Melanoma Familiar e Síndrome Melanoma-Cancro do Pâncreas

Predisposição hereditária ao melanoma cutâneo: CDKN2A (p16INK4a/p14ARF), CDK4, BAP1, POT1, MITF E318K, TERT e genes da shelterina

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O melanoma cutâneo representa cerca de 4% dos cancros da pele, mas responde por aproximadamente 80% das mortes por cancro cutâneo, e a maioria dos casos associa-se à exposição à radiação ultravioleta em populações de pele clara [20]. Estudos de gémeos nórdicos estimaram uma heritabilidade de 58% (intervalo de confiança a 95%, 43–73%) para o melanoma cutâneo, uma das mais elevadas entre os cancros comuns [21]. Contudo, apenas uma fração dos melanomas surge em agregados familiares: cerca de 5–12% ocorrem em doentes com história familiar marcada, e só uma parte destes resulta de variantes germinativas de alta penetrância; a fração restante, designada «hereditariedade em falta», atribui-se a alelos de baixa penetrância, polimorfismos e exposições ambientais partilhadas [3, 7].

O panorama histórico começa em 1820, quando Norris descreveu um homem de 59 anos com melanoma, elevado número de nevos e história familiar de melanoma, considerado o primeiro caso documentado de melanoma familiar (atribuição indireta, a partir de revisão) [22]. Em 1978 foram publicadas duas descrições independentes de um fenótipo cutâneo hereditário: Clark e colaboradores descreveram, em 37 doentes de seis famílias com melanoma, a «síndrome dos nevos B-K», com 10 a mais de 100 nevos predominantes no tronco superior e extremidades, de 5 a 15 mm, contorno e cor variáveis, e documentaram fotograficamente a transformação de dois destes nevos em melanoma [23]; Lynch, Frichot e Lynch descreveram, no mesmo ano, uma família com concordância entre melanoma maligno e múltiplos nevos grandes de tamanho e cor variáveis, com transmissão compatível com um fator autossómico dominante, que designaram síndrome do melanoma múltiplo atípico familiar (FAMMM) [24]. Henry Lynch associou posteriormente o fenótipo FAMMM ao cancro do pâncreas, descrevendo oito famílias extensas com variantes germinativas no CDKN2A em que predominava ora o melanoma, ora o carcinoma pancreático, com casos de início precoce aos 35, 45, 46 e 49 anos e quatro indivíduos com melanoma e carcinoma pancreático como duplos primários; os autores propuseram a designação FAMMM-PC [25].

A identificação molecular decorreu em 1994. Kamb e colaboradores localizaram, por deleções homozigóticas em linhas celulares de melanoma, um locus supressor tumoral em 9p21 inferior a 40 kb que continha o gene MTS1, codificador do inibidor p16 da cinase dependente de ciclina 4 [26]. No mesmo ano, Hussussian e colaboradores descreveram substituições germinativas no p16 em 13 de 18 famílias com melanoma, das quais seis variantes cossegregavam com a doença em 33 de 36 casos de nove famílias ligadas a 9p21 [27]. Em 1995, Goldstein e colaboradores demonstraram que, em famílias com alelos p16 funcionalmente alterados, o risco de cancro do pâncreas estava aumentado 13 vezes no período prospetivo (razão de incidência padronizada 13,1; IC 95% 1,5–47,4) e 22 vezes em todo o período desde 1925 (21,8; 8,7–44,8), sem casos em famílias com alelos sem efeito funcional [28]. Em 1996, Zuo e colaboradores identificaram variantes germinativas no domínio de ligação ao p16INK4a do CDK4 em famílias com melanoma [29]. A década de 2010 acrescentou o BAP1 (2011), associado a tumores melanocíticos, melanoma uveal e mesotelioma [30, 31], o alelo MITF E318K (2011) [8, 32], a variante germinativa do promotor do TERT (2013) [9] e os genes da shelterina POT1 (2014), ACD e TERF2IP (2015) [10, 33, 34].

Este artigo trata a predisposição hereditária ao melanoma como um espetro. O núcleo é a predisposição ao cancro associada ao CDKN2A, que engloba os fenótipos históricos FAMMM, síndrome melanoma-cancro do pâncreas e síndrome melanoma-astrocitoma [2]. Integram-se também as entidades em que o melanoma é um cancro dominante (CDK4, BAP1, POT1, MITF) e as síndromes «subordinadas» em que o melanoma é um risco secundário (BRCA2, PTEN, TP53, xeroderma pigmentoso), segundo a classificação de Leachman e colaboradores [7]. A síndrome de predisposição tumoral associada ao BAP1 e a predisposição tumoral associada ao POT1 são aqui tratadas em subsecções próprias.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O locus CDKN2A: dois supressores tumorais num só gene

O CDKN2A localiza-se em 9p21.3 e codifica duas proteínas sem homologia de sequência, a partir de primeiros éxons alternativos e de quadros de leitura diferentes: o p16INK4a (éxons 1α, 2 e 3) e o p14ARF (éxons 1β, 2 e 3); o p14ARF termina no segundo éxon, enquanto o p16INK4a continua no éxon 2 e inclui o éxon 3 [2, 22]. O p16INK4a liga-se às cinases dependentes de ciclina CDK4 e CDK6, impede a formação do complexo com as ciclinas D e mantém a proteína do retinoblastoma (RB1) hipofosforilada, o que sequestra o fator de transcrição E2F1 e trava a transição G1→S [22]. O p14ARF antagoniza a ubiquitina-ligase MDM2 (HDM2), estabilizando o p53; a sua perda acelera a degradação do p53 e anula as respostas aos danos do ADN [2, 22]. O mecanismo das variantes germinativas é a perda de função; os tumores surgem após inativação somática do segundo alelo, segundo o modelo de dois acontecimentos [2].

A localização da variante determina que proteína é afetada: variantes no éxon 1α atingem apenas o p16INK4a, variantes no éxon 1β atingem apenas o p14ARF, e variantes nos éxons 2 ou 3 podem atingir ambas [35]. A maioria das variantes patogénicas do p16INK4a (missense, nonsense) situa-se na região codificante e é detetável por sequenciação do exoma, enquanto as variantes que afetam o p14ARF são mais frequentemente intrónicas ou das regiões 3' não traduzidas [2]. A figura 2 de Bray e colaboradores esquematiza o splicing alternativo do CDKN2A, com os éxons do p14ARF e do p16INK4a em cores distintas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12173685/figure/fig2/) [35].

2.2. Correlações genótipo-fenótipo no CDKN2A

O espetro de cancros em portadores de variantes que afetam o p14ARF é mais amplo do que nas variantes restritas ao p16INK4a [2]. Grandes deleções que incluem o CDKN2A ou a perda do p14ARF intacto associam-se a astrocitoma e a outros tumores do sistema nervoso; Randerson-Moor e colaboradores descreveram uma família com múltiplos melanomas e tumores de células neurais que segregavam com uma deleção germinativa limitada ao éxon 1β, sem atingir as sequências codificantes do CDKN2A (p16) nem do CDKN2B [2, 36]. Pelo contrário, o adenocarcinoma pancreático surge mais frequentemente com variantes que afetam o p16INK4a [2], o que é coerente com os dados de 1995 em que o cancro do pâncreas só ocorreu em famílias com alelos p16 funcionalmente alterados [28]. A variante fundadora sueca p.Arg112dup associa-se a risco aumentado de cancros do pâncreas, pulmão, cabeça e pescoço e gastroesofágicos, modificado pelo tabagismo [2, 37].

Apenas dois indivíduos com variantes patogénicas bialélicas no CDKN2A foram descritos: um desenvolveu adenocarcinoma aos 54 anos sem nevos atípicos nem melanoma, e o outro teve múltiplos nevos atípicos e sete melanomas [2]. Deleções de genes contíguos em 9p21.3 que incluem o CDKN2A e o CDKN2B foram relatadas com um risco que parece exceder o de cada gene isoladamente, com neurofibromas, tumores de células gigantes do osso, sarcomas, melanoma e astrocitomas; dada a raridade, as implicações clínicas são mal conhecidas [2]. Não são conhecidos outros fenótipos alélicos germinativos do CDKN2A [2].

Uma distinção essencial é entre variante germinativa e alteração somática. A perda homozigótica do CDKN2A é uma das alterações somáticas mais comuns na progressão do nevo displásico para melanoma invasivo, a par das mutações do promotor do TERT e da perda do TP53 e do PTEN [20], e tumores isolados (sistema nervoso, pulmão, pele, vias urinárias, vias aerodigestivas superiores, córtex suprarrenal, carcinomas espinocelulares não cutâneos) contêm frequentemente variantes somáticas do CDKN2A ausentes da linha germinativa, situação em que a predisposição não é hereditária [2]. Uma alteração do CDKN2A num painel tumoral não equivale, portanto, a um diagnóstico de predisposição sem confirmação em amostra constitucional.

2.3. Variantes fundadoras e nomenclatura

A Tabela 1 apresenta as variantes referidas no GeneReviews, normalizadas no VariantValidator contra o transcrito MANE Select (p16INK4a) e projetadas no transcrito MANE Plus Clinical do p14ARF, o que mostra que as variantes do éxon 2 alteram também a sequência do p14ARF [2, 6].

Tabela 1. Variantes do CDKN2A referidas na literatura de base, com normalização HGVS

Fonte das variantes e do contexto: GeneReviews, Tabela 7 [2]; normalização: VariantValidator, GRCh38, consulta de 7 de outubro de 2026 [6]. As coordenadas genómicas correspondentes são, respetivamente, NC_000009.12:g.21971200C>G, g.21971123_21971141del, g.21971058C>A, g.21971023_21971025dup e g.21968347T>C [6].

2.4. CDK4

O CDK4 (12q14.1) é a cinase alvo do p16INK4a. Ao contrário do CDKN2A, as variantes germinativas atuam por ganho de função: as substituições do codão 24 situam-se no local de ligação ao p16INK4a, tornando a cinase insensível à inibição e transformando-a num oncogene desregulado [7, 22]. Num estudo do consórcio GenoMEL que reuniu todas as 17 famílias então conhecidas, onze tinham a variante R24H e seis a R24C [38]; normalizadas no transcrito MANE Select, correspondem a NM_000075.4:c.71G>A, p.(Arg24His), e c.70C>T, p.(Arg24Cys) [6]. Por esta razão, a pesquisa dirigida ao codão Arg24 foi considerada uma opção razoável em famílias negativas para o CDKN2A [7].

2.5. BAP1

O BAP1 (3p21.1) codifica uma enzima desubiquitinante nuclear, integrada em complexos multiproteicos ligados à cromatina que regulam a proliferação celular, recrutada para promotores de genes de proliferação e para locais de quebra de dupla cadeia, onde promove a reparação por recombinação homóloga; a função citoplasmática parece relevante na apoptose [4]. O mecanismo é a perda de função: a variante germinativa confere haploinsuficiência e os tumores surgem após inativação do segundo alelo; a maioria dos tumores melanocíticos com inativação do BAP1 perdeu o alelo normal por alterações somáticas e mostra perda de BAP1 nuclear [4, 30]. As variantes são sobretudo de perda de função; em 19 de novembro de 2024 existiam oito variantes missense classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas no ClinVar, sete no domínio hidrolase [4]. Variantes missense de novo específicas causam uma doença alélica distinta, a síndrome de Kury-Isidor (OMIM 619762), perturbação do neurodesenvolvimento sem tumores descritos à data do diagnóstico [4].

2.6. POT1 e o complexo shelterina

O POT1 (7q31.33) codifica a proteína de proteção dos telómeros 1, componente da shelterina que regula o acesso da telomerase ao telómero e suprime a resposta aos danos do ADN; liga-se ao ADN telomérico de cadeia simples por dois domínios em dobra OB (OB1 e OB2), e o OB3 e o domínio semelhante a resolvase da junção de Holliday medeiam a interação com o TPP1 [5]. A haploinsuficiência é o mecanismo proposto: a perturbação dos domínios de ligação conduz ao alongamento dos telómeros, que poderia atrasar a senescência replicativa, aumentar a fragilidade e a instabilidade genómica e dispensar a ativação da telomerase, embora nenhum destes mecanismos esteja provado [5]. As variantes de perda de função descritas por Robles-Espinoza e colaboradores afetavam o splicing do ARNm ou resíduos conservados dos domínios OB e aumentavam o comprimento telomérico [33]. Os genes ACD (que codifica o TPP1) e TERF2IP, também da shelterina, apresentaram variantes nonsense em famílias com melanoma (ACD p.Q320X e TERF2IP p.R364X) e agrupamento de variantes novas do ACD no domínio de ligação ao POT1 [10]. Variantes do POT1 com efeito oposto, de encurtamento telomérico, associam-se a doenças da biologia dos telómeros (síndrome de Coats plus em homozigotia para p.Ser322Leu, fenótipos de disqueratose congénita, fibrose pulmonar com p.Leu259Ser), e não são consideradas variantes de predisposição tumoral [5].

2.7. MITF E318K, TERT e MC1R

O alelo MITF E318K foi identificado por sequenciação genómica de famílias com melanoma; a análise de ligação em 31 famílias portadoras deu um LOD de 2,7 sob modelo dominante, compatível com um alelo de risco intermédio, e a variante associou-se a melanoma em amostras de casos e controlos australianas e britânicas, a maior número de nevos e a olhos não azuis [8]. O codão 318 situa-se num local consenso de SUMOilação, e a variante prejudica gravemente a SUMOilação do MITF, aumenta a ligação ao promotor do HIF1A e a atividade transcricional, e potencia a clonogenicidade, migração e invasão de células melanocíticas e renais, num perfil de ganho de função [32]. A nomenclatura exige atenção: a designação E318K refere-se ao transcrito MITF-M (NM_000248.4:c.952G>A, p.(Glu318Lys), MANE Plus Clinical), enquanto no transcrito MANE Select a mesma variante corresponde a NM_001354604.2:c.1273G>A, p.(Glu425Lys); o artigo original descreve-a como c.G1075A noutra isoforma [6, 8].

Horn e colaboradores identificaram numa família com melanoma uma variante germinativa do promotor do TERT que cria um novo motivo de ligação para fatores de transcrição Ets/TCF e duplicava a transcrição em ensaios repórter; mutações somáticas com assinatura ultravioleta em posições vizinhas estavam presentes em 74% das linhas celulares de melanoma metastático, 85% dos tecidos metastáticos correspondentes e 33% dos melanomas primários [9]. A tentativa de normalizar a designação histórica «−57 T>G» no transcrito MANE Select do TERT devolveu um erro de referência no VariantValidator, pelo que este artigo usa apenas a designação original [6]. O MC1R é um gene de pigmentação de baixa a moderada penetrância: em 96 famílias com CDKN2A de populações europeias, norte-americanas e australianas, uma variante MC1R duplicou o risco de melanoma (OR 2,2; IC 95% 1,1–4,5), várias variantes quadruplicaram-no (OR 4,6; 1,3–16,4) e a idade mediana ao diagnóstico desceu de 47 para 37 anos [11].

2.8. Do nevo ao melanoma: relação entre predisposição e somática

As mutações somáticas de BRAF, NRAS, GNAQ e GNA11 são adquiridas precocemente e estão presentes na maioria dos nevos benignos, dos quais só uma minoria progride; a progressão para melanoma in situ e invasivo é impulsionada pela mutagénese ultravioleta e pela acumulação de alterações como a perda homozigótica do CDKN2A [20]. Os melanomas uveais constituem uma entidade distinta, com mutações ativadoras quase universais em GNAQ ou GNA11 e baixa carga mutacional; alterações em BAP1, EIF1AX, SF3B1 e nos cromossomas 3, 6 e 8 correlacionam-se com o risco metastático [20]. O manual da ESMO resume que as variantes germinativas de CDKN2A, CDK4 e BAP1 se associam frequentemente a formas familiares de melanoma [20].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Predisposição associada ao CDKN2A: pele

O melanoma cutâneo é a neoplasia mais frequente nos portadores de variantes patogénicas do CDKN2A, e é comum o desenvolvimento de vários melanomas primários ao longo da vida [2]. A idade mediana do primeiro melanoma ronda os 40 anos, contra meados dos 60 anos no melanoma esporádico, com casos descritos a partir dos 9 anos; estes números podem refletir viés de verificação, e há portadores com início tardio ou sem melanoma [2]. Nos Estados Unidos, a média de idade ao diagnóstico em portadores foi de 35 anos (14–68), contra uma mediana de 59 anos na população geral [15]. Na série de Leiden, 182 doentes com a variante p16-Leiden e 429 melanomas, comparados com 7512 doentes de um registo populacional, tiveram o primeiro melanoma 15,3 anos mais cedo, e a incidência cumulativa a 5 anos de segundo melanoma primário foi de 23,4% contra 2,3%; o risco de segundo melanoma duplicava quando o primeiro surgia antes dos 40 anos, e não havia concordância de localização anatómica entre o primeiro e o segundo tumor [39]. Em 60 famílias norte-americanas com três ou mais doentes, seguidas até 40 anos, a percentagem de doentes com melanoma pediátrico foi superior nas famílias CDKN2A-positivas (11,1% contra 2,5%), e os doentes pediátricos dessas famílias tiveram mais frequentemente melanomas múltiplos do que os familiares diagnosticados depois dos 20 anos (71% contra 38%) [40].

Muitos portadores têm contagem elevada de nevos (frequentemente mais de 50) e nevos de aspeto atípico, mas a sua extensão varia muito e alguns portadores não os têm [2]. Os nevos atípicos são marcadores de risco e não precursores obrigatórios: o melanoma desenvolve-se mais frequentemente em pele aparentemente normal, em portadores e não portadores [2, 22]. Dentro das famílias, o fenótipo névico é um indicador pouco fiável do estado de portador, porque não portadores também podem ter múltiplos nevos atípicos [15, 22]. Quanto à histologia, o GeneReviews refere que os subtipos de expansão superficial e nodular podem ser mais prevalentes do que no melanoma esporádico, sem diferença no risco de metástases [2]; a série de Leiden observou mais melanomas de expansão superficial e menos nodulares e lentiginosos [39], pelo que a sobre-representação do subtipo nodular não é consistente entre fontes.

3.2. Predisposição associada ao CDKN2A: pâncreas

O cancro do pâncreas é a segunda neoplasia mais frequente. O GeneReviews aceita um risco cerca de 12 vezes superior ao da população geral, com risco vitalício de 15–20%, e cita uma meta-análise com aumento de 12 a 47 vezes para o adenocarcinoma ductal, intervalo que inclui coortes com viés de verificação ou dados específicos de populações [2]. O mesmo capítulo indica, na secção de penetrância, um risco vitalício de 10–15%, discrepância interna que se assinala ao leitor [2]. Estimativas de coortes concretas ilustram a variação: risco relativo entre 9,4 (IC 95% 2,7–33,4) e 47,8 (28,4–74,7) e até 25% aos 80 anos em famílias neerlandesas [15]; 17% aos 75 anos [22]; incidência cumulativa de 20,7% aos 70 anos em 347 portadores seguidos em Leiden durante uma mediana de 5,6 anos [14]; e risco vitalício de 23% em 506 portadores de dois programas neerlandeses [41]. A idade média de diagnóstico do cancro do pâncreas varia entre 65 e 71 anos, e não está estabelecido que seja significativamente inferior à do cancro esporádico [2]; ainda assim, 16% dos portadores da variante p16-Leiden com cancro do pâncreas foram diagnosticados antes dos 45 anos [16]. O tabagismo modifica o risco [2, 41].

A associação é geograficamente heterogénea. No GenoMEL, 28% de 178 famílias com variante no CDKN2A tinham um ou mais casos de cancro do pâncreas, mas as famílias australianas não mostraram associação significativa, ao contrário das europeias e norte-americanas [12, 15]. Os autores atribuem esta ausência ao espetro divergente de variantes na Austrália [12].

3.3. Outros tumores no CDKN2A

As variantes que alteram o p14ARF associam-se a glioma, glioblastoma, astrocitoma, neurilemoma, neuroma, schwannoma e meningioma, embora os relatos sejam raros [2]. A síndrome melanoma-astrocitoma foi descrita por Kaufman e colaboradores em 1993 em oito membros de uma família ao longo de três gerações; Azizi e colaboradores encontraram 17 doentes com melanoma, de 15 famílias, com familiares portadores de tumores do sistema nervoso (atribuição indireta) [22]. A Orphanet classifica esta entidade como extremamente rara, com prevalência inferior a 1/1 000 000 e 49 casos ou famílias contabilizados [1]. Foram ainda relatados carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, sarcoma, cancros do esófago, pulmão e mama e cancros cutâneos não melanoma, sobretudo com variantes que afetam o p14ARF, sem dados suficientes para estabelecer causalidade [2]. Na coorte sueca da variante p.Arg112dup (120 portadores), o risco relativo prospetivo foi de 43,8 (IC 95% 13,8–139,0) para cancro do pâncreas, 17,1 (6,3–46,5) para cancros das vias digestivas superiores e 15,6 (5,4–46,0) para cancros respiratórios; os portadores fumadores tiveram um OR de 9,3 (1,9–44,7) para estes cancros face aos não fumadores [37]. Uma análise «genoma primeiro» de 696 665 participantes do UK Biobank e do Geisinger MyCode replicou as associações do CDKN2A com cancros do cérebro, melanoma cutâneo, cabeça e pescoço e pâncreas, e observou associações novas ou inconsistentes com cancros das vias biliares, mama, pele não melanoma e intestino delgado [42].

3.4. CDK4

As famílias com variantes germinativas no CDK4 não se distinguem fenotipicamente das famílias CDKN2A: em 103 doentes com melanoma confirmado, a idade mediana do primeiro melanoma foi de 39 anos, 41,7% tiveram melanomas primários múltiplos e os portadores (com ou sem melanoma) tinham mais nevos clinicamente atípicos do que os não portadores das mesmas famílias [38]. Uma revisão acrescenta que 21,1% tiveram melanoma antes dos 30 anos e que 70–75% exibiam múltiplos nevos atípicos [22]. O risco de neoplasias internas nos portadores de CDK4 não está definido, e o painel de Leachman e colaboradores considera o CDK4 um gene de evidência preliminar para cancro do pâncreas [7].

3.5. Síndrome de predisposição tumoral associada ao BAP1

A síndrome de predisposição tumoral associada ao BAP1 (BAP1-TPDS) caracteriza-se por uma lesão cutânea própria, o tumor melanocítico com inativação do BAP1 (BIMT, antes designado tumor de Spitz atípico), e pelos seguintes cancros, por ordem decrescente de frequência: melanoma uveal, mesotelioma maligno, melanoma cutâneo, carcinoma de células renais, carcinoma basocelular, meningioma e colangiocarcinoma [4]. Os BIMT são pápulas da cor da pele a castanho-avermelhadas, com cerca de 5 mm, de histologia intermédia entre nevo de Spitz e melanoma, com perda de BAP1 por imuno-histoquímica e, em regra, a variante somática BRAF p.Val600Glu; os portadores costumam ter múltiplas lesões [4]. A Tabela 2 resume as frequências descritas por Walpole e colaboradores e citadas no GeneReviews, que comparam probandos e familiares portadores para mitigar o viés de verificação.

Tabela 2. Manifestações da BAP1-TPDS (probandos vs. familiares portadores, salvo indicação)

Fonte: GeneReviews [4].

Dados posteriores confirmam alguns destes elementos. Numa coorte de 237 portadores das universidades de Ohio e Memorial Sloan Kettering, 6,8% (16/237) tiveram meningioma, com idade média de 44,5 anos (17–71), 61,5% de grau 2/3 entre os casos com histologia e inativação bialélica em 5 de 6 tumores analisados; os autores sugerem considerar imagiologia craniospinal a partir da puberdade [43]. Foi ainda descrita uma associação entre inativação germinativa do BAP1 e manchas brancas da pele ou do cabelo por perda de células pigmentares [44]. A penetrância parece elevada (diagnóstico de cancro em 88% dos probandos e 82,5% dos familiares portadores), mas está inflacionada por viés de verificação, e o GeneReviews considera que não pode ser estimada com precisão [4]; a diretriz europeia refere um risco vitalício de pelo menos um tumor associado de até 85%, provavelmente sobrestimado pelas mesmas razões [45]. O Oxford Desk Reference resume o espetro (mesotelioma, melanoma uveal e cutâneo e carcinoma de células renais) na sua tabela de padrões de cancro hereditário e nas recomendações de vigilância renal [21].

3.6. Predisposição tumoral associada ao POT1

A predisposição associada ao POT1 (POT1-TPD) caracteriza-se por melanomas cutâneos múltiplos, sarcomas (sobretudo angiossarcoma cardíaco), leucemia linfocítica crónica (LLC) e gliomas, com elevada diversidade de tumores dentro e entre famílias [5]. O primeiro melanoma surge entre os 15 e os 80 anos; os melanomas primários síncronos ou metácronos são comuns (de dois a vinte), com cerca de nove anos, em média, entre o primeiro e o segundo [5]. A variante p.Arg117Cys foi descrita em famílias com critérios de Li-Fraumeni-like e angiossarcoma cardíaco; foram também relatados osteossarcoma e angiossarcoma não cardíaco [5]. Germinativamente, foram encontradas variantes patogénicas do POT1 em 1,5% dos doentes com carcinoma papilar da tiroide selecionados e em 0,7% dos não selecionados, com telómeros ultralongos e aparente antecipação genética; os telómeros longos associam-se a hematopoiese clonal linfoide e mieloide (clonalidade T em 5/18 e hematopoiese clonal de potencial indeterminado em 8/12 portadores) [5].

Séries recentes alargam o espetro. No MD Anderson Cancer Center, 24 portadores de 17 famílias tinham melanoma em 47% das famílias, LLC em 35% e glioblastoma em 18%; entre as famílias com medição, os telómeros linfocitários excediam o percentil 99 em 60% e o percentil 90 em todas [46]. Numa série israelita de 44 heterozigotos (31 com p.(Ile78Thr)), 61% tiveram cancro, num total de 84 neoplasias primárias, 79% depois dos 50 anos; o melanoma (34%) e o cancro da mama em mulheres (45%) foram os mais frequentes, este último um achado inesperado [47]. Numa série dinamarquesa de seis famílias, variantes missense e de deslocamento de quadro associaram-se a astrocitoma e oligodendroglioma, com telómeros mais longos nos probandos com tumores do sistema nervoso central [48]. A penetrância é desconhecida, porque a maioria dos portadores foi identificada em consórcios dirigidos a um tipo de tumor e, em mais de metade das famílias, só o probando foi testado [5].

3.7. MITF E318K e genes telomérico-associados

Os portadores de MITF E318K apresentaram, em famílias geneticamente enriquecidas, risco mais de cinco vezes superior de melanoma, carcinoma de células renais ou ambos [32], e a variante é sobre-representada em doentes com história familiar e com melanomas primários múltiplos [8]. Na análise populacional do UK Biobank e do Geisinger, o E318K associou-se a melanoma cutâneo e cancro renal, e os portadores tiveram melanoma mais cedo do que os não portadores; observaram-se também associações novas ou inconsistentes com cancros do colo do útero, da cavidade nasal e ouvido médio e com cancro cutâneo não melanoma [42]. A diretriz europeia de 2024 refere que as variantes dos genes teloméricos (TERT, POT1, ACD, TERF2IP) surgem em famílias com elevada densidade de outros tumores [3], o que é coerente com o enriquecimento de outros tipos de cancro nas famílias ACD e TERF2IP [10].

3.8. Síndromes em que o melanoma é «subordinado»

Leachman e colaboradores distinguem as síndromes em que o melanoma é dominante (CDKN2A, CDK4, BAP1, MITF, POT1) das síndromes em que o risco de melanoma é inferior ao de outros cancros, como o xeroderma pigmentoso (risco de melanoma mais de 2000 vezes superior), a síndrome de Cowden (risco vitalício de melanoma estimado acima de 5%), a síndrome de Li-Fraumeni e, possivelmente, a síndrome de Lynch, em que o aumento não atingiu significância estatística num registo [7]. A associação entre BRCA1/2 e melanoma, sugerida por vários estudos, não foi validada num estudo maior com sequenciação somática e germinativa, e não há diretrizes específicas de vigilância de melanoma nesses portadores [49].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento parte da colheita sistemática da história pessoal e familiar de cancro em todos os doentes com múltiplos nevos ou melanoma, atualizada anualmente, com atenção às idades de diagnóstico, ao fototipo e a outros cancros na família [22, 50]. O GeneReviews propõe suspeitar de predisposição associada ao CDKN2A perante qualquer uma das situações seguintes [2]:

Tabela 3. Achados sugestivos de predisposição associada ao CDKN2A (GeneReviews)

Outros sinais de alerta derivam das fontes complementares. A coexistência de melanoma e cancro do pâncreas na mesma família aumenta acentuadamente a probabilidade de variante: no GenoMEL, em famílias com três ou mais melanomas, a taxa de deteção passou de 38% para 72% quando havia também cancro do pâncreas [15], e na série do Intergrupo Italiano de Melanoma a deteção atingiu 19% quando o melanoma e o cancro do pâncreas surgiam agregados [51]. Em 21 indivíduos com duplo primário melanoma e cancro do pâncreas, três (15,0%) tinham variante no CDKN2A [15]. A idade jovem isolada tem baixo valor preditivo: as variantes do CDKN2A foram identificadas em menos de 1% dos doentes com melanoma antes dos 40 anos sem outra história [15]; contudo, nas coortes genómicas do Reino Unido e dos EUA, a prevalência de variantes patogénicas em genes de melanoma familiar ultrapassou o limiar de 2,5% em doentes com melanomas cutâneos múltiplos ou primeiro melanoma antes dos 40 anos [42]. Um modificador prático da «regra dos 3» é o critério «3 antes dos 40» (três melanomas diagnosticados antes dos 40 anos), proposto para reduzir os falsos positivos em doentes com fotodano grave, que podem desenvolver vários melanomas em idades avançadas [22]. Os nevos clinicamente atípicos sem história familiar de melanoma não justificam o teste do CDKN2A [15].

Para a BAP1-TPDS, os sinais de alerta são dois ou mais tumores confirmados do espetro, ou um tumor do espetro e um familiar de primeiro ou segundo grau com tumor confirmado, excluindo combinações de dois carcinomas basocelulares e/ou melanomas cutâneos, dada a sua frequência populacional; 90% das famílias publicadas cumpriam estes critérios [4]. Os BIMT podem ser a primeira manifestação, os onicopapilomas polidactílicos e outras alterações ungueais são achados frequentes e acessíveis ao exame físico, e o melanoma uveal ou o mesotelioma sem exposição a amianto, sobretudo em idade jovem, devem levantar a hipótese [4, 45]. Para o POT1, os sinais são melanomas cutâneos múltiplos, um cancro nuclear do espetro (melanoma, sarcoma, LLC, glioma) com familiar de primeiro ou segundo grau com cancro do espetro, ou deteção de variante POT1 em teste tumoral [5]; numa coorte sueca, os autores sugerem considerar o teste perante melanomas múltiplos precoces com histologia spitzoide e outros tumores sindrómicos [52].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Estabelecimento do diagnóstico

Não existem critérios clínicos que estabeleçam o diagnóstico. A predisposição associada ao CDKN2A, a BAP1-TPDS e a POT1-TPD estabelecem-se num probando pela identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica no gene respetivo; segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), ambas as classes são diagnósticas e acionáveis, ao passo que uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [2, 4, 5]. No POT1, a maioria das variantes encontradas é ainda classificada como VUS por insuficiência de dados, e o GeneReviews recomenda integrar a história pessoal e familiar, a segregação e a análise in silico [5]. A imuno-histoquímica do BAP1 (perda nuclear) e a medição do comprimento telomérico (aumentado, frequentemente acima do percentil 99, em algumas variantes POT1) são adjuvantes, mas não confirmam o estado germinativo; desconhece-se se um comprimento telomérico normal torna a patogenicidade menos provável [4, 5].

5.2. Critérios de seleção para teste: a «regra dos 2 e dos 3» e as suas extensões

Em 2009, um grupo internacional do GenoMEL reviu os estudos publicados entre 1994 e 2007 e verificou que a taxa de deteção de variantes do CDKN2A dependia da geografia, da etnia e do modo de verificação [15]. A probabilidade aumenta com o número de melanomas na família (cerca de 1% com um caso; 4%, 8% e 38% com dois, três e três ou mais familiares afetados, nos estudos de consórcio) e com o número de primários num indivíduo (2% com dois ou mais primários, 7% com história familiar adicional, 29–100% com quatro ou mais em países de baixa incidência) [15]. Em regiões de incidência elevada como a Austrália, a prevalência de variantes só excede 10% a partir de cinco casos de melanoma na família [15]. A partir destes dados, os autores propuseram encaminhar para avaliação genética: em regiões de incidência moderada a alta, indivíduos com três ou mais melanomas primários invasivos e/ou famílias com pelo menos um melanoma invasivo e dois ou mais outros diagnósticos de melanoma e/ou cancro do pâncreas em familiares de primeiro ou segundo grau do mesmo lado; em regiões de baixa incidência, dois eventos de melanoma e/ou cancro do pâncreas [15]. Os melanomas in situ (incluindo o lentigo maligno) e os melanomas oculares não eram contabilizados [15]. Em 2017, Leachman e colaboradores explicitaram o limiar de incidência (≥10 por 100 000 padronizado para a idade, como nos EUA e na Europa do Norte, contra <10 por 100 000 em Itália, Espanha ou França) e o rendimento esperado (cerca de 10% de resultados positivos para o CDKN2A), sublinhando que o critério não substitui o juízo clínico e que, em Itália, se admitiu contabilizar melanomas in situ [7].

A extensão de 2017 transformou a regra numa pontuação: cada melanoma vale um ponto em regiões de incidência moderada ou alta e 1,5 em regiões de baixa incidência; somam-se pontos por cancros que sugerem síndromes «subordinadas» (por exemplo, cancro da mama antes dos 45 anos, triplo-negativo ou bilateral antes dos 60, cancro da mama masculino; cancro da próstata metastático ou com Gleason >7; cancro colorretal antes dos 50 anos; cancro do ovário ou do útero) e por achados de BAP1-TPDS; uma pontuação ≥3 indica teste com painel ajustado à história familiar [7]. A diretriz europeia EADO/EDF/EORTC de 2024 recomenda o teste em famílias com melanoma após seleção do candidato e aconselhamento, com critérios mais restritivos em países de incidência muito alta como a Austrália do que na Europa do Norte e na América do Norte, e menos restritivos no Sul da Europa, preferindo painéis multigénicos, sobretudo quando há outros cancros na família [3]. O manual de genómica da ESMO propõe considerar teste germinativo em doentes com melanomas primários múltiplos, melanoma antes dos 45 anos, ou história familiar de melanoma e/ou cancros relacionados (pâncreas, mama ou cérebro) [20].

A Tabela 4 compara os rendimentos diagnósticos descritos em coortes de referência.

Tabela 4. Rendimento diagnóstico do teste germinativo em melanoma, por coorte

Para a BAP1-TPDS, a diretriz europeia (Reino Unido e colaboradores europeus, método Delphi com graduação adaptada da ERN GENTURIS) recomenda oferecer teste germinativo a quem tenha dois ou mais tumores nucleares (mesotelioma, melanoma uveal, melanoma cutâneo, carcinoma de células renais ou BIMT), excluindo dois melanomas, a quem tenha dois ou mais BIMT, ou a quem tenha um tumor associado e um familiar de primeiro grau com tumor nuclear; não recomenda o teste rotineiro em casos isolados de melanoma uveal, mesotelioma, melanoma cutâneo ou carcinoma renal, que pode ser considerado consoante a idade, a ausência de exposição a amianto ou os resultados tumorais [45]. A prevalência de variantes germinativas BAP1 é de 10–12% em doentes com BIMT, 1–2% no melanoma uveal não selecionado (20–30% com história familiar de melanoma uveal), 1–3% no mesotelioma, 0,3–1,5% no carcinoma de células renais e cerca de 0,1% no melanoma cutâneo [4].

5.3. Escolha do teste e limites

A sequenciação do CDKN2A deteta cerca de 95% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções/duplicações os restantes ~5%; no BAP1 as proporções são >95% e <5% e no POT1 98% e 2% [2, 4, 5]. Estes valores descrevem a distribuição das variantes registadas na base HGMD, e não a sensibilidade clínica do teste perante um fenótipo, que é muito inferior: mesmo em famílias selecionadas, a maioria dos indivíduos com suspeita clínica de melanoma hereditário não tem variante identificável [7, 22]. A sequenciação pode não detetar deleções de um ou vários éxons, e o exoma ou genoma detetam CNV com sensibilidade inferior à análise dirigida [2]. As variantes que afetam apenas o p14ARF são frequentemente intrónicas ou nas regiões 3' não traduzidas e podem escapar a abordagens limitadas à região codificante, o que justifica que o relatório especifique a cobertura do éxon 1β, das regiões intrónicas profundas conhecidas (como c.458-105A>G) e do promotor [2, 7]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão (NM_000077.5 e, quando relevante, NM_058195.4), nomenclatura HGVS, zigosidade, classe ACMG/AMP e limitações metodológicas.

Os painéis devem incluir os genes de evidência estabelecida. Leachman e colaboradores recomendam um painel de melanoma com BAP1, CDK4 e CDKN2A, acrescido de MITF e POT1, deixando ACD, BRCA1, BRCA2, MC1R, PTEN, RB1, TERT (com promotor), TERF2IP e TP53 para investigação; quando há cancro do pâncreas na família, acrescentam-se genes de risco pancreático (APC, BRCA2, CDKN2A, EPCAM, MLH1, MSH2, STK11 e outros) [7]. Alguns painéis de melanoma, de tumores cerebrais ou de cancro hereditário podem não incluir o POT1 [5]. O teste deve começar, sempre que possível, por um familiar afetado (idealmente o mais jovem ou o de padrão mais marcado); um resultado negativo num familiar não afetado, sem variante familiar conhecida, não é informativo [7, 22]. Os modelos MELPREDICT e MelaPRO estimam a probabilidade de portador a partir do padrão familiar [22].

A classificação de variantes recorrentes em populações sub-representadas é um problema real. A variante CDKN2A c.146T>C, p.(Ile49Thr), recorrente em hispânicos de ascendência predominantemente mexicana, tem classificações conflituosas entre laboratórios (provavelmente patogénica ou VUS). Numa série multicêntrica norte-americana de 203 indivíduos, o melanoma ocorreu em 5,0% (5/101) dos portadores de p.Ile49Thr contra 36,8% (21/57) dos portadores de outras variantes patogénicas (OR 0,089), e o cancro do pâncreas surgiu em idade média inferior (56,0 contra 71,0 anos) [54]. Numa coorte da Kaiser Permanente do Sul da Califórnia, 202 portadores tiveram, face a 190 hispânicos com painel negativo, odds ajustados de 6,1 (IC 95% 1,3–27,9) para melanoma, 13,9 (1,7–113,4) para cancro do pâncreas e 3,2 (1,8–5,6) para cancro da mama [55]. Estes resultados ilustram que a reclassificação depende de dados de coorte e segregação, e que a gestão de uma VUS deve basear-se na história pessoal e familiar até classificação definitiva.

5.4. Variantes detetadas em tumor

A sequenciação tumoral pode revelar variantes germinativas. O grupo de medicina de precisão da ESMO recomendou restringir a análise germinativa dirigida a variantes com frequência alélica >30% (substituições) ou >20% (pequenas inserções/deleções) e, fora do tipo de tumor associado, a genes de alta acionabilidade, entre os quais o BAP1 em qualquer idade [49]. As fontes divergem quanto à confirmação germinativa reflexa no BAP1: o GeneReviews recomenda teste germinativo reflexo quando um melanoma cutâneo tem variante BAP1, dada a raridade de variantes somáticas neste tumor, e propõe considerá-lo no carcinoma renal [4]; a diretriz europeia considera inadequado o teste reflexo sistemático, pela elevada taxa somática, e recomenda decidir em reunião de tumores moleculares com base na frequência alélica, no tipo de tumor e na história pessoal e familiar [45]. Uma variante POT1 detetada em tumor é motivo para suspeitar de POT1-TPD e testar a linha germinativa, mas não estabelece o diagnóstico [5]. Uma alteração do CDKN2A num tumor isolado é muito frequentemente somática [2].

5.5. Algoritmo prático

Tabela 5. Algoritmo integrado de avaliação

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial faz-se entre genes de predisposição que se sobrepõem no melanoma, no cancro do pâncreas, nos tumores do sistema nervoso e nos tumores do espetro BAP1, e entre a agregação familiar hereditária e a agregação por exposição solar e fototipo partilhados.

Tabela 6. Síndromes hereditárias a considerar no diagnóstico diferencial

Do ponto de vista dermatológico, os nevos melanocíticos adquiridos são comuns (o adulto médio tem 15–30) e devem distinguir-se dos nevos displásicos, frequentemente com mais de 0,5 cm e com potencial de transformação em melanoma; os nevos melanocíticos congénitos múltiplos ou de grandes dimensões associam-se a risco de melanoma proporcional ao tamanho e número e exigem avaliação dermatológica pediátrica e ressonância do sistema nervoso central [21]. O xeroderma pigmentoso deve ser considerado em crianças com cancros cutâneos na primeira década [7]. A síndrome de deleção 9p inclui, como anomalia ocasional, o melanoma [56]. A agregação familiar de mesotelioma pode associar-se, além do BAP1, ao CDKN2A [4]. Para o componente pancreático, o carcinoma pancreático familiar (ORPHA:1333) define-se pela presença de cancro do pâncreas em dois ou mais familiares de primeiro grau e é geneticamente heterogéneo [1]. Por fim, o melanoma esporádico múltiplo em doentes com fotodano extenso é a principal fonte de falsos positivos dos critérios de seleção, sobretudo em idade avançada e em regiões de incidência elevada [15, 22].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe terapêutica dirigida à predisposição hereditária ao melanoma. Os cancros que surgem em portadores de variantes no CDKN2A, BAP1 ou POT1 tratam-se segundo a prática corrente para cada tipo tumoral, e a gestão clínica específica consiste na prevenção primária, na vigilância e no teste em cascata [2, 4, 5]. As recomendações de vigilância baseiam-se em consensos, coortes e opinião de peritos, e não em ensaios aleatorizados; o GeneReviews regista que as diretrizes publicadas não definem a idade de início da vigilância dermatológica nem diferenciam formalmente portadores de variantes que afetam o p14ARF ou o p16INK4a [2].

7.2. Vigilância dermatológica

Tabela 7. Vigilância dermatológica por gene e fonte

A série de Leiden fundamenta a lógica da vigilância: o risco de segundo melanoma em cinco anos foi dez vezes superior ao dos controlos e não houve concordância de localização entre melanomas sucessivos, o que obriga a exame de toda a superfície cutânea [39]. A gestão dos BIMT é debatida: a excisão de lesões estáveis e assintomáticas não é recomendada universalmente, e a diretriz europeia reserva-a para lesões que crescem ou mudam, ou em caso de incerteza diagnóstica [4].

7.3. Vigilância pancreática nos portadores de variantes do CDKN2A

Tabela 8. Recomendações de vigilância pancreática para portadores de variantes do CDKN2A

As fontes concordam no início aos 40 anos (ou 10 anos antes do caso familiar mais precoce, nas fontes norte-americanas) e na imagiologia anual por ressonância e/ou ecoendoscopia, mas divergem em dois pontos. O consórcio CAPS restringe explicitamente a recomendação às variantes que alteram o p16 e não alcançou consenso sobre a idade de início para os portadores de mutações [16], enquanto o NCCN e a ASGE não fazem essa distinção e formulam a recomendação como condicional ou «a considerar» [17, 18]. Na Europa, a Associação Italiana para o Estudo do Pâncreas propôs em 2026 critérios atualizados para um programa nacional de vigilância baseado em registo, sublinhando as incertezas sobre a magnitude do benefício, a idade de início, o custo-efetividade e o sobrediagnóstico [57]. O documento de recomendações do consórcio CAPS é de 2020; a publicação de 2024 do mesmo grupo é uma análise de sobrevivência dos doentes detetados em vigilância (Tabela 9) [16, 58].

Tabela 9. Estudos de vigilância pancreática e desfechos (não aleatorizados)

Estes dados devem ser lidos com cautela. Nenhum estudo é aleatorizado; as comparações com o registo SEER ou com doentes fora do protocolo estão sujeitas a viés de antecipação, de duração e de seleção, embora o estudo CAPS tenha feito análise de sensibilidade para o primeiro [58]. O NCCN sublinha que os resultados de centros terciários em contexto de investigação podem não ser reprodutíveis na prática corrente [17]. A vigilância tem custos: até metade dos indivíduos de alto risco pode ter quistos pancreáticos, a maioria sem relevância, e em Leiden 2,6% dos portadores foram submetidos a cirurgia por lesões que não eram adenocarcinoma [14, 16]. Cancros de intervalo surgem apesar da vigilância anual, porque o cancro em estádio I pode progredir para estádio IV num ano [16]. O modelo de risco de Klatte e colaboradores ainda não permite individualizar a vigilância, dada a discriminação limitada [41].

7.4. Vigilância do sistema nervoso e outros órgãos

Para portadores de variantes do CDKN2A que afetam o p14ARF com história familiar de tumores do sistema nervoso, pode considerar-se ressonância magnética de corpo inteiro e cerebral anual (recomendação referida ao NCCN pelo GeneReviews) [2]. Na BAP1-TPDS, a Tabela 10 resume as recomendações e as respetivas divergências.

Tabela 10. Vigilância na BAP1-TPDS: GeneReviews vs. diretriz europeia

Na POT1-TPD, na ausência de diretrizes, o GeneReviews propõe, a partir dos 18 anos (ou 2–5 anos antes do diagnóstico familiar mais precoce): ressonância magnética de corpo inteiro anual para sarcomas, incluindo angiossarcoma cardíaco e mamário; hemograma com contagem diferencial e exame físico com palpação ganglionar anuais para LLC; e ressonância cerebral a cada 1–2 anos consoante a história familiar de glioma, com contraste no primeiro exame [5].

7.5. Prevenção primária e exposições a evitar

Os portadores de variantes do CDKN2A devem evitar a exposição ultravioleta, em especial queimaduras solares e solários, e o tabaco [2]; a coorte sueca de p.Arg112dup fundamenta o aconselhamento a abster-se de fumar, dado o excesso de cancros do pâncreas, respiratórios e digestivos superiores concentrado nos fumadores [37]. Na BAP1-TPDS, devem evitar-se a soldadura por arco (associada a melanoma uveal), o amianto (incluindo tremolite e erionite naturais), o tabaco, a exposição solar prolongada e desnecessária e as radiografias e TC de tórax de rotina; os óculos de sol com proteção UVA/UVB reduzem o risco de cancro palpebral, mas faltam dados sobre o melanoma uveal [4]. Na POT1-TPD não há evidência de que a radiação UV contribua para o melanoma associado, mas aconselha-se evitar solários e exposição solar desprotegida, e preferir ressonância ou ecografia à radiação ionizante nos exames de vigilância [5].

7.6. Tratamento das neoplasias em portadores

O tratamento do melanoma cutâneo, do cancro do pâncreas e de outros cancros nos portadores de variantes do CDKN2A segue a prática corrente [2]. Numa série retrospetiva de 19 portadores de variantes germinativas do CDKN2A com melanoma metastático tratados com inibidores de pontos de controlo imunitário, 11 (58%) responderam e 6 (32%) tiveram resposta completa, valores superiores aos esperados a partir dos ensaios de fase III (37% e 7%); os autores relacionam o achado com a maior carga mutacional dos melanomas com alteração do CDKN2A [61]. Trata-se de uma comparação não emparelhada numa amostra pequena, que não justifica escolhas terapêuticas diferentes das indicadas para o estádio. Na BAP1-TPDS, o melanoma uveal deve ser gerido como os tumores de classe 2 ou com monossomia 3, o mesotelioma por oncologista familiarizado com a doença relacionada com o BAP1 (melhor sobrevivência após quimioterapia com platina) e os meningiomas como tumores habitualmente de grau mais elevado; a sensibilidade de mesoteliomas com défice de BAP1 a inibidores da PARP, ácido zoledrónico e tazemetostat foi descrita em estudos não específicos de portadores germinativos [4].

7.7. Ensaios clínicos e estudos em curso

Tabela 11. Estudos registados relevantes (estado no ClinicalTrials.gov em 7 de outubro de 2026)

Fonte: registos ClinicalTrials.gov [62]; descrição dos estudos: GeneReviews [2, 4]. Nenhum destes estudos tem resultados publicados no registo. O GeneReviews lista ainda ensaios de fármacos (ilorasertib, milademetan com atezolizumab, abemaciclib com bevacizumab, AZD1775, palbociclib com cetuximab) dirigidos a tumores com alterações do CDKN2A, potencialmente acessíveis a portadores com cancro; são estudos de tipos tumorais específicos e não terapêuticas da predisposição [2]. Os estudos de vigilância não testam fármacos e não têm desfechos de mortalidade aleatorizados; a comparação entre programas com protocolos, populações e períodos diferentes é indireta e não permite ordenar estratégias.

7.8. Estado regulamentar dos fármacos mencionados

Nenhum medicamento tem indicação autorizada para a predisposição hereditária ao melanoma, para a síndrome melanoma-cancro do pâncreas ou para a BAP1-TPDS. Os fármacos que surgem nos estudos acima estão autorizados para outras indicações, e o seu uso nestas populações é investigacional, fora das condições do rótulo. As doses de referência são as dos rótulos nas indicações autorizadas, sem validação para estas populações. A decitabina/cedazuridina tem nos rótulos norte-americano e europeu em adultos 1 comprimido (35 mg de decitabina e 100 mg de cedazuridina) uma vez por dia, que é também a dose máxima, nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias, sem alimentos nas 2 horas anteriores e posteriores à toma, sem substituição por decitabina intravenosa dentro do mesmo ciclo [63, 64]. O tazemetostat tem no rótulo norte-americano 800 mg por via oral duas vezes por dia em adultos e, no sarcoma epitelioide, a partir dos 16 anos, sendo esta a dose máxima [65]. O palbociclib tem nos dois rótulos, para adultos, 125 mg uma vez por dia (dose máxima) durante 21 dias seguidos de 7 dias de pausa (ciclo de 28 dias), com reduções para 100 mg e 75 mg/dia [66, 67]. O abemaciclib tem, para adultos, 150 mg duas vezes por dia em associação com hormonoterapia nos dois rótulos, com reduções para 100 mg e 50 mg duas vezes por dia no RCM europeu, e 200 mg duas vezes por dia em monoterapia apenas no rótulo norte-americano, que é a dose máxima rotulada [68, 69].

Tabela 12. Estado regulamentar (EUA/UE) dos fármacos referidos em estudos da síndrome

Fontes: Drugs@FDA/openFDA e base de medicamentos da EMA, consultadas em 7 de outubro de 2026 [70, 71]. Não foi pesquisada informação de comparticipação nacional, por se tratar de usos fora de indicação.

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Nas pesquisas efetuadas para o período entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não foram identificadas autorizações, pareceres regulamentares nem comunicados de promotores relativos a esta síndrome; as novidades identificadas são publicações revistas por pares e atualizações de diretrizes. A versão 2.2026 das diretrizes NCCN de risco hereditário (resumo Insights publicado em fevereiro de 2026) mantém a vigilância pancreática a considerar nos portadores CDKN2A desde os 40 anos ou 10 anos antes do caso familiar mais precoce, sem exigir história familiar [17]. A análise «genoma primeiro» do UK Biobank e do Geisinger estimou a prevalência populacional de variantes em genes de melanoma familiar e propôs um espetro tumoral mais amplo para vários genes [42]. Dois estudos norte-americanos de 2026 avaliaram a variante CDKN2A p.Ile49Thr em populações hispânicas, com conclusões parcialmente divergentes sobre o risco de melanoma [54, 55]. Na Europa, o registo EUROPAC descreveu o efeito da estratificação por risco familiar [60], o programa italiano integrou teste germinativo em 500 indivíduos com cancro pancreático familiar, encontrando variantes patogénicas em 8,8% [72], e a AISP propôs critérios de vigilância [57]. Na Austrália, uma clínica de melanoma familiar com conselheiro genético integrado avaliou a implementação do teste [53] e um estudo de exoma em 154 doentes com melanoma antes dos 20 anos encontrou variantes potencialmente patogénicas em genes da shelterina em 3% [73]. Para o POT1, foram publicadas três séries clínicas [46–48] e uma revisão do GeneReviews em dezembro de 2025 acrescentou a disqueratose congénita às doenças alélicas [5]; para o BAP1, uma série de meningiomas [43] e a descrição de manchas despigmentadas [44].

7.10. Redes de referência e recursos

A Rede Europeia de Referência para síndromes genéticas de risco tumoral (ERN GENTURIS) serve doentes com síndromes raras ou complexas de risco tumoral hereditário [19]; a diretriz europeia do BAP1 adotou o sistema de graduação usado pela ERN GENTURIS na diretriz da síndrome hamartoma-tumoral PTEN [45]. Nas pesquisas efetuadas não foi localizada uma diretriz ERN específica para o melanoma familiar. O GeneReviews lista como recursos para doentes a American Cancer Society, a CancerCare e a FORCE (Facing Hereditary Cancer Empowered), e, para o BAP1, a ficha MedlinePlus [2, 4].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e risco para familiares

As três síndromes principais transmitem-se de forma autossómica dominante; cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [2, 4, 5]. A maioria dos probandos herdou a variante de um progenitor, que pode não ter tido cancro ou ter tido um cancro do espetro diferente do do probando, por penetrância incompleta, morte precoce ou exposições diferentes a fatores modificadores (localização geográfica, exposição solar, tabaco) [2]. A proporção de casos de novo é desconhecida no CDKN2A e no POT1; no BAP1, dois de 21 probandos de um estudo tinham variante de novo [2, 4, 5]. Num caso aparentemente isolado, recomenda-se testar ambos os progenitores; se a variante não for encontrada em nenhum, o risco para os irmãos estima-se em cerca de 1% pela possibilidade de mosaicismo gonadal, e os irmãos de um probando cujos pais não foram testados devem ser testados independentemente do estado clínico dos pais [2, 4]. O risco de cancro de um irmão portador depende da penetrância da variante e não da idade ou do sexo [2].

Os familiares que não herdaram a variante familiar têm, segundo o GeneReviews, riscos semelhantes aos da população geral [2]. Uma revisão dermatológica adverte, porém, que os não portadores de famílias com melanoma podem manter risco acima da população por outros fatores (variantes MC1R, exposição solar), e recomenda que continuem sob vigilância dermatológica cuidadosa e fotoproteção estrita [22]; a diretriz europeia recomenda informar todos os membros de famílias com melanoma, independentemente do resultado, sobre a radiação UV, o autoexame e a vigilância médica [3]. Esta diferença reflete a distinção entre o risco atribuível à variante (que desaparece no não portador) e o risco de fundo familiar partilhado.

8.2. Teste preditivo e menores

O teste preditivo exige a identificação prévia de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica num familiar afetado, e deve ser precedido de aconselhamento sobre consequências socioeconómicas, necessidade de seguimento prolongado e limites do teste [2, 45]. No CDKN2A, o teste de menores assintomáticos não é, em geral, recomendado antes dos 18 anos; deve ser considerado quando há melanoma de início precoce na família (o caso mais precoce descrito ocorreu aos 9 anos) ou forte preferência individual ou familiar, e os familiares de estado desconhecido devem ter exame cutâneo nas consultas de saúde infantil [2]. No BAP1, o teste preditivo deve ser oferecido antes da idade de início da vigilância [4], e a diretriz europeia fixa-o entre os 16 e os 18 anos, só para variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [45]. No POT1, o teste antes dos 18 anos justifica-se apenas perante cancros precoces na família; a vigilância começa aos 18 anos ou 2–5 anos antes do diagnóstico mais precoce na família [5]. Em famílias com diagnóstico estabelecido, é apropriado testar indivíduos sintomáticos de qualquer idade [2].

8.3. Opções reprodutivas

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez; uma vez identificada a variante familiar, ambas as opções são tecnicamente possíveis, e a decisão é considerada pessoal pela maioria dos profissionais, podendo existir perspetivas diferentes entre profissionais e dentro das famílias [2, 4, 5]. O aconselhamento deve ponderar que se trata de predisposições de penetrância incompleta, de início predominantemente adulto e com medidas de vigilância disponíveis. Os jovens adultos afetados ou em risco devem receber aconselhamento sobre riscos para a descendência e opções reprodutivas [2].

8.4. Aspetos psicossociais e comunicação familiar

O aconselhamento pré-teste deve incluir a probabilidade de um resultado inconclusivo, o risco de melanoma e de outros cancros e o papel ainda discutível de algumas medidas médicas [3]. Após o teste do CDKN2A, 55% dos indivíduos testados num estudo adotaram pelo menos um comportamento de rastreio, tanto entre portadores como entre não portadores [15]. Quando o probando é adotado, a ausência de história familiar não pode ser interpretada como negativa, como ilustra um dos casos descritos na secção 10 [74]. Os familiares devem, sempre que possível, testar a variante familiar no mesmo laboratório que a identificou [35].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e unidades de medida

A prevalência pontual do melanoma familiar, da síndrome FAMMM e da predisposição associada ao CDKN2A é desconhecida; a Orphanet atribui ao melanoma familiar uma incidência anual europeia na classe 1–9/100 000 (valor médio 1,5, estimativa pericial) e classifica a síndrome melanoma-tumores do sistema nervoso abaixo de 1/1 000 000 [1, 2]. Os restantes números disponíveis são rendimentos diagnósticos em grupos selecionados e não prevalências populacionais. A exceção é a análise «genoma primeiro» do UK Biobank e do Geisinger MyCode, em coortes de ascendência maioritariamente europeia (93,6–94,2%), em que 0,5–0,9% dos participantes tinham variante patogénica num de oito genes de melanoma familiar [42]. No BAP1, a frequência de heterozigotos para variantes patogénicas no gnomAD é de 1:26 837 e, na coorte de cancro do TCGA, de 8:10 389 (1:1 299); estes valores são frequências de portadores e não prevalência da síndrome [4]. Para o POT1, cerca de 2,4% dos doentes com melanoma familiar têm variante germinativa e 0,5% dos melanomas poderão ser atribuíveis à POT1-TPD [5]; numa coorte sueca de 161 famílias negativas para CDKN2A, CDK4 e BAP1, só uma (0,6%) tinha variante provavelmente patogénica no POT1 [52].

9.2. Variação geográfica

A variação entre continentes é a característica epidemiológica central do melanoma familiar. No GenoMEL, as variantes do CDKN2A foram encontradas em 20% das famílias australianas, 45% das norte-americanas e 57% das europeias com três ou mais casos, e os preditores de variante diferiram entre continentes [12]. A penetrância para melanoma aos 50 anos foi de 13% na Europa, 50% nos EUA e 32% na Austrália, e aos 80 anos de 58%, 76% e 91%, respetivamente, com efeito significativo da incidência populacional de melanoma (p=0,003) [13]. Em portadores identificados a partir da população (e não de famílias com múltiplos casos), a penetrância aos 80 anos foi de 28% [15]. A interpretação proposta é que os mesmos fatores que determinam a incidência populacional (radiação UV, fototipo) modulam a penetrância [13]. Esta variação justifica os critérios de teste ajustados à incidência regional [3, 15].

9.3. Populações fundadoras

Tabela 13. Variantes fundadoras e recorrentes descritas nas fontes consultadas

Em Itália, o Intergrupo Italiano de Melanoma identificou a região de origem como preditor independente de variante germinativa (OR 2,43) [51]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados específicos de Portugal ou do Brasil sobre a frequência ou o espetro de variantes; esta ausência nas fontes lidas não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.4. Fototipo, etnia e localização do melanoma

O melanoma cutâneo é mais frequente em indivíduos de pele clara, mas ocorre em todos os grupos, sobretudo em localizações acrais em pessoas de pele mais escura; nos EUA, os doentes hispânicos e negros têm pior sobrevivência, o que sugere desigualdades no diagnóstico e no acesso [75]. Os melanomas acrais, mucosos e uveais, menos relacionados com a radiação UV, representam uma proporção maior dos melanomas em populações não caucasianas [20]. Os critérios de teste germinativo baseados em contagem de melanomas foram derivados sobretudo de famílias de ascendência europeia, e os dados sobre a variante p.Ile49Thr mostram que populações sub-representadas podem ter variantes recorrentes com classificação e penetrância incertas [54, 55].

9.5. Populações especiais

Crianças e adolescentes: as famílias com melanoma têm 6 a 28 vezes mais doentes com melanoma pediátrico do que a população de doentes com melanoma dos EUA, e as famílias CDKN2A-positivas mais do que as negativas (11,1% contra 2,5%) [40]. Em 154 doentes australianos com melanoma antes dos 20 anos e sem variante do CDKN2A, 3% tinham variantes potencialmente patogénicas em genes da shelterina, 7% variantes patogénicas em genes de albinismo e dois variantes no MBD4; os alelos MC1R de cabelo ruivo foram menos frequentes do que em adultos (0,46 contra 0,64) [73]. Gravidez: o melanoma é o cancro mais frequentemente encontrado na gravidez (31% das neoplasias), mas a evidência atual indica que a gravidez não altera o risco de melanoma, e as grávidas podem fazer ressonância em vez de TC na vigilância de tumores de alto risco [3]; não foram encontrados dados específicos sobre gravidez em portadoras de variantes de predisposição. Doentes com cancro do pâncreas: 0,1–2,5% dos adenocarcinomas ductais não selecionados têm variante do CDKN2A [2], e o manual da ESMO refere que, numa grande coorte, variantes germinativas em CDKN2A, BRCA1/2, TP53, MLH1 e ATM estavam presentes em 5,5% dos doentes, com riscos mais elevados associados ao CDKN2A, BRCA2 e ATM [49].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Variante germinativa restrita ao p14ARF numa família com melanoma em cinco gerações

Bray e colaboradores descreveram uma mulher de 56 anos, observada na Clínica Mayo, com três melanomas in situ prévios, múltiplos nevos displásicos e história familiar de melanoma em cinco gerações: bisavó, avó e mãe maternas, duas irmãs, uma filha e um filho [35]. Um teste anterior tinha identificado uma variante patogénica heterozigótica do CDKN2A afetando o p14ARF. Ao exame, uma mancha pigmentada irregular na perna esquerda foi biopsada e correspondeu a um nevo gravemente atípico, excisado sem recidiva nem novas lesões ao fim de um ano. Na consulta de genómica clínica, a família referia também cancros do ovário, próstata, cólon e leucemia, e um painel de 84 genes confirmou a deleção heterozigótica do éxon 1β do CDKN2A, com perda do codão de iniciação, que afeta apenas a isoforma p14ARF e não o p16INK4a. A doente foi aconselhada a incentivar os familiares a testar a variante no mesmo laboratório, e fez ressonância cerebral basal, normal [35].

O heredograma (figura 1, consultada visualmente: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12173685/figure/fig1/) mostra a transmissão materna de ascendência francesa: a mãe da probanda teve melanoma aos 40 anos e morreu aos 63, a avó materna teve melanoma em meados dos 40 anos e cancro do ovário, as irmãs tiveram melanoma no início dos 30 anos, e na geração seguinte a filha e o filho da probanda tiveram melanoma aos 23 e aos 25 anos e um sobrinho aos 18 anos; o estado genético dos familiares era desconhecido [35]. A figura 2 esquematiza a organização dos éxons 1α, 1β, 2 e 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12173685/figure/fig2/) [35].

Este caso ilustra três pontos. Primeiro, a necessidade de identificar que isoforma é afetada, porque as variantes restritas ao p14ARF associam-se a um espetro mais amplo, que inclui tumores do sistema nervoso, e o GeneReviews indica considerar ressonância cerebral e de corpo inteiro nos portadores com história familiar de tumores do sistema nervoso [2]. No texto do relato, os autores justificam a ressonância cerebral com uma associação das variantes do p16INK4a a tumores neurais, o que diverge do GeneReviews, que associa esses tumores ao p14ARF; a decisão tomada (ressonância basal num portador de variante p14ARF) é coerente com o GeneReviews, mas a família não tinha tumores do sistema nervoso descritos, pelo que não deve ser generalizada como rotina [2, 35]. Segundo, a pertinência de não limitar o teste à região codificante do p16INK4a, já que uma deleção do éxon 1β escaparia a uma análise restrita [2]. Terceiro, a idade jovem dos melanomas na geração mais nova e a necessidade de teste em cascata.

10.2. Melanoma e cancro do pâncreas metácronos num doente adotado

O'Reilly e colaboradores descreveram um homem de 60 anos, ex-fumador (30 unidades-maço), em vigilância por TC semestral após excisão, em 2018, de um melanoma do dorso em estádio IIIB (3/30 gânglios positivos), tratado com radioterapia axilar adjuvante e não elegível para imunoterapia adjuvante por miocardiopatia dilatada pós-viral [74]. Era adotado, mas o filho tinha tido melanoma aos 22 anos. Em novembro de 2019, uma irregularidade da cauda do pâncreas foi confirmada por ecoendoscopia como adenocarcinoma; após PET, fez pancreatectomia distal, esplenectomia e colectomia parcial (pT3N1, margens livres, 2/50 gânglios) e iniciou FOLFOX adjuvante. Em maio de 2020, uma hemorragia digestiva alta revelou uma massa gástrica com positividade difusa para Melan-A, isto é, melanoma metastático com mutação BRAF; na laparotomia encontraram-se nódulos peritoneais de adenocarcinoma de origem pancreática. A sequenciação tumoral do tecido pancreático mostrou alteração do CDKN2A/B, e foi estabelecido um diagnóstico presuntivo de síndrome melanoma-cancro do pâncreas, dependente de teste germinativo. O doente desenvolveu metástases cerebrais hemorrágicas e oclusão intestinal por carcinomatose, e morreu em agosto de 2020; os filhos foram referenciados para teste genético [74].

O relato não inclui figuras. Do ponto de vista didático, ilustra a dificuldade de reconhecer a síndrome sem história familiar conhecida e o facto de a alteração tumoral do CDKN2A não equivaler a diagnóstico germinativo, cuja confirmação germinativa não é relatada no artigo [2, 74]. Os autores referem como recomendação de rastreio cutâneo exames a cada 3–6 meses; as fontes de referência deste artigo indicam intervalos semelhantes (6 meses no GeneReviews, 3–12 meses em Leachman e colaboradores) [2, 7, 74].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico de um portador depende sobretudo do estádio em que cada neoplasia é diagnosticada. No melanoma cutâneo associado ao CDKN2A, o risco de metástases não parece diferir do melanoma esporádico [2], mas a probabilidade de novos primários é elevada (23,4% a cinco anos após o primeiro melanoma na série de Leiden) [39], o que torna a vigilância vitalícia. O cancro do pâncreas permanece o principal determinante de mortalidade nas famílias CDKN2A; em vigilância, a sobrevivência a cinco anos após adenocarcinoma foi de 32,4% em Leiden (44,1% nos ressecados) [14]. Na BAP1-TPDS, o melanoma uveal tende a ser de classe 2, com maior risco metastático e menor sobrevivência, ao passo que o mesotelioma associado ao BAP1, sobretudo pleural, tem sobrevivência mais longa do que o esporádico [4]. Na POT1-TPD, a heterogeneidade tumoral e o desconhecimento da penetrância impedem estimativas prognósticas [5].

Tabela 14. Plano de seguimento de referência por gene

Fontes: [2, 4, 5, 7, 16–18, 45]. Para o CDK4 e o MITF E318K não foram encontrados protocolos de vigilância interna específicos nas fontes consultadas, e Leachman e colaboradores recomendam para os portadores destes genes a mesma educação e vigilância dermatológica dos restantes genes de melanoma dominante [7].

O seguimento deve incluir atualização anual da história familiar [50], reclassificação periódica das VUS (o exemplo do CDKN2A p.Ile49Thr mostra que a evidência pode mudar a interpretação) [54, 55], transição organizada dos adolescentes de famílias afetadas para o seguimento de adultos por volta da puberdade e dos 18 anos, consoante o gene [5, 7, 45], e articulação entre dermatologia, gastrenterologia, oftalmologia oncológica, oncologia e genética, dado que diferentes membros da família são seguidos por diferentes especialidades e o padrão sindrómico pode passar despercebido [7].

12. Resumo e Considerações Finais

O melanoma familiar abrange cerca de 5–12% dos melanomas, mas só uma parte destas famílias tem uma variante de alta penetrância identificável [3, 7]. O CDKN2A é o gene principal, com dois supressores tumorais, p16INK4a e p14ARF, cuja afetação diferencial modula o espetro: as variantes do p16INK4a concentram o risco de cancro do pâncreas, e as do p14ARF alargam-no a tumores do sistema nervoso [2]. A penetrância para melanoma varia com a incidência populacional, entre 58% na Europa e 91% na Austrália aos 80 anos em famílias com múltiplos casos, e cai para 28% em portadores identificados na população [13, 15]; o risco vitalício de cancro do pâncreas situa-se em 15–20% segundo o GeneReviews e em cerca de 20–23% nas coortes neerlandesas [2, 14, 41]. O CDK4 reproduz o fenótipo cutâneo do CDKN2A; o BAP1 define uma síndrome com BIMT, melanoma uveal, mesotelioma e carcinoma renal; o POT1 associa melanoma, sarcoma, LLC e glioma; o MITF E318K é um alelo de risco intermédio para melanoma e carcinoma renal [4, 5, 32, 38].

A seleção para teste continua a apoiar-se na «regra dos 2 e dos 3», ajustada à incidência regional, hoje alargada a painéis multigénicos que quase duplicam o rendimento face ao CDKN2A isolado [7, 15, 51]. Um resultado negativo num doente com fenótipo sugestivo não exclui predisposição, uma VUS não altera a gestão, e uma alteração encontrada no tumor exige confirmação germinativa [2, 22]. A gestão dos portadores de variantes do CDKN2A assenta em vigilância dermatológica semestral ou mais frequente, fotoproteção, abstenção tabágica e vigilância pancreática anual desde os 40 anos em centros especializados, com dados observacionais de deslocação do estádio e aumento da sobrevivência que não substituem a demonstração aleatorizada de benefício [2, 14, 16–18, 58]. Para o BAP1, as principais divergências entre as recomendações americanas e europeias dizem respeito à idade de início da vigilância ocular e à vigilância do mesotelioma, que a diretriz europeia remete para investigação [4, 45]. As lacunas mais relevantes são a penetrância sem viés de verificação, a classificação de variantes em populações sub-representadas, a utilidade da vigilância do sistema nervoso e dos protocolos POT1, e a ausência de dados nas fontes consultadas sobre Portugal e o Brasil.

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