o fenótipo descrito em 65 indivíduos, 13 dos quais de uma única família dinamarquesa [2, 62].

Tabela 2. Fenótipo da MEN4 comparado com a MEN1.

Numa série de doentes, sobretudo pediátricos, com doença de Cushing, até 2,6% tinham variantes germinativas de perda de função em CDKN1B, com ou sem outras manifestações de MEN4 [2, 45].

3.8 AIP-FIPA

O AIP-FIPA caracteriza-se por tumores neuroendócrinos hipofisários de início em idade jovem, com idade mediana de diagnóstico de 23 anos e caso mais precoce aos 4 anos; 11% dos doentes são diagnosticados depois dos 30 anos [3]. A distribuição dos tipos tumorais é de cerca de 51% somatotropinomas, 31% somatomamotropinomas, 10% prolactinomas e 8% não funcionantes, com tireotropinomas excecionais e sem corticotropinomas inequívocos [3]. Cerca de 80% dos doentes têm acromegalia: crescimento das mãos e dos pés, alteração do rosto com prognatismo e má oclusão dentária, cefaleias, artralgias, síndrome do túnel cárpico, hipersudorese, perturbações do sono, hipertensão, diabetes e fraqueza muscular, com risco aumentado de cancro do cólon [3]. Quando a hipersecreção de GH começa antes da fusão das epífises surge gigantismo hipofisário, para o qual contribui também o atraso pubertário por compressão dos gonadotrofos e hiperprolactinemia; um terço dos portadores de variantes em AIP e metade dos doentes com somatotropinoma têm gigantismo [3].

Os prolactinomas associados a AIP predominam no sexo masculino, começam mais cedo, são maiores e mais invasivos do que os não selecionados, e só cerca de 60% respondem ao tratamento médico convencional [3]. Os não funcionantes operados são muitas vezes somatotropinomas ou lactotropinomas silenciosos, e o efeito de haste pode simular prolactinoma [3]. A apoplexia hipofisária, com cefaleia súbita, alterações visuais, paralisia de nervos cranianos, hipoglicemia e choque, é mais frequente nas crianças com AIP-FIPA [3]. Não está demonstrado aumento de risco de tumores extra-hipofisários, nem foram descritos tumores hipofisários metastáticos [3].

3.9 X-LAG

O acrogigantismo ligado ao X manifesta-se por aceleração do crescimento, que pode começar aos dois meses, com primeiros sinais sempre antes dos 4 anos e, na maioria, nos dois primeiros anos de vida [48]. Dos 33 indivíduos com confirmação molecular até 2018, 24 eram do sexo feminino. Acompanham-se de aumento das extremidades, traços grosseiros, aumento do apetite em cerca de um terço, índice de massa corporal elevado, acantose nigricans, apneia do sono e hipersudorese; 26 de 28 doentes com dados tinham hiperprolactinemia, e a causa foi macroadenoma misto GH-prolactina (24 de 30) ou hiperplasia hipofisária sem adenoma (6 de 30) [48]. Na série de 18 doentes de Beckers e colaboradores, a altura e o peso medianos no diagnóstico ultrapassavam +3,9 desvios-padrão, após um atraso mediano de 27 meses [63]. A X-LAG representa cerca de 10% dos casos de gigantismo hipofisário e cerca de 20% das raparigas com gigantismo [48, 49].

3.10 Complexo de Carney

O complexo de Carney associa alterações pigmentares cutâneas, mixomas, tumores ou hiperatividade endócrina e schwannomas; pode ser evidente ao nascimento, mas a idade mediana de diagnóstico é de 20 anos [4]. A Tabela 3 resume a frequência das manifestações.

Tabela 3. Manifestações do complexo de Carney: frequências do GeneReviews (séries do NIH e da Mayo Clinic) e do PNDS francês (série de Cochin e revisão de Vezzosi 2010) [4, 23].

A PPNAD manifesta-se, numa minoria, nos dois ou três primeiros anos de vida e, na maioria, na segunda ou terceira década; nas crianças, o primeiro sinal é o aumento de peso com paragem do crescimento, e nos adultos a síndrome de Cushing completa; ocorre em 70% das mulheres antes dos 45 anos e em 45% dos homens [4]. Numa coorte brasileira de 18 probandos com PPNAD, 83% tinham síndrome de Cushing franca e 17% hipercortisolismo cíclico; o rastreio em cascata identificou oito familiares portadores assintomáticos com secreção autónoma ligeira de cortisol [66]. A esperança média de vida é de cerca de 50 anos, por mortes precoces relacionadas com complicações do mixoma cardíaco (embolia, miocardiopatia, arritmia, cirurgia), schwannoma metastático ou intracraniano, carcinoma da tiroide e tumores pancreáticos e testiculares metastáticos [4]. A fertilidade masculina pode ser afetada pelos LCCSCT (macro-orquidia, obstrução tubular, oligoastenospermia), embora seja frequentemente preservada [4].

As duas colunas da Tabela 3 vêm de séries diferentes: o PNDS francês (HAS, 2024) apoia-se na série do Hospital Cochin e na revisão de Vezzosi e colaboradores (2010), e o GeneReviews nas coortes do NIH e da Mayo Clinic; nenhuma das fontes explica as discrepâncias. Na PPNAD, o GeneReviews separa a síndrome de Cushing clínica (cerca de 25%) da doença histológica, quase universal na autópsia, e os cerca de 60% do PNDS ficam entre os dois valores, o que é compatível com a inclusão de formas detetadas por exploração hormonal; os mixomas cutâneos, os LCCSCT e os nódulos tiroideus têm, pelo contrário, frequências mais baixas no PNDS [4, 23]. O PNDS acrescenta dados epidemiológicos: mais de 750 doentes de cerca de 400 famílias sem parentesco, sem predisposição étnica (doentes afro-americanos, europeus, australianos e asiáticos), ligeiro predomínio feminino (60–65%), atingimento suprarrenal duas vezes mais frequente nas mulheres (razão 3:1 na PPNAD), pico de aparecimento dos sinais por volta dos 20 anos e diagnóstico feito, na maioria, na infância ou antes dos 30 anos [23].

O PNDS descreve com pormenor o mixoma cardíaco. Numa série prospetiva multicêntrica francesa, a idade mediana de diagnóstico foi de 29 anos, contra 50 anos nas séries retrospetivas antigas, e os casos mais precoces surgiram entre os 3 e os 5 anos; cerca de metade é assintomática e descoberta por rastreio familiar [23]. A forma gelatinosa expõe mais à embolia arterial (cerebral, renal, esplénica, coronária) e a forma fibrosa, arredondada e firme, à obstrução flutuante da válvula mitral, com dispneia, palpitações, tosse e síncopes posturais; a tríade clássica junta embolia, insuficiência cardíaca e sintomas gerais (febre recorrente por secreção de interleucina 6, emagrecimento, astenia) [23]. Ao contrário do mixoma esporádico, quase sempre único na aurícula esquerda, os mixomas do complexo atingem qualquer cavidade, são frequentemente múltiplos e assíncronos, podem crescer em poucos meses e recidivam sob a forma de novos tumores anos após a exérese; os tumores não rastreados medem 1 a 15 cm (média de 5–6 cm) e um quarto é séssil [23]. Oitenta por cento dos doentes com mixoma cardíaco têm também mixomas cutâneos, o que torna a deteção destes um marcador do risco cardíaco, e o PNDS admite que parte das mortes súbitas nas famílias se deva a mixomas não rastreados [23]. A ecocardiografia transtorácica é o exame de primeira linha; a transesofágica completa a avaliação em doentes pouco ecogénicos, em tumores pequenos (para os distinguir de restos embrionários) e para localizar o pedículo, e a RM cardíaca é alternativa não invasiva; o exame histológico de qualquer mixoma excisado, mesmo fora de um contexto conhecido de complexo de Carney, é obrigatório, porque o tumor pode revelar a doença [23].

Os restantes órgãos têm particularidades descritas no PNDS. Os mixomas mamários, frequentemente bilaterais, manifestam-se por nódulos difusos ou mastodinia e são mais bem detetados por RM do que por ecografia ou mamografia; há mixomas do mamilo em ambos os sexos e mixomas da orofaringe, do canal auditivo externo, do útero, do colo, da vagina e da mucosa peniana [23]. As suprarrenais com PPNAD pesam 5 a 9 g e têm micronódulos pigmentados infracentimétricos não encapsulados, com córtex internodular atrófico, pigmento lipocrómico e marcação imuno-histoquímica para sinaptofisina, inibina A e melan A, sem vimentina nem CD56; a PPNAD é rara antes dos 3 anos (casos mais precoces aos 18 meses), surge sobretudo entre os 20 e os 30 anos e a mediana de diagnóstico publicada é de 34 anos, com apresentação cíclica ou intermitente possível, sobretudo no início [23]. Na hipófise, a elevação de GH, de IGF-1 ou de prolactina é frequente em doentes sem acromegalia, a hiperprolactinemia pode corresponder a um adenoma misto ou a efeito de haste (raramente acima de 150–200 ng/mL) e a RM pode mostrar microadenoma, mais raramente macroadenoma, ou um aspeto heterogéneo de hiperplasia com microadenomas múltiplos [23]. Os LCCSCT podem diagnosticar-se a partir dos 2 anos (idade média ao diagnóstico de 16 anos em algumas séries), são multicêntricos e bilaterais, com microcalcificações «em árvore de Natal» na ecografia, e representam 1,5% dos tumores testiculares, 40% dos quais sindrómicos; os leydigiomas, menos frequentes, causam ginecomastia e avanço da idade óssea, e a infertilidade masculina pode revelar a doença [23]. As lesões do ovário (8–14%) são sobretudo quistos, cistadenomas e teratomas; o hipertiroidismo por nódulo tóxico é raro, mas justifica TSH, tiroxina livre e, conforme o caso, cintigrafia e anticorpos antirrecetor da TSH [23]. O schwannoma melanótico psamomatoso digestivo manifesta-se por desconforto epigástrico, dispepsia, retorragias ou obstipação e diagnostica-se por endoscopia, e o paravertebral por RM [23]. O osteocondromixoma atinge os seios perinasais, os ossos longos e a coluna; foi diagnosticado entre os 2 meses e os 3 anos em casos pediátricos, pode simular osteossarcoma e recidivar localmente, e a RM da coluna feita para rastreio de schwannomas mostra com frequência lesões sugestivas que não evoluem [23]. Os tumores pancreáticos (adenocarcinoma, carcinoma de células acinares, neoplasia mucinosa papilar intraductal), em cerca de 2% dos doentes, respondem por 4–20% das mortes; foram ainda descritos carcinomas gástricos e cólicos, adenomas e carcinomas hepatocelulares, carcinomas adrenocorticais e cancros da mama, do ovário e do testículo, sem prova epidemiológica de associação para a maioria [23].

3.11 HRPT4

O fenótipo é o do hiperparatiroidismo primário sem manifestações extraparatiroideias próprias, por definição do FIHP [24, 43]. Na série do NIH de El Lakis e colaboradores (2018), 18 portadores de variantes ativadoras pertencentes a famílias com FIHP foram comparados com 457 doentes com hiperparatiroidismo esporádico operados no mesmo centro. A idade ao diagnóstico foi semelhante (54 ± 16 contra 59,2 ± 13,5 anos; intervalo de 17 a 79 anos nos portadores), tal como a proporção de mulheres (67% contra 78%) e o cálcio sérico pré-operatório (2,85 ± 0,29 contra 2,76 ± 0,32 mmol/L); a PTH intacta foi mais elevada (239 ± 394 contra 136 ± 113 pg/mL), a doença multiglandular mais frequente (78% contra 14,3%), houve um carcinoma paratiroideu (1 em 18, sem metástases documentadas, contra nenhum) e a cura bioquímica, definida como normocalcemia durante pelo menos dois anos, foi inferior (86–87% contra 99%); os sete casos de doença persistente ou recorrente exigiram 16 intervenções [14]. Os familiares diagnosticados por rastreio tiveram mais curas e menos reoperações do que os probandos [14].

Quando a série do NIH se alargou a doentes sem história familiar, 18 portadores de p.(Tyr394Ser) e um de p.(Gln251Glu;Leu379Gln) tinham sido diagnosticados entre os 13 e os 78 anos (mediana de 55), 13 deles com litíase renal ou perda de massa óssea; entre os 16 doentes esporádicos portadores operados, 81% tinham tumores múltiplos ou doença persistente ou recorrente, contra 41% dos esporádicos sem variante, num centro de referência com provável enriquecimento em casos graves [8]. Na série ítalo-francesa de Iacobone e colaboradores (2025), com 17 probandos operados entre 2006 e 2024 em Pádua e Nancy, a p.(Tyr394Ser) estava presente em 10 (59%), a mediana de idade ao diagnóstico foi de 57 anos (32–82), a relação mulheres:homens de 1,8 e a calcemia pré-operatória mediana de 2,81 mmol/L, e 65% não tinham história familiar de hiperparatiroidismo; a histologia mostrou adenomas em 13, adenoma atípico em 2 e carcinoma em 1, e o envolvimento multiglandular atingiu 77% dos 13 doentes com seguimento completo (mediana de 48 meses) [9]. A revisão incluída no mesmo artigo agrega 137 doentes operados de 12 estudos (mediana de 54 anos; atipia ou malignidade em 14%; doença multiglandular em 76%; cura global de 48%), mas mistura variantes de força muito diferente, entre as quais 30 portadores de p.(Tyr282Asp) da série francesa, pelo que estas proporções descrevem a literatura publicada e não o risco de um portador [9, 68]. Numa coorte prospetiva israelita de 249 doentes avaliados geneticamente (2026), a p.(Tyr394Ser) foi a variante mais frequente (7% do total e 11% dos doentes com hiperparatiroidismo); 47% dos portadores não tinham hiperparatiroidismo, e o espetro foi de ausência de doença a crise hipercalcémica em idade jovem [69].

Três aspetos clínicos decorrem destes dados. O primeiro é que o HRPT4 não se distingue por início precoce: a idade ao diagnóstico sobrepõe-se à do hiperparatiroidismo esporádico, ao contrário da MEN1 (início típico entre os 20 e os 25 anos) e da síndrome HPT-JT (mediana de 23 a 38 anos), embora haja diagnósticos aos 13 e aos 17 anos, provavelmente por rastreio após identificação de um familiar [1, 9, 14, 26]. O segundo é a doença multiglandular, sincrónica ou metacrónica, que explica a persistência após exérese seletiva de uma glândula [9]. O terceiro é o carcinoma paratiroideu, descrito na série do NIH, numa família italiana portadora de p.(Ile383Met), num doente esporádico com p.(Val382Met) e em dois doentes chineses com p.(Lys388Glu), mas em números absolutos pequenos e sem denominador populacional, pelo que não existe estimativa de risco vitalício [10, 14, 55]. Outros tumores registados em portadores — cancros da mama, da próstata e colorretal, sarcomas, linfomas, prolactinoma e tumores neuroendócrinos pancreáticos — não têm associação demonstrada com o GCM2, cuja expressão restrita à paratiroide não faz prever manifestações extraparatiroideias [8, 9]. As manifestações do hiperparatiroidismo são as habituais, com litíase renal, nefrocalcinose, osteoporose e fraturas, e a crise hipercalcémica, rara, surge em geral com cálcio sérico superior a 14 mg/dL (3,5 mmol/L) [70].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Os sinais de alerta derivam da precocidade, da multiplicidade e da combinação de tumores. O Oxford Desk Reference recomenda estudo genético de MEN1 em qualquer doente com dois ou mais tumores endócrinos associados à MEN1, em qualquer doente com menos de 30 anos com um tumor associado à MEN1 e em qualquer familiar em primeiro grau de um doente com MEN1 [28]. A estes critérios somam-se situações em que a probabilidade de MEN1 é suficientemente alta para justificar teste: hiperparatiroidismo multiglandular ou recidivante, gastrinoma ou síndrome de Zollinger-Ellison em qualquer idade (25% dos casos associados à MEN1 não têm história familiar), e insulinoma em idade jovem ou tumores neuroendócrinos pancreáticos múltiplos [1, 71]. Na consulta, a história deve incluir uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa dirigida de tumores endócrinos, idade e causa de morte; e o exame deve procurar angiofibromas faciais, colagenomas e lipomas, bem como sinais de hipercalcemia, úlcera péptica, neuroglicopenia, hipopituitarismo, galactorreia e amenorreia, acromegalia, doença de Cushing e defeitos dos campos visuais [28]. Nos doentes com tumores endócrinos múltiplos sem variante conhecida, o exame deve procurar também os sinais da MEN2B, como neuromas mucosos dos lábios e da língua, lábios espessos e hábito marfanoide [28].

Para o AIP-FIPA, os sinais de alerta são um tumor hipofisário diagnosticado antes dos 18 anos, sobretudo secretor de GH; um macroadenoma diagnosticado antes dos 30 anos, sobretudo secretor de GH; um macroprolactinoma antes dos 30 anos; e dois ou mais casos de tumor hipofisário na família, na ausência de sinais de MEN1, MEN4 ou complexo de Carney [3]. Encontra-se variante germinativa de AIP em cerca de 20% dos casos isolados de somatotropinoma de início na infância, em 11% dos macroadenomas isolados de início antes dos 30 anos, em 10–15% das famílias com FIPA e em 40% das famílias em que só ocorrem somatotropinomas [3]. As famílias com dois adultos com microprolactinoma têm probabilidade baixa de variante em AIP, porque os tumores hipofisários são frequentes na população (14–22% em estudos de autópsia e imagem) [3]. O crescimento acelerado com hipersecreção de GH antes dos 4 anos, sobretudo numa rapariga e com hiperprolactinemia, aponta para X-LAG [48].

Para o complexo de Carney, os sinais de alerta são os lentigos com distribuição típica (lábios, conjuntivas, cantos dos olhos, mucosas genitais), em especial em crianças, porque os lentigos nas mucosas ou em idade pediátrica são incomuns e podem ser o marcador cutâneo de doenças monogénicas [4, 64]; os mixomas cutâneos das pálpebras, do canal auditivo ou dos mamilos [65]; um mixoma cardíaco em idade jovem, múltiplo, fora da aurícula esquerda ou recidivante; a síndrome de Cushing independente da ACTH em criança ou adulto jovem; a calcificação testicular ou a ginecomastia num rapaz pré-púbere; e o schwannoma melanótico psamomatoso [4]. A deteção ecográfica pré-natal de um tumor cardíaco num feto em risco pode sugerir o diagnóstico [4].

O PNDS francês hierarquiza estes sinais. A lentiginose periorificial basta, por simples inspeção, para levantar a suspeita, ao passo que as outras lesões pigmentadas isoladas não são específicas; qualquer mixoma confirmado histologicamente (cutâneo, mamário ou cardíaco) deve fazer pensar no complexo, e o mixoma cardíaco antes dos 50 anos é muito sugestivo [23]. Num doente com menos de 35 anos com síndrome de Cushing independente da ACTH, a ausência de tumor unilateral ou de macronódulo na imagem deve fazer suspeitar de PPNAD antes da confirmação histológica; a acromegalia, o carcinoma diferenciado da tiroide e os tumores de Sertoli calcificados bilaterais são menos específicos, e o schwannoma melanótico psamomatoso e o osteocondromixoma, embora raros, são muito sugestivos [23]. Um recém-nascido com lentigos múltiplos ou nevos azuis múltiplos deve ter avaliação dermatológica, e o diagnóstico de LCCSCT, incluindo no estudo de infertilidade ou num programa de procriação medicamente assistida, deve levar a exame completo da pele e do coração e a consulta de genética [23]. Para a acromegalia, o PNDS correspondente recorda que o diagnóstico chega com 5 a mais de 10 anos de atraso, depois de 3 a 4 médicos consultados, e que, nas formas hereditárias, a acromegalia surge mais cedo, com mais gigantismo e, em geral, depois de outras manifestações da síndrome; a suspeita de síndrome de McCune-Albright justifica sempre o doseamento do IGF-1 [21].

No hiperparatiroidismo primário aparentemente esporádico, a suspeita de HRPT4 levanta-se perante doença multiglandular, persistência ou recidiva após paratiroidectomia seletiva, carcinoma ou adenoma atípico, ou ascendência judaica asquenaze associada a hiperparatiroidismo familiar ou multiglandular; a idade jovem, critério clássico das formas hereditárias, tem pouco valor neste gene [8, 9, 72]. A hipercalcemia ligeira com calciúria baixa num familiar obriga primeiro a excluir hipercalcemia hipocalciúrica familiar, em que a paratiroidectomia não cura e está contraindicada [70].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios de diagnóstico da MEN1

O diagnóstico clínico de MEN1 estabelece-se num probando com dois ou mais tumores endócrinos entre os três principais (paratiroides, hipófise anterior e tumores neuroendócrinos bem diferenciados do trato gastroenteropancreático), ou com um destes tumores e um familiar em primeiro grau com MEN1; o diagnóstico molecular estabelece-se pela identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em MEN1 [1, 15]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Nenhum teste bioquímico ou de imagem confirma a síndrome por si só: a hipercalcemia com PTH elevada confirma hiperparatiroidismo, não a MEN1, e a ausência de hipersecreção não exclui o genótipo, porque a penetrância depende da idade [1]. As fenocópias são frequentes: em famílias com MEN1 podem ocorrer tumores esporádicos em indivíduos sem a variante familiar, e doentes com MEN1 clínica sem variante em MEN1 podem ter variantes em CDC73 ou CASR [28].

5.2 Teste genético

A abordagem de primeira linha é a sequenciação de MEN1 seguida, se negativa, de análise de deleções e duplicações; alternativamente, um painel de genes de tumores endócrinos que inclua MEN1, CDKN1B, CDC73, CASR, GCM2, AIP, PRKAR1A e RET, escolhido conforme o fenótipo [1, 2]. A sensibilidade é de 80–90% nos casos familiares e cerca de 65% nos isolados [1]. Nos doentes sem variante, e sobretudo nos isolados com início tardio, deve considerar-se coincidência de tumores esporádicos; o armazenamento de ADN do probando permite reanálise futura [1]. Para a MEN4 não há critérios clínicos que a distingam da MEN1 ou da coincidência de tumores, pelo que o diagnóstico é exclusivamente molecular, com análise que inclua a região 5' não traduzida [2].

O teste preditivo dos familiares em risco é recomendado o mais cedo possível, porque permite iniciar a vigilância dos portadores e dispensar os não portadores [1, 28]. As diretrizes de 2012 recomendam o teste da variante familiar nas crianças na primeira oportunidade e, pelo menos, na primeira década, com base na idade mais precoce das manifestações descritas, razão pela qual o rastreio do insulinoma e do adenoma hipofisário começa aos 5 anos [18, 44].

5.3 Estudo bioquímico e imagiológico da MEN1

O estudo inicial após o diagnóstico inclui cálcio sérico total corrigido para a albumina ou cálcio ionizado em jejum, com PTH intacta; prolactina, IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), glicose e insulina em jejum; cromogranina A, polipéptido pancreático, glucagon e péptido intestinal vasoativo; gastrina em jejum a partir dos 20 anos; ressonância magnética (RM) da hipófise; imagem do pâncreas por RM, tomografia computorizada (TC) ou ecoendoscopia; TC ou RM torácica a partir dos 15 anos; e exame da pele [1]. A ecoendoscopia é o método mais sensível para tumores pancreáticos com 10 mm ou menos, mas é invasiva, depende do operador e pode não detetar lesões da cauda; a RM é mais sensível do que a TC e não usa radiação ionizante, o que é relevante num programa vitalício [44]. Na suspeita de gastrinoma, a RM e a TC têm utilidade limitada; a endoscopia digestiva alta com ecoendoscopia localiza os gastrinomas e avalia úlceras e carcinoides gástricos, e a tomografia por emissão de positrões (PET) com análogos da somatostatina marcados com gálio-68 é útil no estadiamento ganglionar [44]. Para o carcinoide tímico, a TC e a RM são mais sensíveis do que a radiografia de tórax e a cintigrafia de recetores da somatostatina [1]. Antes de qualquer cirurgia suprarrenal devem medir-se as catecolaminas ou metanefrinas para excluir feocromocitoma [1].

5.4 AIP-FIPA e X-LAG

O diagnóstico de AIP-FIPA estabelece-se num probando com tumor hipofisário e variante germinativa heterozigótica patogénica em AIP; a sequenciação deteta cerca de 91,5% das variantes e a análise de deleções e duplicações cerca de 8,5% [3]. A avaliação inicial inclui LH, FSH, testosterona ou estradiol, campos visuais, RM hipofisária a partir dos 10 anos (ou mais cedo se houver suspeita), GH e IGF-1 com prova de tolerância à glicose oral nos doentes com sinais de acromegalia, revisão de fotografias seriadas, alturas parentais, prolactina, TSH e tiroxina livre, e densitometria óssea nos doentes com hipogonadismo [3]. Na X-LAG, a sequenciação de GPR101 não está indicada, porque não foram descritas variantes pontuais causais; o teste de primeira linha é a análise de dosagem dirigida de GPR101 (a PCR digital em gotícula deteta mosaicismos de nível baixo) ou um microarray cromossómico com densidade elevada de sondas em Xq26.3, já que o microarray convencional falhou em 2 de 33 doentes; num rapaz com suspeita clínica e sangue negativo, deve estudar-se tecido hipofisário, saliva ou pele [48].

O diagnóstico bioquímico da acromegalia, comum às formas genéticas e esporádicas, segue no PNDS francês (HAS, 2021) uma sequência fixa. O IGF-1, interpretado para a idade, o sexo e o ensaio, é o exame de primeira linha, e um valor normal exclui a doença; um IGF-1 elevado leva à determinação da GH durante a prova de tolerância à glicose oral com 75 g, e um nadir inferior a 0,4 µg/L (0,2 µg/L se o índice de massa corporal exceder 25 kg/m²) exclui acromegalia; nas mulheres sob contraceção estroprogestativa, a prova faz-se no último dia sem pílula ou após 6 dias sem estrogénios [21]. Na criança, o IGF-1 está sempre acima de +2 desvios-padrão, mas deve ser lido segundo o estadio pubertário; a prova de tolerância à glicose pode falhar em adolescentes altos, a hiperprolactinemia é frequente e a idade óssea é normal ou avançada [21]. O PNDS do complexo de Carney usa, para a pediatria, um limiar de IGF-1 20% acima do normal para a idade, o sexo e o estadio pubertário, com nadir de GH superior a 0,4 ng/mL (1 mUI/L) [23]. Os alvos terapêuticos na criança são os do adulto: IGF-1 normal para o sexo, a idade e o estadio pubertário e GH inferior a 1 µg/L, idealmente inferior a 0,4 µg/L [21]. A RM hipofisária, único exame de imagem indicado, avalia a extensão ao quiasma, ao seio cavernoso (graus de Knosp) e ao seio esfenoidal, e a hipointensidade em T2 tem valor prognóstico na resposta ao tratamento; o estudo anatomopatológico deve incluir as hormonas da linhagem PIT1 (GH, prolactina e subunidade β da TSH) e permite aplicar a classificação clínico-patológica de Trouillas (2013), em cinco graus (1a, 1b, 2a, 2b e 3) baseados na invasão, nas mitoses, no Ki-67 e na p53 [21].

5.5 Critérios de diagnóstico do complexo de Carney

O diagnóstico clínico exige dois ou mais critérios major, ou um critério major com variante patogénica em PRKAR1A [4, 22]. Os critérios major são: pigmentação lentiginosa com distribuição típica (lábios, conjuntiva e cantos, mucosa vaginal e peniana); mixoma cutâneo ou mucoso; mixoma cardíaco; mixomatose mamária ou achados sugestivos em RM com supressão de gordura; PPNAD ou resposta paradoxal da excreção urinária de glucocorticoides à dexametasona na prova de Liddle; acromegalia por adenoma secretor de GH; LCCSCT ou calcificação característica na ecografia testicular; carcinoma da tiroide ou nódulos hipoecogénicos múltiplos na ecografia de uma criança com menos de 18 anos; schwannoma melanótico psamomatoso; nevo azul ou nevo azul epitelioide; adenoma ductal da mama; osteocondromixoma; e história familiar compatível com transmissão autossómica dominante [4]. Os critérios histológicos (mixomas, PPNAD, acromegalia por adenoma, LCCSCT, carcinoma da tiroide, schwannoma, nevos azuis, adenoma ductal, osteocondromixoma) exigem confirmação anatomopatológica [4]. São achados suplementares, sem valor de critério: efélides intensas, nevos azuis comuns múltiplos, máculas café com leite, elevação de IGF-1 ou resposta paradoxal da GH à hormona libertadora de tireotrofina sem acromegalia, miocardiopatia, acrocórdones e lipomas, pólipos do cólon, hiperprolactinemia ligeira, nódulo tiroideu único antes dos 18 anos ou nódulos múltiplos depois dessa idade, e história familiar de carcinoma da tiroide, do pâncreas ou do ovário, de síndrome de Cushing, acromegalia ou morte súbita [4]. A prova de Liddle modificada, com resposta paradoxal do cortisol urinário à dexametasona, é a confirmação bioquímica mais específica da PPNAD [4].

O PNDS francês (HAS, 2024) adota os mesmos critérios de 1996 revistos em 2001, mas organiza-os de outra forma: 12 critérios major (lentiginose periorificial; nevos azuis ou nevos epitelioides múltiplos; mixomas cutâneos e mucosos; mixomas cardíacos; mixomas mamários múltiplos ou RM sugestiva; osteocondromixoma; PPNAD ou resposta paradoxal do cortisol livre urinário na prova de Liddle; acromegalia; carcinoma diferenciado da tiroide ou nódulos hipoecogénicos múltiplos num indivíduo jovem; LCCSCT ou calcificações bilaterais múltiplas na ecografia testicular de um indivíduo jovem; schwannoma melanótico psamomatoso; adenoma dos canais mamários) e 2 critérios suplementares (um caso índice entre os familiares em primeiro grau e uma variante patogénica de PRKAR1A), com diagnóstico perante dois critérios major ou um major e um suplementar [23]. A diferença prática em relação ao GeneReviews está na história familiar, que o GeneReviews conta como critério major e o PNDS como suplementar; o PNDS insiste ainda em que a fiabilidade do sistema de dois critérios depende da manifestação e da idade em que surge, e que o diagnóstico sem confirmação genética deve ser validado por uma equipa multidisciplinar de um centro de referência ou de competência [4, 23].

O PNDS pormenoriza a exploração do hipercortisolismo. O rastreio usa o cortisol livre urinário de 24 horas, o cortisol salivar ou sérico ao fim do dia e a prova de frenação rápida (cortisol às 8 horas após 1 mg de dexametasona entre as 23 horas e a meia-noite), com o ciclo nictemeral do cortisol (doseamento de 4 em 4 horas durante 24 horas) como complemento útil, e a ACTH basal, por vezes com prova da CRH, confirma a independência da ACTH [23]. A prova de Liddle dura 6 dias, com cortisol livre urinário de 24 horas em 2 dias basais, 2 dias sob 2 mg/dia de dexametasona e 2 dias sob 8 mg/dia; um aumento paradoxal de pelo menos 50% ao sexto dia distingue a PPNAD das outras causas de síndrome de Cushing suprarrenal (salvo raros adenomas unilaterais), mas tem sensibilidade inferior a 50%, e um aumento superior a 100% só foi observado na PPNAD [23]. A TC ou a RM das suprarrenais pode mostrar micronódulos múltiplos, por vezes macronódulos, ou ser normal; a cintigrafia com iodocolesterol, quando feita, mostra fixação bilateral apesar da ACTH suprimida e afasta uma rara fonte extrassuprarrenal [23]. Na acromegalia associada, o PNDS pede IGF-1, GH na prova de tolerância à glicose oral e prolactina, avaliação completa da função hipofisária no macroadenoma (eixos tireotrófico, corticotrófico com prova do Synacthen® ou da metirapona, e gonadotrófico) e RM hipofisária [23].

5.6 Algoritmo de orientação

Tabela 4. Orientação genética a partir da apresentação clínica.

O PNDS francês da acromegalia (HAS, 2021) propõe uma árvore de decisão própria para o adenoma somatotrofo. Na presença de lesões associadas, estuda-se PRKAR1A se forem sugestivas de complexo de Carney e MEN1 se houver tumores endócrinos da MEN1 (paratiroides, tumores duodenopancreáticos); no adenoma isolado, o gigantismo iniciado antes dos 3 anos conduz à pesquisa de variação do número de cópias em Xq26.3, o macroadenoma antes dos 30 anos ao estudo de MEN1, AIP e CDKN1B, e o microadenoma (ou o adenoma depois dos 30 anos) só é estudado se houver história familiar, salvo o microadenoma somatotrofo da criança, que justifica MEN1 e AIP; o caso esporádico depois dos 30 anos não é estudado, e os casos negativos com indicação passam à sequenciação do genoma completo [21]. No gigantismo pediátrico, o mesmo documento recomenda sistematicamente um painel, ou exoma ou genoma [21]. A ordem de frequência nas formas hereditárias é AIP, depois MEN1; a acromegalia do complexo de Carney e da MEN4 é rara e quase nunca isolada, e metade dos doentes com acrogigantismo tem uma causa genética [21]. Há duas divergências com a Tabela 4: o limiar de idade para a pesquisa de duplicação de GPR101 (3 anos no PNDS, 4 anos no GeneReviews da X-LAG, cujos primeiros sinais surgiram sempre antes dos 4 anos) e a inclusão de CDKN1B no painel do macroadenoma jovem isolado, que o GeneReviews do AIP-FIPA reserva aos doentes com outros tumores [3, 21, 48]. O consenso da Pituitary Society de 2026, posterior ao PNDS, alarga o painel aos genes SDHx e MAX [73].

5.7 Limites do teste genético e conteúdo do relatório

A cobertura do teste condiciona a interpretação de um resultado negativo. A sequenciação de MEN1 não deteta deleções de exões (1–4% dos casos), e uma inserção de elemento móvel em MEN1 descrita em 2026 simulava uma deleção na MLPA e só foi caracterizada por sequenciação de leituras longas [1, 74]. Em CDKN1B há variantes patogénicas na região 5' não traduzida; em AIP, cerca de 8,5% das variantes são deleções e as variantes intrónicas profundas registadas no ClinVar não se associaram até agora ao fenótipo; em PRKAR1A, as deleções de grandes dimensões explicam cerca de 10%, e as duplicações de PRKACA só são detetadas por análise de dosagem; na X-LAG, o mosaicismo somático masculino pode não estar presente no sangue [2–4, 48]. Um teste negativo não exclui, por isso, o diagnóstico perante um fenótipo convincente: o diagnóstico clínico de MEN1 e de complexo de Carney mantém-se pelos critérios clínicos, e o doente e os familiares em primeiro grau seguem a vigilância correspondente [1, 4].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (transcritos MANE Select: MEN1 NM_001370259.2; CDKN1B NM_004064.5; AIP NM_003977.4; PRKAR1A NM_002734.5), a nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP em cinco classes e as limitações técnicas (regiões não cobertas, deteção de variantes de número de cópias e de mosaicismo) [1, 3, 4]. Muitas publicações usam numerações históricas: a variante de PRKAR1A mais frequente, c.491_492del no transcrito NM_002734.5 (classificada como patogénica no ClinVar), corresponde, por tradução da sequência de referência, a p.(Val164AspfsTer5), e não a p.(Val164ArgfsTer5) como consta da tabela do GeneReviews [4, 75]. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica por segregação parcial numa família nem pela resposta ao tratamento; estudos de segregação e funcionais descrevem-se como investigação. O exemplo mais claro é a variante missense de AIP c.911G>A p.(Arg304Gln): presente em 0,31% dos alelos do gnomAD v2.1, com três homozigóticos no UK Biobank, idade de início mais tardia e ausência de perda de heterozigotia nos tumores, foi reclassificada em 2025 como provavelmente benigna, e o consórcio internacional deixou de recomendar teste preditivo ou vigilância dos portadores [76]. A série portuguesa de Gaspar e colaboradores mostrou a mesma armadilha: 8,3% de 218 doentes com macroadenoma esporádico antes dos 40 anos tinham variantes raras de AIP, mas só 1,8% eram patogénicas ou provavelmente patogénicas [77]. O consenso da Pituitary Society de 2026 recomenda que o teste germinativo em adenomas hipofisários inclua AIP, MEN1, CDKN1B, PRKAR1A, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, MAX e a pesquisa de microduplicações em Xq26.3, com aconselhamento pré-teste e interpretação em equipa multidisciplinar [73].

5.8 Hiperparatiroidismo familiar isolado e GCM2

O FIHP define-se por hiperparatiroidismo primário em pelo menos dois familiares em primeiro grau, sem manifestações extraparatiroideias de MEN1, MEN2, MEN4 ou HPT-JT e depois de excluída a hipercalcemia hipocalciúrica familiar; é um diagnóstico de exclusão e instável, porque o aparecimento de um traço sindrómico reclassifica a família, e não exclui a coincidência de dois casos esporádicos numa doença frequente [14, 24]. Cerca de 30% das famílias com FIHP têm variantes em MEN1, CDC73 ou CASR com expressão incompleta; o CDC73 explica 7–26% das famílias segundo o GeneReviews e 5–10% dos probandos segundo o Quinto Workshop, e o MEN1 20–57% das famílias, proporções que dependem dos critérios de seleção [1, 24, 26]. Na maioria das famílias a base genética permanece desconhecida [24].

O diagnóstico bioquímico exige hipercalcemia (cálcio total corrigido pela albumina ou cálcio ionizado) com PTH intacta elevada ou inapropriadamente normal, doseamento de 25-hidroxivitamina D e da função renal, e cálcio urinário de 24 horas com razão de depuração cálcio/creatinina. Uma razão inferior a 0,01 sugere hipercalcemia hipocalciúrica familiar e uma razão superior a 0,02 hiperparatiroidismo primário, mas cerca de 40% dos doentes de ambos os grupos ficam entre 0,01 e 0,02, até 20% dos doentes com hiperparatiroidismo primário têm razão inferior a 0,01 e até 10% dos doentes com hipercalcemia hipocalciúrica familiar têm razão superior a 0,02, o que obriga ao teste genético nos casos ambíguos [70]. Nenhum parâmetro bioquímico identifica o HRPT4; na série israelita de Szalat e colaboradores, nenhum dado clínico ou laboratorial separou os portadores de p.(Tyr394Ser) dos doentes com hipercalcemia hipocalciúrica familiar [78].

As indicações de teste genético divergem entre documentos. O Quinto Workshop Internacional (2022) recomenda considerar o teste antes dos 30 anos, na doença multiglandular e na história familiar de hipercalcemia ou de síndromes associadas, com um painel de MEN1, RET, CASR, CDC73, CDKN1B, AP2S1 e GNA11, e deixa o GCM2 como candidato de penetrância incerta e papel clínico não estabelecido [24, 70]. O consenso francês (Romanet e colaboradores, 2025) propõe teste em qualquer forma familiar (dois ou mais familiares em primeiro ou segundo grau), sindrómica, esporádica antes dos 50 anos ou, depois dos 50 anos, perante doença recorrente ou multiglandular, carcinoma, tumor atípico ou perda de expressão da parafibromina, com painel de primeira linha MEN1, CDKN1B, CDC73, CASR, GNA11, AP2S1 e GCM2, e sequenciação até ao genoma completo quando o painel é inconclusivo numa família comprovada ou com início pediátrico [25]. Os critérios do NHS England (hiperparatiroidismo com razão de depuração superior a 0,02 antes dos 35 anos, ou antes dos 45 com doença multiglandular, hiperplasia, fibroma ossificante ou história familiar) deram 16% de diagnósticos numa coorte britânica de 121 doentes, nenhum no GCM2 [79]. Numa coorte chinesa de 394 doentes Han, o rendimento global foi de 11,2% e os autores propõem acrescentar à doença multiglandular e à história familiar o início antes dos 38 anos [80].

A interpretação do resultado é o passo crítico. Na rede francesa TENGEN, 85 de 713 doentes com hiperparatiroidismo primário tinham pelo menos uma variante de GCM2; as 12 variantes classificadas como de significado incerto ou provavelmente patogénicas estavam em 47 doentes, diagnosticados em média aos 49 anos, e uma família extensa mostrou penetrância baixa [68]. Numa coorte asquenaze de Jerusalém, a p.(Tyr394Ser) estava em 5% de 40 doentes, quase todos esporádicos, e em 1,5% de 200 controlos, o que levou os autores a limitar o teste ao hiperparatiroidismo familiar ou multiglandular [72]. A p.(Tyr394Ser) tem classificações conflituosas no ClinVar, a p.(Tyr282Asp) está classificada como benigna ou provavelmente benigna e as p.(Val382Met) e p.(Lys388Glu) como de significado incerto [53]. O relatório deve indicar o transcrito NM_004752.4, a descrição HGVS, a zigosidade e a classe ACMG/AMP e, nas variantes de penetrância baixa, explicitar que se trata de um fator de risco e não de um diagnóstico monogénico de penetrância elevada; a ausência de variante em GCM2 não exclui hiperparatiroidismo hereditário [24, 68]. As variantes ativadoras conhecidas concentram-se no exão 5, que codifica o CCID, e vários estudos sequenciaram apenas essa região por Sanger; um painel com sequenciação completa e análise do número de cópias de MEN1 e CDC73 evita perder os diferenciais [8, 9, 80]. As fontes consultadas não descrevem o uso de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação no HRPT4, cuja penetrância baixa e início na idade adulta limitam o valor preditivo desses procedimentos.

6. Diagnóstico Diferencial

Tabela 5. Diagnóstico diferencial das entidades deste artigo.

Os tumores esporádicos dos mesmos tecidos diferem dos sindrómicos. O hiperparatiroidismo esporádico tem pico na sexta década, é causado por adenoma único e é identificado por sintomas; o gastrinoma esporádico é mais vezes pancreático e surge uma década mais tarde; o insulinoma esporádico surge uma década mais tarde; os carcinoides não associados à MEN1 originam-se no intestino médio e posterior, secretam serotonina e têm curso menos grave do que o carcinoide tímico da MEN1; e o adenoma hipofisário único sem outros achados raramente se associa à MEN1 e responde melhor ao tratamento médico [1]. A associação de carcinoides gástricos e hiperparatiroidismo pode constituir uma síndrome distinta e não uma forma incompleta da MEN1 [1].

O PNDS francês do complexo de Carney organiza o diferencial por tipo de lesão, a partir de Correa, Salpea e Stratakis (2015) e do algoritmo das lentiginoses de Lodish e Stratakis. Para os lentigos, lista a lentiginose familiar benigna, a síndrome de Peutz-Jeghers, a síndrome de Noonan com lentigos múltiplos, a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba e as outras formas do tumor hamartoma PTEN, e uma síndrome de dissecção arterial com lentiginose; para as máculas café com leite, a síndrome de McCune-Albright, as neurofibromatoses tipos 1 e 2 e a síndrome de Watson; para os tumores endócrinos, a síndrome de Cowden (tiroide), a síndrome de Peutz-Jeghers (tumores de células de Sertoli e do ovário), o espetro de Beckwith-Wiedemann, a síndrome de Li-Fraumeni, a MEN1 e a MEN4 (tumores suprarrenais, somatotropinomas e schwannomas), a MEN2 (tiroide), a schwannomatose familiar, a síndrome de McCune-Albright (síndrome de Cushing por hiperplasia nodular suprarrenal e nódulos tiroideus) e a síndrome de Gardner (suprarrenal e tiroide) [23]. No algoritmo, a topografia periorificial dos lentigos, associada a nevos azuis, mixomas ou endocrinopatias, aponta para o complexo de Carney; os pólipos hamartomatosos gastrointestinais e a história familiar, para Peutz-Jeghers; e os triquilemomas, as queratoses acrais, as pápulas papilomatosas, a macrocefalia e os cancros da mama, da tiroide e do endométrio, para o tumor hamartoma PTEN [23]. Nas crianças, o osteocondromixoma pode ser confundido com osteossarcoma, e o mixoma cardíaco, que é o tumor cardíaco mais frequente do adulto, representa menos de 30% dos tumores cardíacos pediátricos [23].

Tabela 13. Diagnóstico diferencial do hiperparatiroidismo familiar isolado.

O diferencial do HRPT4 faz-se sobretudo com as formas que exigem condutas distintas. A hipercalcemia hipocalciúrica familiar contraindica a cirurgia; a síndrome HPT-JT e o FIHP por CDC73 exigem atenção ao carcinoma, com exérese em bloco da glândula, do tecido aderente e do lobo tiroideu homolateral quando há suspeita intraoperatória, e vigilância dos rins, do útero e da mandíbula; e a MEN1 com expressão incompleta exige a vigilância vitalícia da Tabela 6 [1, 26, 70]. O GCM2 só deve ser assumido como explicação depois de excluídas estas entidades, e a identificação de uma variante de penetrância baixa não dispensa a vigilância clínica dirigida a traços sindrómicos que surjam mais tarde [9, 24].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

A gestão destas síndromes assenta em três componentes: vigilância vitalícia dos portadores para deteção pré-sintomática, tratamento individualizado de cada tumor por equipa multidisciplinar num centro de referência, e teste em cascata dos familiares [1, 44]. Na MEN1, o rastreio deteta a doença cerca de dez anos antes dos sintomas, e o atraso no diagnóstico ou no início da vigilância associa-se a maior morbilidade e mortalidade [1, 18]. Não há tratamento dirigido à causa molecular em nenhuma das quatro entidades; os fármacos disponíveis controlam a hipersecreção hormonal ou o crescimento tumoral e estão aprovados para os tumores em geral, não especificamente para os sindrómicos.

7.2 Vigilância na MEN1

O Oxford Desk Reference resume a vigilância mínima em avaliação clínica dirigida (sintomas e sinais de hipercalcemia, litíase renal, úlcera péptica, neuroglicopenia, hipopituitarismo, galactorreia e amenorreia, acromegalia, doença de Cushing, defeitos dos campos visuais, lipomas, angiofibromas e colagenomas) e doseamento anual de cálcio e prolactina a partir dos 5 anos, reservando as hormonas gastrointestinais e as provas dinâmicas para quem tem sintomas ou sinais, e remete para as diretrizes de 2012 [28]. A Tabela 6 reproduz o esquema do GeneReviews, que deriva das diretrizes de 2001 e 2012, e a adaptação pediátrica da Associação Americana de Investigação do Cancro (AACR) de 2017.

Tabela 6. Vigilância de portadores de variante patogénica em MEN1.

Fontes: [1, 18]. Os intervalos de 3–5 anos dependem da existência de evidência bioquímica de tumor ou de sintomas [1].

Os familiares em primeiro grau com risco de 50% que não fizeram teste genético seguem um esquema reduzido: cálcio e PTH em jejum anualmente a partir dos 10 anos, prolactina anual a partir dos 5 anos, e gastrina em jejum com ecoendoscopia anualmente a partir dos 20 anos se houver sintomas de síndrome de Zollinger-Ellison (refluxo ou diarreia) [1, 18]. A atualização de 2025 das recomendações pediátricas da AACR revê as mudanças de conhecimento e prática desde 2017 para a MEN1, a MEN4, a síndrome HPT-JT e o complexo de Carney, e insiste no equilíbrio entre o benefício da deteção e a carga física, emocional e financeira da vigilância [19].

As revisões posteriores às diretrizes introduziram ajustes relevantes. Como o crescimento anual dos tumores pancreáticos não funcionantes com menos de 2 cm é de 0,1 a 1,32 mm, um intervalo de 2–3 anos para repetir a imagem pancreática após um exame inicial negativo é considerado seguro; quando há tumores em vigilância, o intervalo personaliza-se pelo crescimento, com RM ou alternância entre RM e ecoendoscopia [44]. Os doentes com hipergastrinemia devem fazer endoscopia digestiva alta para vigilância de carcinoides gástricos pelo menos de 3 em 3 anos [44]. O início da vigilância bioquímica e imagiológica na segunda década parece adequado com os dados disponíveis, embora as diretrizes mantenham o início aos 5 anos para o insulinoma e o adenoma hipofisário [18, 44]. Nas mulheres, o grupo holandês recomenda rastreio do cancro da mama a partir dos 40 anos, uma década antes do rastreio populacional, com base no risco relativo de 2,8 e em modelos de custo-benefício do rastreio anual a partir dos 40 anos em mulheres com risco duas a quatro vezes superior [44]. O tabagismo deve ser evitado, porque aumenta o risco de carcinoides [1].

7.3 Tratamento do hiperparatiroidismo na MEN1

A paratiroidectomia é o tratamento de escolha, mas a extensão e o momento da cirurgia são individualizados [1]. A paratiroidectomia subtotal (remoção de 3,5 glândulas ou menos) deixa hipercalcemia persistente ou recorrente em 40–60% dos doentes em 10–12 anos e hipocalcemia com necessidade de vitamina D ou calcitriol a longo prazo em 10–30%; a paratiroidectomia total com autotransplante no antebraço (de tecido fresco ou criopreservado) associa-se a recidiva em mais de 50% e a viabilidade do tecido criopreservado diminui com o tempo [1]. A maioria dos especialistas recomenda, como operação inicial, a exploração cervical bilateral com identificação das quatro glândulas, paratiroidectomia subtotal e timectomia cervical concomitante, que oferece o melhor equilíbrio entre recidiva e hipoparatiroidismo; a paratiroidectomia total com autotransplante fica para doença extensa ou reoperação [1, 44]. Recomenda-se o doseamento intraoperatório rápido da PTH; a PTH no primeiro dia pós-operatório prediz a função residual; após autotransplante, a PTH deve ser medida não antes de dois meses e depois anualmente, em amostras simultâneas dos dois braços [1].

A paratiroidectomia é obrigatória nos doentes com síndrome de Zollinger-Ellison, porque a correção da hipercalcemia reduz a secreção ácida; na hipercalcemia assintomática pode adiar-se a cirurgia com vigilância de sintomas e complicações [1]. O momento da cirurgia em crianças e adolescentes com doença ligeira não tem consenso, porque se desconhece o efeito do hiperparatiroidismo ligeiro e do hipoparatiroidismo pós-cirúrgico no pico de massa óssea [44]. Os antirreabsortivos ósseos antes da cirurgia reduzem a hipercalcemia e a reabsorção óssea [1].

Cinacalcete (Sensipar® nos EUA; na União Europeia, a autorização centralizada da marca original Mimpara® foi retirada em dezembro de 2025, mantendo-se autorizados os genéricos Cinacalcet Accordpharma® e Cinacalcet Viatris®). É um modulador alostérico positivo do recetor sensor do cálcio da célula paratiroideia, que aumenta a sensibilidade ao cálcio extracelular e reduz a secreção de PTH. Está indicado para a hipercalcemia do hiperparatiroidismo primário em adultos em que a paratiroidectomia estaria indicada pelo valor do cálcio mas não pode ser realizada, e é usado na MEN1 quando a cirurgia está contraindicada, falhou ou foi recusada [1, 82, 83]. Comprimidos de 30, 60 e 90 mg, tomados com alimentos e inteiros; dose inicial de 30 mg duas vezes por dia, titulada de 2 em 2 a 4 em 4 semanas por 60 mg duas vezes por dia, 90 mg duas vezes por dia e 90 mg três ou quatro vezes por dia até normalizar o cálcio; uma vez estabelecida a dose de manutenção, cálcio sérico de 2 em 2 meses [82]. Os efeitos adversos mais frequentes neste contexto são náuseas e vómitos, que podem causar desidratação e agravar a hipercalcemia; hipocalcemia ocorreu em 7% no estudo de hiperparatiroidismo primário e carcinoma paratiroideu, e há risco de convulsões [82]. Na MEN1 o fármaco foi bem tolerado e eficaz em séries de doentes [1].

7.4 Tratamento dos adenomas hipofisários

O tratamento dos adenomas hipofisários da MEN1, da MEN4 e do AIP-FIPA segue, em geral, o dos tumores sem causa genética, com particularidades: os tumores da MEN1 e do AIP-FIPA são maiores, mais invasivos e respondem pior, pelo que exigem com mais frequência tratamento multimodal [1, 3]. Nos prolactinomas, os agonistas dopaminérgicos são a primeira linha e a cabergolina é o fármaco de escolha pela maior potência e melhor tolerância; a cirurgia transesfenoidal e a radioterapia ficam para tumores resistentes ou macroadenomas com complicações neuro-oftalmológicas não controladas [1]. Nos somatotropinomas, a cirurgia transesfenoidal é eficaz em 50–70% e os análogos da somatostatina são a terapêutica médica de escolha, normalizando GH e IGF-1 em mais de 50%; os agonistas dopaminérgicos são eficazes em tumores mistos e em 10–20% dos resistentes aos análogos [1]. Nos corticotropinomas, a exérese cura 92% dos microadenomas e 67% dos macroadenomas na série de Beckers, com radioterapia nos não curados; nos não funcionantes, a cirurgia transesfenoidal é a regra [1]. Na MEN4, as recomendações são cirurgia para tumores secretores de ACTH ou GH por cirurgião com experiência hipofisária e cabergolina para prolactinomas [2].

No AIP-FIPA, os somatotropinomas respondem mal aos ligandos dos recetores da somatostatina de primeira geração (octreotido e lanreotido), e os de segunda geração (pasireotido) podem ser mais eficazes; o pegvisomant foi usado em pelo menos oito doentes com acromegalia ou gigantismo e AIP-FIPA, com eficácia na maioria, incluindo crianças, quando é necessário reduzir rapidamente o IGF-1 para travar o crescimento, embora não esteja autorizado em idade pediátrica [3]. A radioterapia (convencional ou radiocirurgia) aplica-se a tumores grandes em que nova cirurgia não controlará a secreção [3]. Na X-LAG com adenoma, a cirurgia transesfenoidal é a primeira linha, muitas vezes com hipopituitarismo permanente; na hiperplasia sem adenoma, o antagonista do recetor da GH é a primeira linha, porque a cirurgia só cura por hipofisectomia total; os análogos da somatostatina raramente controlam a doença, o pegvisomant normalizou o IGF-1 nos cinco doentes que o receberam na série de Beckers, e os agonistas dopaminérgicos tratam a hiperprolactinemia [48, 63]. No complexo de Carney, o adenoma secretor de GH trata-se por cirurgia transesfenoidal [4].

Tabela 7. Fármacos para tumores hipofisários (doses do rótulo oficial).

A paltusotina foi avaliada no ensaio de fase 3 PATHFNDR-2, aleatorizado, em dupla ocultação, contra placebo, em 111 adultos com acromegalia não controlada sem tratamento médico: o IGF-1 normalizou às 24 semanas em 55,6% contra 5,3% (odds ratio 42,81), com redução do IGF-1 em 92,6% dos doentes nas primeiras 4 semanas e volume tumoral estável ou reduzido [92]. Não há dados específicos no AIP-FIPA, e a sua eficácia nestes doentes, com resistência relativa aos agonistas do SSTR2, permanece por estudar [3]. Nenhuma das aprovações é específica de síndromes genéticas, e o pegvisomant, o pasireotido e a paltusotina não estão autorizados em idade pediátrica; o seu uso em crianças com gigantismo é fora de indicação e apoiado apenas em séries de casos [3, 48].

O PNDS francês da acromegalia (HAS, 2021) é a diretriz consultada com posologias explícitas para a acromegalia em adultos e serve de referência às doses da Tabela 15; os rótulos da Tabela 7 ficam como comparação. O PNDS não é específico das formas genéticas, mas dedica-lhes uma secção [21].

Tabela 15. Posologias na acromegalia do adulto segundo o PNDS francês (referência) e comparação com os rótulos da Tabela 7.

O PNDS lista ainda a bromocriptina (2,5 mg a mais de 10 mg por dia em três tomas) e a quinagolida (25 a mais de 300 µg por dia numa toma) como agonistas dopaminérgicos alternativos, e não inclui a paltusotina, aprovada depois da sua publicação [21]. O tratamento médico pré-operatório com análogos durante 3 a 6–12 meses é controverso e decide-se caso a caso; as associações (análogo com cabergolina, análogo ou cabergolina com pegvisomant) podem normalizar o IGF-1 em doentes não controlados, reduzir doses ou injeções e melhorar a adesão [21].

A cirurgia transesfenoidal por neurocirurgião experiente é o único tratamento que pode normalizar a secreção de GH e, para o PNDS, é a primeira linha na maioria dos doentes: numa meta-análise citada, a remissão pós-operatória foi de 78% nos microadenomas, 53% nos macroadenomas e 29% nos adenomas invasivos, e noutra a cirurgia em doentes sem tratamento prévio foi superior ao tratamento médico (65% contra 45%) [21]. As complicações graves são raras (hemorragia peroperatória grave em 0,6% e fístula de líquido cefalorraquidiano em 1,2%), o diabetes insípido permanente ocorre em 1,2% e um novo défice antero-hipofisário em 8,7%, e a recidiva após remissão foi de 7% aos 10 anos; mesmo quando deixa resíduo, a cirurgia melhora a resposta ao tratamento médico posterior [21]. A indicação depende do grau de Knosp: nos graus 0 e 1 opera-se sem tratamento prévio; nos graus 2 a 4 pode testar-se primeiro o tratamento médico e, nos graus 3 e 4, se este controlar a secreção, é legítimo mantê-lo sem cirurgia; a compressão das vias óticas indica cirurgia qualquer que seja a invasão do seio cavernoso [21]. Estas percentagens são as da acromegalia em geral; para os tumores da MEN1 o GeneReviews indica eficácia cirúrgica de 50–70%, e nos tumores do AIP-FIPA, maiores e mais invasivos, a remissão é menor [1, 3]. A radioterapia fracionada ou a radiocirurgia, indicadas sobretudo após falência da cirurgia e do tratamento médico, curam a hipersecreção em cerca de 50%, com efeito máximo aos 3 a 5 anos, controlam o volume tumoral em 70–100% e causam hipopituitarismo definitivo em 10–80%, além de raros acidentes vasculares cerebrais, perturbações cognitivas e tumores radioinduzidos; após radiocirurgia há recidiva tardia em 10–20% [21].

Para as formas genéticas, o PNDS mantém a cirurgia como primeiro tratamento a discutir, integrada na história e nas comorbilidades da síndrome. Na MEN1 e no AIP-FIPA, a invasão frequente pode, conforme o volume e o risco visual, justificar tratamento médico em primeira linha; no complexo de Carney, a hiperplasia somatotrófica ou os adenomas múltiplos na RM limitam o êxito cirúrgico; a resistência aos análogos de primeira geração é mais frequente com variantes de AIP, com melhor resposta ao pasireotido em casos isolados e resposta ao pegvisomant por vezes inferior à dos adenomas esporádicos; e a temozolomida e a radioterapia ficam para os tumores agressivos [21]. Na síndrome de McCune-Albright, a displasia fibrosa da base do crânio dificulta a cirurgia e favorece o tratamento médico, frequentemente com pegvisomant [21]. O PNDS do complexo de Carney concretiza: a cirurgia discute-se sobretudo quando a RM mostra um adenoma único, bem delimitado e não invasivo, e os análogos da somatostatina, os agonistas dopaminérgicos ou o pegvisomant são alternativa na hiperplasia sem adenoma individualizado e na falência ou recidiva pós-operatória; como os adenomas são em geral pequenos, o volume tumoral raramente é problema [23]. Esta posição diverge da do GeneReviews, que indica cirurgia transesfenoidal para o adenoma secretor de GH do complexo sem referir a hiperplasia [4].

Os tumores hipofisários agressivos definem-se como lesões invasivas com recidivas múltiplas e crescimento clinicamente significativo apesar de cirurgia, tratamento médico e radioterapia bem conduzidos, em geral com Ki-67 superior a 3%, mais de 2 mitoses por 10 campos ou mais de 10 núcleos p53-positivos por 10 campos; os somatotrofos são menos de 10% dos tumores agressivos e os carcinomas, definidos pela presença de metástases cerebrospinais ou sistémicas com prova histológica, são 0,2% dos tumores hipofisários, dos quais 5–10% são somatotrofos [21]. O PNDS recomenda a temozolomida em primeira linha no carcinoma, em adultos, em monoterapia a 150–200 mg/m² por via oral por dia durante 5 dias, de 28 em 28 dias, ou associada à radioterapia segundo o protocolo de Stupp transposto do glioblastoma (dose fixa de 75 mg/m² por dia, sem titulação, durante as 6 semanas de radioterapia fracionada, seguida do esquema anterior, cujo máximo é 200 mg/m² por dia) quando a dose cumulativa de radiação prévia o permite; trata-se de uso fora de indicação, e, após falência, as opções descritas em casos isolados são o bevacizumab, a imunoterapia anti-PD-1 com ou sem anti-CTLA-4 e a terapêutica com radionuclídeos dirigida aos recetores da somatostatina, com discussão na reunião nacional HypoCARE [21].

Na idade pediátrica, o PNDS propõe cirurgia transesfenoidal por equipa experiente em primeira linha, salvo extensão suprasselar (abordagem transcraniana), macroadenoma invasivo ou hiperplasia hipofisária global, em que o tratamento médico passa a primeira linha; os análogos da somatostatina falham em 70% das crianças, o pegvisomant, isolado ou associado, teve eficácia constante nos casos descritos, a radioterapia só se discute em impasse terapêutico e os esteroides sexuais podem acelerar a fusão das cartilagens de crescimento para limitar a estatura final [21]. O documento é incoerente quanto à cabergolina na criança: a secção de tratamento admite-a com eficácia menor do que no adulto, e a secção pediátrica afirma que não atua na GH, só na prolactina [21]. Não indica doses pediátricas, e o uso destes fármacos em crianças mantém-se fora de indicação (Tabela 10).

7.5 Tumores neuroendócrinos duodenopancreáticos e carcinoides

No gastrinoma, os inibidores da bomba de protões ou os antagonistas dos recetores H2 controlam a hipersecreção ácida e preveniram a mortalidade da síndrome de Zollinger-Ellison [1]. O omeprazol (Losec® em Portugal; Prilosec® nos EUA) está indicado nas situações de hipersecreção patológica com dose inicial de 60 mg uma vez por dia, ajustada individualmente enquanto clinicamente indicado [93]; o esomeprazol (Nexium®) está indicado no tratamento prolongado da síndrome de Zollinger-Ellison com dose inicial de 40 mg duas vezes por dia, ajustada individualmente (20 mg duas vezes por dia na insuficiência hepática grave) [94]. A cirurgia do gastrinoma na MEN1 é controversa, porque os tumores são microscópicos e dispersos; sugere-se ablação cirúrgica quando coexistem tumores não funcionantes que duplicam de tamanho em seis meses ou se aproximam ou excedem 2 cm, e em centros experientes podem considerar-se excisão local com linfadenectomia, duodenectomia ou duodenopancreatectomia, que oferece a maior probabilidade de cura à custa de mortalidade e morbilidade operatórias [1]. Os locais preferenciais (primeira e segunda porções do duodeno, menos vezes terceira, quarta e primeira ansa jejunal) devem ser explorados na imagem pré-operatória, na cirurgia e na anatomia patológica [1].

O insulinoma é indicação cirúrgica: localização intraoperatória por palpação ou ecografia de nódulos com mais de cerca de 0,5 cm, seguida de enucleação ou de pancreatectomia se houver tumores grandes e profundos múltiplos [1]. Para os tumores pancreáticos não funcionantes, o consenso atual indica ressecção quando excedem 2 cm ou progridem em vigilância, ponderando também gânglios suspeitos e grau histológico 2 ou superior da Organização Mundial da Saúde; os tumores menores seguem vigilância ativa [44, 95]. O carcinoide trata-se por cirurgia se ressecável, porque os análogos da somatostatina controlam a síndrome carcinoide mas não alteram o risco de progressão; o carcinoide tímico recidivou em todos os doentes seguidos mais de um ano após a ressecção, e na doença irressecável usam-se radioterapia ou quimioterapia (por exemplo, cisplatina e etoposido) [1]. A única cirurgia profilática possível na MEN1 é a timectomia, a considerar na cirurgia cervical do hiperparatiroidismo nos homens, sobretudo fumadores ou com familiares com carcinoide tímico; reduz, mas não elimina, o risco [1, 44].

Os tumores suprarrenais operam-se quando excedem 4 cm, quando têm 1–4 cm com características radiológicas atípicas ou suspeitas, ou quando crescem significativamente num intervalo de seis meses; os funcionantes tratam-se como os esporádicos [1].

Na doença irressecável ou metastática usam-se análogos da somatostatina, quimioterapia citotóxica, inibidores de tirosina-cinases, inibidores da mTOR e terapêutica com radionuclídeos dirigida a recetores peptídicos (PRRT); todas prolongaram a sobrevivência sem progressão em tumores neuroendócrinos pancreáticos esporádicos, mas não há ensaios específicos na MEN1 [1]. Os ensaios PROMID e CLARINET demonstraram benefício dos análogos em doentes sem MEN1, e um estudo de octreotido LAR mostrou efeito semelhante na MEN1; o ensaio europeu SANO (análogos da somatostatina contra ausência de tratamento em tumores pancreáticos não funcionantes da MEN1; NCT02705651), com conclusão primária estimada para 2023, mantém estado desconhecido no registo [1, 96].

Tabela 8. Terapêuticas sistémicas aprovadas para tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos avançados (aplicáveis à MEN1 por extrapolação).

Dois ensaios recentes alteraram a terapêutica dos tumores neuroendócrinos avançados. No NETTER-2, em 226 doentes com tumores gastroenteropancreáticos recém-diagnosticados de grau 2 (Ki-67 de 10–20%) e grau 3 (Ki-67 de 21–55%) com recetores da somatostatina, o oxodotreotido de lutécio (^177^Lu) com octreotido LAR prolongou a sobrevivência mediana sem progressão de 8,5 para 22,8 meses (hazard ratio 0,276) em comparação com octreotido LAR de dose elevada [102]. No CABINET, o cabozantinib, em comparação com placebo, prolongou a sobrevivência mediana sem progressão de 4,4 para 13,8 meses nos tumores pancreáticos (hazard ratio 0,23) e de 3,9 para 8,4 meses nos extrapancreáticos, com efeitos adversos de grau 3 ou superior em 62–65% [101]. Nenhum dos ensaios analisou separadamente doentes com MEN1.

7.6 Complexo de Carney

O tratamento é cirúrgico e orientado pela vigilância, sem terapêutica modificadora da doença [4]. Os mixomas cardíacos devem ser excisados por cirurgia de coração aberto antes de causarem disfunção cardíaca, acidente vascular cerebral ou outra embolia; recidivam e podem exigir várias intervenções [4]. Os mixomas cutâneos e mamários excisam-se cirurgicamente. A síndrome de Cushing por PPNAD trata-se por suprarrenalectomia bilateral, com substituição vitalícia de glucocorticoides e mineralocorticoides e educação para a duplicação da dose em situações de doença ou stress [4]. O adenoma hipofisário trata-se por cirurgia transesfenoidal; os nódulos tiroideus malignos por cirurgia; o schwannoma melanótico psamomatoso por exérese do tumor primário e das metástases; os tumores do ovário e do pâncreas segundo as normas oncológicas [4]. Nos rapazes com LCCSCT em crescimento e ginecomastia, a orquidectomia evita a fusão epifisária prematura e a puberdade precoce central; na ginecomastia ligeira com tumor estável, pode usar-se inibidor da aromatase, uso fora de indicação sem dose estabelecida em rótulo para esta situação [4].

O PNDS francês (HAS, 2024) afirma que não existe tratamento capaz de controlar o conjunto das manifestações e que cada tumor se trata de forma específica, por equipas cirúrgicas treinadas e após discussão em reunião multidisciplinar de um centro de referência ou de competência [23]. Em vários pontos difere do GeneReviews ou acrescenta-lhe opções. Na PPNAD, a suprarrenalectomia bilateral laparoscópica continua a ser o tratamento clássico, mas a suprarrenalectomia unilateral pode discutir-se na síndrome de Cushing moderada, eventualmente orientada por fixação unilateral ou assimétrica na cintigrafia com iodocolesterol, embora o resultado a longo prazo esteja mal avaliado; os fármacos anticortisolíticos podem servir de ponte quando a cirurgia tem de ser adiada e discute-se o seu uso em primeira linha nas formas pouco sintomáticas detetadas por rastreio [23]. Nos LCCSCT, o PNDS privilegia a vigilância simples e reserva a cirurgia aos tumores evolutivos ou sintomáticos, sem referir o inibidor da aromatase nem a orquidectomia para travar a maturação óssea, que o GeneReviews descreve [4, 23]. Os mixomas cardíacos operam-se por equipas de cirurgia cardíaca treinadas, e as recidivas sob a forma de novos mixomas podem exigir várias cirurgias, conforme o estado do miocárdio; os mixomas cutâneos, otorrinolaringológicos ou mamários excisam-se quando há incómodo mecânico ou estético ou dúvida diagnóstica [23]. A tiroide opera-se quando a citologia sugere malignidade, com tratamento posterior igual ao dos tumores esporádicos; o schwannoma, sobretudo paravertebral com compressão radicular ou medular, é tratado por neurocirurgia especializada conforme a localização, a evolução radiológica e a repercussão; o osteocondromixoma fica em vigilância, com cirurgia ortopédica se evoluir; as lesões pigmentadas inestéticas podem tratar-se com laser em centros de dermatologia, e a excisão das lesões cutâneas só se justifica perante suspeita de malignização [23].

Após suprarrenalectomia bilateral, ou sob anticortisolíticos potentes, a educação terapêutica sobre a insuficiência suprarrenal é prioritária: o doente recebe um cartão de urgência nominativo e um protocolo escrito para doença aguda, impossibilidade de tomar a substituição, cirurgia, anestesia ou reanimação [23]. O PNDS inclui ainda o aconselhamento dietético e a adaptação da atividade física, escolar e profissional, os programas de educação terapêutica das doenças suprarrenais e hipofisárias dos centros de referência e a informação, desde o anúncio do diagnóstico, sobre os sinais cardíacos e cerebrovasculares que exigem consulta urgente e sobre a necessidade de seguimento pelo menos anual e vitalício, com apoio psicológico quando necessário [23].

Tabela 9. Vigilância no complexo de Carney (GeneReviews 2023, baseada em Stratakis 2001).

Fontes: [4, 22].

7.7 Vigilância na MEN4 e no AIP-FIPA

Para a MEN4 não há diretrizes de consenso; o GeneReviews propõe, a partir dos 25 anos, cálcio sérico de 2 em 2 anos (considerar PTH e vitamina D), IGF-1 e prolactina de 3 em 3 a 5 em 5 anos ou se sintomas, RM hipofisária de 5 em 5 anos, gastrina sérica periódica e RM ou TC abdominal de 5 em 5 anos, passando a cada 2,5 anos a partir dos 40 anos; na suspeita de doença de Cushing, cortisol livre urinário de 24 horas, cortisol salivar noturno ou prova de supressão noturna com 1 mg de dexametasona [2]. Para a frequência da gastrina, o resumo do capítulo GeneReviews indica periodicidade bienal e a tabela usa o termo biannually; na prática, a periodicidade bienal alinha-se com a do cálcio. Achados anómalos justificam seguimento mais frequente segundo as diretrizes da MEN1 [2]. A acionabilidade moderada atribuída pela ClinGen reflete o facto de a vigilância ser em grande parte extrapolada da MEN1 [27].

No AIP-FIPA, a vigilância de portadores assintomáticos baseia-se em opinião de peritos com experiência de mais de 400 portadores [3]. Inclui avaliação anual de crescimento, sinais e sintomas e desenvolvimento pubertário dos 4 anos à idade adulta; avaliação clínica anual até aos 30 anos e de 5 em 5 anos entre os 30 e os 50 anos; IGF-1, prolactina, estradiol ou testosterona, LH, FSH, TSH e tiroxina livre anualmente dos 4 aos 30 anos (não surgiram tumores secretores depois dos 30 anos em portadores com avaliação normal nessa idade); e RM hipofisária basal aos 10 anos, repetida de 5 em 5 anos até aos 30 se a clínica e a bioquímica forem normais, e entre os 30 e os 50 anos apenas se surgir alteração [3]. Entre os 4 e os 10 anos, quando as colheitas anuais são difíceis, a monitorização do crescimento e dos sintomas é alternativa aceitável, porque os tumores não secretores de GH são raros antes dos 10 anos [3]. Nos doentes já tratados acrescentam-se avaliação anual com GH, cortisol matinal e provas dinâmicas quando indicadas, densitometria no hipogonadismo, vigilância de diabetes, hipertensão, hipogonadismo e artrose, e colonoscopia aos 40 anos repetida de 3 em 3 a 10 em 10 anos conforme as lesões e o IGF-1 [3]. No estudo internacional de Hernández-Ramírez e colaboradores, 164 portadores aparentemente não afetados foram identificados e o rastreio clínico diagnosticou doença hipofisária em 18 deles; os tumores detetados por rastreio foram menores, menos invasivos e com melhor evolução [3, 47]. Na gravidez, os macroadenomas secretores de GH ou de prolactina podem crescer, pelo que se recomenda pesquisa de cefaleias e campos visuais em cada trimestre; as terapêuticas médicas são suspensas durante a gravidez [3].

Na X-LAG, a vigilância consiste em monitorização intensiva da altura, da velocidade de crescimento e da função hipofisária, RM repetida com frequência dependente da presença de hiperplasia ou tumor e do tratamento, e rastreio das complicações do excesso de GH segundo as recomendações para a acromegalia [48].

7.8 Situação regulamentar comparada

A Tabela 10 distingue autorização da FDA (Estados Unidos) e decisão da Comissão Europeia (União Europeia). Uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país; para Portugal (INFARMED) e para o Brasil (ANVISA e CONITEC) não foi encontrada, para estas indicações, informação pública específica de comparticipação ou de incorporação no Sistema Único de Saúde, e os fármacos de autorização nacional (cabergolina, octreotido, lanreotido, inibidores da bomba de protões) estão disponíveis em ambos os países como medicamentos de uso corrente. Nenhuma das autorizações refere a MEN1, a MEN4, o AIP-FIPA, a X-LAG ou o complexo de Carney: o uso nestes doentes é aplicação da indicação geral (acromegalia, hiperprolactinemia, tumor neuroendócrino), e torna-se fora de indicação quando a idade, a linha terapêutica ou o subtipo tumoral não constam do rótulo da jurisdição em causa.

Tabela 10. Situação regulamentar dos principais fármacos.

Para estabelecer a hierarquia da evidência: as indicações acima resultam de decisões de autorização (FDA ou Comissão Europeia) apoiadas em ensaios publicados com revisão por pares; as recomendações de vigilância resultam de consensos de peritos (diretrizes de 2012, consenso Delphi de 2025, capítulos GeneReviews), sem ensaios aleatorizados do programa de vigilância em si [1, 15, 105]; e os dados de doentes com MEN1 tratados com terapêuticas sistémicas provêm de séries retrospetivas. Em 2025, um painel multidisciplinar coordenado por Brandi e Thakker publicou, após revisões sistemáticas, meta-análise e método Delphi, 55 recomendações para adultos e crianças com MEN1, que substituem as diretrizes de 2012 como documento de consenso de referência [105].

7.9 Ensaios pivotais e interpretação

Tabela 11. Ensaios que sustentam as terapêuticas descritas.

Estes ensaios têm limites que impedem a transposição direta para as síndromes deste artigo. Nenhum incluiu análise separada de doentes com MEN1 ou com AIP-FIPA, e os tumores sindrómicos são frequentemente multifocais, de grau baixo e com crescimento lento, ao contrário das populações selecionadas por progressão ou por grau 2–3. Os fármacos não podem ser ordenados entre si por comparação indireta das medianas de sobrevivência sem progressão, porque as populações, as linhas de tratamento e os comparadores diferem; a mediana de um braço descreve a população do ensaio e não a evolução esperada de um doente individual. Nos ensaios de paltusotina, a superioridade é contra placebo, e a percentagem que não normalizou o IGF-1 (cerca de 44% no PATHFNDR-2) deve ser lida ao lado da percentagem de resposta. O único ensaio aleatorizado específico da MEN1 (SANO) não tem resultados, pelo que a decisão de tratar tumores pancreáticos pequenos com análogos permanece individual [1, 96]. Está em recrutamento um ensaio de fase 3 de paltusotina na síndrome carcinoide (NCT07087054), cujos resultados podem vir a ter relevância para os carcinoides da MEN1 [107]. Fora destas síndromes, a menina tornou-se alvo farmacológico na leucemia aguda: os inibidores da menina revumenib (Revuforj®, FDA, novembro de 2024) e ziftomenib (Komzifti®, FDA, novembro de 2025) bloqueiam a interação menina–KMT2A em leucemias com rearranjo de KMT2A ou mutação de NPM1; este mecanismo não tem aplicação terapêutica na MEN1, em que o defeito é a perda de menina [103, 108].

7.10 Tratamento do HRPT4

Não existe terapêutica dirigida ao GCM2 nem diretriz específica, e o tratamento é o do hiperparatiroidismo primário, com ajustes cirúrgicos derivados das séries descritas [9, 24]. Nos doentes sintomáticos a cirurgia é recomendada; nos assintomáticos, o Quinto Workshop Internacional (2022) indica paratiroidectomia quando existe pelo menos um destes critérios: cálcio total corrigido mais de 1 mg/dL (0,25 mmol/L) acima do limite superior do normal; fratura vertebral em radiografia, TC, RM ou avaliação densitométrica; T-score igual ou inferior a −2,5 na coluna lombar, na anca ou no terço distal do rádio (Z-score nas mulheres pré-menopáusicas e nos homens com menos de 50 anos); depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL/min; nefrolitíase ou nefrocalcinose; hipercalciúria superior a 250 mg/24 h nas mulheres ou 300 mg/24 h nos homens; ou idade inferior a 50 anos [70, 109]. A imagiologia de localização serve só para planear a cirurgia e perde sensibilidade na doença multiglandular [70].

O conhecimento pré-operatório do genótipo altera a estratégia cirúrgica. Na série do NIH, todos os portadores tiveram exploração cervical bilateral e a cura foi de 86–87%; na série ítalo-francesa, os seis doentes operados com exploração bilateral e paratiroidectomia subtotal ficaram curados (mediana de seguimento de 51 meses), enquanto dos sete com exploração focada e paratiroidectomia seletiva três mantiveram doença persistente e um recidivou ao fim de 48 meses [9, 14]. Os autores das duas séries recomendam exploração bilateral com identificação das quatro glândulas e paratiroidectomia subtotal na operação inicial, à semelhança da MEN1 (secção 7.3), e atenção intraoperatória à possibilidade de carcinoma [9, 14]. Estes dados vêm de séries retrospetivas pequenas de centros de referência, sem comparação aleatorizada.

Quando a cirurgia está contraindicada, falhou ou é recusada, o cinacalcete (Sensipar® nos EUA; genéricos Cinacalcet Accordpharma® e Cinacalcet Viatris® na União Europeia) reduz a calcemia; a posologia do rótulo, comum à MEN1 e descrita na secção 7.3, começa em 30 mg duas vezes por dia em adultos, com titulação até 90 mg três ou quatro vezes por dia, e trata-se de uso na indicação geral do hiperparatiroidismo primário, sem dados específicos do genótipo [82, 83]. O Quinto Workshop sugere o cinacalcete quando o cálcio excede em mais de 1 mg/dL o limite superior, nota que não modifica a densidade mineral óssea e propõe bisfosfonatos ou denosumab quando é preciso proteger o osso [70]. Na série israelita, o cinacalcete normalizou a calcemia num portador de p.(Tyr394Ser) [78].

Nos últimos 12 meses não foram identificados ensaios clínicos no HRPT4 (pesquisa no ClinicalTrials.gov pelo termo GCM2 a 1 de novembro de 2026, sem estudos registados), nem terapias génicas em desenvolvimento. A investigação recente é pré-clínica — o modelo murino knock-in sem fenótipo (2023) e a transcriptómica espacial com aumento da galectina-3 (2025) — ou observacional, com a série cirúrgica ítalo-francesa (2025) e a coorte israelita (2026) [9, 56, 57, 69].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

As quatro entidades transmitem-se de forma autossómica dominante, com risco de 50% para cada descendente de um portador, independentemente do sexo; a X-LAG é a exceção, com transmissão ligada ao X [1–4, 48]. A proporção de casos de novo difere: cerca de 10% na MEN1, cerca de 30% no complexo de Carney, desconhecida na MEN4 e rara no AIP-FIPA, em que quase todos os probandos têm um progenitor portador, afetado ou não [1–4]. Quando a variante não é detetada nos leucócitos de nenhum dos progenitores, o risco de recorrência para os irmãos é ligeiramente superior ao da população por possibilidade de mosaicismo germinativo, estimado em cerca de 1% no complexo de Carney e no AIP-FIPA; foi documentado mosaicismo parental na MEN1 [1, 3, 4]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser aceite depois de excluída a variante nos dois progenitores, porque a doença pode não ter sido reconhecida, o progenitor pode ter morrido antes de manifestar sintomas ou ter início tardio [1].

O teste preditivo de familiares assintomáticos é recomendado na MEN1 e na MEN4 em todos os familiares em primeiro grau, o mais cedo possível e, nas crianças, na primeira década, com aconselhamento genético prévio [1, 2, 44]. No AIP-FIPA, o teste é oferecido às crianças em risco até aos 4 anos, idade de início da vigilância, para evitar exames desnecessários nas não portadoras; a penetrância de 15–30% obriga a explicar que a maioria dos portadores nunca terá tumor e que o resultado não prevê o tipo, a idade de início nem o prognóstico [3]. No complexo de Carney, o teste das crianças em risco orienta a vigilância cardíaca desde a infância; quando o teste não é possível ou não é informativo, os familiares em risco de 50% seguem o mesmo programa de vigilância [4]. Na MEN1 e na MEN4, os familiares em risco não testados seguem o esquema de vigilância reduzido descrito na secção 7.2 [1, 2].

Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal, tecnicamente por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o teste genético pré-implantação; a decisão é pessoal, e o momento ideal para a discutir é antes da gravidez [1, 3, 4, 28]. No AIP-FIPA, a penetrância reduzida limita o valor preditivo do diagnóstico pré-natal [3]. No complexo de Carney, a fertilidade masculina pode estar diminuída pelos LCCSCT e foi levantada, sem dados que a confirmem, a hipótese de maior frequência de abortamento espontâneo em gestações com variante inativadora de PRKAR1A [4]. Na X-LAG, as mulheres afetadas transmitem a duplicação a 50% dos filhos de ambos os sexos e os descendentes que a herdam são afetados; um homem com duplicação germinativa transmiti-la-ia a todas as filhas e a nenhum filho, mas a transmissão masculina ainda não foi descrita [48]. Deve considerar-se o armazenamento de ADN dos probandos sem diagnóstico molecular [1, 4].

Na gravidez de uma mulher com MEN1, não há diretrizes específicas: o hiperparatiroidismo deve ser identificado e controlado pelo risco de pré-eclâmpsia e de hipocalcemia neonatal, e o recém-nascido de mãe com hiperparatiroidismo deve ser vigiado para hipocalcemia [1]. A cabergolina deve, em geral, ser suspensa na gravidez, e os agonistas dopaminérgicos não devem ser usados em doentes com hipertensão induzida pela gravidez, salvo se o benefício superar o risco [3, 84].

Os PNDS franceses fixam idades para o teste preditivo que não coincidem entre si nem com as fontes anteriores. O PNDS da acromegalia aconselha o diagnóstico pré-sintomático a partir dos 5 anos na MEN1 e no complexo de Carney, a partir dos 10 anos nas variantes de AIP e desde o nascimento na microduplicação Xq26.3 [21]. O PNDS do complexo de Carney, posterior, propõe o teste dos familiares antes dos 2 anos, porque há mixomas cardíacos descritos entre os 3 e os 5 anos, e oferece-o a todos os familiares em primeiro grau, incluindo menores, com o acordo dos dois progenitores, informação prévia sobre as implicações e organização imediata da vigilância, sobretudo ecocardiográfica [23]. No AIP-FIPA, o GeneReviews oferece o teste até aos 4 anos, idade de início da vigilância (10 anos no PNDS), e na MEN1 as diretrizes de 2012 recomendam-no o mais cedo possível e, pelo menos, na primeira década (5 anos no PNDS) [3, 18]. O PNDS do complexo de Carney recomenda ainda o teste genético a todos os doentes com complexo de Carney e a todos os doentes com PPNAD isolada, considerados casos índice, e a oferta de apoio psicológico aos portadores assintomáticos no anúncio do resultado [23].

Quanto ao diagnóstico pré-natal no complexo de Carney, o PNDS nota que não existe recomendação específica: o diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação são tecnicamente possíveis quando a variante familiar está identificada, e o pedido de um casal deve ser apresentado num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, após informação sobre a transmissão, o prognóstico e os meios de vigilância e de tratamento existentes [23]. A gravidez com hipercortisolismo por PPNAD aumenta a morbilidade materna (hipertensão, diabetes gestacional) e fetal (prematuridade, restrição do crescimento intrauterino, oligoâmnio, morte fetal); foram publicadas gravidezes sem complicações após suprarrenalectomia bilateral sob substituição, com anestesia sem incidentes, e uma grávida de 31 anos tratada com metirapona desde as 26 semanas manteve a gestação até às 31 semanas, tendo o recém-nascido apresentado ao terceiro dia hiponatremia por insuficiência suprarrenal transitória, tratada com substituição durante 15 dias [23]. O PNDS classifica a metirapona na gravidez como uso fora de indicação, de inocuidade fetal desconhecida, a decidir em reunião multidisciplinar, e lembra o risco de intubação difícil na anestesia geral de doentes com acromegalia; recomenda informar as mulheres em idade fértil sobre a contraceção eficaz exigida por alguns tratamentos e sobre as contraindicações transitórias à gravidez e à amamentação, e os homens sobre o prognóstico da fertilidade [23].

Na acromegalia, o PNDS correspondente recomenda programar a gravidez e suspender os análogos da somatostatina e o pegvisomant, se possível, dois meses antes da conceção; a cabergolina pode ser mantida se necessária, o que diverge da suspensão de todas as terapêuticas médicas indicada pelo GeneReviews do AIP-FIPA [3, 21]. Durante a gravidez não se recomenda medir GH nem IGF-1, a RM só se justifica perante cefaleias intensas ou agravamento visual, os campos visuais fazem-se em cada trimestre no macroadenoma e o diabetes gestacional deve ser rastreado desde o primeiro trimestre; quando a acromegalia é diagnosticada na gravidez, um agonista dopaminérgico é a primeira opção [21]. A fertilidade das mulheres com acromegalia está diminuída por hiperprolactinemia (adenoma misto ou efeito de haste), insuficiência gonadotrófica ou, mais raramente, efeito ovárico direto da GH e do IGF-1 com quadro de ovário poliquístico [21].

No HRPT4, a transmissão é autossómica dominante, com risco de 50% de cada descendente herdar a variante, mas a penetrância estimada para a p.(Tyr394Ser) é de cerca de 1% na população, e mesmo numa coorte israelita de doentes referenciados para avaliação genética, população selecionada, 47% dos portadores não tinham hiperparatiroidismo; a maioria dos portadores identificados fora de famílias afetadas não terá a doença [11, 69]. Na população judaica asquenaze, em que 2,4% dos indivíduos do gnomAD são portadores de p.(Tyr394Ser), a variante pode ser encontrada por acaso em painéis ou exomas pedidos por outras razões [8]. O teste em cascata é útil quando a variante segrega com a doença na família; o consenso francês e a rede TENGEN propõem a vigilância da calcemia dos portadores assintomáticos, e as séries do NIH e de Pádua sugerem iniciá-la antes dos 20 anos, dado o diagnóstico mais precoce descrito aos 13 e aos 17 anos [9, 14, 68]. Um resultado negativo num familiar só exclui o risco associado à variante familiar se o diagnóstico molecular do probando estiver estabelecido; nas famílias com FIHP sem variante identificada mantém-se a vigilância bioquímica dos familiares em primeiro grau [24].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e o que cada número mede

A MEN1 tem prevalência estimada entre 1:10 000 e 1:100 000 (GeneReviews) e prevalência pontual de 3,3/100 000 na Europa (Orphanet, classe 1–9/100 000); as duas fontes não são independentes, porque o Orphanet cita o próprio capítulo GeneReviews [1, 12]. Estes valores aplicam-se apenas à MEN1 causada por MEN1, não incluem a MEN4 e não devem ser transferidos para o hiperparatiroidismo familiar isolado ou para os tumores esporádicos com variantes somáticas de MEN1 [1]. Para a MEN4 não existe estimativa populacional: 65 indivíduos tinham sido descritos até 2023, 13 deles de uma família dinamarquesa, e muitos relatos assentam em variantes de significado incerto [2, 62]. Para o AIP-FIPA, os números disponíveis são contagens de casos (cerca de 150 famílias e 150 casos isolados) e frequências em coortes selecionadas de doentes (por exemplo, 20% dos somatotropinomas de início pediátrico), que medem a contribuição de AIP entre doentes e não a prevalência de portadores na população [3, 12]. O complexo de Carney é classificado pelo Orphanet como inferior a 1/1 000 000, com mais de 750 doentes conhecidos; a X-LAG contava 33 doentes confirmados em 2018 e cerca de 40 em 2024 [4, 12, 48, 49].

Para situar as formas genéticas na acromegalia em geral, o PNDS francês (2021) indica uma prevalência de cerca de 60 casos por milhão de habitantes e uma incidência estimada em 3,8 casos por milhão por ano (intervalo de 2 a 30 nos estudos), com idade média ao diagnóstico de 50 anos; a acromegalia corresponde a 9% dos adenomas hipofisários, três quartos dos quais são macroadenomas, e metade dos doentes com acrogigantismo tem causa genética [21]. Estes números provêm de bases populacionais e administrativas italianas, norte-americanas e de outros países citadas pelo PNDS, e não de registos franceses; a proporção genética refere-se a doentes com gigantismo, não à acromegalia do adulto, em que as formas hereditárias são uma minoria [21]. No complexo de Carney, o PNDS considera a prevalência desconhecida e não identifica predisposição étnica [23].

9.2 Efeitos fundadores e diferenças entre populações

Na MEN1 foram descritos agrupamentos geográficos por efeito fundador, com destaque para a variante Burin p.(Arg460Ter) na Terra Nova [1]. Na série japonesa, a predominância masculina do carcinoide tímico é menos marcada (2:1 contra 20:1) [1, 44]. No AIP-FIPA, as variantes fundadoras incluem p.(Gln14Ter) na Finlândia, p.(Arg304Ter) na Irlanda (com origem calculada há 57–66 gerações) e em Itália, e c.805_825dup em Inglaterra, e a variante p.(Arg81Ter) foi encontrada em famílias aparentemente independentes do Brasil, dos EUA, da Índia e do Reino Unido [3, 38]. No complexo de Carney, a variante c.491_492del é a mais frequente em todas as séries [4, 51]. Na X-LAG, a predominância feminina (24 de 33) reflete o facto de os rapazes afetados serem quase sempre mosaicos somáticos [48].

No HRPT4, os dados populacionais vêm de populações com efeito fundador e de séries de centros de referência. A p.(Tyr394Ser) foi encontrada em 41% das famílias asquenazes com FIHP e em 27% dos doentes asquenazes com hiperparatiroidismo esporádico da série do NIH, contra 2,4% dos asquenazes do gnomAD (razões de probabilidades de 28,0 e 14,7), e o haplótipo p.(Gln251Glu;Leu379Gln), partilhado por três doentes europeus e ausente do gnomAD, sugere um antepassado comum [8]. As coortes israelitas posteriores divergem: 20% dos doentes asquenazes referenciados por suspeita de FIHP, de hipercalcemia hipocalciúrica familiar ou por doença persistente e sem outra causa genética identificada, 5% dos doentes asquenazes de Jerusalém, quase todos esporádicos, e 11% dos doentes com hiperparatiroidismo numa coorte prospetiva de avaliação genética; a frequência na base genómica local foi de 0,98% em 15 407 testes [69, 72, 78]. Na Europa, a frequência de variantes de GCM2 foi de 85 em 713 doentes franceses com hiperparatiroidismo testados (com predomínio da p.(Tyr282Asp), comum na população) e a p.(Tyr394Ser) segregou com a doença numa de sete famílias italianas com FIHP estudadas por exoma; na China, a frequência de variantes com ganho de função foi de 1,3% em 232 doentes [55, 68, 110]. Numa coorte mediterrânica espanhola de 40 doentes com suspeita de hiperparatiroidismo familiar não se identificaram variantes de GCM2 [111]. As fontes consultadas não incluem séries portuguesas ou brasileiras de HRPT4, e estas frequências descrevem doentes referenciados, não a prevalência populacional.

9.3 Portugal

Em Portugal, os dados publicados vêm de séries hospitalares e descrevem doentes referenciados, não a frequência populacional. A família portuguesa com síndrome HPT-JT descrita por Cavaco e colaboradores em 2001 foi uma das primeiras a caracterizar esta entidade no diagnóstico diferencial da MEN1 [28, 81]. Em Coimbra, 56,3% de 16 doentes com MEN1 de seis famílias tinham lesões suprarrenais, sobretudo bilaterais e não funcionantes [61]. Foi também descrito em Portugal o primeiro carcinoma paratiroideu com inativação germinativa e somática de MEN1 [60]. Nos macroadenomas hipofisários esporádicos de início antes dos 40 anos, duas coortes portuguesas multicêntricas encontraram variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de AIP em 1,8% de 218 doentes (3,4% abaixo dos 30 anos e 5,0% abaixo dos 18 anos), todas em doentes com somatotropinoma diagnosticado entre os 14 e os 25 anos, e, num painel de 29 genes aplicado a 225 doentes, variantes patogénicas em 7,1% (AIP em quatro, PMS2 em quatro, MEN1 em dois, VHL em dois, CDH23, MSH2, SDHB e TP53 em um cada), proporção que sobe para 12,0% abaixo dos 18 anos [77, 112]. Foi descrita em 2026 uma criança portuguesa de 23 meses com síndrome de Cushing por doença micronodular suprarrenal isolada, com remissão após suprarrenalectomia unilateral [113]. Não foram encontrados registos nacionais de MEN1, de FIPA ou de complexo de Carney.

9.4 Brasil

No Brasil, a investigação concentra-se em centros universitários de São Paulo, Brasília e Fortaleza. No Hospital Universitário de Brasília, entre cerca de 500 processos de doentes com tumores hipofisários, 34 famílias tinham dois ou mais afetados: quatro com fenótipo de MEN1 (variante em MEN1 em todas, uma delas nova no exão 2) e 30 com fenótipo de FIPA, o que ilustra que, nesta população referenciada, a FIPA é mais frequente do que a MEN1 entre as agregações familiares de adenomas hipofisários [114]. Em Fortaleza foi descrito um rapaz de 11 anos com insulinoma como primeira manifestação de MEN1 e variante nova NM_001370259.2:c.442A>C p.(Thr148Pro) [115]. Em São Paulo, uma coorte de 18 probandos com PPNAD (15 com complexo de Carney) identificou variante germinativa de PRKAR1A em 70,6%, quatro variantes novas e duas duplicações de PRKACA [66]. O painel Delphi de 2025 contou com especialistas brasileiros [105]. Não foram encontrados protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde ou pareceres da CONITEC específicos destas síndromes.

9.5 Redes de referência e associações

Na Europa, as síndromes deste artigo pertencem à Endo-ERN (Rede Europeia de Referência para Doenças Endócrinas Raras e Complexas), que inclui um grupo temático de síndromes tumorais endócrinas genéticas; os tumores neuroendócrinos avançados são também abrangidos pela EURACAN (tumores sólidos raros do adulto) e pelos centros de excelência da ENETS [95]. As associações de doentes incluem a AMEND (Reino Unido), a AIMEN (Itália) e a AMEN Support (EUA) [1, 28]. O estudo internacional FIPA (NCT00461188) recruta famílias com FIPA e doentes com adenoma hipofisário de início na infância [29].

Em França, a organização dos cuidados assenta nos centros de referência e de competência das doenças raras, agrupados na rede (filière) FIRENDO das doenças endócrinas raras, ao lado da Endo-ERN. O complexo de Carney é seguido pelo centro de referência das doenças raras da suprarrenal, coordenado no Hospital Cochin (Paris), e pelos centros de competência associados, que organizam uma reunião de concertação pluridisciplinar nacional para os doentes sem diagnóstico molecular; a acromegalia e o gigantismo, incluindo as formas genéticas, são seguidos pelo centro de referência das doenças raras da hipófise (CRMR HYPO), coordenado em Marselha com locais constitutivos no Kremlin-Bicêtre, em Lyon e em Angers, e por cerca de 30 centros de competência, com a reunião nacional HypoCARE para os tumores agressivos [21, 23]. A acromegalia é reconhecida como doença de longa duração com cobertura a 100% (ALD 31), e o PNDS do complexo de Carney serve de base ao pedido de isenção como doença fora da lista; ambos preveem o recurso ao serviço social, às casas departamentais das pessoas com deficiência e ao tempo parcial terapêutico, programas de educação terapêutica nos centros de referência e questionários de qualidade de vida disponibilizados pela FIRENDO [21, 23]. As associações de doentes indicadas são a Association Surrénales, para o complexo de Carney e a insuficiência suprarrenal após tratamento da PPNAD, e a associação Acromégales, Pas Seulement (APS), criada em 2015 [21, 23].

9.6 Populações especiais

Na idade pediátrica, as manifestações relevantes da MEN1 são o hiperparatiroidismo, os prolactinomas, os adenomas não funcionantes, os tumores pancreáticos não funcionantes e os insulinomas; a malignidade franca é rara (dois carcinomas adrenocorticais e quatro tumores neuroendócrinos malignos nas coortes publicadas), e só 12–17% dos diagnósticos de MEN1 são feitos antes dos 21 anos [44, 115]. Na gravidez, o hiperparatiroidismo e os macroadenomas secretores exigem vigilância própria (secções 7 e 8) [1, 3]. Nas mulheres com MEN1, o risco de cancro da mama justifica o rastreio mais precoce [44].

No complexo de Carney, o PNDS francês descreve as manifestações possíveis no período neonatal e na primeira infância: cinco diagnósticos em recém-nascidos referidos por Stratakis e colaboradores, um recém-nascido com mais de 20 lentigos dispersos (face, abdómen, dorso, coxas) e alguns nevos azuis com variante de PRKAR1A confirmada (Bilkhu, 2021), mixomas cardíacos entre os 3 e os 5 anos, PPNAD aos 18 meses e aos 3 anos, LCCSCT aos 2 anos, osteocondromixomas entre os 2 meses e os 3 anos e mixomas do canal auditivo externo ou retroauriculares na primeira infância, incluindo uma criança de 23 meses irmã de um doente [23]. Nas crianças, a PPNAD pode manifestar-se por desaceleração do crescimento com aumento de peso ou por síndrome de Cushing cíclica com pouco atraso de crescimento [23]. Os dois PNDS organizam a transição para a idade adulta: no complexo de Carney, a preparação começa entre os 12 e os 14 anos, com avaliação dos conhecimentos, reforço da educação terapêutica e identificação do endocrinologista de adultos, e a transferência faz-se entre os 16 e os 20 anos, em período de estabilidade, com uma ou duas consultas conjuntas ou alternadas e envio de uma ficha de ligação [23]; na acromegalia, a transição serve para rever a hipótese de etiologia sindrómica, gerir os défices hipofisários e assegurar que o jovem compreende a doença e a possibilidade de atingimento sindrómico, com os mesmos objetivos de normalização do IGF-1 e da GH e com limiares fisiológicos de IGF-1 mais altos na adolescência [21].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: MEN1 com insulinoma como primeira manifestação na infância (Brasil)

Sales e colaboradores descreveram, em 2025, um rapaz de 11 anos com convulsões tónico-clónicas generalizadas durante hipoglicemia com insulina elevada [115]. A RM abdominal mostrou um nódulo pancreático de 1,0 × 0,8 cm, ressecado com normalização da glicemia; a RM da sela turca mostrou uma lesão de 10 × 12 mm com sinal de hemorragia, e o doente tinha hiperprolactinemia por macroprolactinoma e GH baixa; as imagens estão na figura 1 do artigo original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11940707/figure/F1/) [115]. A cabergolina reduziu o tumor. Foi detetado hiperparatiroidismo assintomático, com cintigrafia sugestiva de adenoma das paratiroides inferiores (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11940707/figure/F2/), tratado por paratiroidectomia subtotal com timectomia. Aos 15 anos iniciou puberdade espontânea, mas tinha velocidade de crescimento baixa, baixa estatura e IGF-1 baixo, com indicação para hormona de crescimento recombinante. O painel de sequenciação identificou a variante NM_001370259.2:c.442A>C p.(Thr148Pro) em MEN1, em heterozigotia, não descrita no ClinVar e classificada pelos autores como provavelmente patogénica [115].

O caso ilustra quatro pontos. O diagnóstico clínico foi estabelecido por dois tumores primários antes do resultado genético, como preveem os critérios [1]. O insulinoma em idade pediátrica é indicação de teste de MEN1, e um caso norte-americano semelhante mostrou quatro tumores pancreáticos com perfis hormonais diferentes num adolescente de 13 anos [71]. A paratiroidectomia subtotal com timectomia cervical corresponde à operação inicial recomendada [44]. A classificação de uma variante missense nova como provavelmente patogénica depende dos critérios ACMG/AMP aplicados pelo laboratório; o diagnóstico de MEN1 deste doente não depende dela, mas o teste em cascata dos familiares só é fiável com classificação patogénica ou provavelmente patogénica bem fundamentada. A indicação de hormona de crescimento num doente com MEN1 e tumores hipofisário e pancreático é uma decisão individual dos autores, não uma recomendação de rotina.

10.2 Caso publicado: complexo de Carney com mixomas cardíacos recidivantes e embolia cerebral (Brasil)

Kuhn e colaboradores, em São Paulo, descreveram uma mulher de 46 anos com complexo de Carney: síndrome de Cushing independente da ACTH por PPNAD, lentigos labiais, mixomas cutâneos múltiplos, nódulos da tiroide, microcalcificações mamárias, elevação de GH e IGF-1 e a variante germinativa c.491_492del p.(Val164AspfsTer5) em PRKAR1A [75]. Tinha sido operada a um mixoma da aurícula direita de 6,7 × 4,5 cm e, sete anos depois, surgiu um mixoma do septo interauricular esquerdo de 3,5 × 2,9 × 1,3 cm, com recidiva do anterior. Com a cirurgia adiada pela pandemia de COVID-19, teve um acidente vascular cerebral isquémico no território da artéria cerebral média esquerda e, meses depois, um segundo episódio embólico multiterritorial com micro-hemorragias; o ecocardiograma e a peça operatória estão na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12240784/figure/f1/) [75]. Após a ressecção surgiram hematomas intraparenquimatosos, aneurismas fusiformes múltiplos e lesões cerebrais hipermetabólicas na PET (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12240784/figure/f2/); a biópsia mostrou uma neoplasia mixoide bem diferenciada, e o mixoma cardíaco tinha perda de heterozigotia em 17q24.2, ausente na lesão cerebral [75].

O caso mostra porque o mixoma cardíaco é a manifestação que determina a vigilância ecocardiográfica anual e a excisão precoce: as recidivas e a embolia são a principal causa de morte prematura no complexo de Carney [4]. A interpretação dos autores, de crescimento à distância de células tumorais por disseminação mecânica, é uma hipótese apoiada num único caso, e não altera as recomendações de vigilância.

10.3 Caso didático: gigantismo num adolescente com variante em AIP

Um rapaz de 14 anos é referenciado por altura de +3,2 desvios-padrão, aceleração do crescimento nos últimos dois anos, cefaleias e atraso pubertário. O IGF-1 está acima do limite superior para a idade, a GH não suprime na prova de tolerância à glicose oral, a prolactina está ligeiramente elevada e a RM mostra um macroadenoma de 18 mm com invasão do seio cavernoso. Não há hipercalcemia nem lesões cutâneas. A apresentação (somatotropinoma antes dos 18 anos, macroadenoma) é indicação de teste de AIP, de acordo com os sinais de alerta do GeneReviews e com o consenso da Pituitary Society [3, 73]; o painel identifica a variante c.910C>T p.(Arg304Ter) em AIP (NM_003977.4), patogénica e recorrente. Após cirurgia transesfenoidal com ressecção incompleta, o IGF-1 permanece elevado sob análogo de primeira geração, como é habitual nestes tumores [3]; o pegvisomant, usado fora de indicação abaixo dos 18 anos, é considerado para travar o crescimento, com base nas séries publicadas [3]. O teste em cascata mostra a variante no pai, assintomático, e numa irmã de 8 anos: o pai faz avaliação clínica e bioquímica e a irmã inicia vigilância anual de crescimento e função hipofisária, com RM aos 10 anos; explica-se que a penetrância é de 15–30% e que a maioria dos portadores não desenvolve tumor [3].

10.4 Caso publicado: hiperparatiroidismo recidivante por p.(Tyr394Ser) após paratiroidectomia seletiva (França)

Na série ítalo-francesa de Iacobone e colaboradores, uma mulher de 32 anos seguida em Nancy, sem história familiar de hiperparatiroidismo e com antecedente de leucemia, apresentou hiperparatiroidismo primário com calcemia de 3,23 mmol/L e PTH 2,75 vezes o limite superior do normal [9]. Foi submetida a exploração focada com paratiroidectomia seletiva, e o hiperparatiroidismo curou. A recidiva surgiu ao fim de 48 meses e, apesar de reoperações, a doença manteve-se persistente; a histologia mostrou adenomas múltiplos, com envolvimento multiglandular metacrónico, ao longo de 216 meses de seguimento. O teste genético identificou a variante NM_004752.4:c.1181A>C p.(Tyr394Ser) do GCM2 [9]. No mesmo estudo, um homem de 49 anos de Pádua, também sem história familiar e com calcemia de 3,8 mmol/L, portador da mesma variante, foi operado com exploração bilateral e paratiroidectomia subtotal; a histologia mostrou adenomas múltiplos e um adenoma atípico, e manteve-se curado aos 60 meses [9]. Os dois casos ilustram a conclusão dos autores, baseada em 13 doentes: na ausência de história familiar e com idade semelhante à da forma esporádica, o HRPT4 passa despercebido antes da cirurgia, e a abordagem focada habitual no adenoma único expõe à persistência e à recidiva. A conduta descrita reflete a prática de dois centros e não uma recomendação de diretriz.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Na MEN1, o diagnóstico precoce, o rastreio pré-sintomático das crianças em risco e o tratamento das complicações metabólicas praticamente eliminaram a síndrome de Zollinger-Ellison e o hiperparatiroidismo complicado como causas de morte, mas os doentes mantêm risco aumentado de morte prematura, e as neoplasias malignas relacionadas com a MEN1 explicam cerca de 30% das mortes [1]. Os principais determinantes são os tumores neuroendócrinos duodenopancreáticos (tamanho superior a 2 cm, idade superior a 40 anos, gastrinoma) e o carcinoide tímico, com hazard ratio de morte de 4,29 e sobrevivência mediana de cerca de 9,5 anos após o diagnóstico [1, 44]. O seguimento é vitalício, com os exames da Tabela 6, ajustados ao crescimento dos tumores conhecidos, e inclui vigilância do hiperparatiroidismo recidivante, da função paratiroideia após cirurgia e da massa óssea [1, 44].

Na MEN4, o prognóstico parece mais favorável pela menor penetrância, mas cerca de metade dos tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos já são metastáticos no diagnóstico, o que pode refletir a ausência de vigilância padronizada [2]. No AIP-FIPA, os tumores identificados por rastreio são menores, menos invasivos e têm melhor evolução do que os sintomáticos; a morbilidade a longo prazo deriva da acromegalia e do gigantismo não controlados (complicações cardiovasculares, metabólicas, osteoarticulares, hipopituitarismo e infertilidade) [3, 47]. Na X-LAG não tratada, a estatura final e as complicações do excesso de GH reduzem a esperança de vida [48]. No complexo de Carney, a maioria dos doentes tem esperança de vida normal, mas a média situa-se em 50 anos por mortes precoces relacionadas com o mixoma cardíaco, o schwannoma, o carcinoma da tiroide e os tumores pancreáticos e testiculares; a vigilância ecocardiográfica anual e, após excisão, semestral, é o principal fator modificável [4]. O PNDS francês (2024) é mais otimista: com o diagnóstico cada vez mais precoce e o seguimento especializado, a esperança de vida tende para a da população geral; as causas de morte continuam a ser, em primeiro lugar, as complicações do mixoma cardíaco (acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, arritmias pós-operatórias) e, depois, os tumores malignos, cuja associação ao complexo, com exceção do carcinoma da tiroide e do schwannoma, é difícil de provar [23]. Os dois números não se contradizem: a média de 50 anos descreve coortes históricas com diagnóstico tardio, e a projeção do PNDS descreve doentes diagnosticados cedo e seguidos em centro de referência, sem estimativa publicada de sobrevivência nesta população.

O PNDS propõe um calendário de vigilância por idades mais pormenorizado do que a Tabela 9, resumido na Tabela 16. A primeira avaliação de um indivíduo com mais de 5 anos procura todas as manifestações; abaixo dos 5 anos é clínica, com ecocardiograma, e os outros exames dependem dos achados [23]. Nos portadores de duplicação de PRKACA ou da variante NM_002734.5:c.709-7_709-2del, associadas sobretudo à PPNAD e à lentiginose, a vigilância das outras manifestações pode ser parcialmente espaçada se a avaliação inicial for normal, mantendo-se a suprarrenal [23].

Tabela 16. Vigilância no complexo de Carney segundo o PNDS francês (HAS, 2024).

As divergências com a Tabela 9 do GeneReviews são de idade e de sistematização: o PNDS inicia o rastreio hormonal suprarrenal e hipofisário aos 5 anos (adolescência no GeneReviews), introduz imagem suprarrenal e hipofisária sistemática a partir dos 10 anos e RM da coluna a partir dos 18 anos (no GeneReviews, só perante suspeita), espaça a ecografia da tiroide no adulto para 2 a 3 anos (anual desde a adolescência no GeneReviews) e antecipa o primeiro ecocardiograma para os primeiros 6 meses de vida [4, 23]. Ambos coincidem no ecocardiograma anual e semestral após excisão de mixoma.

O seguimento da acromegalia tratada, aplicável às formas genéticas, está definido no PNDS correspondente e resume-se na Tabela 17. O PNDS justifica o seguimento prolongado das formas genéticas pelos resultados terapêuticos inferiores e pela possibilidade de um segundo tumor hipofisário [21].

Tabela 17. Seguimento da acromegalia tratada e rastreio das suas complicações segundo o PNDS francês (HAS, 2021).

O PNDS da acromegalia acrescenta dados de morbilidade: apneia do sono em 47–87% dos doentes (obstrutiva em mais de 85%), hipertensão em 20–30%, alterações do metabolismo da glicose em mais de 50% e diabetes em 20–35%, esteatose hepática em mais de 60%, pólipos do cólon em 27–55% com incidência de cancro colorretal cerca do dobro da população de referência, e prevalência global de cancro próxima de 11% [21]. O próprio texto é incoerente quanto à colonoscopia inicial, que a secção gastrenterológica propõe a todos os doentes e a secção oncológica a partir dos 40 anos; o GeneReviews do AIP-FIPA propõe a primeira colonoscopia aos 40 anos nos doentes tratados, repetida de 3 em 3 a 10 em 10 anos [3, 21]. Os défices hipofisários secundários ao tumor ou ao tratamento substituem-se com hidrocortisona (com educação para o stress e as doenças intercorrentes), levotiroxina ajustada pela T4 e não pela TSH, testosterona (em geral injeções intramusculares de 2 em 2 a 4 em 4 semanas) ou estroprogestativos e, por vezes, hormona de crescimento em adultos curados [21].

No HRPT4, o prognóstico é o do hiperparatiroidismo primário, condicionado pela doença multiglandular e pela recidiva: a cura bioquímica após a primeira cirurgia foi de 86–87% na série do NIH, contra 99% na forma esporádica, e a recidiva pode surgir anos depois de uma cirurgia curativa [9, 14]. Não existem diretrizes de vigilância; a Tabela 14 reúne as propostas das séries publicadas, que são opinião de autores e não recomendações validadas [9, 14, 68].

Tabela 14. Seguimento proposto para portadores de variantes ativadoras de GCM2 (sem diretriz de consenso).

12. Resumo e Considerações Finais

A MEN1, a MEN4, o AIP-FIPA e o complexo de Carney são síndromes autossómicas dominantes de predisposição a tumores endócrinos que se distinguem pelo gene, pela penetrância e pelo órgão que determina o prognóstico. Na MEN1, causada pela perda de função da menina, o hiperparatiroidismo multiglandular é a primeira manifestação em 90% dos doentes, os adenomas hipofisários ocorrem em 30–40% e os tumores neuroendócrinos duodenopancreáticos e o carcinoide tímico determinam a mortalidade; a vigilância começa aos 5 anos e o teste preditivo deve fazer-se na primeira década [1, 15, 105]. A MEN4, causada por variantes de CDKN1B, é mais tardia e atenuada, com predomínio de adenomas paratiroideus únicos e de corticotropinomas, e a sua vigilância começa aos 25 anos [2]. O AIP-FIPA causa somatotropinomas e gigantismo em idade jovem, com penetrância de 15–30% e resistência relativa aos análogos da somatostatina, e a vigilância dos portadores decorre dos 4 aos 30 anos [3]; a X-LAG, por duplicação de GPR101, causa gigantismo antes dos 4 anos [48]. O complexo de Carney, por haploinsuficiência de PRKAR1A e hiperatividade da via AMPc–PKA, associa lentiginose, mixomas cardíacos, PPNAD e tumores testiculares e tiroideus, e a ecocardiografia anual desde a infância é a medida que mais altera o prognóstico [4]. Os PNDS franceses do complexo de Carney (2024) e da acromegalia (2021) antecipam o rastreio hormonal e a imagem sistemática no complexo de Carney, admitem a suprarrenalectomia unilateral na PPNAD moderada, fixam idades próprias para o teste preditivo e dão as posologias de referência para a acromegalia das formas genéticas [21, 23].

Para o geneticista, os pontos práticos são: reconhecer os sinais de alerta (hiperparatiroidismo antes dos 30 anos ou multiglandular, gastrinoma, insulinoma pediátrico, somatotropinoma antes dos 18 anos, lentigos mucosos com mixoma); pedir testes com cobertura de sequência e de dosagem e relatórios com transcrito MANE e classificação ACMG/AMP; não converter variantes de significado incerto ou provavelmente benignas, como AIP p.(Arg304Gln), em indicação de vigilância familiar; organizar o teste em cascata e a vigilância vitalícia num centro de referência; e usar as terapêuticas sistémicas aprovadas para os tumores em geral sabendo que a evidência específica nestas síndromes provém de séries e de extrapolação [44, 73, 76].

O hiperparatiroidismo familiar isolado associado a variantes ativadoras de GCM2 (HRPT4) é uma forma não sindrómica de penetrância baixa, com idade ao diagnóstico semelhante à do hiperparatiroidismo esporádico, doença multiglandular frequente, cura inferior após paratiroidectomia seletiva e carcinoma paratiroideu ocasional; a p.(Tyr394Ser), enriquecida nos judeus asquenazes, é a variante mais frequente, e a validade clínica das variantes comuns continua discutida entre o Quinto Workshop e o consenso francês [8, 14, 24, 25]. O genótipo serve sobretudo para orientar a cirurgia para exploração bilateral e para organizar a vigilância bioquímica dos familiares portadores [9].

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