Infeção Neonatal e Congénita por Vírus Herpes Simples

Infeção do feto e do recém-nascido pelos vírus herpes simples tipos 1 e 2, adquirida sobretudo no parto, com formas cutâneo-mucosa, do sistema nervoso central e disseminada; fenocópia de encefalopatias, genodermatoses bolhosas e insuficiências hepáticas neonatais de causa genética e, na encefalite, possível expressão de erros inatos da imunidade antiviral cerebral.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte reúne os erros inatos da imunidade que predispõem à encefalite por HSV; as fenocópias genéticas do quadro neonatal estão na secção 6 e incluem a síndrome de Aicardi-Goutières e as interferonopatias tipo I, as encefalopatias neonatais graves de causa genética e a linfo-histiocitose hemofagocítica primária. A suscetibilidade monogénica à encefalite herpética abrange também a encefalite autoimune pós-herpética.

1. Introdução

1.1. Lugar do herpes neonatal num manual de genética médica

A infeção do recém-nascido (RN) pelos vírus herpes simples entra num manual de genética médica por três razões. A primeira é o diagnóstico diferencial: a forma disseminada apresenta-se como sépsis com insuficiência hepática e coagulopatia, a forma do sistema nervoso central (SNC) como encefalopatia com convulsões focais, e a forma intrauterina como síndrome malformativa com microcefalia, coriorretinite e cicatrizes cutâneas, quadros que se sobrepõem a doenças metabólicas, a encefalopatias epilépticas precoces, a interferonopatias e a genodermatoses bolhosas [8, 9, 38]. A segunda é o aconselhamento: uma infeção confirmada muda o risco de recorrência numa gravidez seguinte, e o erro de atribuir a uma infeção um quadro genético, ou o inverso, altera esse aconselhamento [9]. A terceira é a própria biologia do hospedeiro: desde 2006 foram identificados erros inatos monogénicos da imunidade antiviral cerebral que explicam cerca de 8–10% das encefalites herpéticas da infância, e há relatos de variantes nesses genes em lactentes com herpes neonatal [4, 39, 40].

1.2. Marcos históricos

A história natural do herpes neonatal foi descrita pelo Collaborative Antiviral Study Group do National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID CASG). O ensaio de 1980 com vidarabina contra placebo, em 56 RN, documentou a mortalidade sem tratamento: 85% na doença disseminada e 50% na doença localizada ao SNC, que a vidarabina reduziu para 57% e 10% [41]. O aciclovir, análogo nucleosídico acíclico da guanina dependente da timidina-cinase vírica, foi licenciado na década de 1980; a forma injetável foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 22 de outubro de 1982 [2, 42]. O ensaio aleatorizado de 1991 com 202 RN não mostrou diferença entre vidarabina e aciclovir na dose de 30 mg/kg/dia durante 10 dias [43]. A dose de 60 mg/kg/dia durante 21 dias, avaliada num estudo aberto publicado em 2001, aumentou a sobrevivência na doença disseminada (odds ratio, OR, 3,3) e passou a ser o padrão [44]. Em 2011, dois ensaios controlados com placebo mostraram que 6 meses de aciclovir oral após o tratamento intravenoso melhoram o neurodesenvolvimento após doença do SNC e reduzem as recidivas cutâneas [16]. Na epidemiologia materna, os estudos prospetivos de Brown e colaboradores no estado de Washington (1982–1999) quantificaram o papel da infeção materna adquirida perto do parto e o efeito protetor da cesariana [45, 46]. As diretrizes atuais são a orientação da American Academy of Pediatrics (AAP) para os RN expostos (2013), as recomendações dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para as infeções sexualmente transmissíveis (2021) e a diretriz conjunta da British Association for Sexual Health and HIV e do Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (BASHH/RCOG, 2024), a que se acrescenta a posição da Sociedade Canadiana de Pediatria (2014) [3, 5, 12, 15].

No lado genético, Casrouge e colaboradores descreveram em 2006 a deficiência autossómica recessiva (AR) de UNC-93B em duas crianças com encefalite por HSV-1 [21]; seguiu-se em 2007 um alelo dominante negativo de TLR3 [23] e, entre 2010 e 2015, defeitos de TRAF3, TICAM1, TBK1 e IRF3 [26, 28, 30, 32]. Em 2018 a deficiência de DBR1 foi associada à encefalite do tronco cerebral, e a revisão de 2024 enumera 19 genes [4, 35].

1.3. Nomenclatura e definições operacionais

O herpes neonatal define-se como infeção em lactentes com menos de 42 dias, com a maioria dos casos nas primeiras quatro semanas [2, 12]. A orientação de 2013 da American Academy of Pediatrics (AAP) distingue infeção (replicação vírica estabelecida, sem doença) de doença (sinais clínicos); como a progressão de infeção para doença é quase certa, o aciclovir parentérico é dado de forma preventiva aos RN infetados ainda assintomáticos [5].

A infeção materna classifica-se pela combinação da tipagem vírica da lesão com a serologia tipo-específica. O primeiro episódio primário ocorre numa mulher sem anticorpos contra HSV-1 nem HSV-2; o primeiro episódio não primário, numa mulher com anticorpos apenas contra o outro tipo; a infeção recorrente, numa mulher com anticorpos contra o mesmo tipo do vírus isolado [3, 5]. Só cerca de um terço das aquisições é sintomático, e até 15% dos «primeiros episódios» clínicos na gravidez são recorrências de uma infeção prévia não reconhecida [3].

No RN, a classificação clínica do CASG mantém três categorias: SEM (doença limitada à pele, olhos e/ou boca, por definição sem SNC nem vísceras), SNC (encefalite com ou sem lesões SEM) e disseminada (envolvimento de vários órgãos, como fígado, pulmões, suprarrenais e cérebro) [5, 13]. O herpes congénito propriamente dito designa a infeção transplacentária in utero, com manifestações presentes ao nascer [3, 14].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata, como uma entidade, a infeção intrauterina e a infeção neonatal adquirida no periparto ou após o nascimento, com as três formas clínicas, a prevenção na gravidez e o tratamento com aciclovir. Inclui a suscetibilidade monogénica à encefalite herpética, que explica uma fração das encefalites da infância e pode intervir em formas neonatais graves ou recorrentes, e o diagnóstico diferencial com encefalopatias, genodermatoses bolhosas e insuficiências hepáticas neonatais de causa genética. A encefalite herpética do adulto e a queratite herpética não são tratadas em pormenor.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O vírus, a latência e a infeção do adulto

O HSV é um vírus de ADN de cadeia dupla com invólucro, da família Herpesviridae e subfamília alfa-herpesvírus. O genoma tem componentes longo e curto, a cápside icosaédrica tem 162 capsómeros, o tegumento envolve a cápside e o invólucro contém 11 glicoproteínas responsáveis pela adesão e penetração; os anticorpos contra as glicoproteínas G1 (gG1) e G2 (gG2) distinguem os dois tipos [2]. Após a primoinfeção, o vírus estabelece latência em gânglios sensitivos e reativa periodicamente, com lesões recorrentes ou excreção subclínica [2, 47]. Nos Estados Unidos, cerca de 54% dos adultos têm infeção por HSV-1 e 16% por HSV-2; 11,9% das pessoas de 14 a 49 anos têm HSV-2, e uma proporção crescente do herpes anogenital deve-se ao HSV-1, sobretudo em mulheres jovens [15, 47]. A maioria das pessoas infetadas por HSV-2 desconhece a infeção (75–90% dos seropositivos) e excreta vírus de forma intermitente: por PCR, 10–20% num dado dia [12]. Por isso, a maior parte das transmissões ocorre a partir de pessoas assintomáticas [15].

2.2. Momento e vias da transmissão ao feto e ao recém-nascido

A transmissão ocorre em três momentos. Cerca de 85% dos RN infetam-se no parto, por contacto com secreções genitais maternas; cerca de 10% adquirem o vírus após o nascimento, quase sempre HSV-1, a partir da mãe, de familiares ou de profissionais de saúde com herpes labial, panarício herpético ou excreção assintomática; cerca de 5% infetam-se in utero [3, 5, 13]. A diretriz britânica de 2024 estima a aquisição pós-natal em 10–25%, e a vigilância alemã de 2017–2018 identificou herpes orofacial num familiar em 20 de 23 casos com informação e herpes genital materno ativo em 3 [3, 48]. A circuncisão ritual com sucção oral da ferida associa-se a HSV-1 neonatal [13].

A AAP enumera cinco fatores que influenciam a transmissão intraparto: tipo de infeção materna (primária ou recorrente), anticorpos maternos contra HSV, duração da rotura de membranas, integridade das barreiras mucocutâneas (por exemplo, elétrodos de couro cabeludo) e via de parto [5]. A diretriz britânica acrescenta o parto instrumental com ventosa ou fórceps [3], e outros autores a febre materna no parto e a rotura de membranas com mais de 4 horas [47].

O efeito da imunidade materna é quantitativo. No estudo prospetivo de Washington (1982–1999), com 58 362 grávidas, das quais 40 023 com culturas cervicais e genitais no parto, o isolamento de HSV no parto associou-se a um OR de 346 (IC 95% 125–956) para herpes neonatal; entre as mulheres excretoras sem lesões e com soro disponível, a transmissão foi de 57% no primeiro episódio primário, 25% no primeiro episódio não primário e 2% na infeção recorrente [5, 46]. A mulher com primoinfeção transmite 10 a 30 vezes mais do que a mulher com recorrência, porque tem menos anticorpos transplacentários e excreta mais vírus durante mais tempo [5]. Em contraste, cerca de 2% das seropositivas para HSV-2 excretam vírus por cultura no termo e 8–15% por PCR, quase sempre sem lesões, e menos de 1% dos RN de parto vaginal destas mulheres desenvolve herpes neonatal [13]. Como as recorrências são frequentes e as primoinfeções raras, 50–80% dos casos de herpes neonatal resultam de mulheres que adquiriram HSV genital perto do termo, e 60–80% das mães de RN infetados não têm sinais no parto nem história pessoal ou do parceiro [5, 13].

A transferência transplacentária de anticorpos neutralizantes ocorre sobretudo no terceiro trimestre: os RN nascidos antes das 32–34 semanas podem não ter recebido anticorpos protetores mesmo que a mãe seja seropositiva [3, 12]. Na vigilância britânica de 2019–2022, 32% dos RN com herpes neonatal nasceram antes das 37 semanas, quando a média nacional de prematuridade é de 7,4% [3]. O anticorpo tipo-específico contra HSV-2 correlaciona-se com proteção contra doença grave no RN exposto a HSV-2 [3].

2.3. Patogénese das três formas neonatais e da forma intrauterina

Após a inoculação na pele, conjuntiva, orofaringe ou mucosas, o vírus replica localmente (doença SEM) e pode atingir o SNC por via neural, produzindo encefalite com ou sem lesões cutâneas, ou disseminar-se por via hematogénea para fígado, pulmões, suprarrenais, rins e cérebro [5, 47]. A disseminação é mais frequente quando a infeção materna é recente, presumivelmente por falta de anticorpos neutralizantes, e mais frequente nos prematuros [3, 12]. A infeção do SNC é mais grave com HSV-2 do que com HSV-1 [13, 47]. Cargas víricas mais altas no sangue associam-se a doença disseminada e a maior mortalidade, e a persistência de ADN vírico no LCR sob aciclovir associa-se a pior prognóstico [12, 47].

A infeção intrauterina resulta de disseminação transplacentária em mães virémicas, após infeção primária ou, mais raramente, recorrente; lesa a pele, os olhos e o SNC e pode causar restrição do crescimento fetal ou morte fetal [3, 14]. O rótulo do valaciclovir acrescenta hepatosplenomegalia e nado-morto entre as consequências descritas [49]. A seroconversão completa antes do parto não se associou a herpes congénito no estudo prospetivo de 7046 grávidas suscetíveis [45].

2.4. Imunidade do hospedeiro: a via TLR3–interferão e a imunidade intrínseca cerebral

A encefalite herpética (HSE, de herpes simplex encephalitis) é a encefalite esporádica mais comum causada por um único vírus identificável, com incidência anual de 2–4 por milhão, apesar de mais de 85% dos adultos terem anticorpos contra HSV-1 [4, 6]. O primeiro pico ocorre entre os 3 ou 6 meses e os 3 anos, na idade da primoinfeção; nas crianças a HSE é prosencefálica em cerca de 95% dos casos (provável entrada pelo bolbo olfativo) e do tronco cerebral em cerca de 5% (via trigeminal) [4, 6]. As crianças com HSE não têm outras infeções invulgares nem disseminação do HSV-1 para o sangue, e os erros inatos graves dos leucócitos ou a imunossupressão não predispõem à HSE [4].

A explicação veio da genética. O recetor Toll-like 3 (TLR3), sensor endossómico de ARN de cadeia dupla, ativa através do adaptador TRIF (codificado por TICAM1) as moléculas TRAF3, NEMO e TBK1 e o fator de transcrição IRF3, que induzem interferões tipo I (α/β) e tipo III (λ); a proteína UNC-93B, com o TLR3 e o TRIF, governa esta via de deteção de ARN de cadeia dupla [4]. Os defeitos desta via comprometem a imunidade intrínseca de neurónios corticais e oligodendrócitos, mas não a dos leucócitos, que usam vias redundantes: na deficiência completa de TLR3, os fibroblastos do doente não respondem ao agonista poli(I:C) e deixam replicar o HSV-1, enquanto as células mononucleadas do sangue respondem normalmente [4, 50]. Por isso o transplante de progenitores hematopoiéticos não corrige o defeito, que reside em células residentes do cérebro [22]. Defeitos da resposta ao interferão (IFNAR1, IFNAR2, JAK1, TYK2, STAT1, STAT2, IRF9, incluindo os défices de IFNAR que predispõem a infeções víricas graves) predispõem também a HSE, em geral num quadro sindrómico com outras infeções víricas e micobacterianas [4]. Outros mecanismos são independentes do interferão: o pequeno ARN nucleolar snoRNA31, a cinase RIPK3 e o fator de restrição TMEFF1 atuam em neurónios corticais, e a enzima de desramificação de lariats de ARN DBR1, mais expressa na medula e no tronco cerebral, protege os neurónios do rombencéfalo [4, 35].

2.5. Genes, herança e penetrância

Os 19 defeitos monogénicos conhecidos foram descritos, cada um, em 1 a 10 doentes, e no conjunto explicam cerca de 8–10% das HSE da infância; dois terços são recessivos [4]. A penetrância celular é completa, mas a penetrância clínica é incompleta: são frequentes os familiares com o mesmo genótipo, seropositivos para HSV-1, que nunca tiveram HSE [4, 26]. As exceções aparentes (deficiências AR de TLR3, TRIF e RIPK3) assentam em muito poucos doentes [4]. Vários genes têm dois padrões de herança, ambos registados no OMIM e na literatura primária: TLR3 (autossómico dominante, AD, parcial por dominância negativa ou haploinsuficiência, e AR completo ou parcial) e TICAM1 (AD e AR) [24–27]. TRAF3, TBK1, IRF3 e SNORA31 atuam de forma AD; UNC93B1, DBR1 e os genes da resposta ao interferão, de forma AR; IKBKG (NEMO) está ligado ao X [4].

Na coorte de 120 doentes com HSE estudada por Lim e colaboradores, a deficiência de TLR3 foi encontrada em 6 (5%), com grande heterogeneidade alélica: dos cinco alelos missense raros (frequência alélica menor que 0,001) identificados em 9 doentes, M374T e D592N revelaram-se não deletérios in vitro, G743D+R811I e L360P eram de perda de função em heterozigotia e R867Q era hipomórfico em homozigotia [24]. A recidiva tardia de HSE ocorreu em 4 dos 6 doentes com deficiência de TLR3 (66%) contra 12 dos 120 (10%) da coorte [24]. A variante TLR3 p.Pro554Ser é o único genótipo recorrente, encontrada em três famílias com nove heterozigotos, três dos quais tiveram HSE na infância [4]; no ClinVar corresponde a NM_003265.3:c.1660C>T p.(Pro554Ser), com classificação agregada de significado incerto [51]. Na deficiência de snoRNA31, descrita em 5 doentes não aparentados (dois com encefalite aos 3 e 4 meses, um de origem saudita e outro de origem portuguesa; os restantes aos 3, 20 e 51 anos, este com recidiva aos 63), quatro familiares portadores seropositivos para HSV-1 nunca tiveram encefalite, e as células corticais derivadas de células estaminais pluripotentes dos doentes eram suscetíveis ao HSV-1 independentemente das vias do TLR3, do STAT1 e do recetor do interferão [34]. Os alelos de TBK1 (D50A por instabilidade proteica e haploinsuficiência; G159A por perda de atividade de cinase e dominância negativa) e de IRF3 (R285Q, sem fosforilação em Ser386 nem dimerização) foram descritos em notação proteica nos artigos originais [30, 32].

2.6. Do erro inato da imunidade ao herpes neonatal

A evidência para o RN é menos sólida do que para a HSE da infância. Num estudo-piloto, a sequenciação do exoma de 10 RN com herpes neonatal (formas disseminada, SNC e SEM) identificou variantes raras deletérias ou potencialmente deletérias em genes de HSE: uma variante stop em IRF3 (forma disseminada), variantes missense em TLR3 e TRAF3 (encefalite), em STAT1 (SEM) e em DBR1 (disseminada), além de variantes em GRB2, RAG2, PRF1, C6, C7 e MSR1 em 4 lactentes; os autores sublinham a necessidade de estudos maiores com análise funcional [39]. Um lactente com doença SEM neonatal por HSV-1, recuperado com aciclovir, teve encefalite por HSV-1 com 1 ano; as células mononucleadas não respondiam à estimulação do TLR3, e foram identificadas variantes missense raras em IRF7 e UNC93B1 que suprimiam individualmente a atividade do IRF3 e a resposta de interferão tipo I in vitro [40]. Num caso chinês de encefalite neonatal por HSV-2, o exoma, pedido para excluir encefalopatia epiléptica, mostrou a variante TLR3 NM_003265.3:c.338A>C p.(Gln113Pro), herdada da mãe, que os autores classificaram como de significado incerto (secção 10) [52, 53]. Numa puérpera com infeção sistémica por HSV-1 e linfo-histiocitose hemofagocítica, cujo RN morreu de herpes neonatal fulminante, as células maternas tinham indução de interferão comprometida, sem variante funcionalmente validada no exoma [54].

Estas observações não alteram o tratamento antiviral, mas sustentam a investigação genética e funcional em RN com recidiva do SNC, com doença invulgarmente grave ou com antecedentes familiares de encefalite herpética, por analogia com a recomendação de estudar a via TLR3 nas crianças com HSE, sobretudo recidivante [24, 40].

2.7. Doenças alélicas dos genes de suscetibilidade

Vários destes genes têm fenótipos alélicos distintos, que importa não confundir na leitura de um relatório. UNC93B1 causa, por variantes de ganho de função semidominantes que aumentam a sinalização de TLR7 e/ou TLR8, lúpus eritematoso sistémico monogénico e lúpus pérnio [22]. TBK1 associa-se de forma definitiva, por haploinsuficiência AD, a demência frontotemporal e esclerose lateral amiotrófica do adulto, e a perda de função bialélica causa autoinflamação com artrite e vasculite sem infeções víricas graves [22]. TRAF3 tem um segundo fenótipo AD, a imunodeficiência 132B, com desregulação de linfócitos B, infeções bacterianas, autoimunidade e linfoproliferação [22, 29]. O alelo fundador DBR1 c.200A>G p.(Tyr67Cys), em homozigotia, causa uma síndrome letal com prematuridade, restrição de crescimento grave, membrana de colódio e descamação cutânea grave, diferente da suscetibilidade à encefalite do tronco cerebral [22]. STAT1 com ganho de função AD causa candidíase mucocutânea crónica, com infeções víricas em 38% (83% por herpesvírus) numa coorte internacional de 274 doentes [22]. A perda completa de NEMO causa incontinência pigmentar, cuja fase bolhosa neonatal entra no diferencial do herpes cutâneo [8, 22].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Infeção materna

A maioria das infeções genitais por HSV na gravidez é assintomática ou não reconhecida: num estudo de 7046 grávidas suscetíveis, 94 seroconverteram e só 34 (36%) tiveram sintomas compatíveis; a probabilidade estimada de seroconversão foi de 3,7% nas seronegativas para ambos os tipos e de 1,7% para HSV-2 nas seropositivas só para HSV-1 [45]. Quando o momento foi conhecido, 30% das aquisições ocorreram no primeiro trimestre, 30% no segundo e 40% no terceiro [45]. Os dados sobre o efeito da infeção materna na gravidez são heterogéneos: uma meta-análise associou-a a aborto espontâneo, parto pré-termo e nado-morto, mas um estudo dirigido ao primeiro trimestre não mostrou aumento de aborto, e não há aumento de defeitos congénitos fora dos raros casos de herpes congénito [3]. A infeção genital não tratada no primeiro ou segundo trimestre associou-se a parto pré-termo num estudo norte-americano, associação ausente nas mulheres tratadas [3]. O boletim n.º 220 do ACOG resume os dados norte-americanos: nas grávidas suscetíveis, a incidência de nova infeção por HSV-1 ou HSV-2 durante a gravidez é de cerca de 2%, distribuída de forma aproximadamente igual pelos três trimestres; cerca de 10% das seronegativas para HSV-2 têm um parceiro seropositivo; das mulheres com herpes genital recorrente, cerca de 75% têm pelo menos uma recorrência na gravidez e cerca de 14% têm pródromos ou recorrência clínica no parto; a primoinfeção no primeiro trimestre associou-se, em alguns casos, a coriorretinite, microcefalia e lesões cutâneas no RN, e os estudos recentes não sustentam o aumento do risco de aborto espontâneo [55].

A hepatite por HSV disseminado é rara mas ocorre sobretudo em grávidas que adquirem o vírus durante a gravidez, em qualquer trimestre: apresenta-se com febre e transaminases muito elevadas, muitas vezes sem lesões cutâneas ou genitais, e associa-se a insuficiência hepática fulminante, com mortalidade de 25% [15]. A doença disseminada materna pode surgir também nos dias após o parto, com encefalite, hepatite, lesões cutâneas disseminadas ou quadro séptico, e expõe o RN a viremia transplacentária e a lesões no canal de parto [3].

3.2. Infeção intrauterina

A série de referência de Hutto e colaboradores reuniu 13 RN com infeção intrauterina comprovada por isolamento vírico (todos HSV-2): lesões e cicatrizes cutâneas ao nascer em 12, coriorretinite em 8, microcefalia em 7, hidranencefalia em 5 e microftalmia em 2, sempre em combinação [14]. Dois RN morreram na primeira semana, 10 dos 11 sobreviventes tiveram sequelas neurológicas graves e um ficou cego [14]. Quatro mães tiveram primoinfeção genital aparente e uma infeção recorrente, em vários momentos da gestação, e as restantes não referiram sintomas [14]. A revisão de 2020 acrescenta lesões hipo ou hiperpigmentadas, vesículas ativas, aplasia cútis e displasia retiniana [2], e a diretriz britânica restrição do crescimento fetal e morte fetal [3]. A primoinfeção no primeiro trimestre associou-se a coriorretinite, microcefalia e, raramente, lesões cutâneas neonatais [49].

3.3. Distribuição das formas neonatais e idade de apresentação

Num estudo de 2 centros terciários norte-americanos (2002–2012), dos 49 lactentes com sintomas antes dos 42 dias, 43 (88%) foram observados até aos 28 dias; 45% tinham doença disseminada, 33% do SNC e 20% SEM, e 8 (16%) tinham apresentação inespecífica, sem convulsões, vesículas nem doença crítica — todos com 14 dias ou menos e/ou pleocitose no LCR [56]. As séries asiáticas recentes mostram mais doença do SNC, possivelmente por viés de referenciação: numa série coreana de 16 doentes (2008–2017), 68,8% tinham doença do SNC, 25% disseminada e 6,2% SEM [57].

3.4. Doença da pele, olhos e boca

A doença SEM manifesta-se por vesículas agrupadas ou úlceras na pele, conjuntiva ou boca, sem envolvimento do SNC nem das vísceras (LCR, exame neurológico e imagem normais, sem pneumonite, hepatite ou coagulopatia) [13]. O local de um elétrodo de couro cabeludo é um dos pontos de colheita recomendados, e 40% dos doentes das séries do CASG tinham tido monitorização fetal invasiva [5, 58]. Sem tratamento sistémico a doença progride para encefalite ou disseminação: no ensaio de 1980 não houve mortes por SEM, mas 38% dos RN do grupo placebo ficaram com sequelas graves [13, 41]. Com aciclovir intravenoso a mortalidade é nula e a morbilidade neurológica ou ocular ronda 6%, maior com três ou mais lesões ou com HSV-2 [3]. No ensaio de 1991, 98% (45/46) dos RN com SEM tratados com aciclovir desenvolviam-se normalmente ao ano [43]. A PCR no LCR foi positiva em 7 de 29 RN (24%) classificados clinicamente como SEM, um dos quais teve défice neurológico grave, o que mostra que as sequelas antigas atribuídas à SEM correspondiam provavelmente a doença do SNC não reconhecida [12, 59]. As recidivas cutâneas são frequentes na primeira infância, podem perturbar a frequência de creche e ser confundidas com varicela recorrente [3, 13]. O envolvimento ocular exige consulta de oftalmologia e tratamento tópico associado ao aciclovir intravenoso, e a avaliação oftalmológica faz parte do estudo de todos os RN com herpes neonatal, mesmo sem envolvimento ocular aparente [2, 12]; num caso chinês de 2026 de encefalite por HSV-2, o fundo ocular mostrou retinopatia infeciosa bilateral [52].

3.5. Doença do sistema nervoso central

A encefalite neonatal manifesta-se por letargia, irritabilidade, recusa alimentar, instabilidade térmica, fontanela tensa e convulsões focais (frequentemente temporais) ou generalizadas, com ou sem lesões cutâneas; 32% dos doentes com SNC das séries do CASG nunca tiveram vesículas [2, 58]. A pleocitose é habitual mas pode faltar no início, e na vigilância britânica a mediana da proteína C reativa na admissão foi de 3,9 mg/L [3, 13, 47]. Numa série de Xangai de 14 RN com encefalite (2016–2024), a idade mediana ao diagnóstico foi de 26 dias, a apresentação foi dominada por febre e convulsões, o vídeo-eletroencefalograma (EEG) mostrou pontas temporais em 10 de 12, e a ressonância magnética (RM) evoluiu de edema citotóxico para encefalomalacia multiquística [60]. A morbilidade é maior com HSV-2 e inclui atraso do desenvolvimento, epilepsia, cegueira e défice cognitivo; mais de metade dos RN com doença do SNC por HSV-2 tem alterações neurológicas moderadas ou graves [13]. As recidivas do SNC são possíveis: 3 dos 45 lactentes do ensaio de supressão tiveram nova encefalite com PCR positiva no LCR no primeiro ano [16].

3.6. Doença disseminada

A doença disseminada atinge fígado, pulmões, suprarrenais, rins e cérebro e é clinicamente indistinguível de sépsis bacteriana; 39% dos doentes das séries do CASG nunca tiveram vesículas, e na vigilância britânica só 18% tinham febre, enquanto 79% se apresentaram como «sépsis», com mediana de proteína C reativa de 20 mg/L [3, 58]. Hepatite com coagulação intravascular disseminada, pneumonite e alteração da consciência são sinais de gravidade [3]. Uma série britânica de 2026 descreveu 4 RN com perda epidérmica extensa presente ao nascer por HSV disseminado, três com cerca de 80% de pele desnudada e preservação das mãos, dos pés e de áreas da face ou do couro cabeludo, padrão que se confunde com genodermatoses bolhosas [61].

3.7. História natural e doença tratada

Os números diferem entre coortes. A diretriz britânica apresenta, para a era do aciclovir, mortalidade de cerca de 15% na doença do SNC e uma estimativa de cerca de 66% na doença disseminada, e a mortalidade global da vigilância britânica de 2019–2022 foi de 24% (33% nos pré-termo, 19% nos de termo; 68% com HSV-2 contra 29% com HSV-1) [3]. A Sociedade Canadiana de Pediatria refere mortalidade a 1 ano de 29% (disseminada) e 14% (SNC) com 60 mg/kg/dia, e 15,5% no estudo canadiano de 2000–2003 [12]. Nas bases administrativas norte-americanas a letalidade é menor, porque incluem formas ligeiras: 6,0% no internamento índice em beneficiários do Medicaid (2009–2015) e 4,6% em 2019 [11, 62]. A vigilância alemã de 2017–2018 (37 casos) registou 2 mortes, 4 casos com défice neurológico significativo e 1 transplante hepático, e 29 lactentes sem lesão de órgão [48]. Nas séries do CASG, a mortalidade na doença do SNC associou-se a prematuridade, e na doença disseminada a aspartato aminotransferase 10 ou mais vezes acima do limite superior e a letargia no início do tratamento; a morbilidade no SNC associou-se a convulsões no início do tratamento [58].

3.8. Complicações neurológicas tardias

A encefalite autoimune pós-herpética, sobretudo com anticorpos contra o recetor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), é uma causa de agravamento após uma encefalite herpética tratada. Na coorte prospetiva espanhola (2014–2017), ocorreu em 14 de 51 doentes (27%), em geral nos 2 meses após o tratamento; nas crianças com 4 anos ou menos o intervalo mediano foi de 26 dias, com coreoatetose em 100%, diminuição da consciência em 96%, anticorpos anti-NMDAR em 89% e pior resultado ao ano [63]. A deficiência de TLR3 foi descrita em doentes com encefalite autoimune pós-HSE [64]. O agravamento neurológico após um primeiro episódio de HSE ocorre em quase 30% dos doentes, e uma PCR negativa no LCR com agravamento deve levar à pesquisa de encefalite autoimune [22].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Na gravidez e no parto

Todas as grávidas devem ser questionadas sobre história de herpes genital ou sintomas compatíveis e, no início do trabalho de parto, sobre sintomas e pródromos (dor ou ardor no local antes da lesão), com exame cuidadoso dos genitais [15]. O ACOG pede que a pergunta sobre sintomas de herpes genital, incluindo pródromos, seja feita no início da gravidez e que todas as mulheres com história de herpes sejam examinadas à procura de lesões quando se apresentam no bloco de partos; as que têm lesões não genitais devem ter também os genitais examinados com cuidado [55]. A diretriz britânica pede que a informação sobre infeções com impacto no feto ou no RN, incluindo HSV, seja dada a todas as grávidas na primeira consulta, independentemente da história [3]. A primoinfeção é mal reconhecida pelos clínicos, e qualquer úlcera genital na gravidez deve ser testada por PCR tipada, com pesquisa simultânea de vírus varicela-zóster e de Treponema pallidum [3, 13]. Febre com hepatite grave sem outra causa numa grávida ou puérpera, mesmo sem lesões, é sinal de alerta de HSV disseminado e justifica aciclovir intravenoso empírico [3, 15].

4.2. No recém-nascido

A suspeita de herpes neonatal deve ser muito mais frequente do que a doença. Os sinais são inespecíficos e progressivos: recusa alimentar, letargia, irritabilidade, vesículas (em cerca de um terço), febre (em cerca de um quarto) ou hipotermia, convulsões, alteração da consciência, disfunção hepática, coagulopatia e pneumonite [3, 5]. Uma mãe doente sem causa conhecida, ou com HSV disseminado, é também um sinal de alerta no RN [3]. Qualquer exantema vesicular num RN deve ser estudado para HSV, e até metade dos casos não tem lesões cutâneas [13]. Numa série canadiana, 50% de 32 lactentes com herpes perinatal apresentaram-se com queixas inespecíficas, 75% destes apenas com febre, sobretudo quando os sintomas começaram antes dos 21 dias [12].

Num estudo caso-controlo de lactentes até aos 42 dias avaliados por sépsis (2008–2023; 32 casos e 128 controlos), a ausência de critérios de alto risco (vesículas, convulsões, ALT elevada, trombocitopenia, pleocitose ou doença crítica) foi muito mais provável nos controlos (OR ajustado de um controlo ter pelo menos um critério 0,07 e 0,02 nos dois grupos de controlo), o que apoia uma avaliação dirigida nos lactentes sem estes sinais [65]. A idade de 14 dias ou menos e a pleocitose identificaram os casos de apresentação inespecífica numa série de 49 lactentes [56].

4.3. Sinais de urgência

Convulsões, alteração da consciência, instabilidade hemodinâmica, insuficiência hepática com coagulopatia, pneumonite ou qualquer teste de HSV positivo num RN definem o grupo de risco máximo, com aciclovir intravenoso imediato sem esperar resultados [3]. No ensaio do CASG, o intervalo entre o início dos sintomas e o tratamento não diminuiu entre 1981–1988 e 1989–1997, e os autores concluíram que só encurtar esse intervalo melhoraria os resultados [58].

4.4. Sinais que apontam para uma fenocópia genética

Calcificações cerebrais com leucoencefalopatia e linfocitose do LCR sem vírus identificado, irmãos afetados ou consanguinidade sugerem síndrome de Aicardi-Goutières ou outra interferonopatia [9]. Convulsões nas primeiras 24 horas com soluços e hipotonia profunda sugerem hiperglicinemia não cetótica; deterioração após um período inicial normal com alimentação sugere doença metabólica de intoxicação (acidemias orgânicas e defeitos do ciclo da ureia nos dias 2–3) [38]. Bolhas desencadeadas por traumatismo ligeiro sugerem epidermólise bolhosa, e lesões em linhas de Blaschko com eosinofilia sugerem incontinência pigmentar [8]. Insuficiência hepática com transaminases normais ou desproporcionadamente baixas sugere hemocromatose neonatal [66]. Febre prolongada, citopenias, hepatosplenomegalia e hiperferritinemia sugerem linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH), que também pode ser desencadeada pelo próprio HSV [54, 67]. Encefalite herpética recidivante, ou antecedentes familiares de encefalite herpética, sugerem erro inato da via TLR3 [24].

4.5. Rastreio

Não existe rastreio neonatal do herpes, e o rastreio serológico de rotina das grávidas para HSV-2 não é recomendado pelos Centers for Disease Control and Prevention (CDC), pela diretriz britânica nem pela US Preventive Services Task Force, pelo risco de falsos positivos e pela falta de benefício demonstrado [3, 15, 47]. As culturas antenatais seriadas em mulheres com história de herpes também não estão indicadas [2]. O ACOG não recomenda o rastreio de rotina nem as culturas genitais antenatais nas assintomáticas com doença recorrente (nível C), porque a excreção sintomática antes do parto não prediz a excreção assintomática no parto e porque as análises de custo-efetividade dão estimativas entre 200 000 e 4 000 000 de dólares por caso de herpes neonatal evitado, sem ensaios nem coortes que demonstrem custo-efetividade [55].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico da infeção materna

Perante lesões genitais, o diagnóstico confirma-se por teste virológico tipo-específico: os testes de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT), como a PCR, são os mais sensíveis (90,9–100% nos ensaios aprovados pela FDA) e muito específicos; a cultura tem baixa sensibilidade, sobretudo nas lesões recorrentes e em cicatrização; a citologia de Tzanck e a imunofluorescência direta não são recomendadas [15]. Um resultado negativo, sobretudo em lesões antigas ou na ausência de lesões, não exclui infeção, porque a excreção é intermitente [15]. A PCR no sangue materno só tem indicação na suspeita de doença disseminada, como hepatite [15]. O ACOG recomenda confirmar na gravidez a suspeita de herpes genital com testes laboratoriais tipo-específicos e dispensa nova testagem quando a história de herpes genital já foi confirmada laboratorialmente (nível B); a cultura é positiva em cerca de 80% das lesões primárias e 40% das recorrentes, e num estudo extenso a PCR foi positiva 3 a 5 vezes mais vezes do que a cultura [55].

A serologia tipo-específica assenta nas glicoproteínas gG1 e gG2; a sensibilidade para HSV-2 varia entre 80% e 98%, com falsos negativos no início da infeção, pelo que se repete 12 semanas após a exposição presumida [15]. Os anticorpos surgem 2 a 12 semanas após a infeção; um vírus isolado numa mulher seronegativa, ou a discordância entre o tipo vírico e os anticorpos, identifica infeção recente [13]. As IgM comerciais não estão validadas na gravidez nem no lactente, e os testes com antigénios brutos não são recomendados [5, 13]. A serologia HSV-1 não distingue infeção oral de genital; a positividade para HSV-2 assume-se genital [3]. A clínica não distingue a primoinfeção do primeiro episódio não primário: até 15% dos primeiros episódios na gravidez são, de facto, recorrências de uma infeção prévia não reconhecida, e o diagnóstico de primoinfeção exige vírus detetado com serologia negativa ou seroconversão demonstrada; com suspeita de infeção recente e serologia negativa, a serologia repete-se [55]. A serologia da primeira consulta, quando guardada, permite demonstrar seroconversão em amostras emparelhadas; ocorrem falsos positivos e negativos, ausência de seroconversão e serorreversão, e a interpretação deve envolver um virologista ou um médico de medicina genitourinária [3].

A tabela, da AAP, destina-se a mulheres sem história clínica de herpes genital e é deliberadamente conservadora [5].

5.2. Diagnóstico no recém-nascido

Todos os RN avaliados para herpes neonatal devem ter zaragatoas de superfície (conjuntivas, boca, nasofaringe e reto, e local de elétrodo de couro cabeludo, se existir) e das lesões mucocutâneas para PCR (ou cultura, se disponível), PCR de HSV no sangue, ALT sérica e punção lombar (PL) com PCR de HSV, citoquímica e cultura do LCR [2, 3, 5]. A avaliação não difere segundo a forma suspeita, porque as formas se sobrepõem [47]. Todos os RN com herpes neonatal devem ter avaliação oftalmológica e neuroimagem, mesmo sem envolvimento do SNC documentado [2]. O EEG, a tomografia computorizada ou RM, as transaminases e as plaquetas ajudam a interpretar os testes virológicos [12].

A classificação final decorre dos resultados: SEM se só as zaragatoas ou lesões forem positivas; SNC se a PCR no LCR for positiva sem envolvimento visceral; disseminada se houver envolvimento visceral, como pneumonite ou disfunção hepática [47]. Uma PCR no LCR positiva no início exige nova PL perto do fim do tratamento (dias 17–20 de um curso de 21 dias); 18 de 19 RN (95%) com PCR positiva no fim de 10 dias de tratamento tiveram morbilidade grave ou morreram [3, 5, 59].

5.3. Estratificação do recém-nascido exposto

As duas abordagens principais diferem no ponto de partida. A AAP (2013) aplica-se apenas a RN assintomáticos de mães com lesões genitais ativas no parto e combina a história materna, a tipagem da lesão e a serologia materna [5]. A diretriz britânica (2024) estratifica todos os RN de mães com herpes genital conhecido ou suspeito em quatro níveis de risco, com aciclovir intravenoso (IV) imediato nos dois níveis superiores [3].

No algoritmo da AAP, se a mãe tem herpes genital anterior à gravidez (recorrência provável, transmissão ~2%), colhem-se zaragatoas e PCR no sangue às 24 horas, sem aciclovir enquanto o RN estiver assintomático, com alta possível após 48 horas de resultados negativos se houver acesso fácil a cuidados [5]. Se a mãe não tem história prévia, faz-se serologia materna e, às 24 horas, zaragatoas, PCR no sangue, PL e ALT, e inicia-se aciclovir intravenoso até aos resultados; se a mãe tiver recorrência e a virologia do RN for negativa, o aciclovir é suspenso [5]. A espera de 24 horas justifica-se porque a idade média de início da doença é de 1,5 a 3 semanas e porque testes anteriores podem refletir contaminação; alguns peritos avaliam e tratam logo ao nascer os pré-termo e os RN com rotura prolongada de membranas [5]. A Sociedade Canadiana de Pediatria segue a mesma lógica e admite que as zaragatoas sejam opcionais após cesariana sem rotura de membranas [12].

5.4. Limites dos testes

Nenhum teste isolado exclui herpes neonatal: a PCR no LCR pode ser negativa nas primeiras 24–48 horas e deve ser repetida se a suspeita se mantiver; a PCR no sangue pode ser negativa na doença invasiva; as zaragatoas colhidas antes das 24 horas podem refletir contaminação materna; a serologia do RN é inútil [2, 3, 12]. As células brancas no LCR não devem decidir o pedido de PCR, porque a pleocitose pode faltar no início, e os critérios laboratoriais de restrição da PCR de HSV no LCR usados em adultos não se aplicam ao RN [47]. RN de mães sob supressão podem ter apresentação atípica e vírus resistente ao aciclovir; a resistência deve ser pesquisada quando não há resposta clínica [3, 47].

5.5. Investigação genética

O estudo genético não faz parte do diagnóstico do herpes neonatal. Tem duas indicações distintas. Quando a infeção não é confirmada ou não explica o quadro (calcificações, leucoencefalopatia, insuficiência hepática atípica, bolhas não infeciosas, encefalopatia epiléptica), a investigação segue a da fenocópia suspeita (secção 6). Quando a infeção está confirmada mas é recidivante no SNC, invulgarmente grave ou familiar, pode procurar-se um erro inato da via TLR3 ou da resposta ao interferão [24, 40]. Nesta segunda situação, a confirmação é molecular e funcional: a imunofenotipagem e as imunoglobulinas são habitualmente normais; os ensaios em fibroblastos (indução de interferão após poli(I:C) ou HSV-1, replicação vírica) são de laboratórios de investigação; e cada alelo raro tem de ser caracterizado, porque dois dos cinco alelos missense raros de TLR3 na coorte de Lim não eram deletérios [22, 24]. O relatório deve indicar gene, transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) com versão, nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), zigosidade e classe da American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); variantes de significado incerto, como TLR3 c.338A>C p.(Gln113Pro), não sustentam diagnóstico nem aconselhamento de cascata [52, 53]. Um resultado negativo não exclui um defeito, dado que só cerca de 10% das HSE da infância têm causa monogénica identificada e que há genes ainda por descobrir [4].

5.6. Diagnóstico pré-natal

A infeção intrauterina não tem um algoritmo pré-natal específico nas fontes consultadas; o diagnóstico é habitualmente feito ao nascer, perante lesões cutâneas, coriorretinite e alterações do SNC, com confirmação virológica [2, 14]. As alterações ecográficas fetais descritas (restrição do crescimento, microcefalia, hidranencefalia) são inespecíficas e obrigam ao diagnóstico diferencial com outras infeções congénitas e com causas genéticas [3, 9].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Infeção ou interferonopatia

A apresentação neonatal de cerca de 20% dos doentes com síndrome de Aicardi-Goutières (sobretudo com variantes bialélicas de TREX1) inclui alterações neurológicas, hepatosplenomegalia, enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia, um quadro que lembra uma infeção congénita; a infeção pré ou perinatal, incluindo herpes simples, é critério de exclusão, e a GeneReviews sublinha que as infeções são o diferencial mais importante porque o erro altera o aconselhamento sobre recorrência [9]. O herpes congénito distingue-se pelas lesões cutâneas e cicatrizes ao nascer e pela confirmação virológica [14].

6.3. Lesões vesiculares e bolhosas do recém-nascido

Na fase bolhosa da incontinência pigmentar, o diferencial inclui herpes simples congénito, varicela, impetigo bolhoso e epidermólise bolhosa; as infeções acompanham-se de sinais inflamatórios e de toxicidade sistémica e confirmam-se no raspado e na cultura ou PCR das lesões, enquanto as bolhas após traumatismo ligeiro sugerem epidermólise bolhosa, que se confirma por biópsia e teste molecular [8]. Na epidermólise bolhosa simples grave, as bolhas podem ser grandes, hemorrágicas, agrupadas em cachos e com envolvimento oral, com sobreposição neonatal com as formas distrófica e juncional [70]. A perda epidérmica extensa ao nascer por HSV disseminado, com preservação das mãos e dos pés, é um padrão a lembrar perante um RN com aparente genodermatose bolhosa grave [61]. As lesões herpéticas na mama materna podem confundir-se com impetigo ou eczema [3].

6.4. Sépsis com insuficiência hepática

A doença disseminada sem vesículas mimetiza a sépsis bacteriana e as doenças metabólicas com insuficiência hepática: galactosemia, tirosinemia tipo I (sinais clínicos óbvios em geral só após as 3 semanas), doenças da cadeia respiratória e, com transaminases normais ou desproporcionadamente baixas, hemocromatose neonatal [66]. Na falência hepática avançada surgem alterações bioquímicas inespecíficas (melitúria, hiperamoniemia, hiperlactacidemia, hipertirosinemia) que não devem ser lidas como diagnósticas [66]. A PCR de HSV no sangue e o aciclovir empírico devem preceder o resultado da investigação metabólica [3, 12]. A LHH pode ser primária ou secundária ao próprio HSV, como no caso da puérpera com HSV-1 sistémico e LHH cujo RN morreu de herpes fulminante [54, 67].

6.5. Encefalopatia e convulsões neonatais

As causas monogénicas de encefalopatia infantil grave têm poucos traços distintivos, e o painel de genes tem utilidade quando a investigação metabólica e a imagem são normais [38]. No caso chinês da secção 10, a gravidade das convulsões e a ausência inicial de agente motivaram o exoma para excluir encefalopatia epiléptica precoce, enquanto a sequenciação metagenómica do LCR identificou HSV-2 [52]. A ordem prática é a inversa: o aciclovir é iniciado na suspeita, e a PCR (ou a metagenómica) do LCR precede a investigação genética [5, 60]. Na encefalite neonatal, a RM evolui de edema citotóxico para encefalomalacia multiquística, e o EEG mostra frequentemente atividade temporal, padrões que ajudam a distinguir a encefalite herpética das encefalopatias metabólicas e hipóxico-isquémicas [38, 60].

6.6. Imunodeficiências com infeção herpética grave

A deficiência de DOCK8 (síndrome hiper-IgE autossómica recessiva) causa infeções víricas cutâneas graves, incluindo herpes simples [71]. As deficiências de STAT1 (AR), STAT2, TYK2 e NEMO predispõem a infeções víricas graves por vários herpesvírus num quadro sindrómico, ao contrário dos defeitos da via TLR3, cujo fenótipo se limita, em regra, à encefalite herpética [4]. Nos doentes com ganho de função de STAT1, as infeções víricas (sobretudo herpesvírus) ocorrem em 38% e acompanham-se de candidíase mucocutânea crónica [22].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O aciclovir intravenoso é o único antivírico recomendado para o tratamento do herpes neonatal, e deve ser iniciado logo que a infeção é suspeitada, sem esperar pela confirmação, porque o atraso entre os sintomas e o tratamento é o principal fator modificável do prognóstico [2, 12, 58]. O aciclovir oral está contraindicado no tratamento agudo, porque a biodisponibilidade não garante concentrações adequadas; o tratamento tópico ou oral da doença cutânea isolada é um erro, porque a SEM pode progredir [12, 13]. Todos os casos possíveis devem ser discutidos com uma equipa de infeciologia pediátrica [3]. O aciclovir é um análogo nucleosídico da guanina que, após uma primeira fosforilação pela timidina-cinase vírica e fosforilações adicionais por cinases celulares, forma um trifosfato que inibe a ADN-polimerase vírica; a concentração no LCR é cerca de 50% da plasmática [2, 72].

7.2. Aciclovir intravenoso no recém-nascido: dose e duração

A dose de referência é a das diretrizes: 20 mg/kg por dose de 8 em 8 horas (60 mg/kg/dia), em perfusão de 1 hora, no RN e no lactente até aos 3 meses; nem as diretrizes nem o RCM definem dose máxima, e a dose ajusta-se à função renal [3, 12, 15, 75]. Coincide com a dos RCM europeus (Portugal e Reino Unido), mas está acima da dose do rótulo norte-americano, que mantém 10 mg/kg de 8 em 8 horas durante 10 dias com base no ensaio de 1991; nos Estados Unidos, a dose de 20 mg/kg no RN é, por isso, uso fora das condições do rótulo [43, 76]. A base da dose alta é o estudo aberto de 2001: 72 RN com 60 mg/kg/dia durante 21 dias, comparados com controlos históricos tratados com 30 mg/kg/dia durante 10 dias, tiveram maior sobrevivência na doença disseminada (OR 3,3; IC 95% 1,4–7,9) e no conjunto estratificado (OR 3,3; IC 95% 1,5–7,3) [44]. A duração mínima de 21 dias na doença do SNC resultou da observação de que quase metade dos RN tratados 14 dias mantinha ADN vírico no LCR [2]. Na farmacocinética do RCM, 10 mg/kg em RN dos 0 aos 3 meses produzem concentração máxima de 13,8 µg/mL e mínima de 2,3 µg/mL, e 15 mg/kg produzem 18,8 e 3,2 µg/mL [75].

7.3. Administração, monitorização e efeitos adversos

A solução de aciclovir é alcalina (pH próximo de 11) e só pode ser administrada por via intravenosa, em perfusão de pelo menos 1 hora, com hidratação adequada; os bólus rápidos, a via intramuscular e a subcutânea são proibidos, porque a precipitação de cristais nos túbulos renais (solubilidade máxima de 2,5 mg/mL a 37 °C) causa lesão tubular [72, 76]. A diluição recomendada em RN e crianças é de 4 mL (100 mg) em 20 mL, sem exceder 5 mg/mL [72]. A extravasão pode causar necrose tecidular, e a diretriz britânica sugere um cateter longo [3, 76].

O quadro reproduz o RCM do Reino Unido [72]; o rótulo norte-americano usa as mesmas classes de depuração com intervalos de 12 e 24 horas e metade da dose abaixo de 10 mL/min/1,73 m² [76].

A neutropenia é o efeito adverso específico da dose alta. No estudo de 2001, 6 de 29 RN (21%) com doença SEM ou SNC tratados com 60 mg/kg/dia tiveram neutropenia (1 com contagem absoluta de neutrófilos, CAN, abaixo de 500/mm³ e 5 entre 500 e 1000/mm³), sempre com recuperação [44]. Recomenda-se hemograma com contagem diferencial pelo menos 2 vezes por semana e creatinina (a revisão de 2020 indica creatinina diária durante o tratamento intravenoso); se a CAN se mantiver abaixo de 500/mm³ durante um período prolongado, considera-se reduzir a dose ou administrar fator estimulador de colónias de granulócitos [2, 44]. Outros efeitos descritos no rótulo incluem flebite (cerca de 9%), elevação transitória da creatinina ou ureia (5–10%, sobretudo com perfusões rápidas), náuseas e vómitos, exantema, elevação de transaminases e, mais raramente, encefalopatia, convulsões, insuficiência renal e reações cutâneas graves; a neurotoxicidade é mais provável com insuficiência renal [72, 76]. O aciclovir está contraindicado na hipersensibilidade ao aciclovir ou ao valaciclovir [76].

7.4. Supressão oral após o tratamento intravenoso

Depois do curso intravenoso de 14 ou 21 dias, as diretrizes recomendam, no lactente, aciclovir oral 300 mg/m² por dose, 3 vezes por dia, durante 6 meses, com a dose recalculada mensalmente segundo o crescimento; não há dose máxima definida na fonte [2, 3, 5]. A diretriz britânica recomenda-o a todos os RN com doença do SNC ou disseminada e considera-o na doença SEM para reduzir as recidivas do SNC [3]; a Sociedade Canadiana de Pediatria recomenda-o na doença do SNC e considera os dados menos convincentes na SEM e na disseminada, embora a supressão possa ser oferecida [12]. A base é o par de ensaios CASG 103 e 104 (secção 7.13), em que a supressão melhorou o índice de desenvolvimento mental de Bayley aos 12 meses após doença do SNC (88,24 contra 68,12) e atrasou as recidivas cutâneas [16]. Não há dados controlados para durações superiores a 6 meses nem para doses maiores [16].

A dose de 300 mg/m² não consta dos RCM nem do rótulo norte-americano e é uso fora das condições aprovadas. O RCM português da suspensão oral de Zovirax® 80 mg/mL indica, para o tratamento de herpes da pele e mucosas em lactentes com menos de 2 anos, metade da dose do adulto (100 mg 5 vezes por dia durante 5 dias), sem posologia de supressão neonatal [77]. Durante a supressão faz-se hemograma às 2 e 4 semanas e depois mensalmente, com ajuste mensal da dose ao crescimento; a CAN igual ou inferior a 500/mm³ obriga a suspender o fármaco até à recuperação [2]. A Sociedade Canadiana de Pediatria acrescenta ureia e creatinina mensais [12]. O valaciclovir não está aprovado para supressão após herpes neonatal; em 7 RN, a suspensão de valaciclovir 20 mg/kg de 8 em 8 horas teve biodisponibilidade média de 38,7% e exposição sistémica 2,4 vezes menor do que o aciclovir intravenoso, pelo que não pode substituir parte do curso intravenoso [16, 49, 78].

7.5. Recém-nascido exposto e assintomático

Quando a avaliação do RN exposto confirma infeção sem doença (zaragatoas ou sangue positivos às 24 horas com LCR e ALT normais), o RN recebe aciclovir intravenoso durante 10 dias para impedir a progressão; se já houver doença, o tratamento dura 14 a 21 dias conforme a forma [5]. Se a mãe tem primeiro episódio documentado ou assumido, a AAP recomenda 10 dias de aciclovir mesmo com avaliação normal; se a mãe tem recorrência e a virologia do RN é negativa, o aciclovir é suspenso e os pais recebem instruções de vigilância durante 6 semanas [5]. A diretriz britânica trata empiricamente os RN de risco máximo e elevado, observa os de risco baixo e não investiga os de risco mínimo (secção 5.3) [3]. A Sociedade Canadiana de Pediatria dá 10 dias de aciclovir ao RN de mãe com primeiro episódio ou sem serologia disponível, mesmo com zaragatoas negativas [12].

7.6. Resistência ao aciclovir e alternativas

A resistência do HSV ao aciclovir no RN é rara, mas foi descrita em filhos de mães sob supressão; quando não há resposta clínica, pede-se teste fenotípico ou genotípico de resistência [3, 47]. A diretriz britânica admite foscarneto ou cidofovir intravenosos quando há suspeita de resistência ou rutura de stock de aciclovir intravenoso, sem indicar posologia neonatal [3]. O rótulo norte-americano do foscarneto indica-o no HSV mucocutâneo resistente ao aciclovir em imunodeprimidos, na dose de 40 mg/kg (perfusão de pelo menos 1 hora) de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas durante 2 a 3 semanas, com ajuste à função renal e com a indicação de que a dose, a frequência e a velocidade de perfusão recomendadas não devem ser excedidas, e declara que a segurança e a eficácia não estão estabelecidas no herpes congénito ou neonatal, na encefalite nem em crianças; a nefrotoxicidade e as convulsões por alterações eletrolíticas são os efeitos principais, e o fármaco deposita-se nos dentes e no osso em crescimento [79]. O seu uso no RN é, assim, extrapolação de adultos imunodeprimidos e deve ser decidido com infeciologia e farmacologia pediátricas. O pritelivir (secção 7.14) não tem indicação neonatal.

7.7. Tratamento da infeção genital na grávida

O primeiro episódio é tratado com antivíricos, que encurtam os sintomas e a excreção vírica, sem atrasar o tratamento à espera dos resultados [3, 13]. A dose de referência da diretriz britânica é aciclovir 400 mg 3 vezes por dia ou valaciclovir 500 mg 2 vezes por dia, habitualmente durante 5 dias; o CDC indica para o primeiro episódio aciclovir 400 mg 3 vezes por dia ou valaciclovir 1 g 2 vezes por dia durante 7 a 10 dias, prolongáveis se a cicatrização for incompleta [3, 15]. As mulheres imunodeprimidas precisam de doses maiores e mais longas, e o famciclovir não deve ser usado na gravidez nem na amamentação por falta de dados [3]. As recorrências resolvem-se em geral em 7 a 10 dias sem antivírico; se for preciso tratamento episódico, usa-se aciclovir 400 mg 3 vezes por dia ou valaciclovir 500 mg 2 vezes por dia durante cerca de 5 dias [3]. As recomendações francesas do Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français (CNGOF) de 2017, publicadas também em conjunto com a Sociedade Francesa de Dermatologia, usam outras doses: no primeiro episódio, aciclovir 200 mg 5 vezes por dia ou valaciclovir 1 g 2 vezes por dia durante 5 a 10 dias conforme o quadro clínico [grau C]; a dose de valaciclovir foi mantida em 1 g porque é a única avaliada num ensaio no primeiro episódio (comparação com aciclovir 200 mg 5 vezes por dia durante 10 dias, sem diferença na duração dos sintomas, das lesões ou da excreção) [73, 80]. Na recorrência durante a gravidez, sem estudos na grávida, o tratamento é opcional e reservado à mulher com sintomas incapacitantes, iniciado nas 24 horas após o início da erupção ou nos pródromos: aciclovir 200 mg 5 vezes por dia ou valaciclovir 500 mg 2 vezes por dia durante 5 dias [grau C], com benefício de 1 a 2 dias na duração dos sintomas e da excreção; o valaciclovir pode ser preferido pela posologia, embora os dados de segurança sejam mais numerosos com o aciclovir [80]. A biodisponibilidade oral é de cerca de 20% para o aciclovir e 54% para o valaciclovir, e num estudo farmacocinético em 20 grávidas às 36 semanas o valaciclovir 500 mg 2 vezes por dia produziu concentrações plasmáticas de aciclovir superiores às do aciclovir 400 mg 3 vezes por dia [80]. O tratamento tópico não foi avaliado na gravidez e, fora dela, tem efeito inconstante [80]. O boletim n.º 220 do ACOG (2020), com doses retiradas da diretriz do CDC de 2015, indica no primeiro episódio aciclovir 400 mg 3 vezes por dia ou valaciclovir 1 g 2 vezes por dia durante 7 a 10 dias, prolongáveis se a cicatrização for incompleta aos 10 dias; na recorrência sintomática, aciclovir 400 mg 3 vezes por dia ou 800 mg 2 vezes por dia durante 5 dias, ou valaciclovir 500 mg 2 vezes por dia durante 3 dias ou 1 g 1 vez por dia durante 5 dias; e na doença grave ou disseminada, aciclovir intravenoso 5–10 mg/kg de 8 em 8 horas durante 2 a 7 dias, seguido de tratamento oral até completar 10 dias [55]. A possibilidade de prolongar o tratamento e de usar a via intravenosa já constava da versão de 2007 (n.º 82) [81]. O mesmo boletim considera o aciclovir o antivírico mais estudado na gravidez, seguro também no primeiro trimestre; o valaciclovir, pró-fármaco do aciclovir, tem perfil de segurança presumivelmente semelhante, maior biodisponibilidade e posologia mais simples, mas custo mais alto; ambos atingem o líquido amniótico sem acumulação fetal preferencial; não há dados publicados sobre o famciclovir na gravidez, e o tratamento tópico não demonstrou benefício [55]. A resistência ao aciclovir é rara nos imunocompetentes (0,3–0,6% dos isolados em dois estudos laboratoriais extensos) e mais frequente nos imunodeprimidos (6–7%) [55]. Os CDC recomendam que a aquisição de HSV na segunda metade da gravidez seja gerida com especialistas de medicina materno-fetal e de doenças infeciosas, porque o risco de transmissão é de 30–50% quando a infeção é adquirida perto do parto e inferior a 1% nas mulheres com herpes recorrente ou com aquisição na primeira metade da gravidez [15]. Como medidas de suporte, a diretriz britânica refere banhos salinos, paracetamol e lidocaína tópica a 2% (gel) ou 5% (pomada) [3]. A doença grave ou disseminada (hepatite, pneumonite, encefalite) trata-se com aciclovir intravenoso 5–10 mg/kg de 8 em 8 horas segundo o CDC, ou 10 mg/kg 3 vezes por dia pelo peso ideal segundo a diretriz britânica, iniciado antes dos resultados, com ajuste renal [3, 15]. O aciclovir e o valaciclovir não têm autorização específica para uso na gravidez, mas são considerados seguros e não precisam de ajuste de dose nos cursos de tratamento; o uso apoia-se em registos de exposição (secção 7.15) [3, 49, 82].

7.8. Supressão antivírica no fim da gravidez

As fontes: diretriz britânica [3], CDC [15], boletim n.º 220 do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) [55], com as revisões que o citam [2, 47, 83] e recomendações francesas [73, 74, 80].

O objetivo comprovado da supressão é reduzir as lesões e a excreção vírica no termo e, com elas, as cesarianas por herpes; o efeito sobre o herpes neonatal nunca foi demonstrado [3, 84]. Na revisão Cochrane de 7 ensaios (1249 participantes; 5 com aciclovir e 2 com valaciclovir), a profilaxia reduziu a recorrência no parto (risco relativo, RR, 0,28; IC 95% 0,18–0,43), a cesariana por herpes (RR 0,30; IC 95% 0,20–0,45) e a deteção de HSV no parto (RR 0,14; IC 95% 0,05–0,39), mas o efeito sobre o herpes neonatal não pôde ser estimado, porque não houve casos em nenhum braço [84]. No ensaio de Watts e colaboradores, o aciclovir 400 mg 3 vezes por dia desde as 36 semanas reduziu a deteção por PCR perto do parto de 34% para 2%, mas 6% das tratadas tiveram PCR positiva em mais de 20% dos dias [85]. Há casos de herpes neonatal, alguns por vírus resistente, em filhos de mães sob supressão [5, 47]. O CDC não apoia a supressão em seropositivas assintomáticas sem história de herpes genital [15]. O ACOG justifica as doses de supressão, mais altas do que fora da gravidez, pelo aumento da depuração renal (nível B), e assinala que a neutropenia, complicação transitória reconhecida do aciclovir no tratamento do RN, não foi descrita após supressão materna: as concentrações de aciclovir associadas à neutropenia foram cerca de 5 a 30 vezes superiores às medidas no plasma da veia umbilical num estudo farmacocinético do valaciclovir na gravidez [55].

A antecipação para as 32 semanas na diretriz britânica é uma opinião de consenso baseada em três dados: um terço dos RN britânicos com herpes neonatal nasce às 36 semanas ou antes e não beneficiaria de supressão iniciada às 36 semanas; 23% nascem entre as 32 e as 36+6 semanas e só 4% entre as 28 e as 31+6; e um ensaio no Uganda com 200 grávidas seropositivas para HSV-2 mostrou menos partos pré-termo com aciclovir desde as 28 semanas do que desde as 36 [3]. Os CDC e o ACOG mantêm as 36 semanas [15, 55]. O CNGOF também as mantém, porque 96,2% das gravidezes simples em França terminam depois das 36 semanas (Inquérito Nacional Perinatal de 2010), e antecipa para as 32 semanas só nas gemelares (17% dos partos entre as 32 e as 36 semanas) e nas situações de alto risco de parto pré-termo, sem estudos nestas populações [74, 80]. As diretrizes diferem também em quem recebe supressão: as sociedades canadiana (SOGC) e britânica oferecem-na a todas as grávidas com antecedentes de recorrências, qualquer que seja a data do último episódio, enquanto a síntese francesa descreve a posição do ACOG como limitada ao herpes recorrente ativo e o CNGOF a limita às mulheres com primeiro episódio ou recorrência durante a gravidez, considerando-a tanto mais indicada quanto mais recentes e frequentes tiverem sido as recorrências anteriores [80]. Na leitura francesa da revisão Cochrane, a recorrência no início do trabalho de parto foi de 3,8% com profilaxia e 14,5% sem ela, e a cesariana por herpes de 3,8% e 13,9%, o que corresponde a tratar 10 mulheres para evitar 1 cesariana por herpes; a maioria das participantes dos ensaios tinha tido recorrências durante a gravidez, pelo que o benefício nas mulheres sem recorrências recentes não foi medido [80]. O texto do boletim n.º 220 é mais amplo do que a leitura francesa: a supressão desde as 36 semanas é oferecida a todas as mulheres com história clínica de herpes genital e às que tiveram primeiro episódio na gravidez, sem exigir recorrências durante a gravidez em curso [55].

7.9. Via de parto e conduta intraparto

Na presença de lesões genitais ou de pródromos no início do trabalho de parto, a recomendação norte-americana é a cesariana, que reduz mas não elimina a transmissão; sem sinais nem pródromos, o parto pode ser vaginal [2, 15]. No estudo de Washington, a transmissão nas mulheres com HSV isolado no parto foi de 1,2% (1/85) com cesariana e 7,7% (9/117) com parto vaginal (OR 0,14; IC 95% 0,02–1,08) [46]. O ACOG indica a cesariana nas mulheres com lesões genitais ativas ou com pródromos (dor ou ardor vulvar) no parto, porque estes sintomas podem traduzir excreção vírica (nível B); mantém a indicação nas recorrências, apesar do risco neonatal baixo, pela gravidade potencial da doença; e regista transmissão documentada após cesariana feita antes da rotura de membranas [55]. Sem lesões genitais ativas nem pródromos, a cesariana não é recomendada a mulheres com história de herpes (nível C); a revisão de 2020 acrescentou que a cesariana pode ser oferecida às mulheres com primeiro episódio genital, primário ou não primário, no terceiro trimestre, pela possibilidade de excreção prolongada (nível C) [55]. O fundamento está no risco do primeiro episódio: com primoinfeção no parto e parto vaginal, a transmissão é de cerca de 40–80%; a excreção genital da primoinfeção não tratada dura em média 15 dias, e a excreção cervical foi detetada por cultura em 90% das mulheres com primoinfeção [55]. Com lesões ativas ou pródromos e membranas rotas no termo ou perto dele, a cesariana deve ser feita logo que pessoal e meios estejam prontos, porque não há duração de rotura a partir da qual o feto deixe de beneficiar [55].

A diretriz britânica distingue a natureza da lesão. No primeiro episódio (primário ou não primário) no parto, o risco de transmissão com parto vaginal é estimado em 41% (primário) e 25% (não primário), e a cesariana é recomendada; o benefício diminui com membranas rotas há mais de 4 horas, mas a cesariana deve ser acelerada para ocorrer nesse prazo [1C] [3]. Se a mulher recusar a cesariana, administra-se aciclovir intravenoso intraparto 5 mg/kg de 8 em 8 horas à mãe e depois aciclovir intravenoso 20 mg/kg de 8 em 8 horas ao RN; na cesariana com membranas rotas, a mesma conduta é considerada; em ambos os casos o benefício é desconhecido [3]. A cesariana é também recomendada a todas as mulheres com primeiro episódio no terceiro trimestre, sobretudo com sintomas nas 6 semanas antes do parto, e quando o parto ocorre menos de 6 semanas após uma aquisição no segundo trimestre, porque a excreção pode durar 6 semanas ou mais [1B] [3]. Nas lesões recorrentes no parto, o risco com parto vaginal é de 0–3%, e a cesariana para reduzir a transmissão não é recomendada; a decisão fica com a mulher, considerando os riscos obstétricos; nos Países Baixos, a abordagem conservadora com parto vaginal na presença de lesão recorrente não aumentou os casos de herpes neonatal [1B] [3]. Esta posição diverge da norte-americana, que recomenda cesariana também nas lesões recorrentes [15].

O CNGOF recomenda cesariana quando há suspeita ou confirmação de primeiro episódio no início do trabalho de parto [grau B], quando o primeiro episódio ocorreu menos de 6 semanas antes do parto (consenso profissional), idealmente nas 4 horas após a rotura de membranas mas qualquer que seja a duração da rotura, e na rotura prematura de membranas de termo; com um primeiro episódio mais de 6 semanas antes e sem lesões no parto, a via vaginal é possível mesmo sem profilaxia [73, 74]. Na recorrência em curso no início do trabalho de parto, a cesariana é a opção preferida com membranas íntegras e o parto vaginal com rotura prolongada de membranas (consenso profissional) [73]. O algoritmo do Centro Nacional de Referência francês recomenda, na recorrência no parto, a cesariana com membranas íntegras ou com fatores de risco (infeção por VIH, prematuridade) e admite o parto vaginal com rotura prolongada, o exame sistemático de todas as parturientes à entrada na sala de partos e, numa lesão sem antecedentes conhecidos, o tratamento imediato com valaciclovir 1 g 2 vezes por dia com serologia tipo-específica e PCR da lesão, sem esperar pelos resultados [74]. O boletim n.º 220 do ACOG, que mantém neste ponto a versão de 2007 [81], não recomenda cesariana quando as lesões se limitam à pele não genital (dorso, coxa ou nádega): as lesões cobrem-se com penso oclusivo e o parto pode ser vaginal (nível C) [55]. Admite os procedimentos invasivos transabdominais (biópsia das vilosidades coriónicas, amniocentese, cordocentese) mesmo com lesões genitais e recomenda adiar os procedimentos transcervicais até à resolução das lesões; na mulher com história de herpes sem lesões ativas em prova de trabalho de parto, não altera a conduta obstétrica habitual, incluindo a monitorização fetal invasiva e o parto vaginal instrumentado quando indicados [55]. A síntese da American Academy of Family Physicians reproduz a cesariana oferecida no primeiro episódio do terceiro trimestre com o mesmo nível C [83]. Na rotura prematura pré-termo de membranas com lesões genitais ativas, o ACOG pondera o risco da prematuridade contra o do herpes neonatal: longe do termo, sobretudo na doença recorrente, há apoio crescente ao prolongamento da gravidez para ganhar tempo e administrar corticoides; não há consenso sobre a idade gestacional a partir da qual o risco da prematuridade deixa de superar o do HSV; na conduta expectante recomenda antivírico (nível C), e a decisão de administrar corticoides pondera a imaturidade pulmonar contra o risco de herpes neonatal [55].

A monitorização invasiva (elétrodos de couro cabeludo, colheita de sangue fetal), o fórceps e a ventosa devem ser evitados quando há lesões genitais [12]. Na rotura prematura pré-termo de membranas com primoinfeção, a decisão é multidisciplinar; com conduta expectante administra-se aciclovir intravenoso 5 mg/kg de 8 em 8 horas até ao parto, e os corticoides pré-natais devem ser considerados [1B–1D] [3]. Nas mulheres com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), a gestão do HSV é a mesma, articulada com as recomendações de VIH na gravidez [3].

7.10. Prevenção da aquisição na gravidez e da transmissão pós-natal

O CDC recomenda que as grávidas sem herpes genital conhecido se abstenham de relações vaginais no terceiro trimestre com parceiros com (suspeita de) herpes genital e de sexo oral recetivo com parceiros com herpes labial [15]. A diretriz britânica alarga o período às 2 semanas que precedem o terceiro trimestre (incubação), considera a abstinência completa a medida mais eficaz e propõe, como alternativas, a abstinência nas recorrências e pródromos, o preservativo e a supressão do parceiro com aciclovir 400 mg 2 vezes por dia ou valaciclovir 500 mg por dia, oferecida a todos os casais discordantes [1D] [3]. Fora da gravidez, o preservativo reduziu a transmissão em cerca de 50% e o valaciclovir no parceiro com HSV-2 em 48%; não se sabe se estes efeitos se mantêm na grávida [13]. A serologia tipo-específica de ambos os membros do casal está indicada nos casais clinicamente discordantes, mas não como rastreio universal [3, 15].

A prevenção pós-natal assenta na higiene: lavar as mãos antes de tocar no bebé; restringir os beijos à família próxima e ao topo da cabeça, longe da boca, nariz e olhos; quem tem herpes labial ativo nunca deve beijar o bebé; quem tem lesões ativas noutros locais deve evitar tocar-lhe, salvo os cuidadores próximos com higiene das mãos; os profissionais de saúde com lesões ativas ou herpes labial recorrente que trabalham com bebés com menos de 6 semanas devem acordar um plano com a saúde ocupacional, cobrir as lesões e considerar supressão [1D] [3]. Os RN de risco máximo ou elevado são isolados com precauções de barreira até à exclusão ou ao fim do tratamento [3]. Em França, onde dados recentes indicam predomínio da transmissão pós-natal, 38,6% de 500 puérperas desconheciam a transmissão pelo herpes labial e 70,5% a gravidade do herpes neonatal; uma ferramenta educativa pré-natal melhorou os conhecimentos (p<0,001) [86].

7.11. Amamentação

O aciclovir e o valaciclovir passam para o leite em menos de 1% da dose terapêutica do lactente, sem dano demonstrado, e usam-se em doses padrão; o famciclovir deve ser evitado [1D] [3]. O rótulo norte-americano estima uma exposição do lactente até 0,3 mg/kg/dia, e o RCM do Reino Unido considera improvável qualquer efeito no lactente [72, 76]. O ADN de HSV é detetável no leite mas não é considerado fonte de infeção; com lesões herpéticas na mama, não se amamenta nem se dá leite extraído da mama afetada até à cicatrização, cobrem-se as lesões, mantém-se a outra mama e esterilizam-se bombas e biberões; após um primeiro episódio ou recidivas na mama, a supressão materna mantém-se pelo menos 6 meses ou até o lactente ter 6 meses [1D] [3]. Os anticorpos maternos de uma infeção com mais de 3 meses persistem no lactente até cerca dos 6 meses e conferem proteção [3]. O ACOG também não contraindica a amamentação salvo lesão na mama, considera o valaciclovir aparentemente seguro na amamentação e quantifica de outro modo a passagem para o leite: num estudo com valaciclovir materno, a concentração de aciclovir no leite foi superior à sérica materna, mas a quantidade ingerida correspondeu a apenas 2% da dose terapêutica neonatal [55]. A diferença face ao valor britânico (menos de 1%) resulta de referenciais diferentes (dose terapêutica do lactente em cada fonte), e ambas as fontes concluem pela compatibilidade. O ACOG insiste na lavagem das mãos com água e sabão nas mulheres com lesões em qualquer local do corpo, lembra que a doença adquirida após o parto pode ser tão letal como a intraparto, que a transmissão pode vir de outros familiares e de locais não genitais, e que a maioria das estirpes responsáveis por doença neonatal nosocomial é HSV-1 [55].

7.12. Estado regulamentar comparado

7.13. Ensaios principais e evidência

Os limites destes dados são importantes. A dose alta de aciclovir foi comparada com controlos históricos e não com um braço aleatorizado; o benefício neurodesenvolvimental da supressão assenta numa avaliação feita em apenas 62% dos lactentes com doença do SNC; e a supressão materna nunca demonstrou reduzir o herpes neonatal, porque a doença é demasiado rara para os ensaios disponíveis [16, 44, 84]. As comparações entre ensaios de épocas diferentes não permitem estimar efeitos relativos. O ensaio de 1991 era insuficiente para detetar diferenças dentro de cada forma clínica [43].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses e investigação em curso

O pritelivir, inibidor da helicase-primase, recebeu aprovação original da FDA em 9 de outubro de 2026 com o nome Hovilpri® (NDA 221154), segundo a base de dados de medicamentos aprovados da FDA; o ensaio de fase 3 de suporte (NCT03073967, 158 participantes, concluído em agosto de 2025) incluiu imunodeprimidos com HSV mucocutâneo resistente ao aciclovir, e o fármaco não tem indicação na gravidez nem no RN (nível de evidência: autorização) [88, 89]. Em farmacocinética, o valaciclovir em suspensão revelou-se inadequado para substituir parte do curso intravenoso no RN (estudo publicado, 7 doentes) [78]. Não há ensaios terapêuticos ativos em herpes neonatal no ClinicalTrials.gov; estão registados estudos de vacinas contra HSV (fase 1 de uma vacina de ARN mensageiro iniciada em outubro de 2025; fase 1/2 de uma imunoterapia terapêutica concluída em junho de 2025), sem resultados de eficácia que alterem a prática [89]. Nenhuma vacina contra HSV está licenciada [2, 13]. Em epidemiologia, a meta-análise global de 2026 estimou uma incidência de cerca de 1 por 10 000 nados vivos com aumento anual de 3,5% e deslocação para o HSV-1 (secção 9) [10]. Em genética, foi publicado em 2026 um caso de encefalite neonatal por HSV-2 com variante de significado incerto em TLR3 (secção 10) [52]. No diagnóstico, um estudo caso-controlo de 2025 sustenta a avaliação dirigida dos lactentes sem critérios de alto risco [65].

Na encefalite herpética associada a erros inatos, a revisão de 2024 propõe avaliar a administração precoce de interferão β ou α2 — proposta de investigação apoiada no resgate in vitro dos fibroblastos com deficiência de TBK1 pelo interferão α2b, sem ensaio clínico [4, 30].

7.15. Agentes a evitar, gravidez, lactação e populações particulares

Nos registos de exposição, o aciclovir no primeiro trimestre (749 gravidezes e 756 desfechos no registo norte-americano 1984–1999) não aumentou os defeitos congénitos acima da população geral; o RCM português do Valtrex® refere 111 desfechos com valaciclovir e 1246 com aciclovir (29 e 756 exposições no primeiro trimestre) sem malformações nem toxicidade fetal ou neonatal [76, 82]. Um estudo caso-controlo associou os antivíricos entre o mês anterior à conceção e o terceiro mês a gastrosquise, um desfecho raro [15]. O famciclovir não deve ser usado na gravidez nem na amamentação [3]. Os fármacos que competem pela secreção tubular (probenecide, cimetidina, micofenolato) aumentam a exposição ao aciclovir, e a associação com nefrotóxicos exige vigilância da função renal [72]. Nos prematuros, a ausência de anticorpos maternos aumenta o risco de doença disseminada; a diretriz britânica classifica todos os RN com menos de 37 semanas expostos a lesões como risco pelo menos baixo, e os pré-termo com rotura prematura de membranas e primoinfeção como risco máximo [3]. Na encefalite herpética com erro inato da via TLR3, o tratamento é o da encefalite de qualquer causa (aciclovir intravenoso, indicação aprovada), sem terapêutica dirigida ao genótipo, e o transplante de progenitores hematopoiéticos não está indicado [22, 76].

7.16. Recomendações das diretrizes e divergências

As fontes da tabela são as diretrizes do CDC, da AAP e do ACOG, da BASHH/RCOG e da Sociedade Canadiana de Pediatria [3, 5, 12, 15, 55], e as recomendações francesas [73, 74, 80]. As divergências refletem a ausência de ensaios com o herpes neonatal como desfecho e diferenças de epidemiologia: a incidência no Reino Unido é cerca de metade da dos Estados Unidos, e um terço dos casos britânicos ocorre em prematuros [3].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. O herpes neonatal não é hereditário

A infeção neonatal e congénita por HSV não tem herança mendeliana; o risco numa gravidez seguinte depende do estado serológico da mulher e do parceiro e da altura em que ocorre uma eventual nova aquisição, não do RN afetado [1, 5]. Uma mulher que teve um filho com herpes neonatal após primoinfeção terá, numa gravidez posterior, uma infeção recorrente do mesmo tipo, com risco de transmissão de 0–3% se tiver lesões no parto e muito menor sem lesões; continua suscetível ao outro tipo se for seronegativa para ele [3, 5].

8.2. Aconselhamento antes e durante uma nova gravidez

O aconselhamento deve abordar a serologia tipo-específica da mulher e do parceiro quando a história é discordante, a prevenção da aquisição no terceiro trimestre e nas 2 semanas anteriores, a supressão antivírica (32 semanas na diretriz britânica, 36 nas norte-americanas) e o plano de parto escrito e partilhado entre medicina genitourinária, obstetrícia e neonatologia [3, 15]. A mulher com herpes genital prévio deve ser informada de que o risco de herpes neonatal é baixo, mesmo com lesões no parto, e de que a infeção recorrente não aumenta as anomalias congénitas [3]. Os pais devem saber que o risco máximo de infeção pós-natal ocorre nas primeiras 6 semanas e conhecer os sinais de alarme (lesões da pele, olhos ou boca, letargia ou irritabilidade, recusa alimentar, febre), informando sempre o médico da história materna [3].

8.3. Infeção intrauterina e diagnóstico pré-natal

A seroconversão completa antes do parto não se associou a herpes congénito no estudo prospetivo de Brown, e a primoinfeção no primeiro ou segundo trimestre, sem parto nas 6 semanas seguintes, permite conduta expectante e parto vaginal [3, 45]. O herpes congénito é raro e descrito sobretudo em relatos de caso, pelo que as fontes consultadas não fornecem um risco numérico de infeção fetal após primoinfeção no início da gravidez; o rótulo do valaciclovir estima o risco de infeção neonatal em cerca de 1% com aquisição precoce, contra 30–50% com aquisição no terceiro trimestre [3, 49]. Não há protocolo de diagnóstico pré-natal invasivo para o HSV nas diretrizes consultadas.

8.4. Suscetibilidade monogénica: recorrência e estudo familiar

Quando um erro inato da via TLR3 ou da resposta ao interferão é confirmado num doente com encefalite herpética, a herança segue o gene: AD (TLR3 parcial, TRIF, TRAF3, TBK1, IRF3, SNORA31), AR (UNC93B1, TLR3 completo, TRIF completo, DBR1, STAT1 e restantes genes da resposta ao interferão) ou ligada ao X (NEMO) [4]. A penetrância clínica é incompleta, porque a doença exige a infeção primária por HSV-1 e é modulada pela idade, por genes modificadores e por fatores víricos; os familiares portadores seropositivos são frequentemente saudáveis [4, 26]. Para a variante recorrente TLR3 p.Pro554Ser, 3 de 9 heterozigotos em três famílias tiveram HSE [4]. Estes dados não permitem uma estimativa de penetrância individual [4]. O estudo em cascata pode identificar irmãos portadores ainda não infetados, em quem a vigilância e o tratamento precoce de uma eventual encefalite são a medida prática, e doentes já afetados em risco de recidiva (66% nos deficientes de TLR3) [24]. As variantes de significado incerto, como TLR3 c.338A>C, herdada de uma mãe saudável no caso da secção 10, não devem orientar a cascata nem o diagnóstico pré-natal [52]. O diagnóstico pré-natal ou pré-implantação para suscetibilidade a uma infeção tratável e de penetrância incompleta não é discutido nas fontes consultadas.

8.5. Fenocópias genéticas e risco de recorrência

O aconselhamento só é seguro quando a etiologia está confirmada: um quadro atribuído a infeção sem prova virológica pode corresponder a uma doença AR, como a síndrome de Aicardi-Goutières, a calcificação em banda com polimicrogiria, a hiperglicinemia não cetótica ou a linfo-histiocitose hemofagocítica familiar, com risco de recorrência de 25% [9, 38, 67]. A incontinência pigmentar, dominante ligada ao X e letal no sexo masculino, associa-se a perdas fetais masculinas recorrentes na mulher afetada e tem o padrão de recorrência da herança dominante ligada ao X [8, 22].

8.6. Aconselhamento de crianças e adolescentes

O sobrevivente de herpes neonatal precisa de informação adaptada à idade sobre as recidivas cutâneas e a possibilidade de recidiva neurológica; o adolescente com erro inato da imunidade confirmado deve conhecer o risco de recidiva de encefalite e a necessidade de tratamento imediato perante sintomas neurológicos febris [16, 24]. O teste preditivo de familiares menores para variantes de suscetibilidade só tem utilidade se mudar a vigilância, o que deve ser discutido caso a caso; as fontes consultadas não emitem recomendação.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas variam com o método. A vigilância ativa e os registos de notificação tendem a subestimar (numa análise australiana, os registos captaram menos de metade dos casos), as bases de altas hospitalares incluem casos menos graves e menos confirmados, e as coortes prospetivas de grávidas dão as taxas mais altas [10, 13]. O herpes neonatal não é doença de notificação obrigatória na maioria dos países; nos Estados Unidos, em 2023, só 6 estados exigiam notificação [10].

9.2. Estados Unidos

Os Estados Unidos têm as incidências mais altas entre os países com dados, com grande variação entre fontes (1 em 1700 a 1 em 8200 nados vivos nas séries anteriores a 2009) [13]. Os dados recentes mostram aumento: +56% entre 2009 e 2015 nos beneficiários do Medicaid e 15,7 por 100 000 nascimentos hospitalares em 2019, com disparidades geográficas e raciais [11, 62]. A letalidade nas bases administrativas foi de 6,0% (2009–2015) e 4,6% (2019) [11, 62]. Cerca de 30–65% das grávidas norte-americanas têm infeção genital por HSV-1 ou HSV-2, e 15,9% das mulheres de 14 a 49 anos têm HSV-2 [13, 55]. O boletim n.º 220 do ACOG cita ainda cerca de 1,6 milhões de novas infeções por HSV-2 por ano nos Estados Unidos, seroprevalência de HSV-2 de cerca de 21% nas mulheres num estudo serológico nacional, reconhecimento da infeção por apenas 5–15% das pessoas infetadas e uma estimativa de 1200 a 1500 casos de herpes neonatal por ano, um terço a metade por HSV-1; o herpes neonatal não é de declaração obrigatória, pelo que estes valores são estimativas, e a proporção de cerca de 80% de RN infetados filhos de mães sem história conhecida de herpes provém de séries anteriores à difusão dos testes [55].

9.3. Europa

A incidência europeia agrupada é de 5,2 por 100 000, com estimativas por país de 3,2 nos Países Baixos, 5,2 no Reino Unido, 5,0 na Dinamarca, 6,6 na Suécia, 2,2 na Alemanha, 1,2 em França, 1,6 na Suíça e 8,9 em Espanha (um estudo de 78 400 nados vivos) [10]. No Reino Unido, a vigilância nacional mostra uma subida de 1,65 (1986–1991) para 6,9 por 100 000 (2019–2022), com 52% de HSV-1 e 32% de prematuros entre os casos [3]. Na Alemanha, a vigilância de 2017–2018 registou 2,35 por 100 000 e uma origem pós-natal provável em 20 de 23 casos com informação [48]. Em França, dados recentes indicam predomínio da transmissão pós-natal [86]. As declarações ao Centro Nacional de Referência dos herpesvírus entre 2017 e 2021 somaram 88 casos, com 80% de HSV-1 e uma distribuição de 54% de doença cutaneomucosa, 14% de encefalite e 28% de doença disseminada; a incidência que deles resulta (cerca de 2 por 100 000) é uma estimativa de declaração voluntária, sem notificação obrigatória nem rede de vigilância, e provavelmente subestimada [74]. Na mesma fonte, a seroprevalência aos 18–19 anos em França (2010) era de 42% para o HSV-1 e 4,7% para o HSV-2, e as recomendações do CNGOF estimam em 1–5% o risco de seroconversão durante a gravidez [73, 74].

9.4. Tipo vírico e tendências

No conjunto mundial, o HSV-1 causa 47,3% (IC 95% 39,5–55,0) e o HSV-2 52,8% dos casos; o HSV-1 predomina no Pacífico Ocidental (57,7%) e o HSV-2 nas Américas (60,5%); por país, o HSV-1 representa 38,8% nos EUA, 44,0% no Reino Unido, 75,0% nos Países Baixos e 21,3% na Suécia [10]. A incidência aumenta cerca de 3,5% ao ano, e a proporção de HSV-1 cerca de 1,4% ao ano [10]. As explicações propostas são a aquisição genital crescente do HSV-1 na idade adulta e, paradoxalmente, a descida da prevalência do HSV-2, que adia a idade da primoinfeção para a idade reprodutiva [3, 10]. As seroprevalências de HSV-1 e HSV-2 nas grávidas estão a diminuir nos EUA e na Europa, o que aumenta o número de grávidas suscetíveis [3].

9.5. Portugal, Brasil e outras regiões

A meta-análise global não incluiu medidas de Portugal nem do Brasil, e nenhuma das fontes principais consultadas apresenta dados epidemiológicos destes países; entre os doentes com deficiência de snoRNA31 descritos há um lactente de origem portuguesa com encefalite herpética aos 4 meses [34]; a ausência de dados nas fontes não demonstra ausência de casos [10]. Também não há dados das regiões africana, do Mediterrâneo Oriental e do Sudeste Asiático da OMS; na região africana espera-se maior incidência, pela prevalência de HSV-2 e de VIH (que aumenta a excreção genital de HSV-2 no parto) e pelas menores taxas de cesariana [10]. No Brasil estão registados e ativos o aciclovir e o valaciclovir [87].

9.6. Populações especiais

Os prematuros, sobretudo antes das 32–34 semanas, têm menos anticorpos maternos e mais doença disseminada e mortalidade (33% contra 19% nos de termo, no Reino Unido) [3]. A mãe com primoinfeção no fim da gravidez, a idade materna inferior a 21 anos e a monitorização invasiva são fatores de risco independentes [46]. Surtos em enfermarias neonatais e a circuncisão ritual com sucção oral explicam incidências pontualmente altas [10, 13]. As mulheres imunodeprimidas, incluindo com VIH e linfócitos CD4 baixos, têm mais recorrências e excreção no termo [3].

9.7. Redes europeias de referência e associações de doentes

Não existe uma ERN dedicada às infeções congénitas. Os erros inatos da imunidade antiviral pertencem ao âmbito da ERN-RITA, as epilepsias sequelares ao da EpiCARE, e as sequelas do neurodesenvolvimento ao da ERN-ITHACA [17–19]. A Herpes Viruses Association, associação britânica de doentes, participou na redação da diretriz BASHH/RCOG de 2024 [3, 20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Li e colaboradores descreveram em 2026 uma RN do sexo feminino, primeira filha de uma primeira gravidez, nascida de parto vaginal às 39+1 semanas com 3150 g, internada aos 17 dias por febre com 2 dias de evolução (máximo de 39 °C) e cinco convulsões, com movimentos clónicos do membro superior esquerdo e dos membros inferiores e resposta fraca ao fenobarbital; tinha recebido cefotaxima noutro hospital [52]. A mãe tinha IgM anti-HSV positiva num laboratório externo e, no hospital de referência, IgM anti-HSV-2 positiva e anti-HSV-1 negativa; não foi possível estudar as secreções genitais maternas por PCR [52]. À admissão, a lactente estava letárgica, com congestão conjuntival bilateral com secreção amarela, fontanela plana e ligeiramente tensa e hipertonia dos membros inferiores [52].

O hemograma, a proteína C reativa e a procalcitonina eram normais. O LCR do segundo dia tinha 24 × 10⁶/L células (87,5% linfócitos), proteínas de 1,90 g/L e glicose de 2,55 mmol/L; ao quinto dia, 25 × 10⁶/L células, proteínas de 2,50 g/L e glicose de 2,28 mmol/L, com carga de ADN de HSV-2 de 1,13 × 10⁴ cópias/mL [52]. A ALT era de 42 U/L, a aspartato aminotransferase de 69 U/L e a bilirrubina total de 41,10 µmol/L. O rastreio TORCH da lactente, incluindo a IgM anti-HSV-2, e a PCR de HSV-2 nas secreções oculares foram negativos, tal como as hemoculturas e as culturas do LCR [52]. A RM com contraste mostrou meningoencefalite extensa, com sinal heterogéneo dos dois hemisférios e espessamento e realce meníngeos difusos (Figura 1); o EEG mostrava ondas de baixa amplitude, e o fundo ocular revelou retinopatia infeciosa bilateral, com turvação vítrea e exsudados periféricos (Figura 2) [52].

Perante a deterioração e a ausência inicial de agente, a equipa pediu sequenciação do exoma, para excluir encefalopatia epiléptica precoce, e sequenciação metagenómica do LCR, que identificou sequências de HSV-2 (1017 leituras) ao quinto dia, confirmadas por PCR [52]. A terapêutica inicial com cefoperazona-sulbactam e penicilina, fenobarbital, manitol, midazolam e valproato de sódio não controlou a febre nem as convulsões; após a confirmação, os antibióticos foram suspensos e iniciou-se aciclovir intravenoso 20 mg/kg por dose de 8 em 8 horas durante 21 dias, com imunoglobulina intravenosa 700 mg/kg/dia durante 3 dias, com melhoria progressiva e alta após 1 mês de internamento [52]. O exoma familiar identificou a variante heterozigótica TLR3 NM_003265.3:c.338A>C p.(Gln113Pro), herdada da mãe, confirmada por Sanger (Figura 3); a variante está presente nas bases populacionais (rs559783546, frequência de 0,04% no gnomAD), tem pontuação REVEL de 0,31 e foi classificada pelos autores como de significado incerto [52, 53]. A lactente manteve aciclovir oral durante 1 mês após a alta. A RM aos 4 meses mostrou encefalomalacia extensa dos dois hemisférios, com adelgaçamento cortical e dilatação ventricular supratentorial (Figura 4), e aos 5 meses persistiam convulsões intermitentes sob valproato [52].

O caso ilustra a apresentação tardia e inespecífica da encefalite neonatal por HSV-2, sem vesículas, a utilidade da sequenciação metagenómica quando a PCR não está disponível ou é inicialmente negativa e a armadilha de interpretar uma variante de significado incerto como causal [52, 60]. Várias condutas do relato divergem das diretrizes: o aciclovir não foi iniciado empiricamente à admissão de uma RN febril com convulsões e pleocitose; a imunoglobulina intravenosa não faz parte das recomendações; e a supressão oral durou 1 mês, quando as diretrizes recomendam aciclovir 300 mg/m² 3 vezes por dia durante 6 meses após doença do SNC [3, 12, 16]. A serologia IgM materna não está validada na gravidez e não substitui a PCR tipada e a IgG tipo-específica [13]. Uma variante materna herdada de uma mãe saudável é compatível com a penetrância incompleta descrita nos defeitos da via TLR3, mas, sem estudo funcional, não sustenta diagnóstico de erro inato nem aconselhamento familiar [4, 24].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por forma clínica

O prognóstico depende da forma clínica, do tipo vírico, da idade gestacional e do intervalo até ao tratamento [3, 58]. Com aciclovir em dose alta, a mortalidade é de cerca de 30% na doença disseminada e de 4–6% na doença do SNC nas séries do CASG, e nula na SEM [2, 13]. Nas séries do CASG, cerca de 20% dos sobreviventes de doença disseminada e cerca de 70% dos sobreviventes de doença do SNC tinham défice neurológico permanente; com 6 meses de supressão oral, 69% dos lactentes com doença do SNC tinham desenvolvimento normal ao ano, contra 33% com placebo [16]. Mesmo com supressão, cerca de 30% dos sobreviventes com envolvimento do SNC têm alterações neurológicas [47]. A vigilância britânica de 2019–2022 registou mortalidade global de 24%, maior nos pré-termo (33%) e com HSV-2 (68%) [3]. A persistência de ADN de HSV no LCR no fim do tratamento prediz morbilidade grave ou morte (18 de 19 RN numa série do CASG) [59]. A forma intrauterina tem o pior prognóstico neurológico: 2 de 13 RN morreram na primeira semana e 10 dos 11 sobreviventes ficaram com sequelas graves [14].

11.2. Recidivas

As recidivas cutâneas são frequentes nos primeiros anos e não dependem da forma inicial; a supressão atrasa-as (mais 2,5 meses até à segunda recidiva no conjunto dos ensaios) [16]. As recidivas do SNC ocorreram em 3 de 45 lactentes no primeiro ano após a encefalite, com resposta a novo curso intravenoso [16]. Nas crianças com deficiência de TLR3, a recidiva tardia de encefalite ocorreu em 66% [24]. Uma recidiva de encefalite exige PCR no LCR, novo curso de aciclovir e, se a PCR for negativa com agravamento, pesquisa de encefalite autoimune (anti-NMDAR), mais grave nas crianças com 4 anos ou menos [22, 63].

11.3. Seguimento

Os doentes com erro inato da via TLR3 confirmado precisam de seguimento a longo prazo e de um limiar baixo para tratar uma suspeita de recidiva [22, 24].

12. Resumo e Considerações Finais

O herpes neonatal afeta cerca de 1 em 10 000 nados vivos no mundo, com incidências mais altas nos Estados Unidos do que na Europa e com tendência crescente e deslocação para o HSV-1 [10]. Cerca de 85% dos casos resultam de exposição no parto, a maioria de mães sem história de herpes que adquiriram o vírus perto do termo; o risco de transmissão é de cerca de 57% no primeiro episódio primário, 25% no não primário e 2% na recorrência [5]. A infeção intrauterina é rara e apresenta-se ao nascer com cicatrizes cutâneas, coriorretinite e lesões graves do SNC [14].

As formas SEM, SNC e disseminada diferem na idade de apresentação e no prognóstico, mas sobrepõem-se, e até metade dos RN não tem vesículas. A suspeita deve existir em qualquer RN até às 6 semanas com sépsis, convulsões, hepatite ou vesículas, e a avaliação inclui zaragatoas de superfície, PCR no sangue e no LCR e ALT [3, 5, 13]. O tratamento é o aciclovir intravenoso 20 mg/kg de 8 em 8 horas, iniciado na suspeita, durante 14 dias na SEM e pelo menos 21 dias nas outras formas, com negativação do LCR antes de parar, seguido de 6 meses de supressão oral [3, 15, 16]. A dose norte-americana do rótulo, de 10 mg/kg, ficou ultrapassada pelas diretrizes [76].

Na gravidez, a prevenção combina a identificação das mulheres com lesões ou pródromos, a cesariana no primeiro episódio, a supressão antivírica (às 32 semanas no Reino Unido, às 36 nos Estados Unidos), a prevenção da aquisição no terceiro trimestre e a higiene pós-natal; a supressão reduz as lesões e as cesarianas, mas o seu efeito sobre o herpes neonatal não foi demonstrado [3, 15, 84].

Para o geneticista, o herpes neonatal é sobretudo uma fenocópia a excluir antes de concluir por uma interferonopatia, uma encefalopatia epiléptica, uma doença metabólica com insuficiência hepática ou uma genodermatose bolhosa [8, 9, 38, 66]. É também uma porta para a imunidade inata: os defeitos da via TLR3 e da resposta ao interferão explicam cerca de 8–10% das encefalites herpéticas da infância, com penetrância incompleta e risco de recidiva, e começam a ser procurados em formas neonatais graves ou recorrentes, onde a evidência é ainda limitada a séries pequenas e casos isolados [4, 24, 39, 40].

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