Infertilidade Genética — Abordagem

Abordagem diagnóstica, terapêutica e reprodutiva das causas cromossómicas e monogénicas de infertilidade masculina e feminina: aneuploidias dos cromossomas sexuais, microdeleções do cromossoma Y, rearranjos estruturais, ausência congénita dos canais deferentes, genes da falência espermatogénica e dos defeitos morfológicos do espermatozoide, pré-mutação de FMR1 e genes da insuficiência ovárica prematura.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definições e âmbito

A infertilidade define-se como a incapacidade de um casal sexualmente ativo, sem contraceção, obter uma gravidez espontânea em 12 meses; diz-se primária quando o casal nunca concebeu e secundária quando já houve uma gravidez anterior [3]. A definição é do casal e não do indivíduo, o que tem consequências práticas na genética: uma oligozoospermia grave pode ser compatível com paternidade quando a parceira é jovem e muito fértil, e foi esta circunstância que levou, no passado, a interpretar como «penetrância variável» a coexistência, numa mesma família, de homens férteis e inférteis portadores da mesma deleção do cromossoma Y [2]. As diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU) distinguem a infertilidade masculina «idiopática», em que não se encontra fator explicativo apesar de parâmetros seminais anormais (30–40% dos homens), da infertilidade «inexplicada» do casal, em que os parâmetros seminais e a avaliação da parceira são normais (20–30% dos casais) [3]. O Oxford Desk Reference, publicado em 2017, situava o fator masculino como causa dominante em 20–26% dos casais e a infertilidade inexplicada em 25–30% dos casais totalmente investigados, e referia que cerca de 14% da população em idade reprodutiva do Reino Unido era afetada, num estudo de Aberdeen citado pelos autores [4, 39].

Este artigo trata a infertilidade de causa genética como abordagem transversal, organizada pelo sexo do doente e pelo mecanismo. No homem, o âmbito inclui as aneuploidias dos cromossomas sexuais (síndrome de Klinefelter e variantes), o homem 46,XX, o mosaicismo 45,X/46,XY e os rearranjos estruturais do Y, as microdeleções das regiões AZF (AZoospermia Factor) e a deleção parcial gr/gr, as translocações robertsonianas e recíprocas e as inversões, a azoospermia obstrutiva por ausência congénita dos canais deferentes associada a CFTR ou a ADGRG2, os genes da falência espermatogénica responsáveis por azoospermia não obstrutiva (ANO) e os genes dos defeitos morfológicos e de motilidade do espermatozoide, incluindo DNAH1 e as anomalias morfológicas múltiplas dos flagelos (MMAF). Na mulher, inclui a síndrome de Turner, a insuficiência ovárica prematura (IOP) associada à pré-mutação de FMR1 (FXPOI, fragile X-associated primary ovarian insufficiency), os genes da IOP isolada e sindrómica, como MCM8 e MCM9, as causas genéticas de amenorreia primária e os defeitos ovocitários e embrionários que só se revelam durante a reprodução medicamente assistida. O achado geral de infertilidade genética, masculina e feminina, é abordado em conjunto por partilhar as mesmas entidades e fontes [2, 28, 29]. A síndrome de Turner, a síndrome de Klinefelter e as polissomias X, a síndrome do X frágil, a fibrose quística, a discinesia ciliar primária, a síndrome de Kallmann e a perda gestacional recorrente de causa genética são tratadas apenas nos aspetos reprodutivos.

A terminologia seminal acompanha o manual da Organização Mundial da Saúde (OMS). A EAU usa a classificação da 5.ª edição — oligozoospermia abaixo de 16 milhões/mL, astenozoospermia abaixo de 32% de mobilidade progressiva e teratozoospermia abaixo de 4% de formas normais — e assinala que a 6.ª edição, de julho de 2021, deixou de definir esta subdivisão, embora o painel a considere clinicamente útil [3]. A oligozoospermia grave, abaixo de 5 milhões/mL, associa-se a maior incidência de obstrução e de anomalias genéticas; a criptozoospermia distingue-se da azoospermia pela centrifugação do sémen a 3000 g durante 15 minutos e exame do sedimento [3]. A azoospermia obstrutiva (AO) resulta de um bloqueio das vias seminais com espermatogénese conservada, ao passo que a ANO traduz falência da produção testicular. Os limiares numéricos usados nas diretrizes de teste genético referem-se à concentração (milhões/mL), embora desde o manual de 2010 se privilegie a contagem total por ejaculado, para a qual faltam dados nos portadores de deleções [34]. As definições históricas reproduzidas em textos mais antigos (oligozoospermia abaixo de 20 milhões/mL, morfologia normal ≥30%) não correspondem aos valores de referência atuais [39].

A IOP é definida pela diretriz de 2024 da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE), da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM), do Centre for Research Excellence in Women's Health in Reproductive Life (CRE-WHiRL) e da Sociedade Internacional da Menopausa (IMS) como perda da atividade ovárica antes dos 40 anos, com amenorreia ou ciclos irregulares, gonadotrofinas elevadas e estradiol baixo; a diretriz recomenda o termo «premature ovarian insufficiency» em vez de «falência ovárica prematura» e exclui do âmbito a cessação entre os 40 e os 44 anos, designada menopausa precoce [5]. Em textos anteriores a IOP surge como «premature ovarian failure» (POF), com limiar de FSH acima de 20 UI/L [40].

1.2. Panorama histórico e marcos moleculares

A ligação entre o braço longo do cromossoma Y e a espermatogénese foi formalizada pela designação das regiões AZF e consolidada com a sequenciação da região masculino-específica do Y (MSY). Kuroda-Kawaguchi e colaboradores (2001) mostraram que a deleção AZFc mais comum remove cerca de 3,5 Mb entre os amplicões b2 e b4, por recombinação entre repetições quase idênticas [2]. Repping e colaboradores (2002) demonstraram a sobreposição parcial das regiões AZFb e AZFc, e as deleções passaram a definir-se pelos palíndromos que as delimitam [2]. As recomendações laboratoriais europeias da Academia Europeia de Andrologia (EAA) e da European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) sucederam-se em 1999, 2004 e 2013 e foram substituídas em 2023 por uma revisão «state of the art» que alterou marcadores de extensão e incorporou a primeira montagem telómero-a-telómero do Y humano, concluída no final de 2022 [34].

Entre os genes autossómicos e ligados ao X, os primeiros marcos foram relatos familiares ou de pequenas séries. Sun e colaboradores (1999) descreveram uma deleção de novo de 4 pares de bases no dador de splicing de USP9Y num homem azoospérmico; Miyamoto e colaboradores (2003) relataram uma deleção de uma base em SYCP3 em 2 de 19 homens com ANO e paragem de maturação; Dam e colaboradores (2007) associaram SPATA16 à globozoospermia numa família consanguínea; Dieterich e colaboradores (2007) identificaram AURKC na macrozoospermia [9]. Em 2014, Ben Khelifa e colaboradores usaram o mapeamento de homozigotia em 20 indivíduos norte-africanos com infertilidade primária por mobilidade comprometida e mosaico de anomalias morfológicas do flagelo e encontraram variantes homozigóticas em DNAH1, que codifica uma cadeia pesada de dineína do braço interno, em 5 de 18 casos índice (28%); o artigo fixou o conceito de MMAF e mostrou que a infertilidade pode ser a única manifestação de um defeito ciliar [41]. Yatsenko e colaboradores (2015) descreveram TEX11, ligado ao X, em 7 de 289 homens azoospérmicos (2,4%) e em 5 de 33 com paragem meiótica (15%) [9].

Na mulher, a síndrome de Perrault foi descrita em 1951 como associação de surdez neurossensorial bilateral e disfunção ovárica em mulheres 46,XX [11]. A classificação da síndrome de blefarofimose, ptose e epicanto inverso (BPES) em tipo I (com IOP) e tipo II (só ocular), proposta por Zlotogora em 1983, é hoje considerada insuficiente para representar a variabilidade do fenótipo [12]. O primeiro relato de BMP15 na IOP (Di Pasquale 2004) descrevia irmãs heterozigóticas, mas o modelo de herança foi revisto para perda de função bialélica [9]. Caburet e colaboradores (2014) associaram STAG3 à IOP numa família consanguínea [9]. Os estudos de exoma em grande escala, como o de Ke e colaboradores (2023) em 1030 mulheres chinesas, e o primeiro GeneReviews dedicado a MCM8 e MCM9, publicado em junho de 2026, marcam a passagem do estudo de genes candidatos para a análise genómica [10, 25].

A reprodução medicamente assistida mudou o significado clínico destes diagnósticos. A sexagem pré-implantação para doenças ligadas ao X foi realizada pela primeira vez em 1990, a primeira criança após diagnóstico pré-implantação para fibrose quística nasceu em 1992, e a ICSI tornou possível a paternidade com espermatozoides do ejaculado ou recuperados cirurgicamente em homens com oligozoospermia extrema ou azoospermia [2, 42]. Desde então, o diagnóstico genético deixou de servir apenas para explicar a infertilidade e passou a ter valor prognóstico (probabilidade de recuperar espermatozoides) e a implicar a transmissão da causa à descendência [34].

1.3. Diretrizes e documentos de referência

As fontes normativas atuais são a edição de 2026 das diretrizes de saúde sexual e reprodutiva da EAU, capítulo de infertilidade masculina (atualização limitada da edição de 2025, com pesquisa bibliográfica até 25 de maio de 2025) [3]; a diretriz conjunta da Associação Americana de Urologia (AUA) e da ASRM sobre diagnóstico e tratamento da infertilidade masculina, publicada em 2020 e emendada em 2024 [6]; as recomendações EAA/EMQN de 2023 para o diagnóstico molecular das microdeleções do Y [34]; a diretriz ESHRE/ASRM/CRE-WHiRL/IMS de 2024 sobre IOP, com 145 recomendações [5]; a diretriz internacional de 2024 para a síndrome de Turner [43]; as primeiras diretrizes da EAA sobre a síndrome de Klinefelter (2021), endossadas pela Sociedade Europeia de Endocrinologia [44]; as recomendações de boas práticas do consórcio de PGT da ESHRE para aberrações estruturais e numéricas (2020) [36]; e a norma técnica do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) para o teste laboratorial do X frágil (revisão de 2021) [26]. Não existe uma diretriz ESHRE específica de infertilidade masculina, e as fontes consultadas não identificaram uma diretriz ACMG dedicada à infertilidade masculina. A validade clínica dos genes de infertilidade masculina é sistematizada pela revisão do consórcio internacional IMIGC (International Male Infertility Genomics Consortium) de 2021 [8].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética global

A infertilidade genética é um conjunto heterogéneo de mecanismos que convergem em quatro fenótipos finais: ausência de produção de gâmetas, produção de gâmetas em número insuficiente, gâmetas estrutural ou funcionalmente incapazes de fertilizar ou de sustentar o desenvolvimento embrionário, e obstrução das vias de transporte. Os dados agregados de 11 publicações citados pela EAU, com 9 766 homens inférteis, mostram anomalias cromossómicas em 5,8% (cromossomas sexuais 4,2%, autossomas 1,5%), contra 0,38% em 94 465 recém-nascidos do sexo masculino (cromossomas sexuais 0,14%, autossomas 0,25%); com concentração inferior a 5 milhões/mL a incidência é cerca de dez vezes superior à da população, sobretudo à custa de anomalias autossómicas estruturais, e na ANO predominam as anomalias dos cromossomas sexuais [3]. A revisão sistemática do IMIGC, com evidência até julho de 2020 e uma escala de validade clínica pontuada de 0 a 17, avaliou cerca de 600 genes e classificou 104 com evidência moderada (45), forte (27) ou definitiva (48) para 120 fenótipos de infertilidade masculina ou anomalia genitourinária; destas relações, 67 eram endócrinas ou síndromes do aparelho reprodutor, 36 infertilidade isolada e 17 infertilidade sindrómica; a herança era autossómica recessiva em 68, autossómica dominante em 38, ligada ao X em 12 e ligada ao Y em 2 [8]. À data dessa revisão, apenas cerca de 4% dos homens inférteis recebiam diagnóstico genético e 60–70% ficavam sem explicação; o número de genes de MMAF com evidência sólida passara de 5 em 2018 para 15 em meados de 2020, e havia 15 genes sólidos para ANO e oligozoospermia [8]. A diretriz AUA/ASRM refere que a base GeneCards lista mais de 3600 genes associados a infertilidade masculina, número que reflete associações de natureza muito variável e não validade clínica [6].

Na mulher, a arquitetura conhecida é semelhante em diversidade. No estudo de exoma de 1030 mulheres chinesas com IOP (120 com amenorreia primária, 910 com amenorreia secundária), foram encontradas 195 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (P/LP) em 59 de 95 genes conhecidos em 193 doentes (18,7%); 80,3% dos achados eram monoalélicos, 12,4% bialélicos e 7,3% multi-heterozigóticos; os genes de meiose e de reparação por recombinação homóloga representavam 48,7% dos casos resolvidos (com HFM1, SPIDR e BRCA2 entre os mais frequentes), e os genes mitocondriais (AARS2, ACAD9, CLPP, COX10, HARS2, MRPS22, PMM2, POLG, TWNK), metabólicos (GALT) e autoimunes (AIRE) 22,3% [10]. Os genes isoladamente mais frequentes foram NR5A1 e MCM9 (cada 11/1030, 1,1%), e a análise de carga de variantes de perda de função contra 5000 controlos acrescentou 20 genes candidatos, elevando o rendimento total para 242/1030 (23,5%) [10]. A predominância de achados monoalélicos em genes cuja causalidade foi estabelecida em famílias com herança recessiva obriga a interpretar com cautela a contribuição real destes resultados, e os próprios autores reconhecem que a causalidade das variantes heterozigóticas é por vezes incerta [10].

2.2. Aneuploidias e rearranjos dos cromossomas sexuais no homem

A síndrome de Klinefelter (47,XXY) é a aneuploidia dos cromossomas sexuais mais comum e a causa cromossómica mais frequente de infertilidade masculina e hipogonadismo [3, 39]. O cromossoma X supranumerário resulta de não disjunção na meiose I paterna ou materna, ou na meiose II, e o efeito da idade materna aumenta o risco de cerca de 1/2500 nados-vivos aos 33 anos para 1/300 aos 43 anos, segundo dados citados pelo Oxford Desk Reference [32, 33]. As variantes 48,XXXY, 48,XXYY e 49,XXXXY têm quadros mais graves, e o mosaicismo 46,XY/47,XXY associa-se a fenótipo mais ligeiro e a maior probabilidade de células germinativas [3, 33]. A fisiopatologia reprodutiva consiste numa degenerescência progressiva do epitélio germinativo: a puberdade inicia-se normalmente, mas a meio da puberdade os testículos involuem e instala-se hipogonadismo hipergonadotrófico com testículos pequenos e firmes [3, 32]. A espermatogénese focal que persiste em alguns doentes origina-se de células germinativas euploides, o que explica que a grande maioria das crianças nascidas de pais com Klinefelter não mosaico seja cromossomicamente normal [32].

O homem 46,XX (perturbação do desenvolvimento sexual [DSD] testicular 46,XX) tem prevalência de cerca de 1/20 000 homens; cerca de 80% dos casos são SRY-positivos, por troca anómala de novo entre X e Y que transfere SRY para o X [30, 39]. Os casos SRY-negativos resultam de variações do número de cópias (CNV) pequenas em SOX3 ou na região reguladora a montante de SOX9 (um deserto génico até cerca de 2 Mb, que pode escapar ao microarray cromossómico [CMA] se o laboratório não reportar a região), de variantes heterozigóticas específicas de NR5A1, como p.(Arg92Trp), ou de variantes num subdomínio específico de WT1 [30]. Na ausência das regiões AZF do Y, não há espermatogénese e a recuperação testicular de espermatozoides não é possível [6, 34].

O mosaicismo 45,X/46,XY abrange um espetro que vai da síndrome de Turner à disgenesia gonádica mista e a homens fenotipicamente normais; em séries com diagnóstico pré-natal, cerca de 90% dos indivíduos são homens com genitais normais (72 de 75 numa série; 42 de 47, 89,4%, noutra), mas alguns destes rapazes desenvolveram mais tarde testículos disgenéticos, infertilidade e traços de Turner, e a proporção de células 45,X no sangue ou nos fibroblastos não prevê o fenótipo [45]. As gónadas disgenéticas acarretam risco de gonadoblastoma [35, 45]. Os rearranjos estruturais do Y, como o isodicêntrico de Yp [idic(Yp)], preservam SRY (fenótipo masculino) mas perdem as cópias das regiões AZF, causando azoospermia; as chamadas «deleções terminais» de Yq são geralmente rearranjos complexos pseudodicêntricos, instáveis na mitose, que geram linhas 45,X em mosaico e podem interromper genes da região pseudoautossómica, como SHOX, com baixa estatura [2, 39]. A perda do Y com a idade complica a interpretação: a hipoploidia do Y em linfócitos passa de 0,05% abaixo dos 15 anos para 1,34% aos 76–80 anos, e o mosaicismo de baixo grau deve ser lido em função da idade e do fenótipo [45].

2.3. Microdeleções do cromossoma Y

A MSY contém 156 unidades de transcrição (78 codificantes de proteína) e três classes de sequência: X-degenerada, de cópia única; X-transposta, 99% idêntica ao X; e ampliónica, com repetições de identidade superior a 99,9% organizadas em palíndromos e nove famílias génicas de expressão testicular [34]. A recombinação homóloga não alélica (NAHR) entre repetições com a mesma orientação é o mecanismo das deleções completas, razão pela qual estas são recorrentes e têm pontos de quebra previsíveis [34]. Depois da síndrome de Klinefelter, as microdeleções AZF são a segunda causa genética mais recorrente de infertilidade masculina [34].

Fontes da tabela: [2, 3, 34]. As frequências relativas diferem entre as duas diretrizes porque derivam de séries distintas; o Oxford Desk Reference indicava cerca de 4 Mb para AZFc, valor substituído pela medida de 3,5 Mb da sequência de referência [2, 39].

A região AZFa contém dois genes de cópia única com parálogos no X, USP9Y (USP9X) e DDX3Y (DDX3X); a tradução de DDX3Y ocorre só na linha germinativa masculina, sobretudo nas espermatogónias [2]. A deleção completa de USP9Y foi encontrada num homem normozoospérmico, no irmão e no pai, e as poucas deleções parciais de AZFa específicas de genes descritas em mais de 2000 doentes analisados afetavam USP9Y com fenótipos que iam da azoospermia à normozoospermia, pelo que USP9Y é hoje considerado um «afinador» da espermatogénese [9, 34]. Variantes de perda de função em DDX3Y foram recentemente descritas como causa de azoospermia, o que coloca DDX3Y como o fator espermatogénico essencial da AZFa; a síndrome de células de Sertoli isoladas (SCO) da deleção completa exige a perda conjunta dos dois genes [2, 34]. Nas deleções AZFc, a perda das quatro cópias de DAZ não impede alguma espermatogénese, atribuída à compensação pelo parálogo autossómico DAZL (cromossoma 3), que funciona como «gene de reserva»; não existem cópias autossómicas equivalentes para os genes de AZFa e AZFb, o que explica a diferença de prognóstico [2]. Deleções detetadas como AZFabc associam-se provavelmente a cariótipo anormal, como homem 46,XX ou isocromossoma do Y [34]. As duplicações AZFa e AZFc não parecem ter efeito na fertilidade, e as deleções b1/b3 e b2/b3 são variações benignas do número de cópias [2].

A deleção gr/gr remove metade do conteúdo génico de AZFc e funciona como fator de risco dependente da população. Num estudo multiétnico com 20 000 cromossomas Y, estava presente em 1 em cada 41 homens e quase duplicava o risco de falência espermatogénica grave, explicando cerca de 2% desta; cinco meta-análises estimaram odds ratio (OR) entre 1,8 e 2,5, e em coortes espanhola e italiana (944 doentes e 1044 normozoospérmicos) o risco foi quatro vezes superior [34]. A deleção está fixada, sem efeito aparente, nos haplogrupos D2b, Q3 e Q1, frequentes no Japão e em partes da China, e por isso a sua interpretação em homens asiáticos exige determinação do haplogrupo; o GeneReviews refere cerca de 25% de portadores em homens japoneses [2, 34]. Numa coorte mediterrânica de 497 homens com tumor de células germinativas testicular e 2030 controlos, a gr/gr associou-se a OR de 3,1 (intervalo de confiança [IC] a 95% 1,4–7,0) para este tumor [34]. Podem ocorrer duplicações compensatórias, e foi proposta, sem dados suficientes, a expansão para AZFc completa na geração seguinte [2, 34].

2.4. Rearranjos cromossómicos autossómicos e translocações X;autossoma

As translocações robertsonianas envolvem os acrocêntricos 13, 14, 15, 21 e 22; as mais comuns são rob(13q14q) e rob(14q21q), com frequência populacional de cerca de 1/1000 portadores (rob(13q14q) cerca de 1/1300), originadas de novo sobretudo na oogénese [46]. Na meiose, a segregação alternada produz gâmetas normais ou equilibrados e a segregação adjacente produz gâmetas dissómicos ou nulissómicos; os riscos fenotípicos principais são a trissomia 21 ou 13 e a dissomia uniparental (UPD) dos cromossomas 14 ou 15 por resgate de trissomia [46]. Em homens, o efeito sobre a espermatogénese mede-se por hibridação in situ fluorescente (FISH) em espermatozoides: os portadores de translocações robertsonianas produzem 3,4–36% de espermatozoides desequilibrados e os de translocações recíprocas 47,5–81%, contra uma dissomia média de cerca de 6,7% em homens 46,XY [39]. Os portadores de der(13;14) estão sobrerrepresentados 5 a 10 vezes entre casais inférteis com oligozoospermia, embora uma série de Engels (2008) tenha encontrado infertilidade masculina em 11% dos portadores, valor semelhante ao de dados populacionais mais recentes, o que sugere que o enriquecimento depende da forma de averiguação [46]. As translocações robertsonianas são as translocações equilibradas mais comuns e associam-se a infertilidade, perda gestacional e descendência desequilibrada [6]. Os rearranjos equilibrados explicam cerca de 1,5% dos homens com ANO ou oligozoospermia [2]. A segregação das translocações recíprocas, o risco de desequilíbrio viável e a sua relação com as perdas gestacionais recorrentes constituem um tema autónomo [47].

Nas mulheres portadoras de translocação X;autossoma equilibrada, o X normal é habitualmente inativado e as duas partes do X translocado permanecem ativas, por seleção contra a dissomia funcional; quando o ponto de quebra se situa nas regiões críticas Xq13–q22 ou Xq22–q27, a portadora tem risco de disgenesia gonádica, amenorreia primária ou IOP [48]. O Oxford Desk Reference descreve noutra secção uma região crítica Xq26.2–Xq28 para a função ovárica e, a propósito da síndrome de Turner, uma região Xq13–q26 cujo poupar permite a gravidez; as formulações diferem nos limites, mas convergem em situar no braço longo do X genes necessários à manutenção folicular [35, 40]. Os homens com translocação X;autossoma são inférteis [48]. Os cromossomas em anel são esporádicos em 99% dos casos, associam-se a subfertilidade masculina e, nos casos familiares, são transmitidos pela mãe em 90%; a transmissão por um progenitor mosaico pode originar um fenótipo mais grave na descendência, que herda o anel sem mosaicismo [49].

2.5. Ausência congénita dos canais deferentes: CFTR e ADGRG2

O gene CFTR (7q31.2) codifica um canal de cloreto dependente de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) [6]. A EAU situa o gene em «7p», o que é um erro da diretriz [3, 6]. A ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD) resulta de um defeito do desenvolvimento das estruturas wolffianas fetais e é quase constante nos homens com fibrose quística (FQ), em que se observa em cerca de 97% [28, 50]. Nos homens com CBAVD sem FQ clínica, a regra é a heterozigotia composta de uma variante grave de perda de função com uma variante ligeira ou não causadora de FQ, como o alelo 5T; a proteína residual, da ordem de 10% da normal, previne a FQ clínica mas não o desenvolvimento normal do ducto de Wolff [2, 28]. A CBAVD isolada é a forma mais comum de doença relacionada com CFTR (CFTR-RD), definida por variantes bialélicas sem outras manifestações de FQ; uma pequena percentagem destes homens desenvolve na idade adulta doença respiratória ou pancreática [28]. A AUA/ASRM refere variantes de CFTR em até 80% dos homens com CBAVD, 20% dos com ausência unilateral (CUAVD) e 21% das obstruções epididimárias idiopáticas; num estudo de 198 homens, 34% dos que tinham obstrução idiopática eram portadores de variante CFTR [6]. As fontes divergem quanto à proporção bialélica na CBAVD (70% no Oxford Desk Reference, até 80% com pelo menos uma variante na AUA/ASRM), diferença que depende da extensão da análise [6, 39]. Para além do papel obstrutivo, CFTR atua na espermatogénese: menor expressão de CFTR em homens com CBAVD associa-se a menor contagem, menor mobilidade, menor sensibilidade ao bicarbonato e menores taxas de fertilização [28].

O trato poli-T no intrão 8 da nomenclatura histórica (intrão 9 na numeração atual), também designado IVS8-5T, regula o splicing do exão 9 [6, 51]. Os alelos 7T e 9T são benignos; o 5T produz cerca de 50% de transcrito completo, contra cerca de 75% com 7T ou 9T, e quando está em cis com 12 ou 13 repetições TG no trato adjacente (c.1210-34TG[11_13]) o transcrito completo desce para cerca de 25%, com maior efeito adverso [28]. A homozigotia 5T/5T também pode causar CAVD [2]. A fase do p.(Arg117His) com o trato poli-T modula o fenótipo: em cis com 5T e com p.(Phe508del) no outro alelo associa-se habitualmente a FQ não clássica com suficiência pancreática, e em cis com 9T, a CBAVD sem sintomas respiratórios [50]. A normalização do alelo 5T não é coerente entre ferramentas: o GeneReviews usa NM_000492.3:c.1210-12T[5]; o VariantValidator, no transcrito MANE Select NM_000492.4, corrige para c.1210-12_1210-6T[5], com o aviso de que a descrição de repetição deve ser usada só como anotação, e devolve uma descrição genómica (g.117548629_117548635T[6]) que não corresponde à de transcrito [28, 51]. Neste artigo usa-se a descrição de transcrito acompanhada da designação histórica IVS8-5T, sem descrição genómica.

A CBAVD não explicada por CFTR tem pelo menos duas origens. Cerca de 20% dos homens com CBAVD têm agenesia renal unilateral ou bilateral, por um defeito muito precoce (antes das 9 semanas) de todo o ducto mesonéfrico, sem relação com CFTR [39]. Nos homens com ambos os rins e sem explicação por CFTR, ADGRG2 (ligado ao X) é a causa principal: Patat e colaboradores (2016) encontraram variantes truncantes hemizigóticas em 4 de 26 homens com CBAVD CFTR-negativos sem agenesia renal, e numa coorte francesa 26% (5/19) dos homens com CAVD, 0–1 variante CFTR e ambos os rins tinham variante ADGRG2 [9]. Estima-se que ADGRG2 explique cerca de 2% de toda a CAVD e cerca de 20% da CAVD não explicada por CFTR; a CAVD por ADGRG2 ou por CFTR raramente coexiste com rim único, ao passo que a CAVD com agenesia renal unilateral habitualmente não tem nenhuma das duas causas [9]. A entrada do GenCC proveniente da Orphanet lista herança autossómica recessiva para ADGRG2, por herança da entrada genérica da CBAVD, o que constitui um erro de mapeamento; o OMIM regista herança ligada ao X [9].

2.6. Falência espermatogénica monogénica e azoospermia não obstrutiva

A ANO afeta 0,4–2% dos homens e cerca de 10% das coortes de homens inférteis [52]. A maioria dos genes conhecidos atua na meiose, na formação do complexo sinaptonémico, na recombinação e reparação do DNA, ou na sobrevivência e diferenciação espermatogonial; a perda de função conduz a três padrões histológicos — SCO, paragem de maturação (em espermatogónia, espermatócito ou espermátide) e hipoespermatogénese — com valor prognóstico para a recuperação cirúrgica [2, 3]. O consórcio GEMINI, com 11 centros (incluindo Porto e Lisboa), sequenciou o exoma de 1011 homens com falência espermatogénica e encontrou uma causa mendeliana recessiva plausível em cerca de 20% (178/924 homens com ANO, só variantes de nucleótido único e pequenas inserções/deleções); um teste de carga em duas fases, com 2072 casos e 11 587 controlos férteis, deu suporte adicional a 21 genes, maioritariamente autossómicos, que se agruparam em subformas moleculares segundo a expressão em sequenciação de RNA de célula única do testículo [52].

Fontes da tabela: [8, 9, 13, 25, 53].

O exemplo de TEX11 ilustra a cautela necessária. O gene codifica uma proteína meiose-específica do complexo ZZS (ZIP2-ZIP4-SPO16), necessária à sinapse dos homólogos e aos crossovers de classe I; a doença manifesta-se só em hemizigotos e é habitualmente herdada de uma mãe heterozigótica sem fenótipo [9]. Uma deleção recorrente in-frame dos exões 10–12 (descrita historicamente como c.652del237bp) não teve efeito num modelo murino, e dados in vitro de 2025 questionam a sua patogenicidade, o que impede tratá-la como diagnóstico [9]. SYCP3 mostra um problema distinto: o efeito dominante-negativo da deleção original (643delA na nomenclatura histórica, truncando o domínio coiled-coil C-terminal) não se replicou em séries belgas, espanholas e turcas, e a associação a perda gestacional recorrente em mulheres (2/26 numa série) também não foi replicada [9]. DMRT1 é um fator de transcrição gonadoespecífico que reprime STRA8 e FOXL2 e ativa SOHLH1; as variantes raras do domínio DM têm efeito de carga em homens com falência espermatogénica, e variantes próximas de DMRT1 associam-se, em estudos de associação genómica, a tumores de células germinativas testiculares [9]. NR5A1, que codifica o fator esteroidogénico 1 (SF-1), causa em 46,XY um espetro que vai da disgenesia gonádica completa com estruturas müllerianas à infertilidade masculina isolada com oligozoospermia grave ou azoospermia, e em 46,XX causa IOP e, raramente, DSD testicular ou ovotesticular; a insuficiência suprarrenal é rara [9, 13]. As fontes divergem quanto à contribuição de SRY na disgenesia gonádica completa 46,XY: 10–15% no GeneReviews de 2022, 15–20% das mulheres XY no Oxford Desk Reference de 2017, que acrescentava não haver etiologia conhecida em cerca de 80% [4, 13]. Os genes DHX37 (20% dos DSD 46,XY e cerca de 20% da síndrome de regressão testicular), MAP3K1 (10–18%), DHH (com neuropatia periférica em alguns doentes) e DMRT1 completam o diferencial genético da disgenesia gonádica 46,XY [13].

2.7. Defeitos morfológicos e de motilidade do espermatozoide

Os defeitos qualitativos do espermatozoide, com contagem por vezes conservada, constituem o grupo com maior rendimento diagnóstico: a NGS pode diagnosticar até cerca de 50% dos casos de MMAF [7, 8]. DNAH1 (MANE NM_015512.5) causa a forma de falência espermatogénica SPGF18, com classificação definitiva no ClinGen e herança autossómica recessiva: astenozoospermia grave com flagelos curtos, enrolados, dobrados, irregulares ou ausentes, perda do par central de microtúbulos e desorganização axonémica com perda dos braços internos de dineína [9, 41, 51]. Embora DNAH1 se exprima noutras células ciliadas, a infertilidade foi o único sintoma observado na série fundadora, e o ClinGen classifica como limitada a evidência para discinesia ciliar primária (DCP37), pelo que um resultado DNAH1 num homem infértil não equivale ao diagnóstico de discinesia ciliar primária [9, 41]. Outros genes de MMAF com evidência definitiva são CFAP43, CFAP44 e CFAP251; com evidência forte, CFAP65, CFAP69, DNAH17, SPEF2 e TTC29; com evidência moderada, ARMC2, CFAP91, FSIP2, QRICH2 e SEPTIN12 (este último de herança dominante) [8]. Os genes da discinesia ciliar primária DNAH1, DNAH10 e SPEF2 podem apresentar-se como infertilidade masculina isolada, e a estrutura partilhada entre flagelo e cílio motor explica a subfertilidade masculina frequente na DCP [29].

A macrozoospermia (espermatozoides de cabeça grande, irregulares e multiflagelados, com cerca de 100% de formas anómalas) resulta de bloqueio da meiose I por perda de função bialélica de AURKC, com conteúdo cromossómico 4C [9]. A variante fundadora magrebina, descrita historicamente como c.144delC, normaliza-se pela regra 3' como NM_001015878.2:c.145del p.(Leu49TrpfsTer23) [51]. A globozoospermia (cabeças redondas sem acrossoma) deve-se sobretudo a deleções e variantes de DPY19L2, responsável por 66,7% de 54 homens totalmente analisados e 84% de 31 noutra série, e mais raramente a SPATA16, com uma deleção fundadora de 22,6 kb em tunisinos; os dois genes explicam até 70% da globozoospermia, que corresponde a cerca de 0,1% das causas de infertilidade masculina [9]. ZMYND15 causa um espetro de ANO com paragem em espermátide a oligozoospermia grave com teratozoospermia, e um homem rotulado como macrozoospérmico e rastreado para AURKC tinha afinal perda de função homozigótica de ZMYND15 [9]. SPINK2 foi descrito numa família francesa com paragem pós-meiótica, espermatozoides imóveis com cabeça em alfinete e flagelos destacados [9]. Os espermatozoides acéfalos associam-se a SUN5 (definitiva), PMFBP1 (forte) e TSGA10 (moderada), e a falha de fertilização por defeito do fator de ativação ovocitária a PLCZ1 (definitiva) [8].

2.8. Causas endócrinas de origem central

O hipogonadismo hipogonadotrófico congénito e a síndrome de Kallmann (hipogonadismo hipogonadotrófico com anosmia) causam infertilidade por défice de hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH), com espermatogénese potencialmente normal sob estimulação [31, 39]. São geneticamente heterogéneos, com mais de 20 genes e herança ligada ao X (ANOS1, antigo KAL1), autossómica dominante com penetrância incompleta (FGFR1, FGF8), autossómica recessiva (PROKR2, PROK2, GNRHR) e frequentemente oligogénica; ANOS1 e FGFR1 explicam cerca de 15–25% dos casos [2, 31, 39]. Na mulher, o Oxford Desk Reference lista também HESX1, LHX3, PROP1, NR0B1 (hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X), NR5A1, leptina e o seu recetor e PCSK1 [4].

2.9. Genética da insuficiência ovárica prematura

A reserva ovárica forma-se antes do nascimento: depois da migração das células germinativas primordiais, a proliferação mitótica atinge um máximo por volta das 20 semanas de gestação e segue-se um declínio por atresia até cerca de 1–2 milhões de folículos ao nascimento [40]. A IOP genética resulta, por isso, de três mecanismos principais: formação de uma reserva insuficiente (disgenesia gonádica), depleção acelerada da reserva formada, ou incapacidade dos folículos de responder às gonadotrofinas [9, 40].

Na síndrome de Turner, a monossomia do X conduz a disgenesia gonádica com perda folicular acelerada; a gravidez só é possível quando existe uma linha 46,XX ou quando uma anomalia estrutural do segundo X poupa a região Xq13–q26 [35]. Numa série dinamarquesa de 410 mulheres adultas com Turner (Birkebaek 2002), 49% tinham 45,X, 23% mosaicismo com anomalia estrutural do segundo X, 19% 45,X/46,XX e 9% 46,XX com anomalia estrutural do segundo X; 31 tiveram pelo menos uma gravidez espontânea, mas só as mulheres com 45,X/46,XX ou com X estruturalmente anómalo sem linha 45,X tiveram nados-vivos [35]. A perda do X com a idade torna difícil interpretar o mosaicismo de baixo grau: a proporção de células sem um X passa de 1,5–2,5% em crianças pré-púberes para cerca de 4,5–5% acima dos 75 anos, e num estudo a proporção média de células com um só X foi de 5,50% em mulheres com IOP contra 2,42% em controlos da mesma idade [40, 45].

A pré-mutação de FMR1 (55–200 repetições CGG na região 5' não traduzida; transcrito MANE NM_002024.6) é a causa monogénica mais frequente de IOP [26, 51]. Ao contrário da mutação completa, que silencia o gene por hipermetilação, a pré-mutação aumenta o RNA mensageiro de FMR1 e reduz a proteína FMRP, com toxicidade de RNA [26]. Cerca de 20% das portadoras de pré-mutação têm FXPOI, contra 1% da população geral, e a relação com o tamanho da repetição não é linear: na série de Sherman (2005), o OR foi de 6,9 para 59–79 repetições, 25,1 para 80–99 e 16,4 acima de 100, com risco máximo entre 80 e 100 repetições [26, 27]. Os alelos intermédios (45–54 repetições) e normais altos não demonstraram associação a IOP, e a mutação completa não aumenta o risco de FXPOI nem reduz a reserva ovárica; os resultados sobre o efeito das interrupções AGG na FXPOI são contraditórios [27]. A FXPOI tem herança ligada ao X; a entrada Orphanet ORPHA:642691 atribui-lhe herança autossómica recessiva, o que é incompatível com a localização de FMR1 no X [17, 26]. As fontes divergem na proporção de IOP explicada pela pré-mutação: cerca de 3,2% da IOP isolada e 11% da familiar segundo o GeneReviews (Fink 2018), contra cerca de 2% e 14% no Oxford Desk Reference de 2017 [27, 40]. A genética de FMR1 é comum à síndrome do X frágil e às doenças associadas à pré-mutação.

Fontes da tabela: [9–12, 25, 40].

O complexo MCM8–MCM9 forma uma helicase hexamérica que participa na replicação, na recombinação homóloga meiótica e na reparação de emparelhamentos incorretos, recrutando BRCA1 e RAD51; MCM8 situa-se em 20p12.3 e MCM9 em 6q22.31 [25]. As variantes concentram-se no domínio N-terminal de ligação ao DNA (55% em MCM8, 20% em MCM9) e no núcleo AAA+ (45% e 60%), a penetrância da disfunção gonadal parece quase completa (com dois irmãos bialélicos não afetados sem seguimento longo) e não foram descritas deleções ou duplicações intragénicas grandes [25]. A frequência de alelos de perda de função no gnomAD v2.1.1 é de cerca de 1,4/100 000 para MCM8 e 2,5/100 000 para MCM9, e a modelação estima que cerca de 0,02% da população tenha variantes bialélicas patogénicas [25].

FSHR exemplifica os efeitos fundadores: a variante c.566C>T p.(Ala189Val) (NM_000145.4) corresponde a 98% das variantes patogénicas de FSHR em finlandeses, com cerca de 1 portador em 85 no norte da Finlândia; num rastreio de 4981 amostras, a frequência alélica foi de 0,96% em 1976 finlandeses, com enriquecimento no nordeste, 1/1162 em suíços e 0 em 1094 dinamarqueses e 540 chineses de Singapura [9, 51]. A distinção clínica está na presença de folículos: numa série finlandesa, a ecografia transvaginal mostrou folículos em 6 de 8 mulheres com variantes FSHR contra 1 de 11 noutras disgenesias, e a histologia em 9 de 9 contra 1 de 4 [9]. Nos 46,XY com variantes bialélicas há alteração variável da espermatogénese, sem DSD [9].

O modelo de herança de BMP15 foi corrigido ao longo de duas décadas. O primeiro relato descreveu irmãs heterozigóticas para p.(Tyr235Cys) herdada de um pai não afetado; estudos posteriores demonstraram homozigotia nula em raparigas com amenorreia primária cujas mães heterozigóticas tiveram menopausa normal, heterozigotia composta para duas variantes de desvio da grelha de leitura em irmãs, e homozigotia p.(Cys320Tyr) [9]. Numa coorte de 500 mulheres com IOP ou reserva diminuída, 10,8% (54/500) tinham variante em BMP15, mas a maioria era benigna ou de significado incerto e só uma era homozigótica de perda de função [9]. Do mesmo modo, num estudo de 810 doentes com IOP comparadas com dados populacionais da mesma ancestralidade, 25% tinham pelo menos uma variante em NOBOX; p.(Arg44Leu) foi classificada como benigna, p.(Asp452Asn) e p.(Arg117Trp) como alelos de risco moderado com penetrância muito baixa, e só p.(Gly91Trp) e p.(Gly152Arg) como patogénicas [9]. Estes exemplos explicam por que um painel de IOP gera frequentemente variantes monoalélicas sem valor diagnóstico.

A meta-análise de 11 estudos com 1740 mulheres com IOP espontânea estimou uma taxa de variantes P/LP monogénicas no exoma de 31% (IC95% 18–44%) e, com critérios estritos (excluindo variantes monoalélicas em genes recessivos e genes sem ligação clara), um rendimento diagnóstico de 21% (IC95% 12–31%), com heterogeneidade elevada (I² 87–89%) [54]. No estudo estónio de 51 mulheres com IOP inexplicada, um exoma «all-in-one», que avalia variantes em 288 genes candidatos e CNV acima de 0,5 Mb, deu um rendimento conservador de 12% (6/51): três diagnósticos monogénicos (incluindo TP63 p.(Arg97Gly) em três irmãs e NR5A1 p.(Gly328Arg)) e três CNV patogénicas (microdeleção 15q25.2 com CPEB1 e BNC1 em duas mulheres não aparentadas, e uma microdeleção Xq27.3–Xq28 de cerca de 8,5 Mb que inclui FMR1) [55]. A fonte não indica os transcritos destas variantes, que são aqui apresentadas apenas ao nível proteico.

2.10. Defeitos ovocitários, de fertilização e de efeito materno

Um grupo de genes causa infertilidade feminina com ciclos e hormonas normais, revelada apenas durante a fertilização in vitro (FIV). PATL2 (autossómico recessivo) causa paragem dos ovócitos em vesícula germinativa ou metáfase I; numa série de 6 mulheres com 10 variantes bialélicas não houve nenhuma gravidez em 16 ciclos [9]. TUBB8 causa paragem em metáfase I com fuso anómalo ou ausente e falha de fertilização ou paragem embrionária; Feng e colaboradores (2016) descreveram 7 famílias com variantes dominantes herdadas do pai em 5 e de novo em 2, com os pais portadores férteis; há também formas recessivas, e numa revisão sistemática de 35 mulheres com variantes em TUBB8, KIF11 ou CKAP5 nenhuma gravidez viável ocorreu com ovócitos próprios na presença de variante patogénica em TUBB8 [9]. As variantes de ZP1 (recessivas) originam complexos cumulus-ovócito sem ovócito normal ou ovócitos sem zona pelúcida (síndrome do folículo vazio genuína), as de ZP2 zona fina incapaz de ligar o espermatozoide, ultrapassável por ICSI, e a variante dominante-negativa de ZP3 c.400G>A p.(Ala134Thr) (NM_001110354.2) síndrome do folículo vazio recorrente [9, 11, 51]. A Orphanet estima a infertilidade feminina por defeito da zona pelúcida em menos de 1/1 000 000, com 4 casos à data da avaliação [21]. WEE2 (autossómico recessivo) impede a saída da metáfase II; numa meta-análise de 2026 com 105 estudos, a falha total de fertilização agrupada foi de 66% (IC95% 44–82%) e a taxa de fertilização de 3%, contra 9% e 67% em mulheres sem mutação ovocitária identificada [9]. PADI6 é um gene de efeito materno: a mulher com variantes bialélicas é saudável, mas tem paragem embrionária precoce recorrente, perdas gestacionais e mola hidatiforme, e os filhos que nascem podem ter perturbação multilocus do imprinting, como as síndromes de Beckwith-Wiedemann ou de Silver-Russell; NLRP5, NLRP2, NLRP7 e KHDC3L integram o mesmo grupo [9].

2.11. Variantes recorrentes e normalização

Fontes da tabela: [9, 11, 28, 51]. As variantes de ERAL1 e LARS2 são reproduzidas com o transcrito indicado no GeneReviews, sem normalização para o MANE. A descrição genómica do alelo 5T devolvida pelo VariantValidator não coincide com a de transcrito, e a descrição de repetição só tem valor de anotação [51].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. O homem infértil: fenótipos seminais e testiculares

Quase 90% dos homens inférteis têm alteração de pelo menos um parâmetro seminal — contagem, mobilidade ou morfologia [39]. A maioria das causas genéticas de falência espermatogénica não tem manifestações extragonadais: os portadores de deleções AZF são, em regra, homens saudáveis e assintomáticos, com exame físico normal em cerca de 30% e testículos pequenos em cerca de 70%, correspondentes a SCO [2]. A classificação de contagens usada no GeneReviews (azoospermia; oligozoospermia grave <1 milhão/mL; moderada 1–5 milhões/mL; ligeira 5–20 milhões/mL) é útil para o raciocínio genético, porque, com exceção da gr/gr, os portadores de deleções AZF nunca têm concentrações acima de 2 milhões/mL, e acima de 5 milhões/mL a correlação entre contagem e gravidez é fraca [2]. As deleções AZF nunca foram descritas em homens normozoospérmicos, sendo causa de azoospermia ou oligozoospermia e não de «infertilidade» em sentido lato [34]. A biópsia testicular, quando realizada, mostra SCO, paragem de maturação (espermatócitos sem espermátides) ou hipoespermatogénese, e em cerca de 60% dos homens com ANO de cada grupo histológico encontram-se focos de espermatogénese com alguns espermatozoides, segundo os autores do GeneReviews [2]. A ANO acompanha-se de hipogonadismo em cerca de 30% dos casos e pode ser o primeiro sinal de um tumor hipofisário ou de células germinativas [3].

A infertilidade masculina associa-se a maior mortalidade, a neoplasias e a outras doenças, motivo pelo qual a AUA/ASRM a descreve como um possível «canário na mina» da saúde masculina, e a EAU refere maior risco a longo prazo de doença cardiometabólica, cancro e mortalidade nos homens com ANO [3, 6]. Algumas causas monogénicas implicam comorbilidades específicas: a deteção de DNAI1 num homem infértil levou ao diagnóstico de discinesia ciliar primária e a de CFTR ao de FQ ligeira, numa série neerlandesa de exomas clínicos [7]. Um protocolo de sete passos do Radboud (Países Baixos), publicado em maio de 2026, propõe fenotipagem gene-específica, com base no perfil de expressão tecidular e na literatura, para detetar comorbilidades associadas às causas monogénicas; aplicado a dois homens (MEI1, com perfil imunitário extenso, e DNAH17, com avaliação funcional e imagem da retina), não encontrou alterações clinicamente relevantes no momento da avaliação [56].

3.2. Síndrome de Klinefelter: aspetos reprodutivos

O fenótipo varia entre o homem normalmente virilizado e o homem com estigmas de défice androgénico; muitas vezes a única queixa é a infertilidade, com volume testicular reduzido, e as perturbações neuropsicológicas, da aprendizagem e da linguagem são frequentes [3]. Outras manifestações incluem défice de testosterona, menor massa muscular, menos pelos, ginecomastia, doenças autoimunes e osteoporose, e a diretriz da EAA de 2021 acrescenta maior prevalência de doença cardiovascular, metabólica, óssea, dentária, da coagulação e autoimune [6, 44]. A maioria dos doentes é diagnosticada na idade adulta e uma fração substancial nunca é diagnosticada; uma fonte brasileira estima em 66% os que nunca chegam a diagnóstico [32, 33, 44]. O homem com Klinefelter não mosaico raramente tem espermatozoides no ejaculado, e a paternidade sem ajuda é rara; a fertilidade espontânea excecional é atribuída a mosaicismo críptico 47,XXY/46,XY [6, 32]. A recuperação cirúrgica é discutida em 7.3.

3.3. Microdeleções do Y: correlação genótipo-fenótipo

Fontes da tabela: [2, 3, 6, 34].

A diferença entre as estimativas de recuperação na AZFc ilustra o efeito da origem dos dados: a taxa de 87% do GeneReviews provém de um único autor e centro, ao passo que a média de cerca de 50% resulta de 32 estudos; a EAU indica 50–75% e a AUA/ASRM cerca de 50% por micro-TESE (extração testicular microcirúrgica de espermatozoides) [2, 3, 6, 34]. Uma linha 45,X superior a 5% no sangue periférico é fator preditivo negativo da espermatogénese [34]. Foram relatados casos de agravamento da contagem com o tempo nos portadores de AZFc, mas um estudo de 4 doentes seguidos entre 14 meses e 7 anos não mostrou diferença [34]. As deleções completas clássicas não conferem risco de criptorquidia nem de cancro testicular, ao contrário da gr/gr [3, 34]. Os rearranjos complexos do Y podem associar-se a baixa estatura por perda de SHOX ou de um gene putativo próximo do centrómero (GCY) [2].

3.4. Homem 46,XX e mosaicismo 45,X/46,XY

Cerca de 85% dos homens 46,XX apresentam-se depois da puberdade, com pilosidade púbica e pénis normais, testículos pequenos, ginecomastia e azoospermia; cerca de 15% são reconhecidos ao nascimento por genitais ambíguos [30]. A histologia mostra SCO completa com atrofia e hialinização, a testosterona é baixa e o estrogénio e as gonadotrofinas estão elevados; a identidade de género é masculina e, sem tratamento, instala-se défice de testosterona [6, 30]. O mosaicismo 45,X/46,XY em homens adultos pode passar despercebido até à investigação da infertilidade, com baixa estatura, testículos disgenéticos e traços turnerianos, como no caso descrito na secção 10 [45, 57].

3.5. Azoospermia obstrutiva de causa genética

O homem com CBAVD tem volume de ejaculado inferior a 1,0 mL e pH inferior a 7,0, por ausência das vesículas seminais ou dos canais deferentes, com testículos de volume normal e FSH normal [3]. A CBAVD corresponde a cerca de 1% dos homens inférteis e até 6% dos com AO, e a CAVD de todas as causas a cerca de 0,1% dos homens [3, 9]. Na anamnese devem procurar-se sintomas respiratórios, pólipos nasais, sinusite crónica e insuficiência pancreática [39]. A CUAVD associa-se habitualmente a agenesia renal ipsilateral e tem provavelmente outra causa genética; as anomalias renais são raras quando a CBAVD se deve a CFTR [3]. A síndrome de Young (sinusite e infertilidade) tem herança e prevalência desconhecidas segundo a Orphanet [58].

3.6. Defeitos qualitativos do espermatozoide

Os homens com MMAF por DNAH1 são, de resto, saudáveis; a avaliação deve incluir perguntas sobre sintomas respiratórios e anomalias de lateralidade [9]. Na discinesia ciliar primária, a subfertilidade masculina é comum, o espermograma mostra contagem normal ou reduzida e espermatozoides imóveis ou com mobilidade muito limitada, e cerca de 50% dos doentes têm defeitos de lateralidade; nas mulheres, a fertilidade pode estar reduzida por disfunção ciliar no oviduto, com preocupação acrescida de gravidez ectópica [29, 39]. Na macrozoospermia por AURKC, cerca de 100% dos espermatozoides são anómalos, e as mulheres homozigóticas são férteis [9]. Os fenótipos sindrómicos com infertilidade incluem a síndrome surdez-infertilidade (CATSPER2), a doença renal poliquística com astenozoospermia (PKD1) e a anemia de Fanconi oculta (FANCA) [8].

3.7. Síndromes MCM8/MCM9

O GeneReviews de 2026 reúne 54 indivíduos publicados (26 com MCM8, 28 com MCM9), com viés de averiguação por estudos de fertilidade e poucos homens [25].

Fonte da tabela: [25] (dados de Helderman 2025).

A disfunção gonadal surge em 88% (23/26) dos doentes com MCM8 e 93% (26/28) com MCM9, reconhecida tipicamente entre os 10 e os 30 anos, proporções possivelmente inflacionadas pelo modo de averiguação [25]. Nas mulheres há amenorreia primária ou secundária, útero hipodesenvolvido, ovários pequenos ou em fita e puberdade ausente, atrasada ou incompleta; nos homens, ANO, oligoastenozoospermia grave ou SCO, com parâmetros seminais flutuantes — a presença de espermatozoides, mesmo normais numa avaliação, não exclui o diagnóstico [25]. Os tumores de células germinativas (tumores do seio endodérmico, disgerminomas, tumores gonadais em disgenesia marcada) ocorreram só em mulheres, entre os 11 e os 15 anos [25]. Nos portadores bialélicos de MCM9, o CCR foi diagnosticado entre os 30 e os 60 anos e os pólipos entre os 19 e os 68 anos, e houve enriquecimento em cancro gástrico (OR 27,03; IC95% 2,93–248,5); no 100 000 Genomes Project, 51 indivíduos com MCM8 bialélico não tinham enriquecimento de CCR ou polipose [25]. Os heterozigotos podem ter fertilidade reduzida — hipogonadismo em 29% (14/49) dos heterozigotos MCM8 e 22% (10/45) dos MCM9 — sem evidência clara de risco oncológico aumentado [25].

3.8. A mulher infértil: amenorreia primária e IOP

As quatro causas mais comuns de amenorreia primária numa série citada pelo Oxford Desk Reference (Timmreck e Reindollar 2003) foram a disgenesia gonádica (48,5%), a ausência congénita do útero e da vagina (síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, MRKH; 16,2%), o défice de GnRH (8,3%) e o atraso constitucional da puberdade (6,0%) [4]. Na IOP estabelecida, a menopausa precede tipicamente a menarca nas mulheres com Turner, algumas das quais menstruam brevemente [40]. Mais de um terço das raparigas com Turner desenvolve sinais de puberdade (duas vezes mais frequentemente nas não 45,X), só 1 em 5 tem menarca espontânea e a gravidez espontânea ocorre em cerca de 10%, sobretudo nos mosaicos [43].

A FXPOI pode surgir desde os 11 anos, com amenorreia primária e puberdade atrasada, mas manifesta-se em regra como oligomenorreia e amenorreia secundária com hipogonadismo hipergonadotrófico; a função ovárica é errática, algumas mulheres mantêm ovulações irregulares durante anos e até 12,6% concebem depois do diagnóstico [27]. As sequelas incluem osteoporose, doença cardiovascular e maior risco de doença tiroideia; o síndrome de tremor e ataxia associado ao X frágil (FXTAS) ocorre em cerca de 16% das mulheres e 40% dos homens com pré-mutação [26, 27].

Na BPES, todos os portadores de variantes FOXL2 têm a malformação palpebral (blefarofimose, ptose, epicanto inverso, telecanto), e as mulheres têm IOP dependente da idade, com penetrância reduzida; os caracteres sexuais secundários são habitualmente normais, a maioria tem menarca normal seguida de oligomenorreia e amenorreia secundária, e algumas têm hipopituitarismo [12]. Na síndrome de Perrault, a surdez neurossensorial bilateral varia de profunda congénita, detetável no rastreio auditivo neonatal, a moderada na infância, com audiograma descendente nas frequências de 4–8 kHz e hipoplasia do nervo coclear em até 10%; a disfunção ovárica vai da disgenesia com gónadas em fita e amenorreia primária à IOP, e o tipo 2 acrescenta atraso do desenvolvimento, ataxia, neuropatia e, por vezes, crise metabólica com lactato elevado [11]. Os homens com Perrault têm, em geral, fertilidade normal, mas foram descritas azoospermia e subvirilização [11]. A galactosemia clássica associa-se a IOP sobretudo com genótipo p.(Gln188Arg) em homozigotia e com galactose-1-fosfato eritrocitária média superior a 3,5 mg/dL em tratamento [40]. A síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (AIRE) combina hipoparatiroidismo, insuficiência suprarrenal, diabetes tipo 1, doença tiroideia e hipogonadismo [40]. A trissomia X (47,XXX) cursa com puberdade normal e fertilidade provavelmente normal, mas a IOP é mais prevalente do que em controlos; na tetrassomia X (48,XXXX) as perturbações menstruais são comuns e a fertilidade está reduzida [59].

Na síndrome MRKH, as mulheres são 46,XX, com ovários normais e caracteres sexuais femininos, mas sem útero, colo e dois terços superiores da vagina; a etiologia é largamente desconhecida e heterogénea, com microdeleções 16p11.2 e 17q12 em 4 de 38 (10,5%) das aplasias müllerianas isoladas e 16p11.2, 17q12 ou 22q11.2 distal em 5 de 25 (20%) das sindrómicas [4]. As anomalias renais (agenesia unilateral, ectopia) ocorrem em cerca de 30% e as esqueléticas em 11–12% [4]. As variantes de HNF1B (doença renal quística e diabetes, MODY5) causam defeitos do trato genital em cerca de 20% das mulheres (útero bicorno, aplasia vaginal, útero rudimentar) [4]. A hiperplasia suprarrenal congénita (HAC) não clássica pode apresentar-se com subfertilidade na idade adulta, e a síndrome de insensibilidade completa aos androgénios (CAIS; 46,XY, gene AR) com amenorreia primária, útero ausente e pilosidade escassa [4].

Os defeitos ovocitários (PATL2, TUBB8, ZP1–ZP3, WEE2) não têm qualquer manifestação fora do ciclo de FIV: as mulheres têm ciclos e hormonas normais, e o fenótipo só se torna visível como paragem ovocitária, folículos vazios, ausência de zona pelúcida ou falha total de fertilização [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita de causa genética deve surgir em qualquer homem com azoospermia ou oligozoospermia grave, em qualquer mulher com IOP não iatrogénica e sempre que a infertilidade se acompanhe de manifestações extragonadais, história familiar ou falhas repetidas e específicas de TRA. A anamnese inclui um heredograma de três gerações com perdas gestacionais, nados-mortos, défice intelectual, anomalias congénitas, infertilidade familiar, idade de menopausa das familiares e casos de síndrome de Down [39, 40, 46]. No homem, o exame deve avaliar os caracteres sexuais secundários, o volume e a consistência testiculares e a presença dos canais deferentes; na mulher, a altura, os sinais de Turner, os caracteres sexuais secundários e o exame pélvico [4, 39, 40].

Fontes da tabela: [2, 3, 5, 6, 9, 11, 12, 25, 29, 31, 34, 46].

Na criança e no adolescente, os sinais que conduzem ao diagnóstico precoce são a puberdade atrasada ou incompleta, a amenorreia primária, os testículos pequenos para o estádio pubertário e a baixa estatura; a suspeita de causa genética de IOP deve iniciar-se aos primeiros sinais, porque a reserva folicular pode esgotar-se antes de qualquer oportunidade de preservação [5, 12]. Os homens com ANO devem ser informados de que a sua condição é provavelmente genética (deleção do Y, translocação ou Klinefelter) antes da extração testicular de espermatozoides (TESE) seguida de ICSI [2]. Os sinais de urgência relativa são raros, mas existem: uma massa testicular ou microcalcificações num homem com gónadas disgenéticas, sinais de tumor hipofisário, uma massa anexial numa rapariga com MCM8/MCM9 ou com disgenesia gonádica com material Y, e o desejo de gravidez numa mulher com Turner sem avaliação cardiovascular prévia [3, 25, 43]. Não existe rastreio neonatal dirigido às causas genéticas de infertilidade; o rastreio auditivo neonatal pode identificar a surdez congénita da síndrome de Perrault [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Avaliação inicial do homem

A investigação começa pelo espermograma, segundo o manual da OMS, com confirmação da azoospermia em duas análises (recomendação forte da EAU) e exame do sedimento após centrifugação para excluir criptozoospermia [3]. Os valores de referência inferiores da OMS de 2010, reproduzidos no Oxford Desk Reference, eram volume ≥1,5 mL, pH ≥7,2, concentração ≥15 milhões/mL, número total ≥39 milhões por ejaculado, mobilidade total ≥40% ou progressiva ≥32%, vitalidade ≥58% e morfologia normal ≥4% [39]. A avaliação inicial do homem azoospérmico inclui, segundo a AUA/ASRM, exame físico, volume e pH do sémen e FSH; a biópsia testicular diagnóstica não deve fazer-se por rotina para distinguir AO de ANO [6]. A EAU caracteriza a AO por pelo menos um testículo com mais de 15 mL, epidídimo dilatado ou ausência do deferente, com FSH e inibina B normais [3]. O estudo hormonal (testosterona, FSH, LH, prolactina e função tiroideia) orienta para hipogonadismo hipergonadotrófico ou hipogonadotrófico [39]. A FSH correlaciona-se negativamente com o número de espermatogónias, mas na paragem de maturação a FSH e o volume testicular podem ser normais, e a FSH não prevê com exatidão o resultado da TESE; uma AMH sérica pré-operatória mais baixa associou-se a maior recuperação na micro-TESE, em dados ainda não confirmados [3].

5.2. Indicações de teste genético segundo as diretrizes

Fontes da tabela: [3, 5, 6, 34].

As divergências têm consequências práticas. A EAU recomenda formalmente o cariótipo e o aconselhamento genético para todos os homens com azoospermia ou oligozoospermia abaixo de 5 milhões/mL, mas o texto da mesma diretriz considera o cariótipo «atualmente indicado» abaixo de 10 milhões/mL, limiar que mantém até existirem estudos de custo-efetividade; a recomendação graduada é a de 5 milhões/mL [3]. A AUA/ASRM acrescenta critérios clínicos (FSH elevada, atrofia testicular ou diagnóstico de produção espermática comprometida) ao limiar de concentração, o que reduz o número de testes mas pode deixar sem cariótipo homens com paragem de maturação, FSH normal e volume testicular normal, em que as anomalias também ocorrem [3, 6]. No teste do Y, a AUA/ASRM baixou em 2024 o limiar de ≤5 para ≤1 milhão/mL com base numa meta-análise de estudos norte-americanos e europeus em que as deleções surgiram em 5% dos homens com 0–1 milhão/mL e só em 0,8% dos homens com mais de 1 até 5 milhões/mL; a EAU torna o teste obrigatório abaixo de 1 milhão/mL e deixa-o à consideração até 5 milhões/mL, e a EAA/EMQN reconhece que a custo-efetividade é questionável acima de 1 milhão/mL [3, 6, 34]. A EAA/EMQN sublinha que os parâmetros clínicos (hormonas, volume testicular, varicocelo, criptorquidia, infeções) não têm valor preditivo para a presença de deleção e que um diagnóstico «não idiopático» (tumor testicular, oclusão epididimária, orquite, varicocelo, pós-quimioterapia ou radioterapia) acompanhado de azoospermia ou oligozoospermia grave continua a ser indicação, devendo o teste preceder a varicocelectomia [34]. A EAU considera obrigatório o aconselhamento genético antes de TRA no homem com ANO (forte) [3].

5.3. Cariótipo

O cariótipo de bandas G deteta aneuploidias, translocações, inversões e rearranjos do Y, mas tem resolução de cerca de 5–10 Mb [47]. Para a pesquisa de mosaicismo dos cromossomas sexuais recomenda-se a contagem de 30 células, e a EAA/EMQN recomenda um cariótipo alargado de 100 metáfases na presença de deleção AZFc completa ou de deleção Yq terminal, para excluir mosaicismo 46,XY/45,X com Y estruturalmente anómalo [34, 40]. O cariótipo padrão, que só se estende a 30 células quando se encontra pelo menos uma célula anormal, pode falhar mosaicismos abaixo de 20% [7]. O cariótipo é insubstituível para as translocações equilibradas: o microarray e o exoma não as detetam, e as robertsonianas, que correspondem a cerca de 40% das translocações equilibradas nos homens inférteis de um laboratório neerlandês, não são detetáveis por sequenciação de leitura curta ou longa nem por mapeamento ótico [7, 47]. Num homem 46,XX, o cariótipo deve complementar-se com pesquisa de SRY por FISH ou CMA e, se negativa, com análise de CNV em torno de SOX3 e SOX9 [30]. A cromatina sexual (corpúsculos de Barr) já não se usa no diagnóstico do Klinefelter, por falsos negativos [33].

5.4. Microdeleções do Y

O método de referência é a PCR multiplex de sítios marcados por sequência (STS) em dois passos [34]. O passo básico usa dois STS por região — AZFa sY84 (com o primer reverso atualizado) e sY86; AZFb sY127 e sY134; AZFc sY254 e sY255 (que amplificam os quatro loci DAZ) — com controlos internos (SRY, através de sY14, e ZFX/ZFY), controlo positivo masculino com espermatogénese normal, controlo negativo feminino e branco de água [34]. Quando há deleção, a análise de extensão é obrigatória: para AZFa, sY82 (presente) e sY1064 (ausente) proximalmente e sY1065 ou sY1182 (ausente) e sY88 (presente) distalmente; para AZFb, sY105 (presente) e sY121 ou, se presente, sY1224 (ausentes) proximalmente, e sY1192 (ausente) e sY153 (presente) distalmente; para AZFc, sY160, cuja presença indica deleção b2/b4 e cuja ausência indica deleção terminal; e nas AZFbc, sY116, presente na P4/P1 distal e ausente na P5/P1 distal [34]. Com este protocolo detetam-se praticamente todas as deleções clinicamente relevantes e mais de 95% das descritas [3, 34].

As alterações de 2023 corrigiram problemas concretos: os marcadores proximais de AZFa sY83 e sY1064 não são intermutáveis, porque deleções AZFa completas podem manter sY83; os marcadores distais de AZFb sY143 e sY1192 também não, e só sY1192 distingue a deleção AZFb completa da parcial, com consequência direta no prognóstico da TESE; o primer reverso de sY84 foi atualizado por causa de um polimorfismo de nucleótido único (rs72609647) em populações asiáticas; e a variabilidade do ponto de quebra de AZFb pode reter sY1224 [34]. Nenhum kit comercial disponível era, à data, totalmente compatível com estas mudanças, e os kits com marcadores em excesso produzem falsas deleções; os marcadores multilocus sY114 e sY152 devem evitar-se, a «região AZFd» não existe, e uma deleção isolada de sY254 ou sY255 corresponde a erro técnico [34]. A pesquisa da gr/gr fica à discrição do laboratório e do clínico, com sY1291 ausente e sY1191 presente, e um estudo multicêntrico encontrou 5% de falsas deleções [34]. As deleções parciais são de interpretação difícil, sem padronização, e os kits com poucos primers podem não as detetar [6]. O GeneReviews indica que o CMA deteta deleções AZF, mas que a interpretação é complicada pelos genes multicópia, e que a sequenciação de USP9Y não deteta deleções exónicas [2]. As abordagens alternativas — eletroforese capilar, PCR em tempo real, amplificação de sondas dependente de ligação multiplex (MLPA), hibridação genómica comparativa em array (aCGH) e NGS — exigem validação, e a NGS em particular exige grande experiência pela estrutura ampliónica; o exoma só deteta de forma fiável variantes de nucleótido único e CNV nos genes AZF de cópia única (USP9Y, DDX3Y, KDM5D, EIF1AY, RPS4Y2) [7, 34].

O relatório deve apresentar uma tabela de STS com «presente» ou «ausente» (e não «+» ou «−»), o método, as limitações, o nome e a versão do kit e duas assinaturas; nas deleções completas AZFa, AZFb e AZFabc, incompatíveis com produção de espermatozoides, o rastreio familiar não está indicado e não deve ser mencionado no relatório, ao passo que nas AZFc completas e AZFa ou AZFb parciais o relatório deve pedir o estudo dos familiares masculinos [34]. O esquema de avaliação externa da qualidade EAA/EMQN (2000–2022) passou de 57 para 148 laboratórios entre 2000 e 2012, e a taxa de erro de genotipagem desceu de quase 8% para 1–2%; as quedas de desempenho em 2006 e 2012 ocorreram em casos de homem 46,XX, nos quais não é possível obter espermatozoides testiculares [34].

5.5. Estudo de CFTR e da ausência do deferente

O estudo de CFTR deve fazer-se em qualquer doente com ausência uni ou bilateral do canal deferente ou agenesia das vesículas seminais, e na CUAVD quando os rins são normais [3]. A AUA/ASRM recomenda o estudo de portador de CFTR, incluindo a avaliação do alelo 5T, nos homens com agenesia do deferente ou AO idiopática [6]. Como as variantes que causam AO podem diferir das que causam FQ, a AUA/ASRM sugere considerar o rastreio de portadores alargado ou a sequenciação completa do gene em vez de painéis limitados de variantes [6]. Existem cerca de 2000 variantes descritas na EAU e mais de 1500 na AUA/ASRM, e as mais frequentes (F508del, R117H, W1282X) variam com a etnia [3, 6]. Na ausência do deferente sem variantes CFTR deve fazer-se ecografia abdominal, que pode revelar desde rim ausente a rim pélvico; o Oxford Desk Reference recomendava ecografia renal em homens azoospérmicos com cariótipo normal no contexto da CBAVD [3, 39]. Quando os rins são normais e o estudo de CFTR é negativo ou monoalélico, ADGRG2 é o gene seguinte, por painel ou exoma [9, 60]. Nos critérios diagnósticos de FQ, a CBAVD integra o grupo 1 de características fenotípicas, e a confirmação de CFTR-RD exige exclusão cuidadosa de FQ não clássica [28, 39, 50].

5.6. Exoma e painéis multigénicos na infertilidade masculina

Fontes da tabela: [7, 52, 53, 60].

O exoma «all-in-one» do Radboud foi validado em 17 deleções AZF, 37 aneuploidias dos cromossomas sexuais ou anomalias estruturais, 26 casos CFTR e 90 controlos, com deteção de todas as variantes previamente conhecidas e concordância de 100% para as anomalias sexuais não mosaico (47,XXY, 47,XYY, 46,XX SRY+, idic(Y), iso(Y)) [7]. Na série clínica, 17 doentes (5,8%) tinham anomalias cromossómicas, todas também vistas no cariótipo; 6 (2,1%) deleções AZF completas (uma AZFb P5/P1 proximal e cinco AZFc b2/b4); 10 (3,4%) uma causa monogénica (quatro MMAF por CFAP43, CFAP69, DNAI1 e FSIP2; azoospermia por NR5A1 heterozigótico e outro gene ligado ao X; duas globozoospermias por DPY19L2, incluindo uma deleção homozigótica); 9 (3,1%) eram portadores de FQ; e 12 (4,1%) tinham variantes de significado incerto (VUS) a necessitar de segregação ou estudo de RNA [7]. O ganho atribuível à análise de genes foi de 6,8% (20/292), e 79,8% ficaram sem causa, com possibilidade de reanálise futura [7]. A meta-análise de Zhou e colaboradores identificou 270 casos positivos com variantes em 262 genes, sendo mais frequentes AR, TEX11, FANCM, TDRD9, PNLDC1, M1AP, FBXO15 e DMRT1; entre os casos positivos com dados de TESE, só 5 de 45 (11,11%) tiveram recuperação bem-sucedida, e os autores admitem que a estimativa de 15% pode sobrestimar o rendimento na população geral de ANO, pela heterogeneidade e pela consanguinidade de algumas coortes [53].

O papel do exoma como teste de primeira linha está em debate. Schlegel, em comentário de fevereiro de 2026 a um caso de mosaicismo 45,X/46,XY, defendeu que o cariótipo e o teste de microdeleções do Y são «necessários e suficientes» para decidir a gestão da ANO, que o cariótipo padrão quase sempre reflete o mosaicismo clinicamente relevante e que o exoma em todos os homens com ANO é desnecessário quando se segue a diretriz AUA/ASRM [61]. Na resposta, Tjagur e colaboradores precisaram que não defendem o exoma em todos os homens com ANO, mas como primeira linha na falência espermatogénica grave com suspeita de causa genética, porque os testes padrão dão diagnóstico em 15–20% da ANO, o exoma diagnosticou mais de 10% dos casos idiopáticos com suspeita monogénica no seu centro, deteta mosaicismo, permite reanálise e tem custo que não excede o conjunto dos testes atuais [62]. A equipa do Radboud estimou o custo de exoma mais cariótipo como semelhante (diferença inferior a 10%) ao de AZF, painel comum de CFTR e cariótipo, com prazo de 4–6 semanas contra 8–12 semanas na abordagem sequencial [7]. À data desta revisão, nenhuma diretriz recomenda formalmente o exoma de rotina na infertilidade masculina: a EAU exige validação em coortes geográfica e etnicamente diversas antes de o recomendar, e considera os polimorfismos de MTHFR e XRCC1 fatores de suscetibilidade sem utilidade clínica [3].

5.7. Diagnóstico da IOP e investigação genética da mulher

Os critérios de 2024 são perturbação menstrual (amenorreia ou ciclos irregulares) durante pelo menos 4 meses e FSH acima de 25 UI/L; basta uma determinação elevada (a diretriz de 2015 exigia duas), a FSH pode colher-se em qualquer dia do ciclo e só se repete após 4–6 semanas em caso de incerteza diagnóstica [5]. A contraceção hormonal pode mascarar ou causar amenorreia e baixar a FSH; a salpingo-ooforectomia bilateral antes dos 40 anos equivale a IOP sem outros testes; o diagnóstico não se faz pelo estradiol, e a AMH não é teste diagnóstico primário (pode confirmar quando a FSH é inconclusiva) nem deve usar-se para prever a IOP [5]. Os critérios mais antigos, ainda citados no GeneReviews de FMR1 (4–6 meses de amenorreia e duas FSH em nível menopáusico com pelo menos um mês de intervalo) e no GeneReviews de BPES (FSH acima de 25 UI/L em duas ocasiões com pelo menos 4 semanas de intervalo, estradiol abaixo de 50 pg/mL), foram substituídos pelos de 2024 [5, 12, 27].

A diretriz recomenda o cariótipo e o teste da pré-mutação de FMR1 em todas as mulheres com IOP não iatrogénica (recomendações fortes, certeza baixa) e admite que, quando disponível e após aconselhamento genético abrangente, possa oferecer-se teste adicional, como a NGS (recomendação condicional) [5]. A idade da mulher não deve restringir o acesso ao teste, as implicações devem discutir-se antes da colheita, e a mulher deve ser informada de que a causa pode não ser identificada [5]. O teste de FMR1 tem de ser específico, porque os painéis multigénicos e a NGS não detetam a pré-mutação [5]. A norma ACMG de 2021 classifica os alelos em normais (5–44 repetições), intermédios ou de «zona cinzenta» (45–54), de pré-mutação (55–200) e de mutação completa (mais de 200, com hipermetilação do promotor); a PCR que mede a região até 200 repetições tem sensibilidade superior a 99% para a síndrome do X frágil, mas muitas vezes é necessário mais de um método (PCR com primer da repetição tripla, Southern blot para metilação e mosaicismo), e em mulheres dois alelos normais de tamanhos diferentes devem distinguir-se de um alelo normal com uma pré-mutação; o relatório deve indicar o tamanho do alelo e não apenas a categoria [26]. As interrupções AGG (a cada 9–10 repetições nos alelos estáveis) reduzem o risco de expansão e são relevantes no aconselhamento [26]. A ACMG, o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) e a Sociedade Nacional de Conselheiros Genéticos (NSGC) recomendam o teste de FMR1 na insuficiência ovárica antes dos 40 anos [26].

Na IOP de causa desconhecida, a diretriz recomenda pesquisar anticorpos anti-21-hidroxilase (forte, certeza muito baixa), com referenciação à endocrinologia se positivos; os anticorpos anti-ováricos não servem para diagnóstico; a TSH deve medir-se ao diagnóstico e a cada 5 anos ou perante sintomas, sem pesquisa rotineira de anticorpos anti-peroxidase [5]. A investigação hormonal clássica da amenorreia inclui FSH, LH, prolactina e função tiroideia, ecografia pélvica ou ressonância magnética (RM) e doseamento de androgénios ováricos e suprarrenais [4]. Na suspeita de HAC por défice de 17α-hidroxilase devem dosear-se a 11-desoxicorticosterona e a androstenediona [11]. O Oxford Desk Reference já aconselhava considerar array, exoma ou genoma perante suspeita monogénica, síndrome malformativa ou história familiar forte [4].

Os estudos de exoma na IOP mostram rendimentos superiores na amenorreia primária. No estudo chinês de 1030 mulheres, o rendimento foi de 25,8% na amenorreia primária (bialélicas 5,8%) contra 17,8% na secundária (bialélicas 1,9%), e FSHR explicou 4,2% das amenorreias primárias contra 0,2% das secundárias [10]. No estudo estónio, o rendimento foi de 5/9 (56%) na amenorreia primária contra 1/42 (2%) na secundária ou oligomenorreia [55]. Na meta-análise de 2026, o rendimento estrito foi de 33% (IC95% 16–49%) na amenorreia primária e 18% (5–32%) na secundária [54].

5.8. Limites dos testes

Fontes da tabela: [2, 3, 5–7, 12, 26, 30, 34, 47].

Um resultado negativo não exclui causa genética. No caso de FOXL2, uma fração significativa das variantes codificantes são expansões de polialanina que podem escapar à sequenciação dirigida padrão, e as variantes reguladoras extragénicas exigem genoma, MLPA dirigida, array, mapeamento ótico ou sequenciação de leitura longa [12]. Nos genes MCM8 e MCM9, a sequenciação deteta 100% das variantes descritas, porque não foram relatadas deleções ou duplicações intragénicas grandes, mas variantes bialélicas de significado incerto não estabelecem nem excluem o diagnóstico [25]. A proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste para uma entidade: no Y, «mais de 90%» refere-se às deleções AZF que cada método identifica, e não à proporção de homens com falência espermatogénica explicada [2].

5.9. Relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório de um teste molecular deve identificar o gene, o transcrito de referência com versão, a descrição segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), a zigosidade e a classe de patogenicidade segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); no estudo de Münster, a classificação seguiu as diretrizes ACMG e ClinGen, com um único transcrito por gene [60]. As VUS requerem segregação familiar ou estudos de RNA antes de qualquer decisão [7]. Em genes recessivos, uma única variante patogénica não é diagnóstica, e em genes como BMP15 e NOBOX as variantes missense monoalélicas devem ser lidas como fatores de risco de baixa penetrância ou achados incertos [9, 10]. Em genes ligados ao X (TEX11, ADGRG2), a segregação com a mãe e com familiares masculinos do ramo materno ajuda a classificar a variante [9]. As variantes identificadas no estudo estónio de IOP foram submetidas ao ClinVar e à base FeRGI do grupo de interesse especial de genética reprodutiva da ESHRE, exemplo de partilha de dados que melhora a classificação futura [55].

5.10. Algoritmo prático

Fontes da tabela: [3, 5, 6, 9, 34, 39, 40].

5.11. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a causa genética é conhecida, as opções de diagnóstico pré-natal e de PGT dependem do mecanismo. Nas gravidezes obtidas por TRA com espermatozoides de um homem com deleção do Y pode determinar-se o sexo fetal ou pesquisar a deleção, e o teste pré-natal também é possível para o risco de 45,X associado a rearranjos paternos do Y [2]. Nos portadores de translocações, o PGT para rearranjos estruturais (PGT-SR) ou a amniocentese são as opções recomendadas pela EAU [3]. Os pormenores técnicos e os riscos residuais são desenvolvidos na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da infertilidade genética tem dois planos: distinguir as causas genéticas entre si e distinguir as causas genéticas das adquiridas, que frequentemente coexistem. A maioria da infertilidade masculina continua sem etiologia identificada, e o fator masculino envolvido em cerca de metade dos casais é um número mal documentado; a oligozoospermia suficientemente grave para causar infertilidade só existe em cerca de 10% dos casais inférteis [2]. Entre as causas adquiridas ou não genéticas contam-se a obstrução dos ductos ejaculatórios, os anticorpos antiespermatozoide (de significado controverso), as infeções (orquite urliana, epididimite, uretrite), o varicocelo (de relevância muito discutida), o trauma, os tumores testiculares, a exposição a radiação, quimioterapia ou calor e endocrinopatias como a hiperprolactinemia [2]. Numa série de centro único com 10 469 doentes citada pela EAU, havia causa conhecida ou possível em 42,6%; entre os azoospérmicos, a criptorquidia surgia em 17,2%, o varicocelo em 10,9%, os tumores testiculares em 2,8% e a criopreservação por neoplasia em 12,5% [3].

Fontes da tabela: [2–5, 8, 9, 11–13, 25, 27, 29–31, 34, 39, 40, 45].

Na azoospermia, a primeira distinção é entre AO e ANO, porque determina a técnica de recuperação e o painel de testes: o volume e o pH do ejaculado, o volume testicular, a palpação dos deferentes e a FSH separam a maioria dos casos [3, 6]. A síndrome de células de Sertoli isoladas não é específica de causa genética: pode resultar de deleção do Y, de quimioterapia ou radioterapia, de orquite urliana, da síndrome de Down, do Klinefelter, da hipoplasia suprarrenal congénita, do défice isolado de FSH ou da hiperprolactinemia [2]. A síndrome de Kallmann distingue-se pelo hipogonadismo hipogonadotrófico, com micropénis e criptorquidia neonatal em alguns doentes, caracteres sexuais secundários incompletos e volume testicular pré-púbere no adulto; os fenótipos não reprodutivos ajudam a orientar o gene — sincinesia, agenesia renal unilateral, surdez neurossensorial e palato ogival com ANOS1; sincinesia, fenda labial ou palatina, agenesia dentária, braquidactilia ou sindactilia e agenesia do corpo caloso com FGFR1 [2]. Uma forma variante, o «hipogonadismo hipogonadotrófico fértil», combina testosterona baixa com desenvolvimento pubertário parcial, volume testicular quase normal, inibina B normal e por vezes espermatozoides no ejaculado [31].

Nas mulheres, a amenorreia primária com estrogénio baixo e gonadotrofinas elevadas exige excluir primeiro Turner e outras anomalias do X, porque todas as mulheres com Perrault têm cariótipo 46,XX e 78% das adultas com Turner também têm surdez neurossensorial progressiva de altas frequências [11]. Os ciclos irregulares podem dever-se a síndrome do ovário poliquístico, doença tiroideia ou hiperprolactinemia, e entre as causas não genéticas de IOP contam-se as autoimunes e a quimioterapia [27]. Os sobreviventes de cancro infantil têm risco elevado: numa série dinamarquesa de 100 sobreviventes, cerca de 1 em cada 6 desenvolveu IOP, e as restantes tinham reserva diminuída [40]. As ovarioleucodistrofias (AARS2 e a leucoencefalopatia com substância branca evanescente por genes EIF2B) e um fenótipo semelhante a Perrault com homozigotia em CLDN14 e SGO2 fazem parte do diferencial da IOP com sinais neurológicos ou surdez [11, 27]. HROB (MCM8IP), SPIDR e os genes da anemia de Fanconi, das síndromes de Bloom (BLM) e de Werner (WRN) são diferenciais de MCM8/MCM9 por partilharem a via de reparação do DNA [25]. As síndromes de polipose sem disfunção gonadal (APC, MUTYH, NTHL1, MSH3, síndrome de Lynch, deficiência constitucional de reparação de emparelhamentos, POLE/POLD1, PTEN, STK11, SMAD4/BMPR1A, GREM1) distinguem-se de MCM9 pela ausência de insuficiência gonadal [25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhuma causa genética de infertilidade tem tratamento farmacológico dirigido aprovado. A gestão assenta em quatro eixos: obter gâmetas utilizáveis do próprio doente (recuperação cirúrgica de espermatozoides, ICSI, ativação ovocitária, preservação da fertilidade); substituir a função hormonal perdida sem comprometer a fertilidade residual; recorrer a gâmetas de dador, adoção ou acolhimento quando a probabilidade de gâmetas próprios é nula; e prevenir a transmissão à descendência por PGT ou diagnóstico pré-natal [3, 5, 36]. O diagnóstico genético tem, por isso, um valor prognóstico que deve ser usado antes de qualquer procedimento invasivo: nas deleções AZFa ou AZFb completas, no homem 46,XX e em vários genes de paragem meiótica, a probabilidade de encontrar espermatozoides é nula ou muito baixa, e a cirurgia não deve ser proposta [3, 9, 34]. A gestão da infertilidade cabe à medicina da reprodução, e o papel do geneticista é explicar a base genética e as implicações reprodutivas do uso dos gâmetas próprios [39].

7.2. Recuperação cirúrgica de espermatozoides na azoospermia não obstrutiva

A EAU considera a micro-TESE o tratamento de escolha na ANO (recomendação fraca) e a AUA/ASRM a técnica a usar (moderada, grau C) [3, 6]. A taxa por ciclo é independente da idade e das hormonas e aumenta com o volume testicular; a histologia de hipoespermatogénese é o melhor preditor, e o Klinefelter e a criptorquidia prévia associam-se a maior probabilidade de encontrar espermatozoides do que outras causas de ANO [3]. Os efeitos adversos incluem queda média de 2,7 nmol/L da testosterona total 6 meses após TESE convencional, com recuperação em 18–26 meses, hematoma intratesticular em 51,7% aos 3 meses e fibrose em até 30% aos 6 meses após TESE convencional, motivo pelo qual a EAU considera razoável o seguimento endocrinológico a longo prazo após qualquer TESE [3]. A terapêutica hormonal pré-cirúrgica (gonadotrofina coriónica humana [hCG], FSH, moduladores seletivos do recetor de estrogénio [SERM] ou inibidores da aromatase) não demonstrou benefício em ensaios aleatorizados na ANO idiopática e não é recomendada por rotina pela EAU; a AUA/ASRM considera os dados limitados (recomendação condicional) [3, 6]. A varicocelectomia não está indicada em homens azoospérmicos e, na ANO, não tem evidência definitiva antes da recuperação [6].

7.3. Gestão por entidade no homem

Síndrome de Klinefelter. A TESE ou micro-TESE recupera espermatozoides em até 50% dos homens segundo a EAU e em 50–60% dos 47,XXY por micro-TESE segundo a AUA/ASRM [3, 6]. A meta-análise de Momtazi-Mar e colaboradores (2025), com 48 estudos e 2815 homens com Klinefelter não mosaico, estimou uma taxa mediana de recuperação de 44% e uma taxa mediana de nado-vivo de 11,1% (22 estudos); os grupos com recuperação positiva eram, em média, 2,8 anos mais novos (IC95% −3,62 a −2,02; I² 78%), mas não houve diferença entre adolescentes com menos de 20 anos e adultos (45% vs 42%), com sugestão não significativa de declínio depois dos 40 anos, e os autores concluíram que a recuperação pode adiar-se com segurança para a idade adulta [63]. Na série de Greco e colaboradores (2013), em 38 azoospérmicos com Klinefelter não mosaico, recuperaram-se espermatozoides em 15 (cerca de 40%), com 26 ciclos de ICSI, 15 gravidezes e 16 bebés [32]. A EAU considera experimental, só em contexto de investigação, a TESE peri ou pré-púbere para criopreservação de espermatogónias, e assinala alguma evidência de maior recuperação em idades mais jovens sem limiar etário definido [3]. O Oxford Desk Reference, de 2017, sugeria uma possível janela pubertária para preservação da fertilidade, posição que a meta-análise de 2025 não apoia [32, 63]. A testosterona pode considerar-se no hipogonadismo depois de resolvidas as questões de fertilidade, porque a testosterona exógena suprime a espermatogénese, e o início da testosterona associa-se a maior risco metabólico e cardiovascular, incluindo tromboembolismo venoso [3, 6].

Microdeleções AZF. O rastreio de deleções deve oferecer-se a todos os homens azoospérmicos elegíveis para TESE-ICSI [34]. Nas deleções AZFa e AZFb completas, incluindo AZFbc e AZFabc, a TESE não está indicada (recomendação forte da EAU), porque não há casos registados de sucesso na AZFa completa e a probabilidade é virtualmente nula na AZFb completa; a cirurgia pode tentar-se nas AZFb atípicas com ponto de quebra proximal em P4 e nas parciais com sY1192 presente [3, 34]. Na AZFc completa, a recuperação é de cerca de 50% [6, 34]. Uma meta-análise de 12 estudos mostrou que, com ICSI, só a taxa de fertilização é significativamente menor na AZFc completa; a qualidade embrionária, a gravidez clínica, o aborto e o nado-vivo são equivalentes aos de casais sem anomalia genética, com espermatozoides ejaculados ou testiculares [34]. Nos homens com AZFc e oligozoospermia, os espermatozoides do ejaculado devem criopreservar-se, e o GeneReviews alerta que hormonas ou suplementos nutricionais poderiam agravar uma oligozoospermia grave até azoospermia completa [2].

Homem 46,XX. Não se encontram espermatozoides na TESE, e devem considerar-se outras vias de parentalidade; o défice de testosterona exige substituição [6, 30].

CBAVD. A aspiração microcirúrgica de espermatozoides do epidídimo (MESA), a aspiração percutânea (PESA), a TESA ou a TESE seguidas de ICSI permitem a paternidade biológica; a origem dos espermatozoides não altera as taxas de gravidez ou de aborto, as contagens são demasiado baixas para inseminação intrauterina, e a CBAVD isolada tem melhor qualidade espermática e melhores resultados de ICSI do que a FQ [3, 28]. Os homens com FQ são, na maioria, inférteis mas não estéreis, porque a espermatogénese pode ser normal [28]. Na CBAVD por ADGRG2, a recolha cirúrgica com ICSI é igualmente possível, e o primeiro caso norte-americano resultou no nascimento de duas filhas [9].

Genes de paragem meiótica e de SCO. Nenhuma terapêutica restaura a espermatogénese. Para TEX11, a recuperação é predominantemente negativa: um estudo multicêntrico de 571 homens com ANO, com revisão da literatura, incluiu TEX11 entre os genes recorrentemente associados a TESE falhada, com pelo menos 10 casos negativos [9]. TEX14 é descrito como causa relativamente frequente de azoospermia com TESE negativa, e a paragem meiótica completa (SYCE1, STAG3) prevê baixo rendimento [9]. Na meta-análise de exoma da ANO, só 5 de 45 homens com diagnóstico molecular e dados de TESE tiveram recuperação bem-sucedida [53]. Na família turca com TEX15 e contagens decrescentes ao longo do tempo foi sugerida a criopreservação precoce de espermatozoides, recomendação baseada numa única família [9]. Nos homens com MCM8 ou MCM9, deve criopreservar-se o esperma ejaculado quando presente, referenciar precocemente para preservação e evitar a monoterapia com testosterona se houver desejo de fertilidade [25].

Defeitos qualitativos. Na MMAF por DNAH1, uma coorte retrospetiva de 6 homens com variantes homozigóticas e 9 ciclos de ICSI teve fertilização de 70,8%, gravidez de 50,0% e parto de 37,5%, sem diferença em relação a homens com MMAF sem DNAH1 nem a 1431 casais controlo; a qualidade nuclear (condensação da cromatina, fragmentação do DNA) era boa [9]. Na macrozoospermia por AURKC, a ICSI com espermatozoides próprios é geralmente fútil e expõe a risco de embriões poliploides, porque mesmo os espermatozoides selecionados com cabeça normal e um único flagelo eram aneuploides ou poliploides (Carmignac 2017); recomenda-se sequenciar AURKC sempre que pelo menos 30% dos espermatozoides tenham cabeça aumentada e não fazer TRA com esperma próprio se a mutação se confirmar, aconselhando dador ou adoção [9]. Na globozoospermia por DPY19L2, numa coorte de 34 homens com 83 ciclos, a ICSI com ativação ovocitária assistida normalizou a fertilização, com taxas de hCG positiva, gravidez evolutiva e nado-vivo por transferência semelhantes, ao passo que a ICSI convencional teve resultados muito baixos; a revisão sistemática associou a ativação ovocitária ou a injeção de espermatozoides morfologicamente selecionados (IMSI) a maior sucesso, e nasceram crianças de homens com deleção homozigótica de DPY19L2 [9]. No caso de SPINK2, as TESE realizadas em 2008 e 2014 não obtiveram espermatozoides úteis [9].

Hipogonadismo hipogonadotrófico. A testosterona trata o hipogonadismo mas suprime a espermatogénese, pelo que, quando há desejo de fertilidade, se usam gonadotrofinas ou GnRH pulsátil, que induzem espermatogénese em cerca de 90–95% dos homens com défice isolado de GnRH [31, 39]. Os espermatozoides raramente surgem antes de um volume testicular de 8 mL, o tratamento prévio com gonadotrofinas pode encurtar os tratamentos seguintes, e algumas formas por ANOS1 têm resposta atípica; se a indução falhar, recorre-se a FIV com ICSI [31]. Cerca de 10% dos homens com défice isolado de GnRH, incluindo Kallmann, revertem o hipogonadismo após suspensão do tratamento, o que justifica um breve período sem terapêutica, com monitorização, se surgirem sinais de atividade endógena [31].

7.4. Gestão da IOP de causa genética

A IOP reduz substancialmente a probabilidade de conceção natural (forte), mas na IOP não cirúrgica pode haver atividade ovárica intermitente, pelo que a contraceção é necessária se a mulher não deseja engravidar (forte) [5]. Nenhuma intervenção demonstrou aumentar de forma fiável a atividade ovárica ou a conceção natural (forte, certeza moderada), e a doação de ovócitos é a opção estabelecida (forte) [5]. O GeneReviews de FMR1 refere estudos preliminares com etinilestradiol para aumentar a conceção espontânea e taxas de sucesso muito baixas de FIV com ovócitos próprios na IOP; no planeamento contracetivo, refere maior taxa de falha dos contracetivos combinados do que dos métodos de longa duração (dispositivo intrauterino, implante) ou definitivos [27]. Quando uma irmã é dadora de ovócitos numa IOP não iatrogénica, deve discutir-se o risco genético partilhado e o maior risco de cancelamento do ciclo de estimulação (forte), e numa doença autossómica recessiva a irmã tem risco de 1/4 de ser também afetada [5, 9]. A preservação da fertilidade deve discutir-se com as mulheres em risco antes da perda da reserva, mas na maioria das mulheres com IOP estabelecida já não há oportunidade, porque o pool folicular está esgotado [5]. Nas famílias com BMP15, a AMH e os folículos podem persistir alguns anos, o que torna útil o aconselhamento e a preservação precoces [9]. Nas mulheres com variantes FSHR inativadoras, a indução com gonadotrofinas é ineficaz e a gravidez obtém-se por doação de ovócitos [9].

A TH na IOP é recomendada até à idade habitual da menopausa, com ou sem sintomas (forte), porque a IOP não tratada se associa a menor esperança de vida, sobretudo por doença cardiovascular [5]. Para proteger a densidade mineral óssea, a diretriz sugere uma dose diária que contenha pelo menos 2 mg de estradiol oral ou 100 µg de estradiol transdérmico, ou equivalente [5]. Com útero intacto, o progestagénio é obrigatório, em dose proporcional à do estrogénio; a via transdérmica é preferida na enxaqueca com aura (a enxaqueca não é contraindicação), as preparações bioidênticas manipuladas não são recomendadas, e a TH não é contracetiva [9, 25]. O GeneReviews de FMR1 acrescenta que o estradiol transdérmico com progesterona cíclica ou com dispositivo intrauterino com progestativo mimetiza níveis fisiológicos, que ensaios pequenos sugerem superioridade sobre a contraceção combinada para a densidade óssea e que a via transdérmica minimiza o risco tromboembólico [27]. Nas mulheres com amenorreia primária, a puberdade induz-se com doses crescentes de estrogénio e, depois, estrogénio e progesterona cíclicos; o Oxford Desk Reference já recomendava a TH pelo menos até aos 50 anos, preferida à pílula, que não permite ovulação [11, 40]. As fontes consultadas não indicam doses para a indução pubertária, que dependem dos protocolos pediátricos, incluindo os da síndrome de Turner. O cálcio, a vitamina D, o exercício com carga e a cessação tabágica completam a proteção óssea; o tabaco reduz a reserva ovárica e antecipa o início da FXPOI [5, 9, 27].

Nas mulheres com síndrome de Turner, a criopreservação de ovócitos após estimulação ovárica controlada é a opção primária em pós-menarca com maturidade psicológica, em centros experientes; não deve oferecer-se antes da menarca ou a raparigas imaturas, e a criopreservação de tecido ovárico só deve fazer-se em estudo aprovado ou com aprovação de comissão de ética clínica [43]. A criopreservação de ovócitos exclui cerca de 85% das doentes, que desenvolvem IOP antes de reunir estas condições, e a taxa de sucesso é desconhecida, com um nado-vivo relatado com ovócitos criopreservados e uma gravidez após tecido ovárico [43]. A diretriz recomenda oferecer AMH desde o diagnóstico e anualmente se se considerar preservação, com utilidade preditiva incerta em idades jovens [43]. Na BPES, a referenciação para preservação de fertilidade deve fazer-se se desejada, e o seguimento sem avaliação da reserva ovárica pode reduzir as opções reprodutivas [12].

Nos defeitos ovocitários, o diagnóstico evita ciclos fúteis. Com PATL2 e TUBB8, a doação de ovócitos foi a única via eficaz [9]. Com ZP1, a estimulação não ultrapassa o defeito, mas pode adaptar-se a técnica de desnudação se houver ovócito utilizável; com ZP2, a FIV convencional falha e a ICSI contorna o defeito, tendo uma revisão de 87 mulheres com variantes ZP relatado gravidez por ICSI em 2 com ZP2, 3 com ZP1 e 3 com ZP4; uma doente com variante ZP3 e zona anómala engravidou após ICSI [9]. Com WEE2, a ativação ovocitária artificial não está estabelecida e falhou num caso heterozigótico composto [9]. Com PADI6 e outros genes de efeito materno, as novas tentativas com ovócitos próprios devem falhar previsivelmente [9].

7.5. Estado regulamentar

Fontes da tabela: [5, 6, 9, 28, 31]. A informação sobre rótulos de estradiol provém da curadoria GeneGuidance, que remete para o rótulo de cada produto [9].

7.6. Ensaios e estudos de intervenção

Fontes da tabela: [3, 9, 63, 66].

Estes estudos não permitem comparações indiretas entre si: diferem na população, no desenho (um ensaio aleatorizado, coortes retrospetivas pequenas e meta-análises com heterogeneidade elevada) e na definição de desfecho. O ensaio de PGT para aneuploidias (PGT-A) é um resultado negativo para o desfecho primário: o teste não aumentou o nado-vivo, e a redução relativa das perdas gestacionais (de 19,1% para 5,8% após a primeira transferência; cumulativa de 22,7% para 11,1%) deve ler-se com a taxa absoluta de nado-vivo inalterada, com a seleção de casais com pelo menos quatro embriões de clivagem de boa qualidade ou um blastocisto, com 8,4% de desvios ao protocolo, seguimento de um ano e população exclusivamente chinesa [66]. As coortes de DNAH1 e DPY19L2 têm números muito pequenos e não aleatorizados, e as estimativas da meta-análise de Klinefelter são medianas de estudos heterogéneos [9, 63].

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 surgiram resultados com diferentes níveis de evidência. Ao nível de ensaio aleatorizado publicado, o estudo do BMJ de dezembro de 2025 mostrou que o PGT-A não melhora o nado-vivo na ICSI por fator masculino grave, mas reduz as perdas gestacionais [66]. Ao nível de meta-análise, foram publicados o rendimento do exoma na ANO idiopática (15%, dezembro de 2025) e na IOP espontânea (31% de variantes P/LP e 21% de rendimento estrito, maio de 2026) [53, 54]. Ao nível de estudo observacional, o exoma «all-in-one» foi aplicado à IOP inexplicada na Estónia, com rendimento de 12% (junho de 2026), e foi publicado um protocolo de deteção de comorbilidades associadas às causas monogénicas de infertilidade masculina (maio de 2026) [55, 56]. Ao nível de debate de peritos, os comentários de Schlegel e de Tjagur e colaboradores (fevereiro e abril de 2026) discutiram o exoma como teste de primeira linha [61, 62]. Ao nível de diretriz, a EAU publicou a edição de 2026 como atualização limitada da de 2025, sem alterar as recomendações de teste genético [3]. O GeneReviews dedicado a MCM8/MCM9 foi publicado em junho de 2026 [25].

Ao nível de registo de ensaios (estado do registo, sem resultados), o ClinicalTrials.gov listava em outubro de 2026, no Klinefelter, um ensaio de fase 3 com anastrozol, semaglutido e hCG (NCT05586802, n=150), um de fase 4 com testosterona em gel na puberdade (NCT06294990, n=32), um de fase 1 de treino de gestão social nas aneuploidias dos cromossomas sexuais (NCT07718997) e dois estudos concluídos de preservação da fertilidade (NCT01918280, NCT01817296) [67]. Na ANO, constavam um estudo de transplante autólogo de tecido testicular criopreservado (NCT07364409, n=5), um de plasma rico em plaquetas testicular (NCT05479474, n=10) e um de fase 1/2 com células estromais mesenquimatosas (NCT06869863, n=80) [67]. Na IOP, constavam múltiplos ensaios iniciais de células estaminais mesenquimatosas, exossomas, plasma rico em plaquetas e fração vascular estromal, sobretudo na China, um ensaio de fase 3 com rituximab na IOP autoimune (NCT07509840, n=40), outro de fase 3 sobre TH em adolescentes com IOP (NCT06851754, n=185), um de fase 2 com estradiol transdérmico em baixa dose pré-púbere na síndrome de Turner (NCT07784582, n=15) e dois estudos de criopreservação ovárica no Turner (NCT05740579, n=100; NCT03381300, n=106) [67]. A pesquisa não identificou ensaios humanos de terapia génica nem de gametogénese in vitro, o que não demonstra a sua inexistência [67]. Ao nível pré-clínico, a correção de Tex11 em células estaminais espermatogoniais restaurou a espermatogénese em ratinho (2021), chaperonas farmacológicas para variantes de FSHR foram estudadas in vitro e in silico (2026), e foram descritos estudos de diferenciação de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) obtidas de biópsia cutânea em células germinativas [2, 9].

7.8. Agentes a evitar, gravidez e transição

A testosterona exógena não deve prescrever-se a homens com interesse em fertilidade atual ou futura (princípio clínico da AUA/ASRM), e a monoterapia com testosterona deve evitar-se nos homens com MCM8/MCM9 que desejam fertilidade [6, 25]. No homem com oligozoospermia grave por deleção do Y, hormonas ou suplementos nutricionais podem, segundo o GeneReviews, reduzir a contagem até azoospermia [2]. O tabaco deve evitar-se nas portadoras de pré-mutação de FMR1 [9]. Na mulher com IOP, a gravidez espontânea após IOP idiopática ou após a maioria das quimioterapias não tem maior risco obstétrico ou neonatal (forte), mas a gravidez por doação de ovócitos é de alto risco e deve ser seguida em unidade obstétrica apropriada, com revelação da origem dos ovócitos à equipa; a função cardiometabólica e tiroideia deve avaliar-se antes da gravidez, e a mulher candidata a doação com suspeita de IOP deve ser investigada quanto à etiologia antes do procedimento [5]. Na síndrome de Turner, a gravidez é de alto risco obstétrico e não obstétrico: o Oxford Desk Reference citava um risco de cerca de 2% de morte por rotura ou disseção aórtica na gravidez numa série norte-americana de 146 doentes tratadas com doação de ovócitos (101 gravidezes), e a diretriz de 2024 exige rastreio cardíaco abrangente e aconselhamento por medicina materno-fetal e cardiologia com experiência em Turner antes de planear a gravidez (forte, certeza alta), admitindo que em algumas mulheres a doação de ovócitos possa ser inapropriada [5, 35, 43]. A transição das raparigas com IOP ou Turner e dos rapazes com Klinefelter para os cuidados de adulto deve incluir a revelação progressiva e adequada ao desenvolvimento da fertilidade reduzida e a referenciação periódica a especialista em fertilidade com experiência na condição [43, 44].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios do aconselhamento

O aconselhamento genético é obrigatório antes de TRA no homem com ANO (forte, EAU) e antes da ICSI com espermatozoides de um homem com deleção do Y (EAA/EMQN), e deve abranger três questões distintas: a causa da infertilidade do próprio, o risco de transmissão da mesma causa ou de outra anomalia à descendência e as implicações para os familiares [2, 3, 34]. Antes do teste, devem discutir-se as implicações, a possibilidade de não se encontrar causa e a eventualidade de achados com significado para a saúde geral, como CFTR, MCM9 ou genes de discinesia ciliar primária [5, 7, 25]. O apoio psicológico é descrito como «extremamente importante» na IOP [12].

8.2. Riscos de transmissão por mecanismo

Fontes da tabela: [2, 3, 6, 9, 12, 13, 25, 26, 32, 34, 36, 43, 46].

8.3. Cromossoma Y e descendência

As deleções do Y são geralmente de novo, exceto a gr/gr, e ocorrem em cerca de 1 em 2000 espermatozoides de um pai com espermatogénese normal [2]. A transmissão natural da AZFc completa é rara e ocorre em pais gravemente oligospérmicos com parceira jovem e muito fértil, o que corresponde, segundo o GeneReviews, a cerca de 4% dos casais com oligozoospermia grave nessas condições [2, 39]. Por ICSI, os filhos herdam a mesma deleção, que não é amplificada nem corrigida nas gerações seguintes, e as filhas não têm risco acrescido de anomalias ou infertilidade [2]. Numa síntese de 25 séries (1997–2019), 268 crianças nascidas por ICSI de pais com deleções Yq bem documentadas incluíram 266 saudáveis e 2 com malformação (uma atresia pulmonar com hipoplasia do ventrículo direito e uma malformação major não especificada, ambas filhas de pais com AZFc), sem genitália ambígua nem Turner [34]. A preocupação teórica é a instabilidade do Y e a produção de linhas 45,X: um estudo de diagnóstico pré-implantação não encontrou anomalias sexuais e outro encontrou mais monossomia X nos embriões, e uma possível maior taxa de aborto não foi formalmente testada [34]. Patsalis e colaboradores (2002) tinham descrito possível risco de 45,X/46,XY ou 45,X nos descendentes de homens com AZFc [39]. Não se demonstrou associação de AZFc com perturbação intelectual, psicológica ou motora na descendência, e a associação com haploinsuficiência de SHOX não se replicou; num estudo chileno, as anomalias da região pseudoautossómica surgiram só em deleções AZFbc terminais com iso(Yp) ou nulissomia Y, e foram descritas perturbações neuropsiquiátricas em 5 de 7 portadores de AZFbc terminal com cariótipo anormal, dado ainda por validar [34]. O risco de defeitos congénitos dos filhos de portadores é o de qualquer casal infértil tratado por TRA [2].

Quanto aos familiares, o relatório de uma AZFc completa ou de AZFa e AZFb parciais deve recomendar o estudo dos familiares masculinos, porque a transmissão está descrita; nas AZFa, AZFb e AZFabc completas, incompatíveis com espermatozoides, o rastreio familiar não está indicado; nas AZFbc não terminais, por vezes compatíveis com espermatogénese, deve informar-se que a deleção é obrigatoriamente transmitida aos filhos varões [34]. A AUA/ASRM refere que alguns casais preferem PGT com seleção de embriões femininos [6].

8.4. Translocações e teste genético pré-implantação

O risco de criança com aneuploidia ou UPD quando um progenitor tem uma translocação robertsoniana heteróloga depende dos cromossomas envolvidos e do sexo do portador:

Fonte da tabela: [46] (reproduzida de Gardner e Sutherland 2004). A UPD ocorre em 0,65% dos fetos com robertsoniana equilibrada; como alguns fetos têm cariótipo normal, o risco global é inferior a 0,5% [46].

Os estudos em ovócitos de portadoras submetidas a diagnóstico pré-implantação (Munné 2000) mostraram, na rob(13q14q), 33% de ovócitos desequilibrados, 51% normais e 16% equilibrados (n=69), e na rob(14q21q) 42%, 37% e 21% (n=86) [46]. As portadoras não têm aumento de infertilidade mas têm mais abortos; numa série de der(13;14), os abortos ocorreram em 28% das gravidezes das portadoras e 20% das parceiras de portadores, e não houve nenhum nado-vivo com trissomia 13 de translocação em 222 gravidezes [46]. A translocação homóloga, como rob(21q21q), produz praticamente só conceções mono ou trissómicas, e as opções são gâmetas de dador ou adoção [46]. O risco de recorrência de uma translocação de novo é inferior a 2% quando os cariótipos parentais são normais, e deve cariotipar-se os progenitores de crianças com translocação e proceder ao estudo em cascata da família [46].

As recomendações de 2020 do consórcio de PGT da ESHRE, que substituem as de 2005 e 2011, indicam PGT-SR para portadores de translocações recíprocas e robertsonianas, inserções, deleções, duplicações e inversões, com FISH, aCGH, NGS ou array de polimorfismos de nucleótido único (SNP) em biópsia no dia 3 (clivagem), nos dias 5–7 (blastocisto) ou em globos polares [36]. Com FISH, devem usar-se idealmente três sondas informativas para detetar todos os produtos desequilibrados de uma translocação recíproca; com aCGH é aceitável detetar 3 dos 4 segmentos [36]. A FISH, a aCGH e a NGS não distinguem embriões normais de embriões portadores equilibrados, o que só é possível com SNP-array e haplotipagem em fase com o DNA do casal e de um familiar de referência [36]. A FISH em espermatozoides de portadores masculinos é aceitável para prever a eficácia do PGT-SR, e o array é menos sensível do que a NGS ao mosaicismo [36]. A aCGH não deteta UPD; o risco de UPD é maior com os cromossomas 6, 7, 11, 14, 15 e 20 e com robertsonianas que envolvem o 14 ou o 15, e deve considerar-se o diagnóstico pré-natal de UPD nestes casos [36, 46]. Os riscos residuais (resultados falsos por recombinação, mosaicismo ou erro técnico; aborto; descendência desequilibrada viável) devem ser explicados [36]. Os erros diagnósticos relatados ao consórcio até 2015 deveram-se sobretudo a mosaicismo, perda alélica (allele dropout) e contaminação [42].

No homem com translocação e infertilidade com oligozoospermia, o Oxford Desk Reference considerava o PGT após três ou mais abortos ou quando o homem portador tem infertilidade com oligozoospermia [46]. A EAU recomenda PGT ou amniocentese quando homens com translocações fazem FIV ou ICSI [3]. Na perda gestacional recorrente (duas ou mais perdas), a AUA/ASRM recomenda cariótipo do homem (opinião de peritos) e avaliação da fragmentação do DNA espermático (moderada, grau C), refere cariótipo anormal em cerca de 6% dos homens inférteis e sugere considerar FISH espermática para os cromossomas 13, 18, 21, X e Y se o cariótipo somático for normal, com estudos não controlados a sugerir benefício do PGT-A [6].

8.5. PGT-A e riscos da ICSI

O ensaio aleatorizado de 2025 mostrou que o PGT-A não aumenta o nado-vivo na ICSI por fator masculino grave, mas reduz as perdas gestacionais; o Oxford Desk Reference de 2017 já citava a meta-análise de Mastenbroek (2011), em que o rastreio de aneuploidias de então («PGS») não melhorava os nados-vivos e os reduzia em idade materna avançada [42, 66]. A ICSI associou-se, num registo da Austrália do Sul (Davies 2012), a defeitos congénitos diagnosticados antes dos 5 anos em 9,9% contra 5,8% sem TRA (OR ajustado 1,57; IC95% 1,30–1,90), ao passo que a FIV não teve aumento significativo (7,2%; OR ajustado 1,07; 0,90–1,26) [42]. A TRA associa-se a baixo peso em gravidezes únicas de termo (OR 1,4; IC95% 1,1–1,7 numa série dinamarquesa); a ligação com a síndrome de Beckwith-Wiedemann é possível mas o risco absoluto é baixo (cerca de 1/4000 após FIV numa série australiana), sem excesso no registo dinamarquês [42]. A síndrome de hiperestimulação ovárica ligeira ocorre em 8–23% e a grave em 0,1–2% dos ciclos, com risco reduzido pelos protocolos atuais [42].

A idade paterna de 40 anos ou mais associa-se a maior risco de desfechos adversos na descendência (mutações de novo, aneuploidia espermática, anomalias estruturais, defeitos congénitos, acondroplasia, esquizofrenia, autismo), e a AUA/ASRM recomenda informar e, quando apropriado, oferecer aconselhamento genético [6].

8.6. Klinefelter, Turner e IOP

Nos homens com Klinefelter, os espermatozoides apresentam mais aneuploidias sexuais (24,XX e 24,XY) e uma dissomia 21 de 6,2% contra 0,4% em controlos (Hennebicq 2001), embora a maioria dos filhos seja euploide [32]. A AUA/ASRM refere que não há casos relatados de aneuploidia sexual na descendência após ICSI, mas recomenda oferecer PGT dado o risco potencial; o Oxford Desk Reference indica diagnóstico pré-natal se um homem com Klinefelter conceber, com NIPT como alternativa onde disponível [6, 32]. O risco de recorrência para os pais de um doente com Klinefelter é inferior a 1% [32]. Em alternativa, a inseminação com dador e a adoção mantêm-se como opções [32].

Nas mulheres com Turner, a diretriz de 2024 recomenda revelar de forma adequada ao desenvolvimento a fertilidade reduzida, sabendo que a probabilidade de conceber se associa sobretudo à presença de linha 46,XX e de menarca espontânea (certeza moderada); aconselhar precocemente sobre preservação da fertilidade, acolhimento, adoção, gestação de substituição, doação de ovócitos ou embriões e a opção de não ter filhos; e referenciar a especialista com experiência em Turner ao diagnóstico e periodicamente [43]. O PGT deve ser recomendado ou oferecido às mulheres que queiram usar os próprios ovócitos (exigindo reserva suficiente para obter embriões), e o diagnóstico pré-natal às mosaicas 45,X/46,XX com gravidez espontânea (certeza moderada); perante um NIPT de alto risco para Turner com ecografia normal e teste invasivo normal ou não realizado, deve oferecer-se cariótipo materno, que pode revelar mosaicismo materno [43]. Nas gravidezes espontâneas das mulheres com Turner, o aborto ocorre em 29–48% contra 15% na população, as anomalias congénitas em 0–24% contra cerca de 3%, o parto pré-termo é três vezes e o leve para a idade gestacional cinco vezes mais frequente, a cesariana ocorre em 35,6% contra 12% e a pré-eclâmpsia em 6,3–11% contra 3% [43]. O risco de recorrência para os pais de uma criança com Turner não está aumentado, e as mulheres férteis com Turner em mosaico podem transmitir anomalias do X [68]. O cariótipo materno deve fazer-se quando a doente tem 46,XX com X estruturalmente anómalo [35].

Na IOP não iatrogénica, as familiares femininas (irmãs, filhas) devem ser aconselhadas sobre o risco aumentado de IOP (forte), a avaliação da reserva ovárica pode ajudar, não há métodos estabelecidos para prever ou prevenir a IOP, e algumas podem considerar o planeamento familiar e a preservação da fertilidade [5]. Os familiares de mulheres com pré-mutação de FMR1 ou outra causa genética identificada devem receber aconselhamento e teste [5]. A pré-mutação coloca as mães, irmãs e filhas em risco de FXTAS, FXPOI e perturbações neuropsiquiátricas associadas e de transmitir a mutação completa, e a expansão ocorre tipicamente na transmissão materna; os homens com pré-mutação transmitem-na a todas as filhas e a nenhum filho [9, 26, 69]. Na doença MCM8/MCM9, o risco para os irmãos é de 25%, os filhos são heterozigotos obrigatórios e os irmãos assintomáticos devem ser testados, o que no caso de MCM9 permite também iniciar a vigilância oncológica [25]. Nos genes autossómicos dominantes limitados ao sexo (NR5A1, DMRT1, DHX37, MAP3K1), a variante pode ser herdada da mãe ou de um pai ligeiramente afetado, os 46,XX heterozigotos são habitualmente assintomáticos (algumas com IOP no caso de NR5A1) e os 46,XY afetados; no homem 46,XX por NR5A1, os descendentes XX estão em risco de DSD testicular ou ovotesticular [13, 30].

8.7. Doação de gâmetas, recorrência e menores

A doação de ovócitos por irmã exige discussão do risco genético partilhado (forte), e numa doença recessiva a irmã pode ser afetada [5, 9]. No homem 46,XX SRY-positivo, a recorrência é geralmente nula, porque a troca X/Y é de novo; a herança só existe raramente, quando SRY está translocado para um autossoma ou a fertilidade está preservada [30]. No caso dos menores, a revelação deve ser progressiva e adequada ao desenvolvimento, a decisão sobre preservação deve ser partilhada com a criança e a família, e a criopreservação de tecido testicular em rapazes com Klinefelter antes da puberdade permanece experimental [3, 43].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas de frequência das causas genéticas de infertilidade dependem do denominador. Uma prevalência ao nascimento (Klinefelter, Turner), uma frequência em homens inférteis referenciados a centros terciários (deleções AZF, anomalias cromossómicas), um rendimento diagnóstico numa coorte selecionada para exoma (genes de ANO ou de IOP) e uma frequência alélica populacional (FSHR, AURKC, MCM8/MCM9) não são comparáveis entre si.

Na prevalência de IOP, a diretriz de 2024 nota que características populacionais como a etnia podem influenciar as estimativas [5]. Nas microdeleções do Y, a EAA/EMQN explica a variação entre 2% e mais de 10% pela composição da amostra (mais azoospérmicos, maior frequência), e a frequência de 10–15% em azoospermia idiopática ou oligozoospermia grave indicada no Oxford Desk Reference de 2017 reflete séries mais selecionadas do que as atuais [34, 39]. As estimativas de Kallmann divergem por ordem de grandeza porque o Oxford Desk Reference apresenta uma frequência e o estudo finlandês uma incidência mínima de diagnóstico [31, 39]. A estimativa de que o Klinefelter representa 3% dos homens inférteis, citada na fonte brasileira, é compatível com os 2,6% da série de centro único da EAU [3, 33]. A fonte brasileira apresenta também um quadro de constituições cromossómicas cuja soma excede 100%, por defeito de transcrição, e esses valores não são reproduzidos aqui [33].

9.2. Efeitos fundadores e ascendência

Os efeitos fundadores mais bem caracterizados são a variante FSHR p.(Ala189Val) no norte e nordeste da Finlândia (portadores cerca de 1 em 85; frequência alélica 0,96% em finlandeses, rara na Suíça e ausente em amostras dinamarquesas e chinesas), a variante AURKC c.145del no Magrebe, com cerca de 1 portador em 50 — numa série de 599 argelinos de uma clínica de TRA, 11 de 14 homens com macrozoospermia típica eram homozigóticos, o que correspondeu a 2,7% dos espermogramas anómalos, mais do que os 1,6% esperados para Klinefelter e os 0,23% de microdeleções na mesma coorte —, a deleção de 22,6 kb de SPATA16 em tunisinos, a variante ERAL1 p.(Asn236Ile) num isolado holandês e a fixação da gr/gr sem efeito nos haplogrupos D2b e Q do Japão e de partes da China [9, 11, 34]. A série fundadora de DNAH1 era de indivíduos norte-africanos, e a consanguinidade explica parte do rendimento elevado de exoma em algumas coortes de ANO [41, 53]. Os portadores de CFTR variam com a ascendência, o que altera o risco residual da parceira com teste negativo [3, 6]. A frequência de alelos de perda de função de MCM8 é mais alta em indivíduos africanos e afro-americanos (até 5,5/100 000) e a de MCM9 em finlandeses (até 5,7/100 000) [25]. Os grandes estudos de exoma da IOP provêm da China (1030 mulheres de Shandong) e da Estónia, e os de ANO da Alemanha, dos Países Baixos, da Estónia e do consórcio GEMINI, o que limita a generalização dos rendimentos a outras populações [7, 10, 52, 53, 55, 60]. A EAU exige, por isso, validação em coortes geográfica e etnicamente diversas antes de recomendar o exoma na prática clínica [3].

9.3. Portugal e Brasil

O consórcio GEMINI incluiu centros portugueses (i3S/IPATIMUP e Faculdade de Medicina da Universidade do Porto; Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge e NOVA Medical School, em Lisboa), mas o texto consultado não apresenta números desagregados para Portugal [52]. A fonte brasileira consultada estima o Klinefelter em 1/448 nascimentos masculinos e descreve as opções reprodutivas na síndrome de Turner, incluindo a criopreservação de ovócitos e de tecido ovárico quando há função residual [33, 68]. As fontes consultadas não incluem dados brasileiros sobre deleções do Y, CFTR na CBAVD ou genética da IOP, o que não significa que não existam estudos publicados.

9.4. Populações especiais

Os sobreviventes de cancro na infância e os homens com azoospermia persistente após tratamentos gonadotóxicos são um grupo em que causas genéticas e adquiridas se sobrepõem: a micro-TESE é uma opção na azoospermia persistente pós-gonadotóxicos (forte, grau B, AUA/ASRM), e a presença de um diagnóstico adquirido não dispensa o teste do Y se houver azoospermia ou oligozoospermia grave [6, 34]. A IOP iatrogénica pode justificar preservação da fertilidade antes do tratamento (condicional) [5]. Os homens com FQ e as mulheres com FQ em terapêutica com moduladores constituem populações em mudança, com aumento recente das gravidezes [28]. As pessoas com DSD exigem equipa interdisciplinar, e as mulheres 46,XY com estruturas müllerianas podem conceber por doação de ovócitos [9, 13]. A idade paterna avançada é um fator de risco emergente para a fertilidade e para a descendência [3, 6].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A Endo-ERN, rede europeia de referência para doenças endócrinas raras, tem um grupo temático de desenvolvimento e maturação sexual (Sex Development & Maturation) pertinente para a síndrome de Klinefelter, a síndrome de Turner, as DSD, o hipogonadismo e a IOP [37]. A ERN ITHACA é pertinente quando a família inclui síndromes com anomalias congénitas ou deficiência intelectual, como a síndrome do X frágil [38]. As associações de doentes incluem a Fertility Europe, a RESOLVE (The National Infertility Association, EUA), a Associação Portuguesa de Fertilidade, a Daisy Network (IOP, Reino Unido), a Turner Syndrome Support Society (Reino Unido), a Turner Syndrome Foundation (EUA), a AXYS (variações dos cromossomas X e Y, EUA), a National Fragile X Foundation (EUA) e a Cystic Fibrosis Europe [70–78]. A Orphanet mantém o inventário das entidades e das consultas especializadas [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Tjagur e colaboradores, do Hospital Universitário de Tartu (Estónia), descreveram em 2025 a «odisseia diagnóstica» de um homem com mosaicismo 45,X/46,XY [57]. O doente, de 29 anos e origem europeia, recorreu por aumento súbito do hemiescroto direito, que correspondia a uma hérnia inguinal, corrigida cirurgicamente. A investigação revelou azoospermia confirmada em repetição, com volume seminal de 3,5 mL, hipospádias distal do corpo peniano e testículos de 10 e 8 mL ao orquidómetro (8,6 e 7,1 mL por ecografia) com microcalcificações. A FSH era de 31,8 UI/L (referência 1,5–12,4), a LH de 12,96 UI/L (1,7–8,6) e a testosterona de 11,31 nmol/L (8,64–29,0). O doente media 152 cm, cerca de 30 cm abaixo da média estoniana, com macrocefalia relativa, membros curtos e cognição normal; aos 32 anos foi diagnosticada tiroidite autoimune. A ecografia transretal e a RM mostraram próstata de 14,3 e 11,8 mL com macrocalcificações, hipoplasia da vesícula seminal esquerda, ausência do deferente distal esquerdo e da ampola, e dilatação da ampola e do canal ejaculador direitos (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12905614/figure/fig1/).

O cariótipo inicial, com 12 metáfases, foi 46,XY normal; não havia microdeleções AZF nem variantes CFTR bialélicas. O exoma, pedido para procurar uma causa monogénica, não encontrou variante causal, mas a distribuição das leituras previu mosaicismo 45,X/46,XY, com razão de cobertura X/autossomas de 0,53 e Y/autossomas de 0,18. A linha 45,X foi estimada em 67% pelo exoma, 60% no cariótipo repetido (18 de 30 metáfases) e no CMA, e 55% por FISH interfásica na mucosa oral (63 de 114 núcleos; figura 2 do artigo, com sondas do X a verde e do Y a laranja: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12905614/figure/fig2/). O doente foi referenciado a endocrinologia, cardiologia e otorrinolaringologia; o ecocardiograma foi normal; e, pelo risco de neoplasia gonadal e mamária, iniciou rastreio anual com marcadores tumorais (alfa-fetoproteína, desidrogenase láctica e hCG, normais em dois anos) e ecografia testicular [57].

O caso ilustra vários pontos do artigo. Primeiro, um cariótipo de 12 metáfases não excluiu um mosaicismo de 55–67%, que o cariótipo repetido com 30 metáfases identificou; segundo, a combinação de baixa estatura, hipospádias, testículos pequenos com microcalcificações e anomalias wolffianas unilaterais num homem azoospérmico corresponde aos sinais de alerta de mosaicismo dos cromossomas sexuais descritos na secção 4; terceiro, o diagnóstico mudou a vigilância (cardiológica, endócrina e oncológica) para além da questão reprodutiva [7, 57]. O caso foi o ponto de partida do debate entre Schlegel, que defendeu que um cariótipo padrão bem feito e o teste do Y bastam para decidir a gestão da ANO e considerou o exoma universal desnecessário, e os autores, que defenderam o exoma como primeira linha só na falência espermatogénica grave com suspeita de causa genética [61, 62]. A deteção do mosaicismo por exoma neste doente não se apresenta como rotina: nenhuma diretriz recomenda, à data, o exoma em substituição do cariótipo, que continua necessário para as translocações equilibradas [3, 7].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico reprodutivo

O prognóstico reprodutivo depende diretamente do diagnóstico genético. No homem, as deleções AZFa ou AZFb completas, o homem 46,XX e a maioria dos genes de paragem meiótica completa implicam probabilidade nula ou muito baixa de gâmetas próprios, ao passo que a AZFc completa (cerca de 50% de recuperação), o Klinefelter (mediana de 44% de recuperação e 11,1% de nado-vivo), a CBAVD (recuperação quase sempre possível) e a MMAF por DNAH1 (parto em 37,5% dos ciclos numa coorte pequena) permitem a paternidade biológica com ICSI em proporção variável [3, 9, 34, 63]. Na ANO em geral, a recuperação atinge até 50% e o nado-vivo atinge até 28% por ciclo de ICSI [3]. Combinando os métodos clássicos (cariótipo, AZF, CFTR), o rendimento é de cerca de 20–25% na azoospermia e de cerca de 10% na oligozoospermia extrema (<1 milhão/mL); os estudos de exoma em cripto/azoospermia sem causa clássica acrescentam diagnóstico monogénico em 8,5–15,7% [7]. Mesmo assim, mais de três quartos dos homens com ANO avaliados por exoma ficam sem causa, o que justifica reanálise periódica dos dados [7].

Na mulher com IOP, a conceção natural é pouco provável mas possível (até 12,6% concebem após o diagnóstico de FXPOI), e a doação de ovócitos é a via estabelecida [5, 27]. Na síndrome de Turner, a gravidez espontânea ocorre em cerca de 10% e a criopreservação de ovócitos só está ao alcance de uma minoria [43].

11.2. Prognóstico de saúde geral

O diagnóstico de infertilidade genética tem implicações que ultrapassam a reprodução. A IOP não tratada associa-se a menor esperança de vida, sobretudo por doença cardiovascular, e a osteoporose; no seguimento de 26 mulheres finlandesas com FSHR p.(Ala189Val), a TH iniciada tardiamente (mediana de 18 anos) e usada durante 20–22 anos não evitou a osteopenia em 9 de 14, sem excesso de fatores de risco cardiovascular ou diabetes [5, 9]. Os homens com ANO têm maior risco a longo prazo de doença cardiometabólica, cancro e mortalidade [3]. Os portadores bialélicos de MCM9 têm risco de polipose e de cancro colorretal e gástrico precoces, e as raparigas com MCM8/MCM9 ou com disgenesia gonádica com material Y têm risco de tumores de células germinativas [25, 45]. As gónadas disgenéticas, não funcionais, de pessoas com DSD 46,XY devem ser removidas pelo risco de gonadoblastoma, ou mantidas sob vigilância, sendo a ecografia anual uma das opções descritas [9]. Os portadores da deleção gr/gr têm risco acrescido de tumor de células germinativas testicular, e os homens com Klinefelter de doença metabólica, cardiovascular e de neoplasias hematológicas [3, 34]. A CBAVD por CFTR acompanha-se, numa minoria, de doença respiratória ou pancreática na idade adulta [28].

11.3. Vigilância

A vigilância das manifestações não reprodutivas da síndrome de Klinefelter, da síndrome de Turner, da síndrome do X frágil, da FQ, da discinesia ciliar primária e da síndrome de Kallmann segue as respetivas recomendações específicas.

12. Resumo e Considerações Finais

A infertilidade genética abrange causas cromossómicas, ligadas ao Y, ligadas ao X e autossómicas que convergem em fenótipos reprodutivos semelhantes, mas com prognósticos e riscos para a descendência muito diferentes. No homem, a combinação de espermograma repetido, FSH, cariótipo, teste de microdeleções AZF e estudo de CFTR na ausência do deferente continua a ser a base recomendada pelas diretrizes EAU 2026, AUA/ASRM 2024 e EAA/EMQN 2023; as diretrizes divergem nos limiares de concentração para o cariótipo (<5 milhões/mL na recomendação da EAU, <10 milhões/mL no texto da mesma diretriz, <5 milhões/mL com critérios clínicos na AUA/ASRM) e convergem em recomendar o teste do Y abaixo de 1 milhão/mL. O tipo de deleção do Y define se a recuperação cirúrgica tem sentido: nula nas AZFa e AZFb completas, cerca de 50% na AZFc completa, e a transmissão aos filhos varões é obrigatória. Na mulher, o cariótipo e o teste específico da pré-mutação de FMR1 são recomendados em todas as mulheres com IOP não iatrogénica, com a NGS como opção condicional.

O exoma e os painéis multigénicos aumentaram o rendimento diagnóstico — cerca de 15% na ANO idiopática e 21–31% na IOP espontânea em meta-análises recentes, com heterogeneidade elevada —, identificam causas com valor prognóstico para a TESE (TEX11, TEX14, genes de paragem meiótica) e para a técnica de reprodução (AURKC, DPY19L2, genes ovocitários) e revelam comorbilidades (MCM9, CFTR, genes de discinesia ciliar primária). Não substituem o cariótipo, que é indispensável para as translocações equilibradas, nem o teste dirigido de FMR1, e o seu lugar como primeira linha continua em debate. A interpretação exige cuidado com modelos de herança revistos (BMP15, NOBOX), variantes de patogenicidade contestada (deleção dos exões 10–12 de TEX11, SYCP3) e normalizações incoerentes (alelo 5T de CFTR), assim como com erros em bases de dados, como a herança autossómica recessiva atribuída pela Orphanet à FXPOI ou pelo GenCC a ADGRG2.

Não existe tratamento farmacológico dirigido. A gestão combina micro-TESE e ICSI, ativação ovocitária em casos selecionados, TH na IOP com pelo menos 2 mg de estradiol oral ou 100 µg transdérmico por dia até à idade habitual da menopausa, preservação da fertilidade nas janelas em que ainda é possível, doação de gâmetas e PGT. O ensaio aleatorizado de 2025 mostrou que o PGT-A não aumenta o nado-vivo na ICSI por fator masculino grave, embora reduza as perdas gestacionais. O aconselhamento genético antes da reprodução assistida deve abranger a causa, a transmissão aos filhos e as implicações para os familiares, e a vigilância de longo prazo deve incluir a saúde óssea, cardiovascular, endócrina e, nalgumas entidades, oncológica.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Genetic infertility (ORPHA:275742). https://www.orpha.net/en/disease/detail/275742
2. Fan Y, Silber SJ. Y Chromosome Infertility. 2002 Oct 31 [updated 2019 Aug 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1339/
3. European Association of Urology. EAU Guidelines on Sexual and Reproductive Health. Chapter 11: Male Infertility. 2026 ed. (limited update of the 2025 publication). Arnhem: EAU Guidelines Office; 2026. Available from: https://uroweb.org/guidelines/sexual-and-reproductive-health/chapter/male-infertility
4. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Female infertility and amenorrhoea: genetic aspects; p. 722–3.
5. Panay N, Anderson RA, Bennie A, Cedars M, Davies M, Ee C, et al. Evidence-based guideline: premature ovarian insufficiency. Hum Reprod Open. 2024;2024(4):hoae065. doi:10.1093/hropen/hoae065.
6. Brannigan RE, Hermanson L, Kaczmarek J, Kim SK, Kirkby E, Tanrikut C. Updates to Male Infertility: AUA/ASRM Guideline (2024). J Urol. 2024;212(6):789-799. doi:10.1097/JU.0000000000004180.
7. Oud MS, de Leeuw N, Smeets DFCM, Ramos L, van der Heijden GW, Timmermans RGJ, et al. Innovative all-in-one exome sequencing strategy for diagnostic genetic testing in male infertility: Validation and 10-month experience. Andrology. 2025;13(5):1078-1092. doi:10.1111/andr.13742.
8. Houston BJ, Riera-Escamilla A, Wyrwoll MJ, Salas-Huetos A, Xavier MJ, Nagirnaja L, et al. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene-disease relationships. Hum Reprod Update. 2021;28(1):15-29. doi:10.1093/humupd/dmab030.
9. GeneGuidance — base local de curadoria genética (versão de 2026-09-26). Registos TEX11, SYCP3, DMRT1, NR5A1, BMP15, FIGLA, NOBOX, STAG3, SYCE1, MCM8, MCM9, FSHR, USP9Y, DNAH1, ADGRG2, AURKC, DPY19L2, SPATA16, TEX14, TEX15, ZMYND15, KLHL10, NANOS1, PATL2, TUBB8, ZP1, ZP2, ZP3, WEE2, PADI6, SPINK2, FMR1, CFTR.
10. Ke H, Tang S, Guo T, Hou D, Jiao X, Li S, et al. Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency. Nat Med. 2023;29(2):483-492. doi:10.1038/s41591-022-02194-3.
11. Li T, Faridi R, Newman WG, Friedman TB. Perrault Syndrome Overview. 2014 Sep 25 [updated 2025 May 8]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK242617/
12. Matton C, Thomaes A, Cools M, Verdin H, De Baere E. Blepharophimosis, Ptosis, and Epicanthus Inversus Syndrome. 2004 Jul 8 [updated 2026 Jun 23]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1441/
13. Mohnach L, Fechner PY, Keegan CE. Nonsyndromic Disorders of Testicular Development Overview. 2008 May 21 [updated 2022 Aug 18]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1547/
14. Orphanet. Chromosome Y microdeletion syndrome (ORPHA:1646). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1646
15. Orphanet. Congenital bilateral absence of vas deferens (ORPHA:48). https://www.orpha.net/en/disease/detail/48
16. Orphanet. Male infertility with azoospermia or oligozoospermia due to single gene mutation (ORPHA:399805). https://www.orpha.net/en/disease/detail/399805
17. Orphanet. Fragile X-associated primary ovarian insufficiency (ORPHA:642691). https://www.orpha.net/en/disease/detail/642691
18. Orphanet. Primary ovarian failure (ORPHA:619). https://www.orpha.net/en/disease/detail/619
19. Orphanet. Rare genetic premature ovarian failure (ORPHA:485382). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/485382
20. Orphanet. 46,XX gonadal dysgenesis (ORPHA:243). https://www.orpha.net/en/disease/detail/243
21. Orphanet. Female infertility due to zona pellucida defect (ORPHA:404466). https://www.orpha.net/en/disease/detail/404466
22. Orphanet. Male infertility due to globozoospermia (ORPHA:171709). https://www.orpha.net/en/disease/detail/171709
23. Orphanet. Male infertility due to large-headed multiflagellar polyploid spermatozoa (ORPHA:137893). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/137893
24. Orphanet. Non-syndromic male infertility due to sperm motility disorder (ORPHA:276234). https://www.orpha.net/en/disease/detail/276234
25. Helderman NC, Ben Yahia S, Rajkovic A, Goldberg Y, Nielsen M. MCM8/MCM9-Related Syndromes. 2026 Jun 16. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK623157/
26. Spector E, Behlmann A, Kronquist K, Rose NC, Lyon E, Reddi HV, et al. Laboratory testing for fragile X, 2021 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(5):799-812. doi:10.1038/s41436-021-01115-y.
27. Hunter JE, Berry-Kravis E, Hipp H, Todd PK. FMR1 Disorders. 1998 Jun 16 [updated 2019 Nov 21; revised 2024 May 16]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/
28. Savant A, Bojanowski CM, Upadia J. Cystic Fibrosis. 2001 Mar 26 [datas declaradas no ficheiro local: revised 2024 Aug 8; updated 2026 Oct 1]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/
29. Zariwala MA, Despotes KA, Davis SD. Primary Ciliary Dyskinesia. 2007 Jan 24 [updated 2025 May 22]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1122/
30. Délot EC, Vilain EJ. Nonsyndromic 46,XX Testicular Disorders/Differences of Sex Development. 2003 Oct 30 [updated 2022 May 26]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1416/
31. Balasubramanian R, Crowley WF Jr. Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency. 2007 May 23 [updated 2017 Mar 2]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1334/
32. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. 47,XXY (Klinefelter syndrome); p. 630–3.
33. Passos Filho FA, Fernandes JAB, Ribeiro EM. Síndrome de Klinefelter. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 32–5.
34. Krausz C, Navarro-Costa P, Wilke M, Tüttelmann F. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: State of the art 2023. Andrology. 2024;12(3):487-504. doi:10.1111/andr.13514.
35. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Turner syndrome, 45,X, and variants; p. 696–9.
36. ESHRE PGT-SR/PGT-A Working Group, Coonen E, Rubio C, Christopikou D, Dimitriadou E, Gontar J, et al. ESHRE PGT Consortium good practice recommendations for the detection of structural and numerical chromosomal aberrations. Hum Reprod Open. 2020;2020(3):hoaa017. doi:10.1093/hropen/hoaa017.
37. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). Available from: https://endo-ern.eu/
38. European Reference Network ITHACA. Available from: https://ern-ithaca.eu/
39. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Male infertility: genetic aspects; p. 750–3.
40. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Premature ovarian failure (POF); p. 778–9.
41. Ben Khelifa M, Coutton C, Zouari R, Karaouzène T, Rendu J, Bidart M, et al. Mutations in DNAH1, which encodes an inner arm heavy chain dynein, lead to male infertility from multiple morphological abnormalities of the sperm flagella. Am J Hum Genet. 2014;94(1):95-104. doi:10.1016/j.ajhg.2013.11.017.
42. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Assisted reproductive technology: in vitro fertilization (IVF), intracytoplasmic sperm injection (ICSI), and pre-implantation genetic diagnosis (PGD); p. 706–9.
43. Gravholt CH, Andersen NH, Christin-Maitre S, Davis SM, Duijnhouwer A, Gawlik A, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. Eur J Endocrinol. 2024;190(6):G53-G151. doi:10.1093/ejendo/lvae050.
44. Zitzmann M, Aksglaede L, Corona G, Isidori AM, Juul A, T'Sjoen G, et al. European academy of andrology guidelines on Klinefelter Syndrome Endorsing Organization: European Society of Endocrinology. Andrology. 2021;9(1):145-167. doi:10.1111/andr.12909.
45. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Sex chromosome mosaicism; p. 688–9.
46. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Robertsonian translocations; p. 684–7.
47. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Autosomal reciprocal translocations—background; p. 636–9.
48. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. X-autosome translocations; p. 700–1.
49. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Ring chromosomes; p. 682–3.
50. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Cystic fibrosis (CF); p. 382–4.
51. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348.
52. Nagirnaja L, Lopes AM, Charng WL, Miller B, Stakaitis R, Golubickaite I, et al. Diverse monogenic subforms of human spermatogenic failure. Nat Commun. 2022;13(1):7953. doi:10.1038/s41467-022-35661-z.
53. Zhou F, Li Y, Zhang J, Wang X. Diagnostic yield of exome sequencing in nonobstructive azoospermia (NOA): A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2025;20(12):e0338892. doi:10.1371/journal.pone.0338892.
54. Zhou F, Zhang J, Li Y, Liu S, Wang X. Performance of exome sequencing in premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2026;26(1):714. doi:10.1186/s12884-026-09242-7.
55. Valkna A, Kikas T, Jakovlev Ü, Mõttus O, Dutta A, Erlang K, et al. All-in-one exome sequencing approach for genetic testing of unexplained premature ovarian insufficiency. Hum Reprod Open. 2026;2026(3):hoag058. doi:10.1093/hropen/hoag058.
56. van der Heijden GW, Westra D, van Olden MCS, Hobo W, Oud MS, Smits RM, et al. A clinical protocol for the detection of comorbidities associated with monogenic causes of male infertility. Hum Reprod. 2026;41(5):689-698. doi:10.1093/humrep/deag038.
57. Tjagur S, Punab M, Dutta A, Laan M. Diagnostic odyssey of a male with 45,X/46,XY mosaicism: case report and review of the literature. F S Rep. 2026;7(1):4-11. doi:10.1016/j.xfre.2025.10.008.
58. Orphanet. Young syndrome (ORPHA:3471). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3471
59. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. XXX and XXXX syndromes; p. 68–9.
60. Wyrwoll MJ, Köckerling N, Vockel M, Dicke AK, Rotte N, Pohl E, et al. Genetic Architecture of Azoospermia-Time to Advance the Standard of Care. Eur Urol. 2023;83(5):452-462. doi:10.1016/j.eururo.2022.05.011.
61. Schlegel PN. Evaluation of severe male infertility. F S Rep. 2026;7(1):3. doi:10.1016/j.xfre.2025.12.005.
62. Tjagur S, Punab M, Dutta A, Laan M. Response to "Evaluation of severe male infertility". Perspectives of exome sequencing as the first-line genetic test in severe spermatogenic failure. F S Rep. 2026;7(2):168-169. doi:10.1016/j.xfre.2026.01.002.
63. Momtazi-Mar L, Naelitz BD, Mucci A, Cannarella R, Lundy SD. Surgical sperm retrieval in patients with nonmosaic Klinefelter syndrome (47,XXY) may be safely delayed until adulthood: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2025;124(6):1223-1234. doi:10.1016/j.fertnstert.2025.07.021.
64. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Lutrepulse Kit (gonadorelin acetate), NDA019687 (approved 1989-10-10; discontinued) [Internet]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=019687
65. Robin G, Maitrot-Mantelet L, Dubourdieu S, Kiehl-Bigot B, Katsogiannou M, De Vos M, et al. Management of infertility in women with hypothalamic hypogonadotropic hypogonadism: an expert opinion. Reprod Biol Endocrinol. 2026;24(1):. doi:10.1186/s12958-026-01535-y
66. Lin X, Wu D, Zhang C, Wang L, Lu Y, Zhou P, et al. Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus no genetic testing in couples undergoing intracytoplasmic sperm injection for severe male infertility: multicentre, open label, randomised controlled trial. BMJ. 2025;391:e084050. doi:10.1136/bmj-2025-084050.
67. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Available from: https://clinicaltrials.gov/
68. Síndrome de Turner. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 28–31.
69. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. Fragile X syndrome (FRAX); p. 424–7.
70. Fertility Europe. Available from: https://fertilityeurope.eu/
71. RESOLVE: The National Infertility Association. Available from: https://resolve.org/
72. Associação Portuguesa de Fertilidade. Available from: https://www.apfertilidade.org/
73. The Daisy Network. Available from: https://www.daisynetwork.org/
74. Turner Syndrome Support Society. Available from: https://tss.org.uk/
75. Turner Syndrome Foundation. Available from: https://www.turnersyndrome.org/
76. AXYS — The Association for X and Y Chromosome Variations. Available from: https://genetic.org/
77. National Fragile X Foundation. Available from: https://www.fragilex.org/
78. Cystic Fibrosis Europe. Available from: https://www.cf-europe.eu/